ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(3,4-ДИБРОМТИОФЕНКАРБОНИЛ)-2,6,8,12-ТЕТРААЦЕТИЛ-2,4,6,8,10,12-ГЕКСААЗАТЕТРАЦИКЛО[5,5,0,03,11,05,9]ДОДЕКАНА С САЛИЦИЛОВЫМИ КИСЛОТАМИ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D487/12 A61K31/4188 A61P29/00 

Изобретение относится к органической и медицинской химии, а именно к способу получения 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана и 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана.

Структурное изображение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана и 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана.

Производные 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана - каркасные полициклические амины уникальной структуры, что делает актуальным их исследование в различных областях органической химии.

Неопиоидный анальгетик, с мультитаргетным воздействием 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан [Discovery of a Novel Non-Narcotic Analgesic Derived from the CL-20 Explosive: Synthesis, Pharmacology, and Target Identification of Thiowurtzine, a Potent Inhibitor of the Opioid Receptors and the Ion Channels / S. Aguero, S. Megy, V. Eremina et al. // ACS Omega. - 2021. - № 6. - Vol.23. - P. 15400-15411; Патент РФ № 2565766 РФ. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения / С.Г. Крылова, Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина, и др. - № заявки 2014146024; заявлено 17.11.2014; опубликовано 20.10.2015; Патент РФ № 2684107. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан в качестве противосудорожного средства / С.Г. Крылова, Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Т.Г. Разина, Д.А. Кулагина и др. - № заявки 2018101183; заявлено 12.01.2018; опубликовано 04.04.2019], проявляет противосудорожную активность и не имеет побочных эффектов, характерных для существующих обезболивающих препаратов, включая нестероидные противовоспалительные средства. Производные 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана обладают сходной анальгетической активностью.

Задачей заявляемого изобретения является расширение арсенала анальгетических препаратов.

Поставленная задача решается предложенным способом получения новых производных 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана с салициловыми кислотами.

Предлагаемые 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан и 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан синтезированы впервые. Структура соединений полностью подтверждена с помощью физико-химических методов анализа (ИК-спектроскопия, элементный анализ, ¹H и ¹³C ЯМР-спектроскопия).

4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан легко подвергается ацилированию. Введение дополнительной функциональной группы в 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,8,10,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитан проходит при умеренных температурах. Однако, выход продуктов не превышает 65 %, что связанно с пространственными затруднениями, вызванными разветвленной структурой вводимых заместителей.

Схема получения 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана и 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения способа получения заявленных соединений.

Пример 1. Получение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана

К раствору 1,17 г (0,0075 моль) 2-гидроксибензоил хлорида в 40 мл сухого ацетонитрила добавляют 3,02 г (0,005 моль) 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12- гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана. Суспензию розоватого цвета кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом (3 х 10 мл) и сушат на воздухе. Выход продукта с температурой плавления 298-302°С составляет 2,32 г (64 %).

Брутто-формула: C₂₆H₂₄Br₂N₆O₇S

Найдено (%): С 42,89; Н 3,38; N 11,57.

Вычислено (%): С 43,11; Н 3,34; Br 22,06; N 11,60; О 15,46; S 4,43.

ИК-спектр (ν/см^-1): 3396, 3134, 3003, 1679, 1523, 1415, 1354, 1332, 1274, 1165, 1037, 987, 879, 753, 705, 611, 569.

¹H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д): 1.93-2.01 (м,12H,CH₃), 5.39 (уш.с,H,ОH), 5,96-6.21 (м,2H,CH), 6.64-7.00 (м,4H,CH), 7.39-7.56 (м,4H,ар), 8.12 (д, 1H, СН).

¹³C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д): 21.17, 21.43, 22.32, 22.67, 64.59, 65.15, 66.96, 67.72, 70.02, 71.52, 112.93, 114.22, 117.88, 118.56, 119.04, 128.01, 132.91, 166.83, 167.27, 167.54, 168.01, 168,34.

Пример 2. Получение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана

К раствору 1,49 г (0,0075 моль) хлорангидрида 2-ацетилоксибензойной кислоты в 40 мл сухого ацетонитрила добавляют 3,02 г (0,005 моль) 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12- гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана. Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 30 часов. Полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом (3 х 10 мл) и сушат на воздухе. Выход продукта с температурой плавления 315-319°С составляет 1,42 г (37%).

Брутто-формула: C₂₈H₂₆Br₂N₆O₈S

Найдено (%): С 44,03; Н 3,47; N 15,17.

Вычислено (%): С 43,88; Н 3,42; Br 20,85; N 10,97; О 15,46; S 4,43.

ИК-спектр (ν/см^-1): 3096, 3067, 2994, 1687, 1539, 1462, 1384, 1328, 1256, 1182, 1056, 983, 870, 759, 712, 608.

¹H ЯМР (ДМСО-d6 , δ, м.д): 1.87-2.12 (м,15H,CH₃), 5,57-5.98 (м,2H,CH), 6.21-6.83(м,4H,CH), 7.58-7.93(м,4H,ар), 8.10-8.15 (м, 1H, СН).

¹³C ЯМР (ДМСО-d6 , δ, м.д): 21.17, 21.43, 22.32, 22.67, 25.15, 65.31, 65.95, 66.32, 66.59, 68.02, 70.99, 112.93, 114.22, 117.88, 118.56, 119.04, 128.01, 132.91, 166.83, 167.27, 167.54, 168.01, 168,34.

Возможность осуществления заявляемого изобретения в части анальгетической активности подтверждается примером конкретного выполнения теоретического исследования фармакологической активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана и 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана.

Пример 3

Согласно теоретическим расчетам, полученным при использовании отечественного программного обеспечения PASS Refinder [Computer-aided prediction of biological activity spectra for organic compounds: the possibilities and limitations / Poroikov V.V. et al. // Russian Chemical Bulletin. - 2019. - Vol. 68. - № 12. - P. 2143-2154] 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан и 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан обладают существенной анальгетической активностью. Результаты расчета приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 - Результаты расчета фармакологической активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана Активность Pa^* Pi^* Анальгетическая 0,825 0,005 Анальгетическая, неопиоидного спектра 0,754 0,005 Ингибирование аспульвинондиметилаллилтрансферазы 0,732 0,054 Ингибирование эндо-1,6-β-глюкозидазы 0,622 0,031 Ингибирование эндо-1,3-β-D-глюкозидазы 0,457 0,075 Ингибирование комплиментарного фактора D 0,446 0,097 Агонист α-2d-адренорецептора 0,433 0,001 Антагонист анафилатоксинового рецептора 0,429 0,092 Ингибирование транскрипции фактора STAT 0,402 0,069 Маточный релаксант 0,356 0,028 ^*Pa - расчетная оценка вероятности наличия фармакологической активности, Pi - расчетная оценка вероятности отсутствия фармакологической активности

Таблица 2 - Результаты расчета фармакологической активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана Активность Pa^* Pi^* Анальгетическая 0,839 0,005 Анальгетическая, неопиоидного спектра 0,765 0,005 Ингибирование аспульвинондиметилаллилтрансферазы 0,479 0,147 Ингибирование комплиментарного фактора D 0,478 0,081 Фибринолитическая 0,443 0,141 Ингибировние адгезии тромбоцитов 0,436 0,127 Агонист α-2d-адренорецептора 0,415 0,001 Ингибирование арил-ациламидазы 0,399 0,046 ^**Pa - расчетная оценка вероятности наличия фармакологической активности, Pi - расчетная оценка вероятности отсутствия фармакологической активности

Группа изобретений относится к органической химии и включает 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексааза-тетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан, 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилокси-бензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан и способ их получения. Способ осуществляют путем ацилирования 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло-[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекана 2-гидроксибензоил-хлоридом или 2-ацетилоксибензоилхлоридом соответственно. Технический результат: 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]-додекан и 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0^3,11,0^5,9]додекан, обладающие анальгетической активностью. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

1. 4-(3,4-Дибромтиофенкарбонил)-10-(2-гидроксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан или 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-ацетилоксибензоил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан, обладающие анальгетической активностью.

2. Способ получения производных 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]-додекана с салициловыми кислотами по п. 1, заключающийся в ацилировании 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана 2-гидроксибензоилхлоридом и 2-ацетилоксибензоилхлоридом соответственно.