ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способам лечения пограничного расстройства личности
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пограничное расстройство личности (ПРЛ) представляет собой одно из самых сложных, функционально изнурительных и дорогостоящих психиатрических состояний, с которыми в настоящее время сталкиваются системы психического здоровья. Существенными признаками ПРЛ являются нарушения в личностном (личностном и межличностном) функционировании и наличие патологических черт личности. Пациенты с ПРЛ обычно испытывают эмоциональную нестабильность, импульсивность, иррациональные убеждения и искаженное восприятие, а также интенсивные, но нестабильные отношения с другими людьми. До 10% людей умирают от самоубийства. Женщинам ставят диагноз примерно в три раза чаще, чем мужчинам.
Лечение ПРЛ остается сложной медицинской проблемой. В настоящее время нет одобренных FDA лекарственных средств для лечения ПРЛ. Такие медикаменты, как стабилизаторы настроения и атипичные нейролептики, используются для лечения ПРЛ не по утвержденным показаниям, но с сомнительной эффективностью и нежелательными побочными эффектами, такими как седативный эффект и увеличение веса.
Таким образом, существует острая и неудовлетворенная медицинская потребность в новых и/или улучшенных лекарственных средствах для лечения ПРЛ, особенно в лекарственных средствах, которые действуют посредством новых механизмов действия и лечат основные признаки ПРЛ, а также с более благоприятным профилем побочных эффектов, чем существующие в настоящее время неспецифические терапевтические средства не по утвержденным показаниям. Настоящее изобретение удовлетворяет эти и другие потребности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение предоставляет новые способы лечения пограничного расстройства личности путем применения ингибиторов KDM1A.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет ингибитор KDM1A для применения при лечении пограничного расстройства личности.
Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ лечения пограничного расстройства личности у пациента (предпочтительно, человека), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
Настоящее изобретение предоставляет также применение ингибитора KDM1A для изготовления лекарственного средства для лечения пограничного расстройства личности.
Настоящее изобретение предоставляет также применение ингибитора KDM1A для лечения пограничного расстройства личности.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения ингибитор KDM1A представляет собой вафидемстат или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 показан эффект лечения ингибитором KDM1A вафидемстатом (определенного в настоящем документе и в примере 1) для лечения агрессии у пациентов с ПРЛ, как показано статистически значимым снижением комбинированной оценки связанных с агрессией доменов BPDCL от посещения 1 (исходный уровень, до лечения) до посещения 7 (8 недель лечения вафидемстатом), как более подробно описано в примере 3. Данные представлены как среднее±стандартная ошибка среднего (SEM); р=0,0029.
На фигуре 2 показана эффективность ингибитора KDM1A вафидемстата для лечения ПРЛ, как показано статистически значимым сокращением контрольного списка ПРЛ (BPDCL). Общий балл от посещения 1 (исходный уровень, до лечения) до посещения 7 (8 недель лечения вафидемстатом), как более подробно описано в примере 3. Данные представлены как среднее±стандартная ошибка среднего; р=0,0048.
На фигуре 3 показано, что лечение вафидемстатом приводит к статистически значимому снижению комбинированного показателя неагрессивных доменов BPDCL от посещения 1 (исходный уровень, предварительное лечение) до посещения 7 (8 недель лечения вафидемстатом), как более подробно описано в примере 3. Данные представлены как среднее±стандартная ошибка среднего; р=0,0234.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение основано на неожиданном открытии того, что ингибиторы KDM1A могут быть использованы в качестве терапевтических агентов для лечения ПРЛ. Сообщалось, что ингибиторы KDM1A, включая вафидемстат, могут быть использованы для снижения агрессивности, такой как агрессивность, связанная с заболеванием, без седативных эффектов. Вафидемстат в настоящее время проходит фазу IIa клинических испытаний по лечению агрессии у пациентов с болезнью Альцгеймера, деменцией с тельцами Леви, расстройством аутистического спектра, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и ПРЛ (исследование REIMAGINE). Результаты этого клинического испытания неожиданно продемонстрировали, что вафидемстат не только эффективен для лечения агрессии у пациентов с ПРЛ, но и оказывает дополнительное терапевтическое действие на ПРЛ, как подробно описано ниже и в примерах. Ингибиторы KDM1A и особенно вафидемстат могут быть использованы в качестве лечения ПРЛ, включая лечение (неагрессивных) основных признаков ПРЛ, определенных ниже.
Таким образом, в настоящем изобретении предложен ингибитор KDM1A для применения при лечении ПРЛ.
В настоящем изобретении, кроме того, предложен способ лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В настоящем изобретении также предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ.
В настоящем изобретении также предложено применение ингибитора KDM1A для лечения ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В соответствии с настоящим изобретением «основные признаки ПРЛ» означают существенные признаки ПРЛ согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5), опубликованному Американской психиатрической ассоциацией, и которые включают нарушения в личностном (личностном и межличностном) функционировании и наличие патологических черт личности.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В соответствии с настоящим изобретением термин «неагрессивный», используемый, например, в контексте симптома ПРЛ, означает, что указанный симптом ПРЛ не имеет прямого отношения или не связан с агрессией или агрессивным поведением. «Агрессия», «агрессивный» и родственные термины, используемые в настоящем документе, относятся к любому виду аномального, патологического или неуместного агрессивного или буйного поведения, враждебности или возбуждения, например, физического или словесного, включая межличностную агрессивность (то есть по отношению к другим субъектам) и/или внутриличностную агрессивность (то есть самоагрессивность).
Примеры неагрессивных симптомов ПРЛ включают эмоциональную нестабильность, иррациональные убеждения, интенсивные, но нестабильные отношения с другими людьми, заброшенность, расстройство идентичности, пустоту и диссоциацию.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения одного или более основных признаков ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека), где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека), включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении одного или более основных признаков ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения одного или более основных признаков ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии у пациента (предпочтительно, человека), где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения одного или более основных признаков ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения одного или более основных признаков ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору KDM1A для применения при лечении одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии у пациента (предпочтительно, человека), где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение ингибитора KDM1A для лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В настоящем документе также предложен ингибитор KDM1A для применения при лечении (например, уменьшении) возбуждения при ПРЛ. Подобным образом в настоящем документе предложен ингибитор KDM1A для применения при лечении (например, уменьшении) возбуждения у пациента с ПРЛ. Кроме того, в настоящем документе предложен ингибитор KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения. Кроме того, в настоящем документе предложен способ лечения (например, уменьшения) возбуждения у пациента с ПРЛ (предпочтительно, человека), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A. Подобным образом в настоящем документе предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения (например, уменьшения) возбуждения при ПРЛ. Кроме того, в настоящем документе предложено применение ингибитора KDM1A для лечения (например, уменьшения) возбуждения при ПРЛ.
Более того, в настоящем документе предложен также ингибитор KDM1A для применения при лечении (например, снижении) агрессии у пациента с ПРЛ. Подобным образом в настоящем документе предложен ингибитор KDM1A для применения при лечении (например, снижении) агрессии у пациента с ПРЛ. Кроме того, в настоящем документе предложен ингибитор KDM1A для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, снижения) агрессии. Кроме того, в настоящем документе предложен способ лечения (например, снижения) агрессии у пациента с ПРЛ (предпочтительно, человека), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A. Подобным образом в настоящем документе предложено применение ингибитора KDM1A при изготовлении лекарственного средства для лечения (например, снижения) агрессии при ПРЛ. В настоящем документе, кроме того, предложено применение ингибитора KDM1A для лечения (например, снижения) агрессии при ПРЛ.
В способах лечения и терапевтических применениях, описанных в настоящем документе, в принципе может быть использован любой ингибитор KDM1A, включая ингибиторы KDM1A, более подробно описанные в настоящем документе ниже. Однако предпочтительно, когда ингибитор KDM1A для использования в способах и применениях по изобретению представляет собой соединение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин, также известное как (41R,42S)-6-окса-3-аза-1(2)-[1,3,4]оксадиазол-5(1,4),8(1)-дибензол-4(1,2)-циклопропанaоктафан-15-амин, вафидемстат (INN) или ORY-2001 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, и особенно предпочтительно, когда ингибитор KDM1A представляет собой соединение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (в несолевой форме). Названия «5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин», «(41R,42S)-6-окса-3-аза-1(2)-[1,3,4]оксадиазол-5(1,4),8(1)-дибензол-4(1,2)-циклопропанaоктафан-15-амин», «вафидемстат» или «ORY-2001» используются в настоящем документе взаимозаменяемо.
Соответственно, в настоящем документе предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ.
В настоящем изобретении предложен также способ лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека), включающий введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В настоящем изобретении, кроме того, предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ.
В настоящем изобретении, кроме того, предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, снижения) агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более основных признаков ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения больного ПРЛ (предпочтительно, человека) посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии, включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента с ПРЛ посредством лечения (например, облегчения или улучшения) одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ и посредством лечения (например, уменьшения) возбуждения и агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения одного или более основных признаков ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека), включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения одного или более основных признаков ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ у пациента (предпочтительно, человека), включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении одного или более основных признаков ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения одного или более основных признаков ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии у пациента (предпочтительно, человека), включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения одного или более основных признаков ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения одного или более основных признаков ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии у пациента (предпочтительно, человека), включающему введение пациенту терапевтически эффективное количество вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при изготовлении лекарственного средства для лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено применение вафидемстата или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения одного или более неагрессивных симптомов ПРЛ, а также возбуждения и/или агрессии.
Предпочтительно ингибитор KDM1A для применения в описанных здесь способах лечения и применениях, например, вафидемстат (или его фармацевтически приемлемая соль или сольват), вводят перорально. Примеры составов, которые можно вводить перорально, более подробно описаны ниже.
Как объяснено выше, в предпочтительных вариантах осуществления в настоящем документе предложено соединение вафидемстат или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении ПРЛ. Соответственно, изобретение относится к соединению вафидемстату в виде свободного основания (в несолевой форме) для применения при лечении ПРЛ и, кроме того, изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли или сольвату вафидемстата для применения при лечении ПРЛ.
Как проиллюстрировано в примерах, в контексте настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что ингибиторы KDM1A, такие как, например, вафидемстат, могут быть использованы для лечения ПРЛ. В рамках клинического испытания фазы IIa, оценивающего ингибитор KDM1A вафидемстат в качестве средства лечения агрессии у людей с рядом нарушений ЦНС, было показано, что вафидемстат приводит к значительному снижению агрессивного поведения у пациентов с ПРЛ, как показано в примере 3 и на фигуре 1. Как показано на фигуре 1, лечение ингибитором KDM1A вафидемстатом вызывает статистически значимое снижение оценки агрессии у указанных пациентов с ПРЛ, как показано при сравнении оценки через 8 недель лечения ингибитором KDM1A вафидемстатом (оценка при посещении 7) с оценкой на исходном уровне до начала лечения вафидемстатом (оценка при посещении 1). Эффективность лечения пациентов с ПРЛ предпочтительно оценивается с помощью валидированной шкалы, специально разработанной для ПРЛ, такой как Контрольный список пограничных расстройств личности (BPDCL). Как более подробно объяснено в примере 3.3, шкала BPDCL включает оценку связанных с агрессией, а также не связанных с агрессией (то есть независимых от агрессии) доменов или симптомов ПРЛ. Путем оценки влияния лечения на общий балл BPDCL, который включает баллы, связанные с агрессией, а также баллы, не связанные с агрессией, и/или на комбинированный балл BPDCL, соответствующий тем областям ПРЛ, которые не связаны с агрессией, как подробно описано в примере 3.3, можно оценить эффективность лекарственного средства для лечения ПРЛ помимо (то есть отдельно от) специфического воздействия на агрессию. Как показано в примере 3 и на фигурах 2 и 3, было неожиданно обнаружено, что в дополнение к терапевтическому эффекту на агрессию лечение ингибитором KDM1A вафидемстатом приводит к значительным улучшениям общего ПРЛ и неагрессивных характеристик ПРЛ, как показывает статистически значимое снижение общего балла BPDCL (как показано на фигуре 2) и комбинированного показателя отсутствия агрессии (как показано на фигуре 3) после 8 недель лечения. Эти результаты демонстрируют, что ингибиторы KDM1A, включая вафидемстат, обладают широким терапевтическим эффектом при ПРЛ, оказывая терапевтические эффекты у пациентов с ПРЛ помимо лечения агрессии, и, таким образом, могут использоваться для лечения ПРЛ, включая основные признаки ПРЛ, определенные выше.
Ингибиторы KDM1A
Как используется в настоящем документе, ингибитор KDM1A представляет собой соединение, которое ингибирует KDM1A, особенно человеческий KDM1A.
В способах и применениях согласно изобретению можно использовать все виды ингибиторов KDM1A.
Предпочтительно, ингибитор KDM1A, используемый в способах и применениях согласно изобретению, представляет собой небольшую молекулу. Сообщалось как о необратимых, так и обратимых ингибиторах KDM1A, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением. Необратимые ингибиторы KDM1A проявляют свою ингибирующую активность, становясь ковалентно связанными с кофактором FAD в активном сайте KDM1A, и обычно основаны на 2-циклилциклопропиламиногруппе, такой как 2-(гетеро)арилциклопропиламиногруппа. Также описаны обратимые ингибиторы KDM1A.
Описаны неограничивающие примеры ингибиторов KDM1A, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, например, в: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/022489, WO2011/131576, WO2012/034116, WO2012/135113, WO2013/022047, WO2013/025805, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2014/205213, WO2015/021128, WO2015/031564, US2015-0065434, WO2007/021839, WO2008/127734, WO2015/089192, CN104119280, CN103961340, CN103893163, CN103319466, CN103054869, WO2015/123408, WO2015/123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2012/071469, WO2013/033688, WO2014/085613, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/079670, WO2017/090756, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106432248, CN106478639, CN106831489, CN106928235, CN105985265, WO2017/149463, WO2017/157322, WO2017/195216, WO2017/198780, WO2017/215464, WO2018/081342, WO2018/081343, US2017-0283397, WO2019/009412, WO2018/234978, WO2018/226053, WO2018/216800, WO2018/213211, WO2018/137644, а также
(вафидемстат);
(иададемстат);
(GSK-LSD1);
(T-3775440);
;
(секлидемстат);
;
5-{(1R,2R)-2-[(Циклопропилметил)амино]циклопропил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиофен-3-карбоксамид (TAK-418);
3-((1S,2R)-2-(циклобутиламино)циклопропил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид (T-448); или
3-((1S,2R)-2-(циклопропиламино)циклопропил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид;
включая любой его оптически активный стереоизомер или любую его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Любое из описанных выше соединений, содержащих 1,2-замещенное циклопропильное кольцо, может быть использовано в форме соответствующего транс-изомера (где два заместителя в циклопропильном кольце находятся в транс-конфигурации) или в форме любой из соответствующих конкретных транс-изомеров (где два заместителя в циклопропильном кольце имеют такую же абсолютную конфигурацию, как показано на изображенной структуре; или где два заместителя в циклопропильном кольце, каждый, имеют противоположную абсолютную конфигурацию, как показано на изображенной структуре).
Следующие неограничивающие примеры ингибиторов KDM1A, которые должны использоваться в соответствии с настоящим изобретением, описаны, например, в работах: K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014; P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27; DP Mould et al, Med. Res. Rev., 2015,35:586-618. doi:10.1002/med.21334, epub 24-nov-2014; LY Ma et al, 2015, 58(4):1705-16. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00037. Epub 2015 Feb 6; SL Nowotarski et al, 2015, 23(7):1601-12. doi: 10.1016/j.bmc.2015.01.049. Epub 2015 Feb 7. PMID:25725609; CJ Kutz et al Medchemcomm. 2014, 5(12):1863-1870 PMID: 25580204; C Zhou et al, Chemical Biology & Drug Design, 2015, 85(6):659-671. doi:10.1111/cbdd.12461, epub 22-dec-2014; P Prusevich et al, ACS Chem Biol. 2014, 9(6):1284-93. doi: 10.1021/cb500018s. Epub 2014 Apr 7; B Dulla et al, Org Biomol Chem 2013, 11, 3103-3107, doi: 10.1039/c3ob40217g; JR Hitchin et al, MedChemCommun,2013, 4, 1513-1522 DOI: 10.1039/c3md00226h; и Y Zhou et al, Biorg Med Chem Lett, 2015, online publication 20-Jun-2015, doi:10.1016/j.bmcl.2015.06.054. Обратимые ингибиторы KDM1A, которые можно использовать в способах/применениях по изобретению, включают, без ограничения, любое из соединений, описанных в: WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/131576, WO2012/135113, WO2013/022047, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2015/021128; WO2015/123408, WO2015/123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2014/164867 WO2017/027678, WO2017/079476, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106831489; WO2018/137644, WO2018/226053, WO2019/009412, K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett. 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI: 10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Commun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MD00507D, Epub 23 Dec 2014; или P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27, а также
(вафидемстат);
(иададемстат);
(GSK-LSD1);
(T-3775440);
;
5-{(1R,2R)-2-[(Циклопропилметил)амино]циклопропил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиофен-3-карбоксамид (TAK-418);
3-((1S,2R)-2-(циклобутиламино)циклопропил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид (T-448); или
3-((1S,2R)-2-(циклопропиламино)циклопропил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид;
включая любой его оптически активный стереоизомер или любую его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Любое из описанных выше соединений, содержащих 1,2-замещенное циклопропильное кольцо, может быть использовано в форме соответствующего транс-изомера (где два заместителя в циклопропильном кольце находятся в транс-конфигурации) или в форме любой из соответствующих конкретных транс-изомеров (где два заместителя в циклопропильном кольце имеют такую же абсолютную конфигурацию, как показано на чертеже структуры; или где два заместителя в циклопропильном кольце, каждый, имеют противоположную абсолютную конфигурацию, как показано на изображенной структуре).
Обратимые ингибиторы KDM1A, которые можно использовать в способах/применениях по изобретению, включают, без ограничения, любое из соединений, описанных в WO2007/021839, WO2008/127734, WO2011/022489, WO2012/034116, WO2012/071469, WO2013/025805, US2015/0065434, WO2013/033688, CN103054869, CN103319466, WO2014/085613, CN103893163A, CN103961340, WO2014/205213, WO2015/031564, WO2015/089192, WO2015/120281, WO2015/134973, WO2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO2017/079670, WO2017/090756, CN106432248, CN106478639, CN106928235, WO2018/234978, WO2018/216800, WO2018/213211, а также
;
включая любой его оптически активный стереоизомер или любую его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах и применениях согласно изобретению ингибитор KDM1A представляет собой необратимый ингибитор KDM1A, предпочтительно, ингибитор 2-(гетеро)арилциклопропиламино KDM1A. В данном контексте «ингибитор 2-(гетеро)арилциклопропиламино KDM1A» или «2-(гетеро)арилциклопропиламино-соединение» означает ингибитор KDM1A, химическая структура которого включает циклопропильное кольцо, замещенное в положении 1 аминогруппой, которая необязательно замещена и замещена в положении 2 арильной или гетероарильной группой (где арильная или гетероарильная группа необязательно замещена).
Способность соединения ингибировать KDM1A может быть протестирована in vitro с использованием любого метода определения ингибирования KDM1A, известного в данной области, например, метода, описанного в примере 2.
Особенно предпочтительным ингибитором KDM1A для использования в способах и применениях по изобретению является вафидемстат (то есть 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Другие ингибиторы KDM1A, которые можно использовать в способах и применениях по изобретению, включают:
5-{(1R,2R)-2-[(Циклопропилметил)амино]циклопропил}-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тиофен-3-карбоксамид (TAK-418);
3-((1S,2R)-2-(циклобутиламино)циклопропил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид (T-448);
3-((1S,2R)-2-(циклопропиламино)циклопропил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид;
(транс)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин (иададемстат);
(цис)-N1-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(тиазол-5-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
4-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)циклогексанол;
4-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)циклогексанкарбоксамид;
N-(4-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)циклогексил)ацетамид;
N-(4-(((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)амино)циклогексил)метансульфонамид;
(R)-1-(4-(((транс)-2-фенилциклопропил)амино)циклогексил)пирролидин-3-амин;
N1-((транс)-2-(4ʼ-хлор-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(3ʼ-хлор-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
4ʼ-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ол;
N-(4ʼ-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)метансульфонамид;
N1-((транс)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-((3-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-((4-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-метил-N4-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-метил-N4-((транс)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)-N4-метилциклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;
N1-((транс)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклобутан-1,3-диамин;
N1-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)циклобутан-1,3-диамин;
N1-((транс)-2-фенилциклопропил)-2,3-дигидро-1H-инден-1,3-диамин;
N1-((транс)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)-2,3-дигидро-1H-инден-1,3-диамин;
N1-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)-2,3-дигидро-1H-инден-1,3-диамин;
N1-((транс)-2-фтор-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((1S,2S)-2-фтор-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((1R,2R)-2-фтор-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
1-метил-N4-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
4-(аминометил)-N-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексанамин;
N1-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,3-диамин;
N1-((цис)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
Трет-бутил(4-(((транс)-2-фенилциклопропил)амино)циклогексил)карбамат;
1-этил-3-(4-(((транс)-2-фенилциклопропил)амино)циклогексил)мочевина;
4-морфолино-N-((транс)-2-фенилциклопропил)циклогексанамин;
N1-((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-(2-(о-толил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-(2-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-(2-(4-метоксифенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
4-(2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)фенол;
N1-(2-(2-фторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-(2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-(2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-(2-метил-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(R)-1-(4-(((транс)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)амино)циклогексил)пирролидин-3-амин;
(Цис)-N1-((1S,2R)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1S,2R)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)цикло-пропил)циклогексан-1,4-диамин;
(Цис)-N1-((1R,2S)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)цикло-пропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1R,2S)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)цикло-пропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-циклопропилфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-(пиридин-3-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-(1H-индазол-6-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
3-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)тиофен-2-ил)фенол;
3-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)тиазол-2-ил)фенол;
3-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)пиридин-2-ил)-5-метоксибензонитрил;
5-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)пиридин-2-ил)-2-метилфенол;
N-(4ʼ-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-6-метокси-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)метансульфонамид;
N-(3-(5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)тиазол-2-ил)фенил)-2-цианобензолсульфонамид;
N-(4ʼ-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)-2-цианобензолсульфонамид;
6-амино-N-(4ʼ-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)пиридинe-3-сульфонамид;
N-(4ʼ-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;
N1-((цис)-2-фтор-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-((3-(пиперазин-1-ил)бензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-(пиридин-3-илметокси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(6-((3-метилбензил)амино)пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
3-((5-((транс)-2-((4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)пиридин-2-ил)амино)бензонитрил;
N1-((транс)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(о-толил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-(трифторметил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(4-метоксифенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(2-фторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N1-((транс)-2-метил-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1S,2R)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1R,2S)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1R,2S)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1S,2R)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;
(транс)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;
(цис)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;
(транс)-N1-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)циклобутан-1,3-диамин;
(цис)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1S,2R)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1R,2S)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1R,2S)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1S,2R)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N-(4ʼ-((1R,2S)-2-(((цис)-4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;
N-(4ʼ-((1S,2R)-2-(((транс)-4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;
N-(4ʼ-((1S,2R)-2-(((цис)-4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;
N-(4ʼ-((1R,2S)-2-(((транс)-4-аминоциклогексил)амино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)пиперазин-1-сульфонамид;
(цис)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(цис)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
(транс)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)циклопропил)циклогексан-1,4-диамин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)циклопропил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин;
N-((транс)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-(тиазол-5-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-3-амин;
N-((транс)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)пиперидин-3-амин;
N-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пиперидин-3-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)пирролидин-3-амин;
N-((транс)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)пирролидин-3-амин;
N-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пирролидин-3-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)азетидин-3-амин;
N-((транс)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)азетидин-3-амин;
N-((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)азетидин-3-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)азепан-3-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)декагидрохинолин-4-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)-3-азаспиро[5.5]ундекан-9-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,4ʼ-пиперидин]-3-амин;
N-((1S,2R)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1S,2R)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1R,2S)-2-(пиридин-3-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1S,2S)-2-(тиазол-5-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1R,2R)-2-(тиазол-5-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1S,2R)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1R,2S)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-амин;
N-(2-(о-толил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-(2-(2-фторфенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-(2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-(2-(4-метоксифенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-(2-(нафталин-2-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-(2-метил-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
N-(6-метокси-4ʼ-((транс)-2-(пиперидин-4-иламино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)метансульфонамид;
N-(4ʼ-((транс)-2-(пиперидин-4-иламино)циклопропил)-[1,1ʼ-бифенил]-3-ил)пропанe-2-сульфонамид;
1-(метилсульфонил)-N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
1-(4-(((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)амино)пиперидин-1-ил)ethanone;
4-(((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)амино)пиперидинe-1-карбоксамид;
N-((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)тетрагидро-2H-пиран-4-амин;
2,2,6,6-тетраметил-N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
1-метил-N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
1-изопропил-N-((транс)-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-фенилциклопропил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-амин;
4-(((транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил)амино)тетрагидро-2H-тиопиран 1,1-диоксид;
N-((транс)-2-фтор-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1S,2S)-2-фтор-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((1R,2R)-2-фтор-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-(нафталин-2-ил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-метил-2-фенилциклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-(о-толил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-(2-фторфенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
N-((транс)-2-(4-метоксифенил)циклопропил)пиперидин-4-амин;
(транс)-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(транс)-2-фенил-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;
(транс)-2-фенил-N-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)циклопропанамин;
(транс)-2-(4ʼ-хлор-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)-N-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)циклопропанамин;
(транс)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;
(транс)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;
(транс)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;
(транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(транс)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;
(транс)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;
(транс)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;
(транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;
(1S,2R)-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(1R,2S)-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(1S,2R)-2-фенил-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;
(1R,2S)-2-фенил-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;
(1S,2R)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;
(1R,2S)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;
(1S,2S)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;
(1R,2R)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;
(1S,2R)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;
(1R,2S)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;
(1S,2R)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(1S,2R)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;
(1R,2S)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)циклопропанамин;
(1S,2S)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;
(1R,2R)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(тиазол-5-ил)циклопропанамин;
(1S,2R)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;
(1R,2S)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(3ʼ-(трифторметил)-[1,1ʼ-бифенил]-4-ил)циклопропанамин;
(1S,2R)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;
(1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)циклопропанамин;
(транс)-2-фенил-N-(пирролидин-3-илметил)циклопропанамин;
(транс)-2-(4-((2-фторбензил)окси)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(транс)-N-(азетидин-3-илметил)-2-фенилциклопропанамин;
(транс)-2-(4-циклопропилфенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(транс)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(4-(пиридин-3-ил)фенил)циклопропанамин;
(транс)-2-(4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(транс)-2-(нафталин-2-ил)-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
2-метил-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(транс)-2-метил-2-фенил-N-(пиперидин-4-илметил)циклопропанамин;
(транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)циклопропанамин;
4-((4-((((1R,2S)-2-фенилциклопропил)амино)метил)пиперидин-1-ил)метил)бензойная кислота (GSK2879552);
1-((4-(метоксиметил)-4-(((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклобутанкарбоновая кислота;
N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-фторфенил)циклопропил]амино}-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопентан-2-ил]-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензамид;
4-[2-(4-амино-пиперидин-1-ил)-5-(3-фтор-4-метокси-фенил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиримидин-4-ил]-2-фторбензонитрил;
(T-3775440);
;
включая любой его оптически активный стереоизомер,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Фармацевтические составы
Хотя возможно, что ингибитор KDM1A, например вафидемстат, можно вводить для использования в терапии непосредственно как таковой, он обычно вводится в форме фармацевтической композиции, которая включает соединение в качестве активного фармацевтического ингредиента вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.
Любая ссылка на ингибитор KDM1A в данном описании включает ссылку на соединение как таковое, то есть соответствующее соединение в несолевой форме (например, в виде свободного основания) или в форме любой его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, а также ссылку на фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.
Ингибитор KDM1A можно вводить любыми способами, которые достигают намеченной цели. Примеры включают пероральное, парентеральное (включая, например, внутривенное, подкожное или внутримозговое введение) или местное введение.
Для пероральной доставки соединение может быть включено в состав, который содержит фармацевтически приемлемые носители, такие как связующие (например, желатин, целлюлоза, трагакантовая камедь), эксципиенты (например, крахмал, лактоза), смазывающие вещества (например, стеарат магния, диоксид кремния), разрыхлители (например, альгинат, примогель и кукурузный крахмал), а также подсластители или ароматизаторы (например, глюкоза, сахароза, сахарин, метилсалицилат и мята перечная). Состав может быть доставлен перорально, например, в виде закрытых желатиновых капсул или прессованных таблеток. Капсулы и таблетки можно изготовить любыми обычными методами. Капсулы и таблетки также могут быть покрыты различными покрытиями, известными в данной области, для изменения аромата, вкуса, цвета и формы капсул и таблеток. Кроме того, в капсулы могут быть включены жидкие носители, такие как жирное масло.
Подходящие пероральные составы также могут быть в виде суспензии, сиропа, жевательной резинки, капсулы, эликсира и тому подобное. При желании могут быть также включены обычные агенты для изменения аромата, вкуса, цвета и несущие среды для специальных форм. Кроме того, для удобного введения через зонд для энтерального питания пациентам, неспособным глотать, активные соединения могут быть растворены в приемлемом липофильном носителе из растительного масла, таком как оливковое масло, кукурузное масло и сафлоровое масло.
Соединение также можно вводить парентерально в виде раствора или суспензии или в лиофилизированной форме, которую можно преобразовать в форму раствора или суспензии перед применением. В таких составах можно использовать разбавители или фармацевтически приемлемые носители, такие как стерильная вода и физиологический солевой буфер. Могут быть включены другие обычные растворители, буферы pH, стабилизаторы, антибактериальные агенты, поверхностно-активные вещества и антиоксиданты. Например, используемые компоненты включают хлорид натрия, ацетаты, цитратные или фосфатные буферы, глицерин, декстрозу, жирные масла, метилпарабены, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисульфат натрия, бензиловый спирт, аскорбиновую кислоту и тому подобное. Парентеральные составы можно хранить в любых обычных контейнерах, таких как флаконы и ампулы.
Для местного применения соединение может быть подготовлено в виде лосьонов, кремов, мазей, гелей, порошков, паст, спреев, суспензий, капель и аэрозолей. Таким образом, в составы могут быть включены один или более загустителей, увлажнителей и стабилизаторов. Примеры таких агентов включают, но этим не ограничиваются, полиэтиленгликоль, сорбит, ксантановая камедь, петролатум, пчелиный воск или минеральное масло, ланолин, сквален и тому подобное. Особой формой для местного применения является трансдермальный пластырь. Способы изготовления трансдермальных пластырей описаны, например, Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229, полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Подходящим путем введения для замедленного высвобождения соединения также может являться подкожная имплантация. Это влечет за собой хирургические процедуры для имплантации активного соединения в любой подходящей композиции в подкожное пространство, например, под передней брюшной стенкой. См., например, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. В качестве носителя для замедленного высвобождения активных соединений можно использовать гидрогели. Гидрогели широко известны в данной области. Обычно их получают путем сшивания высокомолекулярных биосовместимых полимеров в сетку, которая набухает в воде с образованием гелеобразного материала. Предпочтительно, гидрогели являются биоразлагаемыми или биосорбируемыми. Для целей этого изобретения могут быть использованы гидрогели, изготовленные из полиэтиленгликолей, коллагена или поли (гликолевой со-L-молочной кислоты). См., например, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.
Соединение также можно конъюгировать с водорастворимым неиммуногенным непептидным высокомолекулярным полимером с образованием полимерного конъюгата. Например, соединение может быть ковалентно связано с полиэтиленгликолем с образованием конъюгата. Обычно такой конъюгат демонстрирует улучшенную растворимость, стабильность и пониженную токсичность и иммуногенность. Таким образом, при введении пациенту соединение в конъюгате может иметь более длительный период полужизни в организме и проявлять лучшую эффективность. В основном см., Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. Пегилированные белки в настоящее время используются в заместительной терапии белков и для других терапевтических целей. Например, пегилированный интерферон (PEG-INTRON A®) используется клинически для лечения гепатита B. Пегилированная аденозиндезаминаза (ADAGEN®) используется для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCIDS). Пегилированная L-аспарагиназа (ONCAPSPAR®) используется для лечения острого лимфобластного лейкоза (ALL). Предпочтительно, чтобы ковалентная связь между полимером и активным соединением и/или самим полимером была гидролитически разлагаемой в физиологических условиях. Такие конъюгаты, известные как «пролекарства», могут легко высвобождать активное соединение внутри организма. Контролируемое высвобождение активного соединения также может быть достигнуто путем включения активного ингредиента в микрокапсулы, нанокапсулы или гидрогели, обычно известные в данной области. Другие фармацевтически приемлемые пролекарства соединения включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислот, сложные эфиры фосфорной кислоты, соли металлов и сложные эфиры сульфоновой кислоты.
В качестве носителей для активного соединения также можно использовать Липосомы. Липосомы представляют собой мицеллы, состоящие из различных липидов, таких как холестерин, фосфолипиды, жирные кислоты и их производные. Также можно использовать различные модифицированные липиды. Липосомы могут снизить токсичность активных соединений и повысить их стабильность. Способы приготовления липосомальных суспензий, содержащих активные ингредиенты, обычно известны в данной области. См., например, патент США № 4522811; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).
Фармацевтические композиции, подобные пероральным и парентеральным композициям, могут быть составлены в виде единичных дозированных форм для простоты введения и единообразия дозировки. Как используется в настоящем документе, термин «единичные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для введения субъектам, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с одним или несколькими подходящими фармацевтическими носителями.
При терапевтическом применении фармацевтические композиции следует вводить способом, соответствующим заболеванию, которое необходимо лечить, как определено специалистом в области медицины. Подходящая доза, соответствующая продолжительность и частота введения будут определяться, помимо прочего, такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания, конкретная форма активного ингредиента, способ введения. Как правило, подходящая доза и режим введения предоставляют фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для обеспечения терапевтического эффекта, например, улучшенного клинического результата, такого как более частые полные или частичные ремиссии, или более длительная безрецидивная и/или общая выживаемость, или уменьшение тяжести симптомов или любое другое объективно идентифицируемое улучшение, отмеченное врачом. Эффективные дозы обычно можно оценивать или экстраполировать с использованием экспериментальных моделей, таких как кривые доза-ответ, полученные из тест-систем in vitro или моделей на животных, или из клинических испытаний.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть включены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по применению.
Было обнаружено, что ингибиторы KDM1A, такие как вафидемстат, обладают пероральной активностью и эффективны при лечении ПРЛ при пероральном введении, как также показано в примере 3. Соответственно, предпочтительно, чтобы при лечении ПРЛ ингибитор KDM1A (например, вафидемстат) вводили пероральным путем.
Настоящее изобретение также охватывает применение ингибиторов KDM1A, в которых один или более атомов заменены на специфический изотоп соответствующего атома. Например, изобретение охватывает применение ингибитора KDM1A, в котором один или более атомов водорода (или, например, все атомы водорода) заменены на атомы дейтерия (то есть 2H; также обозначаемый как «D»). Соответственно, изобретение также охватывает ингибиторы KDM1A, обогащенные дейтерием. Естественно присутствующий водород представляет собой смесь изотопов, содержащую около 99,98 мол.% водорода 1 (1H) и около 0,0156 мол.% дейтерия (2H или D). Содержание дейтерия в одном или более положениях водорода в ингибиторе KDM1A можно увеличить с помощью метода дейтерирования, известного в данной области техники. Например, ингибитор KDM1A, реагент или предшественник, которые будут использоваться в синтезе ингибитора KDM1A, можно подвергнуть реакции обмена H/D с использованием, например, тяжелой воды (D2O). Дополнительные подходящие методы дейтерирования описаны в работах: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. Содержание дейтерия можно определить, например, с помощью масс-спектрометрии или ЯМР-спектроскопии. Если специально не указано иное, предпочтительно, чтобы ингибитор KDM1A, используемый в соответствии с настоящим изобретением, не был обогащен дейтерием. Соответственно, присутствие естественно присутствующих атомов водорода или атомов водорода 1H в ингибиторе KDM1A является предпочтительным. Обычно предпочтительно, чтобы ни один из атомов в ингибиторе KDM1A, который используется в соответствии с изобретением, не был заменен на специфический изотоп.
Определения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой относится это изобретение.
По всему настоящему описанию и в формуле изобретения, если специально не указано иное, используются следующие определения.
«Пациент» или «субъект» для целей настоящего изобретения включает как людей, так и других животных, особенно млекопитающих. Таким образом, способы и применения по изобретению применимы как для лечения людей, так и в ветеринарии. В предпочтительном аспекте субъект или пациент является млекопитающим, и в наиболее предпочтительном аспекте субъект или пациент является человеком (например, человеком мужского или женского пола; который может быть взрослым, например, человеком в возрасте 18 лет или старше, или ребенком, например, человек в возрасте 17 лет или младше).
Термины «лечение», «излечение» и тому подобные используются в данном описании для обозначения получения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предотвращения заболевания (в данном случае ПРЛ) или его симптома и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения или облегчения заболевания (то есть ПРЛ) и/или симптома или побочного эффекта, приписываемого заболеванию, или частичной или полной остановки прогрессирования заболевания и/или симптома или неблагоприятного эффекта, приписываемого заболеванию. Термин «лечение», как используется в настоящем документе, охватывает лечение заболевания (то есть ПРЛ) у пациента и включает, без ограничения, любое одно или более из следующего: (a) предотвращение ПРЛ у пациента, который может быть предрасположен/подвержен риску развития ПРЛ; (b) задержку начала ПРЛ; (c) ингибирование ПРЛ, то есть остановку, задержку или замедление его развития/прогрессирования; или (d) облегчение ПРЛ, то есть вызывает (полную или частичную) регрессию, коррекцию или облегчение ПРЛ. Настоящее изобретение конкретно и определенно относится к каждой из этих форм лечения.
Как используется в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, достаточному для получения желаемого биологического эффекта (например, терапевтического эффекта) у субъекта. Соответственно, терапевтически эффективное количество соединения может быть количеством, достаточным для лечения заболевания (то есть ПРЛ) и/или задержки начала или прогрессирования заболевания и/или облегчения одного или более симптомов заболевания, при введении субъекту, страдающему от этого заболевания или подверженному этому заболеванию.
Как используется в настоящем документе, сокращение «ПРЛ» относится к пограничному расстройству личности.
Как используется в настоящем документе, термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения соли, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и/или оснований указанного соединения и которая не является нежелательной с биологической или иной точки зрения. Соединение может иметь достаточно кислую, достаточно основную или обе функциональные группы и, соответственно, взаимодействовать с любым из ряда неорганических или органических оснований, а также неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные взаимодействием соединения по изобретению, например, вафидемстата, с минеральной или органической кислотой, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, нитраты, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, гамма-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, пропансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, трифторметансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты, пируваты, стеараты, аскорбаты или салицилаты. Когда соединение несет кислотный фрагмент, его подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, лизин, аргинин, N-метилглюкамин, прокаин и тому подобные. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области.
Как используется в настоящем документе, термин «фармацевтически приемлемый сольват» относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом и фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и тому подобное. Комплекс с водой известен как гидрат. Понятно, что изобретение охватывает фармацевтически приемлемые сольваты ингибиторов KDM1A в несолевой форме, а также в форме их фармацевтически приемлемой соли.
Как используется в настоящем документе, термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый эксципиент» относится к веществам, не относящимся к API (API относится к активному фармацевтическому ингредиенту), таким как разрыхлители, связующие вещества, наполнители и лубриканты, используемые при составлении фармацевтических продуктов. Как правило, они безопасны для введения людям в соответствии с установленными государственными стандартами, в том числе стандартами, утвержденными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и/или Европейским агентством по лекарственным средствам. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители хорошо известны специалистам в данной области.
Как используется в настоящем документе, термин «малая молекула» относится к органическому соединению с молекулярной массой ниже 900 дальтон, предпочтительно, ниже 500 дальтон. Молекулярной массой является масса молекулы, которая рассчитывается как сумма атомных масс каждого составляющего элемента, умноженная на количество атомов этого элемента в молекулярной формуле.
Как используется в настоящем документе, термин «содержащий» (или «включать», «включает», «содержать», «содержит» или «содержащий»), если явно не указано иное или не противоречит контексту, имеет значение «содержащий, среди прочего», то есть «содержащий среди дополнительных необязательных элементов…». В дополнение к этому, этот термин также включает более узкие значения «состоящий по существу из» и «состоящий из». Например, термин «A, содержащий B и C,» имеет значение «A, содержащий, среди прочего, B и C», где A может содержать дополнительные необязательные элементы (например, «A, содержащий B, C и D» также будет включены), но этот термин также включает значение «A, состоящее по существу из B и C,» и значение «A, состоящее из B и C» (то есть никакие другие компоненты, кроме B и C, не входят в A).
Как используется в настоящем документе, если явно не указано иное или не противоречит контексту, термины «один» и «этот» используются взаимозаменяемо с «один или более» и «по меньшей мере один». Таким образом, например, композиция, содержащая «ингибитор» KDM1A, может интерпретироваться как относящаяся к композиции, содержащей «один или более» ингибиторов KDM1A.
ПРИМЕРЫ
Следующие ниже примеры иллюстрируют различные аспекты изобретения. Примеры следует, конечно, понимать как просто иллюстрацию только определенных вариантов осуществления изобретения, а не как ограничение объема изобретения. Результаты также представлены и описаны в рисунках и в подписях к рисункам.
Пример 1: ингибитор KDM1A
Вафидемстат представляет собой соединение 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин, также известное как (-) 5-((((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин, (41R,42S)-6-окса-3-аза-1(2)-[1,3,4]оксадиазол-5(1,4),8(1)-дибензол-4(1,2)-циклопропаноктафан-15-амин или ORY-2001, и химическая структура которого показана далее.
Это соединение можно получить, как описано в WO2012/013728.
Пример 2: Анализ ингибирования KDM1A in vitro
Ингибирующая активность соединения против KDM1A может быть определена с использованием метода, описанного ниже.
Использовали человеческий рекомбинантный белок KDM1A (номер доступа в GenBank NM_015013, аминокислоты на 158-конце с N-концевой меткой GST, MW: 103 кДа).
Серийные 3-кратные разведения тестируемого соединения в диапазоне от 30 мкМ до 1 нМ предварительно инкубировали в течение 15 мин с человеческим рекомбинантным ферментом KDM1A (BPS Bioscience, Ref. 50100) на льду в буфере для анализа (50 мМ фосфат натрия, pH 7,4). Каждую концентрацию ингибитора тестировали дважды. Ферментативная реакция была инициирована добавлением диметилового пептидного субстрата H3K4 (Anaspec, Ref. 63677), на уровне appKM of KDM1A. После 30 мин инкубации при 37яяяC добавляли реагент Amplex Red раствор пероксидазы хрена (HRP) для обнаружения H2O2, образующейся в ферментативной реакции, в соответствии с рекомендациями, предоставленными поставщиком (Invitrogen). Смесь инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре в темноте и превращение реагента Amplex Red в высоко флуоресцентный резоруфин анализировали с использованием флуоресцентного ридера для микропланшетов Infinite F200 Tecan (возбуждение=540 нм, излучение=590 нм). Максимальная деметилазная активность KDM1A была получена в отсутствие ингибитора и скорректирована на фоновую флуоресценцию в отсутствие KDM1A. Значение IC50 для каждого ингибитора рассчитывали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism5 как минимум из двух независимых экспериментов.
Вафидемстат является ингибитором KDM1A, как показано средним значением IC50 101±40 nM 40 нМ, полученным в анализе KDM1A, описанном в настоящем документе.
Пример 3: Оценка эффекта ингибиторов KDM1A для лечения ПРЛ у людей
В рамках клинического исследования фазы IIa (исследование REIMAGINE, номер EudraCT 2018-002140-88) для оценки безопасности, переносимости и эффективности ингибитора KDM1A вафидемстата для лечения агрессии у взрослого населения у пациентов с различными расстройствами ЦНС, была набрана когорта пациентов с ПРЛ, которые лечились вафидемстатом в течение 8 недель. Краткое изложение протокола этого клинического исследования и результаты, полученные в когорте ПРЛ, представлены ниже.
3.1 Дизайн клинического исследования
Reimagine представляет собой одноцентровое открытое 8-недельное клиническое исследование с одной группой для оценки эффективности, безопасности и переносимости вафидемстата при агрессии у взрослого населения с болезнью Альцгеймера (AD), деменцией с тельцами Леви (LBD), синдромом дефицита внимания и гиперактивности у взрослых (ADHD), пограничным расстройством личности (ПРЛ) и расстройством аутистического спектра (РАС). Набираются шесть пациентов по каждому заболеванию.
Основная цель исследования: оценить безопасность и переносимость вафидемстата у взрослого населения с болезнью Альцгеймера (AD), деменцией с тельцами Леви (LBD), синдромом дефицита внимания и гиперактивности у взрослых (ADHD), пограничным расстройством личности (ПРЛ), расстройством аутистического спектра (РАС).
Вторичные цели исследования: изучить эффективность вафидемстата при агрессии у взрослого населения с болезнью Альцгеймера (AD), деменцией с тельцами Леви (LBD), синдромом дефицита внимания и гиперактивности взрослых (ADHD), пограничным расстройством личности (ПРЛ), расстройством аутистического спектра (РАС).
Основные критерии включения:
- возраст 18-85 лет
- текущий диагноз AD, LBD, ADHD, ПРЛ или ASD согласно критериям DSM-5
- значительное или постоянное возбуждение или агрессия, которые мешали повседневной жизни пациента или причиняли ему вред в течение как минимум 3 дней в неделю в течение как минимум 4 недель до посещения для скрининга
Лечение: все пациенты получали вафидемстат (в виде свободного основания) в дозе 1,2 мг/день, вводимый перорально в виде одной капсулы, в течение 5 дней по схеме/2 дня перерыва в течение 8 недель.
3.2 Когорта ПРЛ
Было набрано шесть пациентов с ПРЛ, но был один выбывший, и поэтому результаты, описанные в настоящем документе, соответствуют 5 субъектам с ПРЛ, подходящим для анализа. Сводные данные о пациентах, включенных в эту когорту с ПРЛ (исходные демографические данные), можно найти в таблице 1.
Таблица 1:
3.3 Оценка эффективности в когорте ПРЛ
Оценка эффективности лечения пациентов с ПРЛ проводилась с использованием валидированной шкалы, специфичной для ПРЛ, Контрольного списка пограничных расстройств личности (BPDCL). BPDCL - это инструмент, специально разработанный для оценки субъективного бремени ПРЛ в последний месяц, а также для оценки изменений ПРЛ после терапевтического вмешательства. Первоначально разработанный на голландском языке, BPDCL был впоследствии переведен на английский, испанский и другие языки и применялся к клиническим и неклиническим образцам. Было показано, что BPDCL демонстрирует адекватные психометрические свойства и в настоящее время считается наиболее надежной шкалой для оценки эффективности лечения, направленного на ПРЛ.
BPDCL является вопросником для самоотчета, состоящий из 47 пунктов; пункты были основаны на критериях ПРЛ DSM-IV, литературе, описывающей проявления ПРЛ, и клинических наблюдениях. Пункты оцениваются по 5-балльной шкале Лайкерта в диапазоне от «совсем нет» до «крайне», что указывает на то, насколько респондент был обеспокоен 47 различными жалобами на ПРЛ в течение последнего месяца. 47 элементов в BPDCL могут быть сгруппированы вместе в следующие 9 доменов BPD:
1) Заброшенность
2) Отношения
3) Нарушение идентичности
4) Импульсивность
5) (Пара)суицид
6) Аффективная нестабильность
7) Опустошенность
8) Контроль гнева
9) Диссоциация
Можно использовать общий суммарный балл по BPDCL (общий балл BPDCL) в качестве общего индекса субъективного бремени, вызванного симптомами ПРЛ, или можно использовать суммарные баллы для одного или более отдельных доменов ПРЛ.
BPDCL выполняли в день 1 (посещение 1), что соответствует исходному уровню (то есть до начала лечения вафидемстатом), и на 8 неделе лечения вафидемстатом (посещение 7). Оценка эффективности всегда проводилась перед назначением лечения в соответствующий день посещения.
Оценка эффективности проводилась путем оценки изменения от исходного уровня (посещение 1) до недели 8 (посещение 7) комбинированного балла связанных с агрессией доменов BPDCL (то есть балла, полученного в результате комбинации баллов доменов BPDCL, связанных с агрессивным поведением, а именно: контроль гнева, импульсивность и (пара)суицид), общий балл BPDCL, а также балл, связанный с доминированием доменов BPDCL, не связанных с агрессией (то есть балл, полученный в результате комбинации всех других баллов по доменам BPDCL, а именно: заброшенность, отношения, нарушение идентичности, аффективная нестабильность, опустошенность и диссоциация).
Статистический анализ проводился с использованием парного анализа t-критерия с одним хвостом для сравнения значений посещения 1 со значениями посещения 7.
3.4 Результаты
Лечение вафидемстатом у пациентов с ПРЛ было безопасным и хорошо переносимым, без значительных побочных эффектов.
Лечение пациентов с ПРЛ с помощью вафидемстата в течение 8 недель привело к значительному уменьшению агрессии, о чем свидетельствует статистически значимое снижение комбинированного балла связанных с агрессией доменов BPDCL (как подробно описано выше в примере 3.3) от посещения 1 до посещения 7, как показано на фигуре 1 (p=0,0029).
Неожиданно оказалось, что не только объединенная оценка, связанная с агрессией, но также общая оценка BPDCL и объединенная оценка доменов BPDCL, не связанных с агрессией, показали статистически значимое снижение после 2 месяцев лечения вафидемстатом, как показано на фигуре 2 (общий балл BPDCL, p=0,0048) и фигура 3 (комбинированный показатель домена BPDCL, не связанный с агрессией, p=0,0234).
Значительные улучшения, наблюдаемые в общем балле BPDCL и в комбинированном балле неагрессивности при лечении пациентов с ПРЛ с помощью вафидемстата, показывают, что ингибиторы KDM1A, такие как вафидемстат, обладают дополнительными терапевтическими эффектами у пациентов с ПРЛ помимо лечения агрессии.
Обобщая, данные и результаты, полученные в примере 3, подтверждают вывод о том, что ингибиторы KDM1A, особенно вафидемстат, могут быть использованы для лечения ПРЛ, включая лечение основных особенностей ПРЛ или симптомов ПРЛ, не связанных с агрессией.
Используя протокол, описанный в настоящем документе в примере 3, можно проверить терапевтические эффекты других ингибиторов KDM1A в качестве лечения ПРЛ.
Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитируемые в настоящем документе, во всей полноте включены в настоящий документ посредством ссылки.
Публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в описании, предоставляются исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в данном документе не должно толковаться как признание того, что они являются предшествующим уровнем техники для данной заявки.
Хотя изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что оно допускает дальнейшие модификации, и данная заявка предназначена для охвата любых вариаций, использования или адаптации изобретения, следуя, в целом, принципам изобретения и включая такие отклонения от настоящего описания, которые входят в известную или обычную практику в области техники, к которой относится изобретение, и как это может применяться к существенным признакам, изложенным выше, и следующим образом в прилагаемой формуле изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ ПОВЕДЕНИЯ | 2018 |
|
RU2799049C2 |
| ЛИЗИНСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ДЕМЕТИЛАЗЫ-1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2010 |
|
RU2602814C2 |
| (ГЕТЕРО)АРИЛЦИКЛОПРОПИЛАМИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LSD1 | 2012 |
|
RU2668952C2 |
| ЛИЗИНСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ДЕМЕТИЛАЗЫ-1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2599248C2 |
| (ГЕТЕРО)АРИЛЦИКЛОПРОПИЛАМИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LSD1 | 2012 |
|
RU2681211C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНГИБИТОРА LSD1 | 2017 |
|
RU2768120C2 |
| Ингибиторы лизинспецифической гистондеметилазы 1A (KDM1A) для терапии заболеваний | 2019 |
|
RU2813145C2 |
| КОМБИНАЦИИ ИАДАДЕМСТАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2020 |
|
RU2833564C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОСТОЯНИЙ | 2015 |
|
RU2713886C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(5-АМИНО-1-ОКСОИЗОИНДОЛИН-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-2,6-ДИОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С БЕЛКОМ С "ЦИНКОВЫМИ ПАЛЬЦАМИ" 2 СЕМЕЙСТВА IKAROS (IKZF2) | 2019 |
|
RU2815714C2 |
Настоящее изобретение относится к лечению пограничного расстройства личности. Предложен способ лечения пограничного расстройства личности у пациента посредством лечения одного или более неагрессивных симптомов пограничного расстройства личности, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A, представляющего собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Также описано применение указанного ингибитора KDM1A для лечения пограничного расстройства личности, а также для изготовления лекарственного средства на его основе. Изобретение обеспечивает лечение одного или более неагрессивных симптомов пограничного расстройства личности. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 3 пр.
1. Способ лечения пограничного расстройства личности у пациента посредством лечения одного или более неагрессивных симптомов пограничного расстройства личности, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора KDM1A, где ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
2. Способ по п.1, где пациентом, подлежащим лечению, является человек.
3. Способ по п.1 или 2, где ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)циклопропил)-амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин.
4. Способ по любому из пп.1-3, где способ включает пероральное введение ингибитора KDM1A.
5. Применение ингибитора KDM1A для изготовления лекарственного средства для лечения пограничного расстройства личности посредством лечения одного или более неагрессивных симптомов пограничного расстройства личности, где ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
6. Применение по п.5, где пациентом, подлежащим лечению, является человек.
7. Применение по п.5 или 6, где ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин.
8. Применение по любому из пп.5-7, где лекарственное средство предназначено для перорального введения.
9. Применение ингибитора KDM1A для лечения пограничного расстройства личности посредством лечения одного или более неагрессивных симптомов пограничного расстройства личности, где ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
10. Применение по п.9, где пациентом, подлежащим лечению, является человек.
11. Применение по п.9 или 10, где ингибитор KDM1A представляет собой 5-((((1R,2S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-циклопропил)амино)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин.
12. Применение по любому из пп.9-11, где ингибитор KDM1A вводят перорально.
| WO 2019025588 A1, 07.02.2019 | |||
| Oryzon Genomics, Oryzon receives approval to begin REIMAGINE: a Phase IIa clinical trial with Vafidemstat (ORY-2001) in aggressiveness Madrid Stock Exchange:ORY.MC, 07.09.2018 (стр.1) | |||
| ИНГИБИТОРЫ ДЕМЕТИЛАЗЫ LSD1 НА ОСНОВЕ АРИЛЦИКЛОПРОПИЛАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ | 2011 |
|
RU2611437C2 |
| Механизм для автоматической подачи электродной проволоки при электрической дуговой сварке | 1930 |
|
SU26389A1 |
| (ГЕТЕРО)АРИЛЦИКЛОПРОПИЛАМИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LSD1 | 2012 |
|
RU2668952C2 |
