4-(3,4-ДИБРОМТИОФЕНКАРБОНИЛ)-10-ИЗОНИКОТИНИЛ-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,0,0]ДОДЕКАН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D487/22 A61K31/4985 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2799639C1

Изобретение относится к органической и медицинской химии, а именно к способу получения 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (I).

Производные 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана относятся к полициклическим аминам каркасной структуры, что делает их исследование в различных областях крайне актуальным.

Наиболее изученным соединением данного класса веществ является 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан - неопиоидный анальгетик, с мультитаргетным воздействием [Discovery of a Novel Non-Narcotic Analgesic Derived from the CL-20 Explosive: Synthesis, Pharmacology, and Target Identification of Thiowurtzine, a Potent Inhibitor of the Opioid Receptors and the Ion Channels / S. Aguero, S. Megy, V. Eremina et al. // ACS Omega. - 2021. - №6. - Vol.23. - P. 15400-15411; Патент РФ №2565766 РФ. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения / С.Г. Крылова, Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина, и др. - №заявки 2014146024; заявл. 17.11.2014; опубл. 20.10.2015; Патент РФ №2684107. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства / С.Г. Крылова, Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина, Д.А. Кулагина и др. - №заявки 2018101183; заявлено 12.01.2018; опубликовано 04.04.2019], не имеющей ульцерогенной активности. Производные 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана обладают сходной анальгетической активностью.

Задачей заявляемого изобретения является расширение арсенала анальгетических препаратов.

Поставленная задача решается созданием нового соединения - 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана и его применением в качестве анальгетического средства.

Предлагаемый 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан синтезирован впервые. Структура соединения полностью подтверждена с помощью физико-химических методов анализа (ИК-спектроскопия, элементный анализ, 1H- и 13C ЯМР-спектроскопия).

4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан легко подвергается ацилированию. Введение изоникотинильной группы в 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,8,10,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитан не вызывает затруднений, реакция проходит при умеренных температурах и с высоким выходом целевого продукта - более 90% (в пересчете на исходный 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюцитан).

Схема получения I

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения способа получения заявленного вещества.

Пример 1. Получение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана

1,7 г (0,003 моль) 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана внесли в колбу с обратным холодильником, прилили 40 мл сухого ацетонитрила. Затем добавили 2,0 г (0,01 моль) хлорангидрида изоникотиновой кислоты. Суспензию кипятили при перемешивании в течение 5 часов, отфильтровали и охладили до комнатной температуры. Ацетонитрил отогнали под вакуумом. Полученный осадок растворили в 40 мл воды и экстрагировали этилацетатом 4х30 мл. Получили 1,34 г 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана с содержанием основного вещества (ВЭЖХ) 98,2% и температурой плавления 190,2-193,4°С.

C25H23Br2N7O6S

Найдено (%): С 42.33; Н 3.27; N 13.82.

Вычислено (%):С 45.26; Н 2.49; Br 22.47; N 12.18; О 12.67; S 5.54.

ИК-спектр, ν/см-1: 3045, 2985, 2931, 2889, 1678, 1665, 1651, 1412, 1360, 1285, 1169, 1135, 979, 715, 702, 620.

Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д.): 1.97-2.20 (м, 12Н, СН3), 6.16-7.10 (м, 6Н, СН), 7.39 (с, 2Н, СНар), 8.22 (с, 1Н, СН), 8.78 (с, 2Н, СНар)

Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 21.43, 22.33, 22.38, 22.51, 63.73, 63.81, 68.83, 69.30, 71.59, 71.82, 112.60, 113,89, 122.25, 128.71, 132.43, 141.42, 150.56, 167.98, 168.23, 168.56, 169.21

Возможность осуществления заявляемого изобретения в части анальгетической активности подтверждается примером конкретного выполнения теоретического исследования фармакологической активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана.

Пример 2

Согласно теоретическим расчетам, полученным при использовании отечественного программного обеспечения PASS Refinder [Computer-aided prediction of biological activity spectra for organic compounds: the possibilities and limitations / Poroikov V.V. et al. // Russian Chemical Bulletin. - 2019. - Vol.68. - №12. - P. 2143-2154] 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан обладает существенной анальгетической активностью. Результаты расчета приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Результаты расчета фармакологической активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана Активность Pa* Pi* Анальгетическая 0,861 0,005 Анальгетическая, неопиоидного спектра 0,827 0,005 Агонист α-2d-адренорецептора 0,466 0,000 Ингибирование CYP17 0,436 0,034 Ингибирование транскрипции фактора STAT3 0,422 0,029 Ингибирование эндо-1,6-β-глюкозидазы 0,420 0,072 Ингибирование транскрипции фактора STAT 0,418 0,040 Антагонист α-2-адренорецептора 0,350 0,005 *Pa - расчетная оценка вероятности наличия, Pi - расчетная оценка вероятности отсутствия

Похожие патенты RU2799639C1

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(3,4-ДИБРОМТИОФЕНКАРБОНИЛ)-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,03,11,05,9]ДОДЕКАНА С САЛИЦИЛОВЫМИ КИСЛОТАМИ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2022
  • Байбакова Ольга Владимировна
  • Еремина Валерия Валерьевна
  • Кулагина Дарья Александровна
  • Алексеева Наталья Алексеевна
  • Сысолятин Сергей Викторович
RU2802003C1
4-(3,4-Дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0,0]додекан в качестве противосудорожного средства 2018
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Поветьева Татьяна Николаевна
  • Сысолятин Сергей Викторович
  • Суслов Николай Иннокентьевич
  • Зуева Елена Петровна
  • Нестерова Юлия Владимировна
  • Афанасьева Ольга Геннадьевна
  • Лопатина Ксения Александровна
  • Кульпин Павел Валерьевич
  • Жданов Вадим Вадимович
  • Кулагина Дарья Александровна
  • Малыхин Валерий Викторовичь
  • Ворожцов Александр Борисович
RU2684107C1
4-(3,4-ДИБРОМТИОФЕНКАРБОНИЛ)-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,0,0]ДОДЕКАН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Амосова Евдокия Наумовна
  • Зуева Елена Петровна
  • Разина Татьяна Георгиевна
  • Рыбалкина Ольга Юрьевна
  • Лопатина Ксения Александровна
  • Сысолятин Сергей Викторович
  • Калашников Александр Иванович
  • Малыхин Валерий Викторович
  • Дыгай Александр Михайлович
  • Жданов Вадим Вадимович
  • Ворожцов Александр Борисович
  • Жуков Александр Степанович
RU2565766C1
4-(3,4-ДИБРОМТИОФЕНКАРБОНИЛ)-10-(2-ЭТОКСИАЦЕТИЛ)-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,0 , 0 ]ДОДЕКАН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2021
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Поветьева Татьяна Николаевна
  • Суслов Николай Иннокентьевич
  • Зуева Елена Петровна
  • Нестерова Юлия Владимировна
  • Афанасьева Ольга Геннадьевна
  • Кульпин Павел Валерьевич
  • Киселева Елена Андреевна
  • Амосова Евдокия Наумовна
  • Разина Татьяна Георгиевна
  • Рыбалкина Ольга Юрьевна
  • Сафонова Елена Андреевна
  • Жданов Вадим Вадимович
  • Калашников Александр Иванович
  • Байбакова Ольга Владимировна
  • Бахолдина Любовь Алексеевна
  • Еремина Валерия Валерьевна
  • Кулагина Дарья Александровна
  • Алексеева Наталья Алексеевна
  • Сысолятин Сергей Викторович
RU2786231C1
4,10-БИС((±)-5-БЕНЗОИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛО[1,2-А]ПИРРОЛ-1-КАРБОНИЛ)-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,0,0]ДОДЕКАН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Амосова Евдокия Наумовна
  • Зуева Елена Петровна
  • Разина Татьяна Георгиевна
  • Рыбалкина Ольга Юрьевна
  • Лопатина Ксения Александровна
  • Сысолятин Сергей Викторович
  • Калашников Александр Иванович
  • Малыхин Валерий Викторович
  • Дыгай Александр Михайлович
  • Жданов Вадим Вадимович
RU2558148C1
4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 ,0] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения 2020
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Поветьева Татьяна Николаевна
  • Суслов Николай Иннокентьевич
  • Зуева Елена Петровна
  • Нестерова Юлия Владимировна
  • Афанасьева Ольга Геннадьевна
  • Кульпин Павел Валерьевич
  • Амосова Евдокия Наумовна
  • Разина Татьяна Георгиевна
  • Рыбалкина Ольга Юрьевна
  • Сафонова Елена Андреевна
  • Жданов Вадим Вадимович
  • Калашников Александр Иванович
  • Байбакова Ольга Владимировна
  • Бахолдина Любовь Алексеевна
  • Еремина Валерия Валерьевна
  • Сонина Екатерина Георгиевна
  • Кулагина Дарья Александровна
  • Сысолятин Сергей Викторович
RU2736936C1
4,10-ДИ(ЭТОКСИАЦЕТИЛ)-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО [5,5,0,0,0]ДОДЕКАН В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА 2022
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Киселева Елена Александровна
  • Поветьева Татьяна Николаевна
  • Суслов Николай Иннокентьевич
  • Зуева Елена Петровна
  • Амосова Евдокия Наумовна
  • Жданов Вадим Вадимович
  • Байбакова Ольга Владимировна
  • Еремина Валерия Валерьевна
  • Кулагина Дарья Александровна
  • Сысолятин Сергей Викторович
RU2798994C1
4-(3,4-ДИБРОМТИОФЕНИЛКАРБОНИЛ)-2,6,8,10,12-ПЕНТААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12 ГЕКСААЗАИЗОВЮРЦИТАН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2021
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Поветьева Татьяна Николаевна
  • Суслов Николай Иннокентьевич
  • Зуева Елена Петровна
  • Нестерова Юлия Владимировна
  • Афанасьева Ольга Геннадьевна
  • Кульпин Павел Валерьевич
  • Киселева Елена Андреевна
  • Амосова Евдокия Наумовна
  • Разина Татьяна Георгиевна
  • Рыбалкина Ольга Юрьевна
  • Сафонова Елена Андреевна
  • Жданов Вадим Вадимович
  • Калашников Александр Иванович
  • Байбакова Ольга Владимировна
  • Бахолдина Любовь Алексеевна
  • Еремина Валерия Валерьевна
  • Сонина Екатерина Георгиевна
  • Кулагина Дарья Александровна
  • Сысолятин Сергей Викторович
  • Алексеева Наталья Алексеевна
RU2769523C1
4-(2-ЭТОКСИАЦЕТИЛ)-2,6,8,10,12-ПЕНТААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО [5,5,0,0,0]ДОДЕКАН В КАЧЕТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2023
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Поветьева Татьяна Николаевна
  • Суслов Николай Иннокентьевич
  • Зуева Елена Петровна
  • Нестерова Юлия Владимировна
  • Афанасьева Ольга Геннадьевна
  • Кульпин Павел Валерьевич
  • Киселева Елена Александровна
  • Рыбалкина Ольга Юрьевна
  • Жданов Вадим Вадимович
  • Байбакова Ольга Владимировна
  • Еремина Валерия Валерьевна
  • Кулагина Дарья Александровна
  • Алексеева Наталья Алексеевна
  • Чикина Майя Викторовна
  • Сысолятин Сергей Викторович
RU2808905C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4,6,8,10,12-ГЕКСАНИТРО-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,0,0]ДОДЕКАНА 2008
  • Калашников Александр Иванович
  • Сысолятин Сергей Викторович
  • Лапина Юлия Тимофеевна
  • Лобанова Антонина Алексеевна
  • Кадулин Владимир Викторович
RU2360916C1

Реферат патента 2023 года 4-(3,4-ДИБРОМТИОФЕНКАРБОНИЛ)-10-ИЗОНИКОТИНИЛ-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,0,0]ДОДЕКАН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Группа изобретений относится к органической химии и включает 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетра-цикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан формулы (I) и способу его получения. Способ осуществляют путем ацилирования 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом изоникотиновой кислоты. Технический результат: 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексааза-тетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан, обладающий анальгетической активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Формула изобретения RU 2 799 639 C1

1. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан, обладающий анальгетической активностью.

2. Способ получения 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана, заключающийся в ацилировании 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом изоникотиновой кислоты.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2799639C1

4-(3,4-ДИБРОМТИОФЕНКАРБОНИЛ)-10-(2-ЭТОКСИАЦЕТИЛ)-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,0 , 0 ]ДОДЕКАН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2021
  • Крылова Светлана Геннадьевна
  • Поветьева Татьяна Николаевна
  • Суслов Николай Иннокентьевич
  • Зуева Елена Петровна
  • Нестерова Юлия Владимировна
  • Афанасьева Ольга Геннадьевна
  • Кульпин Павел Валерьевич
  • Киселева Елена Андреевна
  • Амосова Евдокия Наумовна
  • Разина Татьяна Георгиевна
  • Рыбалкина Ольга Юрьевна
  • Сафонова Елена Андреевна
  • Жданов Вадим Вадимович
  • Калашников Александр Иванович
  • Байбакова Ольга Владимировна
  • Бахолдина Любовь Алексеевна
  • Еремина Валерия Валерьевна
  • Кулагина Дарья Александровна
  • Алексеева Наталья Алексеевна
  • Сысолятин Сергей Викторович
RU2786231C1
Кулагина Д
А
и др., Синтез и анальгетическая активность 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана
Химико-фармацевтический журнал, 2020, т.54, No.11, с.35-39
Кулагина Д.А
и др., Ацилирование

RU 2 799 639 C1

Авторы

Байбакова Ольга Владимировна

Еремина Валерия Валерьевна

Кулагина Дарья Александровна

Алексеева Наталья Алексеевна

Сысолятин Сергей Викторович

Даты

2023-07-07Публикация

2022-12-28Подача