ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявки на США № 62/688226, поданной 21 июня 2018 г., которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Режимы иммунотерапии рака, направленные на механизмы уклонения от иммунного надзора, включая блокаду контрольных точек (например, PD-1/PD-L1 и CTLA-4, блокирующие антитела), показали свою эффективность при лечении разнообразных видов рака, значительно улучшая исход в некоторых группах населения, невосприимчивых к обычным методам лечения. Однако неполные клинические ответы и развитие внутренней или приобретенной устойчивости будут по-прежнему ограничивать популяции пациентов, которым может помочь блокада контрольных точек.
Протеин-тирозинфосфатаза нерецепторного типа 2 (PTPN2), также известная как Т-клеточная протеинтирозинфосфатаза (TC-PTP), является внутриклеточным членом подсемейства фосфотирозинспецифических фосфатаз класса 1, которые контролируют множественные клеточные регуляторные процессы путем удаления фосфата. группы из тирозиновых субстратов. PTPN2 экспрессируется повсеместно, но его экспрессия наиболее высока в гематопоэтических и плацентарных клетках (Mosinger, B. Jr. et al., Proc Natl Acad Sci USA 89:499-503; 1992). У людей экспрессия PTPN2 посттранскрипционно контролируется существованием двух вариантов сплайсинга: формы 45 кДа, которая содержит сигнал ядерной локализации на C-конце выше сплайсингового соединения, и канонической формы 48 кДа, которая имеет C- терминальный мотив удержания ER (Tillmann U. et al., Mol Cell Biol 14:3030-3040; 1994). Изоформа 45 кДа может пассивно трансфузироваться в цитозоль при определенных условиях клеточного стресса. Обе изоформы имеют общий N-концевой каталитический домен фосфотирозинфосфатазы. PTPN2 отрицательно регулирует передачу сигналов нерецепторных тирозинкиназ (например, JAK1, JAK3), рецепторных тирозинкиназ (например, INSR, EGFR, CSF1R, PDGFR), факторов транскрипции (например, STAT1, STAT3, STAT5a/b) и киназ семейства Src (например, Fyn, Lck). Как критический негативный регулятор пути JAK-STAT, PTPN2 функционирует, чтобы напрямую регулировать передачу сигналов через рецепторы цитокинов, включая IFNγ. Каталитический домен PTPN2 имеет 74% гомологии последовательности с PTPN1 (также называемый PTP1B) и имеет сходную ферментативную кинетику (Romsicki Y. et al., Arch Biochem Biophys 414:40-50; 2003).
Данные генетического скрининга потери функции in vivo с использованием редактирования генома CRISPR/Cas9 на модели трансплантируемой опухоли мыши B16F10 показывают, что делеция гена Ptpn2 в опухолевых клетках улучшала ответ на режим иммунотерапии вакцины, секретирующей GM-CSF (GVAX), плюс блокировка контрольной точки PD -1 (Manguso R. T. et al., Nature 547:413-418; 2017). Потеря Ptpn2 сенсибилизировали опухоли к иммунотерапии путем усиления IFNγ-опосредованного воздействия на презентацию антигена и подавление роста. Тот же самый скрининг также показал, что гены, которые, как известно, участвуют в уклонении от иммунного надзора, в том числе PD-L1 и CD47, также истощаются под давлением избирательной иммунотерапии, в то время как гены, участвующие в сигнальном пути IFNγ, включая IFNGR, JAK1 и STAT1, обогащаются. Эти наблюдения указывают на предполагаемую роль терапевтических стратегий, которые улучшают восприятие IFNγ и передачу сигналов в повышении эффективности режимов иммунотерапии рака.
Протеин-тирозинфосфатаза нерецепторного типа 1 (PTPN1), также известная как протеин-тирозинфосфатаза-1B (PTP1B), как было показано, играет ключевую роль в передаче сигналов инсулина и лептина и является основным механизмом подавления как инсулина, так и пути передачи сигналов рецептора лептина (Kenner K. A. et al., J Biol Chem 271: 19810-19816, 1996). Животные с дефицитом PTP1B имеют улучшенную регуляцию глюкозы и липидный профиль и устойчивы к увеличению веса при лечении диетой с высоким содержанием жиров (Elchebly M. et al., Science 283: 1544-1548, 1999). Таким образом, ожидается, что ингибиторы PTP1B будут пригодны для лечения диабета 2 типа, ожирения и метаболического синдрома.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее раскрытие направлено, по меньшей мере частично, на соединения, композиции и способы ингибирования протеин-тирозинфосфатазы, например протеин-тирозинфосфатазы нерецепторного типа 2 (PTPN2) и/или протеин-тирозинфосфатазы нерецепторного типа 1 ((PTPN1), также известная как протеин-тирозинфосфатаза-1B (PTP1B)). В некоторых вариантах осуществления, описанный в настоящем документе, ингибитор протеин-тирозинфосфатазы, например, PTPN2 и/или PTP1B, содержащий соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III). В других вариантах осуществления, описанные настоящем документе способы лечения заболевания или расстройства, например рака, диабета 2 типа, ожирения, метаболического заболевания или любого другого заболевания, расстройства или недомогания, благоприятно реагирующего на лечение ингибиторами PTPN2 или PTP1B, включающие введение эффективного количества описанного в данном документе соединения, например соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
Например, в данном документе описано соединение, представленное формулой (I):
(I);
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид, стереоизомер или изотопно-обогащенный вариант, где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, -O-C1-6алкила, -N(Ra)-C1-6алкила и -C1-6алкилeн-5-6 членного гетероциклила;
где C1-6алкил, C3-6циклоалкил, -O-C1-6алкил, -N(Ra)-C1-6алкил и -C1-6алкилeн-5-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg; и причем, если -C1-6алкилeн-5-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, -CHF2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2-O-C1-6алкила, -CH2-N(Ra)-C1-6алкила, C2-6алкила, C2-6алкенила, -O-C1-6алкила, -N(Ra)-C1-6алкила, -S(O)w-C1-6алкила, -C(O)-N(Ra)-C1-6алкила, -N(Ra)-C(O)-C1-6алкила, -O-C(O)-N(Ra)-C1-6алкила, -N(Ra)-C(O)-O-C1-6алкила, -C3-6циклоалкила, -O-C3-6циклоалкила, C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, -C1-6алкенилен-C3-6циклоалкила, -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклила, -O-C1-6алкилeн-5-6 членного гетероарила, -O-4-6 членного гетероциклила, -N(Ra)-4-6 членного гетероциклила, -C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила и -O-C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила;
где -CH2-O-C1-6алкил, -CH2-N(Ra)-C1-6алкил, C2-6алкил, C2-6алкенил, -O-C1-6алкил, -N(Ra)-C1-6алкил, -S(O)w-C1-6алкил, -C(O)-N(Ra)-C1-6алкил, -N(Ra)-C(O)-C1-6алкил, -O-C(O)-N(Ra)-C1-6алкил, -N(Ra)-C(O)-O-C1-6алкил, -C3-6циклоалкил, -O-C3-6циклоалкил, -C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, -C1-6алкенилен-C3-6циклоалкил, -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, -O-C1-6алкилeн-5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклил, -O-4-6 членный гетероциклил, -N(Ra)-4-6 членный гетероциклил, -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил и -O-C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg; и причем, если 5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклил, -N(Ra)-4-6 членный гетероциклил, -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил или -O-C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
или R1 и R2 , взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6 членный арил или гетероарил; причем арил или гетероарил необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-6алкила и C1-6алкокси; где C1-6алкил и C1-6алкокси необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из RP;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -N(Ra)-C1-6алкила, -S(O)w-C1-6алкила, -C(O)-N(Ra)-C1-6алкила, -N(Ra)-C(O)-C1-6алкила и -C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила;
где -C1-6алкил, -O-C1-6алкил, -N(Ra)-C1-6алкил, -S(O)w-C1-6алкил, -C(O)-N(Ra)-C1-6алкил, -N(Ra)-C(O)-C1-6алкил и -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg; и причем если -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C3-6циклоалкила и -C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила; где C1-6алкил, C3-6циклоалкил и -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый независимо выбран из Rg; и причем, если -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
где по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 не представляет собой водород;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C3-6циклоалкила и -C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила; где C1-6алкил, C3-6циклоалкил и -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый независимо выбран из Rg; и причем, если -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
для каждого случая Rg независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, оксо, -C(O)OH, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SOw-, RaRbN-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-6циклоалкила, фенила, C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, -(CO)-(NRa)-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, C1-6алкокси, C3-6алкенилокси, C3-6алкинилокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкил-C(O)-, C1-6алкил-O-C(O)-, C1-6алкил-C(O)-O-, C1-6алкил-S(O)w-, C1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-, C1-6алкил-C(O)-N(Ra), C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-SOw-, C3-6циклоалкил-N(Ra)-SOw-, C1-6алкил-SOw-N(Ra)-, C3-6циклоалкил-SOw-N(Ra)-, 4-6 членного гетероциклила-SOw-N(Ra)-, C1-6алкокси-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкил-C(O)-N(Ra)-C1-6алкила-, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-C1-6алкила-, -P(O)(C1-3алкил)2 и C1-6алкокси-C1-6алкила-; где C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-6циклоалкил, фенил, C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, -(CO)-(NRa)-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, C1-6алкокси, C3-6алкенилокси, C3-6алкинилокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкил-C(O)-, C1-6алкил-O-C(O)-, C1-6алкил-C(O)-O-, C1-6алкил-S(O)w-, C1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-, C1-6алкил-C(O)-N(Ra), C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-SOw-, C3-6циклоалкил-N(Ra)-SOw-, C1-6алкил-SOw-N(Ra)-, C3-6циклоалкил-SOw-N(Ra)-, 4-6 членный гетероциклил-SOw-N(Ra)-, C1-6алкокси-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкил-C(O)-N(Ra)-C1-6алкил-, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-C1-6алкил-, -P(O)(C1-3алкил)2 и C1-6алкокси-C1-6алкил- необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из RP;
для каждого случая Rh независимо выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C3-6алкенила, C3-6алкинила, C3-6циклоалкила, -C1-6алкил-C3-6циклоалкила, C1-6алкил-S(O)2-, C3-6циклоалкил-S(O)2-, 4-6 членного гетероциклила-S(O)2-, 4-6 членного гетероциклила-C1-6алкил-S(O)2-, 5-6 членного гетероарила-S(O)2-, фенил-S(O)2-, фенил-C1-6алкил-S(O)2-, C1-6алкил-C(O)-, C1-6циклоалкил-C(O)-, C1-6алкокси-C(O)-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SO2- и -P(O)(C1-3алкила)2; где C1-6алкил, C3-6алкенил, C3-6алкинил, C3-6циклоалкил, -C1-6алкил-C3-6циклоалкил, C1-6алкил-S(O)2-, C3-6циклоалкил-S(O)2-, 4-6 членный гетероциклил-S(O)2-, 4-6 членный гетероциклил-C1-6алкил-S(O)2-, 5-6 членный гетероарил-S(O)2-, фенил-S(O)2-, фенил-C1-6алкил-S(O)2-, C1-6алкил-C(O)-, C1-6циклоалкил-C(O)-, C1-6алкокси-C(O)-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SO2- и -P(O)(C1-3алкил)2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из RP;
для каждого случая Rp независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-6алкила, C1-6алкокси, C3-6циклоалкила, 4-6 членного гетероциклила, RaRbN-, RaRbN-карбонила-, RaRbN-SO2- и RaRbN-карбонил-N(Ra)-;
для каждого случая Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и C3-6циклоалкила; где C1-6алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, гидроксила и C1-6алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора);
или Ra и Rb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, где гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила; и
w равно 0, 1 или 2.
В данном документе также описано соединение, представленное формулой (II):
(II)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер, где:
X выбран из группы, состоящей из -O- и -N(Ra)-;
L представляет собой C1-6алкилeн с прямой или разветвленной цепью;
R2-II выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -NRaRb, C1-2алкокси, C3-6циклоалкил-SO2-N(Ra)-, C1-6алкил-SO2-N(Ra)-, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклила и C3-6циклоалкила; причем фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклил и C3-6циклоалкил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -NRaRb, C1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами) и C1-2алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами); и при этом, если 5-6 членный гетероарил или 4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен C1-3алкилом;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия и галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия; и
для каждого случая каждый
Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила.
В данном документе также описано соединение, представленное формулой (III):
(III);
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер, где:
XIII выбран из группы, состоящей из связи, -CH2-, -NRa-, -O-, -O-CH2- и -OCH2-CH2-
m равно 1, 2 или 3;
n равно 1, 2 или 3;
R1-III выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, -NRaRb, C1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами) и C1-2алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами);
R2-III выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила, -C(O)-C1-4алкила, -C(O)-O-C1-4алкила, -C(O)-N(Ra)-C1-4алкила, -S(O)2-C1-4алкила и -S(O)2-C3-6циклоалкила; где C1-4алкил, -C(O)-C1-4алкил, -C(O)-O-C1-4алкил, -C(O)-N(Ra)-C1-4алкил, -S(O)2-C1-4алкил и -S(O)2-C3-6циклоалкил необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, -NRaRb, C1-2алкил (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами) и C1-2алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами);
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия и галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия; и
для каждого случая каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила.
Дополнительно раскрытое в данном документе соединение выбрано из группы, состоящей из:
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(морфолин-4-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пирролидин-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион; 8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил пропан-2-илкарбамата;
5-(9-фтор-7-гидроксинафто[2,1-b]фуран-8-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-метокси(4-2H)нафталин-2-ил](4,4-2H2)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(метиламино)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона; 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-7-{[3-фтор-1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-7-[(3-фторпирролидин-3-ил)метокси]-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}пентаннитрила;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пиперидин-4-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}-3,3-диметилпентаннитрила;
5-{7-[(3,3-диметилбутил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1,4-дифтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2H3)метилокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}-2,2-диметилбутаннитрила;
5-{7-[2-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[2-(диметиламино)этил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)(4,4-2H2)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}этил)циклопропансульфонамида;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)циклопропансульфонамида 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)азетидин-3-ил]амино}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}бутаннитрила;
[1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}метил)циклопропил]ацетонитрила;
5-{7-[2-(диметиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1H-пиразол-4-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метилпропокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксипропокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(циклопропилметил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-карбоксамида;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-{[2-(трифторметокси)этил]амино}этокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(2-метоксиэтил)амино]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(метиламино)пропил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[3-(этиламино)пропил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[5-(диметилфосфорил)тиофен-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(циклопропиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(метиламино)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(этиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(пропан-2-ил)амино]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[3-(диэтилфосфорил)пропокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3S)-3-гидроксибутокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1,4-дифтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3R)-3-гидроксибутокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4R)-4-гидроксипентил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4R)-4-гидроксипентил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4S)-4-гидроксипентил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-гидрокси-4-метилпентил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-оксопентил)окси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидроксибутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]-3-метилбутанамида;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4,4,4-трифторбутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
1-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)циклопропан-1-карбонитрила;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[1-(метоксиметил)циклопропил]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[(циклопропилметил)амино]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(2,2-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[3,3-диметил-4-(метиламино)бутокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-фенилэтил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(3-амино-3-метилбутокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(дифторметил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(диметилфосфорил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3,3,3-трифторпропил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метокси-3-метилбутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-циклопропилпропокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[(пропан-2-ил)окси]этил}амино)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]метокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}бутаннитрила;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксиэтил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(4-амино-3,3-диметилбутокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]окси}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3,3,3-трифторпропокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}метил)циклопропан-1-карбонитрила;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(1H-пиразол-1-ил)пропокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{1-[(4-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(гидроксиметил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1H-пиразол-1-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пиперидин-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(2,2-дифторциклопропил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1-метилциклопропил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{1-[(3-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{1-[(2-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2,2-дифторэтил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-7-(2-фторэтокси)-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрила;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-метилпропил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}ацетонитрила;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метилбутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1,8-дифтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
(2E)-3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]проп-2-еннитрила;
5-[7-(2-циклопропилэтил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-циклопропилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(циклопропилметокси)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(оксолан-2-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(циклобутилокси)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(3-этоксипропокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-трет-бутоксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[рац-(1R,2R)-2-этилциклопропил]метокси}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метилпентил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[3-(2,2-диметилпропил)пирролидин-1-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(1-хлор-3-гидроксипропан-2-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(циклопропилокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(азетидин-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(5-метокситиофен-2-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]ацетонитрила;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(метоксиметил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{4-бром-7-[1-(циклопропансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{4-бром-7-[1-(циклопропансульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3S)-пирролидин-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3R)-пирролидин-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(8-хлор-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-циклопропил-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(4-хлор-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(E)-2-циклопропилэтенил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1E)-4-метилпент-1-eн-1-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пентаметилфенил)этенил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропилметил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(4-бром-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(2-циклопропилэтил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1E)-3-метоксипроп-1-eн-1-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-этоксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метоксипропокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(оксан-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(циклопропилметокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]метил}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метил}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[метил(2-метилпропил)амино]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксолан-2-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(оксолан-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пирролидин-2-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(дифторметокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пирролидин-3-ил)метил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(азетидин-3-ил)метил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-циклопропилэтил)-2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}ацетамида;
4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}-N-метилбутанамида;
N-этил-N'-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)мочевины;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксан-3-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(1-хлор-3-гидроксипропан-2-ил)окси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксан-4-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксетан-3-ил)окси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3,7-дигидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксиэтокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-пропоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пропан-2-ил)окси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
{[8-Фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}уксусной кислоты;
N-(2-циклопропилэтил)-2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}ацетамида;
N, N-диэтил-2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}ацетамида;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]окси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(оксолан-3-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2-метоксиэтансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{1-[(оксан-2-ил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(4,4,4-трифторбутан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(бутан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{1-[(1,4-диоксан-2-ил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-сульфонил}пентаннитрила;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пентан-2-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(этансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пропан-2-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)оксетан-3-сульфонамида;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пиперидин-4-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2-метилпропан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-этокси-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2,2-дифторэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[(3R)-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-7-{[3-фтор-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]метокси}-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-аминоэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)этансульфонамида;
5-{1-фтор-7-[1-(фуран-3-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(3-метилбутан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(тиофен-3-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(бензолсульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклобутансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
метил (2S)-2-амино-4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}бутаноата;
5-{7-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-циклогексилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
2-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]-1H-имидазол-4-карбонитрила;
и его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер.
В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), составлено в виде фармацевтически приемлемой композиции, содержащей описанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
В данном документе также описан способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III) в комбинация с дополнительным терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой иммунотерапевтическое средство. Например, в некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство, выбранное из группы, состоящий из антитела против PD-1, антитела против PD-L1 и антитела против CTLA-4.
Например, в данном документе описан способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
Дополнительно в данном документе представлен способ лечения диабета 2 типа у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
В данном документе представлен, например, способ лечения и/или контроля ожирения у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
Например, в данном документе описан способ подавления дальнейшего набора веса у пациента с избыточным весом или ожирением, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
Дополнительно в данном документе описан способ лечения нарушения обмена веществ у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения рак включает рак поджелудочной железы, рак головного мозга, множественную миелому, меланому или рак секреторных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение метаболического заболевания. В некоторых вариантах осуществления заболевание обмена веществ включает в себя неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольное жировое заболевание печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, диабет 2 типа, болезнь сердца, атеросклероз, артрит, цистиноз, фенилкетонурию, пролиферативную ретинопатию, метаболический синдром или болезнь Кернса-Сэйра.
Также в данном документе описана композиция для применения при лечении рака у пациента, нуждающегося в этом, причем данная композиция включает соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), в комбинации с дополнительным терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой иммунотерапевтическое средство. Например, в некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство, выбранное из группы, состоящий из антитела против PD-1, антитела против PD-L1 и антитела против CTLA-4.
Например, в данном документе описана композиция для применения при лечении рака у пациента, нуждающегося в этом, причем данная композиция включает соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
Дополнительно в данном документе описана композиция для применения при лечении диабета 2 типа у пациента, нуждающегося в этом, причем данная композиция включает соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
В данном документе, например, представлена композиция для применения при лечении и/или контроля за ожирением у пациента, нуждающегося в этом, причем данная композиция включает соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
Например, в данном документе описана композиция для применения в подавлении дальнейшего набора веса у пациента с избыточным весом или ожирением, нуждающегося в этом, причем данная композиция включает соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
Дополнительно в данном документе описана композиция для применения при лечении нарушения обмена веществ у пациента, нуждающегося в этом, причем данная композиция включает соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III).
В некоторых вариантах осуществления изобретения рак включает рак поджелудочной железы, рак головного мозга, множественную миелому, меланому или рак секреторных клеток. В некоторых вариантах осуществления заболевание обмена веществ включает в себя неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольное жировое заболевание печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, диабет 2 типа, болезнь сердца, атеросклероз, артрит, цистиноз, фенилкетонурию, пролиферативную ретинопатию, метаболический синдром или болезнь Кернса-Сэйра.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПЕРЕЧНЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
Включенный в данный документ посредством ссылки в полном объеме Перечень последовательностей, озаглавленный «CLS-014WO_SEQ_ID_List_ST25», содержащий от SEQ ID NO: 1 до SEQ ID NO: 3, который включает описанные в данном документе аминокислотные последовательности. Перечень последовательностей был представлен в текстовом формате ASCII через EFS. Перечень последовательностей был впервые создан 13 июня 2019 г. и имеет размер 8 КБ.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее раскрытие направлено, по меньшей мере частично, на соединения, композиции и способы ингибирования протеин-тирозинфосфатазы, например протеин-тирозинфосфатазы нерецепторного типа 2 (PTPN2) и/или протеин-тирозинфосфатазы нерецепторного типа 1 ((PTPN1), также известная как протеин-тирозинфосфатаза-1B (PTP1B)).
Определения
Химические определения
Определения конкретных функциональных групп и химические термины описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версией CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутри обложки, и конкретные функциональные группы обычно определяются, как описано в ней. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность, описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March Advanced Organic Chemistry, 5-е изд., John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Нью-Йорк, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3-е изд., Cambridge University Press, Кембридж, 1987.
Используемые здесь аббревиатуры имеют общепринятое значение в химическом и биологическом уровне техники. Химические структуры и формулы, изложенные здесь, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в химических областях техники.
Описанные в данном документе соединения могут содержать один или более асимметричных центров и, таким образом, могут существовать в разнообразных изомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Например, соединения, описанные в данном документе, могут находиться в форме индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут находиться в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или более стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Данное описание дополнительно охватывает соединения, описанные в данном документе, в виде индивидуальных изомеров, по существу, свободных от других изомеров, и, альтернативно, в виде смесей разнообразных изомеров.
В контексте данного документа чистое энантиомерное соединение по существу не содержит других энантиомеров или стереоизомеров данного соединения (то есть находится в энантиомерном избытке). Другими словами, «S» форма соединения по существу свободна от «R» формы соединения и, таким образом, находится в энантиомерном избытке формы «R». Термин «энантиомерно чистый» или «чистый энантиомер» означает, что соединение содержит более чем 75 мас.%, более чем 80 мас.%, более чем 85 мас.%, более чем 90 мас.%, более чем 91 мас.%, более чем 92 мас.%, более чем 93 мас.%, более чем 94 мас.%, более чем 95 мас.%, более чем 96 мас.%, более чем 97 мас.%, более чем 98 мас.%, более чем 99 мас.%, более чем 99.5 мас.%, или более чем 99,9 мас.% энантиомера. В некоторых вариантах осуществления массы основаны на общей массе всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.
В композициях, представленных здесь, энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое R-соединение, может содержать, например, примерно 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В некоторых вариантах осуществления, энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере примерно 95%мас. R-соединения и не более 5%мас. S-соединения от общей массы соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может содержать, например, около 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере около 95%мас. S-соединения и не более около 5%мас. R-соединения от общей массы соединения. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент может быть составлен с небольшим количеством или без вспомогательного вещества или носителя.
«Изотопно-обогащенный вариант» в контексте данного описания относится к описанному соединению, имеющему одно или более изотопных замещений, в котором один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, например. Например, водород (H) может находиться в любой изотопной форме, включая 1H, 2H (D или дейтерий) и 3H (T или тритий); углерод (C) может находиться в любой изотопной форме, включая 12C, 13C и 14C; кислород (O) может находиться в любой изотопной форме, включая 16O и 18O; и тому подобной. Например, изотопно-обогащенный вариант, описанный в данном документе, может иметь один или более атомов водорода, замененных дейтерием.
Артикли «a» и «an» могут использоваться здесь для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере одного) из грамматических объектов артикля. В качестве примера «аналог» означает один аналог или более одного аналога.
Когда указан диапазон значений, он должен охватывать каждое значение и субдиапазон в пределах диапазона. Например, «C1-C6 алкил» предназначен для охвата C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 и C5-C6 алкила.
Следующие термины предназначены для того, чтобы иметь значения, представленные ниже, и полезны для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.
«Алкил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, которая имеет от 1 до 20 атомов углерода («C1-C20 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 12 атомов углерода («C1-C12 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 8 атомов углерода («C1-C8 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода («C1-C6 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 5 атомов углерода («C1-C5 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода («C1-C4 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 3 атомов углерода («C1-C3 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 2 атомов углерода («C1-C2 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет 1 атом углерода («C1 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C2-C6 алкил»). Примеры C1-C6алкильных групп включают метил(C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изо-бутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил(C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) и н-гексил (C6). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C7), н-октил (C8) и тому подобные. Каждый пример алкильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенным («незамещенный алкил») или замещенным («замещенный алкил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В конкретных варианте осуществления изобретения алкильная группа является незамещенным C1-10 алкилом (например, -CH3). В конкретных варианте осуществления изобретения алкильная группа является незамещенным C1-6 алкилом. Общие алкильные аббревиатуры включают Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), нPr (-CH2CH2CH3), н-Bu (-CH2CH2CH2CH3) или i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, в качестве примера, но не ограничивается таким как -CH2CH2CH2CH2-. Как правило, алкильная (или алкенильная) группа будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем те группы, которые имеют 10 или меньше атомов углерода, являются предпочтительными в настоящем изобретении. Термин «алкенилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалетный радикал, полученный из алкена. Алкиленовая группа может быть описана как, например C1-C6-членный алкилен, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента.
«Алкенил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной углеводородной группы, которая имеет от 2 до 20 атомов углерода, одну или более углерод-углеродных двойных связей и не имеет тройных связей («C2-C20 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («C2-C10 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («C2-C8 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C2-C6 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («C2-C5 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («C2-C4 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («C2-C3 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет 2 атома углерода («C2 алкенил»). Одна или более углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (такими как в 2-бутенил) или внешними (такими как в 1-бутенил). Примеры C2-C4 алкенильных группы включают этенил(C2), 1-пропенил (C3), 2-пропенил (C3), 1-бутенил (C4), 2-бутенил (C4), бутадиенил (C4) и тому подобные. Примеры C2-C6 алкенильных групп включают вышеупомянутые C2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C5), пентадиенил (C5), гексенил (C6) и тому подобные. Дополнительные примеры алкенилов включают гептенил (C7), октенил (C8), октатриенил (C8) и тому подобные. Каждый пример алкенильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то например незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В конкретных вариантах осуществления изобретений, алкенильная группа является незамещенным C2-10 алкенилом. В конкретных вариантах осуществления изобретений, алкенильная группа является незамещенным C2-6 алкенилом.
«Арил» относится к радикальной моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системе (например, которая имеет 6, 10 или 14 π электронов разделенных в циклической системе) имеющей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, входящих в ароматическую кольцевую систему («C6-C14 арил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет шесть кольцевых атомов углерода («C6 арил»; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет десять кольцевых атомов углерода («C10 арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет четырнадцать кольцевых атомов углерода («C14 арил»; например, антрацил). Арильная группа может быть описана как, например, C6-C10-членный арил, где термин «членный» относится к не-водородным атомам кольца внутри фрагмента.Арильная группа включает, но не ограничивается ими, фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Каждый пример арильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или более заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является незамещенным C6-C14 арилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является замещенным C6-C14 арилом.
В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, C1-C8 алкила, гало-C1-C8 алкила, галогенокси-C1-C8 алкила, циано, гидрокси, алкокси C1-C8 алкила и амино.
Примеры типичных замещенных арилов включают следующие
где один из R56 и R57 может представлять собой водород и по меньшей мере один из R56 и R57 каждый независимо выбран из C1-C8 алкила, галогена-C1-C8 алкила, 4-10 членного гетероциклила, алканоила, алкокси-C1-C8 алкила, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, C(O)Oалкила, C(O)Oарила, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-алкила, S(O)-алкила, S(O)2-алкила, S-арила, S(O)-арила, S(O2)-арила; или R56 и R57 могут быть соединены с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного) из 5-8 атомов, необязательно содержащего одну или более гетероатомных групп, выбранных из группы N, O, S, S(O) или S(O)2.
Другие представители арильных групп имеют конденсированную гетероциклическую группу, включая следующие:
где каждый W’ выбран из C(R66)2, NR66, O и S; и каждый Y’ выбран из карбонила, NR66, O и S; и R66 представляют собой независимо водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10 членный гетероциклил.
«Арилен» и «гетероарилен» один или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно. Не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиримидинил, тиофенил, тиенил, фуранил, индолил, бензоксадиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, тианафтанил, пирролопиридинил, индазолил, хинолинил, хиноксалинил, пиридопиразинил, хиназолинонил, бензоизоксазолил, имидазопиримидил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиофенил, фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурилтиенил, пиридил, пиримидил, бензотипзолил, пуринил, бензимидазолил, изохинолинил, тиадиазолил, оксадиазолил, пирролил, диазолил, триазолил, тетразолил, бензотиадиазолил, изотиазолил, пиразолопиримидинил, пирролопиримидинил, бензотриазолил, бензоксазолил или хинолил. Приведенные выше примеры могут быть замещенными или незамещенными и двухвалентные радикалы каждого вышеописанного гетероарильного ряда являются неограничивающими примерами гетероарилена.
«Галоген» независимо или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора (F), хлора (Cl), брома (Br) или иода (I).Термин «галогенид» сам по себе или как часть другого заместителя относится к атому фторида, хлорида, бромида или иодида. В конкретных вариантах осуществления изобретения галогеновая группа представляет собой либо фтор либо хлор.
Дополнительно, термины такие как «галогеноалкил» должны включать моногалогеноалкил и полигалогеноалкил. Например, термин «галогенид-C1-C6 алкил» включает, но не ограничивается ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобное.
Термин «гетероалкил» сам по себе или в сочетании с другим термином означает, если не указано иное, нециклическую стабильную прямую или разветвленную цепь или их комбинации, включая по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N, P, Si и S, где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) O, N, P, S и Si могут быть помещены в любое внутреннее положение гетероалкильной группы или в положение, при котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Иллюстративные примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются ими: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3 и -O-CH2-CH3. До двух или трех гетероатомов могут быть последовательными, например, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Когда «гетероалкил» изложен с последующим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -CH2O-CH3, -NRBRC, или тому подобные, должно быть понятно, что термины гетероалкил и -CH2O-CH3 или -NRBRC не являются избыточными или взаимоисключающими. Скорее, конкретные гетероалкильные группы перечислены, чтобы добавить ясность. Таким образом, термин «гетероалкил» не следует интерпретировать здесь как исключение конкретных гетероалкильных групп, таких как -CH2O-CH3, -NRBRC или тому подобное.
Аналогичным образом, термин «гетероалкилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалетный радикал, полученный из гетероалкила, в качестве примера, но не ограничивается таким как -CH2O- и -CH2CH2O-. Гетероалкиленовая группа может быть описана как, например 2-7-членный гетероалкилен, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы могут также занимать один или оба из концов цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп ориентация связывающей группы не подразумевается направлением, в котором записана формула связующей группы. Например, формула -C(O)2R’- может означать оба -C(O)2R’- и -R’C(O)2-.
«Гетероарил» относится к радикалу 5-10 членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системой (например, имеющей 6 или 10 π электронов разделенных в циклической системе), имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В гетероарильной группе, которая содержит один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях, количество членов кольца обозначает количество членов кольца в конденсированной (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. Бициклические гетероарильные группы, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и тому подобное), точка присоединения может быть на любом кольце, то есть, либо в кольце, несущем гетероатом (например, 2-индолил), либо в кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил). Гетероарильная группа может быть описана как, например 6-10-членный гетероарил, где термин «членный» относится к неводородным атомам внутри фрагмента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-8 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевые гетероатома в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6 членный гетероарил»). В конкретных вариантах осуществления изобретения, 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Каждый пример гетероарильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является незамещенным 5-14 членным гетероарилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является замещенным 5-14 членным гетероарилом.
Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, тиазинил и татразинил, соответственно. Типичные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп, включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизуфуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Типичные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.
Примеры представителей гетероарилов включают в себя следующие формулы:
где каждый Y’ выбран из карбонила, N, NR65, O и S; и R65 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10 членный гетероарил.
«Циклоалкил» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («C3-C10 циклоалкил») и ноль гетероатомов в не-ароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода («C3-C8 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C3-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C3-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («C5-C10 циклоалкил»). Циклоалкильную группу можно описать, например, как C4-C7-членный циклоалкил, где термин «членный» относится к неводородным кольцевым атомам внутри фрагмента. Иллюстративные C3-C6 циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C3), циклопропенил (C3), циклобутил (C4), циклобутенил (C4), циклопентил (C5), циклопентенил (C5), циклогексил (C6), циклогексенил (C6), циклогексадиенил (C6) и тому подобное. Типичные C3-C8 циклоалкильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-C6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7), циклогептенил (C7), циклошептадиенил (C7), циклогептатриенил (C7), циклооктил (C8), циклооктенил (C8), кубанил (C8), бицикло[1.1.1]пентанил (C5), бицикло[2.2.2]октанил (C8), бицикло[2.1.1]гексанил (C6), бицикло[3.1.1]гептанил (C7) и тому подобное. Типичные C3-C10 циклоалкильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-C8 циклоалкильные группы, а также циклононил (C9), циклононенил (C9), циклодецил (C10), циклодеценил (C10), октагидро-1H-инденил (C9), декагидронафталенил (C10), спиро[4.5]деканил (C10) и тому подобное. Как следует из вышеприведенных примеров, в конкретных вариантах осуществления изобретения, циклоалкильная группа представляет собой либо моноциклическую («моноциклический циклоалкил»), либо содержит конденсированную, соединенную мостиковой связью или спирокольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический циклоалкил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенный. «Циклоалкил» также включает кольцевые системы, где циклоалкильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях, количество атомов углерода по-прежнему указывает количество атомов углерода в циклоалкильной кольцевой системе. Каждый пример циклоалкильной группы может быть независимо необязательно замещенным, например, незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C3-C10 циклоалкил. В конкретных вариантах осуществления изобретений, циклоалкильная группа является замещенным C3-C10 циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения «циклоалкил» является моноциклической, насыщенной циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в кольце («C3-C10 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода («C3-C8 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C3-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 атомов углерода («C5-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («C5-C10 циклоалкил»). Примеры C5-C6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C5) и циклогексил (C5). Примеры C3-C6 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C3) и циклобутил (C4). Примеры C3-C8 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C3-C6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7) и циклооктил (C8). Если не указано иное, каждый пример циклоалкильной группы независимо является незамещенным («незамещенный циклоалкил») или замещенным («замещенный циклоалкил») с одним или несколькими заместителями. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C3-C10 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенную C3-C10 циклоалкил.
«Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомных групп, причем каждая гетероатомная группа независимо выбрана из азота, кислорода, серы и окисленных форм серы (например, S, S(O) и S(O)2), бор, фосфор и кремний («3-10 членный гетероциклил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклическая группа может быть либо моноциклической («моноциклическая гетероциклическая»), либо конденсированной, соединенной мостиковой связью или спиро-кольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклические бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными группами, где точка присоединения находится либо на циклоалкильном, либо на гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, где гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях число членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклической кольцевой системе. Гетероциклильная группа может быть описана, например, как 3-7-членный гетероциклил, где термин «членный» относится к неводородным кольцевым атомам, т. е. углероду, азоту, кислороду, сере и окисленным формам серы (например, S, S(O) и S(O)2), бору, фосфору и кремнию, внутри фрагмента. Каждый пример гетероциклической группы может быть независимо необязательно замещенным, например, незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является незамещенным 3-10 членным гетероциклилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является замещенным 3-10 членным гетероциклилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является замещенным 4-6 членным гетероциклилом.
В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-10 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы и окисленных форм серы (например, S, S(O) и S(O)2), бор, фосфор и кремний («5-10 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-8 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы и окисленных форм серы (например, S, S(O) и S(O)2) («5-8 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-6 членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы и окисленных форм серы (например, S, S(O) и S(O)2) («5-6 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и окисленных форм серы (например, S, S (O) и S(O)2). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и окисленных форм серы (например, S, S (O) и S(O)2). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, серы и окисленных форм серы (например, S, S (O) и S(O)2).
Типичные 3-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тиоренил. Иллюстративный пример 4-членный гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Типичные 5-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Типичные 7-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Типичные 8-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Типичные 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C6 арильным кольцом (также называемым здесь 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и тому подобное. Типичные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (также называемым в данном документе как 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.
Конкретные примеры гетероциклильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:
где каждый W” выбран из CR67, C(R67)2, NR67, O и S; и каждый Y” выбран из NR67, O и S; и R67 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил. Данные гетероциклические кольца могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из ацила, ациламино, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбониламино, амино, замещенного амина, аминокарбонила (например, амидо), аминокарбониламина, аминосульфонила, сульфониламина, арила, арилокси, азидо, карбоксила, циано, циклоалкила, галогена, гидрокси, кето, нитро, тиола, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, -S(O)-арила, -S(O)2-алкила и -S(O)2-арила. Замещающие группы включают карбонил или тиокарбонил, которые обеспечивают, например, производные лактама и мочевины.
«Азотсодержащая гетероциклильная» группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.
«Амино» относится к радикалу -NR70R71, где R70 и R71 , каждый независимо, представляют собой, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления, амино относится к NH2.
«Циано» относится к радикалу -CN.
«Гидрокси» или «гидроксил» относится к радикалу -OH.
В некоторых вариантах осуществления один или более атомов азота описанного соединения, если они присутствуют, окислены до соответствующего N-оксида.
Алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, как определено здесь, необязательно замещены (например, «замещенный» или «незамещенный» алкил, «замещенный» или «незамещенный» алкенил, «замещенный» или «незамещенный» алкинил, «замещенный» или «незамещенный» циклоалкил, «замещенный» или «незамещенный» гетероциклил, «замещенный» или «незамещенный» арил или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В общем, термин «замещенный», предшествующий термину «необязательно» или нет, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, к соединению, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминирование или другая реакция. Если не указано иное, «замещенная» группа имеет заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы и когда замещено более одного положения в любой данной структуре, заместитель является либо одинаковым, либо различным в каждой позиции. Предполагается, что термин «замещенный» включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, такими как любой из заместителей, описанных в данном документе, что приводит к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении рассматриваются любые и все такие комбинации, чтобы получить стабильное соединение. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано здесь, которые удовлетворяют валентности гетероатомов и приводят к образованию стабильного фрагмента.
Два или более заместителей необязательно могут быть присоединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклильных групп. Такие так называемые кольцеобразующие заместители обычно, хотя и не обязательно, обнаруживаются в циклической базовой структуре. В одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к смежным элементам базовой структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, присоединенные к смежным элементам циклической базовой структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену базовой структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, присоединенные к одному члену базовой структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В еще одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену базовой структуры.
«Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой для поддержания электронной нейтральности. Иллюстративные противоионы включают ионы галогенидов (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат , 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и тому подобное) и ионы карбоксилата (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и тому подобное).
Под термином «фармацевтически приемлемые соли» подразумеваются соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в описанных здесь соединениях. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, как в чистом виде, так и в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают натрий, калий, кальций, аммоний, органическую аминогруппу или магниевую соль или аналогичную соль. Когда соединения по данному изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислот могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, как чистой, так и в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, углекислота, монокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серная, гидросульфат, иодистоводородная или фосфористая кислоты и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобное (смотри, например, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по данному изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли основания или кислоты. Другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области, пригодны для настоящего изобретения. Соли, как правило, более растворимы в водных или других протонных растворителях, которые являются соответствующими основными формами. В других случаях препарат может представлять собой лиофилизированный порошок в первом буфере, например, в 1 ммоль-50 ммоль гистидина, 0,1% -2% сахарозы, 2-7% маннита при рН от 4,5 до 5,5, который комбинируется со вторым буфером перед использованием.
Таким образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде солей, таких как фармацевтически приемлемые кислоты Данное изобретение включает такие соли Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
В дополнение к солевым формам настоящее изобретение относится к соединениям, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных в данном документе, представляют собой те соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях для получения соединений по данному изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими методами в среде ex vivo. Например, пролекарства можно медленно превращать в соединения настоящего изобретения, если их помещают в трансдермальный пластырь с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и включены в объем данного изобретения. Определенные соединения по данному изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применения, предусмотренного данным изобретением, и предназначены для того, чтобы находиться в пределах объема данного изобретения.
В контексте данного документа термин «соль» относится к кислотным или основным солям соединений, используемых в способах настоящего изобретения. Иллюстративными примерами приемлемых солей являются соли минеральных кислот (хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т. п.), соли органических кислот (уксусная кислота, пропионовая кислота, глутаминовая кислота, лимонная кислота и т. п.), четвертичного аммония (метилиодид, этилиодид и подобные) соли.
Некоторые соединения настоящего изобретения, обладающие асимметричными атомами углерода (оптическими или хиральными центрами) или двойными связями; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или, как (D)- или (L)- для аминокислот и индивидуальные изомеры, охватывают объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения не включают те, которые известны в уровне техники, как слишком неустойчивые для синтеза и/или выделения. Подразумевается, что данное изобретение включает соединения в рацемической и оптически чистой формах. Оптически активные (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методов. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, предполагается, что соединения включают как геометрические изомеры E, так и Z.
Используемый здесь термин «изомеры» относится к соединениям с одинаковым числом и видом атомов и, следовательно, к одной и той же молекулярной массе, но отличается структурным расположением или конфигурацией атомов.
Используемый здесь термин «таутомер» относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые легко превращаются из одной изомерной формы в другую.
Специалистам должно быть ясно, что определенные соединения согласно этому изобретению могут существовать в таутомерных формах и все такие таутомерные формы соединений являются частью данного изобретения.
«Лечащий» или «лечение» включает предотвращение или отсрочку появления симптомов, осложнений или биохимических признаков заболевания, облегчение или ослабление симптомов или остановку или ингибирование дальнейшего развития заболевания, состояния или расстройства. «Лечащий» или «лечение» включает любой эффект, например ослабление, уменьшение, модуляцию или устранение, который приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т. п. Например, определенные в данном документе способы лечат рак, понижая или уменьшая или предотвращая возникновение, рост, метастазирование или прогрессирование рака или уменьшая симптом рака. Термин «лечение» и связанные с ним термины включают предотвращение повреждения, патологии, состояния или заболевания (например, предотвращение развития одного или более симптомов заболевания, расстройства или состояния, описанных в данном документе).
«Эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для достижения поставленной цели (например, достижение эффекта, для которого оно вводится, лечит болезнь, снижает ферментативную активность, повышает ферментативную активность или снижает один или более симптомов заболевания или состояния). Примером «эффективного количества» является количество, достаточное для содействия лечению, профилактике или уменьшению симптома или симптомов заболевания, которое также можно назвать «терапевтически эффективным количеством». «Профилактически эффективное количество» лекарственного средства представляет собой количество лекарственного средства, которое при введении субъекту будет оказывать намеченный профилактический эффект, например предотвращение или задержка начала (или повторного возникновения) травмы, заболевания, патологии или состояния или уменьшение вероятности возникновения (или повторения) травмы, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно наступает благодаря введению одной дозы и может наступить только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество может вводиться путем одного или более введений. Точное количество будет зависеть от цели лечения и устанавливаться специалистом с использованием известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
«Снижение» симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этого выражения) означает уменьшение тяжести или частоты симптома(ов) или устранение симптома(ов).
«Контроль» или «контрольный эксперимент» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к эксперименту, при котором на субъекты или реагенты эксперимента воздействуют таким же образом как и в параллельном эксперименте, за исключением пропуска процедуры, реагента или изменения эксперимента. В некоторых случаях контроль используют в качестве стандарта для сравнения при оценивании экспериментальных эффектов.
«Контактирование» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к процессу, позволяющему, по меньшей мере, двум разным видам (например, химическим соединениям, включая биомолекулы или клетки) становиться достаточно близкими для реагирования, взаимодействия или физического контакта. Между тем, следует понимать, что продукт реакции может быть получен непосредственно из реакции между добавленными реагентами или из промежуточного продукта от одного или более добавленных реагентов, который может быть получен в реакционной смеси. Термин «приведение в контакт» может включать в себя предоставление возможности двум частицам вступать в реакцию, взаимодействовать или физически соприкасаться, причем две частицы могут быть соединением, как описано в данном документе, и белком или ферментом, например, протеин-тирозинфосфатазой, например протеин-тирозинфосфатазой, не являющейся рецептором типа 2 (PTPN2) или протеин-тирозинфосфатазой, не являющейся рецептором типа 1 (PTP1B).
Как определено в данном документе, термин «ингибирование», «ингибировать», «угнетение» и тому подобное относительно взаимодействия белка-ингибитора (например, антагониста) означает негативное воздействие (например, уменьшение) активности или функции белка по сравнению с активностью или функцией белка в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению болезни или симптомов болезни. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению активности пути передачи сигнала или сигнального пути. Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное блокирование стимуляции, уменьшения, предотвращения или устранения активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка. В некоторых вариантах осуществления, ингибирование относится к снижению активности протеин-тирозинфосфатазы, например протеин-тирозинфосфатазы, не являющейся рецептором типа 2 (PTPN2) или протеин-тирозинфосфатазы, не являющейся рецептором типа 1 (PTP1B). Таким образом, ингибирование может включать, по меньшей мере частично, частичное или полное снижение стимуляции, понижение или снижение активации, или инактивацию, десенсибилизацию или подавление передачи сигнала или ферментативной активности или количества протеин-тирозинфосфатазы, например протеин-тирозинфосфатазы. не являющейся рецептором типа 2 (PTPN2) или протеин-тирозинфосфатазы, не являющейся рецептором типа 1 (PTP1B).
«Пациент» или «субъект, нуждающийся в этом» относится к живому организму, страдающему от или предрасположенному к заболеванию или состоянию, которые могут лечиться путем введения соединения или фармацевтической композиции, как предусмотрено в данном документе. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, крупный рогатый скот, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других немлекопитающих животных. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления, пациент представляет собой домашнее животное. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой собаку. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является попугай. В некоторых вариантах осуществления, пациент представляет собой домашний скот. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой кошку. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой лошадь. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является крупный рогатый скот. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является собака. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является представитель кошачьих. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является примат. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является обезьяна. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является мышь. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой экспериментальное животное. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой крысу. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является хомяк. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой подопытное животное. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой новорожденное животное. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой новорожденного человека. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой новорожденное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой старое животное. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой пожилого человека. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой старое млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой гериатрический пациент.
«Заболевание», «расстройство» или «состояние» относится к общему состоянию или состоянию здоровья пациента или субъекта, которых можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, приводимым в данном документе. В некоторых вариантах осуществления, соединения и способы, описанные в данном документе, включают уменьшение или устранение одного или более симптомов заболевания, расстройства или состояния, например, посредством введения соединения, описанного в данном документе, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя.
Термин «сигнальный путь» в контексте данного документа относится к серии взаимодействий между клеточными или необязательно внеклеточными компонентами (например белками, нуклеиновыми кислотами, небольшими молекулами, ионами, липидами), которые передают изменение из одного компонента к одному или более других компонентов, которые, в свою очередь, могут передавать изменение к дополнительным компонентам, которые необязательно распространяются на компоненты других сигнальных путей.
«Фармацевтически приемлемый наполнитель» и «фармацевтически приемлемый носитель» относится к веществу, которое содействует введению активного агента субъекту и адсорбции активного агента субъектом и может быть включено в композиции согласно настоящему изобретению, не вызывая значительного побочного токсического действия на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают воду, NaCl, физиологический раствор, лактатный раствор Рингера, сахарозу, глюкозу, связующее, филлеры, разрыхлители, смазочные вещества, покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и красители и тому подобное. Такие препараты могут быть стерилизованы и, при желании, смешаны со вспомогательными агентами, такими как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферы, красители и/или ароматические вещества и тому подобное, которые не оказывают вредного действия, с соединениями по данному изобретению. Специалист в данной области поймет, что другие фармацевтические наполнители подходят для данного изобретения.
Термин «препарат» предназначен для включения лекарственной формы активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент при наличии других носителей или без них, оказывается окруженным носителем, который, вследствие чего, оказывается в сочетании с ним. Подобным образом включены саше и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и пастилки для рассасывания могут быть использованы в качестве твердых дозированных форм, пригодных для перорального введения.
В контексте данного документа, термин «введение» означает пероральное введение, введение в качестве суппозитория, местный контакт, внутривенное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриочаговое, внутриоболочечное, внутричерепное, интраназальное или подкожное введение или имплантацию медленно высвобождающего устройства, например, миниосмотического насоса, субъекту. Введение осуществляется многими путями, включая парентеральный или чрезсслизистый (например, букальный, сублингвальный, небный, десневой, носовой, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное введение. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются ими, использование липосомальных составов, внутривенное вливание, трансдермальные пластыри и т. д. Под «совместным введением» подразумевается, что соединение или композиция, описанные в данном документе, вводятся одновременно, сразу до или сразу после введения одного или более дополнительных методов лечения (например, противоракового средства, химиотерапевтического или иммунотерапевтического средства). Описанные в данном документе соединения или композиции можно вводить отдельно или их можно вводить одновременно пациенту. Предполагается, что комбинированное введение включает одновременное или последовательное введение соединения или композиции индивидуально или в комбинации (более одного соединения или агента). Также, если желательно, препараты могут комбинироваться с другими активными веществами (например, для снижения метаболической деградации).
В контексте данного документа термин «PTPN2» относится к протеин-тирозинфосфатазе, не являющейся рецептором типа 2. Термин «PTPN1» относится к протеин-тирозинфосфатазе, не являющейся рецептором типа 1 (PTPN1), также известной как протеин-тирозинфосфатаза-1B (PTP1B),
Соединения
В данном документе описано, например, соединение формулы (I):
(I);
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид, стереоизомер или изотопно-обогащенный вариант, где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, -O-C1-6алкила, -N(Ra)-C1-6алкила и -C1-6алкилeн-5-6 членного гетероциклила;
где C1-6алкил, C3-6циклоалкил, -O-C1-6алкил, -N(Ra)-C1-6алкил и -C1-6алкилeн-5-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg; и причем, если -C1-6алкилeн-5-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, -CHF2, -CH2OH, -CH2CN, -CH2-O-C1-6алкила, -CH2-N(Ra)-C1-6алкила, C2-6алкила, C2-6алкенила, -O-C1-6алкила, -N(Ra)-C1-6алкила, -S(O)w-C1-6алкила, -C(O)-N(Ra)-C1-6алкила, -N(Ra)-C(O)-C1-6алкила, -O-C(O)-N(Ra)-C1-6алкила, -N(Ra)-C(O)-O-C1-6алкила, -C3-6циклоалкила, -O-C3-6циклоалкила, C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, -C1-6алкенилен-C3-6циклоалкила, -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклила, -O-C1-6алкилeн-5-6 членного гетероарила, -O-4-6 членного гетероциклила, -N(Ra)-4-6 членного гетероциклила, -C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила и -O-C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила;
где -CH2-O-C1-6алкил, -CH2-N(Ra)-C1-6алкил, C2-6алкил, C2-6алкенил, -O-C1-6алкил, -N(Ra)-C1-6алкил, -S(O)w-C1-6алкил, -C(O)-N(Ra)-C1-6алкил, -N(Ra)-C(O)-C1-6алкил, -O-C(O)-N(Ra)-C1-6алкил, -N(Ra)-C(O)-O-C1-6алкил, -C3-6циклоалкил, -O-C3-6циклоалкил, -C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, -C1-6алкенилен-C3-6циклоалкил, -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, 5-6 членный гетероарил, -O-C1-6алкилeн-5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклил, -O-4-6 членный гетероциклил, -N(Ra)-4-6 членный гетероциклил, -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил и -O-C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg; и причем, если 5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклил, -N(Ra)-4-6 членный гетероциклил, -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил или -O-C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
или R1 и R2 , взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6 членный арил или гетероарил; причем арил или гетероарил необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-6алкила и C1-6алкокси; где C1-6алкил и C1-6алкокси необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из RP;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -N(Ra)-C1-6алкила, -S(O)w-C1-6алкила, -C(O)-N(Ra)-C1-6алкила, -N(Ra)-C(O)-C1-6алкила и -C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила;
где -C1-6алкил, -O-C1-6алкил, -N(Ra)-C1-6алкил, -S(O)w-C1-6алкил, -C(O)-N(Ra)-C1-6алкил, -N(Ra)-C(O)-C1-6алкил и -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg; и причем, если -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C3-6циклоалкила и -C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила; где C1-6алкил, C3-6циклоалкил и -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый независимо выбран из Rg; и причем, если -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
где по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 не представляет собой водород;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C3-6циклоалкила и -C1-6алкилeн-4-6 членного гетероциклила; где C1-6алкил, C3-6циклоалкил и -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый независимо выбран из Rg; и причем, если -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен Rh;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
для каждого случая Rg независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, оксо, -C(O)OH, RaRbN-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SOw-, RaRbN-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-6циклоалкила, фенила, C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, -(CO)-(NRa)-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, C1-6алкокси, C3-6алкенилокси, C3-6алкинилокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкил-C(O)-, C1-6алкил-O-C(O)-, C1-6алкил-C(O)-O-, C1-6алкил-S(O)w-, C1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-, C1-6алкил-C(O)-N(Ra), C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-SOw-, C3-6циклоалкил-N(Ra)-SOw-, C1-6алкил-SOw-N(Ra)-, C3-6циклоалкил-SOw-N(Ra)-, 4-6 членного гетероциклила-SOw-N(Ra)-, C1-6алкокси-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкил-C(O)-N(Ra)-C1-6алкила-, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-C1-6алкила-, -P(O)(C1-3алкил)2 и C1-6алкокси-C1-6алкила-; где C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-6циклоалкил, фенил, C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, -(CO)-(NRa)-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, C1-6алкокси, C3-6алкенилокси, C3-6алкинилокси, C3-6циклоалкокси, C1-6алкил-C(O)-, C1-6алкил-O-C(O)-, C1-6алкил-C(O)-O-, C1-6алкил-S(O)w-, C1-6алкил-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-, C1-6алкил-C(O)-N(Ra), C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкил-N(Ra)-SOw-, C3-6циклоалкил-N(Ra)-SOw-, C1-6алкил-SOw-N(Ra)-, C3-6циклоалкил-SOw-N(Ra)-, 4-6 членный гетероциклил-SOw-N(Ra)-, C1-6алкокси-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкил-C(O)-N(Ra)-C1-6алкил-, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-C1-6алкил-, -P(O)(C1-3алкил)2 и C1-6алкокси-C1-6алкил- необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из RP;
для каждого случая Rh независимо выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C3-6алкенила, C3-6алкинила, C3-6циклоалкила, -C1-6алкил-C3-6циклоалкила, C1-6алкил-S(O)2-, C3-6циклоалкил-S(O)2-, 4-6 членного гетероциклила-S(O)2-, 4-6 членного гетероциклила-C1-6алкил-S(O)2-, 5-6 членного гетероарила-S(O)2-, фенил-S(O)2-, фенил-C1-6алкил-S(O)2-, C1-6алкил-C(O)-, C1-6циклоалкил-C(O)-, C1-6алкокси-C(O)-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SO2- и -P(O)(C1-3алкила)2; где C1-6алкил, C3-6алкенил, C3-6алкинил, C3-6циклоалкил, -C1-6алкил-C3-6циклоалкил, C1-6алкил-S(O)2-, C3-6циклоалкил-S(O)2-, 4-6 членный гетероциклил-S(O)2-, 4-6 членный гетероциклил-C1-6алкил-S(O)2-, 5-6 членный гетероарил-S(O)2-, фенил-S(O)2-, фенил-C1-6алкил-S(O)2-, C1-6алкил-C(O)-, C1-6циклоалкил-C(O)-, C1-6алкокси-C(O)-, RaRbN-C(O)-, RaRbN-SO2- и -P(O)(C1-3алкил)2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из RP;
для каждого случая Rp независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-6алкила, C1-6алкокси, C3-6циклоалкила, 4-6 членного гетероциклила, RaRbN-, RaRbN-карбонила-, RaRbN-SO2- и RaRbN-карбонил-N(Ra)-;
для каждого случая Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и C3-6циклоалкила; где C1-6алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, гидроксила и C1-6алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора);
или Ra и Rb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, где гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила; и
w равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления один, два, три или более атомов водорода соединения необязательно могут представлять собой атомы дейтерия; и причем все другие атомы соединения присутствуют в их естественном изотопном составе. Например, в некоторых вариантах осуществления, один, два, три или более атомов водорода могут необязательно быть атомами дейтерия в одной, двух, трех или более группах, каждая из которых независимо выбрана из R1, R2, R4, R5, R6, R7 и Rg.
В некоторых вариантах осуществления, R1 выбран из группы, состоящей из, например, водорода, дейтерия, хлора и фтора.
В некоторых вариантах осуществления, R2 представляет собой 4-6 членный гетероциклил; где R2 необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg, причем, если 4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из Rh. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой 4-6 членный гетероциклил; где R2 необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила; и причем если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора), -C1-6алкил-C3-6циклоалкила, C1-6циклоалкил-C(O)-, C1-6алкил-S(O)2- (необязательно замещенного циано, метокси или одним, двумя или тремя атомами фтора), C3-6циклоалкил-S(O)2-, 4-6 членного гетероциклила-S(O)2-, 4-6 членного гетероциклила-C1-6алкил-S(O)2-, 5-6 членного гетероарила-S(O)2-, фенил-S(O)2-, фенил-C1-6алкил-S(O)2-(необязательно замещенного RaRbN-), и -P(O)(C1-3алкилом)2. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В других вариантах осуществления, R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил; где R2 необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg, и причем, если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из Rh. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил; где R2 необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, циано, C1-6алкила, C1-6алкокси и -P(O)(C1-3алкила)2; и причем, если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, -C1-6алкил-C3-6циклоалкила и C3-6циклоалкил-S(O)2-. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В дополнительных вариантах осуществления, R2 представляет собой -O-C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил, где R2 необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg, и причем, если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из Rh. Например, в некоторых вариантах осуществления, R2 представляет собой -O-C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил, где R2 необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-6алкил, и причем, если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и C1-6алкил-S(O)2-. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В других вариантах осуществления, R2 представляет собой -O-C1-6алкилeн-5-6 членный гетероарил. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
, 
, 
и 
.
В дополнительных вариантах осуществления, R2 выбран из группы, состоящей из -C2-6алкила, C2-6алкенила и C3-6циклоалкила; где R2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из -C2-6алкила, C2-6алкенила, C3-6циклоалкила, -C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила и -C1-6алкенилен-C3-6циклоалкила; где R2необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый независимо выбран из группы, состоящей из циано, хлора, фтора, гидроксила, C1-6алкокси, фенила и RaRbN-. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
В других вариантах осуществления, R2 представляет собой -O-C1-6алкил; где R2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -O-C1-6алкил; где R2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый независимо выбран из группы, состоящей из циано, дейтерия, хлора, фтора, гидроксила, оксо, C1-6алкокси, C3-6циклоалкокси, -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, -(CO)-(NRa)-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила, C1-6алкил-O-C(O)-, RaRbN- (где Rb необязательно замещен -OCH3 или -OCF3), C1-6алкил-N(Ra)-, RaRbN-C(O)-, -P(O)(C1-3алкила)2, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-, C1-6алкил-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-, C1-6алкил-SO2-N(Ra)-, C3-6циклоалкил-SO2-N(Ra)- и 4-6 членного гетероциклила-SO2-N(Ra)-. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В других вариантах осуществления, R2 представляет собой -O-C3-6циклоалкил или -O-4-6 членный гетероциклил; причем если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из Rh. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -O-C3-6циклоалкил или -O-4-6 членный гетероциклил; причем если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкил-SO2-N(Ra)- и C3-6циклоалкил-SO2-N(Ra)-. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
, 
, 
и 
.
В еще одних вариантах осуществления R2 представляет собой -N(Ra)-C1-6алкил, где R2 необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -N(Ra)-C1-6алкил, где R2 необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -C(O)OH, циано, оксо, RaRbN-, C1-6алкокси, фенила, -C3-6циклоалкила, C3-6циклоалкил-SO2-N(Ra)- и -(CO)-(NRa)-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкила. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
-N(H)CH3, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В других вариантах осуществления, R2 представляет собой -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, где R2 необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Rg. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -O-C1-6алкилeн-C3-6циклоалкил, где R2 необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидроксила, RaRbN-, циано и C1-3алкила; где C1-3алкил может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из циано и C1-3алкокси. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления, R2 представляет собой -O-C(O)-N(Ra)-C1-6алкил. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 представлен, например: 
.
В дополнительных вариантах осуществления, R2 представляет собой -N(Ra)-4-6 членный гетероциклил, причем если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из Rh. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -N(Ra)-4-6 членный гетероциклил, причем, если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкил-SO2-N(Ra)- и C3-6циклоалкил-SO2-N(Ra)-. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
, 
, 
и 
.
В других вариантах осуществления, R2 представляет собой -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил, причем, если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из Rh. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -C1-6алкилeн-4-6 членный гетероциклил, причем, если R2 содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкил-SO2-N(Ra)- и C3-6циклоалкил-SO2-N(Ra)-, где C1-6алкил необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя атомами фтора. Например, в некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из, например:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления, R2 выбран из группы, состоящей из, например,
-CHF2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CN, -OH, 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления, R1 и R2 , взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5 членный гетероарил. Например, в некоторых вариантах осуществления R1 и R2 , взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют, например, фуранил. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представлено:
.
В некоторых вариантах осуществления, R3 представляет собой водород. В других вариантах осуществления R4 представляет собой водород. В дополнительных вариантах осуществления, R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, брома, хлора и фтора. В других вариантах осуществления, R6 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия. В дополнительных вариантах осуществления, R7 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия. В некоторых вариантах осуществления, все атомы соединения формулы (I) присутствуют в их естественном изотопном составе.
В данном документе также описано соединение, представленное формулой (II):
(II)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер, где:
X выбран из группы, состоящей из -O- и -N(Ra)-;
L представляет собой C1-6алкилeн с прямой или разветвленной цепью;
R2-II выбран из группы, состоящей из водорода, циано, -NRaRb, C1-2алкокси, C3-6циклоалкил-SO2-N(Ra)-, C1-6алкил-SO2-N(Ra)-, фенила, 5-6 членного гетероарила, 4-6 членного гетероциклила и C3-6циклоалкила; причем фенил, 5-6 членный гетероарил, 4-6 членный гетероциклил и C3-6циклоалкил необязательно может быть замещен у одного или более доступных атомов углерода одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -NRaRb, C1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами) и C1-2алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами); и при этом, если 5-6 членный гетероарил или 4-6 членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен C1-3алкилом;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия и галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия; и
для каждого случая каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила.
В некоторых вариантах осуществления, X выбран из группы, состоящей из -O-, -N(H)- и -N(CH3)-.
В других вариантах осуществления, L выбран из группы, состоящей из
, 
, 
, 
, 
и 
; где * и # представляют собой ковалентные точки присоединения к R2-II и X, соответственно.
В дополнительных вариантах осуществления, R2-II выбран из группы, состоящей из: водорода, циано, -NH2, -N(CH3)2, -OCH3, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления, R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия и фтора.
В данном документе также описано соединение, представленное формулой (III):
(III);
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер, где:
XIII выбран из группы, состоящей из связи, -CH2-, -NRa-, -O-, -O-CH2- и -OCH2-CH2-
m равно 1, 2 или 3;
n равно 1, 2 или 3;
R1-III выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, -NRaRb, C1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами) и C1-2алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами);
R2-III выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила, -C(O)-C1-4алкила, -C(O)-O-C1-4алкила, -C(O)-N(Ra)-C1-4алкила, -S(O)2-C1-4алкила и -S(O)2-C3-6циклоалкила; где C1-4алкил, -C(O)-C1-4алкил, -C(O)-O-C1-4алкил, -C(O)-N(Ra)-C1-4алкил, -S(O)2-C1-4алкил и -S(O)2-C3-6циклоалкил необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, -NRaRb, C1-2алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами) и C1-2алкокси (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами);
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия и галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия; и
для каждого случая каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3алкила.
В некоторых вариантах осуществления, XIII выбран из группы, состоящей из связи, -CH2, -O-, -NH- и -O-CH2-.
В других вариантах осуществления, R2-III выбран из группы, состоящей из водорода, изопропила, -CH2CF3, -S(O)2-CH3 и -S(O)2-циклопропила.
В дополнительных вариантах осуществления, R5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия и фтора.
Дополнительно описанное в данном документе соединение выбрано из группы, состоящей из:
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(морфолин-4-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пирролидин-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион; 8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил пропан-2-илкарбамата;
5-(9-фтор-7-гидроксинафто[2,1-b]фуран-8-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона; 5-{7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-метокси(4-2H)нафталин-2-ил](4,4-2H2)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(метиламино)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-7-{[3-фтор-1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-7-[(3-фторпирролидин-3-ил)метокси]-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}пентаннитрила;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пиперидин-4-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}-3,3-диметилпентаннитрила;
5-{7-[(3,3-диметилбутил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1,4-дифтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2H3)метилокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}-2,2-диметилбутаннитрила;
5-{7-[2-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[2-(диметиламино)этил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)(4,4-2H2)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}этил)циклопропансульфонамида;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)циклопропансульфонамида 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)азетидин-3-ил]амино}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}бутаннитрила;
[1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}метил)циклопропил]ацетонитрила;
5-{7-[2-(диметиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1H-пиразол-4-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метилпропокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксипропокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(циклопропилметил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-карбоксамида;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-{[2-(трифторметокси)этил]амино}этокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(2-метоксиэтил)амино]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(метиламино)пропил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[3-(этиламино)пропил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[5-(диметилфосфорил)тиофен-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(циклопропиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(метиламино)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(этиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(пропан-2-ил)амино]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[3-(диэтилфосфорил)пропокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3S)-3-гидроксибутокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1,4-дифтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3R)-3-гидроксибутокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4R)-4-гидроксипентил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4R)-4-гидроксипентил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4S)-4-гидроксипентил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-гидрокси-4-метилпентил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-оксопентил)окси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидроксибутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]-3-метилбутанамида;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4,4,4-трифторбутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
1-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)циклопропан-1-карбонитрила;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[1-(метоксиметил)циклопропил]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[(циклопропилметил)амино]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(2,2-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[3,3-диметил-4-(метиламино)бутокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-фенилэтил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(3-амино-3-метилбутокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(дифторметил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(диметилфосфорил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3,3,3-трифторпропил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метокси-3-метилбутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-циклопропилпропокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[(пропан-2-ил)окси]этил}амино)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]метокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}бутаннитрила;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксиэтил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(4-амино-3,3-диметилбутокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]окси}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3,3,3-трифторпропокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}метил)циклопропан-1-карбонитрила;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(1H-пиразол-1-ил)пропокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{1-[(4-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(гидроксиметил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1H-пиразол-1-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пиперидин-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(2,2-дифторциклопропил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1-метилциклопропил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{1-[(3-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{1-[(2-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2,2-дифторэтил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-7-(2-фторэтокси)-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрила;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-метилпропил)амино]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}ацетонитрила;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метилбутокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1,8-дифтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
(2E)-3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]проп-2-еннитрила;
5-[7-(2-циклопропилэтил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-циклопропилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(циклопропилметокси)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(оксолан-2-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[2-(циклобутилокси)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(3-этоксипропокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-трет-бутоксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[рац-(1R,2R)-2-этилциклопропил]метокси}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метилпентил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[3-(2,2-диметилпропил)пирролидин-1-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(1-хлор-3-гидроксипропан-2-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(циклопропилокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(азетидин-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(5-метокситиофен-2-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]ацетонитрила;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(метоксиметил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{4-бром-7-[1-(циклопропансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{4-бром-7-[1-(циклопропансульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3S)-пирролидин-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3R)-пирролидин-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(8-хлор-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-циклопропил-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(4-хлор-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(E)-2-циклопропилэтенил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1E)-4-метилпент-1-eн-1-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пентаметилфенил)этенил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропилметил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(4-бром-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(2-циклопропилэтил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1E)-3-метоксипроп-1-eн-1-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-этоксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метоксипропокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(оксан-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(циклопропилметокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]метил}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метил}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[метил(2-метилпропил)амино]этокси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксолан-2-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(оксолан-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пирролидин-2-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(дифторметокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пирролидин-3-ил)метил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пиридин-3-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(азетидин-3-ил)метил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-циклопропилэтил)-2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}ацетамида;
4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}-N-метилбутанамида;
N-этил-N'-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)мочевины;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксан-3-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[(1-хлор-3-гидроксипропан-2-ил)окси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксан-4-ил)метокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксетан-3-ил)окси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3,7-дигидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксиэтокси)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-пропоксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пропан-2-ил)окси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
{[8-Фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]амино}уксусной кислоты;
N-(2-циклопропилэтил)-2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}ацетамида;
N, N-диэтил-2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}ацетамида;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]окси}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(оксолан-3-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2-метоксиэтансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{1-[(оксан-2-ил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(4,4,4-трифторбутан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(бутан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{1-[(1,4-диоксан-2-ил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-сульфонил}пентаннитрила;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пентан-2-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(этансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пропан-2-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)оксетан-3-сульфонамида;
5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пиперидин-4-ил)нафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2-метилпропан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-этокси-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2,2-дифторэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[(3R)-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}нафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-(1-фтор-7-{[3-фтор-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]метокси}-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-аминоэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}этил)этансульфонамида;
5-{1-фтор-7-[1-(фуран-3-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(3-метилбутан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(тиофен-3-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(бензолсульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-{7-[1-(циклобутансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
метил (2S)-2-амино-4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]окси}бутаноата;
5-{7-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
5-[7-(2-циклогексилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;
2-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]-1H-имидазол-4-карбонитрила;
и его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер.
В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), составлено в виде фармацевтически приемлемой композиции, содержащей описанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), выбрано из соединения, указанного в Таблице 1.
Таблица 1: Иллюстративные примеры соединений по данному изобретению.
Способы получения иллюстративных соединений
Соединения Настоящее раскрытие могут быть лучше поняты благодаря следующим схемам и способам синтеза, которые иллюстрируют пути, с помощью которых могут быть получены соединения, Соединения по настоящему изобретению можно получить множеством синтетических методик. Типичные методы синтеза проиллюстрированы, но не ограничиваются ими, на Схемах 1-7. Переменные R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 определены, как подробно описано в данном документе, то есть в разделе Сущность изобретения.
Схема 1: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по данному изобретению.
Как проиллюстрировано на Схеме 1, соединения формулы (1-9), формулы (1-10), формулы (1-11) и формулы (1-12) могут быть получены из соединений формулы (1-1). Соединения формулы (1-1) могут быть алкилированы необязательно замещенным бензилбромидом (например, бензилбромидом, 4-метоксибензилбромидом или 3,4-диметоксибензилбромидом) в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в таком растворителе, как N, N-диметилформамид. Карбоксильная группа также вступают в реакцию в этих условиях с образованием бензилового эфира. Бензиловый эфир можно гидролизовать основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в метаноле или смеси метанола и воды с получением соединений формулы (1-2). Соединения формулы (1-2) могут вступать в реакцию в условиях реакции Курциуса (дифенилфосфоразидат, трет-бутанол, триэтиламин в нагретом толуоле) с образованием соединений формулы (1-3). трет-Бутоксикарбонильный фрагмент может быть удален из соединений формулы (1-3) обработкой нагретым диэтилентриамином с получением соединений формулы (1-4). Соединения формулы (1-4) могут вступать в реакцию с 2-бромацетатами формулы (1-5) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в нагретом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, смесь N, N-диметилформамида и воды с образованием соединений формулы (1-6). Соединения формулы (1-6) затем можно фторировать с помощью реагента, такого как N-фторбензолсульфонимид (NFSI) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или Selectfluor®, в необязательно нагретом N, N-диметилформамиде с образованием соединений формулы (1-7). Соединения формулы (1-7) могут вступать в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом и трет-бутанолом в присутствии третичного аминного основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как охлажденный дихлорметан. Последующая обработка в кислых условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, для удаления трет-бутоксикарбонильной группы дает соединения формулы (1-8). Соединения формулы (1-8) могут быть введены в реакцию с алкоксидным основанием, например, метоксидом натрия, в необязательно нагретом метаноле или смеси метанола и воды или трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране, а затем погашены кислотой, такой как 1 М соляная кислота с получением соединений формулы (1-9) или формулы (1-10). Соединения формулы (1-9) могут быть превращены в соединения формулы (1-11) с водой в условиях реакции кросс-сочетания, таких как вода, в присутствии предкатализатора, RockPhos Pd G3, основания, карбоната цезия и подогретый растворитель, N, N-диметилформамид. Необязательно замещенный бензиловый эфир соединений формулы (1-10) можно удалить в условиях, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретного бензилового эфира. Например, незамещенный бензиловый эфир можно удалить обработкой трихлорбораном в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в дихлорметане при температуре от -60 до -80°C с получением соединений формулы (1-12). Соединения формулы (1-12) представляют собой соединения формулы (I).
Схема 2: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по данному изобретению.
Как проиллюстрировано на Схеме 2, соединения формулы (2-2), формулы (2-4), формулы (2-6) и формулы (2-8) могут быть получены из соединений формулы (1-9). Соединения формулы (1-9) могут быть введены в реакцию в условиях реакции С-кросс-сочетания. Например, условия реакции Сузуки можно использовать для сочетания соединений формулы (1-9) с соединениями формулы (2-1), где A представляет собой алкеновый фрагмент, циклопропил или ароматическое или частично ненасыщенное кольцо. Условия реакции для сочетания соединений формулы (1-9) с соединениями формулы (2-1) могут включать катализатор (тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) дихлорида дихлорметановый комплекс, или [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорид), и основание (карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия) в нагретом диоксане, смеси диоксана и воды или смеси тетрагидрофурана и воды. Впоследствии необязательно замещенная защитная группа бензилового эфира может быть удалена в условиях, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретного бензилового эфира. Например, незамещенный бензиловый эфир можно удалить обработкой трихлорбораном в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в дихлорметане при температуре от -60 до -80°C с получением соединений формулы (2-2). Кроме того, незамещенный бензиловый эфир можно удалить обработкой водородом и палладиевым катализатором в растворителе, таком как диоксан или тетрагидрофуран. Соединения формулы (2-2) или защищенный предшественник можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (1-9) могут быть введены в реакцию в условиях реакции N-кросс-сочетания. Например, условия реакции Бухвальда-Хартвига можно использовать для сочетания соединений формулы (1-9) с соединениями формулы (2-3). Например, соединения формулы (1-9) и соединения формулы (2-3) могут быть введены в реакцию кросс-сочетания в присутствии предкатализатора (BrettPhos Pd G3 или RuPhos Pd G3) или катализатора (ацетат палладия (II)), лиганда (BrettPhos, RuPhos или Xantphos), и основания (трет-бутоксид натрия или карбонат цезия) в нагретом растворителе, таком как диоксан или трет-амиловый спирт. Впоследствии необязательно замещенную защитную группу бензилового эфира можно удалить, как описано выше, с получением соединений формулы (2-4), где NR2-1R2-2 представляет собой циклический или ациклический фрагмент R2. Соединения формулы (2-4) или защищенный предшественник можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (1-9) могут быть введены в реакцию в условиях реакции О-кросс-сочетания. Например, условия реакции кросс-сочетания можно использовать для сочетания соединений формулы (1-9) с соединениями формулы (2-5). Например, соединения формулы (1-9) и соединения формулы (2-5) могут быть связаны в присутствии предкатализатора RockPhos Pd G3 и основания, карбоната цезия, в нагретом растворителе, таком как N, N-диметилформамид. Впоследствии необязательно замещенную защитную группу бензилового эфира можно удалить, как описано выше, с получением соединений формулы (2-6), где OR2-3 представляет собой эфирный фрагмент R2. Соединения формулы (2-6) или защищенный предшественник можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (1-9) могут быть введены в реакцию в условиях реакции С-кросс-сочетания. Например, соединения формулы (1-9) могут быть введены в кросс-сочетание с аллильными соединениями формулы (2-7), где R2-4 представляет собой остаток R2 за пределами аллильного фрагмента. Условия реакции для кросс-сочетания соединений формулы (1-9) с соединениями формулы (2-7) могут включать катализатор, такой как ацетат палладия (II), фосфиновый лиганд, такой как 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенил или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен и основание, такое как третичное аминное основание, например, триэтиламин или карбонат цезия, в нагретом растворителе, таком как N, N-диметилформамид или диоксан. Впоследствии необязательно замещенная защитная группа бензилового эфира может быть удалена, как описано выше, с получением соединений формулы с получением соединений формулы (2-8). Соединения формулы (2-8) или защищенный предшественник можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (2-2), формулы (2-4), формулы (2-6) или формулы (2-8) представляют собой соединения формулы (I) или являются предшественниками соединений формулы (I).
Схема 3: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по данному изобретению.
Как проиллюстрировано на Схеме 3, соединения формулы (3-1) и формулы (3-2) могут быть получены из соединений формулы (1-11). Соединения формулы (1-11) могут быть алкилированы соединениями формулы R3-1-LG1, где LG1 представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, иод или сульфонат и R3-1 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный циклоалкил. Условия алкилирования могут включать обработку основанием, таким как карбонат цезия или гидрид натрия, но не ограничиваясь ими, в необязательно нагретом растворителе, таком как N, N-диметилформамид. Впоследствии необязательно замещенная защитная группа бензилового эфира может быть удалена в условиях, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретного бензилового эфира. Например, незамещенный бензиловый эфир можно удалить обработкой трихлорбораном в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в дихлорметане при температуре от -60 до -80°C с получением соединений формулы (3-1). Соединения формулы (3-1) или соответствующие защищенный предшественники можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах. Группа OR3-1 представляет собой эфирный фрагмент R2.
Альтернативный способ получения соединений формулы (3-1) включает введение соединений формулы (1-11) в реакцию с соединениями формулы R3-1-OH, где R3-1 представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил в условиях реакции Мицунобу. Соответственно, соединения формулы (1-11) и соединения формулы R3-1-OH может быть обработано (E)-диазен-1,2-диилбис(пиперидин-1-илметанон) и три-n-бутилфосфин в растворителе, таком как нагретый тетрагидрофуран. Последующее удаление бензильной защитной группы, как описано выше, дает соединения формулы (3-1). Соединения формулы (3-1) или соответствующие защищенный предшественники можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (1-11) также можно превратить в соединения формулы (3-2). Соединения формулы (1-11) могут быть введены в реакцию с соединениями формулы R3-2-NCO, где R3-2 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, в присутствии 4-диметиламинопиридина в растворителе, таком как N, N-диметилформамид, с образованием соответствующего карбамата. Последующее удаление бензильной защитной группы, как описано выше, дает соединения формулы (3-2). Группа -OC(O)NHR3-2 представляет собой карбаматную группу R2. Соединения формулы (3-2) или соответствующие защищенный предшественники можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (3-1) и формулы (3-2) представляют собой соединения формулы (I) или являются предшественниками соединений формулы (I).
Схема 4: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по данному изобретению.
Как изображено на Схеме 4, соединения формулы (4-4) могут быть получены из соединений формулы (1-9). Соединения формулы (1-9) могут быть введены в реакцию в условиях реакции кросс-сочетания с борсодержащим реагентом формулы (4-1), таким как бис(пинаколато)дибор, где один RB соединен с другим RB, с получением соединения формулы (4-2). Условия реакции кросс-сочетания соединений формулы (1-9) с соединениями формулы (4-1) могут включать катализатор ([1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном) и основание (ацетат калия или карбонат калия) в нагретом диоксане. Соединения формулы (4-2) могут быть впоследствии связаны с соединениями формулы (4-3), где R2-C представляет собой ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, алкильную группу или алкильную группу, и LG2 представляет собой уходящую группу, такую как иод, бром или хлор. Условия реакции для кросс-сочетания соединений формулы (4-4) с соединениями формулы (4-3) могут включать катализатор (тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), XPhos Pd G2 или meCgpPh Pd G3) и основание (карбонат натрия, фосфат калия или карбонат калия) в нагретой смеси толуола и этанола или диоксана и воды, или N-метил-2-пирролидинон. Впоследствии необязательно замещенная защитная группа бензилового эфира может быть удалена в условиях, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретного бензилового эфира. Например, незамещенный бензиловый эфир можно удалить обработкой трихлорбораном в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в дихлорметане при температуре от -60 до -80°C с получением соединений формулы (4-4). Соединения формулы (4-4) или соответствующие защищенный предшественники можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (4-4) представляют собой соединения формулы (I) или являются предшественниками соединений формулы (I).
Схема 5: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по данному изобретению.
Как изображено на Схеме 5, соединения формулы (5-3) могут быть получены из соединений формулы (1-9). Соединения формулы (1-9) можно вводить в реакцию кросс-сочетаниями с соединениями формулы (5-1), где RPR представляет собой группу трифторбората калия или карбокси-кислоты, и где B представляет собой необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный алкил в фоторедокс-условиях. Условия реакции кросс-сочетания соединений формулы (1-9) и соединений формулы (5-1) представляют собой обработку аддуктом NiCl2 диметоксиэтана, лигандом (4,4′-ди-трет-бутил-2,2′-дипиридил), основанием (карбонат цезия) и бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]фенил]иридием (1+); 2-(2-пиридил)пиридина; гексафторфосфатом в растворителях, таких как диоксан с необязательным N, N-диметилацетамида в 450 нм светодиодном фотореакторе. Впоследствии необязательно замещенная защитная группа бензилового эфира может быть удалена в условиях, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретного бензилового эфира. Например, незамещенный бензиловый эфир можно удалить гидрированием в присутствии катализатора палладия на угле в тетрагидрофуране с получением соединений формулы (5-3).
Альтернативно, описанные выше условия реакции также позволяют сочетать соединения формулы (5-1) с соединениями формулы (5-2), где PG3 представляет собой (2-метоксиэтокси)метил. Снятие защиты с одной или обеих защитных групп может быть достигнуто обработкой хлористым водородом в диоксане с получением соединений формулы (5-3).
Соединения формулы (5-3) или соответствующие защищенный предшественники можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (5-3) представляют собой соединения формулы (I) или являются предшественниками соединений формулы (I).
Схема 6: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по данному изобретению.
Как изображено на Схеме 6, соединения формулы (6-3) могут быть получены из соединений формулы (6-1). Соединения формулы (6-1), где PG1 представляет собой защитную группу, такую как (2-метоксиэтокси)метил и PG2 представляет собой необязательно замещенную бензильную группу или (2-метоксиэтокси)метил может быть связан с соединениями формулы (6-2), где R6-1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклильную группу. Условия для кросс-сочетания соединений формулы (6-1) с соединениями формулы (6-2) представляют собой обработку катализатором (Pd SPhos G4) в нагретом N, N-диметилацетамиде. Когда присутствует, необязательно замещенная защитная группа бензилового эфира может быть удалена в условиях, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретного бензилового эфира. Например, незамещенный бензиловый эфир (PG2) может быть удален гидрогенизацией в присутствии катализатора палладий на угле или обработкой трихлорбораном в дихлорметане с получением соединений формулы (6-3). Когда как PG1, так и PG2 представляет собой (2-метоксиэтокси)метильную группу, одна или обе могут быть удалены обработкой кислотой, такой как хлористый водород в диоксане, с получением соединений формулы (6-3). Соединения формулы (6-3) или соответствующие защищенный предшественники можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (6-3) представляют собой соединения формулы (I) или являются предшественниками соединений формулы (I).
Схема 7: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по данному изобретению.
Как проиллюстрировано на Схеме 7, соединения формулы (2-2) могут быть получены из соединений формулы (1-9) в последовательности синтеза, обратной последовательности, описанной на Схеме 2. На первой стадии необязательно замещенный бензильный фрагмент может быть удаляется в условиях, известных специалисту в данной области и зависящих от конкретного бензилового эфира. Например, незамещенный бензиловый эфир можно удалить обработкой трихлорбораном в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в дихлорметане при температуре от -60 до -80°C с получением соединений формулы (7-1). Соединения формулы (7-1) могут быть введены в реакцию в условиях реакции С-кросс-сочетания. Например, условия реакции Сузуки можно использовать для сочетания соединений формулы (7-1) с соединениями формулы (2-1), где A представляет собой алкеновый фрагмент, циклопропил или ароматическое или частично ненасыщенное кольцо. Соответствующие бороновые кислоты соединений формулы (2-1) также подходят для реакции кросс-сочетания. Условия реакции кросс-сочетания соединений формулы (7-1) с соединениями формулы (2-1) могут включать катализатор (1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, дихлорид палладия) и основание (карбонат натрия или карбонат калия) в нагретом диоксане или смеси диоксана и воды. Соединения формулы (2-2) или соответствующие защищенный предшественники можно дополнительно модифицировать, как известно специалисту в данной области и проиллюстрировано в Примерах.
Соединения формулы (2-2) представляют собой соединения формулы (I) или являются предшественниками соединений формулы (I).
Фармацевтические композиции
В настоящем описании представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), содержится в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В определенных вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть получены любым способом, известным в области фармакологии. Как правило, такие методы получения включают стадии объединения описанного соединения («активного ингредиента») с носителем и/или одним или более другими вспомогательными ингредиентами, а затем, если необходимо и/или желательно, придания формы и/или упаковка продукта в желаемую одно- или многодозовую единицу. Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы и/или проданы оптом, в виде единицы дозы и/или в виде единичных унифицированных доз. Используемый здесь термин «единичная доза» представляет собой дискретное количество фармацевтической композиции, содержащее заданное количество активного ингредиента. Количество активного компонента, как правило, равно дозировке активного компонента, которую вводят субъекту, и/или удобной фракции такой дозировки, такой как, например, половина или одна треть такой дозировки.
Относительные количества соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), фармацевтически приемлемого эксципиента и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции по настоящему описанию, будут варьироваться в зависимости от личности, размера и/или состояния субъекта, которого лечат, и, кроме того, в зависимости от пути введения композиции. В качестве примера композиция может содержать от 0,1 до 100% (мас./мас.) соединения, описанного в данном документе.
Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к нетоксичному носителю, адъюванту, разбавителю или носителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым он находится в готовой смеси. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций изобретения, являются любыми из тех, которые хорошо известны в фармацевтической композиции и включают инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие агенты, поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы, разрыхляющие агенты, связывающие агенты, консерванты, буферные агенты, смазывающие агенты и/или масла. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций изобретения, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества, основанные на целлюлозе, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально, парентерально (включая подкожно, внутримышечно, внутривенно и внутрикожно), путем ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые соединения или композиции вводят внутривенно и/или перорально.
В контексте данного документа термин «парентеральный» включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутриглазные, интравитреальные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутрибрюшинные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, подкожно, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций по данному изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Данные суспензии могут быть приготовлены согласно методам, известным в данной области техники, использующим подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций может находиться в виде стерильного раствора для инъекций или суспензии в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми несущими средами и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. В дополнение, стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды.
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению можно вводить перорально в любой приемлемой для перорального применения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и сушеный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии необходимы для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены некоторые подслащивающие, ароматизирующие или красящие вещества. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая пероральная композиция формулируется для немедленного высвобождения или длительного/замедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления
композиция подходит для буккального или подъязычного введения, включая таблетки, таблетки для рассасывания и пастилки. Соединение, описанное в данном документе, также может быть в микрокапсулированной форме.
Композиции по данному изобретению могут быть доставлены трансдермально, местным путем, в виде палочек для аппликатора, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, красок, порошков и аэрозолей. Пероральные препараты включают таблетки, пилюли, порошок, драже, капсулы, жидкости, таблетки для рассасывания, облатки, гели, сиропы, суспензии, суспензии и т. д., пригодные для приема внутрь пациентом. Препараты твердой формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, растворы воды или воды/пропиленгликоля. Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать компоненты для обеспечения длительного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярные, анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты носителя лекарственного средства. Эти компоненты более подробно обсуждаются в патентах США № 4911920; 5403841; 5212162 и 4861760. Все содержание этих патентов включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте для всех целей. Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, микросферы можно вводить путем внутрикожной инъекции микросфер, содержащих лекарственное средство, которые медленно высвобождаются подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; в виде биоразлагаемых и инъекционных гелевых составов (см., например, Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995); или в виде микросфер для перорального введения (см., например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). В другом варианте осуществления изобретения, составы композиций настоящего изобретения могут быть доставлены с использованием липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или эндоцитируются, например, с использованием рецепторных лигандов, прикрепленных к липосоме, которые связываются с рецепторами белков поверхностной мембраны клетки, приводящей к эндоцитозу. При использовании липосом, особенно там, где липосомная поверхность несет рецепторные лиганды, специфичные для клеток-мишеней, или иным образом предпочтительно направляется на конкретный орган, можно сосредоточить доставку композиций настоящего изобретения в клетки-мишени in vivo. (См., например, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). Композиции по настоящему изобретению также могут быть доставлены в виде наночастиц.
В ином случае, фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению также могут вводиться местно, особенно когда мишень лечения включает области или органы, легко доступные посредством местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Подходящие местные составы легко готовят для каждой из этих областей или органов.
В некоторых вариантах осуществления, чтобы продлить действие лекарственного средства, часто желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства от подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой водорастворимостью. Скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы осуществляют путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.
Хотя описания фармацевтических композиций, представленные здесь, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в данной области техники будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, для изготовления композиций, подходящих для введения различным животным, хорошо понятна, и обычно опытный ветеринарный фармаколог может проектировать и/или выполнять такую модификацию с помощью обычных экспериментов.
Соединения, представленные здесь, например, соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III) обычно составлены в виде единичной дозированной формы, например, единичной унифицированной дозированной формы, для удобства введения и однородности дозировка. Однако следует понимать, что общее ежедневное использование композиций настоящего изобретения будет решаться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от множества факторов, включая лечение заболевания и тяжесть заболевания; активность используемого конкретного активного ингредиента; используемый конкретный состав; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета субъекта; время введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного активного ингредиента; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или совпадающие с применяемым конкретным активным ингредиентом; и подобные факторы, хорошо известные в медицине.
Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния субъекта, степени тяжести побочных эффектов или расстройства, идентичности конкретного соединения(ий), способа введения и тому подобное. Желаемую дозу можно доставлять три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, каждый третий день, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления желаемая доза может быть доставлена с использованием нескольких способов введения (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати или более введений).
Понятно, что диапазоны доз, как описано здесь, обеспечивают руководство для введения предоставленных фармацевтических композиций взрослым. Количество, которое должно вводиться, например, ребенку или подростку, может быть определено специалистом-практиком или специалистом в данной области и может быть ниже или идентично тому, которое вводится взрослым.
Также будет понятно, что соединение или композиция, описанные в данном документе, можно вводить в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтическими агентами. Соединения или композиции можно вводить в комбинации с дополнительными фармацевтическими агентами, которые улучшают их биодоступность, уменьшают и/или изменяют их метаболизм, ингибируют их экскрецию и/или изменяют их распределение в организме. Также будет понятно, что применяемая терапия может достигать желаемого эффекта для одного и того же расстройства и/или может достигать различных эффектов.
Соединение или композицию можно вводить одновременно с, перед или после одного или нескольких дополнительных фармацевтических агентов, которые могут быть полезны, например, в комплексных терапиях. Фармацевтические агенты включают терапевтически активные агенты. Фармацевтические агенты также включают профилактически активные агенты. Каждый дополнительный фармацевтический агент можно вводить в дозе и/или по расписанию, определенному для этого фармацевтического агента. Дополнительные фармацевтические агенты также могут вводиться вместе друг с другом и/или с соединением или композицией, описанной здесь, в разовой дозе или вводиться отдельно в разных дозах. Конкретная комбинация для использования в режиме лечения будет учитывать совместимость соединения изобретения с дополнительными фармацевтическими агентами и/или желаемым терапевтическим и/или профилактическим эффектом, который должен быть достигнут. В общем, ожидается, что дополнительные фармацевтические агенты, используемые в комбинации, будут использоваться на уровнях, которые не превышают уровней, при которых они используются индивидуально. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже, чем используемые индивидуально.
Примеры дополнительных фармацевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, антипролиферативные агенты, противораковые средства, антидиабетические средства, противовоспалительные агенты, иммунодепрессанты и обезболивающие агенты. Фармацевтические агенты включают небольшие органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, как это предусмотрено в Кодексе федеральных правил (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, небольшие молекулы, связанные с белками, гликопротеинами, стероидами, нуклеиновыми кислотами, ДНК, РНК, нуклеотидами, нуклеозидами, олигонуклеотидами, антисмысловыми олигонуклеотидами, липидами, гормонами, витаминами и клетками.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активный ингредиент (например, соединения, описанные здесь, включая варианты или примеры) содержится в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, эффективном для достижения его предполагаемой цели. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, будет зависеть, среди прочего, от состояния, которое лечат. При введении в способах лечения заболевания такие композиции будут содержать количество активного ингредиента, эффективное для достижения желаемого результата, например, ингибирования активности целевой молекулы (например, PTPN2 и/или PTPN1) и/или снижения, устранения, или замедление прогрессирования симптомов заболевания. Определение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, хорошо соответствует возможностям специалистов в данной области, особенно в свете подробного описания настоящего изобретения.
Дозировка и частота (одна или несколько доз), вводимая млекопитающему, могут варьироваться в зависимости от множества факторов, например, страдает ли млекопитающее от другого заболевания, и его пути введения; размера, возраста, пола, здоровья, веса тела, индекса массы тела и диеты получателя; характера и степени симптомов заболевания, которое лечится, вида одновременного лечения, осложнения от заболевания, которое лечится или других проблем, связанных со здоровьем. Другие терапевтические схемы или агенты можно применять в сочетании со способами, соединениями и композициями, описанными в данном документе. Регулирование и манипулирование установленными дозировками (например, частотой и продолжительностью) хорошо доступно специалистам в данной области.
Для любого соединения, описанного здесь, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено из анализов клеточной культуры. Целевыми концентрациями будут те концентрации активного соединения(ий), которые способны достигать описанных здесь способов, измеренных с использованием способов, описанных здесь или известных в данной области.
Как хорошо известно в данной области, терапевтически эффективные количества для использования у людей также могут быть определены на моделях животных. Например, дозу для человека можно сформулировать для достижения концентрации, которая была признана эффективной у животных. Дозировка у людей может быть откорректирована путем мониторинга эффективности соединений и доза корректируется в сторону увеличения или уменьшения, как описано выше. Корректировка дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе описанных выше способов и других методов хорошо соответствует возможностям обычного квалифицированного специалиста.
Дозировки могут варьироваться в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту, в контексте данного изобретения, должна быть достаточной для того, чтобы со временем влиять на благоприятный терапевтический ответ у пациента. Размер дозы также будет определяться наличием, характером и степенью любых неблагоприятных побочных эффектов. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Как правило, лечение начинается с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозировка увеличивается небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта при обстоятельствах. Размеры дозировки и интервалы можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективного для конкретного клинического показания, которое лечится. Это обеспечит терапевтический режим, который соизмерим с серьезностью состояния болезни человека.
Используя приведенные здесь учения, можно планировать эффективный профилактический или терапевтический режим лечения, который не вызывает существенной токсичности и в то же время эффективен для лечения клинических симптомов, проявляемых конкретным пациентом. Это планирование должно включать тщательный выбор активного соединения путем учета таких факторов, как составная активность, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.
Также объектом изобретения являются наборы (например, фармацевтические пакеты). Наборы, представленные в данном документе, могут быть пригодны для предотвращения и/или лечения заболевания (например, рака, диабета 2 типа, ожирения, метаболического заболевания или другого заболевания или состояния, описанного в данном документе).
Представленные наборы могут содержать фармацевтическую композицию или соединение согласно изобретению и контейнер (например, флакон, ампулу, бутылку, шприц и/или раздаточную упаковку или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставленные наборы могут необязательно дополнительно включать второй контейнер, содержащий фармацевтическое вспомогательное вещество для разбавления или суспензию фармацевтической композиции или соединения изобретения. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая фармацевтическая композиция или соединение, предусмотренные в контейнере и втором контейнере, объединяются с образованием одной стандартной лекарственной формы.
Таким образом, в одном аспекте предложены наборы, включающие первый контейнер, содержащий соединение, описанное в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения наборы полезны для предотвращения и/или лечения пролиферативного заболевания у субъекта. В некоторых вариантах осуществления наборы дополнительно включают инструкции по введению описанного соединения субъекту для предотвращения и/или лечения заболевания, описанного в данном документе.
Способы лечения
В настоящем раскрытии предложены соединения, композиции и способы, содержащие соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, композиции и способы, описанные в данном документе, применяют для предотвращения или лечения заболевания, расстройства или состояния. Иллюстративные примеры заболеваний, нарушений или состояний включают, но не ограничиваются ими, рак, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение или метаболическое заболевание.
Онкологические заболевания
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяют для лечения рака. В контексте данного документа, «рак» относится к раку и карциномам человека, саркомам, аденокарциномам (например, папиллярные аденокарциномы), лимфомам, лейкозам, меланомам и т. д., включая солидный и лимфоидный рак, рак почек, молочных желез, легких, мочевого пузыря, толстой кишки, яичников, простаты, поджелудочной железы, желудка, мозга, головы и шеи, кожи, матки, яичка, глиому, пищевода, печени, включая гепатокарциному, лимфому, включая В-клеточную острую лимфобластную лимфому, неходжкинские лимфомы (например, лимфомы Беркитта, мелкоклеточные и крупноклеточные), лимфому Ходжкина, лейкоз (включая AML, ALL и CML) и/или множественную миелому. В некоторых дополнительных случаях «рак» относится к раку легких, раку груди, раку яичников, эпителиальному раку яичников, лейкозу, лимфоме, меланоме, раку поджелудочной железы, саркоме, раку мочевого пузыря, раку костей, раку желчных путей, раку надпочечников, раку слюнной железе, раку бронхов, раку ротовой полости, раку полости рта или глотки, раку гортани, раку почек, гинекологическому раку, раку головного мозга, раку центральной нервной системы, раку периферической нервной системы, раку гематологических тканей, раку тонкой кишки или аппендикса, раку шейки матки, раку толстой кишки, раку пищевода, раку желудка, раку печени, рак головы и шеи, раку почки, миеломе, раку щитовидной железы, раку простаты, метастатическому раку или карциноме.
Используемый здесь термин «рак» относится ко всем типам рака, новообразованию или злокачественным опухолям, обнаруженных у млекопитающих, включая лейкемию, лимфому, карциному и саркому. Иллюстративные виды рака, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают лимфому, B-клеточную лимфому, болезнь тяжелых цепей, болезнь альфа-цепей, болезнь гамма-цепей, болезнь мю-цепей, макроглобулинемию Вальденстрема, доброкачественную моноклональную гаммопатию, саркому, рак мочевого пузыря, рак кости, опухоль головного мозга, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почки, миелому, рак щитовидной железы, лейкемию, рак предстательной железы, рак молочной железы (например, ER положительный, отрицательный ER, устойчивость к химиотерапии, резистентность к герцептину, HER2 положительный, устойчивый к доксорубицину, устойчивый к тамоксифену, протоковая карцинома, долевая карцинома, первичный, метастатический), рак яичников, рак поджелудочной железы, рак печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома), рак легкого (например, немелкоклеточная карцинома легких, плоскоклеточная карцинома легких, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома легкого, мелкоклеточная карцинома легкого, карциноид, саркома), мультиформную глиобластому, акустическую неврому, ретинобластому, астроцитому, краниофарингиому, гемангиобластому, пинеалому, эпендимому, олигодендроглиому, менингиому, глиому или меланому. Дополнительные примеры включают рак щитовидной железы, эндокринной системы, головного мозга, груди, шейки матки, толстой кишки, головы и шеи, печени, почек, легких, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиомы, яичника, саркому, рак желудка, матки или медуллобластому, Болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, нейробластому, глиому, мультиформную глиобластому, иммуноцитарный амилоидоз, рак яичников, рабдомиосаркому, первичный тромбоцитоз, первичную макроглобулинемию, первичные опухоли головного мозга, рак, злокачественную инсулиному поджелудочной железы, злокачественный карциноид, рак мочевого пузыря, предраковые поражения кожи, рак яичка, лимфомы, рак щитовидной железы, нейробластому, рак пищевода, рак мочеполовой системы, злокачественную гиперкальциемию, рак эндометрия, рак коры надпочечников, новообразования эндокринной или экзокринной поджелудочной железы, рак щитовидной железы медуллярного типа, медуллярная карцинома щитовидной железы, меланому, колоректальный рак, папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак соска молочной железы, листовидную цистосаркому, лобулярную карциному, протоковую карциному, рак звездчатых клеток поджелудочной железы, рак жиронакапливающих клеток или рак предстательной железы.
Термин «лейкемия» относится в целом к прогрессирующим, злокачественным заболеваниям органов кроветворения и обычно характеризуется искаженной пролиферацией и развитием лейкоцитов и их предшественников в крови и костном мозге. Лейкемия обычно клинически классифицируется на основе (1) продолжительности и характера болезни: острой или хронической; (2) типа задействованной ячейки: миелоидная (миелогенная), лимфоидная (лимфогенная) или моноцитарная; и (3) увеличение или не увеличение числа аномальных клеток в крови: лейкемических или алейкемических (сублейкемических). Иллюстративные примеры лейкозов, которые можно лечить с помощью соединения, фармацевтической композиции или способа, предложенных в данном документе, включают, например, хронический лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, B-клеточный хронический лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых, алейкемический лейкоз, лейкоцитемический лейкоз, базофильный лейкоз, бластно-клеточный лейкоз, бычий лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, кожный лейкоз, эмбриональный лейкоз, эозинофильный лейкоз, эритролейкоз, лейкоз Гросса, волосисто-клеточный лейкоз, лимфобластный лейкоз, гемоцитобластный лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, стволовый лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, лейкопенический лейкоз, лимфолейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, лимфогенный лейкоз, лимфоидный лейкоз, лимфосаркомно-клеточный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мегакариоцит лейкоз, микромиелобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, миелобластный лейкоз, миелоцитарный лейкоз, миелобластный гранулоцитарный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкоз Негели, лейкоз плазматических клеток, множественную миелому, плазмоцитарный лейкоз, истинную полицитемию, промиелоцитарный лейкоз, лейкоз из клеток Ридера, лейкоз Шиллинга, лейкоз стволовых клеток, сублейкемический лейкоз или недифференцированный клеточный лейкоз.
Термин «саркома» обычно относится к опухоли, которая состоит из вещества, подобного эмбриональной соединительной ткани, и обычно состоит из плотно упакованных клеток, встроенных в фибриллярное или гомогенное вещество. Саркомы, которые можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, предложенным в данном документе, включают в себя хондросаркому, фибросаркому, лейомиосаркому, лимфосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, меланосаркому, злокачественную миксому, остеосаркому, саркому Абемети, злокачественную липому, липосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобластную саркому, гроздевидную саркому, хлорому, хориокарциному, эмбриональную саркому, саркому опухоли Вильмса, саркому эндометрия, эндотелиосаркому, стромальную саркому, саркому Юинга, фасциальную саркому, фибробластную саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкина, идиопатическую множественную пигментированную геморрагическую саркому, В-клеточную иммунобластную саркому, лимфому, Т-клеточную иммунобластную саркому, саркому Йенсена, саркому Капоши, саркому клеток Купфера, ангиосаркому, лейкосаркому, злокачественную мезенхимомиальную саркому, остеогенную саркому, паростальную саркому, ретикулоцитарную саркому, саркому Рауса, сероцистную саркому, синовиальную саркому или телеангиэктальтическую саркому.
Под термином «меланома» понимают опухоль, возникающую из меланоцитарной системы кожи и других органов. Меланомы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают, например, акральную лентигинозную меланому, амеланотическую меланому, эпителиоидный невус, меланому Клодмана, меланому S91, меланому Harding-Passey, ювенильную меланому, ограниченный предраковый меланоз, злокачественную меланому, узловатую меланому, подногтевую меланому или поверхностную распространяющуюся меланому.
Термин «карцинома» относится к злокачественному новообразованию, состоящему из эпителиальных клеток, склонных проникать в окружающие ткани и вызывать метастазы. Иллюстративные примеры карциномы, которые можно лечить с помощью соединения, фармацевтической композиции или способа, предложенных в данном документе, включают, например, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную карциному, ацинозную карциному, аденоцистную карциному, аденоидно-кистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечников, альвеолярную карциному, альвеолярно-клеточную карциному, базальноклеточную карциному, базально-клеточную карциному, базалоидную карциному, базосквамозную карциному, карциному желчных протоков, карциному мочевого пузыря, карциному груди, карциному Бреннера, бронхоальвеолярную карциному, бронхиолярную карциному, бронхиогенную карциному, церебриформную карциному, карциному шейки матки, холангиоцеллюлярную карциному, хордому, хорионическую карциному, светлоклеточную карциному, коллоидную карциному, карциному толстой кишки, карциному комедонов, карциному тела, криброзную карциному, карциному плевры, карциному кожи, цилиндрическую карциному, цилиндрическоклеточную карциному, цистаденокарциному, протоковую карциному, дуктальную карцинома, твердую карциному, эмбриональную карциному, энцефалоидную карциному, эндометриоидную карциному, эпиермоидную карциному, эпителиальную карциному, аденоидную эпителиальную карциному, экзофитную карциному, карциному ex ulcere, фиброзную карциному, желатинообразную карциному, слизеобразующую карциному, гигантоклеточную карциному, гигантоклеточную карциному, железистую карциному, гранулезно-клеточную карциному, карциному матрикса волос, гематоидную карциному, гепатому, гепатоцеллюлярную карциному, карциному из клеток Гюртле, гиалиновую карциному, гипернефроидную карциному, инфантильную эмбриональную карциному, карциному in situ, внутриэпидермальную карциному, интраэпителиальную карциному, карциному Кромпечер, интраэпителиальную карциному, крупноклеточную карциному, линзовидную карциному, лентикулярную карциному, липоматозную карциному, лобулярную карциному, карциному легкого, лимфоэпителиальную карциному, медуллярную карциному, медуллярную карциному, меланотическую карциному, молочную карциному, муцинозную карциному, карцинома muciparum, мукоцеллюлярную карциному, мукоэпидермоидную карциному, карциному слизистой оболочки, слизистую карциному, миксоматодную карциному, носоглоточную карциному, непапиллярную почечно-клеточную карциному, овсяноклеточную карциному, оссифицирующую карциному, остеоидную карциному, карциному яичников, карциному панкреатических протоков, папиллярную карциному, перипортальную карциному, преинвазивную карциному, шиповидноклеточную карциному, гнойную карциному, почечно-клеточную карциному почки, карциному резервных клеток, саркомоподобную карциному, шнайдерову карциному, чешуйчатую карциному, карциному мошонки, карциному сальных желез, семиному, серозную карциному, карциному из перстневых клеток, простую карциному, мелкоклеточную карциному, соланоидную карциному, сфероидно-клеточную карциному, веретеноклеточную карциному, губчатую карциному, плоскоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, струнную карциному, карциному потовых желез, телеангиэктатическую карциному, телеангиэктодную карциному, переходно-клеточную карциному, туберозную карциному, тубулярную карциному, туберозную карциному, недифференцированную карциному, бородавчатую карциному или карцинома villosum.
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяется для лечения рака поджелудочной железы, рака груди, множественной миеломы, рака секреторных клеток. Например, некоторые способы лечения рака включают уменьшение или снижение или предотвращение возникновения, роста, метастазирования или прогрессирования рака. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть использованы для лечения рака путем уменьшения или устранения симптомов рака. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), можно применять в качестве единственного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения рака, описанного в данном документе (например, рак поджелудочной железы, рак груди, множественная миелома, рак секреторных клеток).
В некоторых вариантах осуществления, соединения (соединения, описанные в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III)) и композиции (например, композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе, например, соединение Формулы (I), формулы (II) или формулы (III)) применяют с иммунотерапией рака (например, антителом, блокирующим контрольную точку) для лечения субъекта (например, человека), например, страдающего заболеванием или расстройством, описанным в данном документе (например, аномальные клетки рост, например, рак (например, рак, описанный в данном документе)). Описанные в данном документе способы включают введение соединения, описанного в данном документе, например соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), и иммунотерапию субъекту, имеющему аномальный рост клеток, такой как рак. Иллюстративные примеры иммунотерапии включают, но не ограничиваются следующим:
В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапевтический агент представляет собой соединение (например, лиганд, антитело), которое ингибирует путь блокады иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапевтический агент представляет собой соединение, которое ингибирует путь индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтический агент представляет собой соединение, которое агонизирует путь STING. Иммунотерапия рака относится к использованию иммунной системы для лечения рака. Три группы иммунотерапии, используемые для лечения рака, включают терапию на основе клеток, антител и цитокинов. Все группы используют отображение раковых клеток тонко различных структур (например, молекулярной структуры; антигенов, белков, молекул, углеводов) на своей поверхности, которые могут быть обнаружены иммунной системой. Иммунотерапия рака (например, противоопухолевая иммунотерапия или противоопухолевые иммунотерапевтические средства) включает, помимо прочего, антитела иммунных контрольных точек (например, антитела PD-1, антитела PD-L1, антитела PD-L2, антитела CTLA-4, антитела TIM3, антитела LAG3, антитела TIGIT); и противораковые вакцины (например, противоопухолевые вакцины или вакцины на основе неоантигенов, такие как пептид или РНК-вакцина).
Клеточная терапия (например, противораковые вакцины) обычно включает удаление иммунных клеток у субъекта, страдающего раком, либо из крови, либо из опухоли. Иммунные клетки, специфичные для опухоли, будут активированы, расти и возвращаться субъекту, страдающему раком, где иммунные клетки обеспечивают иммунный ответ против рака. Типы клеток, которые можно использовать таким образом, включают, например, естественные клетки-киллеры, активированные лимфокинами клетки-киллеры, цитотоксические Т-клетки, дендритные клетки, CAR-T-терапии (например, Т-клетки химерного антигенного рецептора, которые представляют собой Т-клетки, сконструированные для специфических антигенов-мишеней), терапию TIL (например, введение лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль), генную терапию TCR, белковые вакцины и вакцины на основе нуклеиновых кислот. Иллюстративным примером клеточной терапии является Provenge. В некоторых вариантах осуществления, клеточная терапия представляет собой CAR-T-терапию.
Интерлейкин-2 и интерферон-альфа являются примерами цитокинов, белков, которые регулируют и координируют поведение иммунной системы.
Противораковые вакцины с неоантигенами
Неоантигены представляют собой антигены, кодируемые опухолеспецифическими мутированными генами. Технологические инновации позволили проанализировать иммунный ответ на специфические для пациента неоантигены, возникающие в результате опухолеспецифических мутаций, и появляющиеся данные позволяют предположить, что распознавание таких неоантигенов является основным фактором в деятельности клинической иммунотерапии. Эти наблюдения показывают, что неоантигенная нагрузка может формировать биомаркер иммунотерапии рака. Разрабатываются многие новые терапевтические подходы, которые избирательно усиливают реактивность Т-клеток против этого класса антигенов. Один из подходов к нацеливанию на неоантигены представляет собой вакцину против рака. Эти вакцины могут быть разработаны с использованием пептидов или РНК, например синтетических пептидов или синтетической РНК.
Терапия антителами представляет собой белки антител, вырабатываемые иммунной системой и связывающиеся с антигеном-мишенью на поверхности клетки. Антитела обычно кодируются геном или генами иммуноглобулина или их фрагментами. В нормальной физиологии антитела используются иммунной системой для борьбы с патогенами. Каждое антитело специфично к одному или более белкам, и те, которые связываются с раковыми антигенами, используются, например, для лечения рака. Антитела способны специфически связывать антиген или эпитоп (Fundamental Immunology, 3rd Edition, Paul, W.E, ed., Raven Press, N.Y. (1993). Специфическое связывание происходит с соответствующим антигеном или эпитопом даже в присутствии гетерогенной популяции белков и других биологических веществ. Специфическое связывание антитела указывает на то, что оно связывается со своим антигеном-мишенью или эпитопом со сродством, которое существенно выше, чем связывание с нерелевантными антигенами. Относительная разница в аффинности часто по меньшей мере на 25% больше, чаще по меньшей мере на 50% больше, чаще по меньшей мере на 100% больше. Относительная разница может быть как минимум 2-кратной, как минимум 5-кратной, как минимум 10-кратной, как минимум 25-кратной, как минимум 50-кратной, как минимум 100-кратной или как минимум 1000-кратной, например.
Примеры типов антител включают, без ограничения, человеческие, гуманизированные, химерные, моноклональные, поликлональные, одноцепочечные, связывающие антитела фрагменты и диатела. После связывания с раковым антигеном антитела могут вызывать антителозависимую клеточную цитотоксичность, активировать систему комплемента, предотвращать взаимодействие рецептора с его лигандом или доставлять полезную нагрузку химиотерапии или облучения, все это может привести к гибели клетки. Иллюстративные примеры антител для лечения рака включают, но не ограничиваются ими, алемтузумаб, бевацизумаб, бретуксимаб ведотин, цетуксимаб, гемтузумаб озогамицин, ибритумомаб тиуксетан, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб, дурвалумаб и пидилизумаб.
Блокирующие контрольные точки антитела
Способы, описанные в настоящем документе, включают, в некоторых вариантах осуществления, лечение субъекта-человека, страдающего заболеванием или нарушением, описанным в настоящем документе, включающие введение композиции, содержащей иммунотерапию рака (например, иммунотерапевтического средства). В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапевтический агент представляет собой соединение (например, ингибитор или антитело), которое ингибирует путь блокады иммунных контрольных точек. Белки иммунных контрольных точек в нормальных физиологических условиях поддерживают самотолерантность (например, предотвращают аутоиммунитет) и защищают ткани от повреждений, когда иммунная система реагирует, например, на патогенную инфекцию. Белки иммунных контрольных точек могут не регулироваться опухолями как важный механизм иммунной устойчивости (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Агонисты костимулирующих рецепторов или антагонисты ингибирующих сигналов (например, белки иммунных контрольных точек) обеспечивают усиление антиген-специфических Т-клеточных ответов. Антитела, которые блокируют иммунные контрольные точки, не нацелены напрямую на опухолевые клетки, а обычно нацелены на рецепторы лимфоцитов или их лиганды для усиления эндогенной противоопухолевой активности.
Типичные антитела, блокирующие контрольные точки, включают, но не ограничиваются ими, анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-LAG3 (например, антитела против гена активации лимфоцитов 3) и анти-TIM3 (например, антитела против Т-клеточной мембраны белка 3). Иллюстративные примеры антител против CTLA-4 включают, но не ограничиваются ими, ипилимумаб и тремелимумаб. Иллюстративные примеры лигандов анти-PD-1 включают, но не ограничиваются ими, PD-L1 (например, B7-H1 и CD274) и PD-L2 (например, B7-DC и CD273). Иллюстративные примеры антител против PD-1 включают, но не ограничиваются ими, ниволумаб (например, MDX-1106, BMS-936558 или ONO-4538)), CT-011, AMP-224, пембролизумаб (торговое название Keytruda) и MK -3475. Иллюстративные примеры PD-L1-специфических антител включают, но не ограничиваются ими, BMS936559 (например, MDX-1105), MEDI4736 и MPDL-3280A. Иллюстративные примеры антител, блокирующих контрольные точки, также включают, но не ограничиваются ими, IMP321 и MGA271.
Т-регуляторные клетки (например, CD4+, CD25+ или T-reg) также участвуют в контроле за различием между собственными и несобственными (например, чужеродными) антигенами и могут представлять собой важный механизм подавления иммунного ответа при многих раковых заболеваниях. Клетки T-reg могут появляться из тимуса (например, «естественный T-reg») или могут производиться дифференцировкой зрелых Т-клеток (например, «индуцированный T-reg»). Следовательно, можно ожидать, что стратегии, минимизирующие действие T-reg клеток, будут способствовать иммунному ответу на опухоли.
Ингибиторы пути IDO
Путь IDO регулирует иммунный ответ, подавляя функцию Т-лимфоцитов и позволяя локально ускользать от опухоли. Экспрессия IDO антигенпрезентирующими клетками (APC) может привести к истощению триптофана и, в результате, к анергии антиген-специфичных Т-клеток и рекрутированию регуляторных Т-клеток. Некоторые опухоли даже экспрессируют IDO, чтобы защитить себя от иммунной системы. Соединение, которое ингибирует IDO или путь IDO, активирует иммунную систему для атаки на рак (например, опухоль у субъекта). Иллюстративные примеры ингибиторов пути IDO включают индоксимод, эпакадостат и EOS200271.
Агонисты пути STING
Стимулятор генов интерферона (STING) представляет собой адаптерный белок, который играет важную роль в активации интерферонов I типа в ответ на лиганды цитозольных нуклеиновых кислот. Доказательства указывают на участие пути STING в индукции противоопухолевого иммунного ответа. Например, активация STING-зависимого пути в раковых клетках может привести к инфильтрации опухоли иммунными клетками и модуляции противоракового иммунного ответа. Агонисты STING разрабатываются как класс противораковых средств. Иллюстративные примеры агонистов STING включают MK-1454 и ADU-S100.
Костимулирующие антитела
Способы, описанные в настоящем документе, включают, в некоторых вариантах осуществления, лечение субъекта-человека, страдающего заболеванием или нарушением, описанным в настоящем документе, включающие введение композиции, содержащей иммунотерапию рака (например, иммунотерапевтического средства). В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапевтическое средство представляет собой костимуляторный ингибитор или антитело. В некоторых вариантах осуществления, описанные в данном документе способы включают истощение или активацию анти-4-1BB, анти-OX40, анти-GITR, анти-CD27 и анти-CD40, а также их вариантов.
Способы по настоящему изобретению предполагают однократное, а также многократное введение терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном документе. Соединения, например, соединение, описанное в данном документе, можно вводить с регулярными интервалами в зависимости от природы, тяжести и степени состояния субъекта. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, вводят в виде однократной дозы. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, вводят в нескольких дозах.
Метаболические заболевания
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяют для лечения нарушения обмена веществ. Используемый здесь термин «метаболическое заболевание» относится к заболеванию или состоянию, влияющему на метаболический процесс у субъекта. Иллюстративные примеры нарушений обмена веществ, которые можно лечить описанным в данном документе соединением, например соединением формулы (I), формулы (II) или формулы (III), включают неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), фиброз печени, ожирение, болезни сердца, атеросклероз, артрит, цистиноз, диабет (например, диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет), метаболический синдром, фенилкетонурия, пролиферативная ретинопатия или болезнь Кернса-Сейра.
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяется для лечения нарушения обмена веществ (например, нарушения обмена веществ, описанного в данном документе) путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления способ лечения включает уменьшение или устранение симптома, включающего повышенное кровяное давление, повышенный уровень сахара в крови, увеличение веса, усталость, помутнение зрения, боль в животе, метеоризм, запор, диарею, желтуху и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), можно применять в качестве единственного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения нарушения обмена веществ.
Инфекционные заболевания
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяют для лечения инфекционного заболевания. Иллюстративные примеры инфекционных заболеваний, которые можно лечить с помощью соединения, описанного в данном документе, например соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), включают бактериальные инфекции, вирусные инфекции (например, герпес, опоясывающий лишай, грипп, простуда, энцефалит) и паразитарные инфекции.
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяют для лечения инфекционного заболевания (например, инфекционного заболевания, описанного в данном документе) путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), можно применять в качестве единственного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения инфекционного заболевания.
Паразитарные инфекции
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяют для лечения паразитарной инфекции.
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяют для лечения паразитарной инфекции путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), можно применять в качестве единственного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения паразитарной инфекции.
Иммуносупрессивные заболевания
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяют для лечения иммуносупрессивное заболевание.
В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), применяют для лечения иммуносупрессивного заболевания путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), можно применять в качестве единственного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения иммуносупрессивного заболевания.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, предложены в виде фармацевтических композиций, включающих описанное соединение, например, формулы (I), формулы (II) или формулы (III), и фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления способа описанное соединение, например, формулы (I), формулы (II) или формулы (III), вводят совместно со вторым агентом (например, терапевтическим агентом). В других вариантах осуществления способа, описанное соединение, например, формулы (I), формулы (II) или формулы (III), вводят совместно со вторым агентом (например, терапевтическим агентом), который вводят в терапевтически эффективном количестве.
Комбинированная терапия
В настоящем описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), а также второй агент (например, второй терапевтический агент). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает второй агент (например, второй терапевтический агент) в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления второй агент представляет собой агент для лечения рака, метаболического заболевания (например, диабета 2 типа или ожирения) или заболевания или расстройства, благоприятно реагирующего на лечение ингибитором PTPN2 или PTP1B.
Описанные в данном документе соединения можно применять в комбинации друг с другом, с другими активными агентами, которые, как известно, могут быть пригодны при лечении рака, метаболического заболевания (например, диабета 2 типа или ожирения) или заболевания или расстройства, благоприятно реагирующего на лечение ингибитором PTPN2 или PTP1B или с дополнительными агентами, которые могут быть неэффективными сами по себе, но могут способствовать эффективности активного агента.
В некоторых вариантах осуществления совместное введение включает введение одного активного агента в пределах 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов второго активного агента. Совместное введение включает введение двух активных агентов одновременно, приблизительно одновременно (например, в пределах примерно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут друг от друга) или последовательно в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления совместное введение может быть осуществлено путем совместного приготовления, то есть путем приготовления единственной фармацевтической композиции, включающей оба активных агента. В других вариантах осуществления активные агенты могут быть приготовлены отдельно. В другом варианте осуществления активные и/или вспомогательные агенты могут быть связаны или конъюгированы друг с другом. В некоторых вариантах осуществления, соединения, описанные в данном документе, можно комбинировать с лечением рака, метаболического заболевания (например, диабета 2 типа или ожирения) или заболевания или расстройства, благоприятно реагирующего на лечение ингибиторами PTPN2 или PTP1B. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой противораковое средство. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой химиотерапевтический препарат. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения метаболического заболевания. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой антидиабетический агент. В некоторых вариантах осуществления второй агент представляет собой средство против ожирения.
Противораковые агенты
«Противораковый агент» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к композиции (например, соединению, лекарству, антагонисту, ингибитору, модулятору), обладающей антинеопластическими свойствами или способностью угнетать рост или пролиферацию клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является химиотерапевтическим. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является агентом, идентифицированным в данном документе, полезным для применения в способах лечения рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является агентом, утвержденным FDA USA или подобным органом государственного регулирования и контроля другой страны, для лечения рака. Примеры противораковых средств включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы MEK (например, MEK1, MEK2 или MEK1 и MEK2) (например, XL518, CI-1040, PD035901, селуметиниб/AZD6244, GSK1120212/траметиниб, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, мелфалан, мехлорэтамин, урамустин, тиотепа, нитрозомочевины, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мейфалан), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин), триазены (декарбазин), антиметаболиты (например, 5-азатиоприн, лейковорин, капецитабин, флударабин, гемцитабин, пеметрексед, ралтитрексед, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, фторурацил, например, флоксуридин, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин) и т. д.), растительные алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, подофиллотоксин, паклитаксел, доцетаксел, и т. д.), ингибиторы топоизометеразы (например, иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид (VP 16), этопозид фосфат, тенипозид и т. д.), противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, актиномицин, блеомицин, митомицин, митоксантамицин и т. д.), соединения на основе платины (например, цисплатин, оксалоплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевина), производное метилгидразина (например, прокарбазин), супрессивное средство надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид (аминоглутетимид), например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа), ингибиторы передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, ингибиторы Syk, ингибиторы mTOR, антитела (например, ритуксан), госсифол, генасенс, полифенол E, хлорфузин, полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), бриостатин, лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли (TRAIL) , 5-аза-2'-деоксицитидин, полностью транс-ретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Gleevec.R™.), гельданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17-AAG), LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; ирографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсальный морфогенетический белок-1; антиандроген, карциномы простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ара-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминаза; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бета-амицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; IL-2 оспы канареек; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор хрящевого происхождения; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллизмицин А; коллизмицин B; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбецидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; дезлорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозид фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилен-бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуане; иододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомохаликондрин B; итазетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор ингибирования лейкемии; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеций тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; маностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; несовпадающую двухцепочечную РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин, фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональные антитела, хорионический гонадотропин человека; монофосфорил липид А+клеточную стенку миобактерий sk; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; терапию на основе множественного опухолевого супрессора 1; противораковую горчицу; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нейтральная эндопептидаза; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; 06-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентозан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритреким; плацетин А; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; соединения платины; платино-триаминовый комплекс; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил-бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе протеина А; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы С, микроводоросли; ингибиторы протеин-тирозинфосфатазы; ингибиторы пуриновой нуклеозидной фосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина с полиоксиэтилерином; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы трансферазы фарнезил-протеина ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; ретеллиптин деметиллированный; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон Bl; рубоксиил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор 1 старения; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы передачи сигналов; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофуран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; сольверол; связывающий соматомедин белок; сонермин; спарфоновую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный антагонист вазоактивных кишечных пептидов; сурадиста; сурамин; свейнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифен метиодид; тавромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреотропный гормон; олово этил этиопурпурин; тирапазамин; бихлорид титаноцена; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; фактор ингибирования роста мочеполового синуса; антагонисты рецепторов урокиназы; вапреотид; вариолин B; векторную систему, генную терапию эритроцитами; веларезол; верамин; вердены; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; стималамер циностатина, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; альтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; кристнатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; эльзамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL 2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-nl; интерферон альфа-n3; интерферон бета-la; интерферон гамма-lb; iprop latin; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; глюкуронат триметрексата; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урациловую горчицу; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид, агенты, которые задерживают клетки в фазах G2-M и/или модулируют образование или стабильность микротрубочек (например, таксол, т. е. паклитаксел), таксотер, соединения, составляющие таксановый скелет, эрбулозол (т. е. R-55104), доластатин 10 (т. е. DLS-10 и NSC-376128), мивобулина изетионат (т. е, CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (т. е., NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, т. е. E-7010 ), альторгиртины (т. е. альторхиртин A и альторгиртин C), спонгистатины (т. е. спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид (т. е. LU-103793 и SC-D-669356), эпотилоны (например, эпотилон A, эпотилон B, эпотилон C (т. е. дезоксиэпотилон A или dEpoA), эпотилон D (т. е. KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон B), эпотилон E, эпотилон F, эпотилона B N-оксид, эпотилона A N-оксид, 16-азаэпотилон B, 21-аминоэпотилон B (т. е. BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (т. е. дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фепотилон, ауристатин PE (т. е. NSC-654663), соблидотин (т. е.TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, т. e. LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, т. e. LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), Vincristine sulfate, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, т. e. WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Венгерская Академия Наук), BSF-223651 (BASF, т. e. ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM- 132 (Armad), AM- 138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), криптофицин 52 (т. e. LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, т. e. AVE-8063A и CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, т. e. AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl и RPR-258062A), витилевуамид, тубулизин A, канаденсол, центауреидин (т. е. NSC-106969), T-138067 (Tularik, т. е. T-67, TL-138067 и TI-138067), COBRA-1 (Институт Паркера Хьюза, т. е. DDE-261 и WHI- 261), H10 (Университет штата Канзас), H16 (Университет штата Канзас), онкоцидин A 1 (т. е. BTO-956 и DIME), DDE-313 (Институт Паркера Хьюза), фиджианолид B, лаулималид, SPA-2 (Институт Паркера Хьюза) ), SPA-1 (Институт Паркера Хьюза, т. е. SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, то есть MF-569), наркозин (также известный как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Синайская школа медицины, т.е. MF-191), ™PN (Университет штата Аризона), ацетилацетонат ванадоцена, T-138026 (Tularik), монсатрол, инаноцин (т.е. NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, то есть T-900607), RPR-115781 (Aventis), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин A и Z-элеутеробин), карибаеозид, карибаеолин, галихондрин B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), тассалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-фенилагистин (то есть NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), миосеверин B, D-43411 (Zentaris, то есть D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (то есть SPA110, трифторацетатная соль) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатинфосфат натрия, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) и SSR-25041 1 (Sanofi), стероиды (например, дексаметазон), финастерид, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадотропинвысвобождающего гормона (GnRH), такие как гозерелин или леупролид, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестроала ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинилестрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.п.), моноклональные антитела (например, анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и анти-VEGF моноклональные антитела), иммунотоксины (например, конъюгат анти-CD33 моноклонального антитела и калихимицина, конъюгат анти-CD22 моноклонального антитела и экзотоксина синегнойной палочки и т.п.), радиоиммунотерапию (например, анти-CD20 моноклональное антитело, конъюгированное с mln, 90Y или 131I и т. п.), триптолид, гомогаррингтонин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, топотекан, итраконазол, виндезин, серивастатин, винкристин, дезоксиаденозин, сертралин, питавастатин, иринотекан, клофазимин, 5-нонилокситриптамин, вемурафениб, дабрафениб, эрлотиниб, гефинитиб, ингибиторы EGFR, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)-направленная терапия или терапевтическое средство (например, гефинитиб (Iressa™), эрлотиниб (Tarceva™), цетуксимаб (Erbitux™), лапатиниб (Tykerb™), панитумумаб (Vectibix™), вандетаниб (Caprelsa™), афатиниб/BIBW2992, CI-1033/канертиниб, нератиниб/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, дакомитиниб/PF299804, OSI-420/ дезметила эрлотиниб, AZD8931, AEE788, пелитиниб/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), сорафениб, иматиниб, сунитиниб, дазатиниб или подобное, но не ограничиваются ими.
«Химиотерапевтическое средство» или «химиотерапевтический агент» используются в соответствии с их обычным значением и относятся к химической композиции или соединению, обладающему антионеопластическими свойствами или способностью ингибировать рост или пролиферацию клеток.
Кроме того, соединения, описанные в данном документе, могут вводиться совместно с обычными иммунотерапевтическими агентами, включая иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.п.), моноклональные антитела (например, анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и анти-VEGF моноклональные антитела), иммунотоксины (например, конъюгат анти-CD33 моноклонального антитела и калихимицина, конъюгат анти-CD22 моноклонального антитела и экзотоксина синегнойной палочки и т.п.) и радиоиммунотерапию (например, анти-CD20 моноклональное антитело, конъюгированное с mIn, 90Y или 131I и т. п.), но не ограничиваясь ими.
В другом варианте осуществления изобретения соединения, описанные в данном документе, могут вводиться совместно с обычными радиотерапевтическими агентами, включая радионуклиды, такие как 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, и 212Bi, необязательно конъюгированные с антителами, направленными против опухолевых антигенов, но не ограничиваясь ими.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры приведены для более полного понимания описанного в данном документе изобретения. Примеры синтеза и биологические примеры, описанные в этой заявке, предложены для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, предложенных в данном документе, и никоим образом не должны трактоваться как ограничивающие их объем.
Протоколы синтеза
Предложенные в данном документе соединения можно получить из легко доступных стартовых материалов, используя модификации конкретных протоколов синтеза, изложенных ниже, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Понятно, что там, где указаны типичные или предпочтительные условия процесса (т. е. температура реакции, время, мольные отношения реагентов, растворителей, давлений и т. д.), также можно применять и другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакций могут варьироваться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистами в данной области с помощью рутинных процедур оптимизации. Общая схема, относящаяся к способам получения типовых соединений по изобретению, дополнительно описана в разделе «Способы получения типовых соединений».
Кроме того, как очевидно для специалистов в данной области техники, могут понадобиться традиционные защитные группы для предотвращения нежелательных реакций некоторых функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и цитируемых там ссылках.
Аббревиатуры
ХИАД - химическая ионизация атмосферного давления; ХИД - химическая ионизация десорбции; ДМСО - диметилсульфоксид; ИЭР - ионизация электрораспылением; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия; LED - светодиод; МС - масс-спектрометрия; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; фунт/кв. дюйм - фунт на квадратный дюйм; и ТСХ - тонкослойная хроматография.
Пример 1: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(морфолин-4-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 100)
Пример 1A: бензил 3-(бензилокси)-7-бромнафтален-2-карбоксилат
Смесь 7-бром-3-гидрокси-2-нафтойной кислоты (100 г, 374 ммоль) и карбоната цезия (366 г, 1123 ммоль) в N, N-диметилформамид (749 мл) быстро перемешивали в течение 5 минут при 23°C. После этого добавляли бензилбромид (89,0 мл, 749 ммоль), а внутренняя температура поднималась до 49°C. Через 90 минут светло-желтую смесь вливали в H2O (1,5 л), а полученный в результате белый осадок собирали путем фильтрации. Собранный осадок последовательно промывали H2O (3 × 1 л) и трет-бутил метиловым эфиром/гептанами (1:2, 2 × 300 мл), а потом сушили в вакууме (15 мбар) при 45°C до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (160,3 г, 358 ммоль, выход 96%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ХИАД+) m/z 449 [M+H]+.
Пример 1B: 3-(бензилокси)-7-бромнафтален-2-карбоновая кислота
В смесь продукта примера 1A (150,1 г, 336 ммоль), воды (746 мл) и метанола (1,49 л) добавляли моногидрат гидроксида лития (28,2 г, 671 ммоль). Густую суспензию взбалтывали посредством механического перемешивания сверху и нагревали до внутренней температуры 70°C. Через 3 часа смесь охлаждали до комнатной температуры в ледяной бане и добавляли 6 М HCl (168 мл) в течение 5 минут, что приводило к осаждению грязно-белого твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали H2O (2 × 1 л), растирали с трет-бутил метиловым эфиром (2 × 300 мл) и сушили до постоянной массы в вакууме при 65°C с получением указанного в заголовке соединения (101,5 г, 284 ммоль, выход 85%) в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД+) m/z 358 [M+H]+.
Пример 1C: 3-(бензилокси)-7-бромнафтален-2-амин
В суспензию продукта примера 1B (101 г, 283 ммоль) в толуоле (794 мл) и трет-бутанола (794 мл) добавляли триэтиламин (41,8 мл, 300 ммоль). Мутный светло-желтый раствор нагревали до внутренней температуры 80°C в атмосфере азота и по каплям добавляли дифенилфосфоразидат (64,4 мл, 300 ммоль) в течение 90 минут с проведением всей реакции за отражательным экраном. Через 5 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили H2O (1,5 л) и экстрагировали этилацетатом (2 × 400 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 × 150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество переносили на этап гидролиза без дополнительной очистки.
В неочищенное промежуточное соединение добавляли диэтилентриамин (253 мл, 2,34 моль). Гетерогенную суспензию нагревали до внутренней температуры 130°C в атмосфере азота, во время чего образовывался гомогенный темно-оранжевый раствор. Через 13 часов смесь охлаждали до комнатной температуры в ледяной бане и медленно добавляли H2O (800 мл) в течение 3 минут, что приводило к осаждению желтого твердого вещества и одновременному экзотермическому переходу до внутренней температуры 53°C. После охлаждения гетерогенной суспензии до комнатной температуры неочищенное твердое вещество растворяли в CH2Cl2 (1,5 л) и разделяли слои. Водный слой обратно экстрагировали CH2Cl2 (3 × 150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 × 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, а летучие вещества удаляли в вакууме с получение оранжевого твердого вещества. Твердое вещество объединяли с изопропанолом (250 мл) с образованием суспензии, которую потом фильтровали. Полученное в результате твердое вещество снова объединяли с изопропанолом (2 × 100 мл) и выделяли твердые вещества путем фильтрации. Твердое вещество сушили в вакууме (13 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (68,48 г, 209 ммоль, выход 74% за два этапа) в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД+) m/z 329 [M+H]+
Пример 1D: метил {[3-(бензилокси)-7-бромнафтален-2-ил]амино}ацетат
В смесь продукта примера 1C (67,8 г, 207 ммоль) и карбоната калия (57,1 г, 413 ммоль) в N, N-диметилформамиде (354 мл) и H2O (1,861 мл, 103 ммоль) добавляли метил 2-бромацетат (29,3 мл, 310 ммоль). Суспензию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, потом нагревали до внутренней температуры 60°C. Через 4 часа суспензию охлаждали до комнатной температуры и разделяли между H2O (400 мл) и этилацетатом (400 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл), а объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3 × 60 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бледно-бежевого твердого вещества. Твердое вещество растирали с гептанами (100 мл), а полученное в результате бежевое твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали дополнительными гептанами (2 × 30 мл) и сушили до постоянной массы в вакууме (15 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (68,52 г, 171 ммоль, выход 83%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ХИАД+) m/z 401 [M+H]+.
Пример 1E: метил {[3-(бензилокси)-7-бром-1-фторнафтален-2-ил]амино}ацетат
В раствор продукта примера 1D (15 г, 37,5 ммоль) в N, N-диметилформамид (300 мл) при 2°C добавляли раствор 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторбората) (15,93 г, 45,0 ммоль) в N, N-диметилформамид (100 мл) в течение 5 минут. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 15 минут, а потом гасили 0,33 М раствором тиосульфата натрия (300 мл, экзотермический). Смесь разводили этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным хлоридом аммония (75 мл) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4 × 75 мл) и солевым раствором (75 мл), потом сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. В неочищенное твердое вещество добавляли этилацетат (30 мл) и обрабатывали смесь ультразвуком в течение 30 секунд. Потом медленно добавляли гептаны (150 мл) через воронку для добавления в течение 15 минут. Полученное в результате желтое твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали 33% об./об. этилацетатом в гептанах (3 × 60 мл). Твердое вещество сливали, а фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого/оранжевого твердого вещества, которое растирали с безводным этанолом (45 мл), нагревали до внутренней температуры 55°C и перемешивали в течение 30 минут, после чего медленно охлаждали до комнатной температуры. Полученное в результате желтое твердое вещество собирали путем фильтрации, после этого промывали безводным этанолом (30 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 50°C до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (10,1 г, 24,25 ммоль, выход 64,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. 7,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,46-7,35 (м, 3H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 5,64 (тд, J=6,7, 2,5 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,21 (дд, J=6,8, 4,0 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H); МС (ИЭР+) m/z 418, 420 [M+H]+.
Пример 1F: метил {[3-(бензилокси)-7-бром-1-фторнафтален-2-ил](сульфамоил)амино}ацетат
В раствор хлорсульфонилизоцианата (2,26 мл, 26,0 ммоль) в дихлорметане (43,5 мл) при 0°C медленно добавляли трет-бутанол (2,5 мл, 26,0 ммоль), чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°C. После перемешивания в течение 30 минут при 0°C медленно добавляли подготовленный раствор продукта примера 1E (7,25 г, 17,34 ммоль) и триэтиламина (4,83 мл, 34,7 ммоль) в дихлорметане (29,0 мл) через воронку для добавления так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°C. После завершения добавления воронку для добавления промывали дихлорметаном (12,5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°C, а потом оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Через 1 час реакционную смесь гасили H2O (73 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 36 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М бисульфатом натрия (2 × 73 мл). Водный промывочный материал обратно экстрагировали дихлорметаном (ДХМ) (36 мл), а объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевой пены, которую использовали без очистки. МС (ХИАД+) m/z 541, 543 [M-трет-бутил+H]+.
В раствор неочищенного промежуточного соединения в дихлорметане (41 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл, 260 ммоль), а полученный в результате темный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут реакцию гасили медленным добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (230 мл) через воронку для добавления. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением оранжевой пены, которую суспендировали в дихлорметане (20 мл) и перемешивали в течение 5 минут с получением суспензии, которую разводили, по каплям добавляя гептаны (40 мл) через воронку для добавления. Полученное в результате желтое твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали 25% об./об. дихлорметаном в гептанах (2 × 20 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 50°C до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г, 15,05 ммоль, выход 87%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84-7,80 (м, 1H), 7,67 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,58-7,53 (м, 2H), 7,44-7,36 (м, 3H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,07 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,47 (д, J=17,9 Гц, 1H), 4,31 (д, J=17,8 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H); МС (ИЭР+) m/z 497, 499 [M+H]+.
Пример 1G: 5-[3-(бензилокси)-7-бром-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 1F (24,14 г, 48,5 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (241 мл) при комнатной температуре шприцем добавляли раствор метоксида натрия (16,65 мл, 72,8 ммоль) (25 масс. % в метаноле), а полученный в результате раствор при комнатной температуре. Через 20 минут реакцию гасили 1 М хлористоводородной кислотой (240 мл) и разводили этилацетатом (120 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 120 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (120 мл), потом сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до общего объема 40 мл с получением темно-красного раствора, который разводили дихлорметаном (75 мл) и концентрировали до 40 мл общего объема. Полученную в результате желтую суспензию разводили дихлорметаном (72 мл), потом медленно разводили гептанами (72 мл). Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Полученное в результате белое твердое вещество собирали путем фильтрации, после этого промывали 25% об./об. дихлорметаном в гептанах (72 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 50°C до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (16,4 г, 35,2 ммоль, выход 72,5%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,47-7,29 (м, 3H), 5,28 (с, 2H), 4,54 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 463, 465 [M-H]-.
Пример 1H: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевая соль
В 500 мл круглодонной колбе объединяли продукт примера 1G (9 г, 19,34 ммоль), прекатализатор RockPhos Pd G3 (0,324 г, 0,387 ммоль) и карбонат цезия (18,9 г, 58,0 ммоль). Твердые вещества помещали в вакуум и перемешивали в течение 5 минут, потом колбу наполняли азотом и добавляли подготовленную смесь N, N-диметилформамида (90 мл) и H2O (1,045 мл, 58,0 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом и потом нагревали до внутренней температуры 80°C. Через 3 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили медленным добавлением 1 М хлористоводородной кислоты (100 мл) и разводили этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4 × 50 мл). Объединенный водный промывочный материал обратно экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (50 мл), потом сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением вязкого темного масла. Неочищенное масло растворяли в ацетонитриле (9 мл), потом добавляли трет-бутил метиловый эфир (180 мл) через воронку для добавления в течение 5 минут с интенсивным перемешиванием. Полученное в результате черное твердое вещество удаляли путем фильтрации и промывали 50% об./об. трет-бутил метилового эфира в этилацетате (2 × 45 мл). Твердое вещество сливали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное в результате темное масло разводили метанолом (9 мл), а потом добавляли раствор аммиака в метаноле (2,76 мл, 7 М, 19,34 ммоль). Полученный в результате раствор разводили медленным добавлением 50% об./об. этилацетата в гептанах (135 мл) через воронку для добавления. Полученное в результате твердое вещество собирали путем фильтрации, после этого промывали холодным фильтратом, после этого - 50% об./об. этилацетатом в гептанах (45 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 50°C до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (6,33 г, 15,10 ммоль, выход 78%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. 9,81 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 7,60-7,49 (м, 2H), 7,39-7,31 (м, 2H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,08 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 401 [M-H]-.
Пример 1I: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[2-(морфолин-4-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь 2-морфолиноэтанола (1,69 г, 12,9 ммоль), триэтиламина (2,70 мл, 19,35 ммоль) и безводного дихлорметана (71,7 мл) охлаждали до 0°C. После этого по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,206 мл, 15,48 ммоль) в течение 5 минут, через 10 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 30 минут. Большую часть дихлорметана удаляли в вакууме, а полученный в результате остаток разводили этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 × 30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме при 29°C с получением 2-морфолиноэтил метансульфоната (1,71 г, 8,17 ммоль, выход 63,3%) в виде аморфного желтого остатка, который непосредственно использовали в следующей реакции.
В раствор продукта примера 1H (120 мг, 0,286 ммоль) в N, N-диметилформамиде (954 мкл) добавляли карбонат цезия (186 мг, 0,572 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут с последующим добавлением 2-морфолиноэтил метансульфоната (114 мг, 0,544 ммоль). Реакцию нагревали до 40°C. Через 80 минут смесь охлаждали до комнатной температуры. Остаток карбоната цезия собирали путем фильтрации и промывали карбонат цезия диметилсульфоксидом (1 × 500 мкл) с получением темно-желтого фильтрата, содержащего неочищенный продукт, который очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® 10 мкМ C18(2) 100 Å, AXIA™ (00G-4253-U0-AX), 250 × 300 мм, скорость потока 50 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный ацетат аммония) с получением указанного в заголовке соединения (75,5 мг, 0,146 ммоль, выход 51%). МС (ХИАД+) m/z 516 [M+H]+.
Пример 1J: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(морфолин-4-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион гидрохлорид
Смесь продукта примера 1I (68,2 мг, 0,132 ммоль) и пентаметилбензола (58,8 мг, 0,397 ммоль) в дихлорметане (661 мкл) охлаждали до внутренней температуры -76°C в атмосфере сухого азота. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорида бора (1,59 мл, 1,59 ммоль) в CH2Cl2 в течение 15 минут так, чтобы не повысить внутреннюю температуру более -72°C. Реакцию нагревали до 0°C и перемешивали 20 минут. После этого смесь повторно охлаждали до -76°C и быстро гасили безводным метанолом (2,67 мл, 66,1 ммоль). Полученный в результате бесцветный гомогенный раствор нагревали до комнатной температуры в течение 20 минут в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением грязно-белого твердого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® 10 мкМ C18(2) 100 Å, AXIA™ (00G-4253-U0-AX), 250 × 300 мм, скорость потока 50 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный ацетат аммония) с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли. ЕЕ суспендировали в метаноле/этилацетате (1:1, 2 мл) и обрабатывали свежеприготовленным 1 М раствором безводной хлористоводородной кислоты в этилацетате (66 мкл, 0,066 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут при комнатной температуре летучие вещества удаляли в вакууме (15 мбар), а полученное в результате белое твердое вещество сушили при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (22,6 мг, 0,053 ммоль, выход 40%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м. д. 9,89 (шир. с, 1H), 9,57 (с, 1H), 7,73 (дд, J=9,1, 1,1 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 7,21 (дд, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,47 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,11 (с, 2 H), 3,84 (м, 4H), 3,59 (с, 2H), 3,34 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 426 [M+H]+.
Пример 2: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 101)
Пример 2A: трет-бутил 3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
Продукт из примера 14A (340 мг, 0,614 ммоль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (1 мл) добавляли в 5% влажный Pt/C (100 мг, 0,211 ммоль) в 20 мл реактор Barnstead Hastelloy C и перемешивали в течение 0,55 ч в условиях 50 фунт/кв. дюйм водорода при 25°C. Реакционную смесь фильтровали, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 5% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (164 мг, 0,295 ммоль, выход 48%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,82-7,69 (м, 2H), 7,59-7,52 (м, 2H), 7,54-7,47 (м, 1H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,36-7,27 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,76 (дд, J=10,4, 7,5 Гц, 1H), 3,59-3,45 (м, 2H), 3,33-3,23 (м, 2H), 3,17 (с, 1H), 2,26 (с, 1H), 2,04 (к, J=9,9 Гц, 1H), 1,43 (д, J=5,9 Гц, 9H); МС (ХИАД-) m/z 554 [M-H]-.
Пример 2B: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(пирролидин-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Раствор продукта примера 2A (164 мг, 0,295 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл, 12,98 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Добавляли дихлорметан (5 мл), а летучие вещества снова удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм); 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 0,169 ммоль, выход 57%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,77 (с, 2H), 7,87-7,79 (м, 2H), 7,57-7,43 (м, 3H), 7,42-7,25 (м, 5H), 5,24 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,70-3,57 (м, 2H), 3,18 (дд, J=10,9, 9,3 Гц, 1H), 2,41 (дтд, J=13,0, 7,1, 3,5 Гц, 1H), 2,02 (дк, J=12,6, 9,5 Гц, 1H); МС (ХИАД-) m/z 454 [M-H]-.
Пример 2C: 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 2B (77 мг, 0,169 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли циклопропансульфонил хлорид (0,041 мл, 0,338 ммоль) при комнатной температуре, а после этого - N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,089 мл, 0,507 ммоль). Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,089 мл, 0,507 ммоль), что приводило к получению прозрачного раствора. Через 3 часа перемешивания при комнатной температуре летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а неочищенное подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 8% CH3OH в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,143 ммоль, выход 85%). МС (ХИАД-) m/z 558 [M-H]-.
Пример 2D: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 2C (80 мг, 0,143 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (63,6 мг, 0,429 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (5 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,429 мл, 0,429 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 20 минут реакцию гасили при -78°C дихлорметаном:этанолом=9:1 (1 мл), а потом медленно нагревали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм); 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 0,077 ммоль, выход 54%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,74 (с, 1H), 7,70 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,74 (дд, J=9,7, 7,6 Гц, 1H), 3,60- 3,46 (м, 2H), 3,42- 3,36 (м, 1H), 3,30 -3,26 (м, 1H), 3,27- 3,17 (м, 1H), 2,77-2,68 (м, 1H), 2,03 (дк, J=12,0, 9,0 Гц, 1H), 0,98-0,85 (м, 4H); МС (ХИАД-) m/z 467 [M-H]-.
Пример 3: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пирролидин-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 102)
Пример 3A: трет-бутил 3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
Продукт из примера 14A (300 мг, 0,560 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) добавляли в 5% влажный Pd/C (500 мг, 2,189 ммоль) в 20 мл реактор Barnstead Hastelloy C, и перемешивали смесь в течение 6 часов в условиях 50 фунт/кв. дюйм водорода при 25°C. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ХИАД-) m/z 446 [M-H]-.
Пример 3B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пирролидин-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 3A (20 мг, 0,043 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 12,98 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм); 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 0,019 ммоль, выход 27%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,73 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,62-3,51 (м, 2H), 3,23-3,13 (м, 2H), 3,13-3,05 (м, 1H), 2,34 (ддд, J=12,7, 6,7, 3,5 Гц, 1H), 1,95 (дк, J=12,7, 9,4 Гц, 1H); МС (ХИАД-) m/z 363 [M-H]-.
Пример 4: 8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил пропан-2-илкарбамат (Соединение 103)
Пример 4A: 6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил пропан-2-илкарбамат
В раствор продукта примера 1H (80 мг, 0,199 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (4,86 мг, 0,040 ммоль) и изопропилизоцианат (22,00 мг, 0,258 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. После этого реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® 10 мкм C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и воды (B) с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 линейного градиента 10-100%) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 0,098 ммоль, выход 49,5%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,56-7,50 (м, 2H), 7,44-7,30 (м, 5H), 5,27 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 3,73-3,66 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ХИАД-) m/z 486 [M-H]+.
Пример 4B: 8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил пропан-2-илкарбамат
В смесь продукта примера 4A (42 мг, 0,086 ммоль) и пентаметилбензола (63,9 мг, 0,431 ммоль) в дихлорметане (2 мл), охлажденную до -78°C, по каплям добавляли раствор трихлорида бора (1 М, 0,517 мл, 0,517 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакцию гасили 2 Н HCl (0,5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ , используя колонку Phenomenex® Luna® 10 мкм C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и воды (B) с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 минут линейного градиента 10-70%) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,070 ммоль, выход 82%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,59 (с, 1H), 7,78 (дд, J=11,2, 8,3 Гц, 2H), 7,55 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,73-3,65 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ХИАД-) m/z 396 [M-H]+.
Пример 5: 5-(9-фтор-7-гидроксинафто[2,1-b]фуран-8-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 104)
Пример 5A: 5-[3-(бензилокси)-7-(2,2-диметоксиэтокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 1H (500 мг, 1,243 ммоль) и карбоната цезия (891 мг, 2,73 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (420 мг, 2,485 ммоль). Реакцию перемешивали при 75°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 15% CH3OH в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения (475 мг, 0,968 ммоль, выход 78%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,76 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,56 (дт, J=6,6, 1,4 Гц, 2H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,34-7,26 (м, 3H), 7,22 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,75 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,11 (д, J=5,1 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,38 (с, 6H); МС (ХИАД-) m/z 489 [M-H]-.
Пример 5B: 5-[7-(2,2-диметоксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 5A (475 мг, 0,968 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) добавляли в 5% влажный Pd/C (475 мг, 2,080 ммоль) в 20 мл реактор Barnstead Hastelloy C и перемешивали в течение 15 минут в условиях 50 фунт/кв. дюйм водорода при 25°C. Смесь фильтровали, а неочищенный материал подвергали колоночной хроматографии (SiO2 сухая нагрузка диатомитом, 15% CH3OH в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, 0,455 ммоль, выход 47%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,50 (с, 1H), 7,68 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,74 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,09 (д, J=4,9 Гц, 4H), 3,37 (с, 6H); МС (ХИАД-) m/z 398 [M-H]-.
Пример 5C: 5-(9-фтор-7-гидроксинафто[2,1-b]фуран-8-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Раствор продукта примера 5B (30 мг, 0,075 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл, 12,98 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм); 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,036 ммоль, выход 48%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,96 (с, 3H), 7,77 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=9,0, 1,7 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=3,8, 2,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,13 (с, 2H); МС (ХИАД-) m/z 334 [M-H]-.
Пример 6: 5-{7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 105)
Пример 6A: 5-{7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь продукта примера 1H (121 мг, 0,3 ммоль), 1-(2-хлорэтил)азетидина, хлористоводородной кислоты (94 мг, 0,600 ммоль), карбоната цезия (391 мг, 1,20 ммоль) и триэтиламина (100 мг, 0,990 ммоль) в диметилформамиде (0,8 мл) перемешивали при 70°C в течение 1,5 часа. Раствор фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали дихлорметаном, после этого - дихлорметаном/метанолом (7:1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 0,072 ммоль, выход 24%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8 Гц, 2H), 7,37 (т, J=8 Гц, 2H), 7,31 (м, 3H), 7,23 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,28 (т, J=8 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 4,01 (т, J=8 Гц, 4H), 2,31 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 484 [M-H]-.
Пример 6B: 5-{7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт примера 6A (0,034 г, 0,07 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (0,031 г, 0,210 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (0,700 мл, 0,700 ммоль, 1,0 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 40 минут. При -78°C добавляли метанол (3 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, а потом концентрировали при пониженном давлении. Полученные в результате твердые вещества промывали гептаном (5 мл × 4), после этого растворяли в метаноле (0,5 мл) и N, N-диметилформамиде (3 мл). Этот материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 20 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 25 × 150 мм, скорость потока 80 мл/минута, 5-100% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,051 ммоль, выход 72%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,54 (с, 1H), 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,05 (шир. с, 1H), 4,28 (т, J=8 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 4,08 (т, J=8 Гц, 4H), 2,33 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 394 [M-H]-.
Пример 7: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-метокси(4-2H)нафтален-2-ил](4,4-2H2)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 106)
В перемешиваемую суспензию продукта примера 25G (0,10 г, 0,306 ммоль) в дейтерированном метаноле (метанол-d4, 99,5%-D) (3,06 мл) добавляли гидрид натрия (0,061 г, 1,532 ммоль, 60% в минеральном масле). Все твердые вещества пошли в раствор, после чего смесь нагревали до 60°C. Через 72 часа обогащение дейтерием было завершено, о чем свидетельствовал 1H ЯМР. Летучие вещества удаляли, а раствор обрабатывали DCl в D2O (1,839 мл, 1,839 ммоль, 1 Н раствор) и этилацетате (3 мл). Слои встряхивали в пробирке и разделяли, а органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате органический остаток разделяли между слоем диметилсульфоксида:метанола (2 мл 1:1) и слоем гептана (1 мл) для удаления какого-либо минерального масла перед очисткой. Разделение слоев и очистка слоя диметилсульфоксида:метанола с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (150 мм × 30 мм); 3-100% градиент ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) в течение 17 минут при скорости потока 50 мл/минута] дала белое твердое вещество, которое растворяли в D2O:CH3CN (2 мл, 1:1). Раствор замораживали сухим льдом и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде легкого белого порошка (19,9 мг, 0,060 ммоль, выход 19,7%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,67 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H); МС (ХИАД-) m/z 328 [M-H]-.
Пример 8: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(метиламино)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 107)
В 4 мл пробирке с мембранным навинчивающимся колпачком объединяли продукт примера 1G (0,1 г, 0,215 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,062 г, 0,645 ммоль), прекатализатор BrettPhos Pd G3 (5,84 мг, 6,45 мкмоль) и BrettPhos (3,46 мг, 6,45 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут с перемешиванием, потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (2 мл) и раствором метиламина в тетрагидрофуране (0,215 мл, 2 М, 0,430 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 1 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(метиламино)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, вязкого оранжевого масла, которое использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 414 [M-H]-.
В суспензию неочищенного промежуточного соединения 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(метиламино)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона в дихлорметане (2 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (1,29 мл, 1 М, 1,29 ммоль) по стенке колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 10°C перед повторным охлаждением до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), а после - безводного этанола (0,5 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, а потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA (30 мм × 75 мм) градиентом ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-1,0 минута 5% A, 1,0-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,5-11,5 минуты 100% A, 11,5-12,0 минут линейный градиент 95-5% A) с получением указанного в заголовке соединения (0,0136 г, 0,040 ммоль, выход 18,6%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,93-5,80 (м, 1H), 4,07 (с, 2H), 2,76-2,72 (м, 3H); МС (ИЭР-) m/z 324 [M-H]-.
Пример 9: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 108)
В раствор продукта примера 1H (0,1 г, 0,249 ммоль) и трет-бутил 4-(2-бромэтил)пиперидин-1-карбоксилата (0,145 г, 0,497 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли карбонат цезия (0,243 г, 0,746 ммоль) в виде твердого вещества, а полученную в результате суспензию нагревали до 60°C. Через 1 час реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 2 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3 × 1 мл). Объединенный водный промывочный материал обратно экстрагировали этилацетатом (1 мл), а объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты, потом сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(2-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата, темного геля, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 612 [M-H]-.
В суспензию неочищенного промежуточного соединениятрет-бутил 4-(2-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата в дихлорметане (2 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,49 мл, 1 M, 2,49 ммоль) так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 10°C перед повторным охлаждением до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (0,5 мл), нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением рыжего твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® 10 мкм C18(2) 250 × 30 мм, скорость потока 100 мл/минута, градиент 5-95% ацетонитрила в буфере (0,010 М водный ацетат аммония)]. ВЭЖХ-очищенный продукт дополнительно очищали, растирая с 50% об./об. смесью дихлорметана и ацетонитрила (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,066 г, 0,155 ммоль, выход 64,9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,66 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,13 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 2,89-2,76 (м, 1H), 1,90 (с, 3H), 1,86 (с, 2H), 1,82-1,69 (м, 3H), 1,34 (тд, J=12,9, 12,1, 8,7 Гц, 2H); МС (ИЭР-) m/z 422 [M-H]-.
Пример 10: 5-(1-фтор-7-{[3-фтор-1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 109)
Пример 10A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[3-фтор-1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 1H (100 мг, 0,249 ммоль) и (3-фтор-1-изопропилпирролидин-3-ил)метанола (120 мг, 0,746 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) при 0°C добавляли (E)-диазен-1,2-диилбис(пиперидин-1-илметанон) (219 мг, 0,870 ммоль). Реакцию продували N2 при 0°C в течение 5 минут с последующим добавлением три-n-бутилфосфина (0,215 мл, 0,870 ммоль). Реакцию перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 10% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,044 ммоль, выход 18%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,68 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,30 (широкий, 1H), 4,24 (широкий, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,06-2,77 (м, 4H), 2,23-1,98 (м, 2H), 1,46-1,37 (широкий, 1H), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 6H); МС (ХИАД-) m/z 454,13 [M-CH2C6H5-H]-, 544 [M-H]-.
Пример 10B: 5-(1-фтор-7-{[3-фтор-1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 10A (22 мг, 0,040 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (17,93 мг, 0,121 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (5 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,121 мл, 0,121 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакцию гасили при -77°C дихлорметаном:метанолом=9:1 (0,5 мл), а потом смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм); 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 0,015 ммоль, выход 38%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,68 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,30 (широкий, 1H), 4,24 (широкий, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,06-2,77 (м, 4H), 2,23-1,98 (м, 2H), 1,46-1,37 (широкий, 1H), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 6H); МС (ХИАД-) m/z 454,13 [M-H]-.
Пример 11: 5-{1-фтор-7-[(3-фторпирролидин-3-ил)метокси]-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 110)
Пример 11A: трет-бутил 3-({[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)-3-фторпирролидин-1-карбоксилат
В раствор продукта примера 1H (100 мг, 0,249 ммоль) и трет-бутил 3-фтор-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (163 мг, 0,746 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) при 0°C добавляли (E)-диазен-1,2-диилбис(пиперидин-1-илметанон) (219 мг, 0,870 ммоль). Реакцию продували N2 при 0°C в течение 5 минут с последующим добавлением три-n-бутилфосфина (0,215 мл, 0,870 ммоль). Реакцию перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 0,080 ммоль, выход 32%). МС (ХИАД-) m/z 602 [M-H]-.
Пример 11B: 5-{1-фтор-7-[(3-фторпирролидин-3-ил)метокси]-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 11A (45 мг, 0,075 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (33,2 мг, 0,224 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (5 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,224 мл, 0,224 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакцию гасили при -77°C дихлорметаном:метанолом=9:1 (0,5 мл), а потом медленно нагревали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм); 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 0,022 ммоль, выход 29%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,63 (д, J=69,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,57-4,41 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,73-3,48 (м, 4H), 2,43-2,20 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 411,89 [M-H]-.
Пример 12: 5-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}пентанонитрил (Соединение 111)
Пример 12A: 5-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}пентанонитрил
Смесь продукта примера 1H (100 мг, 0,249 ммоль), карбоната цезия (162 мг, 0,497 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® 10 мкм C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и воды (B) 0,1% с трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 минут линейного градиента 10-100%) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,165 ммоль, выход 67%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,86-7,78 (м, 1H), 7,57-7,48 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,31-7,25 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 4,15 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,87 (м, 2H), 1,82-1,70 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 482 [M-H]+.
Пример 12B: 5-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}пентанонитрил
В смесь продукта примера 12A (75 мг, 0,155 ммоль) и пентаметилбензола (115 мг, 0,776 ммоль) в дихлорметане (2 мл), охлажденную до -78°C, по каплям добавляли раствор трихлорида бора (1 M, 0,931 мл, 0,931 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакционную смесь гасили 2 Н HCl (0,5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® 10 мкм C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и воды (B) 0,1% с трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 минут линейного градиента 10-100%) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,102 ммоль, выход 65,6%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,27 (с, 1H), 7,71 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,25-7,16 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,12 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,87 (дк, J=8,5, 6,4 Гц, 2H), 1,76 (дк, J=9,9, 7,1 Гц, 2H); МС (ХИАД-) m/z 392 [M-H]+.
Пример 13: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 112)
Пример 13A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь продукта примера 1H (84 мг, 0,2 ммоль), 1-(2-хлорэтил)пиперидина (94 мг, 0,640 ммоль) и карбоната цезия (235 мг, 0,720 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 75°C в течение 2 часов. Раствор фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали дихлорметаном, потом дихлорметаном/метанолом (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 0,127 ммоль, выход 63%) в виде твердого вещества. МС (ИЭР+) m/z 514 [M+H]+.
Пример 13B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт из примера 13A (60 мг, 0,117 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (55,4 мг, 0,374 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (1168 мкл, 1,168 ммоль, 1,0 M в дихлорметане). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 40 минут. При -78°C добавляли метанол (3 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, потом концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество промывали гептаном (4 × 5 мл), после этого растворяли в метаноле (0,5 мл) и N, N-диметилформамиде (3 мл). Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 20 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 25 × 150 мм, скорость потока 80 мл/минута, 5-100% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,071 ммоль, выход 61%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,52 (шир. с, 1H), 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,05 (шир. с, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,00 (м, 2H), 1,72 (м, 4H), 1,47 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 422 [M-H]-.
Пример 14: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 113)
Пример 14A: трет-бутил 3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат
В продукт примера 1G в диоксане (5 мл) добавляли трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат (381 мг, 1,290 ммоль) и карбонат натрия (1,290 мл, 2,58 ммоль). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (99 мг, 0,086 ммоль) и продували реакционную смесь N2 в течение 5 минут. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (сухая нагрузка диатомитом, 5% CH3OH в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения (346 мг, 0,625 ммоль, выход 73%) в виде твердого желтого вещества 1H (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,87-7,80 (м, 2H), 7,75 (д, J=12,7 Гц, 1H), 7,60-7,52 (м, 2H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,35-7,28 (м, 1H), 6,59-6,52 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,53 (д, J=7,7 Гц, 2H), 4,26 (д, J=12,0 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 1,47 (д, J=10,6 Гц, 9H); МС (ХИАД-) m/z 551 [M-H]-.
Пример 14B: 5-[3-(бензилокси)-7-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 14A (100 мг, 0,181 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1 мл, 3,61 ммоль). Смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм); 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,132 ммоль, выход 73%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,86 (д, J=3,7 Гц, 2H), 7,60-7,48 (м, 2H), 7,46-7,27 (м, 5H), 6,60 (т, J=2,2 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,50 (к, J=2,3 Гц, 2H), 4,19 (дт, J=5,0, 2,5 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H); МС (ХИАД-) m/z 452 [M-H]-.
Пример 14C: 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 14B (88 мг, 0,194 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли циклопропансульфонил хлорид (0,071 мл, 0,582 ммоль) при комнатной температуре, а после этого - N, N-диизопропиэтиламин (0,102 мл, 0,582 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 5% CH3OH в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 0,138 ммоль, выход 71%) в виде бежевого твердого вещества. МС (ХИАД-) m/z 555 [M-H]-.
Пример 14D: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Раствор продукта примера 14C (66 мг, 0,118 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (52,6 мг, 0,355 ммоль) в дихлорметане (5 мл) продували газообразным азотом в течение 5 минут. Раствор охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,355 мл, 0,355 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакцию гасили при -77°C дихлорметаном:метанолом=2:1 (0,5 мл), а потом медленно нагревали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм); 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,053 ммоль, выход 45%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,87 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,03-6,99 (м, 2H), 6,89 (с, 1H), 6,46 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,62-4,55 (м, 2H), 4,29 (дт, J=6,9, 3,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 2,82-2,71 (м, 1H), 0,97 (дт, J=5,4, 2,8 Гц, 2H), 0,96-0,86 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 465 [M-H]-.
Пример 15: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пиперидин-4-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 114)
В раствор продукта примера 1H (0,1 г, 0,238 ммоль) и трет-бутил 4-(2-бромометил)пиперидин-1-карбоксилата (0,133 г, 0,477 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли карбонат цезия (0,311 г, 0,954 ммоль) в виде твердого вещества, а полученную в результате суспензию нагревали до 60°C. Через 3,5 часа реакцию охлаждали до комнатной температуры, гасили 2 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3 × 1 мл). Объединенный водный промывочный материал обратно экстрагировали этилацетатом (1 мл), а объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты, потом сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-({[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилата, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 598 [M-H]-.
В суспензию трет-бутил 4-({[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилат в дихлорметане (2 мл) при -78°C добавляли медленно раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,38 мл, 1 M, 2,38 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 10°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (0,5 мл), нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением рыжего твердого вещества. Неочищенное твердое вещество суспендировали в этилацетате (5 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд с получением суспензии. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали этилацетатом (2 мл). Твердое вещество растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 3-30% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,066 г, 0,155 ммоль, выход 65%), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,65 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,27 (с, 2H), 2,90 (тд, J=12,8, 3,0 Гц, 2H), 2,08 (д, J=11,0 Гц, 1H), 1,95 (дд, J=14,6, 3,5 Гц, 2H), 1,58-1,37 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 408 [M-H]-.
Пример 16: 5-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-3,3-диметилпентанонитрил (Соединение 115)
Пример 16A: 5-бром-3,3-диметилпентанонитрил
В раствор 5-бром-3,3-диметилпентановой кислоты (0,5 г, 2,391 ммоль), в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли хлорсульфонилизоцианат (0,208 мл, 2,391 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и потом нагревали до внутренней температуры 40°C. Через 2 часа выделение газа прекращалось, а реакционную смесь охлаждали до 0°C. Шприцем медленно добавляли N, N-диизопропилэтиламин так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 7°C. Потом полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили 1 М бисульфатом натрия (5 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (ДХМ) (2 × 5 мл), а объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Неочищенное масло растворяли в 50% об./об. смеси гептанов и этилацетата (5 мл), а полученный в результате раствор промывали 1 М карбонатом натрия (2 × 5 мл), потом солевым раствором (2 мл), потом сушили над сульфатом натрия и фильтровали через диоксид кремния (2 г). Твердое вещество промывали гептанами (5 мл) и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, 1,73 ммоль, выход 72,5%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 3,43-3,29 (м, 2H), 2,28 (с, 2H), 2,08-1,96 (м, 2H), 1,10 (с, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ м. д. 117,72, 44,58, 34,22, 30,67, 26,39.
Пример 16B: 5-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-3,3-диметилпентанонитрил
В раствор продукта примера 1H (0,050 г, 0,125 ммоль) и продукта примера 16A (0,047 г, 0,249 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (0,243 г, 0,746 ммоль) в виде твердого вещества, а полученную в результате суспензию нагревали до 60°C. Через 3 часа реакцию охлаждали до комнатной температуры, гасили 2 Н хлористоводородной кислотой (1 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3 × 1 мл). Объединенный водный промывочный материал обратно экстрагировали этилацетатом (1 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты, потом сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-3,3-диметилпентaнонитрила, который использовали на следующем этапе без очистки. МС (ХИАД-) m/z 510 [M-H]-.
В суспензию 5-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-3,3-диметилпентaнонитрила в дихлорметане (2 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (0,75 мл, 1 M, 0,75 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 10°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (0,5 мл), нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением рыжего твердого вещества. Остаток растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (30 мм × 75 мм) градиентом ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-1,0 минута 5% A, 1,0-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,5-11,5 минуты 100% A, 11,5-12,0 минут линейный градиент 95-5% A) с получением указанного в заголовке соединения (0,0100 г, 0,023 ммоль, выход 18,2%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,66 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,15 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 2,59 (с, 2H), 1,84 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,10 (с, 6H); МС (ИЭР-) m/z 420 [M-H]-.
Пример 17: 5-{7-[(3,3-диметилбутил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 116)
В 4 мл пробирке с мембранным навинчивающимся колпачком объединяли продукт примера 1G (0,1 г, 0,215 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,062 г, 0,645 ммоль), прекатализатор BrettPhos Pd G3 (5,84 мг, 6,45 мкмоль) и BrettPhos (3,46 мг, 6,45 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум в течение 5 минут с перемешиванием, потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (2 мл) и 3,3-диметилбутан-1-амином (0,044 г, 0,430 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[(3,3-диметилбутил)амино]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 484 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-{3-(бензилокси)-7-[(3,3-диметилбутил)амино]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона в дихлорметане (2 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (1,29 мл, 1 M, 1,29 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 10°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (0,5 мл), нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (30 мм × 75 мм) градиентом ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-1,0 минута 5% A, 1,0-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,5-11,5 минуты 100% A, 11,5-12,0 минут линейный градиент 95-5% A) с получением указанного в заголовке соединения (0,0165 г, 0,040 ммоль, выход 18,6%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,44 (дд, J=9,1, 1,7 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,60 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,74 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,07 (с, 2H), 3,07 (дт, J=10,4, 5,2 Гц, 2H), 1,57-1,49 (м, 2H), 0,97 (с, 9H); МС (ИЭР-) m/z 394 [M-H]-.
Пример 18: 5-(1,4-дифтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 117)
Пример 18A: 5-[3-(бензилокси)-7-бром-1,4-дифторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь продукта примера 1F (300 мг, 0,603 ммоль) в диметилформамиде (6,73 мл) добавляли Selectfluor® (256 мг, 0,724 ммоль), а гомогенный светло-желтый раствор нагревали до 65°C. Через 90 минут смесь охлаждали до комнатной температуры, а избыток окислителя гасили раствором пентагидрата тиосульфата натрия (404 мг, 1,63 ммоль) в воде (3,3 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным водным хлоридом аммония (2 × 10 мл) и солевым раствором (1 × 10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил {[3-(бензилокси)-7-бром-1,4-дифторнафтален-2-ил](сульфамоил)амино}ацетата в виде вязкого оранжевого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ХИАД+) m/z 516 [M+H]+.
В раствор метил {[3-(бензилокси)-7-бром-1,4-дифторнафтален-2-ил](сульфамоил)амино}ацетата из предыдущей реакции в тетрагидрофуране (2,69 мл) при комнатной температуре шприцем добавляли раствор метоксида натрия (207 мкл, 0,905 ммоль) (25 масс. % в метаноле), а полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 5 минут реакцию гасили 1 М хлористоводородной кислотой (3 мл) и разводили этилацетатом (3 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 1 мл), насыщенным водным хлоридом аммония (2 × 1 мл) и солевым раствором (1 × 1 мл), потом сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (24 г SiO2, от CH2Cl2 до 10% метанол/CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения наряду с незначительными неотделяемыми примесями. Продукт переносили на следующий этап без дополнительной очистки. МС (ХИАД+) m/z 484 [M+H]+.
Пример 18B: 5-[3-(бензилокси)-1,4-дифтор-7-метоксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь продукта примера 18A (301 мг, 0,623 ммоль), RockPhos Pd G3 (16,1 мг, 0,019 ммоль) и карбоната цезия (609 мг, 1,87 ммоль) помещали в вакуум и перемешивали в течение 5 минут, потом колбу наполняли азотом и добавляли подготовленную смесь N, N-диметилформамида (3,11 мл) и безводного метанола (126 мкл, 3,11 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом и потом нагревали до внутренней температуры 80°C. Через 15 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили медленным добавлением 1 М хлористоводородной кислоты (5 мл) и разводили этилацетатом (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 5 мл). Объединенные органические промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4 × 5 мл), потом сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением вязкого темного масла. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (12 г SiO2, от CH2Cl2 до 10% метанол/CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения наряду с незначительными неотделяемыми примесями. Продукт переносили на следующий этап без дополнительной очистки. МС (ХИАД+) m/z 435 [M+H]+.
Пример 18C: 5-(1,4-дифтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь продукта примера 18B (38,7 мг, 0,089 ммоль) и пентаметилбензола (39,6 мг, 0,267 ммоль) в дихлорметане (445 мкл) охлаждали до внутренней температуры -76°C в атмосфере сухого азота. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорид бора (178 мкл, 0,178 ммоль) в CH2Cl2 в течение 15 минут так, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -72°C. Через 15 минут реакцию гасили при -75°C CH2Cl2/метанолом (10:1, 230 мкл) с переносом через канюлю в атмосфере азота. После этого смесь медленно нагревали до комнатной температуры в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ (колонка Phenomenex® Luna® 10 мкМ C18(2) 100 Å, AXIA™ (00G-4253-U0-AX), 250 × 300 мм, скорость потока 50 мл/минута, 5-95% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный ацетат аммония) с получением указанного в заголовке соединения (10,3 мг, 0,030 ммоль, выход 34%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CD3OD) δ м. д. 7,84 (дд, J= 9,3, 1,4 Гц, 1 H), 7,30 (т, J=1,5 Гц, 1 H), 7,23 (дд, J=9,3, 2,5 Гц, 1 H), 4,41 (с, 2 H), 3,91 (с, 3 H); МС (ИЭР-) m/z 343 [M-H]-.
Пример 19: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2H3)метилокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 118)
Пример 19A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(2H3)метилокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь продукта примера 1H (200 мг, 0,497 ммоль), йодометана-d3 (68,4 мг, 0,472 ммоль) и карбоната цезия (324 мг, 0,994 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® 10 мкм C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и воды (B) с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 минут линейного градиента 10-75%) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,143 ммоль, выход 28,8%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,81 (дт, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,37-7,31 (м, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,48 (с, 2H); МС (ХИАД-) m/z 418 [M-H]-.
Пример 19B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2H3)метилокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь продукта примера 19A (56 мг, 0,134 ммоль) и пентаметилбензола (99 мг, 0,668 ммоль) в дихлорметане (2 мл), охлажденную до -78°C, по каплям добавляли раствор трихлорида бора (0,801 мл, 0,801 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакцию гасили 2 Н HCl (0,5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фракции промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® 10 мкм C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и воды (B) с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 минут линейного градиента 10-100%) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,091 ммоль, выход 68,2%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,81 (дт, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,37-7,31 (м, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,48 (с, 2H); МС (ХИАД-) m/z 328 [M-H]-.
Пример 20: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 119)
Пример 20A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(2-метоксиэтокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь продукта примера 1H (97 мг, 0,24 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (66,7 мг, 0,480 ммоль) и карбоната цезия (180 мг, 0,552 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,8 мл) перемешивали при 75°C в течение 40 минут. Раствор фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле элюировали дихлорметаном, после этого - дихлорметаном:метанолом (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,217 ммоль, выход 90%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8 Гц, 2H), 7,37 (т, J=8 Гц, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,30 (шир. с, 1H), 7,25 (д, J=2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,21 (м, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,33 (с, 3H); МС (ИЭР-) m/z 459 [M-H]-.
Пример 20B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт примера 20A (100 мг, 0,217 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (97 мг, 0,652 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (869 мкл, 0,869 ммоль, 1,0 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 40 минут. При -78°C добавляли метанол (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, а потом концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество промывали гептаном (5 мл × 4), после этого растворяли в метаноле (0,5 мл) и N, N-диметилформамиде (3 мл). Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 20 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 25 × 150 мм, скорость потока 80 мл/минута, 5-100% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 0,095 ммоль, выход 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,27 (шир. с, 1H), 7,67 (д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,03 (шир. с, 1H), 4,19 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,71 (м, 2H), 3,33 (с, 3H); МС (ИЭР-) m/z 369 [M-H]-.
Пример 21: 4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-2,2-диметилбутанонитрил (Соединение 120)
Пример 21A: 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-2,2-диметилбутанонитрил
В раствор продукта примера 1H (100 мг, 0,249 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) тремя частями добавляли гидрид натрия (21,87 мг, 0,547 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут до окончания выделения газа. Раствор 4-бром-2,2-диметилбутанонитрила (96 мг, 0,547 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) медленно добавляли в реакционную смесь. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли метанол (2 мл), летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, 10% CH3OH в CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 0,131 ммоль, выход 53%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,77 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,59-7,50 (м, 2H), 7,44-7,26 (м, 5H), 7,20 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,28 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,17 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,12-2,05 (м, 2H), 1,41 (с, 6H); МС (ХИАД-) m/z 496 [M-H]-.
Пример 21B: 4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-2,2-диметилбутанонитрил
Продукт из примера 21A (56 мг, 0,113 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (50,1 мг, 0,338 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (5 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,338 мл, 0,338 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакцию гасили при -77°C дихлорметаном:метанолом=2:1 (1 мл), а потом смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,069 ммоль, выход 61%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,68 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,29-4,18 (м, 2H), 4,10 (с, 2H), 2,11-2,05 (м, 2H), 1,41 (с, 6H); МС (ХИАД-) m/z 405 [M-H]-.
Пример 22: 5-{7-[2-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 121)
Пример 22A: 2-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}этил метансульфонат
В смесь трет-бутил (3-(2-гидроксиэтил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (0,341 г, 1,5 ммоль) и триэтиламина (0,304 г, 3,00 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (0,180 г, 1,575 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали 40 минут при комнатной температуре. Смесь разводили дихлорметаном (60 мл) и промывали водой (20 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 1,50 ммоль, выход 100%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,39 (шир. с, 1H), 4,16 (т, J=8 Гц, 2H), 3,15 (с, 3H), 1,89 (т, J=8 Гц, 2H), 1,81 (с, 6H), 1,37 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 250 [M-трет-Bu+H]+.
Пример 22B: трет-бутил [3-(2-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)бицикло[1,1,1]пентан-1-ил]карбамат
Смесь продукта примера 1H (62,8 мг, 0,15 ммоль), продукта примера 22A (110 мг, 0,360 ммоль) и карбоната цезия (161 мг, 0,495 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 75°C в течение 1,5 часа. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле элюировали дихлорметаном, после этого - дихлорметаном:метанолом (20:1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 0,11 ммоль, выход 74%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,78 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8 Гц, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,42 (д, J=2 Гц, 1H), 7,28-7,38 (м, 4H), 7,21 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 5,21 (шир. с, 2H), 4,10 (т, J=8 Гц, 2H), 3,93 (шир. с, 2H), 2,00 (т, J=8 Гц, 2H), 1,84 (с, 6H), 1,37 (с, 9H); МС (ИЭР-) m/z 626 [M-H]-.
Пример 22C: 5-{7-[2-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)этокси]-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 22B (88 мг, 0,144 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1148 мг, 10,07 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали дихлорметаном, потом дихлорметаном/метанолом (7:1) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 0,144 ммоль, выход 100) в виде трифторацетатной соли. МС (ИЭР+) m/z 512 [M+H]+.
Пример 22D: 5-{7-[2-(3-аминобицикло[1,1,1]пентан-1-ил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт примера 22C (80 мг, 0,128 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (76 мг, 0,512 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (1535 мкл, 1,535 ммоль, 1,0 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, потом при 0°C в течение 20 минут. При 0°C добавляли метанол (6 мл). Ледяную баню убирали, смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, а потом концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество промывали гептаном (5 мл × 4) и дихлорметаном (2 мл × 4), очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали дихлорметаном, после этого - дихлорметаном:метанолом (5:1 ) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,076 ммоль, выход 59%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,77 9br s, 2H), 7,67 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 4,14 (шир. с, 2H), 4,09 (т, J=8 Гц, 2H), 2,04 (т, J=8 Гц, 2H), 1,94 (с, 6H); МС (ИЭР-) m/z 420 [M-H]-.
Пример 23: 5-(7-{[2-(диметиламино)этил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 122)
В 4 мл пробирке с мембранным навинчивающимся колпачком объединяли продукт примера 1G (0,1 г, 0,215 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,062 г, 0,645 ммоль), прекатализатор BrettPhos Pd G3 (5,84 мг, 6,45 мкмоль) и BrettPhos (3,46 мг, 6,45 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум в течение 5 минут с перемешиванием, потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (2 мл) и N, N-диметилэтилендиамином (0,047 мл, 0,430 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 1 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-(бензилокси)-7-{[2-(диметиламино)этил]амино}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 471 [M-H]-.
В суспензию 5-[3-(бензилокси)-7-{[2-(диметиламино)этил]амино}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона в дихлорметане (2 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,15 мл, 1 M, 2,15 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 10°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (0,5 мл) и нагревали до комнатной температуры с получением суспензии. Полученное в результате твердое вещество собирали путем фильтрации, после этого промывали этилацетатом (2 × 1 мл) и 50% об./об. смесью ацетонитрила и этилацетата (1 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 50°C до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (0,0524 г, 0,125 ммоль, выход 58,7%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,25 (шир. с, 2H), 3,49 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,31 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,83 (с, 6H); МС (ИЭР-) m/z 381 [M-H]-.
Пример 24: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)(4,4-2H2)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 123)
Пример 24A: метил {[3-(бензилокси)-7-метоксинафтален-2-ил]амино}(2H2)ацетат
В перемешиваемую суспензию продукта примера 25C (889,2 мг, 3,18 ммоль) и карбоната калия (880 мг, 6,37 ммоль) в N, N-диметилформамид (8 мл) добавляли метил бромацетат-2,2-d2 (0,452 мл, 4,77 ммоль) с 0,5 экв. D2O (0,032 мл, 1,592 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, после чего оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Реакцию гасили 10% уксусной кислотой-d4 в D2O (3 мл) и потом разводили и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным NH4Cl (3 × 50 мл) и солевым раствором (1 × 50 мл) и сушили Na2CO3. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое непосредственно использовали на следующем этапе. МС (ХИАД+) m/z 354 [M+H]+.
Пример 24B: метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил]амино}(2H2)ацетат
В перемешиваемый раствор продукта примера 24A (0,180 г, 0,509 ммоль) в тетрагидрофуране (5,1 мл) добавляли N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид (0,169 г, 0,535 ммоль). Через 2 часа добавляли Na2SO3 (200 мг) и перемешивали суспензию в течение 30 минут. Тетрагидрофуран удаляли в потоке N2, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-50% этилацетата в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,160 г, 0,431 ммоль, 85%). МС (ХИАД+) m/z 372 [M+H]+.
Пример 24C: метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил][(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]амино}(2H2)ацетат
Термически высушенный 20 мл сцинтилляционный флакон с мешалкой наполняли CH2Cl2 (5 мл), а после этого - хлорсульфонилизоцианатом (0,075 мл, 0,859 ммоль)) в атмосфере азота. После этого по каплям добавляли 2-метилпропан-2-(2H)ол (0,083 мл, 0,859 ммоль) в течение 10 минут, после чего реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. После этого по каплям добавляли свежеприготовленный раствор продукта примера 24B (160 мг, 0,430 ммоль) и триэтиламина (0,180 мл, 1,289 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в течение 2 минут. Реакцию перемешивали при комнатной температуре. Потом большую часть растворителя удаляли в потоке N2 и добавляли 2 мл толуола. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-50% этилацетата в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,180 г, 0,327 ммоль, 76%). МС (ХИАД+) m/z 451 [M-CO2C(CH3)3+H]+, 495 [M-C(CH3)3+H]+, 569 [M+H2O+H]+.
Пример 24D: метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил](сульфамоил)амино}(2H2)ацетат
В перемешиваемый раствор продукта примера 24C (0,18 г, 0,327 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту-d (0,381 мл, 4,90 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 час удаляли все летучие вещества, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 0-100% этилацетата в гептанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,132 г, 0,293 ммоль, 90%). МС (ХИАД+) m/z 451 [M+H]+.
Пример 24E: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил](4,4-2H2)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Перед реакцией свежеприготовленный ~1 Н раствор DCl получали путем растворения 265 мкл 35% (масса в D2O) раствора DCl в D2O до 3 мл. Продукт примера 24D (0,02 г, 0,044 ммоль) растворяли в дейтерированном метаноле (1 мл) с получением суспензии. Медленно добавляли гидрид натрия (8,79 мг, 0,220 ммоль) при комнатной температуре; раствор становился гомогенным с слегка желтым по цвету. Раствор нагревали до 60°C и оставляли перемешиваться в течение 30 минут. Смесь аккуратно гасили 1 мл DCl в D2O (~1 М) и добавляли этилацетат (1 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 0,031 ммоль, 70,7%). МС (ХИАД+) m/z 419 [M+H]+.
Пример 24F: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)(4,4-2H2)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 24E (0,121 г, 0,289 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (0,129 г, 0,868 ммоль). Смесь охлаждали до -78°C и перемешивали в течение 5 минут перед добавлением по каплям трихлорида бора (0,636 мл, 0,636 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и медленно добавляли метанол-d4 (0,125 г, 3,47 ммоль) в дихлорметане (0,75 мл) вдоль стенки пробирки. Смесь перемешивали в течение 10 минут и убирали ледяную баню. Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды (белое твердое вещество осаждалось из раствора) и перемешивали в течение 30 минут. Растворитель удаляли в потоке N2, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (150 мм × 30 мм); 3-100% градиент ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) в течение 17 минут при скорости потока 50 мл/минута] с получением продукта, который растворяли в CH3CN:D2O (1:1, 4 мл) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (44,7 мг, 0,136 ммоль, 47%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,67 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H); МС (ХИАД-) m/z 327 [M-H]-.
Пример 25: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 124)
Пример 25A: бензил 3-(бензилокси)-7-метоксинафтален-2-карбоксилат
Смесь 3-гидрокси-7-метокси-2-нафтойной кислоты (75 г, 344 ммоль) и карбоната цезия (336 г, 1031 ммоль) в N, N-диметилформамиде (687 мл) быстро перемешивали в течение 5 минут при 23°C. После этого добавляли бензилбромид (84 мл, 705 ммоль). Через 90 минут смесь вливали в H2O (1 л) и экстрагировали этилацетатом (4 × 300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3 × 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество собирали путем фильтрации, суспендировали с трет-бутил метиловым эфиром/гептанами (1:2, 3 × 100 мл), потом сушили в вакууме (12 мбар) при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (122,5 г, 307 ммоль, выход 89%) в виде бежевого твердого вещества. МС (ХИАД+) m/z 399 [M+H]+.
Пример 25B: 3-(бензилокси)-7-метоксинафтален-2-карбоновая кислота
В суспензию продукта примера 25A (122,5 г, 307 ммоль) в метаноле (780 мл) добавляли 6 М водный гидроксид натрия (154 мл, 922 ммоль). Гетерогенную, коричневую суспензию взбалтывали посредством механического перемешивания сверху и нагревали до внутренней температуры 68°C. Через 15 минут смесь охлаждали до комнатной температуры в ледяной бане и добавляли 6 М HCl (250 мл) в течение 5 минут. Грязно-белок твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали H2O (3 × 500 мл) и сушили до постоянной массы в вакууме при 65°C с получением указанного в заголовке соединения (84,1 г, 273 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД+) m/z 309 [M+H]+.
Пример 25C: 3-(бензилокси)-7-метоксинафтален-2-амин
В суспензию продукта примера 25B (84,1 г, 273 ммоль) в толуоле (766 мл) и трет-бутаноле (766 мл) добавляли триэтиламин (40,3 мл, 289 ммоль). Гомогенный черный раствор нагревали до внутренней температуры 80°C в атмосфере азота и по каплям добавляли дифенилфосфоразидат (62,2 мл, 289 ммоль) в течение 90 минут с проведением всей реакции за отражательным экраном. Через 5 часов реакцию охлаждали до комнатной температуры, разводили H2O (1,5 л) и экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 × 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 180,1 г темно-коричневого твердого вещества. Твердое вещество переносили на этап гидролиза без дополнительной очистки.
В неочищенное промежуточное соединение добавляли диэтилентриамин (475 мл, 4,40 моль). Гетерогенную суспензию нагревали до внутренней температуры 130°C в атмосфере азота, во время чего образовывался гомогенный темно-оранжевый раствор. Через 16 часов смесь охлаждали до комнатной температуры в ледяной бане и медленно добавляли H2O (1,5 л) в течение 3 минут, что приводило к осаждению желтого твердого вещества и одновременному экзотермическому переходу до внутренней температуры 62°C. После охлаждения гетерогенной суспензии до комнатной температуры неочищенное твердое вещество растворяли в CH2Cl2 (1,5 л) и разделяли слои. Водный слой обратно экстрагировали CH2Cl2 (3 × 150 мл), а объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 × 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 78,8 г оранжевого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в изопропаноле (50 мл), собирали путем фильтрации, повторно суспендировали в изопропаноле (1 × 50 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (60,12 г, 215 ммоль, выход 79% за два этапа) в виде желтого твердого вещества. МС (ХИАД+) m/z 280 [M+H]+.
Пример 25D: метил {[3-(бензилокси)-7-метоксинафтален-2-ил]амино}ацетат
В смесь продукта примера 25C (59,2 г, 212 ммоль) и карбоната калия (58,6 г, 424 ммоль) в диметилформамиде (363 мл) и H2O (1,91 мл, 106 ммоль) добавляли метил 2-бромацетат (30,1 мл, 318 ммоль). Суспензию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, а потом нагревали до внутренней температуры 60°C. Через 70 минут суспензию охлаждали до комнатной температуры и разводили H2O (600 мл) и этилацетатом (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 300 мл), а объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3 × 60 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 104,3 г бледно-бежевого твердого вещества. Твердое вещество растирали с гептанами (200 мл). Полученное в результате бежевое твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали дополнительными гептанами (2 × 30 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (72,27 г, 206 ммоль, выход 97%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС (ХИАД+) m/z 352 [M+H]+
Пример 25E: метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил]амино}ацетат
В смесь продукта примера 25D (30,0 г, 85 ммоль) и N-фторбензолсульфонимида (26,9 г, 85 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (ТГФ) (854 мл), а полученный в результате гомогенный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 90 минут остаток окислителя гасили добавлением раствора пентагидрата тиосульфата натрия (10,59 г, 42,7 ммоль) в воде (150 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого добавляли этилацетат (600 мл), водный слой отделяли, а органический слой промывали раствором карбоната натрия (18,10 г, 171 ммоль) в воде (30 мл), а потом водой:солевым раствором (1:1, 1 × 20 мл). Органическую фракцию сушили на сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением ярко-желтого/оранжевого твердого вещества. Твердые вещества растирали с трет-бутил метиловым эфиром (300 мл), собирали путем фильтрации, а фильтрационный осадок (N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид) промывали трет-бутил метиловым эфиром (2 × 100 мл). Фильтрат концентрировали с получением 34,6 г темно-красного масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (750 г SiO2, от гептанов до 20% этилацетата/гептанов) с получением указанного в заголовке соединения (16,07 г, 43,5 ммоль, выход 51%) в виде желтого твердого вещества. МС (ХИАД+) m/z 370 [M+H]+.
Пример 25F: метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил](сульфамоил)амино}ацетат
В раствор хлорсульфонилизоцианата (5,13 мл, 59,1 ммоль) в дихлорметане (83 мл) при 0°C медленно добавляли трет-бутанол (5,65 мл, 59,1 ммоль) так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°C. После перемешивания в течение 30 минут при 0°C медленно добавляли подготовленный раствор продукта примера 25E (14,55 г, 39,4 ммоль) и триэтиламина (10,98 мл, 79 ммоль) в дихлорметане (68,9 мл) через воронку для добавления так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°C. После завершения добавления воронку для добавления промывали дихлорметаном (23 мл). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°C, после чего реакционную смесь гасили H2O (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 × 30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Остаток растворили в этилацетате (200 мл) и промыли водой:солевым раствором (1:1, 2 × 50 мл), чтобы удалить остаточный триэтиламина гидрохлорид. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил][(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]амино}ацетата, который использовали без очистки.
В раствор метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил][(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]амино}ацетата в дихлорметане (98 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (45,5 мл, 591 ммоль), а полученный в результате темный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 20 минут реакцию гасили медленным добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (691 мл) через воронку для добавления. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением темно-красного масла; после добавления трет-бутил метилового эфира (60 мл) происходило осаждение желтого твердого вещества, которое собирали путем фильтрации, промывали трет-бутил метиловым эфиром (2 × 30 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (13,23 г, 29,5 ммоль, выход 75% за два этапа) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР+) m/z 449 [M+H]+.
Пример 25G: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 25F (13,23 г, 29,5 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (355 мл) при комнатной температуре добавляли твердый трет-бутоксид калия (3,31 г, 29,5 ммоль) и перемешивали полученный в результате раствор при комнатной температуре. Через 10 минут реакцию гасили 1 М хлористоводородной кислотой (90 мл) и разводили этилацетатом (400 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 120 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 × 50 мл), потом сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного промежуточного соединения 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (12,28 г, 29,5 ммоль) и пентаметилбензола (13,11 г, 88 ммоль) в дихлорметане (147 мл) охлаждали до внутренней температуры -76°C в атмосфере сухого азота. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорида бора (59,0 мл, 59,0 ммоль) в CH2Cl2 в течение 15 минут так, чтобы не повысить внутреннюю температуру более -72°C. Во время добавления реакция стала темно-коричневой и стала гомогенной. Наблюдали неполное превращение и добавляли дополнительное количество трихлорида бора (2 × 5,90 мл, 2 × 5,90 ммоль), что приводило к полному превращению. Реакцию гасили при -75°C CH2Cl2/метанолом (10:1, 140 мл) с переносом через канюлю в атмосфере азота в течение 15 минут, потом медленно нагревали до комнатной температуры в течение 20 минут в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением коричневого/рыжего твердого вещества, которое собирали путем фильтрации и суспендировали с гептанами (5 × 40 мл) и CH2Cl2 (3 × 40 мл). Неочищенный твердый материал суспендировали в изопропаноле (75 мл), нагревали до растворения материала и оставляли медленно охлаждаться до комнатной температуры в течение 1 часа. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали гептанами (2 × 30 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 60°C с получением 5,11 г белого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали и повторяли процесс с получением дополнительных 1,96 г белого твердого вещества. Партии объединяли с получением указанного в заголовке соединения (7,07 г, 21,67 ммоль, выход 73,5%за два этапа). 1H ЯМР (CD3OD) δ м. д. 7,60 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,6, 1H), 7,16 (дд, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 7,04 (с, 1 H), 4,56 (с, 2H), 3,89 (с, 3 H); МС (ИЭР-) m/z 325 [M-H]-.
Пример 26: N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}этил)циклопропансульфонамид (Соединение 125)
В 4 мл пробирке с мембранным навинчивающимся колпачком объединяли продукт примера 1G (0,15 г, 0,322 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,0,093 г, 0,967 ммоль), прекатализатор BrettPhos Pd G3 (8,77 мг, 9,67 мкмоль) и BrettPhos (5,19 мг, 9,67 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут с перемешиванием, потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (3 мл) и трет-бутил (2-аминоэтил)карбаматом (0,102 мл, 0,645 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (2-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}этил)карбамата, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 543 [M-H]-.
В раствор неочищенного трет-бутил (2-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}этил)карбамата в диоксане (0,875 мл) добавляли раствор HCl в диоксане (0,35 мл, 1,4 ммоль, 4 М) и перемешивали полученный в результате раствор в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили трет-бутил метиловым эфиром (1,75 мл) с получением суспензии. Полученное в результате твердое вещество собирали путем фильтрации метил трет-бутил метиловым эфиром (2 × 0,875 мл) и сушили с получением гигроскопического белого твердого вещества, которое быстро превращалось в коричневую смолу при отстаивании на воздухе. Соль хлористоводородной кислоты 5-{7-[(2-аминоэтил)амино]-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона использовали без дополнительной очистки для следующей реакции. МС (ХИАД+) m/z 445 [M+H]+.
В суспензию неочищенной соли хлористоводородной кислоты 5-{7-[(2-аминоэтил)амино]-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона в дихлорметане (1,6 мл) добавляли 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин (0,235 мл, 1,288 моль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре и потом охлаждали до 0°C. В охлажденный раствор по каплям шприцем добавляли циклопропансульфонил хлорид (0,059 мл, 0,644 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 минут, а потом гасили водой (2 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М бисульфатом натрия (1 мл), а второй водный слой обратно экстрагировали дихлорметаном (2 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением N-(2-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}этил)циклопропансульфонамида, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 547 [M-H]-.
В суспензию неочищенного N-(2-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}этил)циклопропансульфонамида в дихлорметане (3,5 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (3,22 мл, 1 M, 3,22 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 10°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (0,5 мл), а потом нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением рыжего твердого вещества. Неочищенное твердое вещество суспендировали в гептанах (5 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд с получением суспензии. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали гептанами (2 мл). После этого твердое вещество растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® 10 мкм C18(2) 250 × 30 мм, скорость потока 100 мл/минута, градиент 5-60% метанола в буфере (0,010 М водный ацетат аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,0475 г, 0,100 ммоль, выход 47%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,46 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=10,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,27-3,21 (м, 2H), 3,21-3,15 (м, 2H), 2,58-2,49 (м, 1H), 0,97-0,85 (м, 4H); МС (ИЭР-) m/z 457 [M-H]-.
Пример 27: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 126)
В 4 мл пробирке с мембранным навинчивающимся колпачком объединяли 3-амино-1-метансульфонилпирролидин (0,71 г, 0,430 ммоль), продукт примера 1G (0,1 г, 0,215 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,062 г, 0,645 ммоль), прекатализатор BrettPhos Pd G3 (5,84 мг, 6,45 мкмоль) и BrettPhos (3,46 мг, 6,45 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут с перемешиванием, а потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (2 мл). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД+) m/z 549 [M+H]+.
В суспензию неочищенного 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона в дихлорметане (2,3 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,15 мл, 1 M, 2,15 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 10°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (0,5 мл), а потом нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением рыжего твердого вещества. Неочищенное твердое вещество суспендировали в гептанах (5 мл) и потом обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд с получением суспензии. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали гептанами (2 мл). После этого твердое вещество растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® 10 мкм C18(2) 250 × 30 мм, скорость потока 100 мл/минута, градиент 5-60% метанола в буфере (0,010 М водный ацетат аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,0475 г, 0,100 ммоль, выход 47%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,04-6,88 (м, 2H), 6,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,54 (дт, J=10,4, 5,2 Гц, 1H), 3,41 (дт, J=9,9, 7,3 Гц, 1H), 3,38-3,29 (м, 1H), 3,15 (дд, J=10,3, 3,7 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,25 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 1,96-1,86 (м, 1H); МС (ИЭР-) m/z 457 [M-H]-.
Пример 28: N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)циклопропансульфонамид (Соединение 127)
Пример 28A: N-(2-бромэтил)циклопропансульфонамид
Смесь 2-бромэтанамина гидробромида (266 мг, 1,3 ммоль), циклопропансульфонила хлорида (192 мг, 1,365 ммоль) и триэтиламина (395 мг, 3,90 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разводили дихлорметаном (60 мл), промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг 0,88 ммоль, выход 67%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 3,56 (т, J=8 Гц, 2H), 3,55 (м, 2H), 2,62 (м, 1H), 1,01 (м, 4H).
Пример 28B: N-(2-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)циклопропансульфонамид
Смесь продукта примера 1H (89 мг, 0,22 ммоль), продукта примера 28A (151 мг, 0,660 ммоль) и карбоната цезия (215 мг, 0,660 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 75°C в течение 2 часов. Раствор фильтровали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюировали дихлорметаном, потом дихлорметаном/метанолом (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,11 ммоль, выход 50%) в виде твердого вещества. МС (ИЭР+) m/z 550 [M+1]+.
Пример 28C: N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)циклопропансульфонамид
В продукт примера 28B (44 мг, 0,080 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (35,6 мг, 0,240 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (1201 мкл, 1,201 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, а потом при 0°C в течение 40 минут. При 0°C добавляли этанол (1 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре, а потом концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество промывали гептаном (5 мл × 4), после этого растворяли в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 20 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 25 × 150 мм, скорость потока 80 мл/минута, 5-100% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,022 ммоль, выход 27%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,50 (с, 1H), 7,69 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,15 (т, J=8 Гц, 2H), 4,11 (с, 2H), 3,41 (м, 2H), 2,63 (м, 1H), 0,94 (м, 4H); МС (ИЭР-) m/z 458 [M-H]-.
Пример 29: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)азетидин-3-ил]амино}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 128)
В 4 мл пробирке с мембранным навинчивающимся колпачком объединяли 3-амино-1-(метансульфонил)азетидин (0,065 г, 0,430 ммоль), продукт примера 1G (0,1 г, 0,215 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,062 г, 0,645 ммоль), прекатализатор BrettPhos Pd G3 (5,84 мг, 6,45 мкмоль) и BrettPhos (3,46 мг, 6,45 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут с перемешиванием, потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (2 мл). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (1 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(метансульфонил)азетидин-3-ил]амино}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 533 [M-H]-.
В суспензию неочищенного промежуточного соединения 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(метансульфонил)азетидин-3-ил]амино}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона в дихлорметане (2,3 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,15 мл, 1 M, 2,15 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 10°C перед повторным охлаждением до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (0,5 мл), а потом нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением рыжего твердого вещества. Неочищенное твердое вещество суспендировали в гептанах (5 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд с получением суспензии. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали гептанами (2 мл). Твердое вещество растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 3-30% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,0357 г, 0,077 ммоль, выход 36%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,51 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,32 (дк, J=7,8, 5,8 Гц, 2H), 4,23 (т, J=7,7 Гц, 3H), 4,09 (с, 2H), 3,00 (с, 3H); МС (ИЭР-) m/z 443 [M-H]-.
Пример 30: 4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутанонитрил (Соединение 129)
Смесь продукта примера 1H (86 мг, 0,214 ммоль), карбоната цезия (139 мг, 0,427 ммоль) и 4-бромбутиронитрила (47,4 мг, 0,321 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. В отдельной пробирке смесь продукта примера 1H (86 мг, 0,214 ммоль), карбоната цезия (139 мг, 0,427 ммоль) и 4-бромбутиронитрила (47,4 мг, 0,321 ммоль) в диоксане:N, N-диметилформамиде (2:1, 1,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционные смеси реакций объединяли, разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутанонитрила, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ХИАД-) m/z 468 (M-H)-
В смесь вышеуказанного промежуточного соединения 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутанонитрила (200 мг, 0,426 ммоль) и пентаметилбензола (316 мг, 2,130 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор трихлорида бора (2,56 мл, 2,56 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакцию гасили 2 Н HCl (0,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 0,237 ммоль, 56%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,35 (с, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,15 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,08 (п, J=6,6 Гц, 2H). МС (ХИАД-) m/z 378 [M-H]-.
Пример 31: [1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)циклопропил]ацетонитрил (Соединение 130)
Смесь продукта примера 1H (150 мг, 0,373 ммоль), карбоната цезия (243 мг, 0,746 ммоль) и 2-(1-(бромометил)циклопропил)ацетонитрила (97 мг, 0,559 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Потом реакционную смесь разделяли между этилацетатом (60 мл) и водой (15 мл) с 1,5 мл 2 Н HCl. Фракцию этилацетата отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением [1-({[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)циклопропил]ацетонитрила, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ХИАД-) m/z 494 [M-H]-.
В смесь вышеуказанного промежуточного соединения [1-({[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)циклопропил]ацетонитрила (185 мг, 0,373 ммоль) и пентаметилбензола (277 мг, 1,867 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C по каплям добавляли раствор трихлорида бора (2,24 мл, 2,240 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакцию гасили 2 мл 0,5 Н HCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,210 ммоль, выход 56%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,28 (с, 1H), 7,75-7,70 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,00 (с, 2H), 2,80 (с, 2H), 0,77-0,70 (м, 2H), 0,72-0,65 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 404 [M-H]-.
Пример 32: 5-{7-[2-(диметиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 131)
Пример 32A: 2-(диметиламино)этил метансульфонат
В раствор 2-(диметиламино)этанола (500 мг, 5,61 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (0,523 мл, 6,73 ммоль) и триэтиламин (1,01 мл, 7,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 10 минут при 0°C и 1 час при комнатной температуре. Потом добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органические слои собирали и промывали солевым раствором (2 мл) и сушили над безводным Na2SO4. Летучие вещества аккуратно удаляли при пониженном давлении (температура бани поддерживалась на ~25°C) с получением указанного в заголовке соединения, которое подвергали следующей реакции без очистки.
Пример 32B: 5-{3-(бензилокси)-7-[2-(диметиламино)этокси]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт примера 1H (150 мг, 0,373 ммоль) в N, N-диметилформамид (3 мл) тремя частями добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 32,8 мг, 0,820 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали в течение 30 минут до окончания выделения газа. Раствор свежеприготовленного продукта примера 32A (137 мг, 0,820 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) медленно добавляли в реакционную смесь. Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли метанол (1 мл), летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 0,192 ммоль, выход 52%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,55 (с, 1H), 7,81 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,60-7,53 (м, 2H), 7,41-7,33 (м, 3H), 7,37-7,27 (м, 2H), 7,26 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,46 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,55 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,87 (с, 6H); МС (ХИАД -) m/z 472 [M-H]-.
Пример 32C: 5-{7-[2-(диметиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 32B (88 мг, 0,186 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (83 мг, 0,558 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (5 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,56 мл, 0,558 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 20 минут реакцию гасили при -78°C дихлорметаном:этанолом=9:1 (1 мл), а потом медленно нагревали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм); 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,078 ммоль, выход 42%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,53 (с, 1H), 7,71 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,38 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 2,75 (с, 6H); МС (ХИАД -) m/z 382 [M-H]-.
Пример 33: 5-{7-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 132)
Пример 33A: 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт примера 1G (100 мг, 0,215 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1-(циклопропилметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (80 мг, 0,322 ммоль) и карбонат натрия (0,322 мл, 0,645 ммоль). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (24,8 мг, 0,021 ммоль) и продували реакционную смесь N2 в течение 5 минут. Смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка, 5% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 0,134 ммоль, выход 63%). МС (ХИАД-) m/z 505 [M-H]-.
Пример 33B: 5-{7-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 33A (50 мг, 0,099 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (43,9 мг, 0,296 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (5 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,296 мл, 0,296 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 20 минут реакцию гасили при -78°C дихлорметаном:этанолом=9:1 (1 мл), а потом медленно нагревали до комнатной температуры. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм) 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,043 ммоль, выход 44%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,71 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,00 (д, J=10,7 Гц, 2H), 7,73 (с, 2H), 7,05 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 4,00 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,29 (тт, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 0,60-0,51 (м, 2H), 0,44-0,38 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 415 [M-H]-.
Пример 34: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1H-пиразол-4-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 133)
Пример 34A: трет-бутил 4-(((метилсульфонил)окси)метил)-1H-пиразол-1-карбоксилат
Метансульфонилхлорид (202 мг, 1,760 ммоль) в дихлорметане (1 мл) по каплям добавляли в перемешиваемый холодный (0°C) раствор трет-бутил 4-(гидроксиметил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (317 мг, 1,6 ммоль) и триэтиламина (324 мг, 3,20 ммоль) в дихлорметане (6 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и поддерживали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь разводили этилацетатом (30 мл) и гасили 0,2 Н водным раствором HCl (10 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (415 мг, 1,502 ммоль, выход 94%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,44 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 5,21 (с, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,58 (с, 9H).
Пример 34B: трет-бутил 4-({[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)-1H-пиразол-1-карбоксилат
Смесь соединения из примера 1H (150 мг, 0,373 ммоль), примера 34A (206 мг, 0,746 ммоль) и карбоната цезия (202 мг, 0,621 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 40 минут. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разводили этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали 0,2 Н водным раствором HCl (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, 0,369 ммоль, выход 99%). МС (ИЭР-) m/z 581 (M-H)-.
Пример 34C: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1H-пиразол-4-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (115 мг, 0,772 ммоль) и соединения из примера 34B (150 мг, 0,257 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (2,832 мл, 2,83 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, потом при -20°C в течение 30 минут. Смесь гасили этанолом (6 мл) и концентрировали. Остаток промывали гептаном (4 × 4 мл) и дихлорметаном (6 × 3 мл), и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл), фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-55% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 0,087 ммоль, выход 33,7%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 12,85 (шир. с, 1H), 7,87 (шир. с, 1H), 7,66 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,60 (шир. с, 1H), 7,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,11 (м, 1H), 4,09 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 391 (M-H)-.
Пример 35: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метилпропокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 134)
Пример 35A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(2-метилпропокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
1-йодо-2-метилпропан (0,09 мл, 0,77 ммоль, 1,6 экв.) добавляли в суспензию карбоната цезия (362 мг, 1,11 ммоль, 2,2 экв.) и продукта примера 1H (201 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) в N, N-диметилформамиде (1,0 мл) при 23°C. Реакционный сосуд (4 мл пробирку) герметично закрывали и помещали герметично закрытый сосуд в нагревательный блок, который был предварительно разогрет до 60°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°C. Реакционную смесь охлаждали до 23°C в течение 5 минут. Добавляли дополнительное количество 1-йодо-2-метилпропана (0,09 мл, 0,77 ммоль, 1,6 экв.) при 23°C. Реакционный сосуд герметично закрывали и помещали герметично закрытый сосуд в нагревательный блок, который был предварительно разогрет до 100°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до 23°C в течение 5 минут. Добавляли дополнительное количество 1-йодо-2-метилпропана (0,09 мл, 0,77 ммоль, 1,6 экв.) при 23°C. Реакционный сосуд герметично закрывали и помещали герметично закрытый сосуд в нагревательный блок, который был предварительно разогрет до 100°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Смесь продукта охлаждали до 23°C в течение 15 минут. Охлажденную смесь разводили водой (0,5 мл) и диметилсульфоксидом (5,0 мл). Разведенную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной флэш-хроматографии (100 г колонка RediSep® Gold C18, элюирование градиентом 10-100% [об./об.] метанола - 0,025 M водного раствора бикарбоната аммония [подкисленного твердым диоксидом углерода], 10 объемов колонки, после этого - изократическое элюирование 100% метанолом, 3 объема колонки, скорость потока=60 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (59,0 мг, 25%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,77 (дд, J=9,6, 4,0 Гц, 1H), 7,49-7,32 (м, 6H), 7,23-7,17 (м, 2H), 5,17 (д, J=17,4 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H), 4,66 (с, 1H), 3,93 (д, J=6,7 Гц, 1H), 3,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 1,88 (дк, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,7 Гц, 2H), 0,79 (д, J=6,7 Гц, 2H); МС (ХИАД+) m/z 459 [M+H]+.
Пример 35B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метилпропокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Раствор трихлорида бора в дихлорметане (1,0 M, 0,80 мл, 0,80 ммоль, 6,2 экв.) добавляли в суспензию продукта примера 35A (59,0 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (1,5 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при -78°C (баня из сухого льда/ацетона). Реакционный сосуд переносили потом на ледяную баню. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°C. Реакционный сосуд возвращали потом на баню из сухого льда/ацетона. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при -78°C. Потом смесь продукта медленно разводили этанолом (2,0 мл) при -78°C. Разведенную смесь нагревали до 23°C и концентрировали нагретую смесь. Полученный остаток растирали с гептанами (5 мл). Полученный остаток растворяли в 10% ацетоне-дихлорметане (2,0 мл) и разводили раствор гептанами (10,0 мл). Образовывался осадок, а маточный раствор сцеживали. Полученный остаток растирали с гептанами (1,0 мл) с получением соединения (10,2 мг, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,65 (дд, J=11,9, 9,2 Гц, 1H), 7,14-7,09 (м, 2H), 7,03 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,26 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,7 Гц, 3H); МС (ХИАД+) m/z 369 [M+H]+.
Пример 36: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксипропокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 135)
Пример 36A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(2-гидроксипропокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 1H (120 мг, 0,298 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл), добавляли карбонат цезия (214 мг, 0,656 ммоль) и 1-бром-2-пропанол (41,4 мг, 0,298 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали путем пропускания через диатомит, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,065 ммоль, выход 22%). МС (ХИАД-) m/z 459 [M-H]-.
Пример 36B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксипропокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 36A (30 мг, 0,065 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл) добавляли в 10% Pd(OH)2/C (влажный, 60 мг, 0,214 ммоль) в 20 мл реактор Barnstead Hast C со стеклянным вкладышем и перемешивали смесь при 25°C в течение 21,1 часа в условиях 113 фунт/кв. дюйм водорода. Смесь фильтровали через слой диатомита, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 0,016 ммоль, выход 25%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,31 (с, 1H), 7,75-7,68 (м, 1H), 7,27-7,18 (м, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,00 (п, J=5,9 Гц, 1H), 3,99-3,86 (м, 2H), 1,19 (д, J=6,3 Гц, 3H); МС (ХИАД-) m/z 369 [M-H]-.
Пример 37: N-(циклопропилметил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-карбоксамид (Соединение 136)
Пример 37A: метил 6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-карбоксилат
В смесь соединения из примера 1G (2,5 г, 5,37 ммоль), [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,079 г, 0,107 ммоль) в 50 мл реакторе высокого давления из нержавеющей стали добавляли метанол (25 мл) и триэтиламин (1,498 мл, 10,75 ммоль). Реактор несколько раз дегазировали газообразным азотом с последующим повторным наполнением газообразным монооксидом углерода до 60 фунт/кв. дюйм. Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 10 часов в условиях 60 фунт/кв. дюйм монооксида углерода. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, 5% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 3,38 ммоль, выход 63%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,97 (с, 3H), 8,55 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,05-7,91 (м, 2H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,42-7,28 (м, 3H), 5,31 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,92 (с, 3H); МС (ХИАД-) m/z 443 [M-H]-.
Пример 37B: 6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-карбоновая кислота
В раствор соединения из примера 37A (200 мг, 0,450 ммоль) в метаноле (1 мл), тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1 мл) добавляли LiOH (32,3 мг, 1,350 ммоль) при температуре окружающей среды, и перемешивали смесь в течение ночи при температуре окружающей среды. pH реакционной смеси доводили до нейтрального добавлением HCl (2 Н). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 3 мл), летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,349 ммоль, выход 77%). МС (ХИАД-) m/z 429 [M-H]-.
Пример 37C: N-(циклопропилметил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-карбоксамид
В раствор соединения из примера 37B (150 мг, 0,349 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) добавляли циклопропилметанамин (49,6 мг, 0,697 ммоль), (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат (139 мг, 0,366 ммоль) и триэтиламин (106 мг, 1,046 ммоль) и перемешивали смесь при 60°C в течение ночи. После охлаждения добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3 × 5 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(бензилокси)-N-(циклопропилметил)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-карбоксамида, который переносили на следующий этап без очистки. МС (ХИАД-) m/z 482 [M-H]-.
6-(бензилокси)-N-(циклопропилметил)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-карбоксамид и тетрагидрофуран (2 мл) добавляли в 5% Pd/C (120 мг, 0,525 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead со стеклянным вкладышем. Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов в условиях 50 фунт/кв. дюйм водорода. Смесь фильтровали, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 0,117 ммоль, выход 47% за два этапа). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,96 (с, 1H), 8,78 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,8, 1,4 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,19 (дд, J=6,8, 5,7 Гц, 2H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,49-0,40 (м, 2H), 0,29-0,22 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 392 [M-H]-
Пример 38: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-{[2-(трифторметокси)этил]амино}этокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 137)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 46 с заменой 2-(трифторметокси)этанамин на пропан-2-амин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,56 (с, 1H), 8,71 (шир. с, 2H), 7,73 (д, J=8, Гц, 1H), 7,26 (д, J=2, Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,37 (м, 4H), 4,11 (т, J=6 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,42 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 466 (M-H)-.
Пример 39: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(2-метоксиэтил)амино]этокси}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 138)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 46 с заменой 2-метоксиэтанамина на пропан-2-амин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,51 (с, 1H), 8,25 (шир. с, 2H), 7,72 (д, J=8, Гц, 1H), 7,25 (д, J=2, Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,32 (т, J=6 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,59 (т, J=6 Гц, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,17 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 412 (M-H)-; МС (ИЭР-) m/z 366 (M-H)-.
Пример 40: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(метиламино)пропил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 139)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 41 с заменой метанамина на этанамин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,44 (с, 1H), 8,51 (шир. с, 2H), 7,74 (д, J=8, Гц, 1H), 7,73 (д, J=2, Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 2,87 (м, 2H), 2,81 (т, J=7, Гц, 2H), 2,54 (м, 3H), 1,96 (м, 2H).
Пример 41: 5-{7-[3-(этиламино)пропил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 140)
Пример 41A: 3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пропаналь
Смесь соединения из примера 1G (0,60 г, 1,290 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,058 г, 0,193 ммоль), ацетата палладия (II) (0,043 г, 0,193 ммоль), проп-2-ен-1-ола (0,225 г, 3,87 ммоль) и триэтиламина (0,261 г, 2,58 ммоль) в N, N-диметилформамиде (4 мл) помещали в атмосферу азота и нагревали до 120°C в течение 1,5 часа. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разводили этилацетатом (60 мл). Органическую фазу промывали 0,5 Н водным раствором HCl (10 мл) и солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (520 мг, 1,175 ммоль, выход 92%). МС (ИЭР-) m/z 441 (M-H)-.
Пример 41B: 5-{3-(бензилокси)-7-[3-(этиламино)пропил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 41A (100 мг, 0,226 ммоль), триэтиламина (114 мг, 1,130 ммоль), этанамина (0,339 мл, 0,678 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (192 мг, 0,904 ммоль) в ацетонитриле/метаноле (4:1, 3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. После этого добавляли метанол/воду (1:2, 2 мл). Раствор фильтровали, а фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-70% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 0,074 ммоль, выход 32,8%). МС (ИЭР-) m/z 470 (M-H)-.
Пример 41C: 5-{7-[3-(этиламино)пропил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (38,5 мг, 0,260 ммоль) и соединения из примера 41B (35 мг, 0,074 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (0,816 мл, 0,816 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, потом при -20°C в течение 20 минут. Смесь гасили этанолом (3 мл) и концентрировали. Остаток промывали гептаном (4 × 4 мл) и дихлорметаном (6 × 3 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 0,071 ммоль, выход 95%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,51 (с, 1H), 8,63 (шир. с, 2H), 7,74 (д, J=8, Гц, 1H), 7,73 (д, J=2, Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 2,90 (м, 4H), 2,82 (т, J=7, Гц, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,17 (т, J=7 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 380 (M-H)-.
Пример 42: 5-{7-[5-(диметилфосфорил)тиофен-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 141)
Пример 42A: (5-бромтиофен-2-ил)(диметил)оксо-λ5-фосфат
В раствор 2-бром-5-йодотиофена (407 мг, 1,409 ммоль), диметилфосфиноксида (100 мг, 1,281 ммоль) и триэтиламина (0,214 мл, 1,537 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (Pd2(dba)3, 11,73 мг, 0,013 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (Xantphos, 14,83 мг, 0,026 ммоль) при 20°C в атмосфере азота. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 20°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [флэш-колонка Agela-SNAP 20-35 мкм, 100 Å C18, 120 г, скорость потока 20 мл/минута, контрольная длина волны: 220 и 254 нм, 0-35% градиент ацетонитрила в воде] с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 0,874 ммоль, выход 68,2%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,32 (дд, J=7,88, 3,75 Гц, 1H), 7,13-7,16 (м, 1H), 1,79 (д, J=13,26 Гц, 6H).
Пример 42B: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион и [6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]бороновая кислота
В раствор соединения из примера 1G (400 мг, 0,860 ммоль), ацетата калия (253 мг, 2,58 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (437 мг, 1,719 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) добавляли [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2, 140 мг, 0,172 ммоль) при 20°C в атмосфере азота. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 80°C. Потом смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [флэш-колонка Agela-SNAP C18 20～35 мкм, 100 Å, 120 г, скорость потока 120 мл/минута, 0-45% градиент ацетонитрила в воде, контрольная длина волны: 220 и 254 нм] и концентрировали раствор при пониженном давлении с получением смеси указанных в заголовке соединений (300 мг, 0,577 ммоль, выход 67,1%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,50 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,25 Гц, 1H), 7,85-7,89 (м, 1H), 7,78-7,84 (м, 2H), 7,53 (шир. д, J=7,38 Гц, 4H), 7,30-7,44 (м, 8H), 5,29 (шир. с, 4H), 4,50 (шир. д, J=6,50 Гц, 4H), 1,34 (с, 9H), 1,15-1,17 (м, 3H).
Пример 42C: 5-{3-(бензилокси)-7-[5-(диметилфосфорил)тиофен-2-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Тетракис[трифенилфосфин]палладий (0) (Pd(Ph3P)4, 17,40 мг, 0,015 ммоль) добавляли в смесь соединений из примера 42B (86 мг, 0,181 ммоль), карбоната натрия (Na2CO3, 31,9 мг, 0,301 ммоль) и соединения из примера 42A (40 мг, 0,151 ммоль) в толуоле (2 мл), этаноле (1 мл) и воде (0,5 мл) в атмосфере азота при 20°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°C в атмосфере азота. Потом смесь охлаждали до 25°C. Одну дополнительную пробирку на 10 мг и одну дополнительную пробирку на 40 мг готовили, как описано выше. Эти три реакции объединяли и разводили водой (50 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Водный раствор подкисляли водной 1 М хлористоводородной кислотой до pH=3. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Welch Xtimate™ C18 150×25 мм, скорость потока 25 мл/минута, 30-50% градиент в течение 15 минут ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ), длина волны: 220 и 254 нм]. Полученный в результате раствор подкисляли водной 1 М хлористоводородной кислотой до pH=3 и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,070 ммоль, выход 20,60%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,97 (с, 2H), 7,82 (дд, J=3,69, 1,69 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,13, 3,75 Гц, 1H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,30-7,44 (м, 3H), 5,30 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 1,78 (д, J=13,76 Гц, 6H); МС (ИЭР-) m/z 543 (M-H)-.
Пример 42D: 5-{7-[5-(диметилфосфорил)тиофен-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевая соль
В смесь соединения из примера 42C (35 мг, 0,061 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли трихлорборан (0,366 мл, 0,366 ммоль) при 0°C. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 20°C. Одну дополнительную пробирку на 5 мг готовили, как описано выше. Эти две реакционные смеси объединяли, гасили 5 мл метанола и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли N, N-диметилформамиде и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [система для полупрепаративной ВЭЖХ Gilson 281, колонка Welch Xtimate™ C18, 150×25 мм, 5 мкм, скорость потока 25 мл/минута, 30-50% градиент ацетонитрила в буфере (10 мМ водный бикарбонат аммония), длина волны: 220 и 254 нм] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,030 ммоль, выход 43,2%) в виде аммониевой соли. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,13 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,77 (дд, J=3,50, 1,50 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,07, 3,69 Гц, 1H), 7,34-7,56 (м, 3H), 7,10 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 1,77 (д, J=13,76 Гц, 6H); МС (ИЭР-) m/z 453 (M-H)-.
Пример 43: 5-{7-[2-(циклопропиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 142)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 46, с заменой циклопропанамида на пропан-2-амин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,99 (с, 1H), 8,95 (шир. с, 2H), 7,75 (д, J=8, Гц, 1H), 7,29 (д, J=2, Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,38 (т, J=5 Гц, 2H), 4,30 (с, 2H), 3,49 (м, 2H), 2,83 (м, 1H), 0,87 (м, 2H), 0,79 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 394 (M-H)-.
Пример 44: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(метиламино)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 143)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 46, с заменой метанамина на пропан-2-амин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,16 (шир. с, 1H), 8,72 (шир. с, 2H), 7,72 (д, J=8, Гц, 1H), 7,25 (д, J=2, Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,32 (т, J=5 Гц, 2H), 3,47 (м, 2H), 2,62 (м, 3H); МС (ИЭР-) m/z 368 (M-H)-.
Пример 45: 5-{7-[2-(этиламино)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 144)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 46, с заменой этанамина на пропан-2-амин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,81 (с, 1H), 8,93 (шир. с, 2H), 7,74 (д, J=8, Гц, 1H), 7,37 (д, J=2, Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,52 (т, J=5 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,06 (м, 2H), 1,23 (т, J=7 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 382 (M-H)-.
Пример 46: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(пропан-2-ил)амино]этокси}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 145)
Пример 46A: 5-[3-(бензилокси)-7-(2,2-диметоксиэтокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1H (520 мг, 1,292 ммоль), карбоната цезия (1011 мг, 3,10 ммоль) и 2-бром-1,1-диметоксиэтана (437 мг, 2,58 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и гасили 0,2 Н водным раствором HCl (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл × 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (120 г), элюировали этилацетатом, после этого - этилацетатом/метанолом (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (485 мг, 0,989 ммоль, выход 77%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,77 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8 Гц, 2H), 7,37 (т, J=8 Гц, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,29 (д, J=2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,75 (т, J=6 Гц, 1H), 4,12 (с, 2H), 4,11 (д, J=6 Гц, 2H), 3,38 (с, 6H); МС (ИЭР-) m/z 489 (M-H)-.
Пример 46B: {[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетальдегид
Смесь соединения из примера 46A (123 мг, 0,251 ммоль) в хлориде водорода (0,125 мл, 0,50 ммоль, 4 Н в диоксане) и воде (0,05 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Смесь разводили этилацетатом (70 мл). Органическую фазу промывали водой (15 мл × 3) и солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 0,252 ммоль, выход 100%). МС (ИЭР-) m/z 443 (M-H)-.
Пример 46C: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{2-[(пропан-2-ил)амино]этокси}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 46B (111 мг, 0,250 ммоль), триэтиламина (126 мг, 1,249 ммоль), пропан-2-амина (44,3 мг, 0,749 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (212 мг, 0,999 ммоль) в ацетонитриле/метаноле (4:1, 3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. После этого добавляли метанол/воду (1:2, 2 мл). Раствор фильтровали, а фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-55% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 0,139 ммоль, выход 55,8%). МС (ИЭР-) m/z 486 (M-H)-.
Пример 46D: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(пропан-2-ил)амино]этокси}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (64,8 мг, 0,437 ммоль) и соединения из примера 46C (63 мг, 0,125 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (1,498 мл, 1,498 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, потом при -20°C в течение 30 минут. Смесь гасили этанолом (3 мл) и концентрировали. Остаток промывали гептаном (4 × 4 мл) и дихлорметаном (4 × 3 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 0,121 ммоль, выход 97%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,61 (с, 1H), 9,00 (шир. с, 2H), 7,72 (д, J=8, Гц, 1H), 7,25 (д, J=2, Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,39 (т, J=5 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,37 (м, 1H), 2,52 (м, 2H), 1,29 (д, J=7 Гц, 6H); МС (ИЭР-) m/z 396 (M-H)-.
Пример 47: 5-{7-[3-(диэтилфосфорил)пропокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 146)
Пример 47A: 3-(диэтилфосфорил)пропан-1-ол
В смесь проп-2-ен-1-ола (2,487 мл, 36,6 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) (AIBN, 0,150 г, 0,914 ммоль) по каплям добавляли диэтил-λ5-фосфанон (2 г, 18,28 ммоль) с перемешиванием в течение 40 минут при 100°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C. Тонкослойная хроматография (I2, этилацетат:метанол=5:1, Rf=0,3) показала, что стартовый материал был израсходован. После этого смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром/этилацетатом (0-100%) и метанолом/этилацетатом (0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, выход 53,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 3,72 (т, J=5,29 Гц, 2H), 1,67-1,99 (м, 8H), 1,10-1,24 (м, 6H).
Пример 47B: 3-(диэтилфосфорил)пропил метансульфонат
В раствор соединения из примера 47A (2,9 г, 15,01 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (4,19 мл, 30,0 ммоль), а после этого по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,404 мл, 18,02 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Потом смесь перемешивали в течение 1 часов при 0°C. Тонкослойная хроматография (I2, этилацетат:метанол=3:1, Rf=0,25) показала, что стартовый материал был израсходован. Потом смесь гасили водой (250 мл) и экстрагировали полученную в результате смесь дихлорметаном (3 × 150 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход 42,1%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 4,30-4,36 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,04-2,15 (м, 2H), 1,68-1,84 (м, 7H), 1,12-1,24 (м, 7H).
Пример 47C: 5-{3-(бензилокси)-7-[3-(диэтилфосфорил)пропокси]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 1H (515 мг, 2,125 ммоль) в N, N-диметилформамиде (4 мл) по порядку добавляли карбонат цезия (Cs2CO3, 462 мг, 1,417 ммоль) и соединение из примера 47B (515 мг, 2,125 ммоль) при 20°C. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 80°C. Смесь гасили водой (50 мл) и подкисляли смесь добавлением по каплям водной 1 М хлористоводородной кислоты до pH=3. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3 × 30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, выход 77%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 547 (M-H)-.
Пример 47D: 5-{7-[3-(диэтилфосфорил)пропокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевая соль
В раствор соединения из примера 47C (350 мг, 0,542 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 10% Pd/C (500 мг, 2,349 ммоль) при 20°C в атмосфере аргона. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 20°C в атмосфере баллонного водорода (15 фунт/кв. дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении для удаления большей части тетрагидрофурана. Полученный в результате раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [Shimadzu LC-8A, Waters Xbridge™ BEH C18 100×25 мм, 5 мкм колонка, скорость потока 30 мл/минута, 2-30% градиент ацетонитрила в буфере (10 мМ водный бикарбонат аммония, длина волны: 220 и 254 нм)] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (53 мг, выход 20,00%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,21-9,64 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,88 Гц, 1H), 7,00-7,20 (м, 6H), 4,12 (т, J=6,25 Гц, 2H), 4,08 (с, 2H), 1,89-2,00 (м, 2H), 1,74-1,84 (м, 2H), 1,65 (дк, J=11,88, 7,67 Гц, 4H), 0,98-1,07 (м, 6H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/D2O) δ м. д. 7,67 (д, J=8,88 Гц, 1H), 7,11-7,20 (м, 2H), 4,13 (т, J=6,25 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 1,88-1,99 (м, 2H), 1,75-1,85 (м, 2H), 1,66 (дк, J=11,90, 7,71 Гц, 4H), 0,98-1,09 (м, 6H); МС (ИЭР-) m/z 547 (M-H)-.
Пример 48: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3S)-3-гидроксибутокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 147)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 50, с заменой (S)-бутан-1,3-диола на (R)-бутан-1,3-диол. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,36 (шир. с, 1H), 7,66 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,24 (шир. с, 3H), 7,17 (д, J=2 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,59 (д, J=5 Гц, 1H), 4,13 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,85 (м, 1H), 1,81 (м, 2H), 1,14 (д, J=7 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 383 (M-H)-.
Пример 49: 5-{1,4-дифтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 148)
В раствор продукта примера 1G (1,000 г, 2,149 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (1,523 г, 4,30 ммоль) с последующим нагреванием полученного в результате раствора до 60°C. Через 3 часа добавляли еще одну часть 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторбората) (0,381 г, 1,075 ммоль) с продолжением нагревания. Через 2,5 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 1 М водным тиосульфатом натрия (50 мл) и подкисляли до pH < 4 концентрированной хлористоводородной кислотой. Неочищенный водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Органические слои объединяли и последовательно промывали насыщенным водным хлоридом аммония (2 × 50 мл), а потом 6:1 смесью солевого раствора и 2 М хлористоводородной кислоты, (30 мл). Органическую фракцию сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-(бензилокси)-7-бром-1,4-дифторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 483 [M-H]-.
В 20 мл пробирке со стравливаемым давлением объединяли 5-[3-(бензилокси)-7-бром-1,4-дифторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (0,5012 г, 1,037 ммоль), карбонат цезия (1,014 г, 3,11 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 0,028 г, 0,031 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 0,017 г, 0,031 ммоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут при температуре окружающей среды, потом пробирку наполняли азотом, после этого - трет-амиловым спиртом (10 мл) и изоамиламином (0,241 мл, 2,074 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 33 часа реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (5 мл) и разводили этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 5 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (2,5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{3-(бензилокси)-1,4-дифтор-7-[(3-метилбутил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД+) m/z 490 [M+H]+.
В суспензию неочищенного 5-{3-(бензилокси)-1,4-дифтор-7-[(3-метилбутил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,508 г, 1,038 ммоль) и пентаметилбензола (0,308 г, 2,075 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (7,8 мл, 1 M, 7,8 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (5 мл), а после - безводного этанола (5 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 5 мл), после этого - с ацетонитрилом (3 × 5 мл) и метанолом (3 × 5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,0056 г, 0,014 ммоль, выход 1,4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,12 (с, 1H), 7,68 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=9,2, 2,2 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,12 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,80-1,65 (м, 1H), 1,51 (к, J=7,1 Гц, 2H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (APC+) m/z 400 [M+H]+.
Пример 50: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3R)-3-гидроксибутокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 149)
Пример 50A: (R)-3-гидроксибутил метансульфонат
В смесь (R)-бутан-1,3-диола (160 мг, 1,78 ммоль) и триэтиламина (270 мг, 2,67 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (214 мг, 1,869 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, а потом при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь разводили дихлорметаном (40 мл) и промывали 0,1 Н водным раствором HCl (10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (275 мг, 1,635 ммоль, выход 92%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 4,63 (д, J=6 Гц, 1H), 4,27 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 1,71 (м, 2H), 1,05 (д, J=7 Гц, 3H).
Пример 50B: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(3R)-3-гидроксибутокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1H (130 мг, 0,323 ммоль), примера 50A (272 мг, 1,615 ммоль) и карбоната цезия (421 мг, 1,292 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 65°C в течение 0,5 часа. Смесь гасили водной 0,2 Н HCl (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-60% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,169 ммоль, выход 52,2%). МС (ИЭР-) m/z 473 (M-H)-.
Пример 50C: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3R)-3-гидроксибутокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (58,8 мг, 0,397 ммоль) и соединения из примера 50B (65 мг, 0,132 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (1,322 мл, 1,322 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 минут, а потом при -20°C в течение 20 минут. Смесь гасили этанолом (3 мл) и концентрировали. Остаток промывали гептаном (4 × 4 мл) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-50% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 0,09 ммоль, выход 67,8%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,66 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,24 (шир. с, 4H), 7,17 (д, J=2 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,59 (д, J=5 Гц, 1H), 4,13 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,85 (м, 1H), 1,81 (м, 2H), 1,14 (д, J=7 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 383 (M-H)-.
Пример 51: 5-[7-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 150)
Пример 51A: 5-[3-(бензилокси)-7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-циклопропилэтокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Раствор 2-бром-1-циклопропилэтанола (250 мг, 1,515 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли в перемешиваемый раствор трет-бутилдиметилхлорсилана (240 мг, 1,591 ммоль) и имидазола (113 мг, 1,666 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (3 × 5 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. (2-бром-1-циклопропилэтокси)(трет-бутил)диметилсилан переносили на следующий этап без очистки.
В раствор соединения из примера 1H (120 мг, 0,298 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл), добавляли карбонат цезия (214 мг, 0,656 ммоль) и неочищенный (2-бром-1-циклопропилэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (167 мг, 0,596 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение ночи. После охлаждения летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 0,107 ммоль, выход 36%). МС (ХИАД-) m/z 599 [M-H]-.
Пример 51B: 5-[7-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением Pd/C (4,34 мг, 0,041 ммоль) и тетрагидрофурана (8 мл). После этого добавляли раствор соединения из примера 51A (100 мг, 0,166 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а неочищенный 5-[7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-циклопропилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион переносили на следующий этап без очистки. МС (ХИАД-) m/z 509 [M-H]-
В раствор неочищенного 5-[7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-циклопропилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (100 мг, 0,196 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (4 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,37 (с, 1H), 7,76-7,68 (м, 1H), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,07 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,09 (дд, J=9,9, 4,1 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=9,9, 6,7 Гц, 1H), 3,34 (тд, J=6,8, 4,0 Гц, 1H), 1,04-0,91 (м, 1H), 0,50-0,36 (м, 2H), 0,39-0,24 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 395 [M-H]-.
Пример 52: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4R)-4-гидроксипентил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 151)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 55, с заменой (R)-пент-4-ен-2-ола на 2-метилпент-4-ен-2-ол. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,52 (шир. с , 1H), 7,66 (д, J=8 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,33 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,10 (м, 4H), 7,03 (с, J=2 Гц, 1H), 4,35 (д, J=5 Гц, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,61 (м, 1H), 2,70 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,34 (м, 2H), 1,04 (д, J=7 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 381 (M-H)-.
Пример 53: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(диметилфосфорил)пропокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 152)
Пример 53A: 3-(диметилфосфорил)пропан-1-ол
Смесь проп-2-ен-1-ола (6,97 мл, 102 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) (AIBN, 0,421 г, 2,56 ммоль) по каплям добавляли в диметил-λ5-фосфанон (4 г, 51,2 ммоль) с перемешиванием в течение 30 минут при 100°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 5 часов при 100°C. Тонкослойная хроматография (I2, этилацетат:метанол=5:1, Rf=0,25) показала, что стартовый материал был израсходован. Потом смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали сначала петролейным эфиром/этилацетатом (0-100%), а после этого - метанолом/этилацетатом (0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (4 г, выход 48,7%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 3,72 (т, J=5,38 Гц, 2H), 1,80-1,98 (м, 4H), 1,53 (д, J=12,63 Гц, 6H).
Пример 53B: 3-(диметилфосфорил)пропил метансульфонат
В раствор соединения из примера 53A (1,5 г, 11,02 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли триэтиламин (3,07 мл, 22,04 ммоль), а потом по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,030 мл, 13,22 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Тонкослойная хроматография (I2, этилацетат:метанол=5:1, Rf=0,3) показала, что стартовый материал был израсходован. Смесь гасили водой (50 мл), после чего экстрагировали дихлорметаном (3 × 25 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 16,95%), которое использовали н следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 4,31-4,39 (м, 2H), 3,10-3,23 (м, 2H), 2,98-3,08 (м, 3H), 2,05-2,19 (м, 2H), 1,80-1,94 (м, 3H), 1,47-1,61 (м, 6H), 1,39 (т, J=7,34 Гц, 3H).
Пример 53C: 5-{3-(бензилокси)-7-[3-(диметилфосфорил)пропокси]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Этап 3: В раствор соединения из примера 1H (300 мг, 0,671 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл) по порядку добавляли карбонат цезия (Cs2CO3, 437 мг, 1,342 ммоль) и соединение из примера 53B (500 мг, 1,867 ммоль) при 20°C. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 80°C. Смесь гасили водой (50 мл) и подкисляли до pH=3 водной хлористоводородной кислотой (1 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (4 × 30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, выход 42,9%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 519 (M-H)-
Пример 53D: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4R)-4-гидроксипентил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевая соль
В смесь соединения из примера 53C (100 мг, 0,115 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 10% Pd/C (30 мг, 0,141 ммоль) при 20°C в атмосфере аргона. Потом смесь перемешивали в течение 2 часов при 20°C в атмосфере баллонного водорода (около 15 фунт/кв. дюйм). После этого смесь фильтровали. Полученный в результате фильтрат концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана при пониженном давлении (< 18°C) с получением неочищенного продукта с оставшимся N, N-диметилформамидом. Одну дополнительную пробирку на 30 мг и одну дополнительную пробирку на 50 мг готовили, как описано выше. Эти три неочищенные реакционные смеси объединяли и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [Shimadzu LC-8A, Waters Xbridge™ BEH C18 100×25 мм, 5 мкм колонка, скорость потока 30 мл/минута, 2-23% градиент ацетонитрила в буфере (10 мМ водный бикарбонат аммония, длина волны: 220 и 254 нм)] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (52 мг, выход 54,1%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,08-9,77 (м, 1H), 7,67 (д, J=9,01 Гц, 1H), 7,00-7,20 (м, 6H), 4,13 (т, J=6,13 Гц, 2H), 4,08 (с, 2H), 1,93-2,03 (м, 2H), 1,77-1,88 (м, 2H), 1,40 (д, J=12,88 Гц, 6H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/D2O) δ м. д. 7,67 (д, J=9,01 Гц, 1H), 7,11-7,20 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 4,13 (т, J=6,25 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 1,93-2,04 (м, 2H), 1,77-1,89 (м, 2H), 1,40 (д, J=12,88 Гц, 6H); МС (ИЭР-) m/z 429 (M-H)-.
Пример 54: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4S)-4-гидроксипентил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 153)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 55 с заменой (S)-пент-4-ен-2-ола на 2-метилпент-4-ен-2-ол. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,52 (шир. с, 1H), 7,66 (д, J=8 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,33 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,10 (м, 4H), 7,03 (с, J=2 Гц, 1H), 4,35 (д, J=5 Гц, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,61 (м, 1H), 2,70 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,34 (м, 2H), 1,04 (д, J=7 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 381 (M-H)-.
Пример 55: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-гидрокси-4-метилпентил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 154)
Пример 55A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(1E)-4-гидрокси-4-метилпент-1-ен-1-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1G (0,120 г, 0,258 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,018 г, 0,059 ммоль), ацетата палладия (II) (0,013 г, 0,059 ммоль), 2-метилпент-4-ен-2-ола (0,077 г, 0,774 ммоль) и триэтиламина (0,057 г, 0,567 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,8 мл) помещали в атмосферу азота и потом нагревали до 120°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, растворяли в метаноле (5 мл), фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-70% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,227 ммоль, выход 88%). МС (ИЭР-) m/z 483 (M-H)-.
Пример 55B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-гидрокси-4-метилпентил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В соединение из примера 55A (100 мг, 0,206 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 5 масс. % палладия на углероде (100 мг, 0,438 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C. Смесь перемешивали при 50 фунт/кв. дюйм водорода при 25°C в течение 0,35 часа. Добавляли тетрагидрофуран (15 мл) и фильтровали смесь. Фильтрат концентрировали, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-70% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 0,177 ммоль, выход 86%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,67 (с, 1H), 7,64 (д, J=8 Гц, 1H), 7,54 (шир. с, 4H), 7,34 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2 Гц, 1H), ), 4,09 (с, 2H), 4,08 (с, 1H), 2,70 (т, J=7 Гц, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,05 (с, 6H); МС (ИЭР-) m/z 395 (M-H)-.
Пример 56: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-оксопентил)окси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 155)
Пример 56A: 2-(1-гидроксициклопропил)этил 4-метилбензол-1-сульфонат
В раствор 1-(2-гидроксиэтил)циклопропанола (130 мг, 1,273 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,355 мл, 2,55 ммоль), а после - p-толуолсульфонил хлорид (340 мг, 1,782 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали 1 М HCl (10 мл), насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и солевым раствором (15 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии [12 г SiO2, градиент этилацетатом в гептанах от 5% до 50% в течение 15 минут] с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,585 ммоль, выход 46,0%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,85-7,77 (м, 2H), 7,39-7,32 (м, 2H), 4,31 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,91 (т, J=6,3 Гц, 2H), 0,85-0,74 (м, 2H), 0,53-0,45 (м, 2H).
Пример 56B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-оксопентил)окси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1H (180 мг, 0,447 ммоль), 2-(1-гидроксициклопропил)этил 4-метилбензол-1-сульфоната (138 мг, 0,537 ммоль) и Cs2CO3 (518 мг, 1,590 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали 1 мл 2 М Na2CO3 и после этого экстрагировали этилацетатом. Органический слой сцеживали, а водный слой подкисляли 2 Н HCl до pH=1-2. Кислую водную фракцию экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 1-10% метанола в дихлорметане с получением 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (290 мг, 0,596 ммоль, выход 75,0%). МС (ХИАД+) m/z 487,7 (M+H)+.
5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[2-(1-гидроксициклопропил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (200 мг, 0,411 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный) (60,3 мг, 0,206 ммоль) в 20 мл реактор RS10 со стеклянным вкладышем. Смесь перемешивали при 50 фунт/кв. дюйм H2 при 25°C в течение 20 часов. Реакционную смесь потом фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® C8(2) Luna® 5 мкм AXIA™ 150×30 мм, элюировали градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минута, 5% A, 0,5-8,5 минут линейный градиент 05-100% A, 8,7-10,7 минут, 100% A, 10,7-11 мин линейный градиент 100-05% A) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 0,066 ммоль, выход 15,96%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,66 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,29 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 2,94 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,58-2,50 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 414,2 (M+18)+.
Пример 57: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидроксибутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 156)
Пример 57A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(3-гидроксибутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион.
Указанное в заголовке соединение получали, используя методики, описанные в примере 104A с заменой 4-бромбутан-2-ола на 2-бромацетонитрил. МС (ИЭР-) m/z 473 (M-H)-.
Пример 57B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидроксибутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (98 мг, 0,664 ммоль) и соединения из примера 57A (105 мг, 0,221 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (1,77 мл, 1,770 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов. Смесь гасили этанолом (3 мл) и концентрировали. Остаток промывали гептаном (4 × 4 мл) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-50% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,112 ммоль, выход 50,7%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,66 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,24 (шир. с, 4H), 7,17 (д, J=2 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,59 (д, J=5 Гц, 1H), 4,13 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,85 (м, 1H), 1,81 (м, 2H), 1,14 (д, J=7 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 383 (M-H)-.
Пример 58: N-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]-3-метилбутанамид (Соединение 157)
Пример 58A: N-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]-3-метилбутанамид
Смесь соединения из примера 1G (0,2 г, 0,430 ммоль), 3-метилбутанамида (0,078 г, 0,774 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (0,037 г, 0,064 ммоль, Xantphos), карбоната цезия (0,280 г, 0,860 ммоль) и ацетата палладия (II) (9,65 мг, 0,043 ммоль) в диоксане (3 мл) дегазировали и наполняли азотом пять раз, а потом нагревали до 100°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили 0,2 Н водным раствором HCl (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 2 мл). Объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали дихлорметаном/метанолом (от 0 до 15%) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 0,268 ммоль, выход 62,3%). МС (ИЭР-) m/z 484 (M-H)-.
Пример 58B: N-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]-3-метилбутанамид
В смесь 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (78 мг, 0,525 ммоль) и соединения из примера 58A (85 мг, 0,175 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (1,05 мл, 1,050 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 минут, а потом нагревали до 0°C в течение 15 минут. Смесь гасили этанолом (3 мл) и концентрировали. Остаток промывали гептаном (4 × 4 мл) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (4 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-65% градиент метанола в воде (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,101 ммоль, выход 57,8%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,40 (шир. с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,32 (д, J=2 Гц, 1H), 7,72 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 2,23 (д, J=7 Гц, 2H), 2,11 (м, 1H), 0,96 (д, J=7 Гц, 6H); МС (ИЭР-) m/z 394 (M-H)-.
Пример 59: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4,4,4-трифторбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 158)
Пример 59A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(4,4,4-трифторбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 104A с заменой 1,1,1-трифтор-4-йодобутана на 2-бромацетонитрил. МС (ИЭР-) m/z 511 (M-H)-.
Пример 59B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4,4,4-трифторбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион.
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 137B, с заменой соединения из примера 59A на соединение из примера 137A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,31 (шир. с, 1H), 7,73 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,20 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,15 (т, J=8 Гц, 2H), 2,44 (м, 2H), 2,00 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 421 (M-H)-.
Пример 60: 1-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)циклопропан-1-карбонитрил (Соединение 159)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 1-(2-гидроксиэтил)циклопропанкарбонитрила, используя процедуры, описанные для примера 56, с выходом 38%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,23 (с, 1H), 7,73 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,25 (т, J=6,1 Гц, 2H), 1,99 (т, J=6,1 Гц, 2H), 1,27-1,19 (м, 2H), 1,07-0,99 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 404,5 (M-H)-
Пример 61: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[1-(метоксиметил)циклопропил]этокси}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 160)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 2-(1-(метоксиметил)циклопропил)этанола, используя процедуры, описанные для примера 56, с выходом 24%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,33 (с, 1H), 7,71 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,17 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,23 (с, 2H), 1,82 (т, J=7,0 Гц, 2H), 0,49-0,43 (м, 2H), 0,43-0,37 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 423,5 (M-H)-
Пример 62: 5-(7-{[(циклопропилметил)амино]метил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 161)
Пример 62A: 5-[3-(бензилокси)-7-этенил-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь соединения из примера 1G (2 г, 4,17 ммоль), сложного пинаколового эфира винилбороновой кислоты (3,21 г, 20,85 ммоль) и карбоната калия (1,152 г, 8,34 ммоль) в диоксане (200 мл) и воде (20 мл) добавляли 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) дихлорид, комплекс с дихлорметаном (0,681 г, 0,834 ммоль), при 20°C в атмосфере азота. Потом смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь подкисляли водной 2 М HCl до pH=5 и экстрагировали этилацетатом (3 × 60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 × 60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-колонки (SiO2, этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г, 3,7 ммоль, выход 89%). МС (ИЭР-) m/z 411 [M-H]-.
Пример 62B: 6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-карбальдегид
В раствор соединения из примера 62A (240 мг, 0,435 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5,00 мл) добавляли перйодат натрия (186 мг, 0,869 ммоль) при 0°C, а потом в смесь добавляли раствор тетроксида осмия (0,275 мл, 0,022 ммоль, 0,079 моль/л в трет-бутиловом спирте). Потом смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (20 мл). Смесь подкисляли водной 2 М хлористоводородной кислотой до pH=3 и экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2 × 20 мл). Объединенные органические слои очищали с помощью обращенно-фазовой колонки [флэш-колонка Agela 100 Å SNAP C18, 330 г, 20 × 35 мкм, скорость потока 100 мл/минута, 0-100% градиент ацетонитрила в воде] с получением необходимого альдегида (380 мг, 0,889 ммоль, выход 28%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,12-10,16 (м, 1 H), 8,60 (с, 1 H), 7,88-8,00 (м, 2 H), 7,58 (шир. д, J=7,28 Гц, 2 H), 7,50 (с, 1 H), 7,29-7,41 (м, 3 H), 5,33 (с, 2 H), 4,10 (с, 2 H); МС (ИЭР-) m/z 413 [M-H]-.
Пример 62C: 5-(7-{[(циклопропилметил)амино]метил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
20 мл пробирку для микроволновой обработки наполняли соединением из примера 62B (100 мг, 0,241 ммоль), циклопропилметанамином (51,5 мг, 0,724 ммоль), N, N-диметилформамидом (3 мл) и уксусной кислотой (0,069 мл, 1,207 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (91 мг, 1,448 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, при этом происходило образование осадка. Смесь фильтровали, а собранное твердое вещество промывали водой с получением 5-[3-(бензилокси)-7-{[(циклопропилметил)амино]метил}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ХИАД-) m/z 468 [M-H]-
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением Pd/C (80 мг, 0,752 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор неочищенного 5-[3-(бензилокси)-7-{[(циклопропилметил)амино]метил}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (80 мг, 0,170 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Летучие вещества удаляли из фильтрата при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,053 ммоль, выход 31%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,05 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 2,85 (д, J=7,4 Гц, 2H), 1,06 (тт, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 0,63-0,53 (м, 2H), 0,35 (дт, J=6,3, 4,4 Гц, 2H); МС (ХИАД+) m/z 380 [M+H]+.
Пример 63: 5-{7-[(2,2-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 162)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 78, с заменой 2,2-дифторпропан-1-амина на 2-(азетидин-1-ил)этанамин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,93 (шир. с, 1H), 7,52 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,85 (д, J=2 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,59 (м, 2H),1,67 (т, J=19 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 388 (M-H)-.
Пример 64: 5-{7-[3,3-диметил-4-(метиламино)бутокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 163)
Пример 64A: трет-бутил (4-гидрокси-2,2-диметилбутил)(метил)карбамат
Смесь 3,3-диметил-4-(метиламино)бутан-1-ола гидрохлорида (100 мг, 0,596 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (137 мг, 0,626 ммоль) в этилацетате (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Реакционную смесь разводили этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали на следующем этапе без очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 4,27 (с, 1H), 3,51-3,41 (м, 2H), 3,03 (с, 2H), 2,83 (с, 3H), 1,39 (с, 9H), 1,43-1,33 (м, 2H), 0,85 (с, 6H).
Пример 64B: 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3,3-диметилбутил метансульфонат
В раствор трет-бутил (4-гидрокси-2,2-диметилбутил)(метил)карбамата (134 мг, 0,579 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (133 мг, 1,159 ммоль) и пиридин (0,094 мл, 1,159 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C и 2 часа при температуре окружающей среды. Потом добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь метиленхлоридом (3 × 5 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором сульфата меди (II) (5 мл) и сушили Na2SO4. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующий этап без очистки.
Пример 64C: трет-бутил (4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-2,2-диметилбутил)метилкарбамат
В продукт примера 1H (150 мг, 0,373 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат цезия (267 мг, 0,820 ммоль) и свежеприготовленный неочищенный 4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3,3-диметилбутил метансульфонат (пример 64B, 115 мг, 0,373 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C и 3 часа при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли метанол (1 мл), а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 0,089 ммоль, выход 24% за 3 этапа). МС (ХИАД-) m/z 614 [M-H]-.
Пример 64D: 5-{7-[3,3-диметил-4-(метиламино)бутокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением Pd/C (35 мг, 0,329 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор соединения из примера 64C (35 мг, 0,057 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал переносили на следующий этап без очистки. МС (ХИАД-) m/z 524 [M-H]-.
В 50 мл-круглодонную колбу добавляли неочищенный трет-бутил (4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-2,2-диметилбутил)метилкарбамат (30 мг, 0,057 ммоль), метиленхлорид (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,035 ммоль, выход 62% за два этапа). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,43 (с, 1H), 8,06 (с, 2H), 7,61 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,09 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,05 (с, 2H), 2,88-2,80 (м, 2H), 2,55 (т, J=5,1 Гц, 3H), 1,76 (т, J=6,8 Гц, 2H), 0,99 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 426 [M+H]+.
Пример 65: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-фенилэтил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 164)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 80, с заменой 2-фенилэтанамина на 2-метоксиэтанамин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,74 (шир. с, 1H), 7,53 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,31 (м, 4H), 7,21 (м, 1H), 7,05 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,72 (д, J=2 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,34 (т, J=8 Гц, 2H), 2,92 (т, J=8 Гц, 2H); МС (ИЭР-) m/z 414 (M-H)-.
Пример 66: 5-[7-(3-амино-3-метилбутокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 165)
Пример 66A: 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутил метансульфонат
В раствор трет-бутил (4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)карбамата (200 мг, 0,984 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (135 мг, 1,181 ммоль) и пиридин (0,159 мл, 1,968 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 15 минут при 0°C и 2 часа при температуре окружающей среды. Потом добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (3 × 5 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором CuSO4 (2 мл) и сушили Na2SO4. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутил метансульфоната, который переносили на следующий этап без очистки.
Пример 66B: трет-бутил (4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-2-метилбутан-2-ил)карбамат
В продукт из примера 1H (150 мг, 0,373 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат цезия (267 мг, 0,820 ммоль) и свежеприготовленный 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутил метансульфонат (210 мг, 0,746 ммоль, пример 66A). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C и 3 часа при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли метанол (1 мл), летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 0,024 ммоль, выход 7% за два этапа). МС (ХИАД-) m/z 586 [M-H]-.
Пример 66C: 5-[7-(3-амино-3-метилбутокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением Pd/C (14 мг, 0,132 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). После этого добавляли раствор продукта примера 66B (35 мг, 0,057 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Летучие вещества удаляли из фильтрата при пониженном давлении, а остаток переносили на следующий этап без очистки. МС (ХИАД-) m/z 496 [M-H]-.
В 50 мл-круглодонную колбу добавляли неочищенный трет-бутил (4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-2-метилбутан-2-ил)карбамат (11,8 мг, 0,024 ммоль) в метиленхлориде (2 мл). Смесь обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 0,015 ммоль, выход 64% за два этапа). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,48 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,69 (дд, J=9,2, 1,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,23 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 2,12-2,04 (м, 2H), 1,34 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 398 [M+H]+.
Пример 67: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 166)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 78, с заменой 4,4,4-трифторбутан-1-амина на 2-(азетидин-1-ил)этанамин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,72 (шир. с, 1H), 7,51 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,67 (д, J=2 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,18 (т, J=8 Гц, 2H), 2,40 (м, 2H), 1,82 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 420 (M-H)-.
Пример 68: 5-[7-(дифторметил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 167)
Пример 68A: 5-[3-(бензилокси)-7-(дифторметил)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор 6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-карбальдегида (70 мг, 0,167 ммоль, пример 62B) в дихлорметане (12 мл) добавляли диэтиламиносеры трифторид (0,662 мл, 5,01 ммоль) при -70°C, потом смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и 19 часов при 20°C. Реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора бикарбоната аммония (20 мл). Потом смесь подкисляли водной хлористоводородной кислотой (1 Н) до pH= 2. Дополнительную реакцию на 0,01 г и одну реакцию на 0,07 г готовили и проводили, как описано выше. Объединенные реакционные смеси экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (2 × 30 мл) и солевым раствором (2 × 30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,128 ммоль, выход 26,6%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 435 (M-H)-.
Пример 68B: 5-[7-(дифторметил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 68A (130 мг, 0,119 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трихлорид бора (1,192 мл, 1,192 ммоль) при -70°C и перемешивали смесь в течение 15 минут при -70°C. Реакцию гасили добавлением метанола (5 мл). Дополнительную реакцию на 0,01 г готовили и проводили, как описано выше. Смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Потом остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5 мкм, 100 × 250 мкм, скорость потока 25 мл/минута, 10-100% градиент ацетонитрила в воде (10 мМ водный бикарбонат аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (3,2 мг, 8,62 мкмоль, выход 5,53%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,10 (с, 1 H), 7,87 (д, J=8,80 Гц, 1 H), 7,62 (д, J=8,80 Гц, 1 H), 7,27 (с, 1 H), 7,15 (с, 1 H), 7,13 (с, 1 H), 6,99 (с, 1 H), 4,21 (с, 2 H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. -125,51 -125,37 (м, 1 F) -108,36,-108,12 (м, 2 F); МС (ИЭР-) m/z 345 (M-H)-.
Пример 69: 5-{7-[1-(диметилфосфорил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 168)
Пример 69A: 5-[7-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 14A (200 мг, 0,343 ммоль) в дихлорметане (5 мл) по каплям добавляли трихлорид бора (3,43 мл, 3,43 ммоль) при -70°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при -70°C в атмосфере азота. Реакцию гасили метанолом (4 мл) при -70°C, а полученную в результате смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 0,304 ммоль, выход 89%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 362 (M-H)-.
Пример 69B: 5-{7-[1-(диметилфосфорил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 69A (100 мг, 0,234 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл) по порядку добавляли N, N-диизопропиэтиламин (0,409 мл, 2,339 ммоль) и диметилфосфиновый хлорид (105 мг, 0,936 ммоль) при 0°C. Реакцию перемешивали в течение 12 часов при 25°C. Реакционный раствор очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии [колонка Agela Claricep™ Flash AQ C18, 20-35 мкм, 100 Å, 40 г, скорость потока 50 мл/минута, 5-100% градиент ацетонитрила в воде] и лиофилизировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения. Неочищенное указанное в заголовке соединение очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метиловый спирт=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,027 ммоль, выход 8,98%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ м. д. 7,63-7,66 (м, 1 H), 7,47-7,57 (м, 2 H), 6,86-6,89 (м, 1 H), 6,24-6,28 (м, 1 H), 4,39-4,46 (м, 2 H), 4,31-4,36 (м, 2 H), 4,14-4,20 (м, 2 H), 1,50-1,59 (м, 1 H); МС (ИЭР-) m/z 438 (M-H)-.
Пример 70: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3,3,3-трифторпропил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 169)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 78, с заменой 3,3,3-трифторпропан-1-амина на 2-(азетидин-1-ил)этанамин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,81 (шир. с, 1H), 7,53 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,68 (д, J=2 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,37 (т, J=8 Гц, 2H), 2,59 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 406 (M-H)-.
Пример 71: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метокси-3-метилбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 170)
Пример 71A: 3-метокси-3-метилбутил метансульфонат
В раствор 3-метокси-3-метилбутан-1-ола (200 мг, 1,692 ммоль) в метилен хлорид (5 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (388 мг, 3,38 ммоль) и триэтиламин (0,354 мл, 2,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и 2 часа при температуре окружающей среды. Потом добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь метиленхлоридом (3 × 5 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2 мл) и сушили Na2SO4. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое переносили на следующий этап без очистки.
Пример 71B: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(3-метокси-3-метилбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 1H (150 мг, 0,373 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл) медленно добавляли свежеприготовленный раствор 3-метокси-3-метилбутил метансульфоната (161 мг, 0,820 ммоль, пример 71A) в N, N-диметилформамиде (1 мл). Реакцию перемешивали в течение ночи при 50°C и 3 часа при 80°C. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли метанол (1 мл), а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 0,098 ммоль, выход 26,2%). МС (ХИАД-) m/z 501 [M-H]-.
Пример 71C: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метокси-3-метилбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением Pd/C (40 мг, 0,376 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор соединения из примера 71B (40 мг, 0,080 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Летучие вещества удаляли из фильтрата при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 0,034 ммоль, выход 9,03%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,34 (с, 1H), 7,71 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,14 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,13 (с, 3H), 1,97 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,19 (с, 6H); МС (ХИАД-) m/z 411 [M-H]-.
Пример 72: 5-[7-(2-циклопропилпропокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 171)
Пример 72A: 5-[3-(бензилокси)-7-(2-циклопропилпропокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В суспензию соединения из примера 1H (120 мг, 0,298 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл), добавляли карбонат цезия (214 мг, 0,656 ммоль) и (1-бромпропан-2-ил)циклопропан (107 мг, 0,656 ммоль). Смесь нагревали до 90°C в течение 2 часов. После охлаждения смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 0,122 ммоль, выход 41%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,80 (дд, J=9,8, 1,5 Гц, 1H), 7,56-7,48 (м, 2H), 7,43-7,34 (м, 3H), 7,37-7,29 (м, 1H), 7,33-7,23 (м, 2H), 5,24 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 4,10 (дд, J=9,4, 5,0 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=9,4, 7,0 Гц, 1H), 1,31-1,20 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,73 (дтд, J=13,3, 8,6, 4,9 Гц, 1H), 0,50-0,37 (м, 2H), 0,26 (ддд, J=10,4, 4,7, 1,8 Гц, 1H), 0,14 (ддд, J=9,3, 4,8, 1,6 Гц, 1H); МС (ХИАД-) m/z 483 [M-H]-.
Пример 72B: 5-[7-(2-циклопропилпропокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением Pd/C (45 мг, 0,423 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор соединения из примера 72A (45 мг, 0,093 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 0,033 ммоль, выход 7,79%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,33 (с, 1H), 7,71 (дт, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,07 (с, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,08 (дд, J=9,3, 5,1 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=9,3, 7,1 Гц, 1H), 1,26 (тт, J=9,3, 6,1 Гц, 1H), 1,08 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,78-0,67 (м, 1H), 0,49-0,38 (м, 2H), 0,25 (ддд, J=10,9, 4,8, 2,2 Гц, 1H), 0,13 (ддд, J=9,3, 4,8, 1,7 Гц, 1H); МС (ХИАД-) m/z 393 [M-H]-.
Пример 73: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[(пропан-2-ил)окси]этил}амино)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 172)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 80, с заменой 2-изопропоксиэтанамина на 2-метоксиэтанамин. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,46 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,66 (д, J=2 Гц, 1H), 5,78 (д, т=6 Гц, 1H), ), 4,07 (с, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,57 (т, J=8 Гц, 2H), 3,23 (м, 2H), 1,11 (д, J=8 Гц, 6H); МС (ИЭР-) m/z 396 (M-H)-.
Пример 74: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]метокси}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 173)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 56B, из соединения из примера 1H и 3-(бромометил)-1-метилсульфонилпирролидина с выходом 39,7%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,14 (с, 1H), 7,68 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,06 (кд, J=9,6, 6,8 Гц, 2H), 3,50-3,41 (м, 2H), 3,28-3,20 (м, 1H), 3,10 (дд, J=10,1, 6,9 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,72 (п, J=7,2 Гц, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,77 (м, 1H); МС (ХИАД-) m/z 472,3 (M-H)-.
Пример 75: 4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}бутанонитрил (Соединение 174)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 78, с заменой 4-аминобутанонитрила на 2-(азетидин-1-ил)этанамин. 1H ЯМР (500 МГц, -d6) δ м. д. 10,15 (шир. с, 1H), 7,96 (шир. с, 1H), 7,53 (д, J=8 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,95 (шир. с, 1H), 6,80 (шир. с, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,17 (т, J=8 Гц, 2H), 2,60 (м, 2H), 1,87(м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 377 (M-H)-.
Пример 76: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксиэтил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 175)
Пример 76A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(проп-2-ен-1-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 1G в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли сложный пинаколовый эфир аллилбороновой кислоты (280 мг, 1,668 ммоль), карбонат калия (173 мг, 1,251 ммоль) и [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2, 34,0 мг, 0,042 ммоль) при 25°C в атмосфере азота, и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Дополнительную реакцию на 30 мг готовили и проводили, как описано выше. Полученные в результате смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование метанолом/дихлорметаном от 0 до 20%) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,27 ммоль, выход 64,8%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,77 (д, J=8,33 Гц, 1 H), 7,72 (с, 1 H), 7,56 (д, J=7,45 Гц, 2 H), 7,34-7,41 (м, 3 H), 7,28-7,33 (м, 2 H), 5,95-6,13 (м, 1 H), 5,22-5,26 (м, 2 H), 5,06-5,16 (м, 2 H), 4,07-4,09 (м, 2 H), 3,51-3,56 (м, 2 H), 3,12-3,21 (м, 4 H); МС (ИЭР-) m/z 425 (M-H)-.
Пример 76B: [6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]ацетальдегид
В раствор соединения из примера 76A (1 г, 2,345 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (5 мл) добавляли перйодат натрия (1,003 г, 4,69 ммоль) при 20°C, а потом добавляли тетроксид осмия (1 М в трет-бутаноле, 0,117 мл, 0,117 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Потом реакцию гасили насыщенным водным сульфитом натрия (150 мл). Смесь подкисляли водной хлористоводородной кислотой (1 М) до pH=5 и потом экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Водный слой фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии [колонка Agela Claricep™ Flash AQ C18, 20-35 мкм, 100 Å, 120 г флэш-колонка, скорость потока 50 мл/минута, 0-100% градиент ацетонитрила в воде] с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 1,167 ммоль, выход 24,8%). МС (ИЭР-) m/z 427 (M-H)-.
Пример 76C: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(2-гидроксиэтил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 76B (200 мг, 0,327 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли борогидрид натрия (37,1 мг, 0,980 ммоль) при 0°C и перемешивали смесь в течение 2 часов при 0°C. Реакцию гасили добавлением воды (15 мл) при 25°C, после чего перемешивали в течение 5 минут. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 20 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Kromasil 150×25 мм, 10 мкм, C18, скорость потока 25 мл/минута, 10-100% градиент ацетонитрила в воде (0,04% гидроксид аммония и бикарбонат аммония, 10 мМ)] с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,063 ммоль, выход 19,41%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,70-7,75 (м, 1 H), 7,51-7,57 (м, 2 H), 7,39-7,44 (м, 1 H), 7,32-7,38 (м, 2 H), 7,25-7,32 (м, 2 H), 7,17-7,21 (м, 1 H), 7,06 (с, 1 H), 6,91-6,96 (м, 1 H), 5,15-5,28 (м, 2 H), 4,08 (с, 2 H), 3,65 (т, J=6,84 Гц, 1 H), 2,79-2,92 (м, 2 H); МС (ИЭР+) m/z 431 (M+H)+.
Пример 76D: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксиэтил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевая соль
В раствор соединения из примера 76C (28 мг, 0,059 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 10% Pd/C (6,30 мг) при 20°C в атмосфере азота. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували водородом, после чего реакцию перемешивали в течение 2 часов при 20°C. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters Xbridge™ 150×25 мкм, скорость потока 50 мл/минута, 25-100% градиент ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (2,3 мг, 6,29 мкмоль, выход 9,39%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,57-9,67 (м, 1 H), 7,61-7,70 (м, 2 H), 7,35 (дд, J=8,44, 1,47 Гц, 1 H), 7,17-7,26 (м, 1 H), 7,08-7,16 (м, 1 H), 7,02 (с, 1 H), 6,91-7,00 (м, 1 H), 4,59-4,70 (м, 1 H), 4,06-4,10 (м, 2 H), 3,64-3,68 (м, 2 H), 3,64-3,64 (м, 1 H), 3,16-3,18 (м, 1 H), 2,84-2,87 (м, 2 H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6/D2O) δ м. д. 7,66-7,68 (м, 1 H), 7,61-7,65 (м, 1 H), 7,33-7,38 (м, 1 H), 7,00-7,04 (м, 1 H), 4,05-4,13 (м, 2 H), 3,65-3,66 (м, 2 H), 3,13-3,16 (м, 1 H), 2,80-2,88 (м, 2 H); МС (ИЭР+) m/z 341 (M+H)+.
Пример 77: 5-[7-(4-амино-3,3-диметилбутокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 176)
Пример 77A: 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-2,2-диметилбутанонитрил
В раствор соединения из примера 1H (100 мг, 0,249 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл) тремя частями добавляли гидрид натрия (21,87 мг, 0,547 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакцию перемешивали в течение 30 минут до окончания выделения пузырьков. Раствор 4-бром-2,2-диметилбутанонитрила (96 мг, 0,547 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) медленно добавляли в реакционную смесь. Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли метанол (2 мл), растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, 10% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 0,131 ммоль, выход 53%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,77 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,59-7,50 (м, 2H), 7,44-7,26 (м, 5H), 7,20 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,28 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,17 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,12-2,05 (м, 2H), 1,41 (с, 6H); МС (ХИАД-) m/z 496 (M-H)-.
Пример 77B: 5-[7-(4-амино-3,3-диметилбутокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Соединение из примера 77A (26 мг, 0,052 ммоль) и уксусную кислоту (1 мл) добавляли в 10% Pd/C, сухой (48 мг, 0,451 ммоль), в 20 мл реакторе Barnstead Hast C. Реакцию перемешивали в течение 45 часов при температуре окружающей среды при 117 фунт/кв. дюйм газообразного водорода. Реакционную смесь фильтровали, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 0,022 ммоль, выход 4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,50 (с, 1H), 7,75 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,73 (широкий, 2H), 7,31 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,12-7,07 (м, 1H), 4,22 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,15 (с, 2H), 2,85 (с, 2H), 1,88 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,10 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 412 [M+H]+.
Пример 78: 5-(7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 177)
Пример 78A: 5-[7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1G (93 мг, 0,2 ммоль), BrettPhos Pd G3 (10,88 мг, 0,012 ммоль), BrettPhos (6,44 мг, 0,012 ммоль), карбоната цезия (195 мг, 0,600 ммоль) и 2-(азетидин-1-ил)этанамина (40,1 мг, 0,400 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле (2 мл) дегазировали и наполняли азотом пять раз, а потом нагревали до 105°C в течение 3 часов. В смесь добавляли дихлорметан/метанол (10:1, 50 мл), а после этого - 4 М HCl в диоксане (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (12 г), элюировали дихлорметаном/метанолом (от 0 до 65%) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,175 ммоль, выход 88%). МС (ИЭР-) m/z 483 (M-H)-.
Пример 78B: 5-(7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (41,3 мг, 0,279 ммоль) и соединения из примера 78A (45 мг, 0,093 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (1,672 мл, 1,672 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 минут, нагревали до 0°C в течение 30 минут, после чего гасили этанолом (4 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут и концентрировали. Остаток промывали дихлорметаном (4 × 4 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,093 ммоль, выход 100%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,38 (шир. с, 1H), 10,12 (шир. с, 1H), 7,55 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,75 (д, J=2 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,11 (м, 2H), 4,06 (м, 2H), 3,37 (м, 4H), 2,40 (м, 1H), 2,25 (м, 1H); МС (ИЭР-) m/z 393 (M-H)-.
Пример 79: 5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]окси}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 178)
Пример 79A: трет-бутил 3-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}азетидин-1-карбоксилат
Смесь соединения из примера 1H (150 мг, 0,373 ммоль), Cs2CO3 (243 мг, 0,746 ммоль) и трет-бутил 3-йодоазетидин-1-карбоксилата (106 мг, 0,373 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Смесь нагревали до 60°C в течение 14 часов. После охлаждения добавляли 2 Н раствор Na2CO3 (0,5 мл) и экстрагировали смесь 20 мл этилацетата. Органический слой сливали, а водный слой подкисляли уксусной кислотой (0,25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 25 мл). Объединенные фракции этилацетата промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,85 (дд, J=9,1, 1,3 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,38 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,26 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,17 (тт, J=6,4, 3,9 Гц, 1H), 4,43 (д, J=2,7 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,85 (дд, J=10,0, 3,7 Гц, 2H), 1,40 (с, 9H).
Пример 79B: 5-{7-[(азетидин-3-ил)окси]-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 79A (190 мг, 0,341 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) в CH2Cl2 (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, а потом при 60°C в течение 14 часов. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ХИАД+) m/z 469,8 (M+H)+.
Пример 79C: 5-[3-(бензилокси)-7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]окси}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь соединения из примера 79B (60 мг, 0,131 ммоль) и триэтиламина (39,8 мг, 0,393 ммоль) в 1:1 CH2Cl2-N, N-диметилформамиде (1 мл) добавляли циклопропансульфонил хлорид (23,97 мг, 0,171 ммоль), Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Смесь разводили этилацетатом, промывали 0,1 Н HCl и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,82 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,38-7,29 (м, 3H), 7,25 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,21 (м, 3H), 4,44-4,32 (м, 4H), 3,95 (дд, J=9,3, 4,5 Гц, 2H), 2,81-2,74 (м, 1H), 1,06-0,99 (м, 2H), 0,93 (дд, J=4,6, 2,4 Гц, 2H).
Пример 79D: 5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]окси}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Вышеуказанное соединение из примера 79C (35 мг, 0,062 ммоль) и 20% влажный Pd(OH)2 (70 мг, 0,254 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали в условиях 50 фунт/кв. дюйм H2 в течение 50 часов. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex C8(2) Luna 5 мкм AXIA™ 150 × 30 мм, градиентом 5-100% ацетонитрила (A) в 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 0,017 ммоль, выход 27,2%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,22 (с, 1H), 7,76 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,06 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,22 (тт, J=6,5, 4,7 Гц, 1H), 4,44-4,32 (м, 4H), 3,98 (дд, J=9,3, 4,6 Гц, 2H), 2,82 (тт, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 1,09-0,99 (м, 2H), 1,02-0,93 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 469,8 (M-H)-.
Пример 80: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 179)
Смесь соединения из примера 1G (93 мг, 0,2 ммоль), BrettPhos Pd G3 (10,88 мг, 0,012 ммоль), BrettPhos (6,44 мг, 0,012 ммоль), карбоната цезия (195 мг, 0,600 ммоль) и 2-метоксиэтанамина (30,0 мг, 0,400 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле (2 мл) дегазировали и наполняли азотом пять раз, а потом нагревали до 105°C в течение 3 часов. В смесь добавляли дихлорметан/метанол (10:1, 50 мл), а после этого - 4 М HCl в диоксане (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали дихлорметаном/метанолом (от 0 до 35%) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,054 ммоль, выход 27,1%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,87 (шир. с, 1H), 7,46 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,65 (д, J=2 Гц, 1H), 5,85 (т, J=5 Гц, 1H), 4,07 (с, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,26 (м, 1H), 2,97 (м, 1H); МС (ИЭР-) m/z 368 (M-H)-.
Пример 81: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3,3,3-трифторпропокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 180)
Пример 81A: 5-(3-(бензилокси)-1-фтор-7-(3,3,3-трифторпропокси)нафтален-2-ил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-он 1,1-диоксид
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 104A, с заменой 3,3,3-трифторпропилметансульфоната на 2-бромацетонитрил. МС (ИЭР-) m/z 497 (M-H)-.
Пример 81B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3,3,3-трифторпропокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 137B, с заменой соединения из примера 81A на соединение из примера 137A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,20 (шир. с, 1H), 7,72 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,33 (т, J=8 Гц, 2H), 2,84 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 407 (M-H)-.
Пример 82: 1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}метил)циклопропан-1-карбонитрил (Соединение 181)
В 20 мл пробирке со стравливанием давления объединяли продукт примера 1G (0,605 г, 1,3 ммоль), карбонат цезия (1,271 г, 3,90 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'- амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 0,035 г, 0,039 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 0,021 г, 0,039 ммоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут при температуре окружающей среды, потом пробирку наполняли азотом, после этого - трет-амиловым спиртом (12 мл) и 1-(аминометил)циклопропанкарбонитрилом (0,25 г, 2,60 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 90°C. Через 73 часа реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (6 мл) и разводили этилацетатом (6 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 6 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (3 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3-(бензилокси)-7-{[(1-цианоциклопропил)метил]амино}-1-фторнафтален-2-ил]-4-оксо-1λ4,2,5-тиадиазолидин-1,1-бис(олата), который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 479 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 2-[3-(бензилокси)-7-{[(1-цианоциклопропил)метил]амино}-1-фторнафтален-2-ил]-4-оксо-1λ4,2,5-тиадиазолидин-1,1-бис(олата) (0,625 г, 1,301 ммоль) и пентаметилбензола (0,386 г, 2,60 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (7,8 мл, 1 M, 7,8 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (5 мл), а после - безводного этанола (5 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали с гептанами (3 × 5 мл), потом с дихлорметаном (2 × 3 мл). Растертый продукт растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD, 50 × 100 мм, скорость потока 100 мл/минута, градиент 5-40% метанола в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде по объему)] с получением указанного в заголовке соединения (0,2446 г, 0,627 ммоль, выход 48,2%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,05 (с, 1H), 7,54 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,33 (с, 2H), 1,25 (к, J=4,6 Гц, 2H), 1,13-1,04 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 389 [M-H]-.
Пример 83: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 182)
Пример 83A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1H (100 мг, 0,249 ммоль), 4-бром-2-метилбутан-2-ола (49,8 мг, 0,298 ммоль) и Cs2CO3 (162 мг, 0,497 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Смесь разводили этилацетатом и 0,2 Н HCl (15 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ХИАД-) m/z 487,5 (M-H)-.
Пример 83B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Соединение из примера 83A (120 мг, 0,246 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли в 20 мл реактор Barnstead Hast C, наполненный 5% Pd/C, влажным (145 мг, 0,681 ммоль). Смесь перемешивали при давлении водорода 150 фунт/кв. дюйм в течение 25 часов при 25°C. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали, а остаток растирали с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 0,163 ммоль, выход 66,4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,22 (с, 1H), 7,70 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,19 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,90 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,19 (с, 6H); МС (ХИАД-) m/z 397,7 (M-H)-.
Пример 84: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(1H-пиразол-1-ил)пропокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 183)
Пример 84A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[3-(1H-пиразол-1-ил)пропокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь продукта примера 1H (125 мг, 0,31 ммоль), 1-(3-хлорпропил)-1H-пиразола (89,8 мг, 0,62 ммоль) и карбоната цезия (304 мг, 0,93 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 50°C в течение 14 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм), элюировали градиентом 5-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения. МС (ХИАД+) m/z 511,1 (M+H)+.
Пример 84B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(1H-пиразол-1-ил)пропокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 84A (101,4 мг, 0,199 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 5% Pd/C (влажный JM#9) (200 мг, 0,876 ммоль). Смесь перемешивали в 4 мл баллоне высокого давления с водородом с давлением 150 фунт/кв. дюйм в течение 28 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм), элюировали градиентом 5-100% метанола (A) и 25 мМ аммониевым бикарбонатным буфером (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,28-7,14 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,28 (т, J=2,0 Гц, 1H), 4,35 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,17 (с, 2H), 4,05 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,30 (п, J=6,6 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 421,3 (M+H)+.
Пример 85: 5-(7-{1-[(4-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 184)
Пример 85A: 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол гидрохлорид
В раствор трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат (5 г, 16,09 ммоль) в этилацетате (5 мл) по каплям добавляли раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (20 мл, 80 ммоль, 4 М) при 0°C и перемешивали смесь в течение 2 часов при 25°C. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4 г, 16,09 ммоль, выход 97%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,76 (шир. с, 2H), 6,42 (д, J=1,98 Гц, 1H), 3,96 (шир. д, J=10,80 Гц, 4H), 1,23 (с, 12H).
Пример 85B: 1-[(4-нитрофенил)метансульфонил]-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол
В раствор соединения из примера 85A (0,983 г, 4,24 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли трет-бутоксид калия (9,34 мл, 9,34 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране) при 0°C. После перемешивания в течение 5 минут при 0°C в смесь частями добавляли (4-нитрофенил)метансульфонилхлорид (1 г, 4,24 ммоль) при 0°C, а потом полученную в результате смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°C. Потом смесь концентрировали при пониженном давлении, а неочищенное указанное в заголовке соединение (2 г, чистота составляла около 40%) использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 311 (M-83)-.
Пример 85C: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{1-[(4-нитрофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 1G (0,472 г, 1,015 ммоль) и соединения из примера 85B (2 г, 2,029 ммоль, неочищенное) в диоксане (25 мл) добавляли тетракис[трифенилфосфин]палладий (0,234 г, 0,203 ммоль) и карбонат натрия (Na2CO3, 0,538 г, 5,07 ммоль) в атмосфере азота, а полученную в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Смесь разводили водой (75 мл) и доводили до pH=3 с помощью HCl (1 М). Потом смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 80 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии [колонка Agela Claricep™ Flash AQ C18, 20-35 мкм, 100 Å, 330 г флэш-колонка, скорость потока 100 мл/минута, 0-100% градиент ацетонитрила в воде] с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 0,525 ммоль, выход 25,9%). МС (ИЭР-) m/z 651 (M-H)-.
Пример 85D: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{1-[(4-нитрофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 85C (420 мг, 0,579 ммоль) в дихлорметане (30 мл) по каплям добавляли трихлорид бора (5,79 мл, 5,79 ммоль, 1 М в дихлорметане) при -70°C и перемешивали смесь в течение 2 часов при 25°C. Потом смесь гасили метанолом (10 мл) и концентрировали смесь при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 0,498 ммоль, выход 86%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 561 (M-H)-.
Пример 85E: 5-(7-{1-[(4-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 85D (350 мг, 0,498 ммоль) в этаноле (15 мл), метаноле (15 мл) и воде (3 мл) добавляли порошок железа (278 мг, 4,98 ммоль) и хлорид аммония (266 мг, 4,98 ммоль) при 20°C. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 90°C. Потом смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [10 мкм колонка Waters Xbridge™ Prep OBD C18 150 × 40 мм, скорость потока 50 мл/минута, 10-35% градиент ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ)] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 0,071 ммоль, выход 14,34%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,00 (шир. с, 1H), 7,68-7,80 (м, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,01-7,14 (м, 4H), 6,95 (с, 1H), 6,49-6,59 (м, 2H), 6,43 (шир. с, 1H), 4,52 (шир. с, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,13 (с, 4H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. -125,43 (шир. с, 1F); МС (ИЭР-) m/z 531 (M-H)-.
Пример 86: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(гидроксиметил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 185)
Пример 86A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(гидроксиметил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 62B (250 мг, 0,595 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия (NaBH4, 25 мг, 0,654 ммоль) при 20°C и перемешивали смесь в течение 30 минут. Реакцию гасили добавлением водной хлористоводородной кислоты (1 Н) до pH=5, смесь добавляли в 20 мл солевого раствора, а полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 40 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2 × 40 мл), сушили безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 0,438 ммоль, выход 73,7%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,89-7,93 (м, 1 H), 7,82-7,88 (м, 1 H), 7,49-7,58 (м, 3 H), 7,43-7,47 (м, 1 H), 7,30-7,42 (м, 3 H), 5,24-5,31 (м, 2 H), 4,63-4,71 (м, 2 H), 4,51-4,56 (м, 2 H); МС (ИЭР-) m/z 415 (M-H)-.
Пример 86B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(гидроксиметил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 86A (0,05 г, 0,104 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли трихлорид бора (1,044 мл, 1,044 ммоль) при -70°C и перемешивали смесь в течение 15 минут при -70°C. Потом реакцию гасили добавлением 20 мл метанола. Дополнительную реакцию на 0,01 г готовили и проводили, как описано выше. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Потом остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Xtimate™ C18, 25 × 150 мм, скорость потока 25 мл/минута, 10-100% градиент ацетонитрила в воде (10 мМ бикарбонат аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,011 г, 0,033 ммоль, выход 26,6%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75-7,81 (м, 1 H), 7,62-7,70 (м, 1 H), 7,37-7,44 (м, 1 H), 7,01-7,06 (м, 1 H), 4,58-4,60 (м, 2 H), 4,12 (с, 2 H); МС (ИЭР-) m/z 325 (M-H)-
Пример 87: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 186)
В 4 мл пробирке объединяли аддукт NiCl2 диметоксиэтана (3,97 мг, 0,018 ммоль, 0,12 экв.) и 4,4′-ди-трет-бутил-2,2′-дипиридил (4,85 мг, 0,018 ммоль, 0,12 экв.) в N, N-диметилацетамиде (1,0 мл). Добавляли соединение из примера 1G (70 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), (1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)трифторборат калия (88 мг, 0,301 ммоль, 2,0 экв.), карбонат цезия (98 мг, 0,30 ммоль, 2,0 экв.) и бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]фенил]иридий (1+), 2-(2-пиридил)пиридин, гексафторфосфат (5,0 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.), а после этого - диоксан (1,0 мл). Реакцию облучали в течение ночи, используя 450 нм диодный фотореактор.
Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением трет-бутил 3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (23,9 мг, выход 28%). Остаток обрабатывали 4 М HCl в диоксане (1 мл). Летучие вещества удаляли в потоке азота.
В 4 мл пробирке 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(пиперидин-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (0,020 г, 0,042 ммоль) обрабатывали N, N-диметилформамидом (0,5 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,022 мл, 0,126 ммоль), а после этого - циклопропансульфонил хлорид (6,42 мкл, 0,063 ммоль). Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением смеси сульфонилированного материала 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона и свободного амина.
5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (13,1 мг, 0,023 ммоль) и тетрагидрофуран (1 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный JM#9) (45 мг, 0,197 ммоль) в 4 мл баллоне высокого давления и перемешивали в течение 38 часов при 75 фунт/кв. дюйм водорода без внешнего нагревания. Реакцию фильтровали и концентрировали фильтрат в потоке азота. Реакцию восстанавливали в диметилсульфоксиде/метаноле и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минут линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения, элюированное на 4,27-4,66 минуте (10 мг, выход 91%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,78 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,19 (д, J=40,7 Гц, 3H), 3,00 (дд, J=24,5, 13,4 Гц, 4H), 2,68-2,58 (м, 1H), 2,07-1,53 (м, 4H), 1,33-1,12 (м, 1H), 1,09-0,76 (м, 3H); МС (ИЭР-) m/z 481,8 (M-H)+.
Пример 88: 5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 187)
В 4 мл пробирке объединяли аддукт NiCl2 диметоксиэтана (3,97 мг, 0,018 ммоль, 0,12 экв.) и 4,4′-ди-трет-бутил-2,2′-дипиридил (4,85 мг, 0,018 ммоль, 0,12 экв.) в N, N-диметилацетамиде (1,0 мл). Добавляли соединение из примера 1G (70 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.), (1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)трифторборат калия (83 мг, 0,301 ммоль, 2,0 экв.), карбонат цезия (98 мг, 0,30 ммоль, 2,0 экв.) и бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]фенил]иридий (1+), 2-(2-пиридил)пиридин, гексафторфосфат (5,0 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.), а после этого - диоксан (1,0 мл). Реакцию облучали в течение ночи, используя 450 нм диодный фотореактор.
Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением трет-бутил 2-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (69,2 мг, выход 83%). Остаток обрабатывали 1 мл 4 М HCl в диоксане. Летучие вещества удаляли в потоке азота.
Остаток (28,5 мг, 0,06 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (1,0 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (33 мкл, 0,19 ммоль, 3,0 экв.), а после этого - циклопропанкарбонил хлорид (7,4 мкл, 0,08 ммоль, 1,3 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-2-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (22,5 мг, выход 69%).
В 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-2-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (22,5 мг, 0,043 ммоль) и тетрагидрофуран (1 мл) добавляли 5% Pd/C (влажный JM#9) (38 мг, 0,166 ммоль) в 4 мл баллоне высокого давления. Реакцию перемешивали в течение 18 часов при 75 фунт/кв. дюйм водорода без внешнего нагревания. Добавляли метанол (2 мл) и гидрогенизировали реакционную смесь в течение ~ 32 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в потоке азота. Остаток восстанавливали в диметилсульфоксиде/метаноле и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (11,3 мг, выход 39%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,82-7,51 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,55-4,93 (м, 1H), 4,13 (д, J=1,0 Гц, 2H), 3,93-3,50 (м, 2H), 2,47-2,21 (м, 1H), 2,11-1,30 (м, 4H), 0,81-0,18 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 434,3 (M+H)+.
Пример 89: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1H-пиразол-1-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 188)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 1-(2-бромэтил)-1H-пиразола так же, как описано для примера 84. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=9,2, 1,4 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,31 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,58 (т, J=5,0 Гц, 2H), 4,47 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,17 (с, 2H); МС (ИЭР+) m/z 407,6 (M+H)+.
Пример 90: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-2-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 189)
5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(пирролидин-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион получали, используя метод окислительно-восстановительных реакций под действием света, описанный в примере 88. Остаток (28,5 мг, 0,06 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (1,0 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (33 мкл, 0,19 ммоль, 3,0 экв.), а после этого - циклопропансульфонил хлорид (8,3 мкл, 0,08 ммоль, 1,3 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-2-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (16,0 мг, выход 46%).
5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-2-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (16 мг, 0,029 ммоль) и тетрагидрофуран (1 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный JM#9) (18 мг, 0,079 ммоль) в 4 мл баллоне высокого давления и перемешивали в течение 20 часов при 75 фунт/кв. дюйм водорода без внешнего нагревания. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в потоке азота. Реакцию восстанавливали в диметилсульфоксиде/метаноле и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (3,9 мг, выход 13%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,83 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,15-5,04 (м, 1H), 4,18 (д, J=1,7 Гц, 2H), 3,70-3,53 (м, 2H), 2,76-2,69 (м, 1H), 2,51-2,44 (м, 1H), 2,09-1,73 (м, 3H), 1,09-0,87 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 470,2 (M+H)+.
Пример 91: 5-[7-(оксолан-2-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 190)
5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(оксолан-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион получали, используя метод окислительно-восстановительных реакций под действием света, описанный в примере 88, используя соединение из примера 1G (1 экв.), тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту (1,5 экв.), бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]фенил]иридий (1+), 2-(2-пиридил)пиридин, гексафторфосфат (0,02 экв.), аддукт NiCl2 диметоксиэтана (0,05 экв.), 4,4′-ди-трет-бутил-2,2′-дипиридил (0,05 экв.), Cs2CO3 (1,5 экв.) в N, N-диметилацетамиде (0,025 M).Реакцию облучали в течение 72 часов, используя 450 нм синие диоды.Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм).Использовали градиент метанола (A) и ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(оксолан-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (4,0 мг).
5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(оксолан-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (4 мг, 8,76 мкмоль) и тетрагидрофуран (1 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный JM#9) (10 мг, 0,044 ммоль) в 4 мл баллоне высокого давления и перемешивали в течение 20 часов при 75 фунт/кв. дюйм водорода и 25°C. Реакционную смесь фильтровали и удаляли растворитель в потоке азота. Остаток растворяли в метаноле и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 мг, выход 34%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,79 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,95 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,14 (с, 2H), 4,04 (к, J=7,1 Гц, 1H), 3,86 (д, J=7,4 Гц, 1H), 2,04-1,92 (м, 3H), 1,72 (дд, J=12,3, 7,9 Гц, 1H); МС (ИЭР-) m/z 365,1 (M-H)+.
Пример 92: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пиперидин-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 191)
Указанное в заголовке соединение выделяли во время получения соединения из примера 87, что привело к неполному сульфонилированию (1,5 мг), и элюировали из 3,80-4,15 минуты. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,87-7,63 (м, 2H), 7,44 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,14 (с, 2H), 3,35-3,18 (м, 2H), 3,04-2,99 (м, 2H), 2,90-2,82 (м, 1H), 2,01-1,87 (м, 2H), 1,84-1,68 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 378,1 (M-H)+.
Пример 93: 5-{7-[2-(2,2-дифторциклопропил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 192)
Пример 93A: 5-{3-(бензилокси)-7-[2-(2,2-дифторциклопропил)этокси]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевой соли, продукта примера 1H (200 мг, 0,497 ммоль), в N, N-диметилформамиде добавляли карбонат цезия (356 мг, 1,093 ммоль) и 2-(2-бромэтил)-1,1-дифторциклопропан (202 мг, 1,093 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, летучие вещества удаляли, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 5% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 0,227 ммоль, выход 46%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,76 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,60-7,48 (м, 2H), 7,45-7,32 (м, 2H), 7,36-7,26 (м, 2H), 7,26 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,25-4,15 (м, 1H), 4,20-4,01 (м, 1H), 4,08 (с, 2H), 2,01 (к, J=9,9, 8,5 Гц, 1H), 1,93-1,72 (м, 2H), 1,65-1,51 (м, 1H), 1,25 (дтд, J=14,9, 7,3, 3,5 Гц, 1H); МС (ХИАД-) m/z 505 [M-H]-.
Пример 93B: 5-{7-[2-(2,2-дифторциклопропил)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением Pd/C (8,40 мг, 0,079 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор соединения из примера 93A (40 мг, 0,079 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,029 ммоль, выход 37%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,72 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,22-4,11 (м, 2H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,88-1,79 (м, 2H), 1,63-1,52 (м, 1H), 1,29-1,22 (м, 1H); МС (ХИАД-) m/z 415 [M-H]-.
Пример 94: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1-метилциклопропил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 193)
Пример 94A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[2-(1-метилциклопропил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 1H (130 мг, 0,323 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3 мл), добавляли карбонат цезия (232 мг, 0,711 ммоль) и 1-(2-бромэтил)-1-метилциклопропан (105 мг, 0,646 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов. После охлаждения, реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 10% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (107 мг, 0,221 ммоль, выход 68%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,45-7,27 (м, 4H), 7,26 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,19 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,11 (с, 2H), 1,74 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,12 (с, 3H), 0,43-0,37 (м, 2H), 0,30-0,23 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 483 [M-H]-.
Пример 94B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(1-метилциклопропил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением 5% Pd/C (8,79 мг, 0,083 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор соединения из примера 94A (40 мг, 0,083 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 0,028 ммоль, выход 34%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,70 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,17 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,73 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,11 (с, 3H), 0,43-0,33 (м, 2H), 0,33-0,24 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 393 [M-H]-.
Пример 95: 5-(7-{1-[(3-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 194)
Пример 95A: 1-[(3-нитрофенил)метансульфонил]-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол
В раствор 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррола гидрохлорида (1 г, 4,10 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (9,03 мл, 1 М в тетрагидрофуране) при 0°C, после перемешивания в течение 5 минут в смесь по каплям добавляли (3-нитрофенил)метансульфонилхлорид (0,967 г, 4,10 ммоль) добавляли при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°C. Потом смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 2,029 ммоль, выход 49,5%), которое использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 311 (M-83)-.
Пример 95B: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{1-[(3-нитрофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 1G (0,472 г, 1,015 ммоль) и примера 95A (2 г, 2,029 ммоль) в диоксане (25 мл) по порядку добавляли карбонат натрия (Na2CO3, 0,538 г, 5,07 ммоль) и тетракис[трифенилфосфин]палладий (0,234 г, 0,203 ммоль) в атмосфере азота, а полученную в результате смесь нагревали до 80°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Одну дополнительную реакцию на 400 мг готовили и проводили, как описано выше. Смеси объединяли и разводили водой (100 мл). Смесь доводили до pH=3 водной хлористоводородной кислотой (1 М) и потом экстрагировали смесь этилацетатом (3 × 80 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (3 × 50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии [колонка Agela Claricep™ Flash AQ C18, 20-35 мкм, 100 Å, 330 г флэш-колонка, скорость потока 100 мл/минута, 10-100% градиент ацетонитрила в воде] с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 0,331 ммоль, чистота 80%) и указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,16 ммоль, чистота 90%). МС (ИЭР-) m/z 651 (M-H)-.
Пример 95C: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{1-[(3-нитрофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 95B (50 мг, 0,054 ммоль) в дихлорметане (30 мл) по каплям добавляли трихлорид бора (0,536 мл, 0,536 ммоль, 1 М в дихлорметане) при -70°C и перемешивали смесь в течение 2 часов при 25°C. Одну дополнительную пробирку на 280 мг готовили и проводили реакцию, как описано выше. Потом каждую смесь концентрировали при пониженном давлении. Остатки объединяли и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [10 мкм колонка Waters Xbridge™ Prep OBD C18 150 × 40 мм, скорость потока 50 мл/минута, 20-40% градиент ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ)] с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 0,176 ммоль, выход 72,5%). МС (ИЭР-) m/z 561 (M-H)-.
Пример 95D: 5-(7-{1-[(3-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 95C (180 мг, 0,304 ммоль) в этаноле (20 мл), метаноле (20 мл) и воде (5 мл) по порядку добавляли порошок железа (170 мг, 3,04 ммоль) и хлорид аммония (163 мг, 3,04 ммоль) при 20°C. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 90°C. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters Xbridge™ Prep OBD C18 150 × 25 мм, скорость потока 25 мл/минута, 10-40% градиент ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ)] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 0,095 ммоль, выход 31,4%, аммониевая соль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,71 (шир. с, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,95 (шир. т, J=7,76 Гц, 1H), 6,67 (шир. с, 1H), 6,50-6,62 (м, 2H), 6,41 (шир. с, 1H), 4,49 (шир. с, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,21 (шир. с, 2H), 4,12 (с, 2H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. -125,50 (шир. с, 1F); МС (ИЭР-) m/z 531 (M-H)-.
Пример 96: 5-(7-{1-[(2-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 195)
Пример 96A: 1-[(2-нитрофенил)метансульфонил]-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол
В раствор соединения из примера 85A (1 г, 4,10 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (9,03 мл, 9,03 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране) при 0°C, а после перемешивания в течение 5 минут в смесь по каплям добавляли (2-нитрофенил)метансульфонилхлорид (0,967 г, 4,10 ммоль) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°C, после чего смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 2,029 ммоль, выход 49,5%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 311 (M-83)-.
Пример 96B: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{1-[(2-нитрофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 1G (0,472 г, 1,015 ммоль) и примера 96A (2 г, 2,029 ммоль) в диоксане (25 мл) по порядку добавляли карбонат натрия (Na2CO3, 0,538 г, 5,07 ммоль) и тетракис[трифенилфосфин]палладий (0,234 г, 0,203 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали смесь при 80°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Одну дополнительную пробирку на 400 мг готовили, как описано выше. Смеси объединяли и разводили водой (100 мл). Смесь доводили до pH=3 водной хлористоводородной кислотой (1 М) и потом экстрагировали смесь этилацетатом (3 × 80 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (3 × 50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии [колонка Agela Claricep™ Flash AQ C18, 20-35 мкм, 100 Å, 330 г флэш-колонка, скорость потока 100 мл/минута, 0-100% градиент ацетонитрила в воде] с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, чистота 85%) и указанного в заголовке соединения (90 мг, чистота 95%). МС (ИЭР-) m/z 651 (M-H)-
Пример 96C: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{1-[(2-нитрофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 96B (50 мг, 0,054 ммоль) в дихлорметане (30 мл) по каплям добавляли трихлорид бора (0,536 мл, 0,536 ммоль, 1 М в дихлорметане) при -70°C и перемешивали смесь в течение 2 часов при 25°C. Одну дополнительную пробирку на 320 мг готовили и проводили реакцию, как описано выше. Потом смеси концентрировали при пониженном давлении с получением остатков, которые объединяли и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [10 мкм колонка Waters Xbridge™ Prep OBD C18, 150 × 40 мм, скорость потока 50 мл/минута, 10-40% градиент ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ)] с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 0,176 ммоль, выход 37,4%). МС (ИЭР-) m/z 561(M-H)-.
Пример 96D: 5-(7-{1-[(2-аминофенил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевая соль
В раствор соединения из примера 96C (180 мг, 0,304 ммоль) в этаноле (20 мл), метаноле (20 мл) и воде (4,00 мл) по порядку добавляли порошок железа (170 мг, 3,04 ммоль) и хлорид аммония (163 мг, 3,04 ммоль) при 20°C. Потом реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 90°C. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters Xbridge™ Prep OBD C18, 150 × 25 мм, скорость потока 25 мл/минута, 10-40% градиент ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ)] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 0,074 ммоль, выход 24,41%, аммониевая соль). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,04 (с, 1H), 7,69-7,78 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,45 Гц, 1H), 7,05-7,09 (м, 2H), 6,97-7,03 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,66 (д, J=7,45 Гц, 1H), 6,50 (т, J=7,45 Гц, 1H), 6,45 (шир. с, 1H), 5,19 (шир. с, 1H), 4,61 (шир. с, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,25 (шир. с, 2H), 4,12 (с, 2H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. -125,55 (шир. с, 1F); МС (ИЭР-) m/z 531 (M-H)-.
Пример 97: 5-[7-(2,2-дифторэтил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 196)
Пример 97A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 1G (500 мг, 1,042 ммоль) в диоксане (20 мл) по порядку добавляли бис(пинаколато)дибор (662 мг, 2,61 ммоль), ацетат калия (307 мг, 3,13 ммоль) и [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (76 мг, 0,104 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Полученную в результате смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте метанола в дихлорметане (от 0 до 20%) с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 0,718 ммоль, выход 68,9%). МС (ИЭР-) m/z 511 (M-H)-.
Пример 97B: 5-[3-(бензилокси)-7-(2,2-дифторэтил)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 97A (20 мг, 0,031 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (0,5 мл) добавляли 1,1-дифтор-2-йодоэтан (25 мг, 0,120 ммоль), раствор фосфата калия (21,8 мг, 0,100 ммоль) в воде (0,12 мл) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропил-1,1-бифенил)[2-(2-амино-1,1-бифенил)]палладий (II) (XPhos Pd G2, 3 мг, 3,5 мкмоль) при 25°C в атмосфере азота, нагревали реакционную смесь до 80°C и перемешивали в течение 18 часов при 80°C в атмосфере азота. Дополнительные четырнадцать реакций на 0,5 г готовили и проводили, как описано выше. Объединенные реакционные смеси разводили водой (150 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters Xbridge™ Prep OBD C18, 150 × 25 мм, скорость потока 25 мл/минута, 25-100% градиент ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ)] с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 0,015 ммоль, выход 3,25%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ м. д. 7,91 (с, 1 H), 7,75-7,80 (м, 1 H), 7,54-7,59 (м, 2 H), 7,44-7,48 (м, 1 H), 7,34-7,41 (м, 2 H), 7,21-7,32 (м, 2 H), 5,91-6,26 (м, 1 H), 5,21-5,28 (м, 2 H), 4,36-4,42 (м, 2 H), 3,31 (с, 3 H); МС (ИЭР-) m/z 449 (M-H)-.
Пример 97C: 5-[7-(2,2-дифторэтил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 97B (5 мг, 10,88 мкмоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли трихлорид бора (1 М в дихлорметане, 0,033 мл, 0,03 ммоль) при -70°C. Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 2 часов. Реакцию гасили добавлением метанола (1,5 мл) при -78°C. Дополнительную реакцию на 2 мг готовили и проводили, как описано выше. Полученные в результате смеси вышеуказанных двух реакций объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [колонка Kromasil 150 × 25mm, 10 мкм, C18, скорость потока 25 мл/минута, 25-100% градиент ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ)] с получением указанного в заголовке соединения (1,8 мг, 4,68 мкмоль, выход 30,1%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ м. д. 7,81-7,89 (м, 1 H), 7,61-7,70 (м, 1 H), 7,35-7,45 (м, 1 H), 7,02-7,09 (м, 1 H), 5,89-6,23 (м, 1 H), 4,36-4,42 (м, 2 H), 3,22-3,30 (м, 2 H); МС (ИЭР-) m/z 359 (M-H)-.
Пример 98: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 197)
Пример 98A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(2,2,2-трифторэтокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 104A, с заменой 2,2,2-трифторэтил метансульфоната на 2-бромацетонитрил. МС (ИЭР-) m/z 483 (M-H)-.
Пример 98B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2,2,2-трифторэтокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 137B, с заменой соединения из примера 98A на соединение из примера 137A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,68 (шир. с, 1H), 7,78 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 4,91 (м, 2H), 4,55 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 483 (M-H)-.
Пример 99: 5-[1-фтор-7-(2-фторэтокси)-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 198)
Пример 99A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(2-фторэтокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 104A, с заменой 2-фторэтил 4-метилбензолсульфоната на 2-бромацетонитрил. МС (ИЭР-) m/z 447 (M-H)-.
Пример 99B: 5-[1-фтор-7-(2-фторэтокси)-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 137B, с заменой соединения из примера 99A на соединение из примера 137A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,38 (шир. с, 1H), 7,73 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,32 (м, 1H); МС (ИЭР-) m/z 357 (M-H)-.
Пример 100: 1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил (Соединение 199)
Пример 100A: 1-({[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 104A, с заменой 1-(бромометил)циклопропанкарбонитрила на 2-бромацетонитрил. МС (ИЭР-) m/z 480 (M-H)-.
Пример 100B: 1-({[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 137B, с заменой соединения из примера 100A на соединение из примера 137A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,13 (шир. с, 1H), 7,68 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,11 (с, 2H), 1,35 (т, J=8 Гц, 2H), 1,17 (м, 2H, т, J=8 Гц, 2H); МС (ИЭР-) m/z 390 (M-H)-.
Пример 101: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 200)
В 20 мл пробирке со стравливанием давления объединяли продукт примера 1G (0,5 г, 1,075 ммоль), карбонат цезия (1,05 г, 3,22 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 0,029 г, 0,032 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 0,017 г, 0,032 ммоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут при температуре окружающей среды, потом пробирку наполняли азотом, после этого - трет-амиловым спиртом (10 мл) и изоамиламином (0,25 мл, 2,15 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 31 час реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (5 мл) и разводили этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 5 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (3 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(3-метилбутил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 470 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(3-метилбутил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,507 г, 1,075 ммоль) и пентаметилбензола (0,319 г, 2,150 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (6,45 мл, 1 M, 6,45 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (5 мл), а после - безводного этанола (5 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 5 мл), потом с дихлорметаном (2 × 3 мл). Растертый продукт растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 50 × 100 мм, скорость потока 100 мл/минута, градиент 5-40% метанола в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде по объему)] двумя частями с получением указанного в заголовке соединения (0,1243 г, 0,326 ммоль, выход 30,3%). 1H ЯМР (400 МГц, -d6) δ м. д. 9,86 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,16-3,07 (м, 2H), 1,72 (дк, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,51 (к, J=7,1 Гц, 2H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ИЭР-) m/z 380 [M-H]-.
Пример 102: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-метилпропил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 201)
В 20 мл пробирке со стравливанием давления объединяли продукт примера 1G (0,5 г, 1,075 ммоль), карбонат цезия (1,05 г, 3,22 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 0,029 г, 0,032 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 0,017 г, 0,032 ммоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут при температуре окружающей среды, потом пробирку наполняли азотом, после этого - трет-амиловым спиртом (10 мл) и изобутиламином (0,214 мл, 2,15 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 31 час реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (5 мл) и разводили этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 5 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (3 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(2-метилпропил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 456 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(2-метилпропил)амино]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,492 г, 1,075 ммоль) и пентаметилбензола (0,319 г, 2,150 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (6,45 мл, 1 M, 6,45 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (5 мл), а после - безводного этанола (5 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 5 мл), потом с дихлорметаном (2 × 3 мл). Растертый продукт растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 50 × 100 мм, скорость потока 100 мл/минута, градиент 5-40% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде по объему)] тремя частями с получением указанного в заголовке соединения (0,0648 г, 0,176 ммоль, выход 16,4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,87 (с, 1H), 7,50 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 2,91 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,97-1,84 (м, 1H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ИЭР-) m/z 366 [M-H]-.
Пример 103: 5-{7-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 202)
В 20 мл пробирке со стравливанием давления объединяли продукт примера 1G (0,5 г, 1,075 ммоль), карбонат цезия (1,05 г, 3,22 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'- амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 0,029 г, 0,032 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 0,017 г, 0,032 ммоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут при температуре окружающей среды, потом пробирку наполняли азотом, после этого - трет-амиловым спиртом (10 мл) и циклопропилметиламином (0,186 мл, 2,15 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 31 час реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (5 мл) и разводили этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 5 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (3 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[(циклопропилметил)амино]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 454 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-{3-(бензилокси)-7-[(циклопропилметил)амино]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,490 г, 1,075 ммоль) и пентаметилбензола (0,319 г, 2,150 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (6,45 мл, 1 M, 6,45 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (5 мл), а после - безводного этанола (5 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 5 мл), потом с дихлорметаном (2 × 3 мл). Растертый продукт растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 50 × 100 мм, скорость потока 100 мл/минута, градиент 5-40% метанола в буфере (0,1% трифторуксусная кислота в воде по объему)] тремя частями с получением указанного в заголовке соединения (0,1252 г, 0,343 ммоль, выход 31,9%). 1H ЯМР (400 МГц, -d6) δ м. д. 10,04 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,95 (шир. с, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,05 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,12-1,04 (м, 1H), 0,56-0,45 (м, 2H), 0,32-0,24 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 364 [M-H]-.
Пример 104: {[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетонитрил (Соединение 203)
Пример 104A: 2-((6-(бензилокси)-7-(1,1-диоксидо-4-оксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-8-фторнафтален-2-ил)окси)ацетонитрил
Смесь соединения из примера 1H (80 мг, 0,2 ммоль), 2-бромацетонитрила (52,8 мг, 0,440 ммоль) и карбоната цезия (143 мг, 0,440 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,8 мл) перемешивали при 75°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Полученный в результате фильтрат очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (80 г), элюировали этилацетатом, потом этилацетатом/метанолом (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,113 ммоль, выход 56,6%). МС (ИЭР-) m/z 440 (M-H)-.
Пример 104B: {[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 137B, с заменой соединения из примера 104A на соединение из примера 137A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,52 (шир. с, 1H), 7,79 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,48 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 350 (M-H)-.
Пример 105: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метилбутокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 204)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 1-бром-3-метилбутана, используя процедуры, описанные для примера 83. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,47 (с, 1H), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,09 (д, J=7,1 Гц, 4H), 1,81 (дк, J=13,1, 6,5 Гц, 1H), 1,67 (к, J=6,7 Гц, 2H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ХИАД-) m/z 381,3 (M-H)-.
Пример 106: 5-(1,8-дифтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 205)
Пример 106A: бензил 3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-карбоксилат
В раствор 3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-карбоновой кислоты (5 г, 22,91 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл) по порядку добавляли бикарбонат натрия (3,85 г, 45,8 ммоль) и бензилбромид (4,09 мл, 34,4 ммоль) при 25°C. Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 12 часов при 60°C. Реакцию гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 × 100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 20,43 ммоль, выход 89%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,10 (с, 1 H), 8,40 (с, 1 H), 7,68 (с, 1 H), 7,54 (с, 2 H), 7,43 (шир. д, J=7,50 Гц, 4 H), 7,31 (с, 1 H), 7,19-7,24 (м, 1 H), 5,44 (с, 2 H), 3,82 (с, 1 H); МС (ИЭР+) m/z 309 (M+H)+.
Пример 106B: бензил 3-(ацетилокси)-7-метоксинафтален-2-карбоксилат
В раствор соединения из примера 106A (7 г, 20,43 ммоль) в дихлорметане (70 мл) по порядку добавляли триэтиламин (8,54 мл, 61,3 ммоль) и ацетилхлорид (4,36 мл, 61,3 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°C. Реакцию гасили водой (80 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8 г, 20,09 ммоль, выход 98%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,55 (с, 1 H), 7,88 (д, J=9,04 Гц, 1 H), 7,67 (с, 1 H), 7,60 (д, J=2,43 Гц, 1 H), 7,47-7,52 (м, 2 H), 7,31-7,46 (м, 4 H), 5,34 (с, 2 H), 3,88 (с, 3 H), 2,08-2,16 (м, 1 H); МС (ИЭР+) m/z 351 (M+H)+, 373(M+Na)+.
Пример 106C: бензил 3-(ацетилокси)-8-фтор-7-метоксинафтален-2-карбоксилат
В раствор соединения из примера 106B (2 г, 5,02 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл) добавляли Selectfluor® (2,135 г, 6,03 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°C. Реакцию гасили насыщенным водным тиосульфатом натрия (100 мл, 1 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 2,308 ммоль, выход 45,9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,56 (с, 1 H), 7,75-7,87 (м, 3 H), 7,39-7,51 (м, 6 H), 5,36 (с, 2 H), 4,00 (с, 3 H), 2,13 (с, 1 H).
Пример 106D: 8-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-карбоновая кислота
В раствор соединения из примера 106C (2 г, 4,89 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (10 мл) и воде (5 мл) добавляли гидроксид натрия (0,586 г, 14,66 ммоль) при 25°C. Смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 3 часов при 70°C. Смесь перемешивали при 70°C еще в течение 3 часов. Одну дополнительную пробирку на 770 мг готовили и проводили реакцию, как описано выше. Реакционные смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части тетрагидрофурана и метанола. Потом остаток разводили водой, а полученную в результате смесь подкисляли водной хлористоводородной кислотой (1 М) до pH=3. Происходило осаждение твердого вещества, которое собирали путем фильтрации. Твердое вещество сушили в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 5,33 ммоль, выход 81,2%). МС (ИЭР-) m/z 235 (M-H)-.
Пример 106E: бензил 3-(бензилокси)-8-фтор-7-метоксинафтален-2-карбоксилат
В раствор соединения из примера 106D (1,4 г, 5,33 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат цезия (Cs2CO3, 5,21 г, 16,00 ммоль) при 25°C и перемешивали смесь в течение 5 минут при 25°C. В смесь добавляли бензилбромид (1,396 мл, 11,74 ммоль) при 25°C. Реакцию нагревали до 70°C и перемешивали в течение 12 часов при 70°C. Потом смесь вливали в ледяную воду (100 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Происходило осаждение твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 4,69 ммоль, выход 88%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,25 (с, 1 H), 7,70 (с, 1 H), 7,59-7,67 (м, 2 H), 7,46-7,51 (м, 2 H), 7,34 (шир. д, J=2,20 Гц, 8 H), 5,34-5,39 (м, 2 H), 5,26 (с, 2 H), 3,89-4,00 (м, 1 H); МС (ИЭР+) m/z 417, 439 (M+H, M+Na)+.
Пример 106F: 3-(бензилокси)-8-фтор-7-метоксинафтален-2-карбоновая кислота
В раствор соединения из примера 106E (2,3 г, 4,69 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), метаноле (10 мл) и воде (5 мл) добавляли гидроксид натрия (0,376 г, 9,39 ммоль) при 25°C. Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 3 часов при 60°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части тетрагидрофурана и метанола. Остаток разводили водой (30 мл), а полученную в результате смесь подкисляли водной хлористоводородной кислотой (1 М) до pH=3. Происходило осаждение твердого вещества. Смесь фильтровали, а твердое вещество собирали и сушили в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 4,69 ммоль, выход 100%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,03 (с, 1 H), 7,63 (с, 1 H), 7,48-7,58 (м, 4 H), 7,40 (с, 2 H), 7,32 (с, 1 H), 5,24 (с, 2 H), 3,90-3,98 (м, 1 H); МС (ИЭР-) m/z 325 (M-H)-.
Пример 106G: трет-бутил [3-(бензилокси)-8-фтор-7-метоксинафтален-2-ил]карбамат
В раствор соединения из примера 106F (1,8 г, 4,69 ммоль) в толуоле (10 мл) и трет-бутаноле (10 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (1,935 г, 7,03 ммоль) и триэтиламин (1,307 мл, 9,38 ммоль) при 25°C, нагревали смесь до 110°C и перемешивали в течение 3 часов при 110°C в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 3,17 ммоль, выход 67,6%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,33 (с, 1 H), 8,10 (с, 1 H), 7,52-7,59 (м, 3 H), 7,32-7,48 (м, 5 H), 5,28 (с, 2 H), 3,91 (с, 1 H), 1,49 (с, 9 H); МС (ИЭР+) m/z 298, 342 (M-99, M-55)+.
Пример 106H: 3-(бензилокси)-8-фтор-7-метоксинафтален-2-амин
В раствор соединения из примера 106G (1,4 г, 3,17 ммоль) в дихлорметане (12 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 25°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток разводили этилацетатом (5 мл). Смесь доводили до pH=8 насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 3,03 ммоль, выход 95%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,54 (с, 2 H), 7,31-7,44 (м, 4 H), 7,26 (с, 1 H), 7,02-7,08 (м, 1 H), 6,96 (с, 1 H), 5,42 (с, 2 H), 5,22 (с, 2 H), 3,86 (с, 1 H); МС (ИЭР+) m/z 298 (M+H)+.
Пример 106I: метил {[3-(бензилокси)-8-фтор-7-метоксинафтален-2-ил]амино}ацетат
В раствор соединения из примера 106H (1 г, 3,03 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл) по порядку добавляли метилбромацетат (0,418 мл, 4,54 ммоль) и карбонат калия (K2CO3, 0,837 г, 6,05 ммоль) при 25°C. Смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение 4 часов при 65°C. Добавляли больше метилбромацетата (0,279 мл, 3,03 ммоль) и карбоната калия (K2CO3, 0,418 г, 3,03 ммоль) при 65°C и перемешивали смесь еще в течение 4 часов при 65°C. Потом смесь вливали в ледяную воду (50 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 2,071 ммоль, выход 68,4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,56 (д, J=7,02 Гц, 2 H), 7,40-7,46 (м, 3 H), 7,32 (д, J=1,32 Гц, 2 H), 7,11 (с, 1 H), 6,56 (с, 1 H), 5,93 (с, 1 H), 5,27 (с, 2 H), 4,12 (д, J=6,14 Гц, 2 H), 3,88 (с, 3 H), 3,68 (с, 1 H); МС (ИЭР+) m/z 370 (M+H)+.
Пример 106J: метил {[3-(бензилокси)-1,8-дифтор-7-метоксинафтален-2-ил]амино}ацетат
В раствор соединения из примера 106I (900 мг, 2,071 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл) по каплям добавляли раствор 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана, дитетрафторбората (Selectfluor®, 807 мг, 2,278 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 5 минут при 0°C. Реакцию гасили водным тиосульфатом натрия (50 мл, 1 М) и перемешивали в течение 10 минут при 25°C. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 0,743 ммоль, выход 35,9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,47-7,56 (м, 3 H), 7,40-7,46 (м, 2 H), 7,36 (с, 1 H), 7,20-7,26 (м, 2 H), 5,56 (шир. с, 1 H), 5,26 (с, 2 H), 4,21 (шир. д, J=2,69 Гц, 2 H), 3,89 (с, 3 H), 3,63 (с, 1 H); МС (ИЭР+) m/z 388 (M+H)+.
Пример 106K: метил {[3-(бензилокси)-1,8-дифтор-7-метоксинафтален-2-ил][(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]амино}ацетат
В раствор хлорсульфонилизоцианата (141 мг, 0,999 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли раствор трет-бутанола (0,096 мл, 0,999 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 25°C и перемешивали смесь в течение 30 минут при 25°C. Потом вышеуказанную смесь по каплям добавляли раствор соединения из примера 106J (215 мг, 0,500 ммоль) и триэтиламина (0,209 мл, 1,499 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 25°C, а полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Реакцию гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали метилендихлоридом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг), которое использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. МС (ИЭР+) m/z 467, 511, 589 (M-99, M-55, M+Na)+.
Пример 106L: метил {[3-(бензилокси)-1,8-дифтор-7-метоксинафтален-2-ил](сульфамоил)амино}ацетат
В раствор соединения из примера 106K (300 мг, 0,477 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 25°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Потом реакционный остаток разводили этилацетатом (1 мл), а полученную в результате смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH=8. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 0,401 ммоль, выход 84%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,65-7,70 (м, 1 H), 7,57 (шир. д, J=7,89 Гц, 3 H), 7,32-7,45 (м, 4 H), 7,08 (с, 2 H), 5,24 (с, 2 H), 4,44-4,51 (м, 1 H), 4,29-4,35 (м, 1 H), 3,94 (с, 1 H), 3,56 (с, 3 H), 1,23 (с, 2 H); МС (ИЭР+) m/z 467, 489 (M+H, M+Na)+.
Пример 106M: 5-[3-(бензилокси)-1,8-дифтор-7-метоксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 106L (50 мг, 0,086 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли метоксид натрия (49,2 мг, 0,273 ммоль) при 25°C и перемешивали смесь в течение 2 часов при 25°C. Одну дополнительную пробирку на 20 мг и одну дополнительную пробирку на 150 мг готовили и проводили реакцию, как описано выше. Все смеси подкисляли водной хлористоводородной кислотой (1 М) до pH=3 и объединяли. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 0,516 ммоль, выход 90%), которое использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 433 (M-H)-.
Пример 106N: 5-(1,8-дифтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 106M (250 мг, 0,460 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляли трихлорид бора (2,302 мл, 2,302 ммоль, 1 М в дихлорметане) при -70°C, а потом смесь перемешивали в течение 4 часов при -70°C. Реакцию гасили метиловым спиртом (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [HuaPu C8 Extreme BDS 150 × 30 мм, 5 мкм колонка, скорость потока 25 мл/минута, 20-40% градиент ацетонитрила в водном бикарбонате аммония (10 мМ)] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,237 ммоль, выход 51,5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,77-9,92 (м, 1 H), 7,55 (с, 1 H), 7,50 (д, J=7,95 Гц, 1 H), 7,06 (с, 1 H), 7,01-7,10 (м, 1 H), 4,08 (с, 2 H), 3,92 (с, 1 H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ м. д. -121,53, 112,68 (1F), 143,3, 143,4 (1 F); МС (ИЭР-) m/z 343 (M-H)-
Пример 107: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 206)
Соединение из примера 1G (100 мг, 0,215 ммоль, 1,0 экв.) и SPhos Pd G4 (8,54 мг, 10,75 мкмоль, 0,05 экв.) объединяли в N, N-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли (1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)цинка (II) йодид (74,9 мг, 0,215 ммоль, 1,0 экв., 0,18 М в тетрагидрофуране), реакцию продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи.
Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением трет-бутил 3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (80 мг, выход 69%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,88-7,81 (м, 2H), 7,60-7,54 (м, 3H), 7,41-7,28 (м, 4H), 5,26 (с, 2H), 4,33-4,30 (м, 2H), 4,10 (с, 2H), 4,04-3,95 (м, 1H), 3,93-3,90 (м, 2H), 1,42 (с, 9H); МС (ИЭР-) m/z 540,1 (M-H)+.
Остаток растворяли в 1 дихлорметане (1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл) и перемешивали до полного удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Летучие вещества удаляли в потоке азота с получением 5-[7-(азетидин-3-ил)-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион трифторацетата, который использовали непосредственно на следующем этапе.
5-[7-(азетидин-3-ил)-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион трифторацетат (50 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N, N-диметилформамиде (1,0 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (59 мкл, 0,34 ммоль, 3,0 экв.), а после этого - циклопропансульфонил хлорид (14 мкл, 0,14 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (31,7 мг, выход 51%).
5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (31,7 мг, 0,058 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный JM#9) (13,27 мг, 0,058 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C и перемешивали в течение 60,1 часа при 60 фунт/кв. дюйм водорода и 25°C. Реакционную смесь фильтровали и удаляли растворитель в потоке азота. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (16,5 мг, выход 62%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,90-7,85 (м, 1H), 7,84-7,77 (м, 1H), 7,58 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,38-4,29 (м, 2H), 4,18 (с, 2H), 4,12-4,07 (м, 3H), 2,92-2,81 (м, 1H), 1,22-1,08 (м, 2H), 1,08-0,99 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 473,2 (M+H2O)+.
Пример 108: 5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 207)
Соединение из примера 108 получали, используя процедуру, описанную в примере 107, с заменой циклопропилкарбонилхлорида на циклопропансульфонил хлорид, с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (35,6 мг, выход 62%).
5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропанкарбонил)азетидин-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (35,6 мг, 0,070 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный JM#9) (15,96 мг, 0,070 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C и перемешивали в течение 33 часов при 50 фунт/кв. дюйм водорода и 25°C. Реакционную смесь фильтровали и удаляли растворитель в потоке азота. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (15,9 мг, выход 54%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,85 (с, 1H), 7,84-7,76 (м, 1H), 7,57 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,76 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,41-4,33 (м, 2H), 4,18 (с, 2H), 4,14-4,05 (м, 1H), 3,96 (дд, J=9,6, 6,1 Гц, 1H), 1,73-1,60 (м, 1H), 0,87-0,74 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 420,2 (M+H)+.
Пример 109: (2E)-3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]проп-2-еннитрил (Соединение 208)
Пример 109A: 3-(6-(бензилокси)-7-(1,1-диоксидо-4-оксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-8-фторнафтален-2-ил)акрилонитрил
Смесь соединения из примера 1G (233 мг, 0,5 ммоль), акрилонитрила (133 мг, 2,500 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксибифенила (45,2 мг, 0,110 ммоль), карбоната калия (207 мг, 1,500 ммоль) и ацетата палладия (II) (12,35 мг, 0,055 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,6 мл) наполняли N2 и нагревали до 130°C в течение 40 минут. Смесь разводили этилацетатом (50 мл) и промывали 0,5 Н водным раствором HCl (10 мл × 2) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (80 г), элюировали этилацетатом/метанолом (от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,32 ммоль, выход 64%). МС (ИЭР-) m/z 436 (M-H)-.
Пример 109B: (2E)-3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]проп-2-еннитрил
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 137B, с заменой соединения из примера 109A на соединение из примера 137A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 11,02 (шир. с, 1H), 8,36 (д, J=2 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8, 2, 1H), 7,89 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=12 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,92 (д, J=12 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 348 (M-H)-.
Пример 110: 5-[7-(2-циклопропилэтил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 209)
Продукт из примера 140 (0,048 г, 0,132 ммоль) и трифторэтанол (2 мл) добавляли в 10% Pd/C, сухой (0,014 г, 0,132 ммоль), в 20 мл реактор Barnstead Hastelloy C. Смесь оставляли перемешиваться в течение 86 часов в атмосфере водорода (158 фунт/кв. дюйм) при 25°C. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрационный осадок промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex® C8(2) Luna® 5 мкм AXIA™ 150 × 30 мм, 3-100% градиент ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) в течение 17 минут при скорости потока 50 мл/минута) с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, выход 27%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 6,37 (с, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,76-2,55 (м, 3H), 2,06-1,95 (м, 1H), 1,83-1,75 (м, 1H), 1,66-1,47 (м, 1H), 1,39 (к, J=7,0 Гц, 2H), 1,30-1,18 (м, 3H), 0,64 (пд, J=7,3, 3,7 Гц, 1H), 0,40-0,30 (м, 2H), -0,07 (д, J=4,5 Гц, 2H); МС (ХИАД-) m/z 367 [M-H]-.
Пример 111: 5-{7-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 210)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 2-(бромометил)-1,1-дифторпропан используя процедуры, описанные для примера 83. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,65 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,20-7,06 (м, 2H), 7,00 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,24 (ддд, J=10,0, 6,4, 3,2 Гц, 1H), 4,05 (с, 2H), 4,09-3,99 (м, 1H), 2,23 (дтт, J=15,8, 8,2, 5,2 Гц, 1H), 1,77-1,63 (м, 1H), 1,49 (дтд, J=13,6, 7,7, 4,2 Гц, 1H); МС (ХИАД-) m/z 401,3 (M-H)-.
Пример 112: 5-[7-(2-циклопропилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 211)
Пример 112A: 5-[3-(бензилокси)-7-(2-циклопропилэтокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь продукта примера 1H (95 мг, 0,24 ммоль), 2-бромэтилциклопропана (70 мг, 0,47 ммоль) и карбоната цезия (64 мг, 0,35 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм) градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ХИАД+) m/z 488,1 (M+NH4)+.
Пример 112B: 5-[7-(2-циклопропилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 112A (93 мг, 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 5% Pd/C (влажный JM#9) (29,4 мг, 0,129 ммоль). Смесь перемешивали в 2 мл пробирке высокого давления с водородом с давлением 150 фунт/кв. дюйм в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм) градиентом метанола (A) и 25 мМ аммониевым бикарбонатным буфером (pH 10) в воде (B) (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) при скорости потока 40 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,67-7,60 (м, 1H), 7,19-7,09 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 4,14-4,06 (м, 4H), 1,65 (к, J=6,6 Гц, 2H), 0,90-0,79 (м, 1H), 0,47-0,37 (м, 2H), 0,21-0,06 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 379,0 (M-H)-.
Пример 113: 5-{7-[2-(циклопропилметокси)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 212)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и ((2-бромэтокси)метил)циклопропан а, используя способы, описанные для примера 112. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,65 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,19-4,14 (м, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,30 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,04-0,94 (м, 1H), 0,49-0,41 (м, 2H), 0,19-0,12 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 409,0 (M-H)-.
Пример 114: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(оксолан-2-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 213)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 2-(2-бромэтил)оксолана, используя способы, описанные для примера 112. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,70 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,24-7,15 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 4,18 (м, 4H), 4,00 (м, 1H), 3,68 (м, 1H), 2,10-1,80 (м, 5H), 1,55 (м, 1H), ); МС (ИЭР+) m/z 411,3 (M+H)+.
Пример 115: 5-{7-[2-(циклобутилокси)этокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 214)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и (2-бромэтокси)циклобутана, используя способы, описанные для примера 112. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,65 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,24-7,08 (м, 2H), 7,02 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,24-4,08 (м, 4H), 4,03-3,88 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,99-1,74 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,52-1,23 (м, 1H); МС (ИЭР-) m/z 408,8 (M-H)-.
Пример 116: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 215)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 2-(2-бромэтокси)пропана, используя способы, описанные для примера 112. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,70 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,19 (м, 4 H), 3,79-3,75 (м, 2H), 3,73-3,63 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,1 Гц, 6H); МС (ИЭР-) m/z 397,0 (M-H)-.
Пример 117: 5-[7-(3-этоксипропокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 216)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 1-бром-3-этоксипропана, используя способы, описанные для примера 112. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,70 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,22-4,09 (м, 4H), 3,58 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,48 (к, J=7,0 Гц, 2H), 2,03 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,15 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 396,9 (M-H)-.
Пример 118: 5-[7-(2-трет-бутоксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 217)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 2-(2-бромэтокси)-2-метилпропана, используя способы, описанные для примера 112. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,70 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,17 (м, 4H), 3,76-3,65 (м, 2H), 1,21 (с, 9H); МС (ИЭР-) m/z 410,9 (M-H)-.
Пример 119: 5-(7-{[рац-(1R,2R)-2-этилциклопропил]метокси}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 218)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и рац-(1R,2R)-1-(бромометил)-2-этилциклопропана, используя способы, описанные для примера 112. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,76-7,65 (м, 1H), 7,24-7,12 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 4,17 (с, 2H), 3,96 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H), 1,40-1,21 (м, 2H), 1,03 (дт, J=8,2, 4,5 Гц, 1H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,79 (дт, J=8,1, 5,0 Гц, 1H), 0,55 (дт, J=8,8, 4,6 Гц, 1H), 0,43 (дт, J=8,2, 4,8 Гц, 1H); МС (ИЭР-) m/z 410,9 (M-H)-.
Пример 120: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метилпентил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 219)
Продукт из примера 141 (0,0506 г, 0,134 ммоль) и трифторэтанол (2 мл) добавляли в 10% Pd/C, сухой (0,0145 г, 0,134 ммоль) в 20 мл реактор Barnstead Hastelloy C. Смесь оставляли перемешиваться в течение 86 часов в атмосфере водорода (158 фунт/кв. дюйм) при 25°C. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрационный осадок промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex® C8(2) Luna® 5 мкм AXIA™ 150 × 30 мм, 3-100% градиент ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) в течение 17 минут при скорости потока 50 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0154 г, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,64 (с, 1H), 7,69-7,60 (м, 2H), 7,34 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,03 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,10 (с, 2H), 2,70 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,69-1,59 (м, 2H), 1,55 (дк, J=13,2, 6,8 Гц, 1H), 1,26-1,14 (м, 2H), 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС ( ХИАД-) m/z 379 [M-H]-.
Пример 121: 5-{7-[3-(2,2-диметилпропил)пирролидин-1-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 220)
В 4 мл пробирке объединяли продукт примера 1G (0,100 г, 0,215 ммоль), карбонат цезия (0,210 г, 0,645 ммоль), (2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропокси-1,1′-бифенил)[2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II) метансульфонат (прекатализатор RuPhos Pd G3, 0,0054 г, 0,0065 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диизопропоксибифенил (RuPhos, 0,003 г, 0,0065 ммоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут при температуре окружающей среды, потом пробирку наполняли азотом, после этого - трет-амиловым спиртом (2 мл) и 3-(2,2-диметилпропил)пирролидином (0,74 мл, 0,43 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 16 час реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (2 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[3-(2,2-диметилпропил)пирролидин-1-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 524 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-{3-(бензилокси)-7-[3-(2,2-диметилпропил)пирролидин-1-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,113 г, 0,215 ммоль) и пентаметилбензола (0,064 г, 0,430 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (1,29 мл, 1 M, 1,29 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), а после - безводного этанола (1 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 3 мл), потом растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100Å AXIA™ (30 мм × 75 мм) градиентом ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-1,0 минуты 5% A, 1,0-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,5-11,5 минуты 100% A, 11,5-12,0 минут линейный градиент 95-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0434 г, 0,0,096 ммоль, выход 44,6%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,57 (дд, J=9,1, 1,7 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=9,1, 2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,60-3,51 (м, 2H), 3,42-3,25 (м, 2H), 2,89 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,41-2,28 (м, 1H), 2,24-2,12 (м, 1H), 1,63 (дк, J=11,6, 9,1 Гц, 1H), 1,43 (д, J=6,1 Гц, 2H), 0,95 (с, 9H); МС (ИЭР-) m/z 434 [M-H]-.
Пример 122: 5-[7-(1-хлор-3-гидроксипропан-2-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 221)
Пример 122A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1G (326 мг, 0,7 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II), комплекса с дихлорметаном (28,6 мг, 0,035 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (284 мг, 1,120 ммоль) и ацетата калия (206 мг, 2,100 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3,5 мл) продували азотом в течение 5 минут, а потом нагревали до 100°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разводили дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу промывали водным раствором 0,1 Н HCl (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (40 г) элюировали дихлорметаном/метанолом (от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 0,488 ммоль, выход 69,7%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,26 (с, 1H), 7,82 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,37 (м, 3H), 7,32 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 1,34 (с, 12H); МС (ИЭР-) m/z 511 (M-H)-.
Пример 122B: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(оксетан-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 122A (208 мг, 0,405 ммоль), бис(триметилсилил)амида натрия (89 мг, 0,486 ммоль), транс-2-аминоциклогексанола гидрохлорида (6,14 мг, 0,041 ммоль) и йодида никеля (II) (12,66 мг, 0,041 ммоль) в изопропаноле (1 мл) продували азотом в течение 25 минут, потом добавляли 3-йодооксетан (49,7 мг, 0,27 ммоль) в изопропаноле (0,5 мл). Смесь нагревали до 120°C в течение 1,5 часа, потом охлаждали до температуры окружающей среды, разводили дихлорметаном (50 мл) и промывали 0,1 Н водным раствором HCl (15 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (80 г) элюировали этилацетатом/метанолом (от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,068 ммоль, выход 25,1%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,88 (шир. с, 1H), 7,86 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8, 2Hz, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,35 (м, 4H), 5,26 (с, 2H), 5,01 (дд, J=8, 14 Гц, 2H)), 4,77 (дд, J=8, 14 Гц, 2H)), 4,44 (м,1H), 4,09 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 441 (M-H)-.
Пример 122C: 5-[7-(1-хлор-3-гидроксипропан-2-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь соединения из примера 122B (20 мг, 0,045 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (20,10 мг, 0,136 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (0,678 мл, 0,678 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, а потом при 0°C в течение 30 минут. Смесь гасили этанолом (3 мл), перемешивали при 0°C в течение 5 минут и концентрировали. Твердое вещество промывали гептаном (4 × 2 мл) и дихлорметаном (4 × 2 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 0,044 ммоль, выход 97%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,58 (шир. с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,73 (шир. д, J=8, 1H), 7,48 (дд, J=8, 2, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,97(м, 1H), 3,71 (д, J=8, 2H), 3,23 (м, 1H); МС (ИЭР-) m/z 387 (M-H)-.
Пример 123: 5-{7-[1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 222)
Пример 123A: трет-бутил 3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат
Пробирку для микроволновой обработки наполняли соединением из примера 1G (4 г, 8,60 ммоль), трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилатом (3,05 г, 10,32 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (497 мг, 0,43 ммоль) и карбонатом натрия (1 M, 12,90 мл, 25,8 ммоль). После этого добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и продували реакционную смесь азотом в течение 5 минут, после чего нагревали до 90°C в течение ночи. После охлаждения смесь разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл), а водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 10% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (3,75 г, 6,77 ммоль, выход 79%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,86-7,78 (м, 2H), 7,78-7,71 (м, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,41-7,33 (м, 3H), 7,35-7,28 (м, 1H), 6,54 (дт, J=15,2, 2,1 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,53 (дд, J=9,3, 4,7 Гц, 2H), 4,26 (д, J=11,7 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 1,47 (д, J=10,7 Гц, 9H); МС (ХИАД-) m/z 552 [M-H]-.
Пример 123B: трет-бутил 3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
Соединение из примера 123A (2,76 г, 4,99 ммоль) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный) (2,8 г, 12,26 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C и перемешивали при 25°C в течение 68 часов при 61 фунт/кв. дюйм газообразного водорода. После фильтрации на диатомите фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 3,65 ммоль, выход 73%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,74-7,67 (м, 2H), 7,44 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,75 (дд, J=10,4, 7,5 Гц, 1H), 3,55 -3,44 (м, 2H), 3,37-3,21 (м, 2H), 2,25 (с, 1H), 2,02 (с, 1H), 1,42 (д, J=4,3 Гц, 9H); МС (ХИАД-) m/z 464 [M-H]-.
Пример 123C: 5-{7-[1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В 50 мл-круглодонную колбу добавляли продукт из примера 123B (100 мг, 0,21 ммоль), метиленхлорид (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток переносили на следующий этап без очистки. МС (ХИАД+) m/z 366 [M+H]+
20 мл пробирку для микроволновой обработки наполняли солью трифторуксусной кислоты неочищенного 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пирролидин-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона и карбонатом натрия (58,0 мг, 0,547 ммоль). Потом добавляли N, N-диметилформамид (3 мл) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 5 минут. После этого добавляли циклопропанкарбальдегид (57,5 мг, 0,821 ммоль) и уксусную кислоту (0,078 мл, 1,368 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 минут при комнатной температуре. Потом добавляли цианоборогидрид натрия (103 мг, 1,642 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух часов. Реакцию разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным этилацетатом (2 × 3 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,036 ммоль, выход 17% за два этапа). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,75 (с, 1H), 7,76 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,84-3,71 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, J=9,4 Гц, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,53-3,35 (м, 3H), 3,06 (дд, J=7,3, 2,6 Гц, 2H), 2,42-2,35 (м, 1H), 2,12-2,01 (м, 1H), 1,10-0,99 (м, 1H), 0,61-0,50 (м, 2H), 0,37-0,25 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 418 [M-H]-.
Пример 124: 5-[7-(циклопропилокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 223)
Пример 124A: 5-[3-(бензилокси)-7-(циклопропилокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт примера 1H (300 мг, 0,746 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл), добавляли карбонат цезия (534 мг, 1,640 ммоль) и бромциклопропан (1,2 мл, 14,91 ммоль). Смесь нагревали до 130°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,090 ммоль, выход 12%). МС (ХИАД-) m/z 441 [M-H]-.
Пример 124B: 5-[7-(циклопропилокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением 5% Pd/C (35 мг, 0,329 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор соединения из примера 124A (40 мг, 0,083 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,034 ммоль, выход 10,36%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,60 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,89 (тт, J=6,0, 2,9 Гц, 1H), 0,78 (дт, J=7,3, 5,6 Гц, 2H), 0,67-0,60 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 351 [M-H]-.
Пример 125: 5-{7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 224)
В 4 мл пробирке объединяли продукт примера 1G (0,150 г, 0,322 ммоль), карбонат цезия (0,315 г, 0,967 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'- амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 8,8 мг, 9,7 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 5,2 мг, 9,7 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут при температуре окружающей среды, потом пробирку наполняли азотом, после этого - трет-амиловым спиртом (3 мл) и 2-циклопропилэтиламином (0,061 мл, 0,65 ммоль). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 16 час реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (3 мл) и разводили этилацетатом (3 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 3 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (3 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 468 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-{3-(бензилокси)-7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,151 г, 0,322 ммоль) и пентаметилбензола (0,064 г, 0,430 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (1,29 мл, 1 M, 1,29 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), а после - безводного этанола (1 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 3 мл), потом растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (30 мм × 75 мм) градиентом ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 50 мл/минута (0-1,0 минуты 5% A, 1,0-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,5-11,5 минуты 100% A, 11,5-12,0 минут линейный градиент 95-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0178 г, 0,045 ммоль, выход 13,9%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,45 (дд, J=8,9, 1,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,88 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,82 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,07 (с, 2H), 3,14 (тд, J=7,0, 4,2 Гц, 2H), 1,51 (к, J=7,0 Гц, 2H), 0,89-0,78 (м, 1H), 0,50-0,37 (м, 2H), 0,14-0,06 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 378 [M-H]-.
Пример 126: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 225)
Пример 126A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В 100 мл колбу добавляли продукт примера 1G (2,50 г, 5,37 ммоль), [1,1̍-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (0,219 г, 0,269 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,18 г, 8,60 ммоль) и ацетат калия (1,58 г, 16,1 ммоль). Колбу закрывали пробкой, опустошали и повторно наполняли азотом. Цикл опустошения/повторного наполнения дополнительно повторяли три раза. После этого добавляли 1,4-диоксан (27 мл), дегазированный с помощью вышеописанного процесса опустошения/повторного наполнения. Потом колбу нагревали до 80°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через диатомит с помощью этилацетата. Фильтрационный осадок промывали этилацетатом (2 × 100 мл). Фильтрат промывали 0,1 М хлористоводородной кислотой (200 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3 × 100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток твердого вещества растирали с дихлорметаном и собирали путем фильтрации. Собранный материал промывали дихлорметаном, после этого - трет-бутил метиловым эфиром и, наконец, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,93 г, 3,77 ммоль, выход 70%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,30 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,36-7,31 (м, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 1,33 (с, 12H); МС (ХИАД+) m/z 530,4 [M+NH4]+.
Пример 126B: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, хлористоводородная кислота
В пробирку для микроволновой обработки добавляли продукт примера 126A (0,025 г, 0,049 ммоль), 2-бром-4-метил-1H-имидазол (0,016 г, 0,098 ммоль), карбонат калия (0,020 г, 0,15 ммоль) и [(1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,6-триокса-6-фосфаадамантан)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II) метансульфонат (meCgPPh Pd G3, 3,23 мг, 4,88 мкмоль). Колбу герметично закрывали, опустошали и повторно наполняли азотом. Цикл опустошения/повторного наполнения дополнительно повторяли три раза. После этого добавляли 1,4-диоксан (0,20 мл) и воду (0,049 мл), дегазированные с помощью вышеописанного процесса опустошения/повторного наполнения. Потом пробирку нагревали до 125°C в течение 5 часов. Пробирку охлаждали до температуры окружающей среды. После этого добавляли ацетонитрил (2 мл) и потом 1 М хлористоводородную кислоту (6 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 минут, а осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали ацетонитрилом (2 мл) и этилацетатом (2 мл), после чего сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 0,034 ммоль, выход 69%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 14,56 (шир. с, 2H), 8,68 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,11-8,03 (м, 2H), 7,59-7,53 (м, 3H), 7,48 (с, 1H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,34-7,29 (м, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 2,37 (с, 3H); МС (ХИАД+) m/z 467,3 [M+H]+.
Пример 126C: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Колбу, содержащую суспензию продукта примера 126B (0,084 г, 0,17 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (0,074 г, 0,50 ммоль) в дихлорметане (1,7 мл), охлаждали до -78°C с перемешиванием в атмосфере азота. После этого медленно добавляли трихлорборан (1,0 М в дихлорметане) (1,34 мл, 1,34 ммоль) вдоль стенки колбы. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, а потом баню из сухого льда/ацетона заменяли на баню из льда/воды. Через 10 минут смесь повторно охлаждали до -78°C и гасили этилацетатом (2 мл) и потом этанолом (2 мл). Потом смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток обрабатывали этанолом (2 × 5 мл) и снова концентрировали при пониженном давлении. После этого добавляли гептаны (6 мл), обрабатывали колбу ультразвуком и собирали твердое вещество путем фильтрации. Твердое вещество потом промывали гептанами (2 × 6 мл), гептанами/этилацетатом (1:1 об./об.) (2 × 6 мл), дихлорметаном (2 × 6 мл) и ацетонитрилом (2 × 6 мл) с получением 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, хлористоводородной кислоты в виде твердого вещества, наряду с небольшим количеством примеси. Это твердое вещество растворяли в метаноле, загружали на диатомит, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (30 г Biotage® Sfär C18 Duo 100 Å 30 мкм колонка, от 10 до 100% метанола в воде [забуференного с 0,025 М водным бикарбонатом аммония, доведенным до pH 7 сухим льдом]) с получением указанного в заголовке соединения (0,012 г, 0,032 ммоль, выход 19%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,44 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 4,13 (с, 2H), 2,36 (с, 3H); МС (ХИАД+) m/z 377,4 [M+H]+.
Пример 127: 5-[7-(азетидин-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 226)
Пример 127A: 5-{7-бром-1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]нафтален-2-ил}-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В суспензию 5 5-(7-бром-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (пример 128A, 1,41 г, 3,76 ммоль) в дихлорметане (14 мл) в атмосфере азота добавляли основание Хунига (N, N-диизопропиэтиламин) (1,97 мл, 11,3 ммоль) и получали гомогенный раствор. После этого медленно добавляли 2-метоксиэтоксиметилхлорид (0,804 мл, 7,89 ммоль) в течение 2 минут и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 30 минут смесь разводили дихлорметаном (20 мл), гасили насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и разделяли слои. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой (3 × 30 мл) и солевым раствором (1 × 30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,76 г, 3,19 ммоль, выход 85%). МС (ХИАД+) m/z 553 [M+H]+.
Пример 127B: трет-бутил 3-{8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил}азетидин-1-карбоксилат
В 4 мл пробирке объединяли 5-{7-бром-1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]нафтален-2-ил}-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (пример 127A, 120 мг, 0,218 ммоль, 1,0 экв.) и Pd SPhos G4 (8,64 мг, 10,88 мкмоль, 0,05 экв.) в N, N-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли йодид (1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)цинка (II) (4,35 мл, 0,435 ммоль, 2,0 экв., 0,11 М в тетрагидрофуране). Пробирку продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 25% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 25-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-25% A, 9,1-10,0 минут 25% A) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, выход 55%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,87 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,85-7,81 (м, 1H), 7,57 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 5,36 (с, 2H), 4,33-4,30 (м, 2H), 4,07 (с, 2H), 3,99 (тт, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,83-3,77 (м, 2H), 3,50-3,45 (м, 2H), 3,23 (с, 3H), 1,42 (с, 9H); МС (ИЭР-) m/z 538,1 (M-H)+.
Пример 127C: 5-[7-(азетидин-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
трет-бутил 3-{8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил}азетидин-1-карбоксилат растворяли в 4 М HCl в диоксане (1 мл) и перемешивали до полного расхода стартового материала. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (7,8 мг, выход 18%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,90 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,31-4,25 (м, 2H), 4,15-4,11 (м, 3H); МС (ИЭР+) m/z 352,2 (M+H)+.
Пример 128: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(5-метокситиофен-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 227)
Пример 128A: 5-(7-бром-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Сухую 250 мл круглодонную колбу наполняли 5-[3-(бензилокси)-7-бром-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трионом (2,5 г, 5,37 ммоль, пример 1G) и пентаметилбензолом (1,593 г, 10,75 ммоль). Сосуд продували сухим азотом в течение 5 минут, а потом наполняли дихлорметаном (50 мл). Смесь охлаждали до -78°C. После этого по каплям добавляли 1 М раствор BCl3 (16,12 мл, 16,12 ммоль) в дихлорметане в течение 15 минут. Еще через 30 минут реакцию гасили при -78°C этилацетатом (20 мл) с последующим быстрым добавлением метанола (5,22 мл, 129 ммоль), а потом медленно нагревали до комнатной температуры в течение 20 минут в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества. Твердое вещество суспендировали с этилацетатом/гептанами (1:1, 20 мл), перемешивали в течение 5 минут, потом выделяли путем фильтрации на фриттованной воронке. Продукт промывали/суспендировали с дополнительным количеством этилацетата/гептанов (1:1, 2 × 5 мл), после этого - гептанов (2 × 5 мл), и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,55 г, 4,13 ммоль, выход 77%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,89 (с, 1H), 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=9,0, 1,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,50 (с, 2H); МС (ХИАД-) m/z 372,8 (M-H)-.
Пример 128B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(5-метокситиофен-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Пробирку для микроволновой обработки наполняли соединением из примера 128A (60 мг, 0,160 ммоль), (4-метокси-тиофен-2-ил)бороновой кислотой (30,3 мг, 0,192 ммоль) и K2CO3 (66,3 мг, 0,480 ммоль). Добавляли раствор диоксана (1 мл) в воде (0,333 мл). Смесь барботировали N2 в течение 5 минут перед добавлением 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (10,42 мг, 0,016 ммоль). Потом смесь нагревали до 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до температуры внешней среды, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонках Phenomenex® Luna® 10 мкм C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и водой (B) с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 минут линейного градиента 10-100%) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,069 ммоль, выход 42,9%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,60 (с, 1H), 8,02 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84-7,71 (м, 2H), 7,35 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,60 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,77 (с, 3H); МС (ХИАД+) m/z 308,8 (M+H)+.
Пример 129: [8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]ацетонитрил (Соединение 228)
Пример 129A: [6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]ацетонитрил
Смесь соединения из примера 1G (168 мг, 0,36 ммоль), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (23,46 мг, 0,036 ммоль), изоксазол-4-илбороновой кислоты (85 мг, 0,756 ммоль) и карбоната цезия (328 мг, 1,008 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) и воде (0,25 мл) дегазировали и наполняли азотом пять раз. Смесь нагревали до 115°C в течение 4 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и разводили дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу промывали водным раствором 0,1 Н HCl (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (12 г) элюировали дихлорметаном/метанолом (от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,20 ммоль, выход 55,5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,92 (с, 1H), 7,88 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,35 (м, 4H), 5,27 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 4,09 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 424 (M-H)-.
Пример 129B: [8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]ацетонитрил
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 137B, с заменой соединения из примера 129A на соединение из примера 137A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,62 (шир. с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79 (шир. д, J=8, Гц 1H), 7,48 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,19 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 334 (M-H)-.
Пример 130: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(метоксиметил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 229)
В 4 мл пробирке объединяли аддукт NiCl2 диметоксиэтана (3,4 мг, 0,015 ммоль, 0,12 экв.) и 4,4′-ди-трет-бутил-2,2′-дипиридил (4,15 мг, 0,015 ммоль, 0,12 экв.) в N, N-диметилацетамиде (1,0 мл). Добавляли соединение из примера 1G (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.), трифтор(метоксиметил)борат калия (58 мг, 0,39 ммоль, 3,0 экв.), карбонат цезия (105 мг, 0,32 ммоль, 2,5 экв.) и бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]фенил]иридий (1+), 2-(2-пиридил)пиридин, гексафторфосфат (4,3 мг, 0,004 ммоль, 0,03 экв.), а после этого - диоксан (1,0 мл). Реакцию облучали в течение ночи, используя 450 нм диодный фотореактор.
Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(метоксиметил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (52,4 мг, выход 94%).
5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(метоксиметил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (52,4 мг, 0,122 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный JM#9) (27 мг, 0,118 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C и перемешивали в течение 41,6 часа при 70 фунт/кв. дюйм водорода и 25°C. Добавляли метанол и 5% Pd/C (влажный JM#9) (27,8 мг, 0,122 ммоль) и гидрогенизировали реакционную смесь в течение 3,5 часа. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, выход 22%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,84 (с, 1H), 7,76 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 3,34 (с, 3H).
Пример 131: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 230)
Пример 131A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 1H (140 мг, 0,348 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (3-метилоксетан-3-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (196 мг, 0,765 ммоль) и карбонат цезия (249 мг, 0,765 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°C в течение ночи. Потом смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,247 ммоль, выход 71%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,77 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 7,59-7,50 (м, 2H), 7,45-7,34 (м, 2H), 7,31 (к, J=2,6 Гц, 3H), 7,24 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,56 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,33 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,19 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 1,91 (с, 1H), 1,41 (с, 3H); МС (ХИАД-) m/z 485 [M-H]-.
Пример 131B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением 5% Pd/C (100 мг, 0,940 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор продукта примера 131A (40 мг, 0,083 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,030 ммоль, выход 15%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,54 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,48 (с, 3H), 4,33 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,17 (с, 2H), 1,40 (с, 3H); МС (ХИАД-) m/z 395 [M-H]-.
Пример 132A и пример 132B: 5-{4-бром-7-[1-(циклопропансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (продукт A, Соединение 231A) и 5-{4-бром-7-[1-(циклопропансульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (продукт B, Соединение 231B)
В раствор соединения из примера 14 (20 мг, 0,043 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (7,61 мг, 0,043 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь объединяли с другой такой же реакцией с 10 мг соединения из примера 14 и 3,8 мг N-бромсукцинимида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на 10 мкл колонке Phenomenex® Luna®, C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и воды (B) с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 минут линейный градиент 10-100%) с получением указанных в заголовке соединений 5-{4-бром-7-[1-(циклопропансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (17 мг, 0,031 ммоль, выход 48,5%) (продукт A) и 5-{4-бром-7-[1-(циклопропансульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (5 мг, 9,18 мкмоль, выход 14%) (продукт B).
Продукт A: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,25 (с, 1H), 8,08-8,01 (м, 1H), 7,98 (дд, J=9,0, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,65-6,59 (м, 1H), 4,71-4,64 (м, 2H), 4,38 (к, J=3,7, 3,2 Гц, 2H), 4,25 (с, 2H), 2,87-2,79 (м, 1H), 1,05 (м, 2H), 1,03-0,93 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 545,8 (M+H)+.
Продукт B: 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,97 (с, 1H), 8,21 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,09-8,01 (м, 2H), 7,95 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=3,3, 2,2 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=3,3, 1,7 Гц, 1H), 4,18 (с, 2H), 1,31 (м, 2H), 1,21-1,13 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 543,7 (M-H)-.
Пример 133: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3S)-пирролидин-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 232)
Пример 133A: трет-бутил (3S)-3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
В раствор соединения из примера 14A (3 г, 4,61 ммоль) в метаноле (50 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) добавляли трис(трифенилфосфин)родия (I) хлорид (0,426 г, 0,461 ммоль) при 20°C, и перемешивали смесь в течение 24 часов при 25°C в атмосфере H2 (50 фунт/кв. дюйм). Одну дополнительную пробирку на 3 г готовили и проводили реакцию, как описано выше. Все смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ЖХСД [Agela 20-35 мкм 100 Å, 330 г флэш-колонка, скорость потока 100 мл/минута, 10-100% градиент ацетонитрила в воде] с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (4 г). Неочищенное указанное в заголовке соединение разделяли с помощью хиральной СЖХ (Waters prep-SFC 80Q; колонка: CHIRALPAK® IC-H, 250 × 30 мм в. д., 5 мкм; подвижная фаза: A для CO2 и B для этанола:ацетонитрила =4:1 (0,1% гидроксида аммония); градиент: B % = 50%; скорость потока: 70 г/минута; температура колонки: 40°C; противодавление системы: 100 бар) с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (3S)-3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (680 мг, выход 12,62%, пик 1, первое элюируемое соединение, стереохимия задана произвольно, продукт A) и трет-бутил (3R)-3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пирролидин-1-карбоксилата (480 мг, выход 8,91%, пик 2, второе элюируемое соединение, стереохимия задана произвольно, продукт B). Продукт A: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 1,43 (шир. д, J=3,55 Гц, 10H), 2,03-2,11 (м, 1H), 2,19-2,32 (м, 1H), 3,20-3,27 (м, 2H), 3,43-3,59 (м, 2H), 3,77 (дд, J=10,27, 7,70 Гц, 1H), 4,08 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 6,93-7,24 (м, 4H), 7,27-7,42 (м, 4H), 7,48-7,60 (м, 3H), 7,75-7,83 (м, 2H); Продукт B: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 1,42 (д, J=5,14 Гц, 9H), 2,05 (шир. д, J=10,03 Гц, 1H), 2,26 (шир. с, 1H), 3,21-3,31 (м, 2H), 3,44-3,59 (м, 2H), 3,76 (дд, J=10,27, 7,70 Гц, 1H), 4,07 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 6,92-7,24 (м, 1H), 7,27-7,40 (м, 4H), 7,47-7,60 (м, 3H), 7,74-7,84 (м, 2H).
Пример 133B: трет-бутил (3S)-3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат
В смесь 10% Pd/C (50 мг, 0,470 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли соединения из примера 133A, продукт A (50 мг, 0,090 ммоль) при 25°C и перемешивали смесь в течение 2 часов при 25°C в атмосфере H2 (15 фунт/кв. дюйм). Потом смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Xtimate™ C18 150×25 мм, элюировали 20-100% ацетонитрила в H2O, с содержанием 10 мМ NH4HCO3 в течение 20 минут при скорости потока 25 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 56,7%). МС (ИЭР-) m/z 464 (M-H)-
Пример 133C: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3S)-пирролидин-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 133B (25 мг, 0,051 ммоль) в этилацетате (1 мл) добавляли HCl/этил ацетат (5 мл, 165 ммоль) при 25°C, и перемешивали смесь в течение 2 часов при 25°C. Потом смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Xtimate™ C18 150×25 мм, 5 мкм колонка, элюирование ацетонитрилом в H2O, содержащим 10 мМ NH4HCO3 [0,0-10 минут, 10-40% B; 10-10,1 минута, 40% B; 10,1-10,2 минуты; 40-100% B; 10,2-16,2 минуты, 100% B; 16,2-16,3 минуты, 100-10% B; 16,3-17,5 минуты, 10% B, минут] при скорости потока 25 мл/минута с отслеживанием на 220 и 254 нм) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 53,3%). 1HNMR (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 1,93-2,10 (м, 1H), 2,35-2,42 (м, 1H), 3,11-3,24 (м, 2H), 3,45-3,50 (м, 1H), 3,54-3,73 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,68, 1,59 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,44 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,58-9,34 (м, 1H); МС (ИЭР-) m/z 364 (M-H)-.
Пример 134: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3R)-пирролидин-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 233)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 133A, продукта B, используя способы, описанные для примера 133B и примера 133C. 1HЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 2,03 (дк, J=12,73, 9,33 Гц, 1H), 2,35-2,42 (м, 1H), 3,11-3,27 (м, 1H), 3,43-3,50 (м, 1H), 3,54-3,74 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,56, 1,59 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,56 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,34-9,87 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z364 (M-H)-.
Пример 135: 5-(8-хлор-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 234)
Пример 135A: бензил 3-(бензилокси)-8-хлор-7-метоксинафтален-2-карбоксилат
В раствор соединения из примера 25A (3,3 г, 7,87 ммоль) в дихлорметане (30 мл) по порядку добавляли хлорид циркония (IV) (0,275 г, 1,180 ммоль) и 1-хлорпирролидин-2,5-дион (1,051 г, 7,87 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,53 г, 5,73 ммоль, выход 72,8%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,41 (с, 1H), 7,91 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,65 (д, J=9,26 Гц, 1H), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,31-7,44 (м, 8H), 5,37 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 3,98 (с, 3H); МС (ИЭР+) m/z 433 (M+H)+.
Пример 135B: 3-(бензилокси)-8-хлор-7-метоксинафтален-2-карбоновая кислота
В раствор соединения из примера 135A (2,53 г, 5,73 ммоль) в метаноле (20 мл), тетрагидрофуране (20 мл) и воде (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,229 г, 5,73 ммоль) в воде (2 мл) при 20°C. Смесь дефлегмировали при 60°C в течение 3 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Водную фазу доводили до pH=3 водной хлористоводородной кислотой (1 М). Происходило осаждение твердого вещества. Потом твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили твердое вещество в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,67 г, 4,77 ммоль, выход 83%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,31-8,35 (м, 1H), 7,86-7,92 (м, 1H), 7,59-7,66 (м, 2H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,30-7,36 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 3,98 (с, 3H); МС (ИЭР+) m/z 343 (M+H)+.
Пример 135C: трет-бутил [3-(бензилокси)-8-хлор-7-метоксинафтален-2-ил]карбамат
В раствор соединения из примера 135B (1,45 г, 4,15 ммоль) в толуоле (15 мл) по порядку добавляли триэтиламин (1,733 мл, 12,44 ммоль), трет-бутаноле (15 мл) и дифенилфосфорилазиде (2,282 г, 8,29 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Одну дополнительную пробирку на 100 мг готовили и проводили реакцию, как описано выше. Смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир:этилацетат= 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 4,643 ммоль, выход 97,2%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,50-8,59 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,72-7,77 (м, 1H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,47-7,53 (м, 1H), 7,34-7,45 (м, 4H), 5,29 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 1,49 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 314, 358, 414 (M-99, M-55, M+H)+.
Пример 135D: 3-(бензилокси)-8-хлор-7-метоксинафтален-2-амин
В раствор соединения из примера 135C (996 мг, 2,222 ммоль) в дихлорметане (15 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл, 64,9 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разводили водой (20 мл) и добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия для доведения pH до 9. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (996 мг, 2,22 ммоль, выход 92%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,53-7,60 (м, 4H), 7,39-7,44 (м, 3H), 7,14 (с, 1H), ,06-7,10 (м, 1H), 5,50 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 3,88 (с, 3H); МС (ИЭР+) m/z 313 (M+H)+.
Пример 135E: метил {[3-(бензилокси)-8-хлор-7-метоксинафтален-2-ил]амино}ацетат
В раствор соединения из примера 135D (1,1 г, 3,51 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (0,969 г, 7,01 ммоль) при 20°C и перемешивали смесь в течение 5 минут. После этого добавляли бромацетат (0,485 мл, 5,26 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Раствор разводили водой (50 мл) и экстрагировали полученную в результате смесь этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 × 25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Phenomenex® Luna® C18 100 × 30 мм, скорость потока 25 мл/минута, 50-80% градиент ацетонитрила в воде (10 мМ раствор трифторуксусной кислоты)] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 1,265 ммоль, выход 36,1%). МС (ИЭР+) m/z 386 (M+H)+.
Пример 135F: метил {[3-(бензилокси)-8-хлор-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил]амино}ацетат
В раствор соединения из примера 135E (500 мг, 1,037 ммоль) в N, N-диметилформамиде (6 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (Selectfluor®, 441 мг, 1,244 ммоль) при 0°C, и перемешивали смесь в течение 5 минут. Потом реакцию гасили насыщенным водным тиосульфатом натрия (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (70 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-колонки (петролейный эфир/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 0,706 ммоль, выход 68,1%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,68 (дд, J=8,93, 1,43 Гц, 1 H), 7,54 (д, J=7,28 Гц, 2 H), 7,39-7,46 (м, 2 H), 7,33-7,39 (м, 1 H), 7,21-7,29 (м, 2 H), 5,54-5,61 (м, 1 H), 5,25 (с, 2 H), 4,20 (дд, J=6,50, 3,64 Гц, 2 H), 3,90 (с, 3 H), 3,61 (с, 3 H); МС (ИЭР+) m/z 404 (M+H)+.
Пример 135G: метил {[3-(бензилокси)-8-хлор-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил][(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]амино}ацетат
В раствор сульфуризоцианатидового хлорида (200 мг, 1,411 ммоль) в дихлорметане (6 мл) по каплям добавляли раствор трет-бутанола (0,135 мл, 1,411 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при 20°C и перемешивали смесь в течение 30 минут при 20°C. Потом смесь по каплям добавляли в раствор соединения из примера 135F (300 мг, 0,706 ммоль) и триэтиламина (0,393 мл, 2,82 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при 20°C, а полученную в результате смесь перемешивали в течение 60 минут при 20°C. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (880 мг, неочищенное), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР+) m/z 605(M+Na)+.
Пример 135H: метил {[3-(бензилокси)-8-хлор-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил](сульфамоил)амино}ацетат
В раствор соединения из примера 135G (880 мг, неочищенное) в дихлорметане (9 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 38,9 ммоль) при 0°C и перемешивали смесь в течение 2 часов при 20°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь разводили водой (20 мл) и доводили pH до pH=9 насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 0,646 ммоль, выход 89%). МС (ИЭР+) m/z 505(M+Na)+.
Пример 135I: 5-[3-(бензилокси)-8-хлор-1-фтор-7-метоксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 135H (390 мг, 0,646 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли метоксид натрия (175 мг, 0,969 ммоль, 30% в метаноле) при 20°C в атмосфере азота и перемешивали смесь в течение 2 часов при 20°C. pH смеси доводили до pH=4 водным раствором хлористоводородной кислоты (1 M). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,399 ммоль, выход 61,8%), которое использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 449(M-H)-.
Пример 135J: 5-(8-хлор-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор соединения из примера 135I (120 мг, 0,240 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трихлорид бора (1,198 мл, 1,198 ммоль) при -65°C и перемешивали смесь в течение 1 часа при -65°C. Готовили одну дополнительную пробирку на 10 мг и проводили реакцию, как описано выше. Реакционную смесь гасили добавлением метанола (3 мл). Реакционные смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [Xtimate™ C18, 150 × 25 мм, 5 мкм колонка, скорость потока 25 мл/минута, 15-40% градиент ацетонитрила в воде (10 мМ раствор бикарбоната аммония)] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 0,043 ммоль, выход 16,5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,73-7,78 (м, 1 H), 7,48 (д, J=9,21 Гц, 1 H), 7,09 (с, 2 H), 4,06 (с, 2 H), 3,94 (с, 3 H); 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. -118,23 (с, 1F); МС (ИЭР-) m/z 359 (M-H)-.
Пример 136: 5-{7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 235)
В 20 мл пробирке объединяли соединение из примера 1H (511 мг, 1,270 ммоль, 1,0 экв.), 3-(бромометил)-1,1-дифторциклобутан (470 мг, 2,54 ммоль, 2,0 экв.) и карбонат цезия (1241 мг, 3,81 ммоль, 3,0 экв.) в N, N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 50°C. Материал разводили водной 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали NH4Cl (2×) и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (409 мг, выход 64%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,79 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,55-7,45 (м, 2H), 7,43-7,19 (м, 6H), 5,20 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,14 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,81-2,49 (м, 5H).
5-{3-(бензилокси)-7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (406 мг, 0,802 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный JM#9) (108 мг, 0,451 ммоль) в 20 мл реактор RS10 Hast C. Реактор продували аргоном. Смесь перемешивали при 1200 об/мин при 65 фунт/кв. дюйм водорода при 25°C. Через 16,3 часа реактор вентилировали. Смесь фильтровали через фильтровальную воронку с полиэтиленовым фильтр-сепаратором, упакованным диатомитом, в виде раствора тетрагидрофурана (4,0 мл). Катализатор промывали последовательно метанолом (2×) и снова тетрагидрофураном. Объединенные фильтрат и промывочный материал концентрировали путем вращательного испарения с получением пленки. После помещения пленки в лабораторный вакуум на 10 минут образовывалась пена. Материал растирали с дихлорметаном/гептанами с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (267 мг, выход 80%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,68 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,24-7,13 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,11 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,80-2,48 (м, 5H); МС (ИЭР-) m/z 414,9 [M-H]-.
Пример 137: 5-(7-циклопропил-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 236)
Пример 137A: 5-[3-(бензилокси)-7-циклопропил-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1G (140 мг, 0,3 ммоль), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (29,3 мг, 0,045 ммоль), 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (136 мг, 0,810 ммоль) и карбоната цезия (293 мг, 0,900 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) и воде (0,23 мл) дегазировали и наполняли азотом пять раз, потом смесь нагревали до 115°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разводили дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу промывали водным раствором 0,1 Н HCl (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (40 г) элюировали дихлорметаном/метанолом (от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,199 ммоль, выход 66,4%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,72 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2 Гц, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,35 (м, 3H), 7,26 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 2,11 (м, 1H), 1,01 (м, 2H), 0,79 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 425 (M-H)-.
Пример 137B: 5-(7-циклопропил-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (73,0 мг, 0,492 ммоль) и соединения из примера 137A (70 мг, 0,164 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (0,985 мл, 0,985 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 минут, а потом гасили этанолом (3 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут и потом концентрировали. Полученное в результате твердое вещество промывали гептаном (4 × 2 мл) и дихлорметаном (4 × 2 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 0,137 ммоль, выход 83%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,41 (шир. с, 1H), 7,67 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 2,09 (м, 1H), 1,00 (м, 2H), 0,77 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 335 (M-H)-.
Пример 138: 5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 237)
Пример 138A: 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол
В раствор трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата (250 мг, 0.847 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Пример 138B: циклопропил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)метанон
В раствор неочищенного 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррола (250 мг, 1,282 ммоль) и циклопропанкарбонил хлорида (147 мг, 1,410 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триэтиламин (0,876 мл, 6,41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь разводили водной и после этого экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали водой и солевым раствором. Органическую фракцию сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. МС (ХИАД+) m/z 264 [M+H]+.
Пример 138C: 5-{7-[1-(циклопропанкарбонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Пробирку для микроволновой обработки наполняли продуктом примера 128A (250 мг, 0,666 ммоль), неочищенным циклопропил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)метаноном (пример 138B, 263 мг, 1 ммоль), карбонатом калия (276 мг, 1,999 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлоридом (8,69 мг, 0,013 ммоль). Последовательно добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь продували N2 в течение 5 минут, после чего нагревали до 70°C. Через 1,5 часа реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,070 ммоль, выход 11% за три этапа). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,99 (с, 1H), 7,78-7,63 (м, 3H), 7,15 (с, 1H, NH3), 7,03 (с, 1H, NH3), 7,02 (с, 1H), 6,90 (с, 1H, NH3), 6,51 (дт, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 4,89 (тд, J=3,8, 1,8 Гц, 1H), 4,60 (п, J=2,3 Гц, 1H), 4,51 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,23 (к, J=3,3 Гц, 1H), 4,09 (с, 2H), 1,96 (г, J=5,9, 5,4 Гц, 1H), 0,79-0,67 (м, 4H); МС (ХИАД-) m/z 430 [M-H]-.
Пример 139: 5-(4-хлор-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 238)
В раствор 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (30 мг, 0,092 ммоль, пример 25) в N, N-диметилформамиде () (0,5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (12,28 мг, 0,092 ммоль), и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали на колонке для препаративной ВЭЖХ Phenomenex® Luna® 10 мкм, C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и воды (B) с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 минут линейного градиента 10-100%) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,16 (с, 1H), 7,99 (дд, J=9,2, 1,4 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=9,2, 2,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,6 Гц, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,90 (с, 3H); МС (ХИАД-) m/z 358,7 (M-H)-.
Пример 140: 5-{7-[(E)-2-циклопропилэтенил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 239)
В раствор продукта примера 128A (0,134 г, 0,36 ммоль) добавляли диоксан:воду (3:1, 4 мл), а после - (E)-2-(2-циклопропилвинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,139 г, 0,714 ммоль) и карбонат калия (0,166 г, 1,199 ммоль). Эту суспензию продували N2 в течение 10 минут, а потом добавляли 1,1’-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (0,00261 г, 0,004 ммоль). Продувание продолжали в течение 5 минут, а потом двухфазную суспензию нагревали при 80°C в течение 12 часов. Смесь оставляли охлаждаться до температуры внешней среды, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали на SiO2 (0-25% метанола в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения (0,048 г, 0,132 ммоль, выход 37%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,76 (с, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,62 (д, J=15,8 Гц, 1H), 5,95 (дд, J=15,8, 9,1 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 1,66-1,56 (м, 1H), 0,86-0,76 (м, 2H), 0,58-0,52 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 361 [M-H]-.
Пример 141: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1E)-4-метилпент-1-ен-1-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 240)
В раствор продукта примера 128A (0,15 г, 0,4 ммоль) добавляли диоксан:воду (3:1, 4 мл, 0,1 M), а после - (E)-(4-метилпент-1-ен-1-ил)бороновую кислоту (0,102 г, 0,8 ммоль) и карбонат калия (0,166 г, 1,199 ммоль). Эту суспензию продували N2 в течение 10 минут, а потом добавляли 1,1’-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (0,00261 г, 0,004 ммоль). Продувание продолжали в течение 5 минут, а потом двухфазную суспензию нагревали при 80°C в течение 12 часов. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex® C8(2) Luna® 5 мкм AXIA™ 150 × 30 мм, 3-100% градиент ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) в течение 17 минут при скорости потока 50 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (0,0783 г, 0,207 ммоль, выход 52%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,68 (с, 1H), 7,62 (д, J=2,1 Гц, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,52 (д, J=15,8 Гц, 1H), 6,41-6,26 (м, 1H), 4,05 (с, 2H), 2,08 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,70 (дк, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 0,90 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ХИАД-) m/z 377 [M-H]-.
Пример 142: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пентаметилфенил)этенил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 241)
Пример 142A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(триметилсилил)этинил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1G (186 мг, 0,4 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорида (25,3 мг, 0,036 ммоль), йодида меди (I) (11,43 мг, 0,060 ммоль) и этенилтриметилсилана (130 мг, 1,320 ммоль) в триэтиламине (0,7 г) и тетрагидрофуране (3,5 мл) нагревали до 125°C в течение 60 минут. Смесь разводили этилацетатом (70 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (3 × 15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 0,414 ммоль, выход 98%). МС (ИЭР-) m/z 481 (M-H)-.
Пример 142B: 5-[3-(бензилокси)-7-этинил-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В соединение из примера 142A (190 мг, 0,4 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляли карбонат калия (193 мг, 1,400 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часов. Смесь разводили дихлорметаном (5 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали этилацетатом/метанолом (от 0 до 10%) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,268 ммоль, выход 67%). МС (ИЭР-) m/z 409 (M-H)-.
Пример 142C: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пентаметилфенил)этенил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (108 мг, 0,731 ммоль) и соединения из примера 142B (100 мг, 0,244 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (0,975 мл, 0,975 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, а потом при 0°C в течение 30 минут. Смесь гасили этанолом (2 мл), перемешивали при 0°C в течение 5 минут и потом концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (40 г) элюировали 0-100% этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 0,143 ммоль, выход 58,7%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,54 (шир. с, 1H), 7,76 (с, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,39 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,19 (с, 6H), 2,02 (с, 6H); МС (ИЭР-) m/z 469 (M+H)+.
Пример 143: 5-{7-[1-(циклопропилметил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 242)
Пример 143A: 5-[3-(бензилокси)-7-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта из примера 123A (800 мг, 1,44 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (474 мг, 1,05 ммоль, выход 73%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,86 (д, J=3,7 Гц, 2H), 7,60-7,48 (м, 2H), 7,46-7,27 (м, 5H), 6,60 (т, J=2,2 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,50 (к, J=2,3 Гц, 2H), 4,19 (дт, J=5,0, 2,5 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H); МС (ХИАД-) m/z 452 [M-H]-.
Пример 143B: 5-{7-[1-(циклопропилметил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
20 мл пробирку для микроволновой обработки наполняли продуктом из примера 143A (200 мг, 0,441 ммоль) и N, N-диметилформамидом. После этого добавляли циклопропанкарбальдегид (93 мг, 1,323 ммоль) и уксусную кислоту (0,126 мл, 2,205 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 минут при температуре окружающей среды. Потом добавляли цианоборогидрид натрия (166 мг, 2,65 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 × 3 мл), а объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропилметил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (70 мг, 0,138 ммоль, выход 31%). МС (ХИАД-) m/z 506 [M-H]-.
50 мл круглодонную колбу наполняли 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропилметил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трионом (68 мг, 0,134 ммоль), 1,2,3,4,5-пентаметилбензолом (59,6 мг, 0,402 ммоль) и метиленхлоридом (3 мл). Смесь продували азотом в течение 5 минут. Гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,670 мл, 0,670 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Реакцию перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли этилацетат (1 мл) и метанол (0,2 мл) и нагревали реакцию до температуры окружающей среды. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 0,053 ммоль, выход 39%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,05 (с, 1H), 7,79 (д, J=3,6 Гц, 3H), 7,10 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,58 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,26-3,19 (м, 2H), 1,21-1,14 (м, 1H), 0,71-0,60 (м, 2H), 0,48-0,40 (м, 2H); МС (ХИАД-) 416 m/z [M-H]-.
Пример 144: 5-(4-бром-1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 243)
В раствор 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (20 мг, 0,061 ммоль, пример 25) в N, N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (10,91 мг, 0,061 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® 10 мкм, C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) с 0,1% трифторуксусной кислотой и воды (B) с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 10% A, 1-20 минут линейного градиента 10-100%) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг , выход 89%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,97 (с, 1H), 7,99 (дд, J=9,2, 1,4 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,6 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 3,90 (с, 3H); МС (ХИАД-) m/z 404,6 (M-H)-.
Пример 145: 5-{7-[1-(2-циклопропилэтил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 244)
Пример 145A: 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(2-циклопропилэтил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
20 мл пробирку для микроволновой обработки наполняли продуктом из примера 143A (200 мг, 0,441 ммоль) и N, N-диметилформамидом (3 мл). После этого добавляли 2-циклопропилацетальдегид и уксусную кислоту (0,126 мл, 2,205 ммоль) и перемешивали реакцию в течение 5 минут при температуре окружающей среды. Потом добавляли цианоборогидрид натрия (166 мг, 2,65 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 3 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 0,044 ммоль, выход 10%). МС (ХИАД-) m/z 520 [M-H]-.
Пример 145B: 5-{7-[1-(2-циклопропилэтил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
50 мл круглодонную колбу наполняли продуктом примера 145A (20 мг, 0,038 ммоль), 1,2,3,4,5-пентаметилбензолом (17,05 мг, 0,115 ммоль) и метиленхлоридом (3 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 5 минут. Гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,192 мл, 0,192 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли этилацетат (1 мл) и метанол (0,2 мл) и нагревали реакционную смесь до температуры окружающей среды. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, 0,046 ммоль, выход 12%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,01 (с, 1H), 7,76 (с, 3H), 7,09 (с, 1H), 6,53 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,32-3,25 (м, 2H), 1,59 (к, J=7,7, 7,3 Гц, 2H), 0,77 (дд, J=8,8, 4,3 Гц, 1H), 0,51-0,42 (м, 2H), 0,19-0,11 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 430 [M-H]-.
Пример 146: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(1E)-3-метоксипроп-1-ен-1-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 245)
В раствор продукта примера 128A (0,170 г, 0,453 ммоль) добавляли диоксан:воду (3:1, 4,5 мл, 0,1 M), а после - (E)-2-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,179 г, 0,906 ммоль) и карбонат калия (0,188 г, 1,359 ммоль). Эту суспензию продували N2 в течение 10 минут, а потом добавляли 1,1’-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (0,00295 г, 0,00453 ммоль). Продувание продолжали в течение 5 минут, а потом двухфазную суспензию нагревали при 80°C в течение 12 часов. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Phenomenex® C8(2) Luna® 5 мкм AXIA™ 150 × 30 мм, 3-100% градиент ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетат аммония в воде (B) в течение 17 минут при скорости потока 50 мл/минута с получением указанного в заголовке соединения (0,137 г, 0,374 ммоль, 83%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,80 (с, 1H), 7,69 (д, J=1,4 Гц, 2H), 7,05 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,44 (дт, J=16,0, 5,8 Гц, 1H), 4,08 (д, J=5,9 Гц, 4H), 3,30 (с, 3H); МС (ХИАД-) m/z 365 [M-H]-.
Пример 147: 5-[7-(2-этоксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 246)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 1-бром-2-этоксиэтана, используя способы, описанные для примера 83. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,31 (с, 1H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,22-4,17 (м, 2H), 3,78-3,72 (м, 2H), 3,52 (к, J=7,0 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС (ХИАД-) m/z 382,8 (M-H)-.
Пример 148: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метоксипропокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 247)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 1-бром-3-метоксипропана, используя способы, описанные для примера 83. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,20 (с, 1H), 7,74-7,67 (м, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,12 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,51 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,26 (с, 2H), 2,00 (п, J=6,4 Гц, 2H); МС (ХИАД-) m/z 382,9 (M-H)-
Пример 149: 5-[7-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 248)
Пример 149A: 5-[3-(бензилокси)-7-(1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт примера 1G (180 мг, 0,698 ммоль) в 20 мл пробирке для микроволновой обработки добавляли диоксан (2 мл), 2 М водный раствор карбоната натрия (0,806 мл, 1,612 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (62,1 мг, 0,054 ммоль). Смесь барботировали N2 в течение 5 минут и нагревали до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (156 мг, 0,302 ммоль, выход 56%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,34-7,25 (м, 1H), 6,20-6,13 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,44 (с, 2H), 3,90 (д, J=4,9 Гц, 2H), 3,50- 3,47 (м, 1H), 3,35 (с, 1H), 3,13 (д, J=6,4 Гц, 2H); МС (ХИАД-) m/z 515 [M-H]-.
Пример 149B: 5-[7-(1,1-диоксо-1λ6-тиан-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 149A (55 мг, 0,106 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный, 57 мг, 0,250 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C и перемешивали смесь при 25°C в течение 37 часов в условиях 74 фунт/кв. дюйм газообразного водорода. Смесь фильтровали в атмосфере азота и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 0,033 ммоль, выход 31%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,78-7,69 (м, 2H), 7,48 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 3,89 (ддд, J=11,0, 4,1, 1,8 Гц, 2H), 3,48-3,36 (м, 2H), 2,94 (тт, J=10,7, 3,9 Гц, 1H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,90-1,76 (м, 1H), 1,68 (тк, J=8,1, 4,0 Гц, 2H); МС (ХИАД-) m/z 427 [M-H]-.
Пример 150: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(оксан-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 249)
Пример 150A: 5-[3-(бензилокси)-7-(5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт примера 1G (250 мг, 0,537 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл), 2-(5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (147 мг, 0,698 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,806 мл, 1,612 ммоль). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (62,1 мг, 0,054 ммоль), а реакционную смесь барботировали N2 в течение 5 минут. Смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, 0,312 ммоль, выход 58%). МС (ХИАД-) m/z 467 [M-H]-
Пример 150B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(оксан-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 150A (55 мг, 0,117 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный, 54 мг, 0,236 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C и перемешивали смесь при 25°C в течение 37 часов в условиях 58 фунт/кв. дюйм газообразного водорода. Смесь фильтровали в атмосфере N2 и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,032 ммоль, выход 23%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,79-7,70 (м, 2H), 7,47 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,42-3,30 (м, 2H), 3,20-3,05 (м, 3H), 2,27-2,13 (м, 4H); МС (ХИАД-) m/z 379 [M-H]-
Пример 151: 5-[7-(циклопропилметокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 250)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и (бромометил)циклопропана, используя способы, описанные для примера 83. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,36 (с, 1H), 7,71 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,50 (с, 2H), 3,92 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,27 (ддд, J=12,4, 7,6, 4,8 Гц, 1H), 0,64-0,54 (м, 2H), 0,40-0,32 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 365 (M-H)-.
Пример 152: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]метил}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 251)
В 4 мл пробирке объединяли 5-{7-бром-1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]нафтален-2-ил}-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (пример 127A, 100 мг, 0,181 ммоль, 1,0 экв.) и Pd SPhos G4 (7,20 мг, 9,07 мкмоль, 0,05 экв.) в N, N-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли ((1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)метил)цинка (II) йодид (3,30 мл, 0,363 ммоль, 2,0 экв., 0,11 М в тетрагидрофуране). Пробирку продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи.
Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 25% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 25-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-25% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением трет-бутил 3-[(8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил}нафтален-2-ил)метил]пирролидин-1-карбоксилата (42,1 мг, выход 41%).
трет-бутил 3-[(8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил}нафтален-2-ил)метил]пирролидин-1-карбоксилат суспендировали в 4 М HCl в диоксане (1 мл), перемешивали в течение 10 минут и сушили в потоке азота с получением 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пирролидин-3-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,79-7,56 (м, 2H), 7,38 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,13 (с, 2H), 3,26-3,01 (м, 3H), 2,86-2,72 (м, 3H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,05-1,84 (м, 1H), 1,67-1,48 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 380,3 (M+H)+.
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пирролидин-3-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (25 мг, 0,07 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N, N-диметилформамиде (1,0 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (34 мкл, 0,20 ммоль, 3,0 экв.), а после этого - трифторэтил трифторметансульфонат (11 мкл, 0,08 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 мг, выход 4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,74-7,68 (м, 2H), 7,41 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,18 (с, 2H), 3,56-3,33 (м, 2H), 2,87 (дд, J=31,7, 8,3 Гц, 6H), 1,99-1,89 (м, 1H), 1,62-1,53 (м, 1H), 1,33-1,23 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 462,1 [M+H]+.
Пример 153: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метил}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 252)
В 4 мл пробирке объединяли соединение из примера 1G (91 мг, 0,196 ммоль, 1,0 экв.) и SPhos Pd G4 (7,7 мг, 9,78 мкмоль, 0,05 экв.) в N, N-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли ((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)цинка (II) йодид (2,445 мл, 0,391 ммоль, 2,0 экв.) (0,16 М в тетрагидрофуране). Пробирку продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи.
Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 35% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 35-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-35% A, 9,1-10,0 минут 35% A) с получением трет-бутил 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилата (95,7 мг, выход 84%); МС (ХИАД+) m/z 601,4 [M+H2O]+.
трет-бутил 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды до завершения реакции по данным ВЭЖХ/МС (колонка: Phenomenex® Luna® 5 мкм, C8(2) 100 Å, 50 × 2,00 мм. Использовали градиент ацетонитрила (A) в 0,1% ацетате аммония в воде (B) при скорости потока 2 мл/мин (0-2,5 минуты линейный градиент 0-100% A, 2,5-2,9 минуты линейный градиент 100-0% A, 2,9- 3,0 минут 0% A). Время удержания 1,376 минут). Летучие вещества удаляли в потоке азота, а твердый материал сушили в вакууме с получением 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(пиперидин-4-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона.
5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(пиперидин-4-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (50 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N, N-диметилформамиде (1,0 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (54 мкл, 0,31 ммоль, 3,0 экв.), а после этого - 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (18 мкл, 0,12 ммоль, 1,2 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метил}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (11,4 мг, выход 20%); МС (ХИАД+) m/z 566,1 [M+H]+.
5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]метил}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (11,4 мг, 0,020 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный JM#9) (6 мг, 0,026 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C и перемешивали смесь в течение 1,2 часа при 50 фунт/кв. дюйм водорода и 25°C в течение 60 часов. Реакцию фильтровали и удаляли растворитель в потоке азота. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,69-7,55 (м, 2H), 7,32 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,05 (к, J=10,2 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,63 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,23 (дд, J=12,7, 10,4 Гц, 2H), 1,64-1,43 (м, 3H), 1,31-1,06 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 476,1 [M+H]+.
Пример 154: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[метил(2-метилпропил)амино]этокси}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 253)
Пример 154A: 5-[3-(бензилокси)-7-(2,2-диметоксиэтокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь соединения из примера 1H (2 г, 4,47 ммоль) а N, N-диметилформамиде (40 мл) по порядку добавляли карбонат цезия (Cs2CO3, 4,367 г, 13,42 ммоль) и 2-бром-1,1-диметоксиэтан (2,268 г, 13,42 ммоль) при 20°C. Потом смесь перемешивали в течение 12 часов при 50°C в атмосфере азота. Реакцию гасили водой (20 мл) и подкисляли HCl (1 Н, водный раствор) до pH=4. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (700 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с метил трет-бутиловым эфиром (100 мл) и фильтровали. Осадок собирали и сушили в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 4,22 ммоль, выход 90%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,95 (с, 1 H), 7,82 (д, J=8,80 Гц, 1 H), 7,52 (шир. д, J=6,85 Гц, 2 H), 7,27-7,46 (м, 6 H), 5,24 (с, 1 H), 4,75 (с, 1 H), 4,52 (с, 1 H), 4,13 (д, J=5,01 Гц, 2 H), 3,38 (с, 5 H); МС (ИЭР-) m/z 489 (M-H)-.
Пример 154B: 5-[7-(2,2-диметоксиэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В смесь 10% Pd-C (0,859 г, 8,07 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли соединение из примера 154A (2,2 г, 4,04 ммоль) при 25°C, а потом смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°C в условиях водородного баллона (15 фунт/кв. дюйм). Смесь фильтровали через слой диатомита, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 3,18 ммоль, выход 79%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ИЭР-) m/z 399 (M-H)-.
Пример 154C: {[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетальдегид
В раствор соединения из примера 154B (1,5 г, 3,18 ммоль) в ацетоне (10 мл) по каплям добавляли хлористоводородную кислоту (6 Н, водный раствор) (10 мл, 60,0 ммоль) при 20°C. Потом реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 30 минут. Потом реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ: колонка Phenomenex® Luna® C18 10 мкм, 50 × 250 мм, скорость потока 80 мл/минута, 30-100% градиент ацетонитрила в воде (0,048 М водная HCl)] и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, 0,478 ммоль, выход 15%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,31-10,52 (м, 1 H), 9,73 (с, 1 H), 7,75 (д, J=9,13 Гц, 1 H), 7,16-7,30 (м, 2 H), 7,09 (с, 1 H), 5,01 (с, 2 H), 4,51 (с, 1 H); МС (ИЭР-) m/z 353 (M-H)-.
Пример 154D: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{2-[метил(2-метилпропил)амино]этокси}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Соединение из примера 154C (10 мг, 0,028 ммоль) растворяли в метаноле (0,2 мл), после этого добавляли N,2-диметилпропан-1-амин (4,92 мг, 0,056 ммоль) и уксусную кислоту (8,47 мг, 0,141 ммоль), а полученную в результате смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Потом добавляли NaBH3CN (3,55 мг, 0,056 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® 10 мкм C18 (30 мм × 250 мм), элюировали градиентом ацетонитрила (A) и воды (B) с 0,1% трифторуксусной кислотой при скорости потока 50 мл/минута (0-1 минута 0% A, 1-20 минут линейного градиента 20-100%) с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, выход 34%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,75 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 7,74 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 4,48 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,18 (с, 2H), 3,64 (м, 1H), 3,55 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 2,91 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,11 (м, 1H), 0,97 (дд, J=6,6, 4,1 Гц, 6H); МС (ХИАД+) m/z 426,0 (M+H)+.
Пример 155: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксолан-2-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 254)
Пример 155A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(оксолан-2-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 1H (100 мг, 0,249 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 2-(бромометил)тетрагидрофуран (90 мг, 0,547 ммоль) и карбонат цезия (178 мг, 0,547 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°C в течение ночи. Потом реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 × 3 мл), а объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, 10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 0,072 ммоль, выход 29%). МС (ХИАД-) m/z 485 [M-H]-.
Пример 155B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксолан-2-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 155A (55 мг, 0,117 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) добавляли в 5% Pd/C (влажный, 54 мг, 0,236 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C и перемешивали смесь при 25°C в течение 37 часов в условиях 58 фунт/кв. дюйм газообразного водорода. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,032 ммоль, выход 23%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,79-7,70 (м, 2H), 7,47 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,42-3,30 (м, 2H), 3,20-3,05 (м, 3H), 2,27-2,13 (м, 4H); МС (ХИАД-) m/z 379 [M-H]-.
Пример 156: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(оксолан-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 255)
Пример 156A: 5-[3-(бензилокси)-7-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт из примера 1G (120 мг, 0,258 ммоль) добавляли 2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (65,7 мг, 0,335 ммоль) и 2 М водный раствор карбонат натрия (0,387 мл, 0,774 ммоль). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (29,8 мг, 0,026 ммоль), а реакционную смесь барботировали N2 в течение 5 минут. Смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 0,077 ммоль, выход 30%). МС (ХИАД+) m/z 455 [M+H]+
Пример 156B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(оксолан-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
50 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением 5% Pd/C (23,18 мг, 0,218 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл). Потом добавляли раствор продукта примера 156A (40 мг, 0,083 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1%трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 0,022 ммоль, выход 30%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,74 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,07 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,99 (тд, J=8,3, 4,6 Гц, 1H), 3,83 (к, J=7,8 Гц, 1H), 3,67-3,59 (м, 1H), 3,56 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,36 (дтд, J=12,2, 7,6, 4,5 Гц, 1H), 2,09-1,92 (м, 1H); МС (ХИАД-) m/z 365 [M-H]-.
Пример 157: 5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 256)
В 4 мл пробирке объединяли соединение из примера 1G (78 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) и SPhos Pd G4 (6,6 мг, 8,38 мкмоль, 0,05 экв.) в N, N-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли ((1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)метил)цинка (II) йодид (1,86 мл, 0,33 ммоль, 2,0 экв.) (0,18 M в тетрагидрофуране). Пробирку продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи.
Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением трет-бутил 3-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]метил}азетидин-1-карбоксилата (61,1 мг, выход 66%).
Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды до завершения реакции по данным ВЭЖХ/МС (колонка: Phenomenex® Luna® 5 мкм, C8(2) 100 Å, 50 × 2,00 мм. Использовали градиент ацетонитрила (A) в 0,1% ацетате аммония в воде (B) при скорости потока 2 мл/мин (0-2,5 минуты линейный градиент 0-100% A, 2,5-2,9 минуты линейный градиент 100-0% A, 2,9- 3,0 минут 0% A). Время удержания 1,304 минут). Летучие вещества удаляли в потоке азота, а 5-{7-[(азетидин-3-ил)метил]-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион сушили в вакууме.
5-{7-[(азетидин-3-ил)метил]-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (31,9 мг, 0,07 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N, N-диметилформамиде (0,5 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (34 мкл, 0,20 ммоль, 3,0 экв.), а после этого - циклопропилсульфонил хлорид (8 мкл, 0,08 ммоль, 1,2 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением 5-[3-(бензилокси)-7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]метил}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (19,7 мг, выход 50%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,80-7,69 (м, 2H), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,44-7,25 (м, 5H), 5,23 (с, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,95-3,88 (м, 2H), 3,72-3,65 (м, 2H), 3,08-3,02 (м, 2H), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,74-2,67 (м, 1H), 1,07-0,94 (м, 2H), 0,94-0,85 (м, 2H).
5-[3-(бензилокси)-7-{[1-(циклопропансульфонил)азетидин-3-ил]метил}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (20 мг, 0,036 ммоль) и смесь растворителей тетрагидрофурана (2 мл), метанола (1 мл) и дихлорметана (0,2 мл) добавляли в 5% Pd/C, влажный (20 мг, 0,094 ммоль) в 20 мл реакторе Barnstead Hast C и перемешивали смесь в течение 17 часов при 50 фунт/кв. дюйм водорода и 25°C. ВЭЖХ-анализ показал неполное преобразование (колонка: Supelco Ascentis® Express C18, 2,7 мкм, диоксид кремния со слитым ядром, 4,6 × 150 мм. Использовали градиент ацетонитрила (A) в 0,1% HClO4 в воде (B) при скорости потока 1,5 мл/мин (0-8 минут линейный градиент 10-90% A, 8-13 минут 90% A, Время удержания 4,1 минуты) и продолжали гидрогенизацию еще в течение 14 часов. ВЭЖХ показала неполный расход стартового материала. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением указанного в заголовке соединения (10,4 мг, выход 61%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,74-7,60 (м, 2H), 7,36 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,73-3,63 (м, 2H), 3,10-2,91 (м, 3H), 2,75-2,67 (м, 1H), 1,11-0,99 (м, 2H), 0,95-0,80 (м, 2H); МС (ИЭР+) m/z 470,5 [M+H]+.
Пример 158: 5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 257)
В 4 мл пробирке объединяли соединение из примера 1G (91 мг, 0,196 ммоль, 1,0 экв.) и SPhos Pd G4 (7,7 мг, 9,78 мкмоль, 0,05 экв.) в N, N-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли ((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метил)цинка (II) йодид (2,445 мл, 0,391 ммоль, 2,0 экв.) (0,16 М в тетрагидрофуране). Пробирку продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи.
Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 35% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 35-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-35% A, 9,1-10,0 минут 35% A) с получением трет-бутил 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилата (95,7 мг, выход 84%). МС (ХИАД+) m/z 601,4 [M+H2O]+.
трет-бутил 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды до завершения реакции по данным ВЭЖХ/МС (колонка: Phenomenex® Luna® 5 мкм, C8(2) 100 Å, 50 × 2,00 мм. Использовали градиент ацетонитрила (A) в 0,1% ацетате аммония в воде (B) при скорости потока 2 мл/мин (0-2,5 минуты линейный градиент 0-100% A, 2,5-2,9 минуты линейный градиент 100-0% A, 2,9- 3,0 минут 0% A). Время удержания 1,376 минут). Летучие вещества удаляли в потоке азота, а 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(пиперидин-4-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион сушили в вакууме.
5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(пиперидин-4-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (31,9 мг, 0,07 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N, N-диметилформамиде (0,5 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (34 мкл, 0,20 ммоль, 3,0 экв.), а после этого - циклопропилсульфонил хлорид (8 мкл, 0,08 ммоль, 1,2 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением 5-[3-(бензилокси)-7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (19,2 мг, выход 50%).
Чистый пентаметилбензол (10,1 мг, 0,07 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в реакционную пробирку, содержащую 5-[3-(бензилокси)-7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-4-ил]метил}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион. Добавляли дихлорметан (1 мл), закрывали пробирку пробкой и охлаждали до -78°C. По каплям добавляли BCl3 (1 М в дихлорметане, 100 мкл, 0,1 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Добавляли 100 мкл 1:1 смеси метанол/дихлорметан. Смесь сушили в потоке азота и восстанавливали в диметилсульфоксиде/метаноле, и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением указанного в заголовке соединения (8,8 мг, выход 52%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,73-7,68 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,17 (с, 2H), 3,65-3,55 (м, 2H), 2,84-2,76 (м, 2H), 2,72 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,73-1,67 (м, 2H), 1,33-1,25 (м, 2H), 1,03-0,96 (м, 2H), 0,96-0,89 (м, 2H).
Пример 159: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пирролидин-2-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 258)
В 4 мл пробирке объединяли аддукт NiCl2 диметоксиэтана (1,44 мг, 0,006 ммоль, 0,12 экв.) и 4,4′-ди-трет-бутил-2,2′-дипиридил (1,75 мг, 0,006 ммоль, 0,12 экв.) в N, N-диметилацетамиде (0,5 мл). Добавляли 5-{7-бром-1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]нафтален-2-ил}-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (пример 127A, 30 мг, 0,05 ммоль, 1,0 экв.), (1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)трифторборат калия (22,6 мг, 0,08 ммоль, 2,0 экв.) и бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридил]фенил]иридий (1+), 2-(2-пиридил)пиридин, гексафторфосфат (5,0 мг, 0,005 ммоль, 0,03 экв.), а после этого - диоксан (0,5 мл). Добавляли 2,6-диметилпиридин (10 мкл, 0,087 ммоль, 1,6 экв.), а реакционную смесь облучали в течение ночи, используя 450 нм диодный фотореактор.
Реакцию фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 35% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 35-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-35% A, 9,1-10,0 минут 35% A) с получением трет-бутил 2-{8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил}пирролидин-1-карбоксилата. трет-бутил 2-{8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил}пирролидин-1-карбоксилат обрабатывали 1 4 М HCl в диоксане (1 мл) и перемешивали до завершения ВЭЖХ/МС (колонка: Phenomenex® Luna® 5 мкм, C8(2) 100 Å, 50 × 2,00 мм. Использовали градиент ацетонитрила (A) в 0,1% ацетате аммония в воде (B) при скорости потока 2 мл/мин (0-2,5 минуты линейный градиент 0-100% A, 2,5-2,9 минуты линейный градиент 100-0% A, 2,9- 3,0 минут 0% A). Время удержания 0,93 минуты). Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, выход 20%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,99-7,91 (м, 1H), 7,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,18-6,98 (м, 1H), 4,63-4,55 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,39-3,20 (м, 2H), 2,46-2,31 (м, 1H), 2,20-1,95 (м, 3H); МС (ИЭР-) m/z 364,0 (M-H)+.
Пример 160: 5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 259)
В 4 мл пробирке объединяли соединение из примера 1G (98 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) и SPhos Pd G4 (7,2 мг, 10,5 мкмоль, 0,05 экв.) в N, N-диметилацетамиде (1 мл). Добавляли ((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)метил)цинка (II) йодид (2,81 мл, 0,42 ммоль, 2,0 экв.) (0,15 М в тетрагидрофуране). Пробирку продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 35% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 35-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-35% A, 9,1-10,0 минут 35% A) с получением трет-бутил 3-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилата (62,1 мг, выход 51%).
трет-бутил 3-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до завершения реакции по данным ВЭЖХ/МС (колонка: Phenomenex® Luna® 5 мкм, C8(2) 100 Å, 50 × 2,00 мм. Использовали градиент ацетонитрила (A) в 0,1% ацетате аммония в воде (B) при скорости потока 2 мл/мин (0-2,5 минуты линейный градиент 0-100% A, 2,5-2,9 минуты линейный градиент 100-0% A, 2,9- 3,0 минут 0% A). Время удержания 1,391 минут). Летучие вещества удаляли в потоке азота, а 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(пиперидин-3-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион сушили в вакууме.
5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(пиперидин-3-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (31,9 мг, 0,07 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N, N-диметилформамиде (0,5 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (34 мкл, 0,20 ммоль, 3,0 экв.), а после этого - циклопропилсульфонил хлорид (8 мкл, 0,08 ммоль, 1,2 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением 5-[3-(бензилокси)-7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]метил}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (18,2 мг, выход 47%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,81-7,68 (м, 2H), 7,59-7,49 (м, 2H), 7,48-7,25 (м, 5H), 5,23 (с, 2H), 4,12 (д, J=3,4 Гц, 2H), 3,40 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,86-2,55 (м, 5H), 1,90-1,81 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 2H), 1,46-1,37 (м, 1H), 1,26-1,05 (м, 1H), 0,99-0,92 (м, 2H), 0,87-0,77 (м, 2H).
Чистый пентаметилбензол (10,1 мг, 0,07 ммоль, 2,0 экв.) добавляли в реакционную пробирку, содержащую 5-[3-(бензилокси)-7-{[1-(циклопропансульфонил)пиперидин-3-ил]метил}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион. Добавляли дихлорметан (1 мл), закрывали пробирку пробкой и охлаждали до -78°C. По каплям добавляли BCl3 (1 М в дихлорметане, 100 мкл, 0,1 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Добавляли 100 мкл 1:1 смеси метанол/дихлорметан. Смесь сушили в потоке азота и восстанавливали в диметилсульфоксиде/метаноле, и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением указанного в заголовке соединения (8,8 мг, выход 52%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75-7,68 (м, 2H), 7,41 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,17 (с, 2H), 3,49 (т, J=14,0 Гц, 2H), 2,91-2,81 (м, 1H), 2,75-2,58 (м, 2H), 1,94-1,89 (м, 1H), 1,81-1,70 (м, 2H), 1,52-1,45 (м, 1H), 1,22-1,15 (м, 1H), 1,05-0,95 (м, 2H), 0,91-0,85 (м, 2H).
Пример 161: 5-[7-(дифторметокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 260)
В суспензию соединения из примера 1H (200 мг, 0,497 ммоль) в ацетонитриле (1,2 мл) добавляли раствор гидроксида калия (558 мг, 9,94 ммоль) в воде (1,2 мл). После этого смесь охлаждали до -78°C и в замороженный раствор одной частью добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (177 мкл, 0,994 ммоль). После нагревания до температуры окружающей среды реакцию перемешивали в течение 15 минут, разводили этилацетатом (10 мл) и гасили 1 М HCl (20 мл). Полученные в результате слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (2 × 10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме (14 мбар, 36°C) с получением 191 мг 5-[3-(бензилокси)-7-(дифторметокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который суспендировали с 1,2,3,4,5-пентаметилбензолом (188 мг, 1,27 ммоль) в дихлорметане (2,1 мл) и охлаждали до -78°C. По каплям добавляли раствор трихлорида бора (844 мкл, 0,844 ммоль, 1,0 М в дихлорметане) в течение 5 минут. Через 15 минут реакцию гасили безводным метанолом (205 мкл, 5,07 ммоль) и нагревали смесь до температуры окружающей среды в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли с получением остатка, который растворяли в диметилсульфоксиде:метаноле (1:1, 3 мл) и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® 10 мкМ C18(2) 100 Å, AX (00G-4253-U0-AX), 250 × 30 мм, 50 мл/минута, 1 ввод, 5% → 95% ацетонитрил/вода (с 0,1% трифторуксусной кислотой) в течение 15 минут, отслеживали/получали на 205 нм] с получением указанного в заголовке соединения (51,8 мг, 0,143 ммоль, выход 34%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 7,73 (дд, J=9,3, 1,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=9,3, 2,5 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,91 (т, JH-F=74,4 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 361 [M-H]-.
Пример 162: 5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]метил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 261)
В 4 мл пробирке объединяли 5-{7-бром-1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]нафтален-2-ил}-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (пример 127A, 100 мг, 0,181 ммоль, 1,0 экв.) и Pd SPhos G4 (7,20 мг, 9,07 мкмоль, 0,05 экв.) в N, N-диметилацетамиде (2 мл). ((1-Добавляли (трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)метил)цинка (II) йодид (3,30 мл, 0,363 ммоль, 2,0 экв., 0,11 М в тетрагидрофуране). Пробирку продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 25% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 25-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-25% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением трет-бутил 3-({8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил}метил)пирролидин-1-карбоксилат (42,1 мг, выход 41%).
трет-бутил 3-({8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил}метил)пирролидин-1-карбоксилат суспендировали в 4 М HCl в диоксане (1 мл), перемешивали в течение 10 минут и сушили в потоке азота с получением 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пирролидин-3-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,79-7,56 (м, 2H), 7,38 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,13 (с, 2H), 3,26-3,01 (м, 3H), 2,86-2,72 (м, 3H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,05-1,84 (м, 1H), 1,67-1,48 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 380,3 (M+H)+.
5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пирролидин-3-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (32 мг, 0,08 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N, N-диметилформамиде (1,0 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (44 мкл, 0,25 ммоль, 3,0 экв.), а после этого - циклопропилсульфонил хлорид (10 мкл, 0,10 ммоль, 1,2 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (4,6 мг, выход 11%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,71-7,64 (м, 2H), 7,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,49-3,19 (м, 4H), 3,02-2,95 (м, 1H), 2,87-2,78 (м, 1H), 1,67-1,55 (м, 1H), 1,16 (д, J=17,7 Гц, 4H), 0,97-0,87 (м, 3H); МС (ИЭР-) m/z 483,0 [M-H]+.
Пример 163: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пирролидин-3-ил)метил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 262)
В 4 мл пробирке объединяли 5-{7-бром-1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]нафтален-2-ил}-2-[(2-метоксиэтокси)метил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (пример 127A, 100 мг, 0,181 ммоль, 1,0 экв.) и Pd SPhos G4 (7,20 мг, 9,07 мкмоль, 0,05 экв.) в N, N-диметилацетамиде (2 мл). Добавляли ((1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)метил)цинка (II) йодид (3,30 мл, 0,363 ммоль, 2,0 экв., 0,11 М в тетрагидрофуране). Пробирку продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 25% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 25-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-25% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением трет-бутил 3-[(8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил}нафтален-2-ил)метил]пирролидин-1-карбоксилата.
Образец трет-бутил 3-[(8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-{5-[(2-метоксиэтокси)метил]-1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил}нафтален-2-ил)метил]пирролидин-1-карбоксилата суспендировали в 4 М HCl в диоксане (1 мл), перемешивали в течение 10 минут и сушили в потоке азота. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,79-7,56 (м, 2H), 7,38 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,13 (с, 2H), 3,26-3,01 (м, 3H), 2,86-2,72 (м, 3H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,05-1,84 (м, 1H), 1,67-1,48 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 380,3 (M+H)+.
Пример 164: 5-[7-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 263)
Пробирку для микроволновой обработки наполняли продуктом примера 128A (80 мг, 0,213 ммоль), 2-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (54,3 мг, 0,277 ммоль), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлоридом (2,085 мг, 3,20 мкмоль) и карбонатом калия (88 мг, 0,640 ммоль). Последовательно добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь продували N2 в течение 5 минут и перемешивали при 60°C в течение ночи. Потом реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 3 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,110 ммоль, выход 52%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,76 (с, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,65 (т, J=2,1 Гц, 1H), 5,01 (тд, J=4,7, 2,0 Гц, 2H), 4,77 (тд, J=4,7, 1,9 Гц, 2H), 4,50 (с, 2H); МС (ХИАД-) m/z 363 [M-H]-.
Пример 165: 5-[7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 264)
Пробирку для микроволновой обработки наполняли продуктом примера 128A (80 мг, 0,213 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (58,2 мг, 0,277 ммоль), карбонатом калия (88 мг, 0,640 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлоридом (2,085 мг, 3,20 мкмоль). Последовательно добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и воду (1 мл), а реакционную смесь продували N2 в течение 5 минут и перемешивали при 60°C в течение ночи. Потом смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 3 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 0,098 ммоль, выход 46%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,65 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,79-7,71 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,45 (дк, J=2,9, 1,4 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,27 (к, J=2,8 Гц, 2H), 3,87 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,56 (ддд, J=8,9, 5,7, 2,9 Гц, 2H); МС (ХИАД-) m/z 377 [M-H]-.
Пример 166: 5-[7-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 265)
Продукт из примера 123A (75 мг, 0,135 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (60,3 мг, 0,406 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (2 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,406 мл, 0,406 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Впоследствии реакцию гасили при -78°C этанолом (0,1 мл) и дихлорметаном (0,9 мл), а потом медленно нагревали до температуры окружающей среды. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 0,022 ммоль, выход 16%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,78 (широкий, 3H), 7,09 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,56 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,49 (к, J=2,4 Гц, 2H), 4,19 (к, J=2,4 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H); МС (ХИАД+) m/z 364 [M+H]+.
Пример 167: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пиридин-3-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 266)
Пробирку для микроволновой обработки наполняли продуктом примера 128A (80 мг, 0,213 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином (56,8 мг, 0,277 ммоль), карбонатом калия (88 мг, 0,640 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлоридом (2,085 мг, 3,20 мкмоль). Последовательно добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь продували N2 в течение 5 минут и перемешивали при 60°C в течение ночи. Потом реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 3 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 0,07 ммоль, 33%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,53 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,73 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,60-8,55 (м, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,97-7,92 (м, 1H), 7,80 (дд, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 4,33 (с, 2H); МС (ХИАД-) m/z 372 [M-H]-.
Пример 168: 5-{7-[(азетидин-3-ил)метил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 267)
В 4 мл пробирке объединяли 5-(7-бром-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (50 мг, 0,133 ммоль, 1,0 экв., пример 128A) и Pd SPhos G4 (5,29 мг, 6,66 мкмоль, 0,05 экв.) в N, N-диметилацетамиде (1 мл). Добавляли ((1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)метил)цинка (II) йодид (1,481 мл, 0,267 ммоль, 2,0 экв.) (0,18 М в тетрагидрофуране). Реакцию продували N2, закрывали пробкой и нагревали до 65°C в течение ночи. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением трет-бутил 3-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]метил}азетидин-1-карбоксилата.
Остаток растворяли в 1 мл дихлорметане и добавляли 100 мкм трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды. Летучие вещества удаляли в потоке азота. Остаток восстанавливали в диметилсульфоксиде/метаноле и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, выход 14%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,73 7,62 (м, 2H), 7,32 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,08 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,14 (с, 2H), 4,02 3,94 (м, 2H), 3,80 3,64 (м, 2H), 3,21 3,14 (м, 1H), 3,06 (д, J=7,8 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 366,3 (M+H)+.
Пример 169: N-(2-циклопропилэтил)-2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}ацетамид (Соединение 268)
В раствор продукта примера 181 (0,033 г, 0,089 ммоль) и 2-циклопропилэтанамина гидрохлорида (0,013 г, 0,107 ммоль) в диметилформамиде (0,6 мл) добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат (0,048 г, 0,125 ммоль), а после этого - N, N-диизопропиэтиламин (0,062 мл, 0,357 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь гасили метанолом (0,5 мл), а потом фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 3-30% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,028 г, 0,062 ммоль, выход 69,1%). 1H ЯМР (400 МГц, -d6) δ м. д. 7,95 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,9, 1,6 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,19-3,09 (м, 2H), 1,25 (к, J=7,0 Гц, 2H), 0,66-0,51 (м, 1H), 0,35-0,23 (м, 2H), -0,04--0,09 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 435 [M-H]-.
Пример 170: 4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-N-метилбутанамид (Соединение 269)
В суспензию продукта примера 1H (0,200 г, 0,497 ммоль) и карбоната цезия (0,486 г, 1,491 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли трет-бутил 4-бромбутаноат (0,176 мл, 0,994 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали до 60°C. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили 1 М хлористоводородной кислотой (2 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4 × 1 мл), потом 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты, сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутаноата, который использовали без очистки для следующей реакции. МС (ХИАД-) m/z 543 [M-H]-.
В раствор неочищенного трет-бутил 4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутаноата (0,271 г, 0,497 ммоль) и пентаметилбензола (0,147 г, 0,994 ммоль) в дихлорметане (5,4 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,98 мл, 1 M, 2,98 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (2 мл), потом воды (2 мл), нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 3 мл). Твердое вещество промывали этилацетатом (3 × 3 мл), а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Новое твердое вещество растирали с ацетонитрилом (2 × 2 мл), а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутановой кислоты в виде твердого вещества, которое использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 397 [M-H]-.
В раствор продукта неочищенной 4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутановой кислоты (1 мл, 0,249 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли раствор метиламина в тетрагидрофуране (0,746 мл, 2 M, 1,49 ммоль), после этого - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (0,132 г, 0,348 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь гасили метанолом (0,5 мл), потом полученный в результате раствор фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-35% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0146 г, 0,034 ммоль, выход 13,8%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,64 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,15-7,08 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 4,06 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,48 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,00 (п, J=6,8 Гц, 2H),; МС (ИЭР-) m/z 410 [M-H]-.
Пример 171: N-этил-N'-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)мочевина (Соединение 270)
В соединение из примера 210 (30 мг, 0,084 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли изоцианатоэтан (10,80 мг, 0,152 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,2 мл) и карбонат натрия (26,8 мг, 0,253 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-100% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 0,023 ммоль, выход 27,8%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,74 (шир. с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,67 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,12 (т, J=8 Гц, 1H), 5,99 (т, J=8 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 4,05 (т, J=8 Гц, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,02 (к, J=8 Гц, 2H), 0,98 (т, J=8 Гц, 3H), МС (ИЭР-) m/z 425 (M-H)-.
Пример 172: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксан-3-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 271)
Пример 172A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(оксан-3-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 1H (120 мг, 0,298 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 3-(бромометил)тетрагидро-2H-пиран (117 мг, 0,656 ммоль) и карбонат цезия (214 мг, 0,656 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 часов. Потом реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 × 3 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, 10% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, 0,178 ммоль, выход 60%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,39-7,34 (м, 2H), 7,33-7,29 (м, 2H), 7,25-7,18 (м, 3H), 5,22 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,98 (дд, J=6,6, 3,8 Гц, 2H), 3,95-3,90 (м, 1H), 3,34-3,28 (м, 2H), 3,79-3,72 (м, 1H), 3,31 (дд, J=11,1, 9,1 Гц, 1H), 2,09-2,01 (м, 1H), 1,89 (дд, J=12,9, 4,3 Гц, 1H), 1,63 (дт, J=13,0, 3,9 Гц, 1H), 1,59-1,48 (м, 1H), 1,48-1,38 (м, 1H); МС (ХИАД-) m/z 499 [M-H]-.
Пример 172B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксан-3-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 172A (87 мг, 0,174 ммоль) и пентаметилбензол (51,5 мг, 0,348 ммоль) в 250 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (50 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,695 мл, 0,695 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. После перемешивания в течение 30 минут реакцию гасили при -78°C этилацетатом (20 мл), потом метанолом (4 мл), потом медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 20 минут в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 0,083 ммоль, выход 47,7%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,40 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23-7,17 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,02-3,88 (м, 3H), 3,75 (дд, J=9,6, 5,7 Гц, 1H), 3,42-3,26 (м, 2H), 2,05 (дкд, J=9,9, 6,3, 2,9 Гц, 1H), 1,92-1,84 (м, 1H), 1,63 (дт, J=12,3, 3,9 Гц, 1H), 1,62-1,36 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 409 [M-H]-.
Пример 173: 5-{7-[(1-хлор-3-гидроксипропан-2-ил)окси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 272)
В суспензию продукта примера 1H (0,100 г, 0,249 ммоль) и карбоната цезия (0,324 г, 0,994 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли оксетан-3-ил-4-метилбензолсульфонат (0,170 г, 0,746 ммоль), а полученную в результате смесь нагревали до 60°C. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили 1 М хлористоводородной кислотой (2 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4 × 1 мл), потом 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты, сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(оксетан-3-ил)окси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали без очистки для следующей реакции. МС (ИЭР-) m/z 457 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(оксетан-3-ил)окси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,114 г, 0,249 ммоль) и пентаметилбензола (0,074 г, 0,498 ммоль) в дихлорметане (2,3 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (1,29 мл, 1 M, 1,29 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (2 мл), потом безводного этанола (2 мл), нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт потом растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-40% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0231 г, 0,055 ммоль, выход 22%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,69 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 5,12 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,65 (п, J=5,1 Гц, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,95 (дд, J=11,7, 4,0 Гц, 1H), 3,85 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 3,72-3,63 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 403 [M-H]-.
Пример 174: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксан-4-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 273)
Пример 174A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(оксан-4-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 1H (120 мг, 0,298 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 4-(бромометил)тетрагидро-2H-пиран (117 мг, 0,656 ммоль) и карбонат цезия (214 мг, 0,656 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 часов. Потом реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 × 3 мл), а объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, 10% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 0,120 ммоль, выход 40%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75 (дд, J=9,0, 1,3 Гц, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,37-7,27 (м, 2H), 7,24 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,97 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,89 (ддд, J=11,3, 4,4, 1,9 Гц, 2H), 2,13-1,99 (м, 1H), 1,72 (ддд, J=12,7, 4,4, 2,1 Гц, 2H), 1,44-1,32 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 499 [M-H]-.
Пример 174B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксан-4-ил)метокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Соединение из примера 174A (57 мг, 0,114 ммоль) и пентаметилбензол (33,8 мг, 0,228 ммоль) в 250 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (5 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,456 мл, 0,456 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. После перемешивания в течение 30 минут реакцию гасили при -78°C этилацетатом (20 мл), потом метанолом (4 мл), потом медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 20 минут в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества. Добавляли гептаны (5 мл), суспензию фильтровали, используя фриттованную воронку, а собранное твердое вещество дополнительно промывали гептанами (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,061 ммоль, выход 54%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,15 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22-7,15 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,98-3,84 (м, 4H), 3,42-3,26 (м, 2H), 2,09-2,01 (м, 1H), 1,76-1,67 (м, 2H), 1,37 (кд, J=12,1, 4,4 Гц, 2H); МС (ХИАД-) m/z 409 [M-H]-.
Пример 175: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(оксетан-3-ил)окси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 274)
В суспензию продукта примера 1H (0,100 г, 0,249 ммоль) и карбоната цезия (0,324 г, 746 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли оксетан-3-ил-4-метилбензолсульфонат (0,113 г, 0,497 ммоль), а полученную в результате смесь нагревали до 60°C. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили 1 М хлористоводородной кислотой (2 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4 × 1 мл), потом 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты, сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(оксетан-3-ил)окси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали без очистки для следующей реакции. МС (ИЭР-) m/z 457 [M-H]-.
В раствор неочищенного 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(оксетан-3-ил)окси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,114 г, 0,249 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в 20 мл реакторе высокого давления Barnstead STEM RS10 добавляли влажный 5% палладий на углероде (0,2 г, 0,044 ммоль). Реактор продували азотом, потом наполняли газообразным водородом (50 фунт/кв. дюйм) и перемешивали в течение 1,4 часа при 25°C. Реактор вентилировали и продували азотом, а неочищенную реакционную смесь фильтровали и промывали твердое вещество метанолом (3 × 5 мл). Фильтрат концентрировали с получением твердого вещества, которое потом растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-45% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0281 г, 0,073 ммоль, выход 29,3%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,71 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,46-5,38 (м, 1H), 4,99 (шир. т, J=7,9 Гц, 2H), 4,59 (шир. дд, J=7,7, 4,9 Гц, 2H), 4,08 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 367 [M-H]-.
Пример 176: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 275)
Пример 176A: трет-бутил 4-(6-(бензилокси)-7-(1,1-диоксидо-4-оксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-8-фторнафтален-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат
В продукт примера 1G (400 мг, 0,860 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (399 мг, 1,290 ммоль) и карбонат натрия (1,290 мл, 2,58 ммоль). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (99 мг, 0,086 ммоль), а реакционную смесь барботировали N2 в течение 5 минут. Смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка, 5% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (304 мг, 0,536 ммоль, выход 62%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,88-7,70 (м, 3H), 7,59-7,55 (м, 2H), 7,40-7,28 (м, 4H), 6,36 (с, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,11 (с, 2H), 4,08-4,03 (м, 2H), 3,59 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,63-2,54 (м, 2H), 1,44 (с, 9H); МС (ХИАД-) m/z 566 [M-H]-.
Пример 176B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 176A (200 мг, 0,352 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид (5 мл), а летучие вещества удаляли при пониженном давлении (дважды). Остаток подвергали следующей реакции без очистки. МС (ХИАД+) m/z 468 [M+H]+.
В раствор неочищенного 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона в дихлорметане (2 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (49,6 мг, 0,214 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (27,6 мг, 0,214 ммоль). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид (5 мл), а летучие вещества удаляли при пониженном давлении (дважды). Остаток подвергали следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 548 [M-H]-.
Неочищенный 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (81 мг, 0,546 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (2 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (64,0 мг, 0,546 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Впоследствии реакцию гасили при -78°C этилацетатом (0,9 мл) и этанолом (0,1 мл), а потом медленно нагревали до температуры окружающей среды. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 8,71 мкмоль, выход 4,78% за три этапа). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,22 (с, 1H), 7,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,75-7,66 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,33 (т, J=3,7 Гц, 1H), 4,28 (с, 2H), 2,96 (с, 1H), 2,62 (с, 2H), 2,54 (с, 4H); МС (ХИАД-) m/z 458 [M-H]-.
Пример 177: 5-(1-фтор-3,7-дигидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 276)
В смесь 5-[3-(бензилокси)-7-(циклопропилметокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (60 мг, 0,131 ммоль) (промежуточное соединение с первого этапа при получении соединения из примера 151) и пентаметилбензола (97 мг, 0,657 ммоль) в дихлорметане (3 мл), охлажденную до -78°C, по каплям добавляли раствор BCl3 (0,789 мл, 0,789 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Через 30 минут реакцию гасили 0,5 Н HCl (2 мл), разводили этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растирали с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 0,096 ммоль, выход 73,1%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,22 (с, 1H), 9,82 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,13-7,08 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 4,48 (с, 2H); МС (ХИАД-) m/z 311,3 (M-H)-.
Пример 178: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксиэтокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 277)
Пример 178A: 5-{3-(бензилокси)-7-[2-(бензилокси)этокси]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Смесь соединения из примера 1H (121 мг, 0,3 ммоль), ((2-бромэтокси)метил)бензола (161 мг, 0,750 ммоль) и карбоната цезия (293 мг, 0,900 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Раствор фильтровали. Фильтрат очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (10 г), элюировали дихлорметаном, потом дихлорметаном/метанолом (7:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,186 ммоль, выход 62,1%). МС (ИЭР-) m/z 535 (M-H)-.
Пример 178B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-гидроксиэтокси)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В соединение из примера 178A (91 мг, 0,17 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (76 мг, 0,510 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (1,36 мл, 1,36 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 минут, потом при 0°C в течение 15 минут перед гашением этанолом (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут и потом концентрировали. Полученное в результате твердое вещество промывали гептаном (3 × 5 мл), дихлорметаном (4 × 5 мл), 2% метанолом в дихлорметане (2 × 5 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,126 ммоль, выход 74,3%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,31 (шир. с, 1H), 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,09 (т, J=8 Гц, 2H), 3,77 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 355 (M-H)-.
Пример 179: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-пропоксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 278)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 1-бромпропана, используя способы, описанные для примера 30 с общим выходом 35,8%. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,18 (с, 1H), 7,73-7,67 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,03 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,78 (г, J=7,1 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3H); МС (ХИАД-) m/z 352,8 (M-H)-.
Пример 180: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(пропан-2-ил)окси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 279)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 2-йодопропана, используя способы, описанные для примера 30. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,27 (с, 1H), 7,70 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,75 (п, J=6,0 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 1,32 (д, J=6,0 Гц, 6H); МС (ХИАД-) m/z 352,9 (M-H)-.
Пример 181: {[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}уксусная кислота (Соединение 280)
В 20 мл пробирке со стравливанием давления объединяли гидрохлорид глицинового трет-бутилового сложного эфира (0,144 г, 0,860 ммоль), продукт примера 1G (0,2 г, 0,430 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,207 г, 2,15 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'- амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 12 мг, 13 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 7 мг, 13 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут с перемешиванием, потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (4 мл). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (4 мл) и разводили этилацетатом (4 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил {[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}ацетата, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 514 [M-H]-.
В суспензию неочищенного трет-бутил {[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]амино}ацетата (0,222 г, 0,43 ммоль) и пентаметилбензола (0,127 г, 0,860 ммоль) в дихлорметане (4,4 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,58 мл, 1 M, 2,58 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (2 мл), потом воды (2 мл), нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 4 мл), этилацетат (2 × 2 мл) и водой (2 × 2 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,0388 г, 0,105 ммоль, выход 24,4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,98 (шир. с, 1H), 7,52 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,59 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,89 (с, 2H); МС (ИЭР-) m/z 368 [M-H]-.
Пример 182: N-(2-циклопропилэтил)-2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетамид (Соединение 281)
В суспензию продукта примера 1H (0,200 г, 0,477 ммоль) и карбоната цезия (0,466 г, 1,431 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли трет-бутил бромацетат (0,155 мл, 1,05 ммоль), а полученную в результате смесь нагревали до 60°C. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили 1 М хлористоводородной кислотой (2 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4 × 1 мл), потом 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты, сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил {[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетата, который использовали без очистки для следующей реакции. МС (ИЭР-) m/z 515 [M-H]-.
В раствор неочищенного трет-бутил {[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетата (0,246 г, 0,476 ммоль) и пентаметилбензола (0,141 г, 0,952 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,86 мл, 1 M, 2,86 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (2 мл), потом безводного этанола (2 мл), нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 3 мл) с получением этил {[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетата, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ИЭР-) m/z 397 [M-H]-.
В раствор неочищенного этил {[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетата (0,190 г, 0,476 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (1,9 мл) и метанола (1,9 мл), добавляли 1 М водный гидроксид натрия (1,9 мл, 1,9 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в диметилформамиде и подкисляли раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,476 мл, 4 M, 1,0 ммоль). Раствор частично концентрировали при пониженном давлении с получением исходного раствора 2-[7-(карбоксиметокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-4-оксо-1λ4,2,5-тиадиазолидин-1,1-бис(олата) в диметилформамиде, которому было приписано значение 0,053 М с учетом теоретического выхода 100%. МС (ХИАД-) m/z 369 [M-H]-.
В раствор 2-[7-(карбоксиметокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-4-оксо-1λ4,2,5-тиадиазолидин-1,1-бис(олата) в диметилформамиде (3 мл, 0,053 M, 0,159 ммоль) добавляли (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H- 1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат) (0,085 г, 0,223 ммоль) и диэтиламин (0,020 мл, 0,191 ммоль), а после этого - N, N-диизопропиэтиламин (0,111 мл, 0,636 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь гасили 1 М хлористоводородной кислотой (3 мл) и разводили этилацетатом (3 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Органические слои объединяли, промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт потом растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-45% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0224 г, 0,049 ммоль, выход 31%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,02 (с, 1H), 8,16 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=9,2, 1,4 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,30 (с, 2H), 3,21 (дт, J=7,6, 6,0 Гц, 2H), 1,34 (к, J=7,1 Гц, 2H), 0,72-0,60 (м, 1H), 0,41-0,32 (м, 2H), 0,07-0,08 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 436 [M-H]-.
Пример 183: N, N-диэтил-2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}ацетамид (Соединение 282)
В раствор {[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}уксусной кислоты в диметилформамиде (3 мл, 0,053 М, 0,159 ммоль) из примера 182 добавляли (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат) (0,085 г, 0,223 ммоль) и диэтиламин (0,020 мл, 0,191 ммоль), а после этого - N, N-диизопропиэтиламин (0,111 мл, 0,636 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь гасили 1 М хлористоводородной кислотой (3 мл) и разводили этилацетатом (3 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Органические слои объединяли, промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт потом растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-45% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0123 г, 0,028 ммоль, выход 17,5%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,67 (дд, J=9,1, 1,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,38 (к, J=7,1 Гц, 2 H), 3,30 (к, J=7,1 Гц, 2H), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,04 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 425 [M-H]-.
Пример 184: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 283)
В раствор {[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}уксусной кислоты в диметилформамиде (3 мл, 0,053 М, 0,159 ммоль) из примера 182 добавляли (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат) (0,085 г, 0,223 ммоль) и пирролидин (0,020 мл, 0,242 ммоль), а после этого - N, N-диизопропиэтиламин (0,111 мл, 0,636 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь гасили 1 М хлористоводородной кислотой (3 мл) и разводили этилацетатом (3 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Органические слои объединяли, промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт потом растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-45% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0105 г, 0,024 ммоль, выход 15,0%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,46 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19-7,14 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,51 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,36-3,32 (м, 2H), 1,91 (п, J=6,8 Гц, 2H), 1,78 (п, J=6,9 Гц, 2H); МС (ИЭР-) m/z 422 [M-H]-.
Пример 185: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]окси}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 284)
В раствор продукта примера 1H (0,100 г, 0,249 ммоль) и 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ола (0,128 г, 0,715 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°C добавляли три-n-бутилфосфин (0,194 мл, 0,787 ммоль), потом 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин (0,186 г, 0,739 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали в течение 30 минут, а потом нагревали до 60°C. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли дополнительные части 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ола (0,043 г, 0,238 ммоль), три-n-бутилфосфина (0,088 мл, 0,358 ммоль) и 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидина (0,90 г, 0,358 ммоль) с последующим возобновлением нагревания. Через 3 суток реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом разводили 1:1 смесью ацетонитрила и метанола (5 мл), потом добавляли диоксид кремния (2 г) и концентрировали смесь при пониженном давлении. Неочищенный загружали в сухом виде на 12 г золотую колонку Teledyne Isco и очищали с помощью колоночной хроматографии с градиентом 0-12% метанола в дихлорметане с получением 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]окси}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,0472 г, 0,084 ммоль, выход 33,7%). МС (ИЭР-) m/z 562 [M-H]-.
В суспензию 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]окси}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,0472 г, 0,084 ммоль) и пентаметилбензола (0,025 г, 0,167 ммоль) в дихлорметане (2,3 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (0,840 мл, 1 M, 0,840 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (1 мл), нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 3 мл), потом растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-20% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0111 г, 0,0226 ммоль, выход 27,1%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,66 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,68 (п, J=3,8 Гц, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,34 (дд, J=7,4, 3,9 Гц, 2H), 3,13 (ддд, J=11,9, 8,1, 3,6 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,82-1,69 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 472 [M-H]-.
Пример 186: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(оксолан-3-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 285)
Продукт из примера 166 (44 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N, N-диметилформамиде (1 мл) и добавляли чистый диизопропиэтиламин (63 мкл, 0,36 ммоль, 3,0 экв.). Добавляли тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид (0,4 М в тетрагидрофуране, 363 мкл, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 15% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 15-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-15% A, 9,1-10,0 минут 15% A) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 мг, 0,008 ммоль, выход 7%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,08 (с, 2H), 6,58-6,50 (м, 1H), 4,67 (тд, J=4,6, 1,9 Гц, 2H), 4,38 (дт, J=6,4, 2,9 Гц, 2H), 4,26 (кд, J=7,8, 5,8 Гц, 1H), 4,09 (с, 2H), 4,02-3,92 (м, 2H), 3,85 (дт, J=8,4, 6,6 Гц, 1H), 3,69 (дт, J=8,4, 7,0 Гц, 1H), 2,24 (к, J=7,0 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 498 [M+H]+.
Пример 187: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2-метоксиэтансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 286)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой 2-метоксиэтан-1-сульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,74 (с, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,49 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,65-4,59 (м, 2H), 4,33 (дд, J=5,3, 2,6 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,71 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,50 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H); МС (ИЭР+) m/z 486 [M+H]+.
Пример 188: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(3,3,3-трифторпропан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 287)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,93 (с, 1H), 7,75 (2, 2H), 7,71 (с, 1H), 6,51 (т, J=2,2 Гц, 1H), 4,70 (к, J=3,1, 1,8 Гц, 2H), 4,41-4,38 (м, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,55-3,48 (м, 2H), 2,82-2,68 (м, 2H); МС (ИЭР+) m/z 541 [M+NH4]+.
Пример 189: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пропан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 288)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой пропан-1-сульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,93 (с, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,71 (с, 1H), 6,51 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,63 (тд, J=5,1, 4,6, 1,8 Гц, 2H), 4,33 (к, J=3,9, 3,0 Гц, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,22-3,16 (м, 2H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 470 [M+H]+.
Пример 190: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{1-[(оксан-2-ил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 289)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой (тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метансульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,74 (д, J=1,2 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,07 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,47 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,63-4,57 (м, 2H), 4,30 (к, J=2,9 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,82-3,68 (м, 2H), 3,47 (дд, J=14,7, 8,4 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=14,7, 3,2 Гц, 1H), 1,74 (д, J=13,1 Гц, 1H), 1,70-1,63 (м, 1H), 1,55-1,44 (м, 1H), 1,43-1,37 (м, 2H), 1,31-1,23 (м, 2H); МС (ИЭР+) m/z 526 [M+H]+.
Пример 191: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(4,4,4-трифторбутан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 290)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой 4,4,4-трифторбутан-1-сульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,93 (с, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,71 (с, 1H), 6,52 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,67-4,61 (м, 2H), 4,35 (дд, J=4,8, 2,6 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 2,48-2,37 (м, 2H), 1,98-1,88 (м, 2H); МС (ИЭР+) m/z 538 [M+H]+.
Пример 192: 5-{7-[1-(бутан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 291)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой бутан-1-сульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ ppm9,93 (с, 1H), 7,75 (д, J=1,5 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,51 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,66-4,60 (м, 2H), 4,35-4,31 (м, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,24-3,17 (м, 2H), 1,69 (тт, J=7,8, 6,4 Гц, 2H), 1,41 (г, J=7,3 Гц, 2H), 1,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 484 [M+H]+.
Пример 193: 5-(7-{1-[(1,4-диоксан-2-ил)метансульфонил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 292)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой (1,4-диоксан-2-ил)метансульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,74 (с, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,07 (с, 2H), 6,48 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,65-4,60 (м, 2H), 4,33 (к, J=5,9, 5,1 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,97 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=11,5, 2,7 Гц, 1H), 3,69-3,54 (м, 3H), 3,49-3,41 (м, 2H), 3,30-3,25 (м, 2H); МС (ИЭР+) m/z 528 [M+H]+.
Пример 194: 5-{3-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-сульфонил}пентанонитрил (Соединение 293)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой 4-цианобутан-1-сульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75 (с, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,51 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 4,09 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,25-3,18 (м, 2H), 2,08 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,73-1,67 (м, 2H), 1,63-1,58 (м, 2H); МС (ИЭР+) m/z 527 [M+NH4]+.
Пример 195: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пентан-2-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 294)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой пентан-2-сульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75 (с, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,07 (с, 2H), 6,55-6,51 (м, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 1,84-1,80 (м, 1H), 1,48 (с, 1H), 1,53-1,43 (м, 2H), 1,37-1,29 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 498 [M+H]+.
Пример 196: 5-{7-[1-(этансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 295)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой этансульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75 (д, J=1,5 Гц, 2H), 7,71-7,70 (м, 1H), 7,08 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,51 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,66-4,60 (м, 2H), 4,34 (тд, J=4,5, 4,1, 2,3 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,23 (к, J=7,4 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 456 [M+H]+.
Пример 197: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пропан-2-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 296)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 186, с заменой пропан-2-сульфонилхлорида на тетрагидрофуран-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,75 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,70 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,53 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,66 (тд, J=5,3, 4,7, 1,9 Гц, 2H), 4,38 (тд, J=4,5, 4,0, 2,2 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,61 (гепт, J=6,8 Гц, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,29 (с, 3H); МС (ИЭР+) m/z 470 [M+H]+.
Пример 198: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 297)
В раствор продукта примера 176A (200 мг, 0,352 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученную в результате реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид (5 мл), а летучие вещества удаляли при пониженном давлении (дважды). Остаток подвергали следующей реакции без очистки. МС (ХИАД+) m/z 468 [M+H]+.
В раствор неочищенного 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона в дихлорметане (2 мл) добавляли циклопропансульфонил хлорид (45,1 мг, 0,321 ммоль) и основание Хунига (0,187 мл, 1,069 ммоль). Реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид (5 мл), а летучие вещества удаляли при пониженном давлении (дважды). Остаток подвергали следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 570 [M-H]-.
Неочищенный 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (100 мг, 0,175 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (78 мг, 0,525 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли дихлорметан (2 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (61,5 мг, 0,525 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Впоследствии реакцию гасили при -78°C этилацетатом (0,9 мл) и этанолом (0,1 мл), а потом медленно нагревали до температуры окружающей среды. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 0,015 ммоль, выход 8% за три этапа). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,82 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,70-7,59 (м, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,41-6,34 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,98 (т, J=3,1 Гц, 2H), 3,50 (м, 2H), 2,72 (т, J=4,4 Гц, 2H), 2,71-2,62 (м, 1H), 1,05-0,95 (м, 4H); МС (ХИАД-) m/z 480 [M-H]-.
Пример 199: N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)оксетан-3-сульфонамид (Соединение 298)
В соединение из примера 210 (40 мг, 0,113 ммоль) и триэтиламин (46 мг, 0,45 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) добавляли оксетан-3-сульфонилхлорид (19,4 мг, 0,124 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,3 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды, а потом разводили N, N-диметилформамидом (1 мл). Смесь фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна, а фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [гибридная 5 мкм колонка YMC TriArt™ C18, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минута, 5-100% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 0,032 ммоль, выход 28%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,53 (с, 1H), 7,69 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,11 (шир. с, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,78 (м, 2H), 4,68 (м, 3H), 4,11 (с, 2H), 4,10 (т, J=8 Гц, 2H), 3,41 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 474 (M-H)-.
Пример 200: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(пиперидин-4-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 299)
250 мл-круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением 5% Pd/C (50 мг, 0,470 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор продукта примера 176A (40 мг, 0,080 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток переносили на следующий этап без очистки. МС (ХИАД-) m/z 478 [M-H]-.
В раствор неочищенного трет-бутил 4-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид (5 мл), а летучие вещества удаляли при пониженном давлении (дважды). После этого остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,063 ммоль, выход 30% за два этапа). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,39-3,37 (м, 2H), 3,06-2,94 (м, 3H), 2,01 (дд, J=14,5, 3,6 Гц, 2H), 1,89-1,76 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 378 [M-H]-.
Пример 201: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(2-метилпропан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 300)
5-[7-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (44 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв., пример 166) растворяли в N, N-диметилформамиде (1 мл) и добавляли чистый диизопропиэтиламин (63 мкл, 0,36 ммоль, 3,0 экв.). Добавляли изобутилсульфонилхлорид (0,4 М в тетрагидрофуране, 363 мкл, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали реакцию в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/мин (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A). После очистки присутствовал ряд примесей, а остаток повторно растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на 5 мкм колонке Waters XBridge™ C8 (75 мм × 30 мм). Использовали градиент метанола (A) и 25 мМ аммониевого бикарбонатного буфера (pH 10) в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, выход 7%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,77-7,67 (м, 3H), 7,09 (с, 1H), 6,50-6,43 (м, 1H), 4,64-4,54 (м, 2H), 4,37-4,29 (м, 2H), 4,13 (с, 3H), 3,06 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,19-2,05 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,7 Гц, 6H); МС (ИЭР+) m/z 484,3 (M+H)+.
Пример 202: 5-(7-этокси-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 301)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и бромэтана с выходом 79% (объединенный выход за 2 этапа), используя способы, описанные для примера 12. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,26 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,13 (к, J=6,9 Гц, 2H), 1,38 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Пример 203: 5-[7-(2,2-дифторэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 302)
Указанное в заголовке соединение получали из соединения из примера 1H и 2-бром-1,1-дифтопентана с выходом 84% (объединенный выход за 2 этапа), используя способы, описанные для примера 12. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,49 (с, 1H), 7,76 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,44 (тт, J=54,5, 3,5 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,45 (тд, J=14,7, 3,5 Гц, 2H); МС (ХИАД-) m/z 375,2 (M-H)-.
Пример 204: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 303)
Пример 204A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(1H-пиразол-4-ил)нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В продукт примера 1G (120 мг, 0,258 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (114 мг, 0,387 ммоль) и карбонат натрия (0,387 мл, 0,774 ммоль). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (29,8 мг, 0,026 ммоль), а реакционную смесь барботировали N2 в течение 5 минут. Смесь нагревали до 90°C в течение 14 часов. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, сухая нагрузка диатомитом, 5% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 0,139 ммоль, выход 54%). МС (ХИАД-) m/z 451 [M-H]-.
Пример 204B: 5-{7-[1-(циклопропансульфонил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 204A (48 мг, 0,106 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли циклопропансульфонил хлорид (0,022 мл, 0,212 ммоль) при температуре окружающей среды, а после этого - N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,148 мл, 0,849 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли воду (5 мл) и экстрагировали реакцию этилацетатом (2 × 3 мл). Объединенные органические слои смешивали и сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток переносили на следующий этап без очистки. МС (ХИАД-) m/z 555 [M-H]-
Неочищенный 5-{3-(бензилокси)-7-[1-(циклопропансульфонил)-1H-пиразол-4-ил]-1-фторнафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (38 мг, 0,084 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (37,4 мг, 0,252 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли метиленхлорид (5 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,252 мл, 0,252 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Впоследствии реакцию гасили при -78°C этилацетатом (0,9 мл) и этанолом (0,1 мл), а потом медленно нагревали до температуры окружающей среды. Растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 0,039 ммоль, выход 37% за два этапа). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,92 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,7, 1,5 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,21-3,12 (м, 1H), 1,37-1,17 (м, 5H); МС (ХИАД-) m/z 465 [M-H]-.
Пример 205: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[(3R)-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 304)
В 4 мл пробирке объединяли (3R)-1-метансульфонилпирролидин-3-амин гидрохлорид (0,086 г, 0,430 ммоль), продукт примера 1G (0,1 г, 0,215 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,124 г, 1,29 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'- амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 5,8 мг, 6,5 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 3,5 мг, 6,5 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут с перемешиванием, потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (2 мл). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (2 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[(3R)-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 547 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[(3R)-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,118 г, 0,215 ммоль) и пентаметилбензола (0,064 г, 0,430 ммоль) в дихлорметане (2,4 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,15 мл, 1 M, 2,15 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (1 мл), нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 3 мл) с получением клейкого твердого вещества, которое растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 4-20% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0208 г, 0,044 ммоль, выход 20,4%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,48 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,21-4,05 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,55 (дд, J=10,3, 5,7 Гц, 1H), 3,45-3,30 (м, 2H), 3,15 (дд, J=10,3, 3,7 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,26 (дк, J=13,9, 7,5 Гц, 1H), 1,96-1,84 (м, 1H); МС (ИЭР-) m/z 457 [M-H]-.
Пример 206: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}нафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 305)
В 4 мл пробирке объединяли 1-(метансульфонил)пиперидин-4-амин (0,077 г, 0,430 ммоль), продукт примера 1G (0,1 г, 0,215 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,062 г, 0,645 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'- амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 5,8 мг, 6,5 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 3,5 мг, 6,5 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут с перемешиванием, потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (2 мл). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом добавляли дополнительные части 1-(метансульфонил)пиперидин-4-амина (0,077 г, 0,430 ммоль), трет-бутоксида натрия (0,062 г, 0,645 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'- амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладия (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 5,8 мг, 6,5 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенила (BrettPhos, 3,5 мг, 6,5 мкмоль), а реакционную смесь дегазировали тремя циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды и потом нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (2 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты ( мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,121 г, 0,215 ммоль), который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 561 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,121 г, 0,215 ммоль) и пентаметилбензоа (0,064 г, 0,430 ммоль) в дихлорметане (2,4 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,15 мл, 1 M, 2,15 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (1 мл), нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 3 мл) с получением клейкого твердого вещества, которое растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-20% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0161 г, 0,033 ммоль, выход 15,3%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,55-7,44 (м, 1H), 6,99 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,56-3,42 (м, 2H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,88-2,84 (м, 4H), 2,10-2,01 (м, 2H), 1,51-1,38 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 471 [M-H]-.
Пример 207: 5-(7-{[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 306)
В 4 мл пробирке объединяли 1-(циклопропилсульфонил)пирролидин-3-амин (0,082 г, 0,430 ммоль), продукт примера 1G (0,1 г, 0,215 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,062 г, 0,645 ммоль), метансульфонато(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил)(2'- амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий (II) (прекатализатор BrettPhos Pd G3, 5,8 мг, 6,5 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил (BrettPhos, 3,5 мг, 6,5 мкмоль). Твердые вещества помещали в вакуум на 5 минут с перемешиванием, потом пробирку наполняли азотом, после этого - 1,4-диоксаном (2 мл). Полученную в результате суспензию дегазировали пятью циклами вакуума/обратного наполнения азотом, перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды, после чего нагревали до 100°C. Через 30 минут при 100°C реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, потом гасили 1 М хлористоводородной кислотой (2 мл) и разводили этилацетатом (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 2 мл). Объединенные органические слои промывали 4:1 смесью солевого раствора и 1 М хлористоводородной кислоты (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[3-(бензилокси)-7-{[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, который использовали для следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 573 [M-H]-.
В суспензию неочищенного 5-[3-(бензилокси)-7-{[1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,124 г, 0,215 ммоль) и пентаметилбензола (0,064 г, 0,430 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) при -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора в дихлорметане (2,15 мл, 1 M, 2,15 ммоль) вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 минут при -78°C, потом убирали охлаждающую баню, а реакционную смесь оставляли нагреваться до внутренней температуры 0°C перед охлаждением обратно до -78°C. Реакцию гасили добавлением этилацетата (1 мл), потом безводного этанола (1 мл), нагревали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растирали с гептанами (3 × 3 мл) с получением клейкого твердого вещества, которое растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол и фильтровали через фильтр-сепаратор из стеклянного микроволокна. Полученный в результате раствор непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [5 мкм колонка Waters XBridge™ C18 OBD, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минута, градиент 5-25% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, доведенный до pH 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,0142 г, 0,028 ммоль, выход 13,2%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,48 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,14-4,09 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,63 (дд, J=10,2, 5,8 Гц, 1H), 3,51-3,35 (м, 2H), 3,18 (дд, J=10,2, 4,1 Гц, 1H), 2,69-2,57 (м, 1H), 2,28 (дт, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 1,96-1,84 (м, 1H), 1,03-0,79 (м, 4H),; МС (ИЭР-) m/z 483 [M-H]-.
Пример 208: 5-(1-фтор-7-{[3-фтор-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]метокси}-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 307)
Пример 208A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-{[3-фтор-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]метокси}нафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В раствор продукта примера 1H (150 мг, 0,373 ммоль) и (3-фтор-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метанола (22 мг, 0,037 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C добавляли (E)-диазен-1,2-диилбис(пиперидин-1-илметанон) (329 мг, 1,305 ммоль). Реакционную смесь продували N2 при 0°C в течение 5 минут с последующим добавлением три-n-бутилфосфина (0,322 мл, 1,305 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 14 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 0,058 ммоль, выход 16%). МС (ХИАД-) m/z 580 [M-H]-.
Пример 208B: 5-(1-фтор-7-{[3-фтор-1-(метансульфонил)пирролидин-3-ил]метокси}-3-гидроксинафтален-2-ил)-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
Продукт из примера 208A (32 мг, 0,055 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (24,47 мг, 0,165 ммоль) в 50 мл круглодонной колбе продували азотом в течение 5 минут. После этого добавляли метиленхлорид (5 мл), а гетерогенную суспензию охлаждали до -78°C и уравновешивали в течение 5 минут. После этого по каплям добавляли 1 М раствор трихлорборана (0,165 мл, 0,165 ммоль) в дихлорметане в течение 5 минут. Впоследствии реакцию гасили при -78°C этилацетатом (0,9 мл) и этанолом (0,1 мл), а потом медленно нагревали до температуры окружающей среды. Растворители удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,026 ммоль, 48%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,70 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,52-4,44 (м, 1H), 4,44-4,34 (м, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,68 (с, 1H), 3,67-3,48 (м, 2H), 3,46 (тд, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,36-2,15 (м, 2H); МС (ХИАД-) m/z 490 [M-H]-.
Пример 209: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(пропан-2-сульфонил)пирролидин-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 308)
В раствор соединения из примера 143A (50 мг, 0,110 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли пропан-2-сульфонилхлорид (0,025 мл, 0,221 ммоль) при температуре окружающей среды, а после этого - N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,193 мл, 1,103 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3 × 3 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали следующей реакции без очистки. МС (ХИАД-) m/z 558 [M-H]-.
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением 5% Pd/C (25 мг, 0,235 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл). Потом добавляли раствор неочищенного 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[1-(пропан-2-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 0,01 ммоль, 9,6%). 1H ЯМР (400 МГц, -d6) δ м. д. 9,78 (с, 1H), 7,77 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,81 (дд, J=9,2, 7,4 Гц, 1H), 3,65-3,42 (м, 5H), 2,41-2,29 (м, 1H), 2,11 (дк, J=12,1, 9,0 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H); МС (ХИАД-) m/z 470 [M-H]-.
Пример 210: 5-[7-(2-аминоэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 309)
Пример 210A: 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил метансульфонат
В смесь трет-бутил (2-гидроксиэтил)карбамата (572 мг, 3,55 ммоль) и триэтиламина (1078 мг, 10,65 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли метансульфонилхлорид (427 мг, 3,73 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут, а потом разводили дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при 0°C с получением указанного в заголовке соединения (756 мг, 3,16 ммоль, выход 89%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 4,92 (м, 1H), 4,29 (т, J=8 Гц, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
Пример 210B: трет-бутил (2-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)карбамат
Смесь соединения из примера 1H, пример 210A (605 мг, 2,53 ммоль) и карбоната цезия (1124 мг, 3,45 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 65°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разводили этилацетатом (50 мл). Органическую фазу промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (40 г) элюировали дихлорметаном, после этого - дихлорметаном/метанолом (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 0,697 ммоль, выход 60,6%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,95 (шир. с, 1H), 7,77 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (шир. д, J=8 Гц, 2H), 7,29-7,39 (м, 4H), 7,25 (д, J=2 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,03 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,12 (с, 2H), 4,10 (т, J=8 Гц, 2H), 3,36 (м, 2H), 1,39 (s 9H); МС (ИЭР-) m/z 544 (M-H)-.
Пример 210C: 5-[7-(2-аминоэтокси)-3-(бензилокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, соль трифторуксусной кислоты
Смесь соединения из примера 210B (370 мг, 0,678 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,933 г, 16,95 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (611 мг, 0,678 ммоль, выход 100%). МС (ИЭР+) m/z 446 (M+H)+.
Пример 210D: 5-[7-(2-аминоэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В соединение из примера 210C (610 мг, 0,677 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (301 мг, 2,030 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли трихлорборан (8,12 мл, 8,12 ммоль, 1 М в дихлорметане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, а потом при 0°C в течение 40 минут. Смесь гасили этанолом (10 мл), перемешивали в течение 40 минут при температуре окружающей среды и потом концентрировали. Полученное в результате твердое вещество промывали гептаном (5 × 10 мл), гептаном/дихлорметаном (1:1, 5 × 8 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 0,619 ммоль, выход 92%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,37 (шир. с, 1H), 8,18 (шир. с, 3H), 7,75 (д, J=8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,30 (т, J=8 Гц, 2H), 3,27 (м, 2H); МС (ИЭР-) m/z 354 (M-H)-.
Пример 211: 5-{7-[1-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 310)
Продукт из примера 166 (44 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N, N-диметилформамиде (1 мл) и добавляли чистый диизопропиэтиламин (63 мкл, 0,36 ммоль, 3,0 экв.). Добавляли 1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (0,4 М в тетрагидрофуране, 363 мкл, 0,15 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 0,0115 ммоль, выход 10%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,36 (с, 1H), 7,79-7,69 (м, 3H), 7,12 (с, 1H), 6,44 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,88 (с, 3H); МС (ХИАД+) m/z 522 [M+H]+.
Пример 212: N-(2-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}этил)этансульфонамид (Соединение 311)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 199, с заменой этансульфонилхлорида на оксетанe-3-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,55 (с, 1H), 7,69 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,13 (т, J=8 Гц, 2H), 4,11 (с, 2H), 3,41 (м, 2H), 3,07 (к, J=8 Гц, 2H), 1,20 (т, J=8 Гц, 3H); МС (ИЭР-) m/z 446 (M-H)-.
Пример 213: 5-{1-фтор-7-[1-(фуран-3-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 312)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 211, с заменой фуран-3-сульфонилхлорида на 1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,45-8,44 (м, 1H), 7,86 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,71-7,69 (м, 3H), 7,08 (с, 1H), 6,98 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 1H), 6,40 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 4,15 (с, 2H); МС (ХИАД+) m/z 494 [M+H]+.
Пример 214: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(3-метилбутан-1-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 313)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 211, с заменой 3-метилбутан-1-сульфонилхлорида на 1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,79 (т, J=1,5 Гц, 2H), 7,76-7,75 (м, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,54 (т, J=2,2 Гц, 1H), 4,67 (д, J=4,6 Гц, 2H), 4,38 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 3,26-3,20 (м, 2H), 1,71 (дт, J=13,0, 6,6 Гц, 1H), 1,67-1,60 (м, 2H), 0,94 (с, 3H), 0,92 (с, 3H); МС (ХИАД+) m/z 498 [M+H]+.
Пример 215: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[1-(тиофен-3-сульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]нафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 314)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 211, с заменой тиофен-3-сульфонилхлорида на 1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,40 (дд, J=3,0, 1,4 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=5,1, 3,0 Гц, 1H), 7,74-7,70 (м, 2H), 7,56 (дд, J=5,2, 1,4 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,41-6,39 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,18 (с, 2H), 1,20 (с, 2H); МС (ХИАД+) m/z 510 [M+H]+.
Пример 216: 5-{7-[1-(бензолсульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 315)
Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру, описанную в примере 211, с заменой бензолсульфонилхлорида на 1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,96-7,87 (м, 2H), 7,73-7,56 (м, 6H), 7,05 (с, 1H), 6,37-6,32 (м, 1H), 4,55 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,24 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,13 (с, 2H); МС (ХИАД+) m/z 504 [M+H]+.
Пример 217: 5-{7-[1-(циклобутансульфонил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 316)
В 4 мл пробирке объединяли 5-[7-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (38 мг, 0,105 ммоль, пример 166) в N, N-диметилформамиде (1 мл). Добавляли чистый N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,055 мл, 0,314 ммоль) добавляли, а после этого - циклобутансульфонил хлорид (0,288 мл, 0,115 ммоль, 0,4 М в тетрагидрофуране). Реакцию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (50 мм × 30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/минута (0-0,5 минуты 5% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 5-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минуты линейный градиент 100-5% A, 9,1-10,0 минут 5% A) с получением указанного в заголовке соединения (32,5 мг, выход 64%). 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,74 (с, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,50 (т, J=2,2 Гц, 1H), 4,61-4,55 (м, 2H), 4,35-4,29 (м, 2H), 4,28-4,18 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 2,50-2,37 (м, 2H), 2,29-2,19 (м, 2H), 2,07-1,86 (м, 2H); МС (ИЭР+) m/z 481,9 (M+H)+.
Пример 218: метил (2S)-2-амино-4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутаноат (Соединение 317)
Пример 218A: метил (2S)-4-{[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноат
В раствор соединения из примера 1H (120 мг, 0,298 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл), добавляли карбонат цезия (214 мг, 0,656 ммоль) и метил (2S)-4-бром-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бутаноат (177 мг, 0,596 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм). 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,194 ммоль, выход 65%). МС (ХИАД-) m/z 616 [M-H]-.
Пример 218B: метил (2S)-2-амино-4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутаноат
250 мл круглодонную колбу наполняли азотом с последующим добавлением 5% Pd/C (18 мг, 0,166 ммоль) и тетрагидрофурана (8 мл). Потом добавляли раствор соединения из примера 218A (100 мг, 0,166 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Вставляли адаптер, оснащенный баллоном с водородом, и колбу опустошали и повторно наполняли водородом (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь фильтровали через слой диатомита в атмосфере газообразного азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал переносили на следующий этап без очистки. МС (ХИАД-) m/z 526 [M-H]-.
В раствор неочищенного метил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]окси}бутаноата (50 мг, 0,95 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали препаративной ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna® C18(2) 5 мкм 100 Å AXIA™ (250 мм × 25 мм), 30-100% градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 15 минут при скорости потока 25 мл/минута] с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 0,057 ммоль, выход 60%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,56 (с, 1H), 8,44 (с, 3H), 7,69 (дд, J=9,2, 1,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,29 (т, J=6,1 Гц, 1H), 4,26-4,20 (м, 2H), 4,11 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,37-2,29 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 428 [M+H]+.
Пример 219: 5-{7-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 318)
Указанное в заголовке соединение, получали, используя методики, описанные в примере 34, с заменой трет-бутил 4-(гидроксиметил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-карбоксилата на трет-бутил 4-(гидроксиметил)-1H-пиразол-1-карбоксилат. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,08 (шир. с, 1H), 7,66 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 2,22 (с, 6H); МС (ИЭР-) m/z 419 (M-H)-.
Пример 220: 5-[7-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 319)
Пример 220A: 5-[3-(бензилокси)-7-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В пробирку для микроволновой обработки добавляли продукт примера 1G (0,200 г, 0,430 ммоль), [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (0,053 г, 0,064 ммоль), трет-бутил 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (0,277 г, 0,860 ммоль) и карбонат калия (0,178 г, 1,29 ммоль). Колбу герметично закрывали, опустошали и повторно наполняли азотом. Цикл опустошения/повторного наполнения дополнительно повторяли три раза. После этого добавляли смесь диметилацетамида (1,9 мл) и воды (0,24 мл), дегазированные с помощью вышеописанного процесса опустошения/повторного наполнения. Потом пробирку нагревали до 85°C в течение 14 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между этилацетатом (15 мл) и 0,1 М хлористоводородной кислотой (25 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 10 мл). Органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток загружали на диатомит и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (24 г колонка, от 0 до 30% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (0,077 г, 0,16 ммоль, выход 37%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,61-7,51 (м, 3H), 7,47 (с, 1H), 7,39 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,33 (дд, J=8,4, 6,0 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 2,27 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 481,3 [M+H]+.
Пример 220B: 5-[7-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевая соль
Продукт из примера 220A (0,067 г, 0,14 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (4 мл) и добавляли в 20 мл реактор Barnstead Hast C, содержащий 10% гидроксида палладия на углероде (0,067 г, 0,24 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов в атмосфере водорода (65 фунт/кв. дюйм). Катализатор удаляли путем фильтрации и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток загружали на диатомит и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (30 г колонка Biotage® Sfär C18 Duo 100 Å 30 мкм, от 10 до 100% метанола в воде [забуференного с 0,025 М водным бикарбонатом аммония, доведенным до pH 7 сухим льдом]) с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 0,054 ммоль, выход 39%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 12,33 (шир. с, 1H), 9,77 (с, 1H), 7,76 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,12 (шир. с, 3H), 7,08 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 2,23 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 391,4 [M+H]+.
Пример 221: 5-[7-(2-циклогексилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 320)
Пример 221A: 5-[3-(бензилокси)-7-(2-циклогексилэтокси)-1-фторнафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион
В пробирку добавляли продукт примера 1H (0,150 г, 0,373 ммоль), (2-бромэтил)циклогексан (0,142 г, 0,746 ммоль), карбонат цезия (0,364 г, 1,12 ммоль) и N, N-диметилформамид (1,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 13 часов реакционную смесь разделяли между 1 М хлористоводородной кислотой (25 мл) и этилацетатом (15 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 10 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3 × 15 мл). Промывочный материал хлорида аммония объединяли и обратно экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором/1 М хлористоводородной кислотой (4:1 об./об.) (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС (ХИАД+) m/z 513,4 [M+H]+.
Пример 221B: 5-[7-(2-циклогексилэтокси)-1-фтор-3-гидроксинафтален-2-ил]-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевая соль
Пробирку, содержащую продукт примера 221A и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (0,111 г, 0,746 ммоль) в дихлорметане (3,7 мл), охлаждали до -78°C с перемешиванием в атмосфере азота. После этого медленно добавляли трихлорборан (1,0 М в дихлорметане) (2,24 мл, 2,24 ммоль) вдоль стенки пробирки. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, а потом баню из сухого льда/ацетона заменяли на баню из льда/воды. Через 10 минут смесь повторно охлаждали до -78°C и гасили этилацетатом (2 мл) и потом этанолом (2 мл). Потом смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток обрабатывали этанолом (2 × 5 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле, загружали на диатомит, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (30 г колонка Biotage® Sfär C18 Duo 100 Å 30 мкм, от 10 до 100% метанола в воде [забуференного с 0,025 М водным бикарбонатом аммония, доведенным до pH 7 сухим льдом]) с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (0,055 г, 0,13 ммоль, выход 34% за два этапа). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,42 (шир. с, 1H), 7,65 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,09 (шир. с, 3H), 7,02 (с, 1H), 4,11-4,08 (м, 2H), 4,10 (с, 2H), 1,81-1,72 (м, 2H), 1,71-1,57 (м, 5H), 1,57-1,43 (м, 1H), 1,29-1,11 (м, 3H), 0,97 (кд, J=12,1, 3,2 Гц, 2H); МС (ХИАД-) m/z 421,3 [M-H]-.
Пример 222: 2-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]-1H-имидазол-4-карбонитрил (Соединение 321)
Пример 222A: 2-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ6,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафтален-2-ил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-имидазол-4-карбонитрил
В пробирку для микроволновой обработки добавляли продукт примера 126A (0,150 г, 0,293 ммоль), 2-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-4-карбонитрил (0,177 г, 0,586 ммоль), карбонат калия (0,121 г, 0,878 ммоль) и [(1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,6-триокса-6-фосфаадамантан)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия (II) метансульфонат (0,019 г, 0,029 ммоль). Колбу герметично закрывали, опустошали и повторно наполняли азотом. Цикл опустошения/повторного наполнения дополнительно повторяли три раза. После этого добавляли 1,4-диоксан (1,2 мл) и воду (0,29 мл), дегазированные с помощью вышеописанного процесса опустошения/повторного наполнения. Потом пробирку нагревали до 125°C в течение 2 часов. Пробирку охлаждали до температуры окружающей среды. После этого добавляли ацетонитрил (4 мл) и потом 1 М хлористоводородную кислоту (12 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 минут, а осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали ацетонитрилом (4 мл) и этилацетатом (4 мл), после чего сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,155 г, 0,255 ммоль, выход 87%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,54 (с, 1H), 8,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,04-7,98 (м, 2H), 7,58-7,51 (м, 3H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,37-7,31 (м, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,32 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,69-3,60 (м, 2H), 1,01-0,82 (м, 2H), -0,04 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 608,4 [M+H]+.
Пример 222B: 2-(7-(1,1-диоксидо-4-оксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-8-фтор-6-гидроксинафтален-2-ил)-1H-имидазол-4-карбонитрил, аммониевая соль
Колбу, содержащую суспензию продукта примера 222A (0,144 г, 0,237 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (0,105 г, 0,711 ммоль) в дихлорметане (2,4 мл), охлаждали до -78°C с перемешиванием в атмосфере азота. После этого медленно добавляли трихлорборан (1,0 М в дихлорметане) (2,13 мл, 2,13 ммоль) вдоль стенки колбы. Полученную в результате смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут, а потом баню из сухого льда/ацетона заменяли на баню из льда/воды. Через 10 минут смесь повторно охлаждали до -78°C и гасили этилацетатом (3 мл) и потом этанолом (3 мл). Потом смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток потом обрабатывали этанолом (2 × 5 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле, загружали на диатомит, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (100 г колонка Isco RediSep Rf Gold C18, от 5 до 75% метанола в воде [забуференного с 0,025 М водным бикарбонатом аммония, доведенным до pH 7 диоксидом углерода]) с получением указанного в заголовке соединения (0,053 г, 0,13 ммоль, выход 55%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 13,60 (с, 1H), 10,12 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,06 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,15 (шир. т, J=50,3 Гц, 4H), 7,12 (с, 1H), 4,12 (с, 2H); МС (ХИАД+) m/z 388,3 [M+H]+.
Биологические исследования
Аббревиатуры
БСА - бычий сывороточный альбумин; DMEM - среда Игла в модификации Дульбекко; ДМСО - диметилсульфоксид; ДТТ - дитиотреитол; D5W - 5% декстроза в воде; ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота; ЭГТА - этиленгликоль-бис(2-аминоэтилэфир)-N, N,N′,N′-тетрауксусная кислота; ФБС - фетальная бычья сыворотка; ГЭПЭС - 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота; IFNγ - интерферон гамма; ФСБ - фосфатно-солевой буферный раствор; ПЭГ-400 - полиэтиленгликоль 400; RPMI 1640 - среда 1640 Онкологического института Розуэлла Парка; S-MEM - минимальная питательная среда Игла, модификация Спиннера; TNFɑ - фактор некроза опухолей альфа; и Твин® 20 - сорбитанмонолаурат полиэтиленгликоля.
Пример 223: Анализ сдвига подвижности для определения активности ингибиторов PTPN2
Активность соединения определяли, используя внутрилабораторный His-меченный белок PTPN2 (TC45) (SEQ ID NO: 1) в in vitro ферментативной реакции. Ферментативный анализ, который использовали для определения активности, представлял собой анализ сдвига подвижности с применением считывающего устройства LabChip EZ Reader от Caliper Life Sciences. Ферментативную реакцию проводили в аналитическом буфере (50 мМ ГЭПЭС, pH 7,5, 1 мМ ЭГТА, 10 мМ ЭДТА, 0,01% Твин® 20 и 2 мМ ДТТ). Соединения наносили на белый 384-луночный планшет ProxiPlate™ (PerkinElmer, № по каталогу 6008289), используя разные концентрации Labcyte Echo (12 точек, разведение 1:3). Фермент (при 0,5 нМ) инкубировали с соединением в течение 10 минут при комнатной температуре. Потом в планшеты добавляли субстрат (последовательность зонда на основе фосфорилированного рецептора инсулина: ((OG488)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH2) (SEQ ID NO: 2) в концентрации 2 мкМ и инкубировали еще в течение 10 минут при комнатной температуре. В конце в планшеты добавляли раствор для гашения (вода и 4-бром-3-(2-оксо-2-пропоксиэтокси)-5-(3-{[1-(фенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)тиофен-2-карбоновая кислота), после чего считывали их на устройстве EZ Reader (возбуждение на 488 нм, испускание на 530 нм) для измерения % превращения (количество фосфорилированного субстрата, которое было дефосфорилировано PTPN2). Каждый планшет содержал 100% контроль (ингибитор: 4-бром-3-(2-оксо-2-пропоксиэтокси)-5-(3-{[1-(фенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)тиофен-2-карбоновая кислота) и 0% контроль (ДМСО), которые использовали для расчета % ингибирования. После этого % ингибирования использовали для расчета значений IC50.
Пример 224: Анализ сдвига подвижности (АСП) для определения активности ингибиторов PTP1B
Активность соединения определяли, используя внутрилабораторный His-меченный полноразмерный белок PTP1B (SEQ ID NO: 3) в in vitro ферментативной реакции. Ферментативный анализ, который использовали для определения активности, представляет собой анализ сдвига подвижности с применением считывающего устройства LabChip EZ Reader от Caliper Life Sciences. Ферментативную реакцию проводили в аналитическом буфере (50 мМ ГЭПЭС, pH 7,5, 1 мМ ЭГТА, 10 мМ ЭДТА, 0,01% Твин® 20 и 2 мМ ДТТ). Соединения наносили на белый 384-луночный планшет ProxiPlate™ (PerkinElmer, № по каталогу 6008289), используя разные концентрации (12 точек, разведение 1:3) и жидкостный манипулятор Labcyte Echo®. Фермент (при 0,5 нМ) инкубировали с соединением в течение 10 минут при комнатной температуре. Потом в планшеты добавляли субстрат (последовательность зонда на основе фосфорилированного рецептора инсулина: ((OG488)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-T-R-D-I-(PY)-E-T-D-Y-Y-R-K-K-NH2) (SEQ ID NO: 2) в концентрации 2 мкМ и инкубировали еще в течение 10 минут при комнатной температуре. В конце в планшеты добавляли раствор для гашения (вода и 4-бром-3-(2-оксо-2-пропоксиэтокси)-5-(3-{[1-(фенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)тиофен-2-карбоновая кислота), после чего считывали их на устройстве EZ Reader (возбуждение на 488 нм, испускание на 530 нм) для измерения % превращения (количество фосфорилированного субстрата, которое было дефосфорилировано PTP1B). Каждый планшет содержал 100% контроль (ингибитор: 4-бром-3-(2-оксо-2-пропоксиэтокси)-5-(3-{[1-(фенилметансульфонил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)тиофен-2-карбоновая кислота) и 0% контроль (ДМСО), которые использовали для расчета % ингибирования. После этого % ингибирования использовали для расчета значений IC50.
В Таблице 2 ниже обобщены данные по IC50, полученные с помощью АСП-анализа PTPN2 и АСП-анализа PTP1B для типовых соединений по изобретению. В этой таблице «A» представляет IC50 менее 1 нМ; «B» - IC50 от 1 нМ до 10 нМ; «C» - IC50 более 10 нМ и до 100 нМ; и «D» - IC50 более 100 нМ.
Таблица 2: Значения IC50 типовых соединений по изобретению в анализе сдвига подвижности (АСП) PTPN2 и PTP1B.
Пример 225: Анализ ингибирования IFNγ-индуцированного роста клеток B16F10
Клетки меланомы мышей B16F10 (ATCC, № по каталогу CRL-6475, Manassas, VA) высевали при плотности 500 клеток на лунку в 384-луночный планшет с прозрачным дном (Corning, № по каталогу 3765, Corning, NY) в общий объем 25 мкл DMEM+10% ФБС (Sigma, № по каталогу D6429 и Sigma Cat№ по каталогу F4135, St. Louis, MO). Клетки оставляли для прикрепления в течение ночи при 37°C+5% CO2. На следующие сутки в половину планшета (лунки 13-24) добавляли 12,5 мкл мышиного IFNγ (RD systems, № по каталогу 485-MI/CF, Minneapolis, MN) в концентрации 2 нг/мл до конечной аналитической концентрации 0,5 нг/мл IFNγ. В оставшуюся часть планшета (лунки 1-12) добавляли только среду (12,5 мкл DMEM+10% ФБС). После этого соединения, ресуспендированные в ДМСО (Sigma, № по каталогу D2650) при 100 мМ, разводили в полулогарифмических разведениях ДМСО в диапазоне от 100 мМ до 0,001 мМ, также были включены содержащие только ДМСО контроли. Разведения соединение/ДМСО дополнительно разводили 1:250 в DMEM+10% ФБС, и по 12,5 мкл этих разведений добавляли в трех повторностях в клетки обеих групп обработки (с и без IFNγ). Конечные концентрации находились в диапазоне от 100 мкМ до 0,001 мкМ с конечной концентрацией ДМСО 0,1%. Соединения дозировали только во внутренние 240 лунок, не затрагивая внешний 2-луночный периметр, для минимизации краевых эффектов. В конце планшеты загружали в систему для анализа живых клеток IncuCyte® S3 (Essen Bioscience-Sartorius, Ann Arbor, MI), которая находилась в инкубаторе при 37°C+5% CO2, оставляли для достижения равновесия в течение 2 часов и визуализировали каждые 6 часов в течение 5 суток. Измеряли конфлюэнтность в динамике по времени для разведений соединения в присутствии или отсутствие IFNγ. Значения ингибирования роста были получены, когда контроль «ДМСО/без IFNγ» достигал конфлюэнтности > 95%. В эти моменты времени процент ингибирования роста для каждого соединения в указанной концентрации рассчитывали относительно контроля «ДМСО/с IFNγ».
Поиск новых стратегий для ингибирования опухолевого роста является активным полем исследований в разработке онкологических лекарственных препаратов. Рост определенных типов рака может подавляться IFNγ, цитокином, вырабатываемым клетками иммунной системы, такими как T-клетки или NK-клетки. Абляция сигнализации IFNγ способствует опухолевому росту. В противоположность этому, повышение сигнализации IFNγ усиливает ингибирование опухолевого роста. Таким образом, поскольку PTPN2 является отрицательным регулятором сигнализации IFNγ, активный ингибитор PTPN2 должен способствовать прекращению опухолевого роста в присутствии IFNγ.
Соединения по настоящему изобретению усиливают ингибирование роста меланомы B16F10 в присутствии IFNγ. Ингибирование опухолевого роста в Таблице 3 выражено как % ингибирования соединения относительно ДМСО-контроля. Что важно, ингибирование опухолевого роста не наблюдается в отсутствие IFNγ, что указывает на мишень-направленный механизм соединений.
В Таблице 3 ниже обобщены данные по проценту ингибирования роста, полученные с помощью анализа ингибирования роста B16F10 с IFNγ и без него, для типовых соединений по изобретению. В этой таблице «A» представляет процент ингибирования роста > 90%; «B» - процент ингибирования роста 60-90%; «C» - процент ингибирования роста 25-59%; и «D» - процент ингибирования роста < 25%.
Таблица 3: Значения процента ингибирования роста типовых соединений по изобретению в анализе ингибирования роста B16F10.
при 33 мкМ
при 33 мкМ
Таблица 4: Сравнение значений IC50 соединения 124 и соединения X
Соединение X
в анализе сдвига подвижности (АСП) PTPN2 и значения процента ингибирования роста типовых соединений по изобретению в анализе ингибирования роста B16F10.
*PTP1B-активность соединения X (соль Na) по литературным данным составляет от 5 до 300 нМ (Международная патентная публикация WO2008148744A1)
В случае данных по IC50, полученных с помощью АСП-анализа PTPN2, «A» представляет IC50 менее 1 нМ; «B» - IC50 от 1 нМ до 10 нМ; «C» - IC50 более 10 нМ и до 100 нМ; и «D» - IC50 более 100 нМ. Данные по проценту ингибирования роста, полученные с помощью анализа ингибирования роста B16F10 с IFNγ и без него, для типовых соединений по изобретению. В этой таблице «A» представляет процент ингибирования роста > 90%; «B» - процент ингибирования роста 60-90%; «C» - процент ингибирования роста 25-59%; и «D» - процент ингибирования роста < 25%.
В Таблице 4 приведено сравнение известного из литературы соединения X и соединения 124. Согласно литературным данным соединение X демонстрировало биохимическую IC50 от 5 до 300 нМ при PTP1B. Было обнаружено, что IC50 PTPN2 соединения X составляет 69 нМ, тогда как соединение 124 демонстрировало IC50 при PTPN2 4,4 нМ. При 33 мкМ в анализе ингибирования IFNγ-индуцированного роста клеток B16F10, описанном выше, соединение 124 демонстрировало 60-90% ингибирования роста, тогда как соединение X демонстрировало < 25% ингибирования роста в присутствие IFNγ по сравнению с ДМСО-контролем. Эти данные демонстрируют существенное повышение как биохимической, так и клеточной активности фторнафтильного соединения 124 по сравнению с соответствующим десфторнафтильным соединением X. Активность соединения 124 является IFNγ-зависимой, как продемонстрировано отсутствием наблюдаемого ингибирования роста в отсутствие IFNγ.
Пример 226: Анализ активации и функции T-клеток
Пан T-клетки выделяли из спленоцитов C57BL6 с помощью набора для выделения пан T-клеток MACS II (Miltenyi Biotec, Auburn, CA) в соответствии с инструкциями производителя. Выделенные T-клетки (200000 клеток/лунка в 96-луночном планшете с плоским дном) культивировали в среде RPMI 1640, дополненной 10% ФБС, 50 нМ 2-меркаптоэтанола, 100 Е/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, и инкубировали с указанной концентрацией соединения или ДМСО в двух повторностях. Через 1 час добавляли активатор мышиных T-клеток CD3/CD28 Dynabeads (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) в соотношении 1:5 гранул к клеткам, чтобы стимулировать T-клетки в течение 2 или 3 суток, как указано ниже. T-клетки с соединением или без него инкубировали в отсутствие гранул активатора T-клеток (только среда) в качестве контроля.
Через 2 суток стимуляции статус активации T-клеток оценивали методом проточной цитометрии. T-клетки подвергали воздействию фиксируемого красителя для определения жизнеспособности Zombie Violet™ (BioLegend, San Diego, CA), чтобы исключить мертвые клетки, промывали и после этого окрашивали BUV805-меченными анти-CD8, APC-R700-меченными анти-CD25 (оба от BD Biosciences, San Jose, CA) и PE-меченными анти-CD69 (BioLegend, San Diego, CA) антителами. После окрашивания клетки фиксировали 2% параформальдегидом и получали данные на проточном цитометре BD LSRFortessa™ X-20 (BD Biosciences, San Jose, CA), используя программное обеспечение BD FACSDiva™. Данные анализировали, используя FlowJo V10 (Flow Jo LLC, Ashland, OR). Мертвые клетки исключали, а частоты активированных CD8 T-клеток представляли как частоты CD25+ или CD69+ клеток в популяции CD8+. Уровень экспрессии CD25 и CD69 указывает на статус активации клеток в расчете на клетку, и его оценивали по средней интенсивности флуоресценции (СИФ) CD25 и CD69.
Через 3 суток стимуляции собирали супернатанты и оценивали IFNγ и TNFɑ в супернатантах, используя анализ MSD V-plex (Meso Scale Discovery, Rockville, MD).
Повышение активации T-клеток и, что наиболее важно, функции T-клеток является основной стратегией иммунных подходов в онкологии, направленных на стимуляцию противоопухолевого иммунитета. In vitro анализ с использованием первичных T-клеток обычно применяют для оценки влияния соединения на активацию и функцию T-клеток.
Экспрессия CD25 (альфа-цепь рецептора IL2) и CD69 (очень ранний антиген) на T-клетках после стимуляции ТКР (T-клеточный рецептор) является показателем активации T-клеток, которую можно анализировать, например, методом проточной цитометрии. Ожидается, что иммуностимулирующее соединение будет повышать частоту T-клеток, экспрессирующих CD25 и CD69, и потенциально повышать уровень экспрессии CD25 и CD69 в расчете на клетку, выраженный как СИФ.
Результатом функции T-клеток, важным для противоопухолевого иммунитета, является выработка провоспалительных, антитуморогенных цитокинов, таких как IFNγ и TNFɑ. Ее можно оценить путем обнаружения цитокинов в супернатантах in vitro стимулируемых T-клеток. Ожидается, что иммуностимулирующее соединение будет повышать выработку IFNγ и TNFɑ.
Типовые соединения - соединение 124, соединение 113, соединение 182 и соединение 260 - повышали как активацию T-клеток, так и функцию T-клеток (Таблица 5). Что важно, ни одно из соединений не активировало T-клетки в отсутствие стимуляции ТКР, что указывает на то, что эти соединения могут способствовать активности и функции активированных T-клеток (таких как опухолеспецифические T-клетки), но не способствуют неспецифической активации T-клеток (т. е. наивных T-клеток).
В Таблицах 5-A, 5-B, 5-C и 5-D: Данные проточной цитометрии из анализа активации и функции T-клеток. (Все значения представляют собой средние по повторностям.)
(1:5 гранулы:клетки)
(1:5 гранулы:клетки)
(1:5 гранулы:клетки)
(1:5 гранулы:клетки)
В Таблицах 5-E, 5-F, F-G и 5-H: Данные по цитокинам из анализа активации и функции T-клеток.
(1:5 гранулы:клетки)
(1:5 гранулы:клетки)
(1:5 гранулы:клетки)
(1:5 гранулы:клетки)
Пример 227. In vivo эффективность ингибиторов PTPN2 в модели опухоли MC38 и влияние на фармакодинамические маркеры
Мыши.
Все эксперименты проводили в соответствии с руководством Институционального комитета по содержанию и использованию животных AbbVie и руководством Национального института здоровья по содержанию и использованию лабораторных животных в помещении, аккредитованном Ассоциацией по оценке и аккредитации условий ухода за лабораторными животными. Самок мышей C57Bl/6 получили от Charles River (Wilmington, MA). Мышей содержали группами по 10 на клетку. Пища и вода были доступны ad libitum. Животные акклиматизировались в помещении для содержания в течение периода, составлявшего по меньшей мере одну неделю, до проведения экспериментов. Животных исследовали во время светлой фазы режима 12 часов день:12 часов ночь (свет в 0600 часов).
Инокуляция опухолевых клеток и обработка.
Клетки выращивали до 3 пассажа in vitro. Всего 1 × 105 жизнеспособных клеток MC-38 инокулировали подкожно в правый бок самок мышей C57Bl/6 (7-12 недель) на сутки 0. Объем инъекции составлял 0,1 мл и состоял из 1:1 смеси S-MEM и Matrigel® (Corning, NY, USA). Опухоли достигали необходимого размера на 14 сутки, а мыши имели среднюю массу тела ~ 21 г. Средний объем опухолей (ОО) во время достижения необходимого размера составлял 116 ± 8 мм3. После достижения необходимого размера на те же сутки начинали обработку. Дозирование мышей проводили перорально, дважды в сутки (ДС) в 7 утра и 5 вечера в течение 21 суток. Мышей дозировали (300 мг/кг/доза) одним из соединений 124, 182 или контрольным растворителем (n=10-15 мышей/группа). Соединение 124 составляли в 5% ДМСО, 5% Твин 80 (полисорбат 80), 20% ПЭГ-400 и 70% D5W (5% декстроза в воде) и дозировали при 10 мл/кг. Соединение 182 составляли в 10% этаноле, 30% ПЭГ-400 и 60% Phosal 50 PG и дозировали при 10 мл/кг. Объем опухолей рассчитывали три раза в неделю. Измерения длины (L) и ширины (W) опухолей проводили с помощью электронного циркуля, а объем рассчитывали по следующему уравнению: V=L x W2/2, используя Study Director версии 3.1.399.22 (Studylog Systems, Inc, CA, USA). Мышей умерщвляли, когда объем опухолей составлял ≤ 3000 мм3 или появлялись изъязвления на коже. Ингибирование роста опухолей (ИРО) рассчитывали как ИРО=1-(средний ООмомент времени (обработка)/ средний ООмомент времени (носитель)) для каждого момента времени, когда измеряли объем опухолей. Представленное значение ИРОмакс является наибольшим значением ИРО для любого момента времени, когда оценивали объем опухолей в этой группе обработки.
Анализ pSTAT5 методом проточной цитометрии в цельной крови мышей.
Цельную кровь набирали в покрытые порошком ЭДТА пробирки путем пункции сердца у мышей на 8 сутки дозирования указанным ингибитором PTPN2/1B (через 2 часа после 16-ой дозы). 100 мкл цельной крови стимулировали 100 нг/мл мышиного IL-2 (R&D Systems, Minneapolis, MN, № по каталогу 402-ML) в течение 20 минут при 37°C, 5% CO2. После стимуляции добавляли 1,8 мл предварительно нагретого буфера для лизиса/фиксации BD Phosflow (BD Biosciences, San Jose, CA) в течение 20 минут при 37°C. Клетки дважды промывали буфером FACS (ФСБ Дульбекко с 0,2% БСА) и инкубировали в течение 30 минут на льду в холодном буфере Perm Buffer III (BD Biosciences, San Jose, CA). Клетки промывали буфером FACS и ресуспендировали в 50 мкл буфера FACS с антителами, и окрашивали в течение 3 часов при комнатной температуре с аккуратным встряхиванием. Добавляемые антитела представляли собой комбинацию следующих антител: анти-CD3- AF647, клон 145-2C11 (Biolegend, № по каталогу 564279); анти-CD4-FITC, клон GK1.5 (Biolegend, San Diego, CA, № по каталогу 100406 ); анти-pSTAT5 (pY694)-PE, клон 47 (BD Biosciences, San Jose, CA, № по каталогу 562077); анти-CD45-BUV395, клон 30-F11 (BD Biosciences, San Jose, CA, № по каталогу 564279). После окрашивания клетки дважды промывали буфером FACS и получали данные по образцам на проточном цитометре BD LSRFortessa™ X20 (BD Biosciences, San Jose, CA), которые анализировали с помощью программного обеспечения FLowJo V10 (FlowJo, Ashland, OR). Среднюю интенсивность флуоресценции (СИФ) pSTAT5 как показатель количества фосфорилированного STAT5 в популяции CD3+ T-клеток, представляли как кратность изменения для обработанных соединениями групп животных по сравнению с обработанными носителем.
Анализ методом проточной цитометрии окрашивания CD8 T-клеток гранзимом B в селезенке мышей.
Мышей умерщвляли на 8 сутки дозирования указанным ингибитором PTPN2/1B (через 2 часа после 16-ой дозы) и вырезали селезенки. Диссоциацию селезенок проводили с помощью диссоциатора gentleMACS (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany), лизировали красные кровяные тельца и готовили суспензии из одиночных клеток. Спленоциты окрашивали с помощью фиксируемого набора для определения жизнеспособности Zombie UV™ (Biolegend, San Diego, CA), разведенном в ФСБ Дульбекко, в течение 10 минут при комнатной температуре, чтобы исключить мертвые клетки, с последующим окрашиванием в отношении поверхностных маркеров в течение 45 минут на льду с применением следующих антител для проточной цитометрии, разведенных в подвижном буфере autoMACS (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany): Brilliant Violet 510-меченное анти-CD45, Brilliant Ultraviolet 395-меченное анти-CD3, Brilliant Violet 786-меченное анти-CD4, APC/Cy7-меченное анти-CD8. Клетки дважды промывали подвижным буфером autoMACS, пермеабилизировали буфером для фиксации/пермеабилизации (FoxP3/Transcription Factor Staining Buffer Set; eBioscience) и проводили внутриклеточное окрашивание PE-меченным антителом против гранзима B, разведенным в буфере для пермеабилизации (FoxP3/Transcription Factor Staining Buffer Set; eBioscience, San Diego, CA), в течение 1 часа на льду. После окрашивания клетки дважды промывали подвижным буфером autoMACS и получали данные по образцам на проточном цитометре BD LSRFortessa™ X20 (BD Biosciences, San Jose, CA), которые анализировали с помощью программного обеспечения FLowJo V10 (FlowJo, Ashland, OR). Кратность изменения в частоте гранзим B+ клеток в популяции CD8+ T-клеток обработанной соединениями группы по сравнению с обработанной носителем контрольной группой.
Измерение цитокинов в плазме мышей.
Цельную кровь набирали в гепарин натрия путем пункции сердца у мышей на 8 сутки дозирования указанным ингибитором PTPN2/1B (через 2 часа после 16-ой дозы), и готовили плазму для центрифугирования. Цитокины в плазме измеряли, используя панель 1 Th1/Th2 Cytokine & Chemokine 20-Plex Mouse ProcartaPlex™ (Invitrogen, Carlsbad, CA). Уровни IP10 выражали в виде кратности изменения относительно обработанной контрольным носителем группы животных.
Результаты
Недавно было описано, что экспрессия в опухолевых клетках фосфатазы PTPN2 и ее высоко гомологичного эквивалента PTP1B является отрицательным регулятором направленных против опухолей иммунных ответов. Функциональная активность PTPN2, состоящая в ингибировании сигнальных каскадов внешних факторов в опухолевых клетках, в частности дефосфорилирование молекул STAT после рецептора IFNγ, была определена как весомый вклад в способность опухолевых клеток уклоняться от противоопухолевых иммунных ответов или подавлять их. Чтобы подтвердить эти заключения, были созданы специфические ингибиторы PTPN2/1B и исследована их способность ингибировать рост опухолей и вызывать противоопухолевое воспаление в in vivo сингенной мышиной модели опухоли. Мышам в задний участок бока инокулировали клетки аденокарциномы толстой кишки мышей MC-38. Через две недели роста клеток начинали пероральную обработку мышей ДС в течение 21 суток любым из носителя или составленных соединения 124 или соединения 182. Как соединение 124, так и соединение 182 хорошо переносились без очевидных нежелательных явлений, связанных со здоровьем. При этом в течение 7-10 суток наблюдали очевидные стазис и уменьшение размеров опухолей у животных, которых дозировали соединением 124 или соединением 182. В конечном итоге 50% мышей, обработанных соединением 124 или соединением 182, достигли полного излечения и общего ИРОмакс 75% и 94%, соответственно (Таблица 6). После выявления существенной противоопухолевой эффективности соединения 124 и соединения 182 было проведено дополнительное изучение связывания соединений с мишенью in vivo, а также их эффект на противоопухолевые иммунные ответы.
Сигнализация IL2 в T-клетках способствует гомеостазу и пролиферации T-клеток. STAT5 является сигнальной молекулой в пути IL2 и прямой мишенью PTPN2 и PTPN1, которые служат отрицательными регуляторами сигнализации IL2. Ожидается, что ингибитор PTPN2/1B повысит фосфорилирование STAT5 после стимуляции IL2. Чтобы продемонстрировать in vivo связывание с мишенью, мы измерили уровни pSTAT5 в T-клетках из цельной крови животных, которых дозировали ингибитором PTPN2/1B, после in vitro стимуляции цельной крови IL2. У мышей, обработанных соединением 124 или соединением 182, pSTAT5 в T-клетках цельной крови был повышен в 2,3 и 2,1 раза, соответственно, по сравнению с мышами, обработанными контрольным носителем (Таблица 6).
Одним из желательных эффектов иммунотерапии является индукция функциональных цитотоксических T-клеток, которые могут улучшать противоопухолевый иммунитет. У мышей, обработанных соединением 124 или соединением 182, частота функциональных, вырабатывающих гранзим B (GzB) клеток в популяции цитотоксических CD8+ T-клеток в селезенке была повышена в 2,9 и 1,8 раза, соответственно, по сравнению с животными, обработанными контрольным носителем (Таблица 6).
Поскольку ингибитор PTPN2/1B способствует сигнализации IFNγ путем повышения фосфорилирования сигнальных молекул JAK и STAT, а IP10 является IFNγ-индуцируемым белком, ожидается, что ингибитор PTPN2/1B повысит выработку IP10. Уровни IP10 в плазме обработанных соединением 124 или соединением 182 мышей были повышены в 2,5 и 1,5 раза, соответственно, по сравнению с животными, обработанными контрольным носителем (Таблица 6).
Таблица 6: Влияние перорального ДС дозирования указанными соединениями на рост опухолей и перемещение ФД-маркеров в сингенной модели опухоли MC-38. ИРОмакс определяли на протяжении всего исследования. ФД-маркеры оценивали на 8 сутки дозирования (через 2 часа после 16-ой дозы). Данные представлены как кратность изменения для обработанных соединениями животных по сравнению с обработанными контрольным носителем.
[кратность изменения по сравнению с носителем]
Эквиваленты и объем
В тексте формулы изобретения формы единственного числа могут означать один или более чем один, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста. Пункты формулы изобретения или описания, которые включают «или» между одним или более членами группы, считаются удовлетворенными, если один, более одного или все члены группы присутствуют, применяются или имеют отношение к определенному продукту или способу, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста. Описание изобретения включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых ровно один член группы присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу. Описание изобретения включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых более чем один из группы членов присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу.
Кроме того, описание охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых одно или более ограничений, элементов, положений и описательных терминов из одного или более перечисленных пунктов формулы изобретения вводятся в другой пункт. Например, любой пункт формулы изобретения, зависящий от другого пункта, может быть изменен для включения одного или более ограничений, обнаруженных в любом другом пункте, который зависит от того же основного пункта. Когда элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, также описана каждая подгруппа элементов, а любой(ые) элемент(ы) можно удалять из группы. Следует понимать, что в общем случае, когда описание или аспекты описания обозначаются как содержащие конкретные элементы и/или признаки, некоторые варианты осуществления изобретения или аспекты описания состоят или состоят в основном из таких элементов и/или признаков. Для простоты данные варианты осуществления изобретения не были конкретно изложены in haec verba в данном документе. Также отмечается, что термины «включающий» и «содержащий» предназначены для того, чтобы быть открытыми и допускать включение дополнительных элементов или шагов. Когда указаны диапазоны, включаются конечные точки. Кроме того, если иное не указано или не очевидно из контекста и знаний специалиста в данной области техники, значения, которые выражены как диапазоны, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в рамках указанных диапазонов в разных вариантах осуществления изобретения, до десятой части единицы нижнего предела диапазона, если из контекста явно следует иное.
Эта заявка относится к различным выданным патентам, опубликованным патентным заявкам, журнальным статьям и другим публикациям, все из которых включены сюда путем ссылки. Если есть конфликт между любыми включенными ссылками и настоящим описанием, описание должно быть главным. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к известному уровню техники, может быть явно исключен из любого одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными специалисту в данной области техники, они могут быть исключены, даже если исключение явно здесь не указано. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта по любой причине, независимо от того, связано ли это с наличием известного уровня техники.
Специалисты в данной области техники узнают или смогут установить, используя не более чем обычные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных здесь. Объем настоящих вариантов осуществления, описанных здесь, не ограничивается приведенным выше описанием, а скорее соответствует изложенным в прилагаемой формуле изобретения. Специалистам в данной области техники понятно, что можно осуществлять различные изменения и модификации этого описания без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, определенных в нижеприведенной формуле изобретения.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Calico and AbbVie
<120> ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИН-ТИРОЗИНФОСФАТАЗЫ И СПОСОБЫ
ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
<130> CLS-014WO
<150> US62/688226
<151> 21.06.2018
<160> 3
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 404
<212> Белок
<213> Искусственный
<220>
<223> cинтетический пептид
<400> 1
Met Ala Met Pro Thr Thr Ile Glu Arg Glu Phe Glu Glu Leu Asp Thr
1 5 10 15
Gln Arg Arg Trp Gln Pro Leu Tyr Leu Glu Ile Arg Asn Glu Ser His
20 25 30
Asp Tyr Pro His Arg Val Ala Lys Phe Pro Glu Asn Arg Asn Arg Asn
35 40 45
Arg Tyr Arg Asp Val Ser Pro Tyr Asp His Ser Arg Val Lys Leu Gln
50 55 60
Asn Ala Glu Asn Asp Tyr Ile Asn Ala Ser Leu Val Asp Ile Glu Glu
65 70 75 80
Ala Gln Arg Ser Tyr Ile Leu Thr Gln Gly Pro Leu Pro Asn Thr Cys
85 90 95
Cys His Phe Trp Leu Met Val Trp Gln Gln Lys Thr Lys Ala Val Val
100 105 110
Met Leu Asn Arg Ile Val Glu Lys Glu Ser Val Lys Cys Ala Gln Tyr
115 120 125
Trp Pro Thr Asp Asp Gln Glu Met Leu Phe Lys Glu Thr Gly Phe Ser
130 135 140
Val Lys Leu Leu Ser Glu Asp Val Lys Ser Tyr Tyr Thr Val His Leu
145 150 155 160
Leu Gln Leu Glu Asn Ile Asn Ser Gly Glu Thr Arg Thr Ile Ser His
165 170 175
Phe His Tyr Thr Thr Trp Pro Asp Phe Gly Val Pro Glu Ser Pro Ala
180 185 190
Ser Phe Leu Asn Phe Leu Phe Lys Val Arg Glu Ser Gly Ser Leu Asn
195 200 205
Pro Asp His Gly Pro Ala Val Ile His Cys Ser Ala Gly Ile Gly Arg
210 215 220
Ser Gly Thr Phe Ser Leu Val Asp Thr Cys Leu Val Leu Met Glu Lys
225 230 235 240
Gly Asp Asp Ile Asn Ile Lys Gln Val Leu Leu Asn Met Arg Lys Tyr
245 250 255
Arg Met Gly Leu Ile Gln Thr Pro Asp Gln Leu Arg Phe Ser Tyr Met
260 265 270
Ala Ile Ile Glu Gly Ala Lys Cys Ile Lys Gly Asp Ser Ser Ile Gln
275 280 285
Lys Arg Trp Lys Glu Leu Ser Lys Glu Asp Leu Ser Pro Ala Phe Asp
290 295 300
His Ser Pro Asn Lys Ile Met Thr Glu Lys Tyr Asn Gly Asn Arg Ile
305 310 315 320
Gly Leu Glu Glu Glu Lys Leu Thr Gly Asp Arg Cys Thr Gly Leu Ser
325 330 335
Ser Lys Met Gln Asp Thr Met Glu Glu Asn Ser Glu Ser Ala Leu Arg
340 345 350
Lys Arg Ile Arg Glu Asp Arg Lys Ala Thr Thr Ala Gln Lys Val Gln
355 360 365
Gln Met Lys Gln Arg Leu Asn Glu Asn Glu Arg Lys Arg Lys Arg Pro
370 375 380
Arg Leu Thr Asp Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser His His His His
385 390 395 400
His His His His
<210> 2
<211> 13
<212> Белок
<213> Искусственный
<220>
<223> cинтетический пептид
<220>
<221> X
<222> (1)..(1)
<223> (Oregon Green)-(NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CO)-L-треонин
<220>
<221> X
<222> (5)..(5)
<223> O-фосфо-L-тирозин
<220>
<221> X
<222> (13)..(13)
<223> L-лизин-NH2
<400> 2
Xaa Arg Asp Ile Xaa Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys Xaa
1 5 10
<210> 3
<211> 339
<212> Белок
<213> Искусственный
<220>
<223> cинтетический пептид
<400> 3
Met Ala His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly
1 5 10 15
Ser His Met Glu Met Glu Lys Glu Phe Glu Gln Ile Asp Lys Ser Gly
20 25 30
Ser Trp Ala Ala Ile Tyr Gln Asp Ile Arg His Glu Ala Ser Asp Phe
35 40 45
Pro Cys Arg Val Ala Lys Leu Pro Lys Asn Lys Asn Arg Asn Arg Tyr
50 55 60
Arg Asp Val Ser Pro Phe Asp His Ser Arg Ile Lys Leu His Gln Glu
65 70 75 80
Asp Asn Asp Tyr Ile Asn Ala Ser Leu Ile Lys Met Glu Glu Ala Gln
85 90 95
Arg Ser Tyr Ile Leu Thr Gln Gly Pro Leu Pro Asn Thr Cys Gly His
100 105 110
Phe Trp Glu Met Val Trp Glu Gln Lys Ser Arg Gly Val Val Met Leu
115 120 125
Asn Arg Val Met Glu Lys Gly Ser Leu Lys Cys Ala Gln Tyr Trp Pro
130 135 140
Gln Lys Glu Glu Lys Glu Met Ile Phe Glu Asp Thr Asn Leu Lys Leu
145 150 155 160
Thr Leu Ile Ser Glu Asp Ile Lys Ser Tyr Tyr Thr Val Arg Gln Leu
165 170 175
Glu Leu Glu Asn Leu Thr Thr Gln Glu Thr Arg Glu Ile Leu His Phe
180 185 190
His Tyr Thr Thr Trp Pro Asp Phe Gly Val Pro Glu Ser Pro Ala Ser
195 200 205
Phe Leu Asn Phe Leu Phe Lys Val Arg Glu Ser Gly Ser Leu Ser Pro
210 215 220
Glu His Gly Pro Val Val Val His Cys Ser Ala Gly Ile Gly Arg Ser
225 230 235 240
Gly Thr Phe Cys Leu Ala Asp Thr Cys Leu Leu Leu Met Asp Lys Arg
245 250 255
Lys Asp Pro Ser Ser Val Asp Ile Lys Lys Val Leu Leu Glu Met Arg
260 265 270
Lys Phe Arg Met Gly Leu Ile Gln Thr Ala Asp Gln Leu Arg Phe Ser
275 280 285
Tyr Leu Ala Val Ile Glu Gly Ala Lys Phe Ile Met Gly Asp Ser Ser
290 295 300
Val Gln Asp Gln Trp Lys Glu Leu Ser His Glu Asp Leu Glu Pro Pro
305 310 315 320
Pro Glu His Ile Pro Pro Pro Pro Arg Pro Pro Lys Arg Ile Leu Glu
325 330 335
Pro His Asn
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| МОДУЛЯТОРЫ ИНТЕГРИРОВАННОГО СИГНАЛЬНОГО ПУТИ СТРЕССА | 2017 |
|
RU2769327C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2001 |
|
RU2419608C2 |
| АНТИ-HER2 КОНЪЮГАТ АНТИТЕЛА С ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ | 2015 |
|
RU2794183C2 |
| АНТИ-HER2 КОНЪЮГАТ АНТИТЕЛА С ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ | 2015 |
|
RU2683780C2 |
| ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ | 2011 |
|
RU2564445C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2001 |
|
RU2298550C2 |
| ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ | 2002 |
|
RU2288228C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ 1,3-БЕНЗОДИОКСОЛА | 2015 |
|
RU2679131C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ НА ОСНОВЕ СУЛЬТАМА И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2741915C2 |
| ФЕНИКОЛОВЫЕ ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА | 2013 |
|
RU2593204C2 |
Изобретение относится к соединению, которое представляет собой
и его фармацевтически приемлемой соли. Технический результат: получено новое соединение, которое пригодно для ингибирования протеин-тирозинфосфатазы, например протеин-тирозинфосфатазы нерецепторного типа 2 (PTPN2) и/или протеин-тирозинфосфатазы нерецепторного типа 1 (PTPN1), и для лечения связанных заболеваний, расстройств и состояний, благоприятно реагирующих на лечение ингибиторами PTPN1 или PTPN2, например рака или нарушения обмена веществ. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 227 пр., 6 табл.
1. Соединение, где соединение представляет собой
.
2. Соединение, где соединение представляет собой
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль
.
4. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой натриевую соль
.
| RU 2008127262 A, 20.01.2010 | |||
| WO 2004041799 A1, 21.05.2004 | |||
| 5-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,1-ДИОКСО-1,2,5-ТИАЗОЛИДИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РТРазы 1В | 2003 |
|
RU2349589C2 |
