СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ ПОВЕДЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/44 A61P25/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способам лечения изменений поведения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Изменения поведения, такие как, например, социальное отчуждение или агрессивное поведение широко распространены в современном обществе и рассматриваются врачами как самостоятельное медицинское состояние. Тем не менее, лечение изменений поведения остается медицинской проблемой. В настоящее время нет утвержденных лекарственных средств, специально предназначенных для лечения социального отчуждения, агрессивного поведения или других изменений поведения. Кроме того, многие из существующих лекарственных средств, которые используются для лечения изменений поведения, могут вызывать серьезные побочные эффекты: например, многие антипсихотические препараты (также известные как нейролептики или большие транквилизаторы), которые используются для лечения агрессивного поведения и других изменений поведения, вызывают седативный эффект.

Таким образом, существует острая и неудовлетворенная потребность в новых и/или улучшенных лекарственных средствах для лечения изменений поведения, в частности в лекарственных средствах, действующих с помощью новых механизмов действия, которые позволяют специфически лечить изменения поведения и/или проявлять более благоприятный профиль побочных эффектов, чем современные способы лечения. Настоящее изобретение направлено на данные и другие потребности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение предоставляет новые способы лечения изменений поведения с использованием ингибиторов KDM1A.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет ингибитор KDM1A для применения при лечении изменения поведения.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ лечения изменения поведения у пациента (предпочтительно человека), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение ингибитора KDM1A для изготовления лекарственного средства для лечения изменения поведения.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение ингибитора KDM1A для лечения изменения поведения.

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой изменение социального поведения. В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой агрессивность или социальное отчуждение.

В предпочтительных вариантах осуществления ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 показано влияние лечения с помощью ингибитора KDM1A Соединения 1 (как определено ниже и в Примере 1) на агрессивное поведение в тесте «чужак-резидент» на самцах мышей SAMP8, оцениваемое по общему количеству атак, как более подробно описано в Примере 3. Средние значения и стандартная ошибка среднего (SEM) представлены. *р<0,05; **р<0,01.

На Фигуре 2 показано влияние лечения с помощью Соединения 1 на агрессивное поведение в тесте «чужак-резидент» на самцах мышей SAMP8, оцениваемое по количеству клинч-атак, как более подробно описано в Примере 3. Средние значения и SEM представлены. **р<0,01; ***р<0,001.

На Фигуре 3 показано влияние лечения с помощью Соединения 1 на социальное избегание в тесте «чужак-резидент» на модели изоляции крыс, оцениваемое по времени без социального взаимодействия (измеренное в секундах), как более подробно описано в Примере 4. Средние значения и SEM представлены. *р<0,05; **р<0,01.

На Фигуре 4 показано влияние Соединения 1 на социальное избегание в тесте «чужак-резидент» на модели изоляции крыс, оцениваемое по количеству возбуждений, как более подробно описано в Примере 4. Средние значения и SEM представлены. *р<0,05; ***р<0,001.

На Фигуре 5 показано влияние Соединения 1 на поведение при социальном взаимодействии в трехкамерном тесте (TCT), оцененное по времени, проведенному в каждой из целевой камеры и камеры мышей (измеренное в секундах), как более подробно описано в Примере 5. Средние значения и SEM представлены. ***р<0,001.

На Фигуре 6 показано влияние Соединения 1 на поведение при социальном взаимодействии в TCT, оцененное по времени, проведенному непосредственно на исследование новых мышей (измеренное в секундах), как более подробно описано в Примере 5. Средние значения и SEM представлены. ***р<0,001.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на открытии того факта, что ингибиторы KDM1A являются пригодными в качестве терапевтических агентов для лечения изменений поведения, как более подробно объяснено ниже в настоящем описании и проиллюстрировано в Примерах.

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет ингибитор KDM1A для применения при лечении изменения поведения.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ лечения изменения поведения у пациента (предпочтительно человека), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение ингибитора KDM1A для изготовления лекарственного средства для лечения изменения поведения.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение ингибитора KDM1A для лечения изменения поведения.

В соответствии с настоящим изобретением «изменение поведения» относится, в частности, к изменению, нарушению, дисфункции, аберрации, расстройству или подобному, влияющему на поведение объекта, включая, например, но не ограничиваясь ими, изменения поведения, вызванные или связанные с генетическими или эпигенетическими изменениями, изменения поведения, связанные с заболеванием, изменения поведения, вызванные лекарственной терапией, изменения поведения, вызванные острым и/или хроническим злоупотреблением наркотиков, или изменения поведения, вызванные неблагоприятной социальной средой (например, отказ или пренебрежение в детстве, травматические переживания, такие как война или сексуальное насилие в зрелом возрасте), среди прочего. Изменения поведения в соответствии с настоящим изобретением не включают изменения когнитивной функции (например, ухудшение памяти) или настроения (например, беспокойство).

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой изменение социального поведения. В частности, это относится к изменению, нарушению, дисфункции, аберрации, расстройству или подобному, влияющему на социальное поведение объекта по любой причине, включая, например, но не ограничиваясь ими, изменения социального поведения (например, изменения социального взаимодействия или агрессивность), вызванные или связанные с генетическими или эпигенетическими изменениями, изменения социального поведения (например, изменения социального взаимодействия или агрессивность), связанные с заболеванием, изменения социального поведения (например, изменения социального взаимодействия или агрессивность), вызванные лекарственной терапией, изменения социального поведения (например, изменения социального взаимодействия или агрессивность), вызванные острым и/или хроническим злоупотреблением наркотиков, или изменения социального поведения (например, изменения социального взаимодействия или агрессивность), вызванные неблагоприятной социальной средой (например, отказ или пренебрежение в детстве, травматические переживания, такие как война или сексуальное насилие в зрелом возрасте), среди прочего. Примеры изменений социального поведения в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, социальное отчуждение, агрессивность или апатию, среди прочего.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении нарушения поведения, дисфункции поведения, аберрации поведения или расстройства поведения, в частности нарушения социального поведения, дисфункции социального поведения, аберрации социального поведения или расстройства социального поведения. Подобным образом, изобретение также предоставляет способ лечения нарушения поведения, дисфункции поведения, аберрации поведения или расстройства поведения (в частности, нарушения социального поведения, дисфункции социального поведения, аберрации социального поведения или расстройства социального поведения) у пациента (предпочтительно человека), причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A. Нарушение социального поведения, дисфункция социального поведения, аберрация социального поведения или расстройство социального поведения могут представлять собой, в частности, социальное отчуждение, агрессивность или апатию. Кроме того, любое из вышеупомянутых состояний может быть, например, (i) вызвано или связано с генетическими или эпигенетическими изменениями, (ii) связано с заболеванием, (iii) вызвано лекарственной терапией, (iv) вызвано острым и/или хроническим злоупотреблением наркотиками или (v) вызвано неблагоприятной социальной средой, как также более подробно описано ниже в настоящем описании.

«Социальное отчуждение» в соответствии с настоящим изобретением, в частности, относится к ненормальному, патологическому или ненадлежащему отсутствию социального взаимодействия и/или уменьшенной степени социального взаимодействия (включая социальное избегание) для представителей социальных видов, таких как люди, в частности, состоянию, при котором индивид отказывается от общества и индивидуальных отношений посредством последовательного (в разных ситуациях и с течением времени) проявления уединенного поведения в присутствии других, часто сопровождаемого безразличием или равнодушием. В этом отношении социальное отчуждение (которое также можно назвать пассивным отчуждением) возникает из-за внутренних факторов, когда индивид по той или иной причине предпочитает не взаимодействовать с другими. Социальное отчуждение в соответствии с изобретением не включает активную социальную изоляцию, используемую для обозначения отсутствия социального взаимодействия, связанного с внешними факторами, например, процессом, при котором индивид остается один, потому что его/ее сверстники не хотят взаимодействовать с ним/ней (то есть индивид изолирован от других). Неограничивающие примеры социального отчуждения, подлежащего лечению, в соответствии с настоящим изобретением включают социальное отчуждение, вызванное или связанное с генетическими или эпигенетическими изменениями (включая, например, СОМТ), социальное отчуждение, связанное с заболеванием (включая, например, расстройство аутистического спектра (РАС, такое как, например, аутизм или синдром Аспергера), тревожное расстройство личности (ТРЛ), шизофрению (включая, например, шизотипическое и/или бредовое расстройство), расстройство настроения (включая, например, большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство или биполярное расстройство), наркоманию, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), деменцию (включая, например, болезнь Альцгеймера), параноидное расстройство личности, депрессивное расстройство личности, шизоаффективное расстройство, черепно-мозговую травму (ЧМТ) или расстройство пищевого поведения (включая, например, булимию), социальное отчуждение, вызванное лекарственной терапией, социальное отчуждение, вызванное острым и/или хроническим злоупотреблением наркотиками (включая, например, синдром зависимости), или социальное отчуждение, вызванное неблагоприятной социальной средой (например, отказ или пренебрежение в детстве, травматические переживания, такие как война или сексуальное насилие в зрелом возрасте), среди прочего.

В соответствии с настоящим изобретением «агрессивность» относится, в частности, к любому виду ненормального, патологического или ненадлежащего агрессивного или насильственного поведения, враждебности или возбуждения, например, физического или словесного характера, включая межличностную агрессивность (т.е. по отношению к другим объектам) и/или внутриличностную агрессивность (т.е. агрессивность по отношению к себе). Неограничивающие примеры агрессивности, подлежащей лечению, в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются ими, агрессивность, индуцированную или связанную с генетическими или эпигенетическими изменениями (включая, например, трисомию 21, GABRA2, MAOA, SLC6A4, CHMP2B, VPS13A, PLA2G6, TBP, HTT, ANK3, EHMT1, MYCN, CASK, HDAC4, MLL/KMT2A, TCF4, CNTNAP2, NRXN1, ATN1, CTNNB1, MED12, KDM5C/JARID1C, CUL4B, SYN1, UBE2A, SMARCA2, HCFC1, HERC2, NDP, PAK3, ATP13A2, SPAST, NSD1, STAMBP, HPRT1, DJ1, TARDBP, MAPT или AVPR1A), агрессивность, связанную с заболеванием (включая, например, болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Хантингтона (БХ), деменцию с тельцами Леви (ДТЛ), болезнь Паркинсона (БП), шизофрению (SZ), биполярное расстройство (БР), депрессию (DS), черепно-мозговую травму (ЧМТ), расстройство поведения в фазе быстрого сна (РПБС), деменцию, дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию (ДРПЛА), синдром Туретта (СТ), расстройство поведения (включая, например, несоциализированное расстройство поведения, социализированное расстройство поведения или вызывающее оппозиционное расстройство), наркоманию, расстройство, связанное со стрессом (включая, например, посттравматическое стрессовое расстройство), расстройство аутистического спектра (РАС), пограничное расстройство личности или синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых), агрессивность, вызванную лекарственной терапией, агрессивность, вызванную токсинами (например, триметилтин), агрессивность, вызванную острым и/или хроническим злоупотреблением наркотиками (включая, например, синдром отмены), агрессивность, вызванную дефицитом диеты (например, Zn), агрессивность, вызванную недостатком сна, или агрессивность, вызванную неблагоприятной социальной средой (например, отказ или пренебрежение в детстве, травматические переживания, такие как война или сексуальное насилие в зрелом возрасте), среди прочего.

Заболевания, перечисленные выше в качестве примеров заболеваний в контексте социального отчуждения, связанного с заболеванием, или в контексте агрессивности, связанной с заболеванием, также являются примерами заболевания в контексте изменения поведения, связанного с заболеванием, а также в контексте изменения социального поведения, связанного с заболеванием.

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой социальное отчуждение.

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой социальное отчуждение, связанное с заболеванием. В некоторых вариантах осуществления указанное заболевание представляет собой заболевание ЦНС. В некоторых вариантах осуществления указанное заболевание ЦНС представляет собой расстройство аутистического спектра (РАС, такое как, например, аутизм или синдром Аспергера), тревожное расстройство личности (ТРЛ), шизофрению (включая, например, шизотипическое и/или бредовое расстройство), расстройство настроения (включая, например, большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство или биполярное расстройство), наркоманию, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), деменцию (включая, например, болезнь Альцгеймера), параноидное расстройство личности, депрессивное расстройство личности, шизоаффективное расстройство, ЧМТ или расстройство пищевого поведения (включая, например, булимию).

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой агрессивность.

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой агрессивность, связанную с заболеванием. В некоторых вариантах осуществления указанное заболевание представляет собой заболевание ЦНС. В некоторых вариантах осуществления указанное заболевание ЦНС представляет собой БА, БХ, ДТЛ, БП, SZ, БР, DS, ЧМТ, РПБС, деменцию, ДРПЛА, СТ, расстройство поведения (например, несоциализированное расстройство поведения, социализированное расстройство поведения или вызывающее оппозиционное расстройство), наркоманию, расстройство, связанное со стрессом (включая, например, посттравматическое стрессовое расстройство), РАС, пограничное расстройство личности или синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых. В предпочтительном варианте осуществления заболевание представляет собой БА. Однако заболевание также может отличаться от БА. Например, заболевание может представлять собой БХ, ДТЛ, БП, SZ, БР, DS, ЧМТ, РПБС, деменцию, ДРПЛА, СТ, расстройство поведения (например, несоциализированное расстройство поведения, социализированное расстройство поведения или вызывающее оппозиционное расстройство), наркоманию, расстройство, связанное со стрессом (включая, например, посттравматическое стрессовое расстройство), РАС, пограничное расстройство личности или синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых.

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой апатию.

В способах лечения и терапевтических применениях, описанных в настоящей заявке, в принципе может быть использован любой ингибитор KDM1A, включая ингибиторы KDM1A, как более подробно описано ниже в настоящей заявке. Однако предпочтительно, чтобы ингибитор KDM1A для использования в способах и применениях изобретения представлял собой соединение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и наиболее предпочтительно, чтобы ингибитор KDM1A представлял собой соединение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (в несолевой форме). Данное соединение также обозначено в настоящем описании (включая Примеры и Фигуры) как Соединение 1 или Соед. 1. Названия «5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)цикопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин», «Соединение 1» или «Соед. 1» используются в настоящем описании взаимозаменяемо.

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват для применения при лечении изменения поведения.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ лечения изменения поведения у пациента (предпочтительно человека), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения изменения поведения.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения изменения поведения.

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой изменение социального поведения.

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой социальное отчуждение.

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой агрессивность.

В некоторых вариантах осуществления изменение поведения представляет собой апатию.

Предпочтительно, ингибитор KDM1A для использования в способах лечения и применениях, описанных в настоящей заявке, например, соединение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (или его фармацевтически приемлемую соль или сольват) вводят перорально. Примерные составы, которые можно вводить путем перорального приема, более подробно описаны ниже.

Как объяснено выше, в предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина, или фармацевтически приемлемую соль, или сольват указанного соединения для применения при лечении изменения поведения. Соответственно, изобретение относится к соединению 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина в качестве свободного основания (в несолевой форме) для применения при лечении изменения поведения, и, кроме того, изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли или сольвату 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина для применения при лечении изменения поведения.

Как также показано в Примерах, неожиданно было обнаружено в контексте настоящего изобретения, что ингибиторы KDM1A, такие как, например, Соединение 1 обеспечивают сильные терапевтические эффекты на животных моделях (человека) изменений поведения. В частности, положительные эффекты ингибиторов KDM1A наблюдались в отношении различных типов изменений поведения, в частности агрессивности, социального отчуждения и других изменений социального поведения.

Как более подробно показано в Примере 3 и на Фигурах 1 и 2, было обнаружено, что ингибиторы KDM1A, такие как Соединение 1 являются эффективными при лечении агрессивности. Чтобы проверить влияние представляющего интерес соединения, такого как Соединение 1 на агрессивность, выбирают животную модель (например, модель грызуна), когда известно, что обработанные наполнителем животные развиваются или идентифицированы как демонстрирующие измененное (повышенное) агрессивное поведение по сравнению с контрольными животными, как оценено с использованием хорошо известного метода измерения агрессивного поведения, и затем оценивается, снижает ли обработка указанных агрессивных животных соединением их агрессивное поведение по сравнению с животными, получавшими носитель, или даже восстанавливает агрессивное поведение до (нормальных) уровней контрольных животных. Агрессивное поведение животных может быть оценено с использованием любого стандартного метода для оценки параметров агрессивного поведения, такого как, например, тест «чужак-резидент» (RI), который может быть выполнен, например, как описано более подробно в Примере 3.1. В качестве примера подходящей животной модели для исследования агрессивности можно использовать самцов мышей SAMP8, используя самцов мышей SAMR1 в качестве контроля. Как показано в Примере 3 и на Фигурах 1 и 2, самцы мышей SAMP8, обработанные наполнителем, демонстрируют значительно более агрессивное поведение по сравнению с контрольным штаммом SAMR1, о чем свидетельствует значительно увеличенное количество общих атак, особенно клинч-атак. Обработка самцов мышей SAMP8 ингибитором KDM1A (в частности, Соединением 1) резко снижает их агрессивность, как показано на Фигурах 1 и 2, по количеству атак (как общих атак, так и клинч-атак), которая восстанавливается у мышей SAMP8, получавших Соединение 1, до уровней SAMR1. Таким образом, обработка ингибитором KDM1A Соединением 1 способна исправить измененное агрессивное поведение у мышей SAMP8, поддерживая использование ингибиторов KDM1A для лечения агрессивности и связанных изменений поведения.

В дополнение к оказанию терапевтического воздействия на агрессивность ингибиторы КDM1A, такие как Соединение 1 также являются пригодными для лечения других изменений поведения, таких как социальное отчуждение, как показано в Примере 4 и на Фигурах 3 и 4. В то время как мыши ревностно охраняют свою территорию, крысы известны как более общительный вид и, таким образом, являются наиболее подходящими видами для оценки поведения социального взаимодействия и в частности социального отчуждения. Подходящей моделью для оценки социального отчуждения является модель воспитания изоляцией у крыс. В данной модели крыс изолируют после отъема и лишают нормальной среды, которая обуславливает их социальное поведение. Изоляция на этой стадии развития крысы приводит к изменениям поведения, в частности к отсутствию интереса к социальным взаимодействиям (социальному избеганию) у взрослого животного, которые могут быть использованы в качестве модели для социального отчуждения у человека. Социальное поведение животных в данной модели может быть оценено с использованием любого стандартного метода для такой оценки, известного в данной области техники, такого как тест «чужак-резидент». Как показано в Примере 4 и на Фигурах 3 и 4, параметры социального избегания значительно увеличены у изолированных крыс, получавших наполнитель, по сравнению с неизолированными крысами, получавшими наполнитель, что отражено временем без социального взаимодействия (Фигура 3) и количеством возбуждений. (Фигура 4). Обработка ингибитором KDM1A Соединением 1 значительно снижает социальное избегание у изолированных крыс, как показано на Фигуре 3 дозозависимым сокращением времени без социального взаимодействия у изолированных крыс и на Фигуре 4 уменьшением количества возбуждений, которое было значительно увеличено у изолированных крыс, получавших наполнитель, и было восстановлено до нормального состояния (т.е. до уровней у неизолированных крыс) путем обработки ингибитором KDM1A Соединением 1. Лечение с помощью ингибитора KDM1A способно улучшить или исправить социальное избегание, поддерживая использование ингибиторов KDM1A для лечения социального отчуждения и связанных с ним изменений социального поведения.

Пригодность ингибиторов KDM1A для лечения изменений социального поведения дополнительно иллюстрируется в Примере 5 и на Фигурах 5 и 6 с использованием другого широко используемого теста социального поведения, трехкамерного теста (TCT). TCT является широко используемым методом измерения социального поведения у мышей и полезен для оценки эффектов соединения для лечения изменений социального взаимодействия с использованием животных, проявляющих врожденный или приобретенный дефицит социального поведения. В тесте TCT, как объяснено более подробно в Примере 5, после адаптации к арене с тремя камерами мышь выпускается в среднюю камеру и получает возможность исследовать другие отсеки. В соседнем «мышином» отсеке послушная стимульная мышь находится в сетчатом контейнере, в то время как в другом соседнем отсеке аналогичный контейнер расположен без стимульной мыши (целевой отсек). Склонность подходить или избегать отсек со стимульной мышью обеспечивает меру общительности. Как показано в Примере 5 и на Фигурах 5 и 6, лечение ингибитором KDM1A, таким как Соединение 1, способно восстановить поведение социального взаимодействия/общительность у объектов, у которых наблюдаются изменения социального взаимодействия. Как описано в Примере 5, в отличие от контрольного штамма SAMR1 самки мышей SAMP8 не отдают предпочтения «мышиной» камере по сравнению с «целевой» камерой, а также тратят меньше времени на исследование новой мыши, демонстрируя, таким образом, недостатки в социальном поведении. Обработка самок мышей SAMP8 ингибитором KDM1A Соединением 1 полностью восстанавливает поведение социального взаимодействия/общительность у мышей SAMP8 до уровней SAMR1, как показано путем восстановления как предпочтения камеры социализации (мышиной камеры) (см. Фигура 5), так и времени, потраченного на исследование новых мышей (см. Фигура 6). Важно отметить, что терапевтические эффекты ингибиторов KDM1A, таких как Соединение 1 при лечении изменений поведения достижимы, не вызывая седативных эффектов, как показано в Примерах 3 и 4 с использованием стандартных анализов для измерения седативных или анксиолитических эффектов, таких как тесты «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт». Седативный эффект является серьезным побочным действием во многих лекарственных средствах, используемых в настоящее время для лечения изменений поведения. Например, антипсихотические препараты, используемые для лечения агрессивности, обычно вызывают сильный седативный эффект. Таким образом, ингибиторы KDM1A и в частности, Соединение 1 являются наиболее предпочтительными по сравнению с современными методами лечения, поскольку их можно использовать для лечения изменений поведения, не вызывая седативных побочных действий.

Ингибиторы KDM1A

Используемый в настоящем описании ингибитор KDM1A представляет собой соединение, которое ингибирует KDM1A, в частности KDM1A человека.

Все виды ингибиторов KDM1A могут быть использованы в способах и применениях в соответствии с изобретением.

Предпочтительно ингибитор KDM1A для использования в способах и применениях в соответствии с изобретением представляет собой небольшую молекулу. Как необратимые, так и обратимые ингибиторы KDM1A описаны и могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Необратимые ингибиторы KDM1A проявляют свою ингибирующую активность, становясь ковалентно связанными с кофактором ФАД в пределах активного сайта KDM1A, и как правило основаны на фрагменте 2-циклилциклопропиламино, таком как фрагмент 2-(гетеро)арилциклопропиламино. Обратимые ингибиторы KDM1A также были раскрыты.

Неограничивающие примеры ингибиторов KDM1A, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, раскрыты, например, в: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/022489, WO2011/131576, WO2012/034116, WO2012/135113, WO2013/022047, WO2013/025805, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2014/205213, WO2015/021128, WO2015/031564, US2015-0065434, WO2007/021839, WO2008/127734, WO2015/089192, CN104119280, CN103961340, CN103893163, CN103319466, CN103054869, WO2015/123408, WO2015/123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2012/071469, WO2013/033688, WO2014/085613, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/079670, WO2017/090756, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106432248, CN106478639, CN106831489, CN106928235, CN105985265, WO2017/149463, WO2017/157322, WO2017/195216, WO2017/198780, WO2017/215464, WO2018/081342, WO2018/081343, US2017-0283397, также как

включая их любой оптически активный стереоизомер или их любую фармацевтически приемлемую соль или сольват. Любое одно из изображенных выше соединений, содержащих 1,2-замещенное циклопропильное кольцо, может быть использовано в форме соответствующего транс-изомера (в котором два заместителя в циклопропильном кольце находятся в транс-конфигурации) или в форме любого одного из соответствующих определенных транс-изомеров (в которых два заместителя в циклопропильном кольце имеют одинаковую абсолютную конфигурацию, как показано на изображенной структуре; или в которых каждый из двух заместителей в циклопропильном кольце имеет противоположную абсолютную конфигурацию, как показано на изображенной структуре).

Дополнительные неограничивающие примеры ингибиторов KDM1A, которые используются в соответствии с настоящим изобретением, раскрыты, например, в: K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014; P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27; DP Mould et al, Med. Res. Rev., 2015,35:586-618. doi:10.1002/med.21334, epub 24-nov-2014; LY Ma et al, 2015, 58(4):1705-16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00037. Epub 2015 Feb 6; SL Nowotarski et al, 2015, 23(7):1601-12. doi: 10.1016/j.bmc.2015.01.049. Epub 2015 Feb 7. PMID:25725609; CJ Kutz et al Medchemcomm. 2014, 5(12):1863-1870 PMID: 25580204; C Zhou et al, Chemical Biology & Drug Design,2015, 85(6):659-671. doi:10.1111/cbdd.12461, epub 22-dec-2014; P Prusevich et al, ACS Chem Biol. 2014, 9(6):1284-93. doi: 10.1021/cb500018s. Epub 2014 Apr 7; B Dulla et al, Org Biomol Chem 2013,11, 3103-3107, doi: 10.1039/c3ob40217g; JR Hitchin et al, MedChemCommun,2013, 4, 1513-1522 DOI: 10.1039/c3md00226h; и Y Zhou et al, Biorg Med Chem Lett, 2015, online publication 20-Jun-2015, doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054. Необратимые ингибиторы KDM1A, которые можно использовать в способах/применениях изобретения, включают, но не ограничиваются ими, любое одно из соединений, раскрытых в: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/131576, WO2012/135113, WO2013/022047, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2015/021128; WO2015/123408, WO2015/123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2014/164867, WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106831489; K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett. 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014; или P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27, также как

включая их любой оптически активный стереоизомер или их любую фармацевтически приемлемую соль или сольват. Любое одно из изображенных выше соединений, содержащих 1,2-замещенное циклопропильное кольцо, может быть использовано в форме соответствующего транс-изомера (в котором два заместителя в циклопропильном кольце находятся в транс-конфигурации) или в форме любого одного из соответствующих определенных транс-изомеров (в которых два заместителя в циклопропильном кольце имеют одинаковую абсолютную конфигурацию, как показано на изображенной структуре; или в которых каждый из двух заместителей в циклопропильном кольце имеет противоположную абсолютную конфигурацию, как показано на изображенной структуре).

Обратимые ингибиторы KDM1A, которые можно использовать в способах/применениях изобретения, включают, но не ограничиваются ими, любое одно из соединений, раскрытых в WO2007/021839, WO2008/127734, WO2011/022489, WO2012/034116, WO2012/071469, WO2013/025805, US2015/0065434, WO2013/033688, CN103054869, CN103319466, WO2014/085613, CN103893163A, CN103961340, WO2014/205213, WO2015/031564, WO2015/089192, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO2017/079670, WO2017/090756, CN106432248, CN106478639, CN106928235, также как

включая их любой оптически активный стереоизомер или их любую фармацевтически приемлемую соль или сольват. В некоторых вариантах осуществления в способах и применениях в соответствии с изобретением ингибитор KDM1A представляет собой необратимый ингибитор KDM1A, предпочтительно ингибитор KDM1A 2-(гетеро)арилциклопропиламино. Используемый в настоящем описании «ингибитор KDM1A 2-(гетеро)арилциклопропиламино» или «соединение 2-(гетеро)арилциклопропиламино» означает ингибитор KDM1A, химическая структура которого содержит циклопропильное кольцо, замещенное в положении 1 аминогруппой, которая необязательно замещена, и замещенное в положении 2 арильной или гетероарильной группой (в которой арильная или гетероарильная группа необязательно замещена).

Способность соединения ингибировать KDM1A можно исследовать in vitro с использованием любого способа для определения ингибирования KDM1A, известного в данной области техники, например, способа, раскрытого в Примере 2.

Наиболее предпочтительным ингибитором KDM1A для использования в способах и применениях в соответствии с изобретением является 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Другие ингибиторы KDМ1A, которые можно использовать в способах и применениях изобретения, включают:

(транс)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(тиазол-5-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

4-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)циклогексанол;

4-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)циклогексанкарбоксамид;

N-(4-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)циклогексил)ацетамид;

N-(4-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)циклогексил)метансульфонамид;

(R)-1-(4-(((транс)-2-фенилциклопропил)амино)циклогексил)пирролидин-3-амин;

N1-((транс)-2-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

4'-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ол;

N-(4'-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метансульфонамид;

N1-((транс)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-((3-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-((4-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-метил-N4-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-метил-N4-((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)-N4-метилциклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;

N1-((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклобутан-1,3-диамин;

N1-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)циклобутан-1,3-диамин;

N1-((транс)-2-фенилциклопропил)-2,3-дигидро-1H-инден-1,3-диамин;

N1-((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)-2,3-дигидро-1H-инден-1,3-диамин;

N1-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)-2,3-дигидро-1H-инден-1,3-диамин;

N1-((транс)-2-фтор-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((1S,2S)-2-фтор-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((1R,2R)-2-фтор-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

1-метил-N4-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

4-(аминометил)-N-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексанамин;

N1-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,3-диамин;

N1-((цис)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

Трет-бутил-(4-(((транс)-2-фенилциклопропил)амино)циклогексил)карбамат;

1-этил-3-(4-(((транс)-2-фенилциклопропил)амино)циклогексил)мочевина;

4-морфолино-N-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексанамин;

N1-((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-(2-(о-толил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-(2-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-(2-(4-метоксифенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

4-(2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)фенол;

N1-(2-(2-фторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-(2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-(2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-(2-метил-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(R)-1-(4-(((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)амино)циклогексил)пирролидин-3-амин;

(Цис)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(Транс)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(Цис)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(Транс)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-циклопропилфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-(пиридин-3-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-(1Н-индазол-6-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

3-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)тиофен-2-ил)фенол;

3-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)тиазол-2-ил)фенол;

3-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)пиридин-2-ил)-5-метоксибензонитрил;

5-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)пиридин-2-ил)-2-метилфенол;

N-(4'-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-6-метокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)метансульфонамид;

N-(3-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)тиазол-2-ил)фенил)-2-цианобензолсульфонамид;

N-(4'-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-цианобензолсульфонамид;

6-амино-N-(4'-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридин-3-сульфонамид;

N-(4'-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;

N1-((цис)-2-фтор-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-((3-(пиперазин-1-ил)бензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-(пиридин-3-илметокси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(6-((3-метилбензил)амино)пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

3-((5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)пиридин-2-ил)амино)бензонитрил;

N1-((транс)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(о-толил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(4-метоксифенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(2-фторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N1-((транс)-2-метил-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1S,2R)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1R,2S)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1R,2S)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1S,2R)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;

(транс)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;

(цис)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;

(транс)-N1-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;

(цис)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1S,2R)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1R,2S)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1R,2S)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1S,2R)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N-(4'-((1R,2S)-2-(((цис)-4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;

N-(4'-((1S,2R)-2-(((транс)-4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;

N-(4'-((1S,2R)-2-(((цис)-4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;

N-(4'-((1R,2S)-2-(((транс)-4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;

(цис)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(цис)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

(транс)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;

N-((транс)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-(тиазол-5-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-3-амин;

N-((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)пиперидин-3-амин;

N-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пиперидин-3-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)пирролидин-3-амин;

N-((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)пирролидин-3-амин;

N-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пирролидин-3-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)азетидин-3-амин;

N-((транс)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)азетидин-3-амин;

N-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)азетидин-3-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)азепан-3-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)декагидрохинолин-4-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)-3-азаспиро[5.5]ундекан-9-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)-2-азаспиро[4,5]декан-8-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-3-амин;

N-((1S,2R)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1S,2R)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1R,2S)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1S,2S)-2-(тиазол-5-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1R,2R)-2-(тиазол-5-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1S,2R)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1R,2S)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-амин;

N-(2-(о-толил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-(2-(2-фторфенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-(2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-(2-(4-метоксифенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-(2-(нафталин-2-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-(2-метил-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

N-(6-метокси-4'-((транс)-2-(пиперидин-4-иламино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метансульфонамид;

N-(4'-((транс)-2-(пиперидин-4-иламино)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пропан-2-сульфонамид;

1-(метилсульфонил)-N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

1-(4-(((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)амино)пиперидин-1-ил)этанон;

4-(((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)амино)пиперидин-1-карбоксамид;

N-((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;

2,2,6,6-тетраметил-N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

1-метил-N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

1-изопропил-N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-фенилциклопропил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-амин;

4-(((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)амино)тетрагидро-2Н-тиопирана 1,1-диоксид;

N-((транс)-2-фтор-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1S,2S)-2-фтор-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((1R,2R)-2-фтор-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-метил-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-(о-толил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-(2-фторфенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

N-((транс)-2-(4-метоксифенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;

(Транс)-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(Транс)-2-фенил-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;

(Транс)-2-фенил-N-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)циклопропанамин;

(Транс)-2-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-N-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)циклопропанамин;

(Транс)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;

(Транс)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;

(Транс)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;

(Транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(Транс)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;

(Транс)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;

(Транс)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;

(Транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;

(1S,2R)-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(1R,2S)-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(1S,2R)-2-фенил-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;

(1R,2S)-2-фенил-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;

(1S,2R)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;

(1R,2S)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;

(1S,2S)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;

(1R,2R)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;

(1S,2R)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;

(1R,2S)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;

(1S,2R)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(1S,2R)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;

(1R,2S)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;

(1S,2S)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;

(1R,2R)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;

(1S,2R)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;

(1R,2S)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;

(1S,2R)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;

(1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;

(Транс)-2-фенил-N-(пирролидин-3-илметил)циклопропанамин;

(Транс)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(Транс)-N-(азетидин-3-илметил)-2-фенилциклопропанамин;

(Транс)-2-(4-циклопропилфенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(Транс)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(4-(пиридин-3-ил)фенил)циклопропанамин;

(Транс)-2-(4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(Транс)-2-(нафталин-2-ил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

2-метил-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(транс)-2-метил-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;

(транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)циклопропанамин;

4-((4-((((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензойную кислоту;

1-((4-(метоксиметил)-4-(((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновую кислоту;

N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропил]амино}-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопентан-2-ил]-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;

4-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил;

включая их любой оптически активный стереоизомер

или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Фармацевтические составы

Хотя возможно, что ингибитор KDM1A, например, Соединение 1 можно вводить для применения в терапии непосредственно как таковой, его обычно вводят в форме фармацевтической композиции, которая содержит соединение в качестве активного фармацевтического ингредиента вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями. Любая ссылка на ингибитор KDM1A в настоящем описании включает ссылку на соединение как таковое, то есть соответствующее соединение в несолевой форме (например, в виде свободного основания) или в форме его любой фармацевтически приемлемой соли или сольвата, а также ссылку на фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.

Ингибитор KDM1A можно вводить любыми способами, которые достигают намеченной цели. Примеры включают введение пероральным, парентеральным (включая, например, внутривенный, подкожный или интрацеребральный) или местным путем.

Для пероральной доставки соединение может быть включено в состав, который включает фармацевтически приемлемые носители, такие как связующие вещества (например, желатин, целлюлоза, трагакантовая камедь), эксципиенты (например, крахмал, лактоза), скользящие вещества (например, стеарат магния, диоксид кремния) разрыхлители (например, альгинат, примогель и кукурузный крахмал) и подсластители или ароматизаторы (например, глюкоза, сахароза, сахарин, метилсалицилат и мята перечная). Состав может быть доставлен перорально, например, в форме закрытых желатиновых капсул или прессованных таблеток. Капсулы и таблетки могут быть приготовлены с помощью любых стандартных методик. Капсулы и таблетки также могут быть покрыты различными покрытиями, известными в данной области техники, для изменения аромата, вкуса, цвета и формы капсул и таблеток. Кроме того, в капсулы также могут быть включены жидкие носители, такие как жирное масло.

Подходящие составы для перорального применения также могут быть в форме суспензии, сиропа, жевательной резинки, облатки, эликсира и подобного. При необходимости также могут быть включены стандартные агенты для модификации ароматов, вкусов, цветов и форм данных специальных форм. Кроме того, для удобства введения с помощью зонда для энтерального питания пациентов, которые не могут глотать, активные соединения могут быть растворены в приемлемом липофильном растительном масле в качестве носителя, таком как оливковое масло, кукурузное масло и сафлоровое масло.

Соединение также может быть введено парентерально в форме раствора или суспензии или в лиофилизированной форме, способной превращаться в форму раствора или суспензии перед применением. В таких составах могут использоваться разбавители или фармацевтически приемлемые носители, такие как стерильная вода и физиологический солевой буферный раствор. Могут быть включены другие стандартные растворители, буферы рН, стабилизаторы, антибактериальные агенты, поверхностно-активные вещества и антиоксиданты. Например, пригодные компоненты включают хлорид натрия, ацетаты, цитраты или фосфатные буферы, глицерин, декстрозу, жирные масла, метилпарабены, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисульфат натрия, бензиловый спирт, аскорбиновую кислоту и подобное. Парентеральные составы могут храниться в любых стандартных контейнерах, таких как флаконы и ампулы.

Для местного введения соединение может быть составлено в виде лосьонов, кремов, мазей, гелей, порошков, паст, спреев, суспензий, капель и аэрозолей. Таким образом, один или более загустителей, увлажнителей и стабилизирующих агентов могут быть включены в составы. Примеры таких агентов включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль, сорбит, ксантановую камедь, вазелин, пчелиный воск или минеральное масло, ланолин, сквален и подобное. Особой формой местного введения является доставка через трансдермальный пластырь. Способы получения трансдермальных пластырей раскрыты, например, в Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.

Подкожная имплантация для замедленного высвобождения соединения также может быть подходящим путем введения. Это влечет за собой хирургические процедуры для имплантации активного соединения в любом подходящем составе в подкожное пространство, например, под переднюю брюшную стенку. См., например, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. Гидрогели могут быть использованы в качестве носителя для замедленного высвобождения активных соединений. Гидрогели обычно известны в данной области техники. Их обычно получают путем сшивки высокомолекулярных биологически совместимых полимеров в сетку, которая набухает в воде с образованием гелеобразного материала. Предпочтительно, если гидрогели являются биологически разрушаемыми или биологически сорбируемыми. Для задач настоящего изобретения можно использовать гидрогели, полученные из полиэтиленгликолей, коллагена или сополимера гликоля с L-молочной кислотой. См., например, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.

Соединение также может быть конъюгировано с водорастворимым неиммуногенным непептидным высокомолекулярным полимером для образования полимерного конъюгата. Например, соединение может быть ковалентно связано с полиэтиленгликолем с образованием конъюгата. Как правило, такой конъюгат проявляет улучшенную растворимость, стабильность и пониженную токсичность и иммуногенность. Таким образом, при введении пациенту соединение в конъюгате может иметь более длительный период полувыведения из организма и проявлять лучшую эффективность. См. обычно Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. Пегилированные белки в настоящее время используют в белковой заместительной терапии и для других терапевтических целей. Например, пегилированный интерферон (ПЕГ-ИНТРОН A®) клинически используют для лечения гепатита B. Пегилированную аденозиндезаминазу (АДАГЕН®) используют для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД). Пегилированную L-аспарагиназу (ОНКАСПАР®) используют для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Предпочтительно, если ковалентная связь между полимером и активным соединением и/или в самом полимере гидролитически разрывается при физиологических условиях. Такие конъюгаты, известные в качестве «пролекарств», могут легко высвобождать активное соединение внутри организма. Контролируемое высвобождение активного соединения также может быть достигнуто путем включения активного ингредиента в микрокапсулы, нанокапсулы или гидрогели, общеизвестные в данной области техники. Другие фармацевтически приемлемые пролекарства соединения включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, основания N-Манниха, основания Шиффа, аминокислотные конъюгаты, фосфатные эфиры, соли металлов и сульфонатные эфиры.

Липосомы также могут быть использованы в качестве носителей для активного соединения. Липосомы представляют собой мицеллы, изготовленные из различных липидов, таких как холестерин, фосфолипиды, жирные кислоты и их производные. Различные модифицированные липиды также могут быть использованы. Липосомы могут снижать токсичность активных соединений и повышать их стабильность. Способы получения липосомальных суспензий, содержащих в них активные ингредиенты, в целом известны в данной области техники. См., например, патент США № 4522811; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).

Фармацевтические композиции, такие как пероральные и парентеральные композиции, могут быть составлены в единичных лекарственных формах для простоты введения и единообразия дозировки. Используемые в настоящем описании «единичные лекарственные формы» относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для введения объектам, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в комбинации с одним или более подходящими фармацевтическими носителями.

В терапевтических применениях фармацевтические композиции следует вводить способом, соответствующим заболеванию, которое нужно лечить, как определено специалистом в области медицины. Подходящая доза и подходящая продолжительность и частота введения будут определяться такими факторами, как состояние пациента, тип и степень тяжести заболевания, определенная форма активного ингредиента, способ введения, среди прочего. Как правило, подходящая доза и схема введения обеспечивают фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для обеспечения терапевтического эффекта, например, улучшенного клинического результата, такого как более частые полные или частичные ремиссии, или более длительная устойчивость к заболеваниям и/или общая выживаемость, или уменьшение степени тяжести симптомов, или любое другое объективно идентифицируемое улучшение, как отмечено клиническим врачом. Эффективные дозы, как правило, могут быть оценены или экстраполированы с использованием экспериментальных моделей, таких как кривые доза-ответ, полученные из тест-систем in vitro или животных моделей, таких как те, которые проиллюстрированы в Примерах.

Фармацевтические композиции изобретения могут быть включены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями для введения.

Было установлено, что ингибиторы KDM1A, такие как Соединение 1, являются перорально активными и эффективными для лечения изменений поведения при пероральном введении, как также показано в Примерах 3 и 4. Соответственно, предпочтительно, если ингибитор KDM1A (например, Соединение 1) вводят пероральным путем для лечения изменения поведения.

Настоящее изобретение также охватывает использование ингибиторов KDM1A, в которых один или более атомов заменены определенным изотопом соответствующего атома. Например, изобретение охватывает использование ингибитора KDM1A, в котором один или более атомов водорода (или, например, все атомы водорода) заменены атомами дейтерия (т.е. ²H; также называемыми как «D»). Соответственно, изобретение также охватывает ингибиторы KDM1A, которые обогащены дейтерием. Встречающийся в природе водород представляет собой изотопную смесь, содержащую приблизительно 99,98 мол.% водорода-1 (¹Н) и приблизительно 0,0156 мол.% дейтерия (²Н или D). Содержание дейтерия в одном или более положениях водорода в ингибиторе KDM1A может быть увеличено с использованием методов дейтерирования, известных в данной области техники. Например, ингибитор KDM1A, или реагент, или предшественник, который используют в синтезе ингибитора KDM1A, может быть подвергнут реакции H/D-обмена с использованием, например, тяжелой воды (D₂O). Дополнительные подходящие методы дейтерирования описаны в: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. Содержание дейтерия можно определить, например, с помощью масс-спектрометрии или ЯМР-спектроскопии. Если специально не указано иначе, предпочтительно, чтобы ингибитор KDM1A, используемый в соответствии с настоящим изобретением, не обогащался дейтерием. Соответственно, присутствие встречающихся в природе атомов водорода или атомов водорода ¹Н в ингибиторе KDM1A является предпочтительным. В общем, предпочтительно, чтобы ни один из атомов в ингибиторе KDM1A, который должен использоваться в соответствии с изобретением, не был заменен определенными изотопами. Ингибитор KDM1A или фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор KDM1A, которую используют в соответствии с настоящим изобретением, можно вводить в монотерапии (например, без одновременного введения каких-либо дополнительных терапевтических агентов или без одновременного введения каких-либо дополнительных терапевтических агентов в отношении такого же изменения поведения, которое лечат ингибитором KDM1A). Соответственно, ингибитор KDM1A или фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор KDM1A, могут быть использованы при монотерапевтическом лечении изменения поведения (например, без введения каких-либо других терапевтических агентов в отношении такого же изменения поведения до тех пор, пока лечение ингибитором KDM1A не будет прекращено). Однако ингибитор KDM1A или фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор KDM1A, также можно вводить в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Если ингибитор KDM1A используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным в отношении такого же изменения поведения, доза каждого соединения может отличаться от той, когда соответствующее соединение используют отдельно, в частности, может быть использована более низкая доза каждого соединения. Комбинация ингибитора KDM1A с одним или более дополнительными терапевтическими агентами может включать одновременное/совместное введение ингибитора KDM1A и дополнительного терапевтического агента(ов) (или в одном фармацевтическом составе, или в отдельных фармацевтических составах) или последовательное/раздельное введение ингибитора KDM1A и дополнительного терапевтического агента(ов). Если введение является последовательным, сначала может быть введен или ингибитор KDM1A, или один или более дополнительных терапевтических агентов. Если введение является одновременным, один или более дополнительных терапевтических агентов могут быть включены в один и тот же фармацевтический состав, что и ингибитор KDM1A, или они могут вводиться в одном или более различных (отдельных) фармацевтических составах (которые можно вводить с помощью одинаковых или различных путей введения).

Определения

Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области техники, к которой относится данное изобретение.

Следующие определения применяются во всем настоящем описании и формуле изобретения, если специально не указано иначе.

«Пациент» или «объект» для целей настоящего изобретения включает как людей, так и других животных, в частности млекопитающих и другие организмы. Таким образом, способы и применения изобретения используют как для терапии человека, так и для ветеринарных применений. В предпочтительном аспекте объект или пациент является млекопитающим, а в наиболее предпочтительном аспекте объект или пациент является человеком.

Термин «ненормальный» указывает на отклонение от нормального, среднего или ожидаемого.

Термин «несоответствующий» означает, что что-то противоречит социальным стандартам и/или ожиданиям.

Термин «патологический» означает, что что-то, например, явление или состояние, представляет собой болезненное состояние или изменено, или вызвано, или связано с заболеванием.

Термины «лечение», «лечащий» и подобное используются в настоящем описании обычно для обозначения достижения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предотвращения заболевания (в данном случае, изменения поведения) или его симптома и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения или ослабления заболевания (т.е. изменения поведения) и/или симптома или неблагоприятного воздействия, связанного с заболеванием, или частичной или полной остановки прогрессирования заболевания и/или симптома или неблагоприятного воздействия, связанного с заболеванием. Используемый в настоящем описании термин «лечение» охватывает любое лечение заболевания (т.е. изменения поведения) у пациента и включает, но не ограничивается ими, любое одно или более из следующего: (а) предотвращение изменения поведения у пациента, который может быть предрасположен/подвержен риску развития изменения поведения; (b) задержка наступления изменения поведения; (c) ингибирование изменения поведения, т.е. остановка, задержка или замедление его развития/прогрессирования или (d) ослабление изменения поведения, т.е. вызывание (полной или частичной) регрессии, исправления или смягчения изменения поведения. Настоящее изобретение конкретно и отчетливо относится к каждой из данных форм лечения.

Используемый в настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, достаточному для достижения желаемого биологического эффекта (например, терапевтического эффекта) у объекта. Соответственно, терапевтически эффективное количество соединения может представлять собой количество, достаточное для лечения заболевания, и/или задержки начала или прогрессирования заболевания, и/или облегчения одного или более симптомов заболевания при введении объекту, страдающему или подверженному данному заболеванию.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения соли, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и/или оснований указанного соединения и которая не является биологически или иным образом нежелательной. Соединение может обладать достаточно кислотными, достаточно основными или обеими функциональными группами и соответственно реагировать с любым из ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные с помощью взаимодействия соединения изобретения, например, Соединения 1 с минеральной или органической кислотой, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, нитраты, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, гамма-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, пропансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, трифторметансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты, пируваты, стеараты, аскорбаты или салицилаты. Когда соединение содержит кислотный фрагмент, его подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, лизин, аргинин, N-метилглюкамин, прокаин и подобное. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый сольват» относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом и фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и подобное. Комплекс с водой известен как гидрат. Следует понимать, что изобретение охватывает фармацевтически приемлемые сольваты любых ингибиторов KDM1A в несолевой форме, а также в форме их фармацевтически приемлемой соли.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый эксципиент» относится к веществам, не принадлежащим к АФИ (АФИ относится к активному фармацевтическому ингредиенту), таким как разрыхлители, связующие вещества, наполнители и скользящие вещества, используемые при составлении фармацевтических продуктов. Они обычно безопасны для введения людям в соответствии с установленными государственными стандартами, включая изданные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США и/или Европейским агентством по лекарственным средствам. Фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты хорошо известны специалисту в данной области техники.

Используемый в настоящем описании термин «малая молекула» относится к органическому соединению с молекулярной массой ниже 900 дальтон, предпочтительно ниже 500 дальтон. Молекулярная масса представляет собой массу молекулы и рассчитывается как сумма атомных масс каждого составляющего элемента, умноженных на количество атомов данного элемента в молекулярной формуле.

Используемый в настоящем описании термин «содержащий» (или «содержат», «содержит», или «содержащий»), если явно не указано иначе или не противоречит контексту, имеет значение «содержащий в том числе», т.е. «содержащий помимо дополнительных необязательных элементов…». Кроме того, в дополнение данный термин также включает более узкие значения «состоящий по существу из» и «состоящий из». Например, термин «А, содержащее В и С» имеет значение «A, содержащее в том числе B и C», в котором A может содержать дополнительные необязательные элементы (например, «A, содержащее B, C и D» также могло быть включено), но данный термин также включает значение «A, состоящее по существу из B и C» и значение «A, состоящее из B и C» (т.е. никакие другие компоненты кроме B и C не содержатся в A).

Используемые в настоящем описании, если явно не указано иначе или не противоречит контексту, термины «а», «an» и «the» используются взаимозаменяемо с «одним или более» и «по меньшей мере, одним». Таким образом, например, композицию, содержащую ингибитор KDM1A, можно интерпретировать как ссылку на композицию, содержащую «один или более» ингибиторов KDM1A.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют различные аспекты изобретения. Конечно, следует понимать, что примеры являются просто иллюстрациями только определенных вариантов осуществления изобретения, а не ограничивают объем изобретения. Результаты также представлены и описаны на Фигурах и условных обозначениях Фигур.

Пример 1: Материалы

Соединение 1 (или Соед. 1) представляет собой соединение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина, также известное как (-) 5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин, химическая структура которого показана ниже.

Данное соединение может быть получено, как раскрыто в WO2012/013728.

Пример 2: Анализ ингибирования KDM1A in vitro

Ингибирующую активность соединения в отношении KDM1A можно определить, используя метод, описанный ниже. Использовали человеческий рекомбинантный белок KDM1A (номер доступа в GenBank, NM_015013, 158-конец аминокислоты с N-концевой меткой GST, MW: 103 кДа).

Последовательные 3-кратные разведения исследуемого соединения в диапазоне от 30 мкл до 1 нМ предварительно инкубировали в течение 15 минут с рекомбинантным ферментом KDM1A человека (BPS Bioscience, Ref. 50100) на льду в аналитическом буфере (50 мМ фосфат натрия, pH 7,4). Каждую концентрацию ингибитора исследовали в двух повторностях. Ферментативная реакция была инициирована добавлением диметил пептидного субстрата H3K4 (Anaspec, Ref. 63677), в appK_M KDM1A. После 30 мин инкубации при 37°C добавляли реагент Amplex Red и раствор пероксидазы хрена (HRP) для обнаружения H₂O₂, образующегося в ферментативной реакции, в соответствии с рекомендациями, предоставленными поставщиком (Invitrogen). Смесь инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре в темноте, и превращение реагента Amplex Red в высокофлуоресцентный резоруфин анализировали с использованием флуоресцентного микропланшет-ридера Infinite F200 Tecan (λвозбуждения=540 нм, λэмиссии=590 нм). Максимальная деметилазная активность KDM1A была получена в отсутствие ингибитора и скорректирована на фоновую флуоресценцию в отсутствие KDM1A. Значение IC₅₀ для каждого ингибитора рассчитывали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism5 из минимум двух независимых экспериментов.

Соединение 1 представляет собой ингибитор KDM1A, как показано средним значением IC₅₀ 101±40 нМ, полученным в анализе KDM1A, описанном в настоящей заявке.

Пример 3: Оценка влияния ингибиторов KDM1A на агрессивное поведение

Влияние ингибитора KDM1A Соединения 1 на агрессивное поведение оценивали у самцов мышей SAMP8 с использованием теста «чужак-резидент» (RI). RI-тест представляет собой стандартизированный способ измерения социального поведения, в частности агрессивного поведения в полуприродной обстановке.

3.1 МЕТОД

Модели мышей SAM были разработаны из штамма мышей AKR/J Университетом Киото. Потомство SAMP8 показало сильное старение и было отобрано для дальнейшего распространения и изучения данных характеристик. Потомство SAMR1 показало нормальное старение и было выбрано как устойчивый к старению штамм.

В данном исследовании самцов животных SAMP8 обрабатывали или наполнителем (n=5), 0,32 (n=8) или 0,96 (n=8) мг/кг/день Соединения 1 в течение 5 недель с 5-месячного возраста и затем подвергали воздействию RI-теста. Наполнитель (1,8% 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, Sigma-Aldrich, Испания) или Соединение 1 вводили в питьевой воде. Мыши SAMR1, получавшие наполнитель, были включены в качестве контроля (n=6). Все лекарственные средства вводили в питьевой воде и разводили в наполнителе. Концентрацию лекарственного средства рассчитывали еженедельно в зависимости от массы тела и корректировали в зависимости от потребления питьевой воды.

Тест «чужак-резидент» (RI) проводили следующим образом: испытуемый объект (резидент) содержался в своей домашней клетке без смены подстилки в течение одной недели. В день исследования значительно более молодой и меньший по размеру объект (чужак; 90-дневная мышь C57BL6) был введен в домашнюю клетку резидента. Сеанс (20 минут) был записан на видео и социальное взаимодействие (исследованные параметры: социальное взаимодействие и воспитание) и агрессивное поведение (исследованные параметры: боковые угрозы, атаки клинча, сдержанное поведение и общие атаки как сумма всех трех измеренных параметров агрессивного поведения) испытуемого объекта были проанализированы экспериментатором, который не принимал участия в лечении.

Статистический анализ: группы, получавшие наполнитель, SAMR1 и SAMP8 сравнивали с помощью t-критерия. Среди групп SAMP8 различные методы лечения сравнивали с помощью однофакторного анализа ANOVA с критерием Даннетта и анализа SNK post-Hoc.

3.2 РЕЗУЛЬТАТЫ

Когда агрессивное поведение мышей SAMP8 сравнивали с поведением мышей SAMR1 в RI-тесте, количество общих атак и в частности клинч-атак было значительно увеличено у мышей SAMP8, получавших наполнитель, по сравнению с мышами SAMR1, получавшими наполнитель, как показано на Фигурах 1 и 2, что указывает на то, что самцы мышей SAMP8 проявляют измененное (повышенное) агрессивное поведение по сравнению с контрольным штаммом SAMR1. Обработка мышей SAMP8 Соединением 1 снизила количество атак у мышей SAMP8 до уровней SAMR1, как показано на Фигурах 1 и 2. Таким образом, Соединение 1 значительно снизило агрессивность у мышей SAMP8, исправляя измененное агрессивное поведение указанных животных.

Животные SAMP8, получавшие наполнитель, не показали значительных различий по сравнению с мышами SAMR1, получавшими наполнитель, во времени, проведенном в социальном взаимодействии. Никаких существенных различий не наблюдали в количестве попыток воспитания у мышей SAMP8, получавших наполнитель, по сравнению с мышами SAMR1, и обработка Соединением 1 не влияла на данный показатель у мышей SAMP8.

3.3 ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ KDM1A НА АГРЕССИВНОЕ ПОВЕДЕНИЕ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ СЛЕДСТВИЕМ СЕДАЦИИ

Чтобы подтвердить, что влияние Соединения 1 на агрессивное поведение самцов мышей SAMP8 происходило в результате прямого влияния соединения на агрессивность животных, а не было вызвано потенциальным седативным действием соединения, влияние Соединения 1 на тревожность и двигательную активность мышей самцов SAMP8 изучали с использованием тестов «Открытое поле» (ОП) и «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), как описано ниже.

3.3.1 МЕТОД

Животных (n=8/группа) обрабатывали с 5-месячного возраста наполнителем, 0,32 или 0,96 мг/кг/день Соединения 1 и к 7-му месяцу обработки их последовательно подвергали тестам ОП и ПКЛ с интервалами в одну неделю.

Наполнитель (1,8% 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, Sigma-Aldrich, Испания) или ингибитор KDM1A (Соединение 1) вводили в питьевой воде. Мыши SAMR1, получавшие наполнитель, были включены в качестве контроля (n=8). Все лекарственные средства вводили в питьевой воде и разводили в наполнителе. Концентрацию лекарственного средства рассчитывали еженедельно в зависимости от массы тела и корректировали в зависимости от потребления питьевой воды.

Тесты ОП и ПКЛ проводили следующим образом:

Открытое поле (ОП): для анализа спонтанного исследовательского поведения использовали белую пластиковую арену размером 50 × 50 см со стенками высотой 25 см. Пол устройства был разделен на 25 равных площадок. Движения каждого животного было записано на видео в течение 5 мин. Двигательную активность анализировали с помощью видеотрекинга зафиксированных изображений с использованием SMART® (v3.0, PanLab, SLU, Испания).

Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ): ПКЛ состоял из четырех рукавов, расположенных под прямым углом друг к другу, соединенных с центральной площадкой и поддерживаемых на высоте 50 см над полом. Два противоположных рукава имели высокие стенки (закрытые рукава, 30 × 5 × 15 см), тогда как два других были открытыми рукавами (30 × 5 × 0 см). Животное помещали лицом к закрытому рукаву и его движения записывали на видео в течение 5 мин и анализировали с помощью видеотрекинга с использованием SMART® (v3.0, PanLab, SLU, Испания).

Статистический анализ: группы, получавшие наполнитель, SAMR1 и SAMP8 сравнивали с помощью t-критерия. Среди групп SAMP8 различные методы лечения сравнивали с помощью однофакторного анализа ANOVA с критерием Даннетта и анализа SNK post-Hoc.

3.3.2 РЕЗУЛЬТАТЫ

Никаких существенных различий не наблюдали между мышами SAMR1, получавшими наполнитель, и мышами SAMP8, получавшими наполнитель, в тесте ОП, а также обработка Соединением 1 не оказала значительного влияния на двигательную активность или время, проведенное в центральной зоне. Мыши SAMP8 проводили значительно увеличенный период времени в открытых рукавах ПКЛ по сравнению с мышами SAMR1, но данное поведение не было существенно изменено Соединением 1. Следовательно, Соединение 1 не обладало анксиолитическим или седативным действием у мышей SAMP8.

Суммируя вышесказанное, данные и результаты, полученные в Примере 3, показывают, что ингибитор KDM1A Соединение 1, вводимое в дозах, которые хорошо переносятся мышами в течение длительного периода лечения, значительно снижает агрессивность, но оно не действует в качестве седативного или анксиолитического средства у мышей SAMP8. Таким образом, Пример 3 подтверждает вывод о том, что ингибиторы KDM1A, в частности Соединение 1, можно использовать для лечения изменений поведения, таких как агрессивность без вызывания седативного эффекта.

Используя протокол, описанный в настоящей заявке в Примере 3, эффекты улучшения изменения поведения (включая, например, эффекты улучшения агрессивности) могут быть проверены с помощью других ингибиторов KDM1A.

Пример 4: Оценка влияния ингибиторов KDM1A на социальное отчуждение

В то время как мыши ревностно охраняют свою территорию, крысы известны как более общительный вид. Чтобы дополнительно охарактеризовать терапевтические эффекты ингибиторов KDM1A, таких как Соединение 1 для лечения изменений поведения, влияние Соединения 1 на социальное отчуждение, другой тип изменения поведения, оценивали у крыс с использованием модели воспитания изоляцией у крыс.

В данной модели крыс изолируют после отъема на 21-й постнатальный день (PND21) и лишают нормальной среды, которая обуславливает их социальное поведение. Изоляция на этой стадии развития крысы может привести к изменениям поведения, в частности к отсутствию интереса к социальным взаимодействиям, которые могут быть использованы в качестве модели для социального отчуждения у человека.

4.1 МЕТОД

Сразу после отъема (постнатальный день 21-23) 48 самцов крыс Sprague-Dawley разделяли на две группы: контрольная (неизолированная; n=12) содержала 3-4 животных в клетке; изолированная (n=36) 1 животное в клетке. Начиная с 61-го постнатального дня (PND) взрослых изолированных самцов крыс обрабатывали наполнителем, Соединением 1 в дозе 0,16 мг/кг/день или Соединением 1 в дозе 0,48 мг/кг/день (n=12/группа) в течение 5 недель. Контрольных (неизолированных) животных обрабатывали наполнителем. Способом введения была питьевая вода и наполнитель 1,8% 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин. Концентрацию лекарственного средства корректировали еженедельно по массе тела и потреблению воды. В течение последней недели обработки всех животных исследовали в RI (PND94) для оценки социального поведения и в другой день в тесте ПКЛ (PND87-88) для оценки тревожного поведения.

Тест «чужак-резидент» (RI) проводили следуя протоколу, аналогичному тому, который описан для мышей в Примере 3 выше, следующим образом: Вкратце, испытуемый объект (резидент) содержался в своей домашней клетке без смены подстилки в течение одной недели. В день исследования (PND94) значительно более молодой и меньший по размеру объект (чужак; 50-дневная крыса Sprague-Dawley) был введен в домашнюю клетку резидента. Сеанс был записан на видео в течение 15 мин, и социальное взаимодействие (измеренные параметры: активное и пассивное социальное взаимодействие, избегание и время без социального взаимодействия) и агрессивное поведение испытуемого объекта были проанализированы экспериментатором, который не принимал участия в лечении.

Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ)» проводили, следуя протоколу, аналогичному тому, который описан для мышей в Примере 3 выше, следующим образом: ПКЛ состоял из четырех рукавов, расположенных под прямым углом друг к другу, соединенных с центральной площадкой и поддерживаемых на высоте 50 см над полом. Два противоположных рукава имели высокие стенки (закрытые рукава, 46,5 × 12 × 42 см), тогда как два других были открытыми рукавами (46,5 × 12 × 0,3 см). Животное помещали лицом к закрытому рукаву и его движения записывали на видео в течение 5 мин и анализировали с помощью видеотрекинга с использованием SMART® (v2.5.21, PanLab, SLU, Испания).

Статистический анализ: Неизолированные и изолированные группы, получавшие наполнитель, сравнивали с помощью t-критерия. Среди изолированных групп различные лекарственные терапии сравнивали с помощью однофакторного анализа ANOVA с критерием Даннетта и анализа SNK post-Hoc.

4.2 РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведенный RI-тест не выявил агрессивного поведения у крыс и не оказал значительного влияния на активное или пассивное социальное взаимодействие. Однако параметры социального избегания были значительно увеличены у изолированных крыс, получавших наполнитель, по сравнению с неизолированными крысами, получавшими наполнитель, что оценивалось по времени без социального взаимодействия (Фигура 3) и количеству возбуждений (Фигура 4). Время без социального взаимодействия у изолированных крыс уменьшалось в зависимости от дозы при лечении Соединением 1, и количество возбуждений, которое было значительно увеличено у изолированных крыс, восстанавливалось до нормального уровня (т.е. до уровня у неизолированных крыс) путем обработки Соединением 1 (см. Фигура 3 и 4).

В тесте ПКЛ не было выявлено различий между изолированными крысами, получавшими наполнитель, и неизолированными крысами, получавшими наполнитель. Соединение 1 не оказывало какого-либо значительного влияния на тревожность или двигательную активность у крыс, как оценивали в ПКЛ, что указывает на то, что благоприятные воздействия, произведенные Соединением 1 на параметры социального избегания, измеренные в RI-тесте, не являются следствием седативного действия лекарственного средства.

Суммируя вышесказанное, данные и результаты, полученные в Примере 4, показывают, что ингибитор KDM1A, Соединение 1, вводимое в дозах, которые хорошо переносятся крысами в течение длительного периода лечения, корректировало изменения поведения, в частности социальное избегание у крыс, изолированных после отъема, не вызывая седативного эффекта. Таким образом, Пример 4 дополнительно подтверждает тот факт, что ингибиторы KDM1A, в частности Соединение 1 можно использовать для (неседативного) лечения изменений поведения, включая социальное отчуждение.

Используя протокол, описанный в настоящей заявке в Примере 4, эффекты улучшения изменения поведения (включая, например, социальное отчуждение) могут быть проверены с помощью других ингибиторов KDM1A.

Пример 5: Оценка влияния ингибиторов KDM1A с использованием трехкамерного теста (ТСТ) у мышей

Ингибитор KDM1A, Соединение 1 также исследовали на дополнительной животной модели в отношении изменений социального поведения, трехкамерном тесте (TCT). TCT является широко используемым методом измерения социального поведения у мышей и может использоваться для оценки эффектов соединения для лечения изменений социального взаимодействия с использованием животных, проявляющих врожденный или приобретенный дефицит социального поведения.

В данном тесте после адаптации к арене с тремя камерами мышь выпускается в среднюю камеру и получает возможность исследовать другие отсеки. В соседнем «мышином» отсеке послушная стимульная мышь находится в сетчатом контейнере, в то время как в другом соседнем отсеке аналогичный контейнер расположен без стимульной мыши (целевой отсек). Склонность подходить или избегать отсек со стимульной мышью обеспечивает меру поведения социального взаимодействия/общительности. Мыши дикого типа предпочитают социальное взаимодействие и проводят больше времени в мышином отсеке по сравнению с целевым отсеком.

5.1 МЕТОД

В данном исследовании 8-месячных самок мышей SAMP8 обрабатывали или наполнителем (n=9), или 0,96 мг/кг/день Соединения 1 (n=12) в течение 4 месяцев, а затем подвергали TCT. Наполнитель (1,8% 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, Sigma-Aldrich, Испания) или Соединение 1 (разбавленное в наполнителе) вводили в питьевой воде. Мыши SAMR1, получавшие наполнитель, были включены в качестве контроля (n=11). Концентрацию лекарственного средства рассчитывали еженедельно в зависимости от массы тела и корректировали в зависимости от потребления питьевой воды.

TCT проводили в прозрачной коробке Plexiglas с тремя одинаковыми последовательными камерами (15 × 15 × 20 см) с двумя одинаковыми маленькими металлическими клетками, помещенными в обе боковые камеры. Соседние камеры были сообщены, и животные могли свободно перемещаться от одной к другой. Испытуемому объекту (самки мышей SAMR1 или SAMP8) разрешили исследовать устройство в течение 5 минут. Данное время привыкания контролировали, чтобы животные не отдавали предпочтение одной из камер. Затем новую самку мыши вводили в одну из металлических клеток (мышиная камера), в то время как другая клетка оставалась пустой (целевая камера). Время, проведенное в каждой камере, и время непосредственного исследования новых мышей измеряли в течение общего времени наблюдения 10 минут.

Статистический анализ: t-критерий использовали для оценки значимости различий в исследовании новых мышей для мышей SAMP8 относительно мышей SAMR1 и для мышей SAMP8, получавших Соединение 1, относительно мышей SAMP8, получавших наполнитель. 2 способ ANOVA использовали для оценки значимости предпочтения камеры. ⃰⃰⃰: р˂0,001.

5.2 РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты, полученные в данном исследовании, показаны на Фигурах 5 и 6. Как показано на Фигуре 5, самки мышей SAMR1, получавшие наполнитель, провели больше времени в мышиной камере по сравнению с целевой камерой. В отличие от контрольных животных SAMR1 самки мышей SAMP8, получавшие наполнитель, не проявляли предпочтения мышиной камере по сравнению с целевой камерой (см. Фигура 5), а также тратили меньше времени на исследование новой мыши по сравнению с мышами SAMR1 (см. Фигура 6), показывая таким образом, недостатки в социальном поведении. Обработка самок мышей SAMP8 ингибитором KDM1A, Соединением 1 восстановила как предпочтение камеры социализации (мышиная камера) (Фигура 5), так и время, потраченное на исследование новой мыши (Фигура 6) у мышей SAMP8 до уровней SAMR1. Таким образом, Соединение 1 полностью исправило изменения социального взаимодействия/недостаток общительности у мышей SAMP8.

Результаты, полученные в Примере 5, также показывают, что ингибиторы KDM1A, такие как Соединение 1 можно использовать для (неседативного) лечения изменений социального поведения.

Используя протокол, описанный в настоящей заявке в Примере 5, эффекты улучшения изменения социального поведения могут быть проверены с помощью других ингибиторов KDM1A.

Все публикации, патенты и патентные заявки, процитированные в настоящем описании, тем самым включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.

Публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в описании, предоставлены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящем описании не должно быть истолковано как признание того, что они являются предшествующим уровнем техники для настоящей заявки.

Хотя изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что оно способно к дальнейшим модификациям, и данная заявка предназначена для охвата любых вариантов, применений или адаптаций изобретения, следуя, в общем, принципам изобретения и включая такие отступления от настоящего раскрытия, которые соответствуют известной или общепринятой практике в области техники, к которой относится изобретение, и которые могут быть применены к существенным признакам, изложенным выше и следующим образом в прилагаемой формуле изобретения.

Группа изобретений относится к способам лечения изменений поведения. Способ лечения изменения поведения у пациента включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A, где изменение поведения у человека представляет собой социальное отчуждение или агрессивность. Также раскрыты применение ингибитора KDM1A для лечения изменения поведения и для изготовления лекарственного средства для лечения изменения поведения, где изменение поведения у человека представляет собой социальное отчуждение или агрессивность. Группа изобретений обеспечивает лечение изменений поведения без седативного эффекта. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 пр.

1. Способ лечения изменения поведения у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A, где изменение поведения у человека представляет собой социальное отчуждение или агрессивность.

2. Способ по п.1, в котором изменение поведения представляет собой социальное отчуждение.

3. Способ по п.1, в котором изменение поведения представляет собой агрессивность.

4. Способ по любому одному из пп. 1-3, в котором пациент, подлежащий лечению, является человеком.

5. Способ по любому одному из пп. 1-4, в котором ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

6. Способ по любому одному из пп.1-5, в котором способ включает пероральное введение ингибитора KDM1A.

7. Применение ингибитора KDM1A для изготовления лекарственного средства для лечения изменения поведения, где изменение поведения у человека представляет собой социальное отчуждение или агрессивность.

8. Применение по п.7, в котором изменение поведения представляет собой социальное отчуждение.

9. Применение по п.7, в котором изменение поведения представляет собой агрессивность.

10. Применение по любому одному из пп.7-9, в котором пациент, подлежащий лечению, является человеком.

11. Применение по любому одному из пп.7-10, в котором ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

12. Применение по любому одному из пп.7-11, в котором лекарственное средство предназначено для перорального введения.

13. Применение ингибитора KDM1A для лечения изменения поведения, где изменение поведения у человека представляет собой социальное отчуждение или агрессивность.

14. Применение по п.13, в котором изменение поведения представляет собой социальное отчуждение.

15. Применение по п.13, в котором изменение поведения представляет собой агрессивность.

16. Применение по любому одному из пп.13-15, в котором пациент, подлежащий лечению, является человеком.

17. Применение по любому одному из пп.13-16, в котором ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

18. Применение по любому одному из пп.13-17, в котором ингибитор KDM1A вводят перорально.