Способ прогнозирования выраженного фиброза левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий и сохраненной систолической функцией левого желудочка Российский патент 2025 года по МПК A61B8/00 G01N33/53 G01N33/92 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и может быть использовано для предсказания выраженного фиброза левого предсердия (ЛП), что соответствует площади фиброза 30% и более от ЛП, и ассоциируется с низкой ожидаемой эффективностью лечения у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) методом катетерной аблации (КА).

Актуальность проблемы определяется высокой социальной значимостью ФП в связи с её высокой распространенностью и ассоциируемыми с ней двукратным повышением риска смерти и пятикратным увеличением риска инсульта [1]. Метод КА в лечении ФП превосходит медикаментозную терапию в плане удержания синусового ритма и улучшения качества жизни, и является достаточно безопасным в руках опытных операторов [2], тем не менее доля пациентов с рецидивами ФП в течение первого года после КА по истечении трехмесячного «слепого периода» достигает 25-40% [2].

Известно, что электроанатомическим субстратом ФП является фиброз ЛП [1, 3], а его размеры определяют устойчивость ФП [4] и эффективность КА [5, 6]. Персонализированный подход, основанный на количественной оценке или предсказании выраженности электроанатомического субстрата ФП, является обоснованным в выборе оптимальной стратегии лечения пациентов с ФП.

В настоящее время для оценки тяжести фиброза наиболее применимы 2 метода: магнитно-резонансная томография (МРТ) высокого разрешения с отсроченным контрастированием [5, 6] и эндокардиальное вольтажное электроанатомическое картирование [7].

Marrouche N.F. c соавт. на основании МРТ предложили классификацию UTAH для количественного анализа фиброза по стадиям, основанную на содержании фиброза в стенке ЛП в процентах от общей площади стенки ЛП: стадия I определяется как <10%, стадия II - от 10 до 20%, стадия III - от 20 до 30% и стадия IV - >30% [5]. В многоцентровом проспективном исследовании с использованием МРТ с отсроченным контрастированием исследовании DECAAF (Efficacy of DE-MRI-Guided Fibrosis Ablation vs. Conventional Catheter Ablation of Atrial Fibrillation) было показано, что эффективность КА прогрессивно снижается с увеличением тяжести фиброза, и у пациентов с IV степенью фиброза ЛП (>30%) в течение первого года после КА рецидивы ФП отмечены у 69% пациентов [5].

Трехмерное электроанатомическое картирование (ЭАК), включающее активационное и биполярное (вольтажное) картирование, позволяет оценить, помимо анатомии, неоднородность электрофизиологических свойств миокарда предсердий, имеющих отношение к аритмии, т.е. обнаружить аритмогенный электроанатомический субстрат путем определения низковольтажных зон (НВЗ) и рубцовых зон в качестве суррогатных маркеров фиброза предсердий при ФП [8, 9].

Результаты МРТ и ЭАК хорошо коррелируют между собой [10]. Исследования с применением обоих этих методов показали, что наличие выраженного фиброза с площадью фиброза 30% и более от площади ЛП является независимым предиктором рецидивов ФП после КА [5, 11]. Высокие экономические и трудозатраты на выполнение МРТ и повышенный риск осложнений, связанный с инвазивной процедурой ЭАК, затрудняют применение этих методов в широкой клинической практике. Это обусловливает необходимость прогнозирования выраженного фиброза ЛП у пациентов с ФП с применением доступных неинвазивных методов исследования, что особенно актуально при отборе пациентов на КА.

Фиброз предсердий представляет собой сложный многофакторный и специфичный для отдельного пациента процесс, возникающий в результате сложных взаимодействий нейрогормональных и клеточных медиаторов [12], что вызывает все более возрастающий интерес к выявлению циркулирующих в крови биохимических маркеров воспаления и фиброза. Причем, важно, чтобы эти биомаркеры отражали как наличие и степень выраженности фиброза, так и представляли ценность для стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний [13].

Одним из таких биомаркеров является циркулирующий в крови ростовой фактор дифференцировки 15 (growth differentiation factor 15, GDF-15), который является интегральным маркером клеточного стресса, органной дисфункции и биологического старения кардиоваскулярной, эндокринной и ренальной систем [14, 15]. В последние годы GDF-15 признан как биомаркер интерстициального фиброза, поскольку доказана корреляция его уровня с диффузным и фокальным фиброзом миокарда, оцененным с помощью МРТ [16]. При этом в субанализе исследования ARISTOTLE у пациентов с ФП продемонстрированы потенциальные возможности использования GDF-15 в стратификации риска кардиоваскулярной и общей смертности, а также больших кровотечений [17]. При этом роль GDF-15 в прогнозировании размеров фиброза, оцененного с помощью ЭАК, у пациентов с ФП остается неизученной.

Проведенный поиск обнаружил ряд исследований, посвященных разработке способов прогнозирования размеров электроанатомического субстрата, оцененного по площади НВЗ. Результаты первых исследований были посвящены прогнозированию НВЗ как мишени для возможной модификации электроанатомического субстрата. Kosiuk J с соавт. [18] разработали шкалу DR-FLASH, в которую включены: диаметр ЛП>45 мм, сахарный диабет, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), персистирующая форма ФП, возраст >65 лет, женский пол и артериальная гипертензия. Другое исследование провели Kornej J. с соавт., итогом которого явилась шкала APPLE, в которую вошли: диаметр ЛП≥43 мм, возраст ≥65 лет, персистирующая ФП, СКФ ≤60 мл/мин/1,73 м², ФВЛЖ <50%)

[19]. Позднее в модифицированной шкале APPLE индекс диаметра ЛП был заменен на индекс объема ЛП ≥39 мл/м², а ФВЛЖ <50% заменена на фракцию изгнания ЛП <31% [20]. Замена размера ЛП на индекс была произведена в связи с тем, что размер ЛП недостаточно точно описывает анатомию ЛП и, соответственно, степень дилатации ЛП. Более поздние исследования по поиску предикторов НВЗ подтвердили большинство уже известных клинических предикторов. Так, Ikoma T. с соавт. на основании исследования 359 пациентов определили в качестве предикторов НВЗ: возраст, женский пол, наличие дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии, персистирующую форму ФП и объем ЛП [21]. Rossi V.A. с соавт. при исследовании 94 пациентов с ФП выявили следующие предикторы НВЗ: уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), признаки диастолической дисфункции по ЭхоКГ, возраст, женский пол и балл по шкале DR-FLASH [22].

Выявлено две публикации, посвященные изучению связи GDF-15 c выраженностью фиброза ЛП и эффективностью. Wei Y и соавт. [23] исследовали связь уровня GDF-15 c исходами КА: обнаружено, что исходно повышенный уровень GDF-15 перед КА коррелировал со степенью ремоделирования ЛП и ассоциировался с возрастанием риска развития рецидива ФП. При этом связь уровня GDF-15 с выраженностью электроанатомического субстрата не исследовалась.

В работе Ионина В.А.с соавт. [24] представлены результаты проспективного наблюдения пациентов с метаболическим синдромом и ФП, в котором уровень GDF-15 оказался предиктором рецидива ФП в течение первого года после КА. Отличием данного подхода от нашего является то, что не исследовалась целенаправленно связь уровня GDF- 15 с площадью НВЗ и не была разработана модель прогнозирования выраженного фиброза ЛП, соответствующего НВЗ ≥30% от площади ЛП.

Таким образом, патентный поиск продемонстрировал актуальность исследования предикторов НВЗ с использованием новых биомаркеров; при этом не обнаружен способ прогнозирования выраженного фиброза, ассоциирующегося с площадью НВЗ≥30%, у пациентов с ФП с использованием маркера фиброза GDF-15.

Предлагаемый способ оценки вероятности выраженного фиброза ЛП, верифицированного с помощью ЭАК по площади НВЗ ≥30%, включает определение 4-х параметров, из которых 1 клинический (длительность анамнеза ФП), 2 эхокардиографических: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и индекс объема левого предсердия (ИОЛП), и 1 биохимический - уровень в сыворотке крови GDF-15. Из предлагаемых параметров ФВЛЖ и ИОЛП входят в стандартный клинический протокол ЭхоКГ и ранее доказали свои предикторные способности в предсказании размеров НВЗ [18, 19, 20]. Циркулирующий в крови GDF-15 является относительно новым биомаркером, обнаружившим связь с развитием ФП, ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сердечно-сосудистой смертностью [14, 15]. GDF-15 (MIC-1) - член цитокинового суперсемейства трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [25, 26]. Он экспрессируется широким арсеналом клеток, таких как адипоциты и миоциты, в ответ на воспаление и стресс: например, клеточная ишемия, механический и оксидативный стресс [14, 26, 27]. Несмотря на то, что GDF-15 экспрессируется в различных тканях в физиологических условиях, уровень его экспрессии возрастает в ответ на патологический стресс, связанный с воспалением или повреждением ткани [28, 29, 30].

Имеются многочисленные доказательства того, что GDF-15 является маркером старения организма и ассоциируется с митохондриальной дисфункцией [31]. В предыдущих исследованиях было выявлено, что одним из факторов, определяющих дисперсию уровня GDF-15 в крови, является возраст [15]. При этом была получена корреляция между уровнем GDF-15 в крови и площадью НВЗ [32], что и явилось определяющим в разработке представляемого способа прогнозирования выраженного фиброза ЛП, оцениваемого по площади НВЗ >30%.

Предлагаемый способ оценки вероятности выраженного фиброза ЛП, верифицированного по площади НВЗ ≥30% в процессе ЭАК, с включением современного биомаркера - циркулирующего в крови GDF-15, основан на применении оригинальной математической модели и может быть использован при отборе пациентов с ФП на первичную КА.

Предлагаемый способ разработан в ходе проведения одноцентрового поперечного научного исследования, в которое включено 97 пациентов с ФП и сохраненной систолической функцией левого желудочка, госпитализированных для проведения первичной радиочастотной аблации (РЧА).

Критерии включения в исследование: пациенты с пароксизмальной и персистирующей неклапанной ФП любого пола, в возрасте от 18 до 70 лет, подписавшие информированное согласие для участия в исследовании.

Критериями исключения из исследования явились: инфаркт миокарда в последние 12 месяцев, наличие острых или декомпенсация хронических сопутствующих заболеваний, наличие хронической обструктивной болезни легких, беременность, отказ от участия в исследовании.

Всем пациентам исходно, до РЧА, проведено обследование, включающее общеклиническое исследование, трансторакальную и чреспищеводную эхокардиографию (ЭхоКГ), определение в крови NT-proBNP (пг/мл) и GDF-15 (пг/мл). Забор венозной крови производили натощак; после центрифугирования в течение 15 минут при 2500 оборотах сыворотку крови аликвотировали для дальнейшего замораживания (при -70°C). Уровень в крови NT-proBNP (референсное значение <125 пг/мл) определяли с помощью анализатора IMMULITE 2000 (Siemens Diagnostics, США) методом иммуноферментного анализа. Уровень GDF-15 (пг/мл) определяли на микропланшетном фотометре Stat Fax 4200 (США) количественным методом иммуноферментного анализа с применением аналитического набора «Human GDF-15/MIC-1 ELISA» (BioVender, Чехия) для исследовательских целей (разброс определений от 35 до 2240 пг/мл). Согласно инструкции, в качестве референсных уровней могут быть приняты медианы в разных возрастных группах: 378-648 пг/мл для мужчин и 444-653 пг/мл для женщин.

Электроанатомическое картирование для определения НВЗ в качестве суррогатного маркера фиброза выполнялось на синусовом ритме в качестве первого этапа первичной РЧА, при персистирующей форме ФП предварительно проводилась электрическая кардиоверсия. Для построения электроанатомической карты применялись 3-D навигационная система CARTO 3 (Biosense Webster), аблационные электроды Thermocool Smart Touch с межэлектродным расстоянием 3,5 мм, а также многополюсные циркулярные картирующие электроды LASSO (Biosense Webster) с межэлектродными расстояниями 2-5-2 мм. При использовании метода «point-to-point» для построения карты ЛП бралось не менее 250 точек, взятых при устойчивом контакте электрода с эндокардом ЛП. Анализ вольтажной карты ЛП проводился опытным электрофизиологом в послеоперационном периоде. НВЗ определялись по наличию 3-х и более смежных точек с вольтажом <0,5 мВ [11], общая площадь НВЗ рассчитывалась в % от общей площади ЛП. При расчете общей площади ЛП области митрального клапана и устьев легочных вен исключались.

На основании результатов ЭАК пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от площади НВЗ: 1 группа (n=27), у которых площадь НВЗ равнялась ≥30% и 2 группа (n=70), с площадью НВЗ <30%. Первым этапом был проведен сравнительный анализ клинико-демографических данных, параметров ЭхоКГ и уровней биомаркеров между пациентами обеих групп. В последующем значимо различающиеся показатели, а также некоторые другие показатели, которые по данным предшествующих исследований были связаны с площадью фиброза, были включены в пошаговый множественный логистический регрессионный анализ для поиска независимых предикторов и получения математической модели прогнозирования выраженного фиброза В качестве потенциальных предикторов оценены следующие показатели: клинико-демографические (возраст, пол, индекс массы тела, форма ФП, длительность анамнеза ФП 1 год и более, наличие АГ, ИБС, ХСН и функциональный класс ХСН), данные ЭхоКГ (индекс объема ЛП, индекс объема правого предсердия, индекс массы миокарда левого желудочка, фракция выброса левого желудочка, систолическое давление в легочной артерии), лабораторные (NT-proBNP, GDF-15, креатинин с расчетом СКФ). Для количественных переменных дополнительно с помощью ROC-анализа определялись пороговые значения, разделяющие пациентов с площадью НВЗ <30% и ≥30% с оптимальным соотношением чувствительности и специфичности.

В результате множественного логистического регрессионного анализа получены 4 независимых предиктора площади НВЗ ≥30%: GDF-15 ≥836 пг/мл, индекс объема ЛП (ИОЛП) ≥32 мл/м², длительность анамнеза ФП ≥1 года, ФВЛЖ (%) (таб. 1).

Таблица 1. Результаты логистического регрессионного анализа

Показатели B Статистика Вальда P ОШ 95% ДИ GDF-15 ≥836 пг/мл 1,769 7,755 0,005 5,862 1,69-20,35 ИОЛП ≥32 мл/м2 1,445 5,320 0,021 4,242 1,24-14,49 Длительность ФП <1 год -1,610 4,747 0,029 0,200 0,05-0,85 ФВЛЖ (%) -0,094 3,978 0,046 0,910 0,83-0,99 Константа 4,701 2,098 0,147 110,01 Примечание: ФП - фибрилляция предсердий, ИОЛП - индекс объема левого предсердия, ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка, p - уровень значимости, ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал для ОШ.

Для расчета вероятности (Р) события использовали формулу логит-преобразования уравнения линейной регрессии

Р = 1/(1+е ^(-F)),

где P - вероятность того, что произойдет интересующее событие (в нашем случае, наличие выраженного фиброза, ассоциирующегося с площадью НВЗ ≥30%);

е - математическая константа, равная 2,718;

F - значение уравнения линейной регрессии.

Уравнение линейной функции включает коэффициенты, полученные в результате логистической регрессии, и имеет вид

F = 4,701 - 0,094 * ФВЛЖ + 1,769 * GDF-15 + 1,445 * ИОЛП - 1,610 * Длительность ФП,

где следующие показатели имеют кодировки: ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка в %; GDF-15: 0 - значение менее 836 пг/мл, 1 - 836 пг/мл и более; ИОЛП: 0 - менее 32 мл/м2, 1 - 32 мл/м2 и более; Длительность ФП: 0 - менее 1 года, 1 - 1 год и более. Изобретение поясняется фигурой 1 на которой представлены результаты ROC-анализа по оценке модели прогнозирования наличия выраженного фиброза ЛП.

Для оценки вероятности с помощью ROC-кривой рассчитали оптимальную точку разделения равную 0,247. Если расчетное значение вероятности Р меньше 0,247, пациента можно отнести к группе с низкой вероятностью фиброза 30% и более, если Р больше или равно 0,247 - к группе с высокой вероятностью. Площадь под ROC-кривой составила 0,781 (р<0,001) (фиг. 1), что соответствует хорошему качеству модели, согласно экспертной шкале AUC. Чувствительность и специфичность модели составила 81,8% и 73,4% соответственно, общая предсказывающая точность - 75,6%.

Общую оценку согласия модели и реальных данных производили с использованием теста согласия Хосмера-Лемешова. Уровень значимости критерия p=0,304, означает, что нулевая гипотеза о равенстве между реальными и смоделированными данными принимается. Согласно предлагаемому способу оценки вероятности наличия выраженного фиброза ЛП у пациентов с ФП, на основании клинического исследования, ЭхоКГ и определения уровня GDF-15 в крови строят математическую модель логистической регрессии. Существенные признаки, характеризующие изобретение и отличающие заявляемое техническое решение от ранее известных способов прогнозирования, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков в патентной и научно-медицинской литературе данной и смежной областей медицины не обнаружено.

Клинический пример 1. Пациент С., 46 лет, диагноз: Гипертоническая болезнь III стадии. Контролируемая артериальная гипертония. Риск 4 (очень высокий). Целевое АД <130/<80 мм рт. ст. Персистирующая форма фибрилляции предсердий (шкала CHA2DS2- VASc - 1 балл, HAS-BLED - 0). ХСН 0. Длительность анамнеза ФП более 1 года.

Для оценки вероятности выраженного фиброза ЛП в математическую модель внесены данные пациента: ФВЛЖ - 63%, уровень GDF-15 - 714 пг/мл (0), ИОЛП - 31,0 мл/м2 (0), длительность ФП (1).

F=4,701 - 0,094*63 + 1,769 *0 + 1,445 *0 - 1,610*1 = -2,831 P=1/(1+2,718 (2,831)) = 1/(1+16,957) = 0,0557

Согласно модели прогнозирования, у пациента низкая вероятность наличия выраженного фиброза ЛП (менее 0,247). При проведении вольтажного электроанатомического картирования у пациента площадь НВЗ составила 9,6%, что не соответствует выраженному фиброзу ЛП.

Клинический пример 2. Пациентка Т., 66 лет, диагноз: ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь III стадии. Контролируемая артериальная гипертония. Риск 4 (очень высокий). Целевое АД <130/<80 мм рт. ст. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий (шкала CHA₂DS₂-VASc - 3 балла, HAS-BLED - 1). ХСН I, ф.к. II (NYHA). Ожирение I степени по ВОЗ.

Для оценки вероятности тромбоза УЛП в математическую модель внесены данные пациентки: ФВЛЖ - 54%, уровень GDF-15 - 954,5 пг/мл (1), ИОЛП - 27,9 мл/м² (0), длительность ФП более 1 года (1).

F=4,701 - 0,094*54 + 1,769 *1 + 1,445 *0 - 1,610*1 = -0,216

P=1/(1+2,718 ^(0,216)) = 0,446

Полученные результаты показали вероятность наличия у пациентки выраженного фиброза ЛП.

Прогноз подтвержден: при проведении ЭАК у пациентки площадь НВЗ составила 58,3%, что соответствует выраженному фиброзу.

Клинический пример 3. Пациент А., мужчина, 61 лет, диагноз: Гипертоническая болезнь III стадии. Контролируемая артериальная гипертония. Риск 4 (очень высокий). Целевое АД <130/ <80 мм рт. ст. Персистирующая форма фибрилляции предсердий (шкала CHA₂DS₂-VASc - 1, HAS-BLED - 0). ХСН 0.

Для оценки вероятности тромбоза УЛП в математическую модель внесены данные пациента: ФВЛЖ - 58%, уровень GDF-15 - 752 пг/мл (0), ИОЛП - 35,7 мл/м² (1), длительность ФП менее 1 года (0).

F=4,701 - 0,094*58 + 1,769 *0 + 1,445 *1 - 1,610*0 = 0,694

P=1/(1+2,718 ^(-0,694)) = 0,667

Согласно прогнозу, у пациента повышена вероятность наличия выраженного фиброза ЛП.

При проведении ЭАК площадь НВЗ составила 32%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью прогнозировать вероятность наличия выраженного фиброза ЛП у пациентов с ФП, обеспечивая высокое качество диагностики, выработку оптимальной стратегии лечения, улучшение отбора пациентов на катетерную аблацию, обусловливая, таким образом, повышение эффективности лечения и рациональное использование ресурсов на дорогостоящие виды интервенционной помощи.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., Arbelo E., Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal (2020) 00, 1-126. DOI:10.1093/eurheartj/ehaa612.

2. 2024 European Heart Rhythm Association/Heart Rhythm Society/Asia Pacific Heart Rhythm Society/Latin American Heart Rhythm Society expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation/Europace (2024) 26, 1-107. https://doi.org/10.1093/europace/euae043.

3. Hansen BJ, Zhao J, Csepe TA, Moore BT, Li N, Jayne LA et al. Atrial fibrillation driven by micro-anatomic intramural re-entry revealed by simultaneous sub-epicardial and sub-endocardial optical mapping in explanted human hearts. European Heart Journal. 2015;36(35):2390-401. DOI:10.1093/eurheartj/ehv233.

4. Platonov PG, Mitrofanova LB, Orshanskaya V, Ho SY. Structural Abnormalities in Atrial Walls Are Associated With Presence and Persistency of Atrial Fibrillation But Not With Age. Journal of the American College of Cardiology. 2011;58(21):2225-32. DOI: 10.1016/j.jacc.2011.05.061.

5. Marrouche NF, Wilber D, Hindricks G, Jais P, Akoum N, Marchlinski F et al. Association of Atrial Tissue Fibrosis Identified by Delayed Enhancement MRI and Atrial Fibrillation Catheter Ablation: The DECAAF Study.JAMA. 2014;311(5):498-506. DOI: 10.1001/jama.2014.3.

6. Mahnkopf C, Badger TJ, Burgon NS, Daccarett M, Haslam TS, Badger CT et al. Evaluation of the left atrial substrate in patients with lone atrial fibrillation using delayed-enhanced MRI: Implications for disease progression and response to catheter ablation. Heart Rhythm. 2010;7(10):1475-81.DOI: 10.1016/j.hrthm.2010.06.030.

7. Павлов А.В., Гизатулина Т.П., Кузнецов В.А. Электроанатомическое биполярное картирование для выявления аритмогенного субстрата при катетерной аблации фибрилляции предсердий. Вестник аритмологии. 2019;26 (4): 32-38. [Pavlov AV, Gizatulina TP, Kuznetsov VA. Electroanatomic bipolar mapping for detection of arrhythmogenic substrate in catheter ablation of atrial fibrillation. Journal of Arrhythmology. 2019;26(4):32-38. (In Russ.)] https://doi.org/10.35336/VA-2019-4-32-38.

8. Sanders P, Morton JB, Davidson NC, Spence SJ, Vohra JK, Sparks PB et al. Electrical remodeling of the atria in congestive heart failure: electrophysiological and electroanatomic mapping in humans. Circulation.2003;108(12):1461-8. DOI: 10.1161/01.CIR.0000090688.49283.67.

9. van der Does LJME, de Groot NMS. Inhomogeneity and complexity in defining fractionated electrograms. Heart Rhythm. 2017;14(4):616-24.DOI: 10.1016/j.hrthm.2017.01.021.

10. Malcolme-Lawes LC, Juli C, Karim R, Bai W, Quest R, Lim PB et al. Automated analysis of atrial late gadolinium enhancement imaging that correlates with endocardial voltage and clinical outcomes: A 2-center study. Heart Rhythm. 2013;10(8):1184-91. DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.04.030.

11. Begg GA, Karim R, Oesterlein T, Graham LN, Hogarth AJ, Page SP, et al. Left atrial voltage, circulating biomarkers of fibrosis, and atrial fibrillation ablation. A prospective cohort study. PLoS ONE. 2018;13(1):e0189936. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189936.

12. S. Nattel, B. Burstein, D. Dobrev. Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanisms and implications. Circ Arrhythm Electrophysiol, 1 (2008), pp. 62-73, Li CY, Zhang JR, Hu WN, Li SN. Atrial fibrosis underlying atrial fibrillation (Review). Int J Mol Med. 2021 Mar;47(3):9. doi: 10.3892/ijmm.2020.4842. Epub 2021 Jan 15. PMID: 33448312; PMCID: PMC7834953.

13. Григорян С. В., Азарапетян Л. Г., Адамян К. Г. Миокардиальный фиброз и фибрилляция предсердий. Российский кардиологический журнал. 2018;23(9):71-76. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-9-71-76].

14. Doerstlinga S, Hedberga P, Ohrvik J, et al. Growth differentiation factor 15 in a community-based sample: age-dependent reference limits and prognostic impact. Upsala Journal of Medical Sciences. 2018;123(2):86-93.DOI: 10.1080/03009734.2018.1460427.

15. Гизатулина ТП, Мартьянова ЛУ, Петелина ТИ, Зуева ЕВ, Широков НЕ. Ростовой фактор дифференцировки 15 как интегральный маркер клинико-функционального статуса пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии. 2020;27(3): 25-33. https://doi.org/10.35336/VA-2020-3-25-33.

16. Kanagala P, Arnold JR, Singh A, Chan DCS, Cheng ASH, Khan JN, et al. Characterizing heart failure with preserved and reduced ejection fraction: An imaging and plasma biomarker approach. PLoS ONE.2020;15(4):e0232280. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0232280.

17. Wallentin L, Hijazi Z, Andersson U, Alexander JH, De Caterina R, Hanna M, et al. Growth differentiation factor 15, a marker of oxidative stress and inflammation, for risk assessment in patients with atrial fibrillation: insights from the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial. Circulation. 2014;130(21):1847-58. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011204.

18. Kosiuk J, Dinov B, Kornej J, Acou WJ, Schőnbauer R, Fiedler L, et al. Prospective, multicenter validation of a clinical risk score for left atrial arrhythmogenic substrate based on voltage analysis: DR-FLASH score. Heart rhythm. 2015; 12(11):2207-12. Epub 2015/07/07. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2015.07.003 PMID: 26144350.

19. Kornej J, Schumacher K, Dinov B, Kosich F, Sommer P, Arya A, et al. Prediction of electro-anatomical substrate and arrhythmia recurrences using APPLE, DR-FLASH and MB-LATER scores in patients with atrial fibrillation undergoing catheter ablation. Sci Rep. 2018; 8(1):12686. Epub 2018/08/25. https://doi.org/10.1038/s41598-018-31133-x PMID: 30139967; PubMed Central PMCID: PMC6107514.

20. Seewőster T, Kosich F, Sommer P, Bertagnolli L, Hindricks G, Kornej J. Prediction of low-voltage areas using modified APPLE score. Europace: European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology: journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2020. Epub 2020/12/07. https://doi.org/10.1093/europace/euaa311 PMID: 33279992.

21. Ikoma T, Naruse Y, Kaneko Y, Sakakibara T, Narumi T, Sano M, et al. (2022) Pre-procedural predictors of left atrial low-voltage zones in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation. PLoS ONE 17(4): e0266939. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0266939.

22. Rossi V.A., Krizanovic-Grgic I., Steffel J., Hofer D., Wolber T., Brunckhorst C.B., Ruschnitzka F., Duru F., Breitenstein A., Saguner A.M. Predictors of left atrial fibrosis in patients with atrial fibrillation referred for catheter ablation. Cardiology Journal 2022, Vol. 29, No. 3, 413-422.DOI: 10.5603/CJ.a2022.0012.

23. Wei Y, Liu S, Yu H, et al. The Predictive Value of Growth Differentiation Factor-15 in Recurrence of Atrial Fibrillation after Catheter Ablation. Mediators of Inflammation. 2020;21: 8360936. doi:10.1155/2020/8360936.

24. Ионин В.А., Заславская Е.Л., Барашкова Е.И., Павлова В.А., Ананьев А.М., Морозов А.Н., Баранова Е.И. Предикторы рецидива фибрилляции предсердий у пациентов с метаболическим синдромом после радиочастотной изоляции устьев легочных вен. Российский кардиологический журнал. 2022;27(3S):5184. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5184.

25. Драпкина ОМ, Палаткина ЛО. Новые акценты в изучении патогенеза хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса: фокус на маркеры воспаления. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2014;10(3): 317-321. [Drapkina OM, Palatkina LO. New emphases on the study of the pathogenesis of chronic heart failure with preserved ejection fraction: focus on inflammatory markers. Ration Pharmacother Cardiol. 2014;10(3): 317-321(In Russ.)].

26. Unsicker K, Spittau B, Krieglstein K. The multiple facets of the TGF-beta family cytokine growth/differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1. Cytokine Growth Factor Rev. 2013;24: 373-384. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2013.05.003.

27. Медведева ЕА, Суркова ЕА, Лимарева ЛВ и др. Молекулярные биомаркеры в диагностике, стратификации риска и прогнозировании хронической сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2016;8(136): 86-91. [Medvedeva ЕА, Surkova ЕА, Limareva LV, et al. Molecular biomarkers for diagnostics, risk stratification and prediction of chronic heart failure. Russ J Cardiol. 2016;8(136): 86-91(In Russ.)] DOI:10.15829/1560-4071-2016-8-86-91.

28. Kempf T, Eden M, Strelau J, et al. The transforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury. Circ Res. 2006;98: 351-60. DOI: 10.1161/01.res.0000202805.73038.48.

29. Lind L, Wallentin L, Kempf T, et al. Growth-differentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dysfunction and disease in the elderly: results from the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) Study. Eur Heart J. 2009;30: 2346-2353.DOI: 10.1093/eurheartj/ehp261.

30. Dostalova I, Roubicek T, Bartlova M, et al. Increased serum concentrations of macrophage inhibitory cytokine-1 in patients with obesity and type 2 diabetes mellitus: the influence of very low-calorie diet. Eur J Endocrinol. 2009;161:397-404. DOI: 10.1530/EJE-09-0417.

31. Yatsuga S, Fujita Y, Ishii A, et al. Growth differentiation factor 15 as a useful biomarker for mitochondrial disorders. Ann Neurol. 2015;78: 814-823. DOI: 10.1002/ana.24506.

32. Gizatulina T.P., Martyanova L.U., Petelina T.I., Zueva E.V., Shirokov N.E., Kolunin G.V. et al. The association of growth differentiation factor 15 (GDF-15) level with extent of left atrial fibrosis in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Kardiologiia. 2020;60(9):22-29. [Russian: Гизатулина Т.П., Мартьянова Л.У., Петелина Т.И., Зуева Е.В., Широков Н.Е., Колунин Г.В. и др. Ассоциация уровня ростового фактора дифференцировки 15 (GDF-15) с выраженностью фиброза левого предсердия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Кардиология. 2020;60(9):22-29].

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Определяют индекс объема левого предсердия, фракцию выброса левого желудочка и уровня фактора дифференцировки роста15(GDF-15) в сыворотке крови. Затем по разработанной математической формуле рассчитывают значение уравнения регрессии F. Далее рассчитывают вероятность наличия выраженного фиброза левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий и сохраненной систолической функцией левого желудочка Р с учетом рассчитанного значения F. При значении P<0,247 констатируют низкую вероятность выраженного фиброза левого предсердия, при значении P≥0,247 - высокую вероятность выраженного фиброза левого предсердия. Способ позволяет прогнозировать вероятность наличия выраженного фиброза левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий, обеспечить стратегию лечения, улучшить отбор пациентов на катетерную аблацию. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования выраженного фиброза левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий и сохраненной систолической функцией левого желудочка, включающий эхокардиографическое и биохимическое исследования, отличающийся тем, что на основании определения у пациента индекса объема левого предсердия, фракции выброса левого желудочка и уровня фактора дифференцировки роста 15 (GDF-15) в сыворотке крови рассчитывается значение уравнения регрессии F:F = 4,701 - 0,094*ФВЛЖ + 1,769*GDF-15 + 1,445*ИОЛП - 1,610*Длительность ФП, где ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка в %; GDF-15 - уровень в сыворотке крови: 0 - при значении менее 836 пг/мл, 1 - 836 пг/мл и более; ИОЛП - индекс объема левого предсердия: 0 - при значении менее 32 мл/м², 1 - 32 мл/м² и более; ФП - длительность анамнеза: 0 - менее 1 года, 1 - 1 год и более, при этом вероятность наличия выраженного фиброза левого предсердия рассчитывается по формуле: Р=1/(1+е(-F)), где P - вероятность того, что произойдет выявление выраженного фиброза левого предсердия; е - математическая константа, равная 2,718; F - значение уравнения регрессии; и при значении P<0,247 констатируют низкую вероятность выраженного фиброза левого предсердия, при значении P≥0,247 - высокую вероятность выраженного фиброза левого предсердия.