СТАБИЛЬНЫЕ СОСТАВЫ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА Российский патент 2023 года по МПК C12N7/00 C12N7/04 A61K39/245 A61K47/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к стабильным составам цитомегаловируса (CMV). В одном из вариантов осуществления CMV является генетически модифицированным, условно дефектным по репликации CMV.

ССЫЛКИ НА СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Текстовый файл со списком последовательностей подан через EFS-Web в соответствии с 37 CFR §1.52 (e) (5) одновременно с описанием. Список последовательности имеет имя файла «24527-PCT-SEQ-14SEPT2018.txt», который был создан 14 сентября 2018 года и имеет размер 316 килобайт. Список последовательностей является частью описания и полностью включен в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Цитомегаловирус (CMV), также известный как вирус герпеса человека 5 (HHV-5), представляет собой вирус герпеса, относящийся к бета-подсемейству герпесвирусов. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, CMV инфекция встречается практически повсеместно в человеческой популяции, и, по оценкам, им инфицировано приблизительно 40-80% взрослого населения США. Вирус распространяется главным образом через жидкости организма и часто передается от беременных матерей плоду или новорожденному. У большинства людей CMV инфекция протекает в латентной форме, хотя активация вируса может приводить к появлению высокой температуры, озноба, усталости, головным болям, тошноте и спленомегалии.

Хотя большинство случаев CMV у человека протекает бессимптомно, CMV инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом (таких как ВИЧ-положительные пациенты, пациенты с аллогенной трансплантацией и больные раком) или у лиц с незрелой иммунной системой (например, у новорожденных), могут быть сопряжены с тяжелыми проблемами (Mocarski et al. al., Cytomegalovirus, in Field Virology, 2701-2772, Editor: Knipes and Howley, 2007). У таких лиц CMV инфекция может вызывать, среди прочих болезненных состояний, тяжелые клинические осложнения, включая пневмонию, гепатит, энцефалит, колит, увеит, ретинит, слепоту и невропатию. Кроме того, CMV инфекция во время беременности является основной причиной врожденных дефектов у детей (Adler, 2008 J. Clin Virol, 41:231; Arvin et. Al., 2004 Clin Infect Dis, 39:233; Revello et. Al., 2008 J Med Virol, 80:1415). CMV инфицирует различные клетки in vivo, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки, фибробласты, нейроны, гладкомышечные клетки, гепатоциты и стромальные клетки (Plachter et al. 1996, Adv. Virus Res. 46:195). Хотя клинические изоляты CMV реплицируются в клетках различных типов, лабораторные штаммы AD169 (Elek and Stern, 1974, Lancet 1:1) и Towne (Plotkin et al., 1975, Infect. Immun. 12:521) реплицируются практически исключительно в фибробластах (Hahn et al., 2004, J. Virol. 78:10023). Ограничение по тропизму, которое возникает в результате серийных пассажей и, в конечном итоге, адаптации вируса к фибробластам, считается маркером аттенуации (Gerna et al., 2005, J. Gen. Virol. 86:275; Gerna et al., 2002, J. Gen Virol. 83:1993; Gerna et al., 2003, J. Gen Virol. 84:1431; Dargan et al., 2010, J. Gen Virol. 91:1535). Мутации, приводящие к утрате тропизма к эпителиальным клеткам, эндотелиальным клеткам, лейкоцитам и дендритным клеткам у лабораторных штаммов человеческого CMV картировали в трех открытых рамках считывания (ОРС, ORF): UL128, UL130 и UL131 (Hahn et al., 2004, J. Virol. 78:10023; Wang and Shenk, 2005 J. J. Virol. 79:10330; Wang and Shenk, 2005 Proc Natl Acad Sci USA. 102:18153). Биохимические исследования и восстановительные исследования показали, что UL128, UL130 и UL131 собираются в каркасную структуру gH/gL с образованием пентамерного gH-комплекса (Wang and Shenk, 2005 Proc Natl Acad Sci USA. 102:1815; Ryckman et al., 2008 J. Virol. 82:60). Восстановление этого комплекса в вирионах восстанавливает тропизм вируса к эпителиальным клеткам у лабораторных штаммов (Wang and Shenk, 2005, J. Virol. 79:10330).

Потерю тропизма к эндотелиальным и эпителиальным клеткам посчитали недостатком штаммов CMV, таких как Towne, исследованных ранее для применения в качестве вакцины (Gerna et al., 2002, J. Gen Virol. 83:1993; Gerna et al., 2003, J. Gen Virol 84:1431). Нейтрализующие антитела в сыворотке людей, естественным образом инфицированных CMV, обладают более чем в 15 раз большей активностью, препятствующей проникновению вируса в эпителиальные клетки, по сравнению с активностью, препятствующей проникновению в фибробласты (Cui et al., 2008, Vaccine 26:5760). У людей с первичной инфекцией быстро вырабатываются нейтрализующие антитела, препятствующие проникновению вируса в эндотелиальные и эпителиальные клетки, но медленно вырабатываются нейтрализующие антитела, препятствующие проникновению вируса в фибробласты (Gerna et al., 2008, J. Gen. Virol. 89:853). Кроме того, нейтрализующая активность, препятствующая проникновению вируса в эпителий и эндотелий, отсутствует в иммунной сыворотке людей, получивших вакцину Towne (Cui et al., 2008, Vaccine 26:5760). Совсем недавно была описана панель человеческих моноклональных антител от четырех доноров, инфицированных цитомегаловирусной инфекцией человека (HCMV), и более сильные нейтрализующие клоны из панели узнавали антигены пентамерного gH-комплекса (Macagno et al., 2010, J. Virol. 84:1005).

Цельные вирусы являются одним из обычно используемых антигенов в нескольких вакцинных продуктах благодаря их способности генерировать гуморальные и клеточные иммунные ответы. Вакцинные продукты, содержащие цельные вирусы, сложно стабилизировать, поскольку они чувствительны к нагреванию, замораживанию/оттаиванию и другим стрессам, возникающим при обработке, что приводт к значительной потере их эффективности. Эти продукты обычно хранят в замороженном виде (ниже -20°С) или в виде сухого порошка. Замороженные продукты тяжело хранить и распределять, так как для них требуется соблюдение жестких требований «холодовой цепи» для предотвращения потери эффективности. Сушка цельных вирусов, особенно вирусов, покрытых оболочкой, часто приводит к существенной потере их активности из-за стрессов при замораживании и сушке, возникающих в процессе сушки. Следовательно, в данной области техники существует потребность в получении стабильных составов CMV.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к стабильным составам цитомегаловируса (CMV). Добавление производного целлюлозы, например соли карбоксиметилцеллюлозы, улучшало стабильность и/или выход CMV после сушки. Дополнительное добавление полиола, например пропиленгликоля, также обеспечивало дополнительное улучшение стабильности и/или выхода вируса после сушки. В одном из вариантов осуществления состав CMV имеет срок годности ≥2 года согласно измеренному титру CMV, находящемуся в пределах от приблизительно 7,77×10E⁴ до 3,8×10E⁸ БОЕ/мл при 2-8°C.

В одном из аспектов изобретения состав содержит цитомегаловирус (CMV), буфер при рН приблизительно 6,0-8,0, соль щелочного или щелочноземельного металла, сахар, производное целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), 2-гидроксиэтилцеллюлозы (2-ГЭЦ), кроскармеллозы и метилцеллюлозы или их фармацевтически приемлемой соли, и, необязательно, полиол, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликоля, полипропиленгликоля, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, монометилового эфира полиэтиленгликоля и сахарного спирта, например, глицерина.

В одном из аспектов изобретения состав содержит цитомегаловирус (CMV), буфер при рН приблизительно 6,0-7,5, соль щелочного или щелочноземельного металла, сахар, производное целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), 2-гидроксиэтилцеллюлозы (2-ГЭЦ), кроскармеллозы и метилцеллюлозы или их фармацевтически приемлемой соли, и, необязательно, полиол, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликоля, полипропиленгликоля, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, монометилового эфира полиэтиленгликоля и сахарного спирта, например, глицерина.

В одном из вариантов осуществления буфер выбирают из группы, состоящей из фосфатного, сукцинатного, гистидинового, TRIS, MES, MOPS, HEPES, ацетатного и цитратного буферов или любой их комбинации. В одном из аспектов этого варианта осуществления буфер выбирают из группы, состоящей из фосфатного, гистидинового и HEPES буферов. В другом варианте осуществления соль щелочного или щелочноземельного металла представляет собой хлорид магния, хлорид кальция, хлорид калия, хлорид натрия или их комбинацию. В одном из аспектов этого варианта осуществления соль выбирают из группы, состоящей из хлорида калия и хлорида натрия. В дополнительном варианте осуществления сахар представляет собой трегалозу или сахарозу. В другом дополнительном варианте осуществления производное целлюлозы представляет собой фармацевтически приемлемую соль карбоксиметилцеллюлозы.

В одном из вариантов осуществления полиол представляет собой пропиленгликоль, глицерин и сорбит. В конкретном варианте осуществления полиол представляет собой пропиленгликоль. В дополнительном конкретном варианте осуществления полиол представляет собой пропиленгликоль, а производное целлюлозы представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу (натрий-КМЦ).

В других аспектах изобретения состав содержит приблизительно 50-600 мкг/мл CMV, буфер при рН приблизительно 6,0-8,0, приблизительно 50-300 мМ соли щелочного металла, приблизительно 40-150 мг/мл сахарозы или трегалозы и приблизительно 0,3-10 мг/мл фармацевтически приемлемой соли карбоксиметилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы. В другом варианте осуществления состав содержит приблизительно 50-600 мкг/мл CMV, приблизительно 5-500 мМ буфера при рН приблизительно 6,0-8,0, приблизительно 50-300 мМ NaCl или KCl, приблизительно 40-150 мг/мл сахарозы или трегалозы и приблизительно 0,3-10 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно от 50000 до 1000000.

В других аспектах изобретения состав содержит приблизительно 50-600 мкг/мл CMV, буфер при рН приблизительно 6,0-7,5, приблизительно 50-300 мМ NaCl, приблизительно 40-150 мг/мл сахарозы и приблизительно 0,3-10 мг/мл фармацевтически приемлемой соли карбоксиметилцеллюлозы. В другом варианте осуществления состав содержит приблизительно 50-600 мкг/мл CMV, приблизительно 5-500 мМ буфера при рН приблизительно 6,0-7,5, приблизительно 50-300 мМ NaCl, приблизительно 40-150 мг/мл сахарозы и приблизительно 0,3-10 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно от 50000 до 1000000.

В дополнительном варианте осуществления состав содержит приблизительно 50-600 мкг/мл CMV, приблизительно 10-100 мМ гистидинового или фосфатного, или HEPES буфера или любой их комбинации при рН приблизительно 6,0-8,0, приблизительно 50-300 мМ NaCl, приблизительно 40-150 мг/мл сахарозы, приблизительно 2,5-7,5 мг/мл пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 3-10 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000. В другом дополнительном варианте осуществления состав содержит приблизительно 50-600 мкг/мл CMV, приблизительно 10-100 мМ гистидинового, фосфатного, или HEPES буфера или любой их комбинации при рН приблизительно 6,0-7,5, приблизительно 50-150 мМ NaCl, приблизительно 60-110 мг/мл сахарозы, приблизительно 3-7 мг/мл пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 3-7 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000. В другом дополнительном варианте осуществления состав содержит приблизительно 100-350 мкг/мл CMV, приблизительно 25 мМ гистидинового или фосфатного, или HEPES буфера или их комбинации при рН приблизительно 7,0, приблизительно 75 мМ NaCl, приблизительно 90 мг/мл сахарозы, приблизительно 5 мг/мл пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000. В одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит адъювант на основе алюминия.

В дополнительном варианте осуществления состав содержит приблизительно 50-600 мкг/мл CMV, приблизительно 10-100 мМ гистидинового или TRIS, или HEPES буфера или любой их комбинации при рН приблизительно 6,0-7,5, приблизительно 50-300 мМ NaCl, приблизительно 40-150 мг/мл сахарозы, приблизительно 2,5-7,5 мг/мл пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 3-10 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000. В другом дополнительном варианте осуществления состав содержит приблизительно 50-600 мкг/мл CMV, приблизительно 10-100 мМ гистидинового, TRIS или HEPES буфера или любой их комбинации при рН приблизительно 6,0-7,5, приблизительно 50-150 мМ NaCl, приблизительно 60-110 мг/мл сахарозы, приблизительно 3-7 мг/мл пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 3-7 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000. В другом дополнительном варианте осуществления состав содержит приблизительно 100-350 мкг/мл CMV, приблизительно 25 мМ гистидинового или TRIS буфера или их комбинации при рН приблизительно 7,0, приблизительно 75 мМ NaCl, приблизительно 90 мг/мл сахарозы, приблизительно 5 мг/мл пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000. В одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит адъювант на основе алюминия.

В одном из аспектов вышеупомянутых вариантов осуществления до лиофилизации состав представляет собой водный раствор.

В другом аспекте вышеупомянутых вариантов осуществления состав представляет собой восстановленный раствор, который восстановлен с помощью воды или солевого раствора. В одном из вариантов осуществления восстановленный раствор получают, используя 0,5-1 мл разбавителя, содержащего адъювант на основе алюминия в солевом растворе, воде или буфере. В другом варианте осуществления восстановление осуществляют с помощью разбавителя (0,5 мл или 0,7 мл), содержащего адъювант на основе фосфата алюминия (APA) и солевой раствор. В дополнительном варианте осуществления адъювант на основе фосфата алюминия составляет приблизительно 400-500 мкг/мл или 200-700 мкг/мл. В конкретном варианте осуществления восстановленный раствор представляет собой 0,5 мл дозу CMV, содержащую приблизительно 25-300 мкг CMV, приблизительно 1,39-1,9 мг гистидина, приблизительно 6-6,7 мг NaCl, приблизительно 32,2-45 мг сахарозы, приблизительно 1,79-2,5 мг пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 1,79-2,5 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000.

В другом аспекте изобретения состав находится в высушенной твердой форме и содержит приблизительно 25-300 мкг CMV, приблизительно 1,9-2,7 мг гистидина, TRIS или их комбинации, приблизительно 2,2-3,07 мг NaCl, приблизительно 45-63 мг сахарозы, приблизительно 2,5-3,5 мг пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 2,5-3,5 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой 90000. В дополнительном аспекте изобретения состав находится в высушенной твердой форме, содержащей в весовом отношении приблизительно 1 CMV, 6-108 гистидина, 7-123 NaCl, 150-2520 сахарозы, 8-140 пропиленгликоля и 8-140 натрий-карбоксиметилцеллюлозы. В одном из вариантов осуществления состав представляет собой сухой твердый состав, в котором титр CMV через 2 года хранения при 2-8°C составляет приблизительно от 7,77×10E⁴ до 3,8×10E⁸ БОЕ/мл. В другом варианте осуществления состав представляет собой сухой твердый состав, в котором CMV после 6 месяцев хранения при 2-8°С имеет потерю инфективности менее или равную приблизительно 0,2 log10, по сравнению со стандартным образцом CMV. В дополнительном варианте осуществления состав представляет собой сухой твердый состав, в котором CMV через 2 года хранения при 2-8°С имеет потерю инфективности менее или равную приблизительно 0,5 log10, по сравнению со стандартным образцом CMV. В другом дополнительном варианте осуществления состав представляет собой сухой твердый состав, в котором CMV через 2 года хранения при 2-8°С имеет потерю инфективности менее или равную приблизительно 1,0 log10, по сравнению со стандартным образцом CMV. В другом варианте осуществления сухой твердый состав дополнительно содержит адъювант на основе алюминия, например APA.

В одном из аспектов вышеупомянутых вариантов осуществления CMV представляет собой живой аттенуированный CMV или убитый или инактивированный CMV. В одном из вариантов осуществления живой аттенуированный CMV представляет собой условно дефектный по репликации CMV (rdCMV), который содержит: (a) пентамерный gH-комплекс, содержащий UL128, UL130, UL131, gH и gL; и (b) нуклеиновую кислоту, кодирующую слитый белок незаменимого белка и дестабилизирующего белка, причем незаменимый белок выбирают из группы, состоящей из IE1/2, UL51, UL52, UL79 и UL84. В другом варианте осуществления дестабилизирующий белок представляет собой FK506-связывающий белок (FKBP) или производное FKBP, причем производное FKBP представляет собой FKBP, содержащий одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из: F15S, V24A, H25R, F36V, E60G, M66T, R71G, D100G, D100N, E102G, K105I и L106P. В другом варианте осуществления производное FKBP представляет собой FKBP, содержащий аминокислотные замены F36V и L106P. В одном из вариантов осуществления незаменимый белок представляет собой IE1/2. В другом варианте осуществления незаменимый белок представляет собой UL51. В другом варианте осуществления из вышеупомянутых вариантов осуществления CMV содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую по меньшей мере два слитых белка, причем незаменимые белки в каждом из слитых белков являются разными. В одном из вариантов осуществления один из слитых белков содержит IE1/2 или UL51. В другом варианте осуществления первый слитый белок содержит IE1/2, а второй слитый белок содержит UL51.

В другом аспекте вышеупомянутых вариантов осуществления живой аттенуированный CMV представляет собой условно дефектный по репликации CMV, который содержит: (a) пентамерный gH-комплекс, содержащий UL128, UL130, UL131, gH и gL; и (b) нуклеиновую кислоту, кодирующую первый слитый белок, состоящий из IE1/2 и дестабилизирующего белка, и второй слитый белок, состоящий из UL51 и дестабилизирующего белка, причем дестабилизирующий белок представляет собой производное FK506-связывающего белка (FKBP), содержащее аминокислотные замены F36V и L106P; при этом IE1/2 и UL51 дикого типа больше не присутствуют, и CMV представляет собой аттенуированный штамм с восстановленной экспрессией gH-комплекса благодаря исправлению мутации в гене UL131.

В одном из вариантов осуществления вышеуказанных вариантов осуществления (а) первый слитый белок представляет собой SEQ ID NO: 1 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 1; и (b) второй слитый белок представляет собой SEQ ID NO: 3 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 3. В другом варианте осуществления вышеуказанных вариантов осуществления первый слитый белок содержит SEQ ID NO: 1, и второй слитый белок содержит SEQ ID NO: 3. В другом варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления (а) первый слитый белок кодируется SEQ ID NO: 2 или последовательностью нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 2; и (b) второй слитый белок кодируется SEQ ID NO: 4 или последовательностью нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 4. В другом варианте осуществления вышеупомянутых вариантов осуществления первый слитый белок кодируется SEQ ID NO: 2, и второй слитый белок кодируется SEQ ID NO: 4.

В другом аспекте вышеупомянутых вариантов осуществления живой аттенуированный CMV представляет собой условно дефектный по репликации CMV, который содержит (a) пентамерный gH-комплекс, содержащий UL128, UL130, UL131, gH и gL; и (b) нуклеиновую кислоту, кодирующую первый слитый белок, состоящий из незаменимого белка и дестабилизирующего белка, и второй слитый белок, состоящий из незаменимого белка и дестабилизирующего белка, причем первый слитый белок содержит SEQ ID NO: 1, и второй слитый белок содержит SEQ ID NO: 3, при этом IE1/2 и UL51 дикого типа больше не присутствуют; и причем CMV представляет собой аттенуированный штамм с восстановленной экспрессией gH-комплекса благодаря исправлению мутации в гене UL131. В одном из вариантов осуществления CMV представляет собой AD169 с восстановленной экспрессией gH-комплекса благодаря исправлению мутации в гене UL131. В другом варианте осуществления изобретения условно дефектный по репарации CMV имеет геном, приведенный в SEQ ID NO: 14.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1: Скрининг вспомогательных веществ в составе в отношении выхода после лиофилизации CMV. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженного жидкого состава равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 2: Скрининг вспомогательных веществ в составе в отношении стабильности CMV. Образцы для оценки стабильности хранили в разных условиях и тестировали через 1 неделю, с помощью анализа инфективности в культуре клеток, вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°C. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C.

Фиг. 3: Оптимизация вспомогательных веществ в составе в отношении выхода после лиофилизации CMV. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 4: Оптимизация вспомогательных веществ в составе в отношении стабильности CMV. Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C в течение разных периодов времени (1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев) и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C.

Фиг. 5А-В: Влияние рН состава на выход процесса лиофилизации CMV. Выход после лиофилизации различных составов CMV (A: pH 6,0, 6,5, 7,0 и 7,5; B: pH 6,0, 7,0 и 8,0). Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 6А-В: Влияние рН состава на стабильность CMV. Изучение стабильности различных составов CMV (А: рН 6,0, 6,5, 7,0 и 7,5; В: рН 6,0, 7,0 и 8,0). Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C в течение 1 месяца и 3 месяцев (A) или при 2-8°C или 25°C в течение 1 недели (B) и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 7: Влияние концентрации пропиленгликоля на выход после лиофилизации CMV. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение после проведения 3 тестов. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 8: Влияние концентрации пропиленгликоля на стабильность CMV. Изучение стабильности разных составов CMV. Образцы для оценки стабильности хранили при 15°C (1 неделя) и 2-8°C (1 неделя и 1 месяц) и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 9: Влияние концентрации натрий-КМЦ на выход после лиофилизации CMV. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 10: Влияние концентрации натрий-КМЦ на стабильность CMV. Изучение стабильности разных составов CMV. Образцы для оценки стабильности хранили при 15°C (1 неделя) и 2-8°C (1 неделя и 1 месяц) и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 11: Влияние объема заполнения на выход после лиофилизации CMV. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 12: Влияние объема заполнения на стабильность CMV. Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C (1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев) и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 13: Результаты анализа размера частиц в жидких и лиофилизированных составах APA, проведенного методом статического рассеяния света.

Фиг. 14A-B: (A) Данные по размеру частиц жидкого, замороженного/оттаявшего и лиофилизированного CMV с APA в составе CMV-202, измеренные методом статического рассеяния света. (B) Влияние присутствия APA в составе на стабильность CMV в составе CMV-202. Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C в течение 1 месяца и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 15А-С: показана блок-схема создания штамма CMV с восстановленной экспрессией пентамерного gH-комплекса. (A) Стратегия создания самоудаляемой бактериальной искусственной хромосомы (BAC) для манипуляции вирусным геномом AD169. (B) Исправление мутации сдвига рамки считывания в UL131 для восстановления его экспрессии. (C) Замена GFP с помощью гена cre-рекомбиназы для создания самоудаляемой BAC CMV.

Фиг. 16. Влияние вида буфера при рН 7,0 на выход процесса лиофилизации состава CMV-202. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 17. Влияние видов буферов при рН 7,0 на стабильность CMV в составе CMV-202. Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C или 25°C в течение 1 недели и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Для образцов вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM), которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 18: Влияние концентрации сахарозы на выход процесса лиофилизации состава CMV-202. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 19: Влияние концентрации сахарозы на стабильность CMV в составе CMV-202. Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C или 25°C в течение 1 недели и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 20: Влияние концентрации трегалозы на выход процесса лиофилизации состава CMV-202. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 21: Влияние концентрации трегалозы на стабильность CMV в составе CMV-202. Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C или 25°C в течение 1 недели и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 22: Влияние типа сахара (сахарозы по сравнению с трегалозой) на выход процесса лиофилизации состава CMV-202. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 23: Влияние типа сахара (сахарозы по сравнению с трегалозой) на стабильность CMV в составе CMV-202. Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C или 25°C в течение 1 недели и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 24: Влияние соли щелочного металла (хлорида натрия по сравнению с хлоридом калия) на выход процесса лиофилизации состава CMV-202. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 25: Влияние соли щелочного металла (хлорида натрия по сравнению с хлоридом калия) на стабильность CMV в составе CMV-202. Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C или 25°C в течение 1 недели и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 26: Влияние типа целлюлозы (КМЦ по сравнению с ГПМЦ) на выход процесса лиофилизации состава CMV-202. Процент выхода после лиофилизации вычисляли, принимая измеренную инфективность замороженной жидкой композиции, равной 100%. Лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°C, тестировали вместе с флаконами с замороженными жидкими контролями (хранившимися при -70°C) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

Фиг. 27: Влияние типа целлюлозы (КМЦ по сравнению с ГПМЦ) на стабильность CMV в составе CMV-202. Образцы для оценки стабильности хранили при 2-8°C или 25°C в течение 1 недели и тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С. Потерю инфективности каждого состава, выраженную как Log10, в образцах для оценки стабильности рассчитывали относительно лиофилизированного контрольного образца, хранившегося при 70°C. Тестировали по три образца, и вычисляли среднее значение по 3 тестам. Вычисляли стандартную ошибку среднего (SEM) для образцов, которую представляли в виде 2xSEM.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «приблизительно», когда изменяется количество (например, мМ или М) вещества или композиции, процентное содержание (об./об. или мас./об.) компонента в составе, рН раствора/состава или значение параметра, характеризующего этап в способе или т.п., относится к разбросу числовой величины, который может наблюдаться, например, в ходе типичных процедур измерения, обработки и отбора проб, связанных с приготовлением, характеристикой и/или использованием вещества или композиции; в результате инструментальной ошибки в этих процедурах; из-за различий в производстве, источнике или чистоте ингредиентов, используемых для изготовления или применения композиций или при выполнении процедур; и т.п. В некоторых вариантах осуществления «приблизительно» может означать разброс ±0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5% или 10%.

Термин «наполнители» включает агенты, которые обеспечивают структуру лиофилизированного продукта. Обычные примеры используемых наполнителей включают маннит, глицин и лактозу. В дополнение к получению фармацевтически привлекательной лепешки наполнители также могут придавать полезные свойства, касающиеся изменения температуры разрушения, обеспечения защиты при замерзании-оттаивании и повышения стабильности белка во время длительного хранения. Эти агенты также могут служить в качестве модификаторов тоничности.

«Стандартный образец CMV» представляет собой состав CMV аналогичный составу CMV тестируемого образца, и относится к высушенной твердой композиции, полученной сразу после сушки состава CMV в тех же условиях, что и образец тестируемого состава CMV (т.е. высушенный с помощью лиофилизации, в микроволновой печи, высушенная лиосфера), или вышеуказанной твердой композиции, хранящейся в условиях, при которых потеря инфективности вируса CMV (т.е., хранящегося при -70°C или ниже) не происходит или является минимальной.

«Инактивированный вирус» относится к убитому или неактивному цельному вирусу, причем вирус инактивируют любым способом, в том числе с помощью химических веществ, нагреванием или облучением. После инактивации инактивированный вирус имеет низкую остаточную инфективность, например, <5 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/мл после инактивации. В предпочтительных вариантах осуществления после инактивации остаточная инфективность является очень низкой, например ≤4 БОЕ/мл, ≤3 БОЕ/мл, ≤2 БОЕ/мл, ≤1 БОЕ/мл, ≤0,5 БОЕ/мл или ≤0,1 БОЕ/мл. Величина БОЕ конкретного вируса или его состав может быть определен, например, с помощью анализа образования бляшек, анализа иммуноокрашивания или другого известного в данной области метода определения инфективности вируса.

«Потеря инфективности» относится к сравнению потери репликации вируса в тестовом образце CMV с репликацией в стандартном образце CMV с помощью способов, известных в данной области техники. В одном из вариантов осуществления измеряют потерю экспрессии вирусных белков, необходимых для репликации вируса, в тестовом образце CMV по сравнению со стандартным образцом CMV. В другом варианте осуществления потерю инфективности измеряют, используя анализ относительной инфективности (например, анализ IRVE), использованный в примере 3. В другом варианте осуществления потерю инфективности измеряют с помощью анализа образования бляшек.

Термины «лиофилизация», «лиофилизированный» и «сублимированный» относятся к процессу, с помощью которого предназначенный для сушки материал сначала замораживают, а затем с помощью сублимации в вакууме удаляют ледяной или замороженный растворитель. В предварительно лиофилизированные составы может быть включено вспомогательное вещество для повышения стабильности лиофилизированного продукта при хранении.

«Лиосфера», используемая в настоящем описании, относится к высушенным замороженным единичным телам, содержащим терапевтически активный агент, которые имеют по существу сферическую или яйцевидную форму. В некоторых вариантах осуществления диаметр лиосферы составляет от приблизительно 2 до приблизительно 12 мм, предпочтительно от 2 до 8 мм, например от 2,5 до 6 мм или от 2,5 до 5 мм. В некоторых вариантах осуществления объем лиосферы находится в пределах от приблизительно 20 до 550 мкл, предпочтительно от 20 до 100 мкл, например от 20 до 50 мкл. В вариантах осуществления, в которых лиосфера не является по существу сферической, размер лиосферы может быть описан относительно ее аспектного отношения, которое представляет собой отношение более длинной размерной величины к более короткой размерной величине. Аспектное отношение лиосферы может составлять от 0,5 до 2,5, предпочтительно от 0,75 до 2, например от 1 до 1,5.

«Живой аттенуированный CMV» относится к CMV с пониженной способностью вызывать заболевание по сравнению с CMV дикого типа. В одном из вариантов осуществления пониженную способность вызывать заболевание измеряют по уменьшению показателя инфективности CMV.

«Микроволновая вакуумная сушка», используемая в настоящем описании, относится к способу сушки, в котором используется микроволновое излучение (также известное как лучистая энергия или неионизирующее излучение) для получения высушенных вакцинных продуктов (предпочтительно, с влажностью <6%) из вакцинного состава посредством сублимации. В некоторых вариантах осуществления микроволновую сушку выполняют, как описано в публикации заявки на патент США № US2016/0228532. В одном из вариантов осуществления микроволновое излучение имеет формат бегущей волны.

«Восстановленный раствор» представляет собой раствор, который получен путем растворения высушенного вируса, находящегося в твердого форме (такой как лиофилизированная лепешка), в разбавителе таким образом, что вирус диспергируется в восстановленном растворе. Восстановленный раствор подходит для введения (например, внутримышечного введения) и необязательно может быть подходящим для подкожного введения.

«Соль(и)», используемая в настоящем описании, означает любое из следующего: кислые соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные неорганическими и/или органическими основаниями. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также являются полезными. Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли цинка; соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как N-Me-D-глюкамин, холин, трометамин, дициклогексиламины, трет-бутиламины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п.

«Сахарный спирт» относится к полученным из сахара полиолам общей формулы HOCH₂(CHOH)_nCH₂OH, где n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Примеры включают, без ограничения, маннит, сорбит, эритрит, ксилит и глицерин.

Используемый в настоящем описании «х% (мас./об.)» является эквивалентеным х г/100 мл (например, 5% мас./об. равен 50 мг/мл).

Используемый в настоящем описании термин «индуцировать иммунный ответ» относится к способности живого аттенуированного, убитого или инактивированного CMV вызывать иммунный ответ у пациента, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека, которому он вводится, причем ответ включает, без ограничения, продуцирование элементов (таких как антитела), которые специфически связывают и предпочтительно нейтрализуют CMV и/или вызывают активацию Т-клеток. «Защитный иммунный ответ» представляет собой иммунный ответ, который уменьшает вероятность того, что пациент подхватит CMV инфекцию (включая первичную, рецидивирующую и/или сверхинфекцию), и/или ослабляет, по меньшей мере, одну патологию, связанную с CMV инфекцией, и/или уменьшает тяжесть/продолжительность CMV инфекции.

Используемый в настоящем описании термин «иммунологически эффективное количество» относится к количеству иммуногена, которое при введении пациенту CMV может индуцировать иммунный ответ на этот вирус, способный защитить пациента от CMV инфекции (включая первичную, рецидивирующую и/или суперинфекцию) и/или уменьшить по меньшей мере одну патологию, связанную с CMV инфекцией, и/или уменьшить тяжесть/продолжительность CMV инфекции у пациента. Количество должно быть достаточным для существенного уменьшения вероятности возникновения CMV инфекции или ее тяжести. Для оценки защитного эффекта, возникающего при введении иммуногена, можно использовать животные модели, известные в данной области. Например, иммунную сыворотку или иммунные Т-клетки, полученные от индивидуумов, которым ввели иммуноген, можно анализировать на нейтрализующую способность антител или цитотоксических Т-клеток, или на способность иммунных Т-клеток продуцировать цитокины. Анализы, обычно используемые для таких оценок, включают, без ограничения, анализ нейтрализации вируса, ELISA на антивирусный антиген, ELISA на интерферон-гамма-цитокины, ELISPOT на интерферон-гамма, окрашивание внутриклеточных мультицитокинов (ICS) и анализ цитотоксичности с высвобождением ⁵¹хрома. Для определения иммунологически эффективного количества иммуногена также можно использовать модели заражения животных.

Используемый в настоящем описании термин «условно дефектный по репликации CMV» относится к CMV с дестабилизированным одним или более белками, необходимыми для репликации вируса. В условно дефектном по репликации вирусе больше не присутствуют нуклеиновые кислоты, кодирующие незаменимые белки дикого типа, которые не являются дестабилизированными. В условиях, когда один или более незаменимых белков дестабилизированы, репликация вируса уменьшается предпочтительно более чем на 50%, 75%, 90%, 95%, 99% или 100% по сравнению с вирусом, не содержащим дестабилизированные незаменимые белки. Однако в условиях, которые стабилизируют дестабилизированные незаменимые белки, репликация вируса может происходить предпочтительно по меньшей мере на уровне 75%, 80%, 90%, 95%, 99% или 100% от уровня репликации CMV, который не содержит дестабилизированный незаменимый белок. В более предпочтительных вариантах осуществления один или более незаменимых белков дестабилизируют путем слияния с дестабилизирующим белком, таким как FKBP или его производным. Такие слитые белки могут быть стабилизированы присутствием стабилизирующего агента, такого как Shield-1. Используемый в настоящем описании термин «rdCMV» относится к условно дефектному по репликации цитомегаловирусу.

В предпочтительных вариантах осуществления иммунный ответ, индуцированный дефектным по репликации вирусом по сравнению с его аналогом живым вирусом, является таким же или по существу аналогичным по степени и/или широте. В других предпочтительных вариантах осуществления морфология дефектного по репликации вируса при изучении с помощью электронного микроскопа не отличается или, по существу, аналогична таковой у его аналога живого вируса.

Используемый в настоящем описании термин «FKBP» относится к дестабилизирующему белку с SEQ ID NO: 11. Слитые белки, содержащие FKBP, разрушаются под воздействием механизмов, присущих клеткам-хозяевам. Используемый в настоящем описании термин «производное FKBP» относится к белку FKBP или его части, которая была изменена в результате введения одной или более аминокислотных замен, делеций и/или добавлений. Производные FKBP при слиянии с белком сохраняют практически все дестабилизирующие свойства FKBP, а также практически полностью сохраняют способность FKBP стабилизироваться в присутствии Shield-1. Предпочтительные производные FKBP имеют одну или более из следующих замен в указанных положениях аминокислот F15S, V24A, H25R, F36V, E60G, M66T, R71G, D100G, D100N, E102G, K105I и L106P. Производное FKBP, имеющее замены F36V и L106P (SEQ ID NO: 12), является особенно предпочтительным. В предпочтительных вариантах осуществления нуклеиновая кислота, которая кодирует FKBP или производное FKBP, содержит по меньшей мере некоторые кодоны, которые обычно не используются в эндогенном человеческом FKBP. Это уменьшает вероятность события перегруппировки или рекомбинации FKBP или производного FKBP в слитом белке со своим аналогом в геноме человека. Последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 13 кодирует SEQ ID NO: 12 с использованием таких кодонов.

Используемые в настоящем описании термины «Shield-1» или «Shld-1» относятся к синтетической малой молекуле, которая связывается с FKBP дикого типа и его производными и действует в качестве стабилизирующего агента. Связывание с производным F36V приблизительно в 1000 раз прочнее чем с FKBP дикого типа (Clackson et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95:10437-42). Shield-1 может быть синтезирован, по существу, как описано в Holt et al., 1993, J. Am. Chem. Soc. 115:9925-38; Yang et al., 2000, J. Med. Chem. 43:1135-42; и Grimley et al., 2008, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18:759 или может быть приобретен у компании Cheminpharma LLC (Farmington, CT) или Clontech Laboratories, INC. (Mountain View, CA). В способах по изобретению также можно использовать соли Shield-1. Shield-1 имеет следующую структуру

.

Используемые в настоящем описании термины «слитый белок» или «белок слияния» относятся к двум полипептидам, расположенным в рамке считывания в виде частей одной непрерывной последовательности аминокислот. Слияние может быть прямым, при котором между полипептидами отсутствуют дополнительные аминокислотные остатки, или опосредованным, при котором для улучшения активности или добавления функциональности вводят небольшой аминокислотный линкер. В предпочтительных вариантах слияние является прямым.

Используемые в настоящем описании термины «пентамерный gH-комплекс» или «gH-комплекс» относятся к комплексу из пяти вирусных белков на поверхности вириона CMV. Комплекс состоит из белков, кодируемых UL128, UL130 и UL131, собранных в каркасную структуру gH/gL (Wang and Shenk, 2005, Proc Natl Acad Sci USA 102:1815; Ryckman et al., 2008, J. Virol. 82:60). Последовательности комплексных белков из штамма CMV AD169 указаны в GenBank под регистрационными номерами NP_783797.1 (UL128), NP_040067 (UL130), CAA35294.1 (UL131), NP_040009 (gH, также известный как UL75) и NP_783793 (gL, также известный как UL115). Некоторые аттенуированные штаммы CMV имеют одну или более мутаций в UL131, при которых белок не экспрессируется, и, следовательно, gH-комплекс не образуется. В таких случаях, чтобы gH-комплекс экспрессировался в rdCMV, UL131 должен быть подвергнут репарации (с помощью методов, таких как, описано в Wang and Shenk, 2005, J. Virol. 79:10330). Эти вирусы экспрессируют пять вирусных белков, которые составляют пентамерный gH-комплекс, и собирают пентамерный gH-комплекс на вирусной оболочке.

Используемый в настоящем описании термин «незаменимый белок» относится к вирусному белку, который необходим для репликации вируса in vivo и в тканевой культуре. Примеры незаменимых белков в CMV включают, без ограничения, IE1/2, UL37×1, UL44, UL51, UL52, UL53, UL56, UL77, UL79, UL84, UL87 и UL105.

Используемый в настоящем описании термин «дестабилизированный незаменимый белок» относится к незаменимому белку, который экспрессируется и выполняет свою функцию при репликации вируса и разрушается в отсутствие стабилизирующего агента. В предпочтительных вариантах осуществления незаменимый белок слит с дестабилизирующим белком, таким как FKBP или его производное. В нормальных условиях роста (т.е. без присутствия стабилизирующего агента) слитый белок экспрессируется, но разрушается под воздействием механизмов клетки-хозяина. Разрушение приводит к неспособности незаменимого белка функционировать при репликации вируса, таким образом, происходит функциональный нокаут незаменимого белка. В условиях, при которых присутствует стабилизирующий агент, такой как Shield-1, слитый белок стабилизируется и может выполнять свою функцию на уровне, позволяющем поддерживать репликацию вируса, которая предпочтительно составляет по меньшей мере 75%, 80%, 90%, 95%, 99% или 100% от уровня репликации CMV, не содержащего дестабилизированный незаменимый белок.

Дефектный по репликации CMV

В одном из аспектов настоящего изобретения в композиции используется дефектный по репликации CMV (rdCMV), который экспрессирует пентамерный gH-комплекс. Любой аттенуированный CMV, который экспрессирует пентамерный gH-комплекс, можно сделать дефектным по репликации, как раскрыто в настоящем описании. В одном из вариантов осуществления аттенуированный CMV представляет собой AD169, у которого экспрессия gH-комплекса была восстановлена путем исправления мутации в гене UL131 (см. пример 1).

Условно дефектные по репликации вирусы представляют собой мутанты, у которых один или более незаменимых вирусных белков заменены дестабилизированным аналогом незаменимых белков. Дестабилизированный аналог кодируется нуклеиновой кислотой, которая кодирует слитый белок, состоящий из незаменимого белка и дестабилизирующего белка. Дестабилизированный незаменимый белок может функционировать, поддерживая репликацию вируса, только в присутствии стабилизирующего агента. В предпочтительных вариантах осуществления для придания пентамерному gH-комплексу, экспрессирующему CMV, условно дефектного по репликации фенотипа используют способы, описанные в публикации заявки на патент США № 2009/0215169. Вкратце, один или более белков, необходимых для репликации CMV, сливают с дестабилизирующим белком, например, с FKBP или производным FKBP. В rdCMV больше не присутствуют нуклеиновые кислоты, кодирующие незаменимый белок дикого типа. В присутствии экзогенно добавленного проникающего в клетки низкомолекулярного стабилизирующего агента, Shield-1 (Shld-1), слитый белок стабилизируется, и незаменимый белок может функционировать, поддерживая репликацию вируса. Уровень репликации rdCMV в присутствии стабилизирующего агента предпочтительно составляет по меньшей мере 75%, 80%, 90%, 95%, 99% или 100% от уровня репликации CMV, не содержащего дестабилизирующий слитый белок (например, родительский аттенуированный CMV, используемый для конструирования rdCMV). В отсутствие Shield-1 дестабилизирующий белок слитого белка является причиной разрушения слитого белка под воздействием механизмов клетки-хозяина. При отсутствии или минимальном количестве незаменимого белка CMV не может реплицироваться в количестве, достаточном для инфицирования пациента CMV или поддержания этой инфекции. Репликация rdCMV в отсутствие стабилизирующего агента не происходит или сокращается предпочтительно более чем на 50%, 75%, 90%, 95% или 99% по сравнению с CMV, который не содержит дестабилизирующий слитый белок (например, родительский аттенуированный CMV, используемый для конструирования rdCMV).

Подходящие слитые белки, использованные в настоящем изобретении, сохраняют достаточный уровень активности незаменимого белка для облегчения репликации вируса в клетке-хозяине в присутствии стабилизирующего агента и вызывают сокращение (предпочтительно снижение более чем на 50%, 75%, 90%, 95% или 99%) репликации CMV в отсутствие стабилизирующего агента. Предпочтительно, незаменимый белок, используемый в слитом белке, кодирует неструктурные белки и, таким образом, не упаковывается в вирионы rdCMV. Подходящие незаменимые белки, идентифицированные в настоящем описании, включают белки CMV, кодируемые незаменимыми генами IE1/2, UL51, UL52, UL79 и UL84.

При помощи методов рекомбинантной ДНК, хорошо известных в данной области, нуклеиновую кислоту, кодирующую белок, необходимый для репликации CMV и/или инициации/поддержания CMV инфекции, присоединяют к нуклеиновой кислоте, которая кодирует FKBP или его производное. Кодированный белок слияния содержит FKBP или производное FKBP, слитый в рамке считывания с незаменимым белком. Кодированный белок слияния стабилен в присутствии Shield-1. Однако кодированный белок слияния дестабилизируется в отсутствие Shield-1 и разрушается. В предпочтительных вариантах осуществления FKBP представляет собой SEQ ID NO: 11. В других предпочтительных вариантах осуществления производное FKBP представляет собой FKBP, содержащее одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из: 15S, V24A, H25R, F36V, E60G, M66T, R71G, D100G, D100N, E102G, K105I и L106P. В более предпочтительном варианте осуществления производное FKBP содержит замены F36V и/или L106P (SEQ ID NO: 12). В более предпочтительном варианте осуществления производное FKBP кодируется SEQ ID NO: 13.

Незаменимые белки, предназначенные для дестабилизации путем слияния с FKBP или его производным 1) необходимы для репликации вируса; 2) могут быть адаптированы для слияния с дестабилизирующим белком без существенного нарушения функции незаменимого белка; и 3) могут содержать вставку нуклеиновой кислоты, кодирующей FKBP или его производное, на 5' или 3' конце вирусной ОРС, кодирующей незаменимый белок, без существенного нарушения ОРС других окружающих вирусных генов. В предпочтительных вариантах осуществления незаменимые белки, предназначенные для дестабилизации путем слияния с FBBP или его производным, кодируют неструктурные белки и, как таковые, имеют меньшую вероятность быть упакованными в вирионы рекомбинантного CMV. В таблице 1 приведены гены CMV, которые соответствуют вышеупомянутым критериям.

Таблица 1. Вирусные гены, отобранные для конструирования слитого с FKBP белка

Вирусный ген Функция* Кинетическая фаза Слияние с FKBP Последователь-ность слитого белка IE1/2
(UL123/122) Модуляторы вирусной транскрипции предранняя N-конец SEQ ID NOS:1-2 UL37×1 Регуляция вирусного гена предранняя N-конец - UL51 Упаковка ДНК поздняя N-конец SEQ ID NOS:3-4 UL52 Упаковка и расщепление ДНК поздняя N-конец SEQ ID NOS:5-6 UL53 Выход из капсида, выход из ядра ранняя C-конец - UL77 Упаковка ДНК ранняя C-конец - UL79 неизвестна поздняя N-конец SEQ ID NOS:7-8 UL84 Репликация ДНК Ранняя-поздняя C-конец SEQ ID NOS:9-10 UL87 Неизвестно ? N-конец -

*в соответствии с Mocarski, Shenk and Pass, Cytomegalovirus, in Field Virology, 2701-2772, Editor: Knipes and Howley, 2007

Настоящее изобретение включает составы rdCMV, содержащие слитые белки, состоящие из незаменимого белка или его производного, слитого с дестабилизирующим белком. Производные незаменимых белков содержат одну или более аминокислотных замен, добавлений и/или делеций относительно незаменимого белка дикого типа, все еще сохраняя активность незаменимого белка, по меньшей мере, на достаточно высоком уровне, чтобы поддерживать репликацию вируса в присутствии Shield-1. Примеры измерения вирусной активности приведены в примерах ниже. Для определения степени различия между представляющим интерес незаменимым белком CMV и его производным можно использовать способы, известные в данной области. В одном из вариантов осуществления для определения родства используется идентичность последовательности. Производные по изобретению являются предпочтительно по меньшей мере на 85% идентичными, по меньшей мере на 90% идентичными, по меньшей мере на 95% идентичными, по меньшей мере на 97% идентичными, по меньшей мере на 99% идентичными исходной последовательности. Процент идентичности определяют как количество идентичных остатков, деленное на общее количество остатков и умноженное на 100. Если последовательности при выравнивании имеют разную длину (вследствие разрывов или удлинений), в расчетах используют длину самой длинной последовательности, представляющую значение общей длины.

В некоторых вариантах осуществления один или более предназначенных для дестабилизации вирусных белков, необходимых для репликации вируса, выбирают из группы, состоящей из IE1/2, UL51, UL52, UL84, UL79, UL87, UL37×1, UL77 и UL53 или их производных. В конкретном варианте осуществления один или более предназначенных для дестабилизации вирусных белков, необходимых для репликации вируса, выбирают из группы, состоящей из IE1/2, UL51, UL52, UL84, UL79, UL87. В более конкретном варианте осуществления один или более предназначенных для дестабилизации вирусных белков, необходимых для репликации вируса, выбирают из группы, состоящей из IE1/2, UL51, UL52, UL79 и UL84.

Путем слияния с FKBP или его производным может быть дестабилизирован более чем один незаменимый белок. В некоторых вариантах осуществления незаменимые белки функционируют на разных стадиях репликации и/или инфицирования CMV (включая, без ограничения, предраннюю, раннюю или позднюю стадии). В предпочтительных вариантах осуществления комбинацию предназначенных для дестабилизации вирусных белков, необходимых для репликации вируса, выбирают из группы, состоящей из IE1/2 и UL51, IE1/2 и UL52, IE1/2 и UL79, IE1/2 и UL84, UL84 и UL51, а также UL84 и UL52. В более предпочтительном варианте осуществления для дестабилизации в одном и том же рекомбинантном CMV выбирают IE1/2 и UL51. В наиболее предпочтительном варианте осуществления слитый белок, содержащий IE1/2, представляет собой SEQ ID NO: 1, и слитый белок, содержащий UL51, представляет собой SEQ ID NO: 3. SEQ ID NO: 1 и 3 могут кодироваться SEQ ID NO: 2 и 4, соответственно. Геном rdCMV с дестабилизированными IE1/2 и UL51 приведен в SEQ ID NO: 14.

FKBP или его производное могут быть слиты с незаменимым белком напрямую или опосредованно. В предпочтительных вариантах осуществления выполняют прямое слияние FKBP или его производного с незаменимым белком.

FKBP или его производное могут быть слиты с незаменимым белком либо на N-, либо на С-конце незаменимого белка. В предпочтительных вариантах осуществления FKBP слит с N-концом незаменимого белка.

Можно выполнять слияние с незаменимым белком более чем одного FKBP или его производного. В вариантах осуществления, в которых с незаменимым белком слиты более одного FKBP или его производного, все FKBP или его производные могут быть одинаковыми или разными. В предпочтительных вариантах осуществления с незаменимым белком слит один FKBP или его производное.

Инактивированный CMV

В некоторых вариантах осуществления описанный выше rdCMV или CMV дополнительно инактивируют путем химической или физической инактивации. Примеры такой инактивации включают термообработку, инкубацию с формальдегидом, β-пропиолактоном (BPL) или бинарным этиленимином (BEI) или гамма-излучение. Предпочтительные способы не приводят к нарушению или по существу не нарушают иммуногенность, включая, без ограничения, иммуногенность, индуцируемую пентамерным gH-комплексом. Как таковой, иммунный ответ, вызванный CMV, который был дополнительно инактивирован, сохраняется или, по существу, сохраняется по сравнению с rdCMV, который не был подвержен дополнительной инактивирующей обработке. В предпочтительных вариантах осуществления способность дополнительно инактивированного CMV вызывать продуцирование нейтрализующих антител сопоставима с такой способностью у rdCMV, который не был подвержен дополнительной инактивирующей обработке. Режим инактивации любым одним или комбинацией химических или физических методов, который обеспечивает иммуногенность CMV, включая пентамерный gH-комплекс, определяют эмпирически.

Оценка вирусной репликации

Специалист в данной области может использовать анализ репликации вируса для определения функции конкретного незаменимого белка, слитого с FKBP или его производным. Поскольку прикрепление FKBP или его производного к незаменимому белку не должно оказывать существенного влияния на экспрессию генов/функцию кодируемого продукта в присутствии Shield-1, rdCMV должен реплицироваться в присутствии Shield-1 со скоростью, сопоставимой с родительским CMV (предпочтительно, по меньшей мере, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% или 100% от уровня родительского вируса). Репликация rdCMV существенно отличается от таковой родительского CMV в отсутствие Shield-1 (предпочтительно более чем на 50%, 75%, 90%, 95%, 99% или 100% по сравнению с репликацией CMV, который не содержит дестабилизирующий слитый белок).

В предпочтительных вариантах осуществления rdCMV в присутствии по меньшей мере 2 мкМ Shield-1 реплицируется предпочтительно на уровне по меньшей мере 90%, более предпочтительно на уровне по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно на уровне по меньшей мере 99% от уровня репликации не-rdCMV.

В одном из вариантов осуществления в присутствии по меньшей мере 2 мкМ Shield-1 титр вируса в композиции, содержащей rdCMV по изобретению, составляет по меньшей мере 10⁵ БОЕ/мл, более предпочтительно по меньшей мере 10⁷ БОЕ/мл.

И напротив, rdCMV не должен, по существу, реплицироваться в отсутствие Shield-1. О качестве механизма дефектной репликации судят по тому, насколько строгим является контроль в условиях, не допускающих репликацию вируса, т.е. по величине инфекционных титров вирионов потомства в этих условиях. Раскрытый в настоящем описании rdCMV практически не способен реплицироваться (ни в клеточной культуре, ни в организме пациента), если не присутствует Shield-1. Его репликация в клетках ARPE-19 и других типах первичных клеток человека зависит от условий, и для поддержания репликации вируса необходимая молярная концентрация Shield-1 в культуральной среде должна быть выше 0,1 мкМ, предпочтительно составлять по меньшей мере 2 мкМ.

В одном из вариантов осуществления в отсутствие Shield-1 титр вируса в композиции, содержащей rdCMV по изобретению, составляет менее чем 2 БОЕ/мл, более предпочтительно менее чем 1 БОЕ/мл.

Для оценки репликации rdCMV либо в отсутствие, либо в присутствии Shield-1 можно использовать методы оценки репликации CMV. Однако в предпочтительных вариантах осуществления используется TCID₅₀.

В другом варианте осуществления титры rdCMV определяют с помощью анализа определения 50% инфекционной дозы для тканевой культуры (TCID₅₀). Вкратце, этот анализ разведения позволяет выполнить количественное определение вируса, необходимое для гибели 50% инфицированных хозяев. Клетки-хозяева (например, клетки ARPE-19) высевают, и добавляют вирус в серийных разведениях. После инкубации определяют процент гибели клеток (т.е. инфицированных клеток) для каждого разведения вируса. Результаты используют для математических вычислений TCID₅₀.

В другом варианте осуществления титры rdCMV определяют с помощью анализа образования бляшек. Анализы на образование вирусных бляшек позволяют определить количество бляшкообразующих единиц (БОЕ) в образце вируса. Вкратце, конфлюэнтный (сплошной) монослой клеток-хозяев (например, клеток ARPE-19) инфицируют rdCMV в различных разведениях и покрывают полутвердой средой, такой как агар или карбоксиметилцеллюлоза, для предотвращения беспорядочного распространения вирусной инфекции. Вирусная бляшка образуется, когда вирус инфицирует клетку в фиксированном клеточном монослое. Инфицированная вирусом клетка подвергнется лизису, и инфекция начнет распространяться на соседние клетки, в которых повторяется цикл инфицирования. Область инфицированных клеток образует бляшку (область инфекции, окруженную неинфицированными клетками), которую можно увидеть визуально или с помощью оптического микроскопа. Бляшки подсчитывают, и результаты в комбинации с коэффициентом разбавления, использованным для конкретного планшета, используют для вычисления количества бляшкообразующих единиц на единицу объема образца (БОЕ/мл). Результат в виде БОЕ/мл соответствует количеству инфекционных частиц в образце и основан на предположении о том, что каждая образованная бляшка представляет одну инфекционную вирусную частицу. В некоторых вариантах осуществления изобретения после лиофилизации состав содержит живой аттенуированный CMV или rdCMV в количестве от 2,5×10E⁰⁵ до 1,2×10E⁰⁹ БОЕ/мл.

Адъюванты

Адъюванты представляют собой вещества, которые способствуют иммуногену в выработке иммунного ответа. Адъюванты могут функционировать с помощью различных механизмов, например, одного или более из следующих: увеличение биологического или иммунологического периода полувыведения антигена; улучшение доставки антигена к антигенпрезентирующим клеткам; улучшение процессинга и презентации антигена антигенпрезентирующими клетками; достижение щадящей дозы и индукция продуцирования иммуномодулирующих цитокинов (Vogel, 2000, Clin Infect Dis 30:S266). В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат rdCMV и адъювант. Адъювант может быть добавлен к препарату перед лиофилизацией, микроволновой сушкой, формированием лиосферы или после восстановления высушенного состава CMV.

Для облегчения выработки иммунного ответа можно использовать широкий спектр адъювантов различного типа. Примеры конкретных адъювантов включают гидроксид алюминия; фосфат алюминия, гидроксифосфат алюминия, адъювант - аморфный гидроксифосфат сульфат алюминия (AAHSA) или другие соли алюминия; фосфат кальция; мотивы CpG ДНК; монофосфорил-липид А; токсин холеры; термолабильный токсин E. coli; коклюшный токсин; мурамилдипептид; неполный адъювант Фрейнда; MF59; SAF; иммуностимулирующие комплексы; липосомы; биоразлагаемые микросферы; сапонины; неионные блок-сополимеры; аналоги мурамилпептида; полифосфазен; синтетические полинуклеотиды; IFN-γ; IL-2; IL-12; и ISCOMS. См., например, Vogel, 2000, Clin Infect Dis 30:S266; Klein et al., 2000, J Pharm Sci 89:311; Rimmelzwaan et al., 2001, Vaccine 19:1180; Kersten, 2003, Vaccine 21:915; O’Hagen, 2001, Curr. Drug Target Infect. Disord. 1:273.

В других вариантах осуществления в композициях по изобретению используют адъюванты в виде частиц, включая, без ограничения, адъювант ISCOMATRIX^® и/или адъювант на основе фосфата алюминия. Адъювант на основе фосфата алюминия может быть добавлен к водному раствору перед лиофилизацией или может быть добавлен в разбавитель для восстановления лиофилизированной композиции.

Составы

В одном из вариантов осуществления состав содержит цитомегаловирус (CMV), буфер при рН приблизительно 6,0-8,0, соль щелочного или щелочноземельного металла, сахар, производное целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), 2-гидроксиэтилцеллюлозы (2-ГЭЦ), кроскармеллозы и метилцеллюлозы, и, необязательно, полиол, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликоля, полипропиленгликоля, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, монометилового эфира полиэтиленгликоля и сахарного спирта.

В одном из вариантов осуществления состав содержит цитомегаловирус (CMV), буфер при рН приблизительно 6,0-7,5, соль щелочного или щелочноземельного металла, сахар, производное целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), 2-гидроксиэтилцеллюлозы (2-ГЭЦ), кроскармеллозы и метилцеллюлозы, и, необязательно, полиол, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликоля, полипропиленгликоля, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, монометилового эфира полиэтиленгликоля и сахарного спирта.

В предпочтительных вариантах осуществления производное целлюлозы в составе CMV является анионным и образует соль, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия или калия в концентрации приблизительно 0,3-10 мг/мл, 1-10 мг/мл, 3-7 мг/мл или 5 мг/мл. Соль карбоксиметилцеллюлозы может иметь высокую вязкость при средней молекулярной массе приблизительно 700000; среднюю вязкость при средней молекулярной массе приблизительно 250000; и низкую вязкость при средней молекулярной массе приблизительно 90000. В одном из вариантов осуществления производное целлюлозы в составе CMV представляет собой соль карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 700000 в количестве приблизительно 0,3-1,5 мг/мл. В другом варианте осуществления производное целлюлозы представляет собой соль карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 250000 в количестве приблизительно 1-4 мг/мл. В следующем варианте осуществления производное целлюлозы представляет собой соль карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000 в количестве приблизительно 3-7 или 3-10 мг/мл. В еще одном варианте осуществления производное целлюлозы представляет собой соль карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой от приблизительно 50000 до 1000000 в количестве приблизительно 0,3-10 мг/мл.

В одном из вариантов осуществления буфер выбирают из группы, состоящей из фосфатного, сукцинатного, гистидинового, TRIS, MES, MOPS, HEPES, ацетатного и цитратного буферов в концентрации приблизительно 5-500 мМ, 50-300 мМ, 10-100 мМ или 20-30 мМ. В одном из вариантов осуществления буфер выбирают из группы, состоящей из фосфатного, гистидинового и HEPES буферов в концентрации приблизительно 5-500 мМ, 50-300 мМ, 10-100 мМ или 20-30 мМ.

Соль щелочного или щелочноземельного металла может оказывать стабилизирующее действие и может быть выбрана из группы, состоящей из хлорида магния, хлорида кальция, хлорида калия, хлорида натрия или их комбинации в количестве приблизительно 50-300 мМ, 50-150 мМ или 60-80 мМ. В некоторых вариантах осуществления соль выбирают из группы, состоящей из хлорида калия и хлорида натрия в количестве приблизительно 50-300 мМ, 50-150 мМ или 60-80 мМ.

Сахар и полиол могут действовать в качестве криопротектора или стабилизирующего вспомогательного вещества. В одном из вариантов осуществления сахар представляет собой трегалозу или сахарозу в количестве приблизительно 40-150 мг/мл, 60-110 мг/мл или 80-100 мг/мл. В другом варианте осуществления полиол представляет собой пропиленгликоль, глицерин или сорбит в количестве приблизительно 2,5-7,5 мг/мл, 3-7 мг/мл или 5 мг/мл.

Композиции по изобретению могут быть введены субъекту одним или более способами, известными специалисту в данной области, такими как парентеральное, трансмукозальное, трансдермальное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное, внутриназальное, подкожное, внутрибрюшинное введение и могут иметь соответствующий состав.

В одном из вариантов осуществления композиции по настоящему изобретению в виде жидкого препарата вводят путем эпидермальной инъекции, внутримышечной инъекции, внутривенной, внутриартериальной, подкожной инъекции или инъекции в слизистую оболочку дыхательных путей. Жидкие составы для инъекций включают растворы и т.п. Композиция по изобретению в виде готового состава может находиться во флаконе с единичной дозой, флаконе, содержащем множество доз, или в предварительно заполненном шприце.

В другом варианте осуществления композиции по настоящему изобретению вводят перорально и, таким образом, готовят в виде лекарственной формы, подходящей для перорального введения, т.е. в виде твердого или жидкого препарата. Твердые пероральные составы включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, пеллеты и т.п. Жидкие пероральные составы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п.

В одном из аспектов изобретения состав представляет собой твердый сухой состав, полученный лиофилизацией, замораживанием, микроволновой сушкой или путем образования лиосфер. Составы могут храниться при -70°С, -20°С, 2-8°С или при комнатной температуре. Высушенные составы могут быть определены в виде весового отношения компонентов, содержащихся во флаконе с единичной дозой, которое может меняться в зависимости от дозы или размера флакона. Альтернативно, высушенные составы по настоящему изобретению могут быть определены через количество компонента в виде отношения массы компонента к массе лекарственного вещества (DS) в одном и том же образце (например, флаконе). Это отношение может быть выражено в процентах. Такие отношения отражают свойство, присущее высушенным составам по изобретению, независимо от размера флакона, дозировки и протокола восстановления. В одном из вариантов осуществления состав имеет d(0,5) мкм менее 20, 15, 10 или 5 мкм. В других вариантах осуществления состав находится в лиосфере.

В другом аспекте изобретения состав представляет собой восстановленный раствор. Высушенный твердый состав может быть восстановлен до различных концентраций в зависимости от клинических факторов, таких как путь введения или дозировка. Например, высушенный состав может быть восстановлен до высокой концентрации (т.е. в небольшом объеме), если это необходимо для подкожного введения. Высокие концентрации также могут быть необходимы, если для конкретного субъекта требуется высокая доза, особенно при подкожном введении, когда объем вводимой инъекции должен быть минимизирован. Затем для получения лекарственного продукта с более низкой концентрацией можно просто использовать последующее разбавление водой или изотоническим буфером. Для достижения изотоничности при более низкой концентрации лекарственного продукта высушенный порошок может быть восстановлен в стандартном небольшом объеме воды и затем дополнительно разбавлен изотоническим разбавителем, таким как 0,9% хлорид натрия.

Восстановление обычно осуществляют при температуре приблизительно 25°С для обеспечения полной гидратации, хотя при желании можно использовать и другие температуры. Время, необходимое для восстановления, будет зависеть, например, от типа разбавителя, количества вспомогательного(ых) вещества(веществ) и белка. Типичные разбавители включают стерильную воду, бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), pH буферный раствор (например, фосфатный буферный солевой раствор), стерильный солевой раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы. Объем восстановления может составлять приблизительно 0,5-1,0 мл, предпочтительно 0,5 мл или 0,7 мл.

В другом варианте осуществления изобретения состав представляет собой водный раствор, приготовленный перед лиофилизацией, замораживанием, микроволновой сушкой или образованием лиосфер.

В некоторых вариантах осуществления rdCMV вводят пациенту для стимуляции иммунного ответа. Желательно минимизировать или избежать потери инфективности композиции rdCMV во время ее хранения. Условия, позволяющие достичь эту цель, включают, без ограничения: (1) устойчивую стабильность при хранении, (2) устойчивость к стрессовым циклам замораживания-оттаивания, (3) стабильность при температуре окружающей среды в течение до одной недели, (4) сохранение иммуногенности и (5) стратегию совместимости адъюванта. Условия, которые влияют на стабильность rdCMV, включают, без ограничения, pH буфера, ионную силу буфера, наличие/отсутствие определенных наполнителей и температуру. Для повышения стабильности очищенных вирусных частиц rdCMV композиции содержат буферы, подходящие для вакцинной композиции.

Сохранение целостности вирусных частиц можно оценить с помощью анализов иммуногенности на мышах и/или с помощью анализов на проникновение вируса. События проникновения вируса зависят от целостности и функций вирусных гликопротеинов, включая пентамерный gH-комплекс. Пентамерный gH-комплекс также обеспечивает значительную иммуногенность rdCMV, таким образом, эти два свойства связаны.

Процессы приготовления лиосфер

Процессы приготовления лиосфер раскрыты в публикации заявки на патент США US20140294872, раскрытие которой включено в настоящее описание во всей своей полноте в виде ссылки. Способ включает нанесение по меньшей мере одной жидкой капли, имеющей по существу сферическую форму, на твердую и плоскую поверхность (т.е. без каких-либо лунок или полостей для образцов), замораживание капли на поверхности без контактирования этой капли с криогенным веществом и лиофилизацию замороженной капли с получением высушенной гранулы, которая имеет по существу сферическую форму. В патенте США № 9,119,794, раскрытие которого полностью включено в настоящее описание в виде ссылки, также раскрыты способы формирования лиосфер. Единичные объемы, содержащие смесь водной среды, формируют на твердом элементе, содержащем полости. Твердый элемент охлаждают ниже температуры замерзания смеси, полости заполняют смесью, и смесь затвердевает, пока находится в полости, образуя единичные формы. Единичные формы сушат в вакууме с получением лиосфер.

В других вариантах осуществления изобретения формируемые лиосферы имеют по существу сферическую форму, которые получают путем замораживания капель жидкой композиции требуемого биологического материала на плоской твердой поверхности, в частности, на поверхности, которая не имеет полостей, с последующей лиофилизацией единичных форм. В публикации заявки на патент США US2014/0294872, раскрытие которой включено в настоящее описание в виде ссылки, раскрыты аналогичные способы образования лиосфер.

Вкратце, в некоторых вариантах осуществления способ включает нанесение по меньшей мере одной жидкой капли, имеющей по существу сферическую форму, на твердую и плоскую поверхность (т.е. без каких-либо лунок или полостей для образцов), замораживание капли на поверхности без контактирования капли с криогенным веществом, и лиофилизацию замороженной капли с получением высушенной гранулы, которая по существу имеет сферическую форму. Процесс можно использовать в режиме высокой пропускной способности для приготовления нескольких высушенных гранул путем одновременного нанесения требуемого количества капель на твердую плоскую поверхность, замораживания капель и лиофилизации замороженных капель. Гранулы, полученные этим способом из жидкой композиции, могут иметь высокую концентрацию биологического материала (такого как белковое терапевтическое средство) и могут быть объединены в набор высушенных гранул.

В некоторых вариантах осуществления твердая плоская поверхность представляет собой верхнюю поверхность металлической пластины, нижняя поверхность которой находится в физическом контакте с теплоотводом, выполненным с возможностью поддерживать температуру верхней поверхности металлической пластины при -90°C или ниже. Поскольку температура верхней поверхности металлической пластины значительно ниже точки замерзания жидкой композиции, капля замерзает практически мгновенно, при этом нижняя поверхность капли касается верхней поверхности металлической пластины.

В других вариантах осуществления твердая плоская поверхность является гидрофобной и на верхней поверхности содержит тонкую пленку, температура которой во время этапа нанесения капли поддерживается выше 0°C. Нанесенная капля замораживается путем охлаждения тонкой пленки до температуры ниже температуры замерзания состава.

Процесс лиофилизации

Лиофилизированные составы по настоящему изобретению получают путем лиофилизации (сублимации) приготовленного для лиофилизации раствора. Сублимационная сушка осуществляется путем замораживания состава и последующей сублимации воды при температуре, подходящей для первичной сушки. В этих условиях температура продукта находится ниже точки эвтектики или температуры разрушения состава. Как правило, температура хранения для первичной сушки находится в диапазоне от приблизительно -50 до 25°C (при условии, что продукт остается замороженным во время первичной сушки) при подходящем давлении, обычно в диапазоне от приблизительно 30 до 250 мТорр (4-33,3 кПа). Состав, размер и тип контейнера, в котором хранится образец (например, стеклянный флакон), и объем жидкости будут определять время, необходимое для сушки, которое может варьировать от нескольких часов до нескольких дней (например, 40-60 часов). Стадию вторичной сушки можно выполнять при температуре приблизительно 0-40°С, которая зависит в основном от типа и размера контейнера и типа используемого белка. Время вторичной сушки определяется требуемым уровнем остаточной влаги в продукте и обычно составляет по меньшей мере приблизительно 5 часов. Как правило, содержание влаги в лиофилизированном составе составляет менее приблизительно 5% и предпочтительно менее приблизительно 3%. Давление может быть таким же, как и на этапе первичной сушки. Условия сублимационной сушки могут меняться в зависимости от состава, размера флакона и лотков для лиофилизации.

В некоторых случаях, чтобы избежать этапа переноса, целесообразно выполнять лиофилизацию или микроволновую сушку белково-полисахаридного состава в том же контейнере, в котором будет осуществляться восстановление. Контейнером в этом случае может быть, например, флакон объемом 2, 3, 5, 10 или 20 мл.

Введение

RdCMV, составленный, как описано в настоящем описании, можно вводить пациенту согласно руководству, представленному в настоящем описании, наряду с методами, хорошо известными в данной области. Руководство для фармацевтического введения в целом можно найти, например, в Vaccines Eds. Plotkin and Orenstein, W.B. Sanders Company, 1999; Remington's Pharmaceutical Sciences 20th Edition, Ed. Gennaro, Mack Publishing, 2000; and Modern Pharmaceutics 2nd Edition, Eds. Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990.

Вакцины можно вводить различными способами, такими как подкожный, внутримышечный, внутривенный, мукозальный, парентеральный, чрескожный или внутрикожный. Подкожное и внутримышечное введение может быть выполнено с помощью, например, игл или струйных инжекторов. В одном из вариантов осуществления вакцину по изобретению вводят внутримышечно. Чрескожную или внутрикожную доставку можно выполнять путем внутрикожной инъекции с помощью шприца с иглой или таких устройств для введения, как микронные иглы или пластыри с микрочипами.

Раскрытые в настоящем описании составы можно вводить способом, совместимым с единичной дозой, и в таком количестве, которое является иммунологически эффективным для лечения и/или уменьшения вероятности инфицирования CMV (включая первичную, рецидивирующую и/или суперинфекцию). Доза, вводимая пациенту в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной для обеспечения положительного ответа у пациента с течением времени, например, для уменьшения уровня CMV инфекции, облегчения симптомов заболевания, связанного с CMV инфекцией и/или сокращения продолжительности и/или уменьшения тяжести CMV инфекции, или уменьшения вероятности инфицирования CMV (включая первичную, рецидивирующую и/или суперинфекцию).

Подходящие режимы дозирования могут быть легко определены специалистами в данной области техники и предпочтительно определяются с учетом факторов, хорошо известных в данной области, включая возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; путь введения; требуемый эффект; и конкретную используемую композицию. При определении эффективного количества rdCMV, необходимого для введения для лечении или профилактики CMV, врач может оценить уровни циркулирующего в плазме вируса, прогрессирование заболевания и/или продуцирование анти-CMV антител. Доза для вакцинной композиции составляет от 10³ до 10¹² бляшкообразующих единиц (БОЕ). В других вариантах осуществления доза находится в диапазоне от 10⁴ до 10¹⁰ БОЕ, от 10⁵ до 10⁹ БОЕ, от 10⁶ до 10⁸ БОЕ или представляет собой любую дозу в указанных пределах. При введении более одной вакцины (т.е. в комбинированных вакцинах), количество каждого активного агента вакцины находится в пределах описанных для них диапазонов.

Вакцинную композицию можно вводить в виде единичной дозы или в многодозовом формате. Вакцины могут быть приготовлены с адъювантом за несколько часов или дней до введения в зависимости от используемого стабилизирующего буфера(ов) и подходящей композиции адъювантов. Вакцины можно вводить в обычно используемых объемах, от 0,1 до 0,5 мл.

Время дозирования зависит от факторов, хорошо известных в данной области. После первоначального введения можно вводить одну или более дополнительных доз для поддержания и/или повышения титров антител и Т-клеточного иммунитета. Могут потребоваться дополнительные бустерные инъекции для поддержания защитных уровней иммунного ответа, которые находят отражение в титрах антител и показателях Т-клеточного иммунитета, определяемых, например, с помощью анализа ELISPOT. Уровни таких иммунных ответов являются предметом клинических исследований.

В случае комбинированных вакцинаций все иммуногены можно вводить вместе в одной композиции или отдельно в разных композициях. Раскрытый в настоящем описании rdCMV можно вводить одновременно с одним или более требуемыми иммуногенами. Термин «одновременно» не ограничен введением терапевтических агентов в одно и то же время, а скорее означает, что раскрытый в настоящем описании rdCMV и другой требуемый(ые) иммуноген(ы) вводят субъекту последовательно и в пределах временного интервала, обеспечивающего возможность их совместного действия с целью получения большей пользы, чем если бы они вводились иным образом. Например, все терапевтические агенты можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в разные моменты времени; однако, если они не вводятся одновременно, то должны вводиться через достаточно короткие промежутки времени, позволяющие обеспечить требуемый терапевтический эффект. Каждый терапевтический агент можно вводить отдельно, в любой подходящей форме и любым подходящим способом.

Варианты осуществления также включают составы CMV, содержащие или состоящие из указанного CMV или композиций (i) для применения в, (ii) для применения в качестве лекарственного средства для или (iii) для применения в приготовлении лекарственного средства для: (а) терапии (например, человека); (b) медицинских целей; (с) ингибирования репликации CMV; (d) лечения или профилактики инфекции с помощью CMV или (е) лечения, профилактики или задержки начала появления или прогрессирования заболевания(ий), связанного с CMV. В этих применениях составы CMV, содержащие или состоящие из указанного CMV или композиций, могут необязательно применяться в комбинации с одним или более противовирусными агентами (например, противовирусными соединениями или противовирусными иммуноглобулинами; комбинированными вакцинами, описанными ниже).

Популяция пациентов

Термин «пациент» относится к млекопитающему, которое может быть инфицировано CMV. В предпочтительном варианте осуществления пациент является человеком. Пациент может получать профилактическое или терапевтическое лечение. Профилактическое лечение обеспечивает достаточный защитный иммунитет для снижения вероятности или тяжести CMV инфекции, включая первичные инфекции, рецидивирующие инфекции (т.е. те, которые возникают в результате реактивации латентного CMV), и суперинфекции (т.е. те, которые возникают в результате инфицирования штаммом CMV, отличающимся от штамма, которым пациент был инфицирован ранее). Терапевтическое лечение может осуществляться для уменьшения тяжести CMV инфекции или уменьшения вероятности/тяжести рецидивирующей инфекции или суперинфекции.

Лечение может осуществляться с использованием фармацевтической композиции, содержащей раскрытый в настоящем описании rdCMV. Фармацевтические композиции можно вводить всем слоям населения, особенно людям с повышенным риском заражения CMV (первичной, рецидивирующей или суперинфекцией), или тем, у которых CMV инфекция может вызвать серьезные проблемы (например, людям с ослабленным иммунитетом, пациентам, перенесшим трансплантацию, или беременным женщинам). В одном из вариантов осуществления вакцинируют женщин детородного возраста, особенно девочек раннего подросткового возраста, для снижения вероятности заражения CMV (первичной, рецидивной или суперинфекцией) во время беременности.

К числу тех, кто нуждается в лечении, относятся лица, уже инфицированные, а также лица, предрасположенные к инфекции или для которых было бы желательно уменьшить вероятность заражения. Лечение может облегчить симптомы заболевания, связанного с CMV инфекцией, и/или сократить продолжительность и/или облегчить тяжесть CMV инфекции, включая инфекцию, вызванную реактивацией латентного CMV.

К лицам с повышенным риском инфицирования CMV (первичной, рецидивирующей или суперинфекцией) относятся пациенты с ослабленным иммунитетом или пациенты, получающие терапию, приводящую к ослаблению иммунитета (например, проходящие химиотерапию или лучевую терапию для лечения рака или принимающие иммунодепрессанты). Используемый в настоящем описании термин «ослабленный иммунитет» относится к иммунной системе с пониженной способностью бороться с инфекциями, вызванной тем, что иммунный ответ не функционирует должным образом или не функционирует на уровне, характерном для нормального здорового взрослого человека. Примерами пациентов с ослабленным иммунитетом являются младенцы, дети младшего возраста, пожилые, беременные или пациенты с заболеванием, которое влияет на функцию иммунной системы, таким как ВИЧ-инфекция или СПИД.

Описание различных вариантов осуществления изобретения дано со ссылкой на соответствующее описание и прилагаемые чертежи, при этом следует понимать, что изобретение не ограничено этими конкретными вариантами осуществления, и что специалист в данной области техники может сделать различные изменения и модификации без отступления от объема или сущности изобретения, которые определены прилагаемой формулой изобретения.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Восстановление пентамерного gH-комплекса

Инфекционный клон с бактериальной искусственной хромосомой CMV был сконструирован таким образом, чтобы кодируемый вирион, который экспрессирует пентамерный gH-комплекс, состоящий из UL128, UL130 и UL131, собирался в каркасную структуру gH/gL.

Штамм CMV AD169 первоначально выделяли из аденоидов 7-летней девочки (Elek and Stern, 1974, Lancet, 1:1). Вирус пассировали 58 раз в различных типах человеческих фибробластов для аттенуации вируса (Neff et al., 1979, Proc Soc Exp Biol Med, 160:32), причем последние 5 пассажей выполняли в человеческих фибробластах WI-38. Этот пассированный вариант вируса AD169, называемый в этом исследовании Merck AD169 (MAD169), использовали в качестве родительского вируса для конструирования инфекционного клона BAC. Ни родительский вирус AD169, ни пассированный вариант вируса MAD169 не экспрессировали UL131 или пентамерный gH-комплекс.

MAD169 использовали в качестве родительского вируса для конструирования инфекционного клона с бактериальной искусственной хромосомой (BAC). Вектор BAC является молекулярным инструментом, позволяющим проводить в E.coli генетическую манипуляцию с фрагментом ДНК большого размера, таким как геном CMV (~230 т.п.н.). Элемент BAC вместе с маркерным геном GFP вставляли сразу после стоп-кодона открытой рамки считывания US28 (между ОРС US28 и US29 в вирусном геноме) с сайтом LoxP, созданным на обоих концах фрагмента (фиг. 15A). Вкратце, синтезировали фрагмент ДНК, содержащий экспрессионную кассету GFP, фланкированную двумя сайтами loxP, и последовательности US28-US29 CMV, который клонировали в вектор pBeloBAC11. Вектор ВАС линеаризовали рестриктазой PmeI и трансфицировали в клетки MRC-5 совместно с ДНК MAD169, выделенной из очищенных вирионов. Рекомбинантные варианты, идентифицированные по экспрессии зеленого флуоресцентного белка, очищали путем образования бляшек. После одного раунда амплификации из инфицированных клеток извлекали кольцевую форму вирусного генома и вводили с помощью электропорации в клетки DH10 E. coli. Бактериальные колонии подвергали скринингу методом ПЦР на наличие областей US28 и US29. Клоны-кандидаты дополнительно исследовали с помощью рестрикционного анализа с помощью нуклеаз EcoRI, EcoRV, Hind II, SpeI и BamHI. После скрининга один клон, bMAD-GFP, показал рестрикционную картину, идентичную таковой у родительского вируса MAD169.

Мутацию сдвига рамки считывания в первом экзоне UL131, которая явилась причиной отсутствия тропизма к эпителиальным клеткам в MAD169, исправляли генетически в E.coli (фиг. 15B). В частности, один адениновый нуклеотид (н) из 7-н А-фрагмента в гене UL131 удаляли (фиг. 15В). Удаление 1н оказалось достаточным для восстановления тропизма к эпителиальным и эндотелиальным клеткам за счет UL131, и, следовательно, пентамерный gH-комплекс вновь экспрессировался. Экспрессию подтверждали методом ELISA и вестерн-блот анализом (данные не показаны). Этот клон дополнительно модифицировали путем удаления сегмента BAC с помощью рекомбинации LoxP/Cre. ДНК ВАС трансфицировали в клетки ARPE-19, пигментированные человеческие эпителиальные клетки сетчатки (ATCC, регистрационный номер CRL-2302), для восстановления инфекционного вируса (фиг. 15C). Полученный инфекционный вирус, названный вирусом BAC-производным вирусом MAD169 с тропизмом к эпителиальным клеткам (beMAD), отличался от MAD169 только двумя локусами, (1) ОРС UL131, в которой был удален один адениновый нуклеотид, и (2) сайтом LoxP 34 п.о., вставленным между ОРС US28 и USF (см. таблицу 2).

Геном ВАС-клона beMAD полностью секвенировали. Общая структура генома beMAD идентична структуре, описанной для варианта ATCC AD169 (GenBank, регистрационный номер X17403), которая состоит из двух уникальных областей: уникальной длинной (UL) и уникальной короткой (US). Каждая уникальная область ограничена с обеих сторон двумя последовательностями повторов: концевым повтором, длинным (TRL)-внутренним повтором, длинным (IRL); концевым повтором, коротким (TRS)-внутренним повтором, коротким (IRS). Кинетики роста пассированного варианта MAD169 и производного вируса beMAD не различались в клетках MRC-5, линия клеток человеческих фибробластов (ATCC, регистрационный номер CCL-171) (данные не показаны). Поскольку пентамерный gH-комплекс не является необходимым для роста на фибробластах, различия в экспрессии пентамерного gH-комплекса между MAD169 и beMAD не имеют значения.

Таблица 2: Молекулярные различия вирусов CMV

Название вируса Генетический состав Белки в вирионах AD169 Лабораторный штамм ATCC, содержащий мутацию со сдвигом рамки считывания в UL131, являющуюся причиной отсутствия тропизма к эпителиальным клеткам MAD169 Содержит мутацию со сдвигом рамки считывания в UL131, идентичную мутации в AD169 из ATCC Идентичные AD169 из ATCC beMAD Исправленная мутация со сдвигом рамки считывания в UL131; последовательность LoxP (34 п.о.) между ОРС US28 и US29 Идентичные MAD169, с добавлением пентамерного gH-комплекса

Пример 2: Влияние обычных методов инактивации на CMV

Изучали влияние двух традиционных методов инактивации вируса, γ-облучением и с помощью β-пропиолактона (BPL), на CMV, экспрессирующий пентамерный gH-комплекс.

Выполняли γ-облучение лиофилизированных вирионов. Рекомбинантный CMV в концентрации 0,15 мг/мл в HNS (25 мМ гистидина, 150 мМ NaCl, 9% мас./об. сахарозы, рН 6,0) лиофилизировали, используя консервативный цикл лиофилизации (замораживание при -50°С и первичная сушка при -35°С в течение ~30 часов с последующей вторичной сушкой при 25°С в течение 6 часов), получая сухой порошок. Вакцину лиофилизировали в стеклянном 3 мл флаконе, внося в каждый флакон по 0,5 мл. По окончании лиофилизации флаконы закрывали пробкой в атмосфере азота, и образцы вынимали, маркировали, укупоривали обжимом и хранили при -70°C до гамма-облучения. Флаконы облучали, используя Со-облучатель до достижения необходимой дозы облучения.

Для обработки BPL маточный раствор BPL добавляли к неочищенному вирусному культуральному супернатанту, полученному после роста на клетках ARPE-19 до достижения конечных концентраций 0,01% или 0,1% (об./об.). Реакцию останавливали, используя тиосульфат натрия в различные моменты времени. Затем с помощью ультрацентрифугирования очищали обработанные BPL CMV, экспрессирующие пентамерный gH-комплекс.

Пример 3: Конструирование и скрининг слитых продуктов FKBP-незаменимый белок

CMV сконструировали, используя в качестве основы аттенуированный штамм AD169 с восстановленным тропизмом к эпителиальным клеткам, который в то же время является условно дефектным по репликации. Для восстановления тропизма к эпителиальным клеткам использовали методы, описанные в примере 1.

Вирусные белки для слияния с производным FKBP отбирали на основе двух критериев. Во-первых, представляющие интерес белки не были обнаружены в вирионах CMV с помощью протеомного анализа (Varnum et al., 2004, J. Virol. 78:10960), что уменьшало вероятность включения слитого с FKBP белка в вирус. Во-вторых, представляющие интерес белки были незаменимыми для репликации вируса в тканевой культуре.

Используя beMAD в качестве родительского вируса, выполняли слияние производного FKBP (SEQ ID NO: 12) отдельно с каждым из 12 незаменимых вирусных белков, включая IE1/2 (SEQ ID NO:1), pUL37×1, pUL44, pUL51 (SEQ ID NO:3), pUL52 (SEQ ID NO:5), pUL53, pUL56, pUL77, pUL79 (SEQ ID NO:7), pUL84 (SEQ ID NO:9), pUL87 и pUL105. Также конструировали вирус с двумя разными незаменимыми белками, слитыми с FKBP, причем каждый из IE1/2 и UL51 сливали с производным FKBP (геном rdCMV с дестабилизированными IE1/2 и UL51 приведен в SEQ ID NO: 14). После конструирования все рекомбинантные ДНК ВАС трансфицировали в клетки ARPE-19 и культивировали в среде, содержащей Shld-1.

Пример 4: Скрининг вспомогательных веществ в составе в отношении выхода процесса лиофилизации и кратковременной стабильности

Материалы: Гистидин приобретали у компании Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США или Avantor, Center Valley, PA, США. TRIS (трис(гидроксиметил)аминометан) и хлорид кальция приобретали у компании Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США. Карбоксиметилцеллюлозу натрия (средняя молекулярная масса 90 000) приобретали у компании Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США или Ashland Specialty Ingredients, Wilmington, DE, США. Хлорид натрия приобретали у компании Avantor, Center Valley, PA, США. Пропиленгликоль приобретали у компании Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США или Dow Chemical Co, Мидленд, Мичиган, США. Сорбитол и глицерин, и мочевину приобретали у компании Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США или Fisher Scientific, США. Разбавленную соляную кислоту и гидроксид натрия приобретали у компании Avantor, Center Valley, PA, США.

Приготовление состава:

Основную массу rdCMV (SEQ ID NO: 14) готовили как описано выше и в патенте США No. US 9546355 (включенном в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки), используя состав, содержащий 25 мМ гистидина, 150 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы при рН 6,0, или состав, содержащий 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы при рН 7,0, и хранили при -70°С. Композиции состава готовили в виде маточного раствора с 1,25-2 раза более высокой концентрацией и использовали в составах для получения указанной конечной композиции после смешивания с основной массой CMV. Основную массу CMV оттаивали и готовили в виде композиций, используя состав с концентрациями 100-350 единиц CMV/мл (100-350 мкг/мл или от 2,5×10E⁰⁵ до 1,2×10E⁰⁹ БОЕ/мл).

Композиции заливали в 2 мл стеклянные флаконы по 0,7 мл или 0,5 мл. Флаконы для жидких контролей закрывали пробками, обжимали алюминиевыми колпачками и замораживали либо в морозильной камере при -70°C, либо в морозильной камере с быстрым охлаждением азотом и затем хранили при -70°C до проведения анализа.

Флаконы для лиофилизации заполняли либо 0,7 мл, либо 0,5 мл на лиофилизационном поддоне, закрывали неплотно пробками для лиофилизации. Флаконы замораживали либо в быстро охлаждаемой азотом морозильной камере, установленной на ≤-50°C, либо на полке лиофилизатора, предварительно охлажденного до ≤-50°C. Лиофилизацию выполняли с помощью Lyostar II или III (SP Scientific, Warminster, PA). Жидкие составы или замороженные составы помещали на полку лиофилизатора, предварительно охлажденную и поддерживаемую при -50°C. После замораживания при -50°C температуру полки повышали с -50°C до температуры от -30 до -17°C со скоростью 0,1°C-0,5°C/мин для первичной сушки. Для вторичной сушки температуру полки повышали до 15-30°C с заданной скоростью 0,1°C-0,5°C/мин.

Измерение уровня репликации вируса (инфективности):

Анализ визуализации относительной экспрессии вируса (IRVE): CMV инфекцию измеряли с помощью анализа относительной инфективности в культуре клеток, анализа визуализации относительной экспрессии вируса (IRVE). Этот метод, указывающий на стабильность, представляет собой анализ относительной инфективности в культуре клеток, основанный на экспрессии предраннего (IE) белка 1 (IE1) CMV. В этом анализе клетки ARPE-19 высевали в 384-луночные планшеты для микротитрования, инкубировали в течение 24 ±4 часа и затем инфицировали серийными разведениями стандартного образца, положительного контроля и тестируемого продукта rdCMV (SEQ ID NO: 14). Инфицирование осуществляли при 37°С при 5% СО₂ в течение 20 часов с последующей фиксацией клеток разбавленным раствором формальдегида. Способ выполняли, используя среду, содержащую избыток Shld-1. Фиксированные клетки пермеабилизовали, затем в планшеты добавляли первичное антитело и инкубировали в течение 1 часа. После промывки планшетов в лунки добавляли вторичное антитело (конъюгат AlexaFluor), инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем промывали. После промывки планшета в лунки добавляли краситель Nuclei (краситель ДНК Hoechst 33342), инкубировали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем промывали. В планшеты добавляли PBS и считывали с помощью устройства считывания изображений Cytation 3. Активность образцов относительно стандарта (%RP) вычисляли, используя значения EC₅₀ образцов и значения EC₅₀ стандарта, с помощью редуцированной модели 4-параметрической логистической регрессии, 4-PL: %RP = (ED50 образца)/(ED50 стандарта)х100. Титры CMV (БОЕ/мл) для стандартного образца, используемого в анализе IRVE, измеряли с помощью анализа образования бляшек CMV, которые можно использовать для преобразования %RP, полученного в анализе IRVE тестируемых продуктов, в БОЕ/мл.

Замороженные жидкие контрольные образцы оттаивали при температуре окружающей среды перед испытанием. Лиофилизированные флаконы восстанавливали перед тестированием либо с помощью стерильной воды, либо с помощью стерильного раствора хлорида натрия с концентрацией 9 мг/мл.

Анализ данных

Для каждой представленной точки данных было протестировано n=3 отдельных образца с вычислением среднего значения по 3 тестам. Данные получали путем вычисления стандартного отклонения (STDEV) или стандартной ошибки среднего (SEM) для образцов, и представляли в виде 2xSEM.

Выход процесса лиофилизации

Для оценки выхода после лиофилизации лиофилизированные флаконы, хранившиеся при -70°С, тестировали вместе с флаконами с жидкими контролями (хранившимися при -70°С) с помощью анализа инфективности в культуре клеток, и выход после лиофилизации представляли в виде процента относительно жидкого контрольного образца. Ожидаемая изменчивость анализа составила приблизительно 30%.

Стабильность лиофилизации:

Стабильность образцов в различные моменты времени тестировали с помощью анализа инфективности в культуре клеток вместе с контрольными образцами лиофилизации, хранившимися при -70°С, и стабильность при лиофилизации вычисляли как Log10 потери относительно лиофилизированного контрольного образца.

Исходный состав для CMV представлял собой 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл мас./об. сахарозы; рН 7,0 (CMV-098). Скрининг вспомогательных веществ выполняли для улучшения выхода процесса лиофилизации и достижения кратковременной стабильной инфективности вируса при 2-8°C (4°C) и 15°C. Составы приведены в таблице 3.

Таблица 3. Коды составов и композиции для скрининга вспомогательных веществ

Код состава Композиция состава CMV-098 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ NaCl, 90 мг/мл сахарозы; pH 7,0 CMV-142 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ NaCl, 90 мг/мл сахарозы, 5 мг/мл глицерина; pH 7,0 CMV-165 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ NaCl, 90 мг/мл сахарозы, 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-170 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ NaCl, 90 мг/мл сахарозы, 5 мг/мл глицерина, 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-182 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ NaCl, 30 мг/мл сахарозы, 50 мг/мл сорбита, 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-188 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ NaCl, 90 мг/мл сахарозы, 5 мг/мл пропиленгликоля, 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-189 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ NaCl, 90 мг/мл сахарозы, 10 мг/мл пропиленгликоля, 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-192 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ NaCl, 90 мг/мл сахарозы, 5 мг/мл пропиленгликоля; pH 7,0

Процент выхода после лиофилизации (фиг. 1) показал, что добавление пропиленгликоля и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (CMV-188 и CMV-189) к составу, содержащему только сахарозу (CMV-098), значительно улучшает выход процесса лиофилизации, приблизительно в 2 раза. Анализ стабильности лиофилизированного rdCMV (SEQ ID NO: 14) при различных условиях хранения (фиг. 2) показал более низкую потерю инфективности в случае составов, содержащих натрий-карбоксиметилцеллюлозу (CMV-165), глицерин (CMV-142), глицерин и натрий-карбоксиметилцеллюлозу (CMV-170), сорбит и натрий-карбоксиметилцеллюлозу (CMV-182), пропиленгликоль и натрий-карбоксиметилцеллюлозу (CMV-188 и 189), по сравнению с составом, содержащим только сахарозу (CMV-098). Кроме того, у состава CMV-098 изменчивость стабильности была более высокой, что отражено более высоким значением SEM.

Пример 5: Скрининг вспомогательных веществ в составе в отношении выхода процесса лиофилизации и длительной стабильности при 2-8°C

После первичного скринингового исследования изучали стабильность в течение длительного периода времени для определения стабилизирующих составов. Исходный состав для rdCMV (SEQ ID NO: 14) представлял собой 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл мас./об. сахарозы; рН 7,0 (CMV-098). Скрининг вспомогательных веществ выполняли для улучшения выхода процесса лиофилизации и обеспечения стабильной инфективности вируса в течение длительного периода времени при 2-8°C (4°C). Протестированные составы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-098 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; pH 7,0 CMV-099 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл мочевины; pH 7,0 CMV-165 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы, 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-170 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл глицерина; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-188 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-202 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-220 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахароза; 5 мг/мл пропиленгликоль; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; 5 мг/мл хлорида кальция; pH 7,0

Процент выхода после лиофилизации (фиг. 3) снова продемонстрировал, что добавление пропиленгликоля и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (CMV-188 и CMV-202) к исходному составу с сахарозой (CMV-098) приводит к значительному улучшению, приблизительно в 2 раза. Выход процесса лиофилизации состава CMV-188, показанный на фиг. 1, является аналогичным. Добавление хлорида кальция (CMV-220) к составу CMV-202 не оказало влияния на выход процесса (фиг. 3). Добавление мочевины (CMV-099) не привело ни к увеличению выхода процесса, ни к увеличению стабильности rdCMV (SEQ ID NO: 14) по сравнению с составом с сахарозой (CMV-098). Добавление натрий-карбоксиметилцеллюлозы (CMV-165), глицерина (CMV-165), пропиленгликоля и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (CMV-188 и CMV-202), пропиленгликоля и натрий-карбоксиметилцеллюлозы и хлорида кальция (CMV-220) привело к значительному улучшению стабильности rdCMV (SEQ ID NO: 14) через 6 месяцев, приблизительно в 3 раза (фиг. 4). Потеря инфективности в составах CMV-188, CMV-202 и CMV-220 после 6-месячного хранения при 2-8°C составила менее 0,2 log10 (фиг. 4). Ожидается, что потеря инфективности в составах CMV-188, CMV-202 и CMV-220 через 2 года хранения при 2-8°C составит менее 0,5 log10.

Пример 6. Влияние рН на выход процесса лиофилизации и стабильность CMV в составе CMV-202.

Влияние pH изучали в композиции CMV-202 в диапазоне pH от 6,0 до 7,5 путем корректировки значения pH составов. Составы и pH приведены в таблице 5. Жидкие составы готовили, используя 200 ед./мл rdCMV (SEQ ID NO: 14), которые вносили по 0,7 мл в 2 мл стеклянные флаконы, закрывали пробками, укупоривали обжимом и хранили в замороженном виде при -70°C в качестве жидкого контроля. Для лиофилизации 0,7 мл составов вносили в 2 мл стеклянные флаконы, неплотно закрывали пробками для лиофилизации и лиофилизировали. После завершения процесса лиофилизации контрольный лиофилизированный продукт хранили при -70°С, а образцы для оценки стабильности содержали в условиях для оценки стабильности в реальном времени (2-8°С) в течение 1 и 3 месяцев.

Таблица 5. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-188 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-202 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-214 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 6,0 CMV-215 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 6,5 CMV-216 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,5

Показано, что выход процесса лиофилизации CMV-202 (фиг. 5A) при pH 7,0 стабильно оставался более высоким, чем выход процесса лиофилизации CMV-098 (как показано на фиг. 1 и 3). Выход после лиофилизации при других протестированных уровнях pH также был выше, чем для состава CMV-098 (как показано на фиг. 1 и 3) и аналогичен выходу для CMV-202 (фиг. 5A). Потеря инфективности в составе CMV-202 при всех протестированных уровнях pH (фиг. 6A) через 1 и 3 месяца при 2-8°C была низкой по сравнению с CMV-098 (как показано на фиг. 4).

Следующее исследование выполняли для определения влияния рН композиции CMV-202 для значений рН 6,0, 7,0 и 8,0. Составы и pH приведены в таблице 5-1. Жидкие составы готовили, используя 280 ед./мл rdCMV (SEQ ID NO: 14), и вносили по 0,5 мл в 2 мл стеклянные флаконы, закрывали пробками, укупоривали обжимом и хранили замороженными при -70°C в качестве жидкого контроля. Для лиофилизации в 2 мл стеклянные флаконы вносили по 0,5 мл составов, флаконы неплотно закрывали пробками для лиофилизации и лиофилизировали. После завершения процесса лиофилизации контрольный лиофилизированный продукт хранили при -70°С, а образцы для оценки стабильности содержали в условиях для оценки стабильности в реальном времени (2-8°С) или условиях для ускоренной оценки стабильности (25°С) в течение 1 недели. Для тестирования образцы восстанавливали с помощью 0,7 мл солевого раствора (0,9% мас./об. хлорида натрия).

Таблица 5-1. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-240 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; pH 7,0 CMV-214 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 6,0 CMV-202 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-253 25 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 8,0

Выход процесса лиофилизации CMV-202 (фиг. 5B) при pH 7,0 был аналогичен выходу, полученному для состава при pH 6,0 (CMV-214) и pH 8,0 (CMV-253). Выход после лиофилизации составов, содержащих пропиленгликоль и натрий-карбоксиметилцеллюлозу, также был значительно более высоким, чем для состава CMV-240, в котором отсутствовали пропиленгликоль и натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Потеря инфективности в составе CMV-202 при всех протестированных уровнях pH (фиг. 6B) через 1 неделю при 2-8°C и 25°C была одинаковой и существенно ниже, чем у состава CMV-240.

Эти данные свидетельствуют о том, что составы по изобретению можно использовать в диапазоне рН от 6,0 до 8,0.

Пример 7: Влияние концентрации пропиленгликоля

Влияние концентрации пропиленгликоля изучали в составе CMV-188 вместе с составом CMV-202. Составы композиций приведены в таблице 6. Жидкие составы готовили, используя 200 ед./мл rdCMV (SEQ ID NO: 14), которые вносили по 0,7 мл в 2 мл стеклянные флаконы, закрывали пробками, укупоривали обжимом и хранили в замороженном виде при -70°C в качестве жидкого контроля. Для лиофилизации в 2 мл стеклянные флаконы вносили по 0,7 мл состава, флаконы неплотно закрывали пробками для лиофилизации и лиофилизировали. После завершения процесса лиофилизации контрольный лиофилизированный продукт хранили при -70°С, а образцы для оценки стабильности содержали в условиях ускоренной оценки стабильности (15°С) и оценки стабильности в реальном времени (2-8°С) в течение 1 недели и 1 месяца.

Таблица 6. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-188 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-203 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 1 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-200 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 2,5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-201 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 7,5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-202 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0

Выход процесса лиофилизации был выше, когда количество пропиленгликоля находилось в пределах от 0,25% мас./об. (2,5 мг/мл) до 0,75% мас./об. (7,5 мг/мл) (фиг. 7), по сравнению с составом CMV-098 (показанным на фиг. 1). Потеря инфективности при всех протестированных уровнях пропиленгликоля (фиг. 8) была ниже по сравнению с составом CMV-098 (как показано на фиг. 2 и 4). Стабильность при 2-8°С и 15°С была сопоставимой для всех протестированных концентраций пропиленгликоля.

Пример 8: Влияние концентрации натрий-карбоксиметилцеллюлозы

Влияние концентрации натрий-карбоксиметилцеллюлозы (от 2 мг/мл до 5 мг/мл) изучали на основе состава CMV-202. Протестированные составы композиций приведены в таблице 7. Жидкие составы готовили, используя 200 ед./мл rdCMV (SEQ ID NO: 14), которые вносили в 2 мл стеклянные флаконы по 0,7 мл, флаконы закрывали пробками, укупоривали обжимом и хранили в замороженном виде при -70°C в качестве жидкого контроля. Для лиофилизации в 2 мл стеклянные флаконы вносили по 0,7 мл состава, неплотно закрывали пробками для лиофилизации и лиофилизировали. После завершения процесса лиофилизации контрольный лиофилизированный продукт хранили при -70°C, а образцы для оценки стабильности содержали в условиях ускоренной оценки стабильности (15°C) и оценки стабильности в реальном времени (2-8°C) в течение 1 недели.

Таблица 7. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-202 25 мМ гистидина, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-225 25 мМ гистидина, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 3 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-226 25 мМ гистидина, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 2 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0

Была выявлена тенденция уменьшения выхода процесса лиофилизации при более низкой концентрации натрий-КМЦ, причем более низкий выход после лиофилизации наблюдали при 2 мг/мл по сравнению с 5 мг/мл (фиг. 9). Что касается инфекционной стабильности CMV, наблюдалась тенденция увеличения потери стабильности при более низкой концентрации натрий-КМЦ (фиг. 10).

Выход процесса лиофилизации был выше, когда концентрация натрий-КМЦ составляла 0,2% мас./об. (2 мг/мл), 0,3% мас./об. (3 мг/мл) и 0,5% мас./об. (5 мг/мл) (фиг. 9), по сравнению с составом CMV-098 (показанным на фиг. 1). Потеря инфективности при всех протестированных уровнях натрий-КМЦ (фиг. 10) была ниже, чем у состава CMV-098 (как показано на фиг. 2).

Пример 9. Влияние объема заполнения для лиофилизации rdCMV в составе CMV-202 (0,7 мл по сравнению с 0,5 мл).

Лиофилизировали 2 мл флаконы с 0,7 мл заполнением составом с концентрацией rdCMV (SEQ ID NO: 14) 200 ед./мл, либо с 0,5 мл заполнением состава с концентрацией rdCMV 280 ед./мл. Лиофилизированные флаконы восстанавливали 0,7 мл воды и тестировали в отношении выхода после лиофилизации и стабильности с течением времени в условиях хранения при 2-8°С. Было обнаружено, что выход процесса лиофилизации (фиг. 11) и потеря инфективности при хранении при 2-8°C (фиг. 12) были аналогичными как для объема 0,7 мл, так и для объема 0,5 мл.

Пример 10. Лиофилизация CMV в присутствии адъюванта на основе фосфата алюминия (APA)

Способность адъюванта на основе алюминия, в частности APA, предотвращать агломерацию/агрегацию адъювантов на основе алюминия тестировали, используя три состава (таблица 8) без CMV. Готовили три состава APA с концентрацией 450 мкг/мл, и по 0,7 мл образцов вносили в 2 мл стеклянные флаконы. Образцы с жидким контролем хранили при 2-8°C, а образцы для лиофилизации замораживали в быстро охлаждаемой азотом морозильной камере, и образцы загружали в лиофилизатор.

Таблица 8. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-098 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 90 мг/мл сахарозы; pH 7,0 CMV-165 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-188 12,5 мМ гистидина, 12,5 мМ TRIS, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 2 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0

Анализ размера частиц

Адъюванты на основе алюминия склонны к агломерации в процессе заморозки и сублимационной сушки. Замороженные и лиофилизированные составы rdCMV в присутствии APA оценивали на физическую стабильность путем измерения распределения частиц по размеру в оттаявших или восстановленных образцах методом статического рассеяния света (SLS). Оценку размера частиц выполняли с помощью системы Malvern© Mastersizer 2000.

Данные по размеру частиц представлены в виде D[3,2], d(0,5) и D[4,3]. D[3,2] является средневзвешенной площадью поверхности, и это значение чувствительно к частицам меньшего диаметра в распределении частиц по размерам. Значение d(0,5) представляет собой средний объемный диаметр и показывает диаметр частиц, который делит частицы на две равные половины, т.е. 50% частиц находятся выше этого значения, и 50% находятся ниже этого значения. D[4,3] представляет средневзвешенное значение по объему (средний диаметр де Брукера) и показывает диаметр частиц, составляющих основную часть объема образца, и является чувствительным к частицам большего диаметра в распределении частиц по размерам.

Данные по распределению частиц по размерам показали, что стабилизирующие составы rdCMV (SEQ ID NO: 14), содержащие карбоксиметилцеллюлозу натрия (CMV-165) отдельно или в комбинации с пропиленгликолем (CMV-188), предотвращают вызванную замораживанием или вызванную сублимационной сушкой агломерацию частиц APA (фиг. 13) по сравнению с составом сахарозы (CMV-098).

Последующее исследование выполняли с CMV в концентрации 200 ед./мл, находящимся в составе CMV-202 вместе с APA в концентрации 450 мкг/мл. Готовили жидкий состав композиции CMV-202 (25 мМ гистидин, 75 мМ хлорид натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоль; 5 мг/мл натрия CMC, pH 7,0), и по 0,7 мл вносили в 2 мл стеклянные флаконы, которые закрывали пробками, укупоривали обжимом и хранили при 2-8°C в качестве жидкого контроля. Флаконы для замороженных жидких образцов замораживали, используя быстро охлаждаемую азотом морозильную камеру, и образцы хранили при -70°С. Для лиофилизации 0,7 мл составов вносили в 2 мл стеклянные флаконы, неплотно закрывали пробками для лиофилизации. Флаконы замораживали, используя быстро охлаждаемую азотом морозильную камеру, и замороженные флаконы загружали в камеру для лиофилизации. После завершения процесса лиофилизации лиофилизированный продукт хранили при 2-8°С. Жидкие контроли, замороженные жидкие образцы и лиофилизированные образцы тестировали для анализа размера частиц в качестве меры физической стабильности в процессе замораживания и лиофилизации.

Данные по размеру частиц состава CMV, приготовленного с APA в виде композиции CMV-202, не показали существенных различий между жидким контрольным образцом (хранящимся при 2-8°C) и замороженными образцами и лиофилизированными образцами (фиг. 14A). Эти данные продемонстрировали возможность заморозки и лиофилизации CMV в присутствии APA в композиции, стабилизированной как в отношении CMV, так и в отношении APA.

Анализ стабильности

Выполняли дополнительное исследование для оценки осуществимости лиофилизации и стабильности CMV в составе CMV-202 в присутствии адъюванта на основе фосфата алюминия. В одном случае CMV готовили в виде состава CMV-202 с последующей лиофилизацией и восстановлением лиофилизированного продукта разбавителем АРА перед тестированием. В другом случае CMV готовили в виде состава CMV-202 вместе с APA с последующей лиофилизацией и восстановлением продукта солевым разбавителем перед тестированием.

После завершения процесса лиофилизации контрольные образцы Lyo хранили при -70°C, а образцы для оценки стабильности содержали в условиях для оценки стабильности в реальном времени (2-8°C) или условиях для ускоренной оценки стабильности (15°C и 25°C) в течение 1 месяца. Образцы CMV, лиофилизированные без APA, восстанавливали для тестирования 0,7 мл раствора APA в качестве разбавителя (450 мкг/мл). Образцы CMV, лиофилизированные APA, восстанавливали для тестирования 0,7 мл солевого раствора (0,9% мас./об. хлорида натрия). Ожидалось, что оба состава будут иметь одинаковое содержание CMV и APA после восстановления.

Выход после лиофилизации и стабильность CMV, как показано на фиг. 14B, продемонстрировали возможность добавления APA в композицию перед лиофилизацией.

Пример 11: Композиции CMV составов

RdCMV (SEQ ID NO: 14) готовили в виде состава, содержащего 25 мМ L-гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы, 5 мг/мл пропиленгликоля и 5 мг/мл натрий-КМЦ при pH 7,0 до лиофилизации. Композицию в количестве от 0,5 мл до 0,7 мл вносили в стерильные 2 мл флаконы и лиофилизировали.

В приведенной ниже Таблице 9 показана композиция состава rdCMV (SEQ ID NO: 14) до лиофилизации.

Таблица 9. Целевая композиция состава rdCMV до лиофилизации

Ингредиент Целевая концентрация rdCMV 50-600 мкг/мл L-гистидин USP/BP/EP/JP 25,0 мМ (3,88 мг/мл) Хлорид натрия USP/EP/JP/BP 75,0 мМ (4,38 мг/мл) Сахароза NF/EP/BP 9,00% мас./об. (90,0 мг/мл) Пропиленгликоль USP/EP/JP 0,500% мас./об. (5,00 мг/мл) Натрий-карбоксиметилцеллюлоза NF/EP 0,500% мас./об. (5,00 мг/мл) Целевое значение pH=7,0 ± 0,5

В приведенной ниже таблице 10 показана композиция состава rdCMV (SEQ ID NO: 14), лиофилизированная в конечных контейнерах.

Таблица 10. Целевая композиция rdCMV, лиофилизированная в конечных контейнерах

Ингредиент Целевая концентрация rdCMV 25-300 мкг/мл L-гистидин USP/BP/EP/JP 1,9-2,7 мг/мл Хлорид натрия USP/EP/JP/BP 2,2-3,07 мг/мл Сахароза NF/EP/BP 45-63 мг/мл) Пропиленгликоль USP/EP/JP 2,5-3,5 мг/мл) Натрий-карбоксиметилцеллюлоза NF/EP 2,5-3,5 мг/мл)

Перед введением вакцины лиофилизированную лепешку rdCMV (SEQ ID NO: 14) восстанавливали с помощью 0,7 мл воды или 9 мг/мл раствора хлорида натрия, или APA в качестве разбавителя (в виде состава, содержащего 450 мкг/мл APA в 0,9% мас./об. хлорида натрия). В приведенной ниже таблице 11 показан состав разбавителя АРА (0,9% мас./об. хлорида натрия в стерильной воде для инъекций).

Таблица 11. Композиция состава APA в качестве разбавителя

Компонент состава Целевая концентрация APA 450 мкг/мл Хлорид натрия USP/EP/JP/BP 0,900% мас./об. (9,00 мг/мл) Вода для инъекций Qs

qs: достаточное количество

Перед введением лиофилизированную лепешку активного rdCMV (SEQ ID NO: 14) восстанавливали 0,70 мл APA в качестве разбавителя для получения в общей сложности приблизительно 0,70 мл восстановленного вируса. Дозу вируса вводили в объеме 0,50 мл, который содержал целевую клиническую дозу, равную 100 мкг rdCMV (SEQ ID NO: 14), и 225 мкг APA. В таблице 12 суммирована целевая композиция состава rdCMV (SEQ ID NO: 14) после восстановления разбавителем АРА.

Таблица 12. Композиция состава rdCMV после восстановления лиофилизированной лепешки rdCMV стерильным солевым разбавителем или разбавителем APA

Ингредиент Целевая концентрация Количество (на 0,5 мл дозу) rdCMV (SEQ ID NO: 14) 50-600 мкг/мл 25-300 мкг L-гистидин USP/BP/EP/JP 2,77-3,88 мг/мл 1,39-1,9 мг Хлорид натрия USP/EP/JP/BP 12,1-13,45 мг/мл 6-6,7 мг Сахароза NF/EP/BP 64,3 -90 мг/мл 32,2-45 мг Пропиленгликоль USP/EP/JP 3,57-5 мг/мл 1,79-2,5 мг Натрий-карбоксиметилцеллюлоза NF/EP 3,57-5 мг/мл 1,79-2,5 мг APA* 450 мкг/мл (алюминий) 225 мкг (алюминий)

*Только для CMV, восстановленного APA.

Пример 12: Влияние вида буфера при рН 7,0 на выход процесса лиофилизации и стабильности CMV в составе CMV-202

Влияние вида буфера изучали в композиции CMV-202 при рН 7,0 с использованием различных буферных агентов. Составы перечислены в таблице 13. Жидкие составы готовили, используя 280 ед./мл rdCMV (SEQ ID NO: 14), которые вносили по 0,5 мл в 2 мл стеклянные флаконы, закрывали пробками, укупоривали обжимом и хранили в замороженном виде при -70°C в качестве жидкого контроля. Для лиофилизации по 0,5 мл состава вносили в 2 мл стеклянные флаконы, неплотно закрывали пробками для лиофилизации и лиофилизировали. После завершения процесса лиофилизации контрольный лиофилизированный продукт хранили при -70°С, и образцы для оценки стабильности содержали в условиях для оценки стабильности в реальном времени (2-8°С) или условиях для ускоренной оценки стабильности (25°С) в течение 1 недели. Образцы восстанавливали с помощью 0,7 мл солевого раствора (0,9% мас./об. хлорида натрия) для тестирования.

Таблица 13. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-240 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; pH 7,0 CMV-202 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-251 25 мМ фосфата, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-252 25 мМ HEPES, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0

Разные виды буфера при рН 7,0 продемонстрировали одинаковый выход процесса лиофилизации (Фиг. 16). Данные также показали, что выход после лиофилизации составов, содержащих пропиленгликоль и натрий-карбоксиметилцеллюлозу, значительно превышает выход состава CMV-240, в котором отсутствовали пропиленгликоль и натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Для всех протестированных видов буфера потеря инфективности в CMV-202 (фиг. 17B) через 1 неделю при 2-8°C и 25°C была аналогичной и значительно ниже по сравнению с CMV-240.

Эти данные показывают, что в составах по изобретению можно использовать различные буферы.

Пример 13. Влияние сахара (сахарозы и трегалозы) на выход процесса лиофилизации и стабильность CMV в составе CMV-202.

Влияние типа и концентрации сахара изучали в композиции CMV-202 с сахарозой и трегалозой с концентрациями 40, 90 и 150 мг/мл. Составы приведены в таблице 14. Жидкие составы готовили, используя 280 ед./мл rdCMV (SEQ ID NO: 14), которые вносили по 0,5 мл в 2 мл стеклянные флаконы, закрывали пробками, укупоривали обжимом и хранили в замороженном виде при -70°C в качестве жидкого контроля. Для лиофилизации вносили 0,5 мл состава в 2 мл стеклянные флаконы, неплотно закрывали пробками для лиофилизации и лиофилизировали. После завершения процесса лиофилизации контрольный лиофилизированный продукт хранили при -70°С, и образцы для оценки стабильности содержали в условиях для оценки стабильности в реальном времени (2-8°С) или условиях для ускоренной оценки стабильности (25°С) в течение 1 недели. Образцы восстанавливали с помощью 0,7 мл солевого раствора (0,9% мас./об. хлорида натрия) для тестирования.

Таблица 14. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-240 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; pH 7,0 CMV-255 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 40 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-202 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-256 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия,150 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-257 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 40 мг/мл трегалозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-258 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл трегалозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-259 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 150 мг/мл трегалозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0

Выход процесса лиофилизации (фиг. 18) при всех концентрациях сахарозы, протестированных в составе CMV-202, был значительно более высоким по сравнению с составом CMV-240, в котором отсутствовали пропиленгликоль и натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Данные по стабильности (фиг. 19) показали, что стабильность при всех концентрациях сахарозы, протестированных в составе CMV-202, существенно превышала стабильность состава CMV-240, в котором отсутствовали пропиленгликоль и натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Аналогичные результаты были получены, когда сахарозу заменили другим сахаром, трегалозой (фиг. 20 и 21). Было обнаружено, что составы CMV-202 с сахарозой и трегалозой с концентрацией 90 мг/мл имеют одинаковый выход после лиофилизации (фиг. 22) и аналогичную стабильность (фиг. 23).

Пример 14. Влияние соли щелочного металла на выход процесса лиофилизации и стабильность CMV в составе CMV-202

Влияние соли щелочного металла в композиции CMV-202 изучали путем замены хлорида натрия хлоридом калия. Составы приведены в таблице 15. Жидкие составы готовили, используя 280 ед./мл rdCMV (SEQ ID NO: 14), которые вносили по 0,5 мл в 2 мл стеклянные флаконы, закрывали пробками, укупоривали обжимом и хранили в замороженном виде при -70°C в качестве жидкого контроля. Для лиофилизации вносили по 0,5 мл состава в 2 мл стеклянные флаконы, неплотно закрывали пробками для лиофилизации и лиофилизировали. После завершения процесса лиофилизации контрольный лиофилизированный продукт хранили при -70°С, и образцы для оценки стабильности содержали в условиях для оценки стабильности в реальном времени (2-8°С) или условиях для ускоренной оценки стабильности (25°С) в течение 1 недели. Образцы восстанавливали с помощью 0,7 мл солевого раствора (0,9% мас./об. хлорида натрия) для тестирования.

Таблица 15. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-240 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; pH 7,0 CMV-202 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-254 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида калия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0

Было обнаружено, что при замене хлорида натрия в составе CMV-202 хлоридом калия выход после лиофилизации (фиг. 24) и стабильность (фиг. 25) остаются аналогичными.

Эти данные подтверждают идею о том, что в составах по изобретению можно использовать соли щелочных металлов.

Пример 15. Влияние типа целлюлозы на выход процесса лиофилизации и стабильность CMV в составе CMV-202

Влияние типа целлюлозы в композиции CMV-202 изучали путем замены карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ). Составы приведены в таблице 16. Жидкие составы готовили, используя 280 ед./мл rdCMV (SEQ ID NO: 14), которые вносили по 0,5 мл в 2 мл стеклянные флаконы, закрывали пробками, укупоривали обжимом и хранили в замороженном виде при -70°C в качестве жидкого контроля. Для лиофилизации вносили по 0,5 мл состава в 2 мл стеклянные флаконы, неплотно закрывали пробками для лиофилизации и лиофилизировали. После завершения процесса лиофилизации контрольный лиофилизированный продукт хранили при -70°С, и образцы для оценки стабильности содержали в условиях для оценки стабильности в реальном времени (2-8°С) или условиях для ускоренной оценки стабильности (25°С) в течение 1 недели. Образцы восстанавливали с помощью 0,7 мл солевого раствора (0,9% мас./об. хлорида натрия) для тестирования.

Таблица 16. Коды составов и композиции

Код состава Композиция состава CMV-240 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; pH 7,0 CMV-202 25 мМ гистидина, 75 мМ хлорида натрия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы; pH 7,0 CMV-260 25 мМ фосфата, 75 мМ хлорида калия, 90 мг/мл сахарозы; 5 мг/мл пропиленгликоля; 5 мг/мл гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ); pH 7,0

Выход процесса лиофилизации (фиг. 26) состава, содержащего ГПМЦ (CMV-260), был значительно ниже, чем у состава с натрий-карбоксиметилцеллюлозой (CMV-202). Однако было обнаружено, что стабильность CMV в составах как ГПМЦ, так и КМЦ (фиг. 27) остается одинаковой. Стабильность CMV в составах, содержащих целлюлозу (ГПМЦ или КМЦ), была существенно выше, чем в составах, в которых целлюлоза отсутствовала (CMV-240). Эти данные подтверждают выбор натрий-карбоксиметилцеллюлозы для состава CMV вакцины, подходящего для клинических применений. Улучшения наблюдали как в отношении выхода после лиофилизации, так и в отношении стабильности вируса. Использование гидроксиметилцеллюлозы, хотя и не столь предпочтительно, как натрий-КМЦ, также позволяет получить стабильный состав CMV. Однако следует учитывать выход процесса лиофилизации.

Приведенная ниже формула изобретения также охватывает и другие варианты осуществления. Хотя было показано и описано несколько вариантов осуществления, возможны различные модификации без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.

Все цитируемые в настоящем описании источники включены в него виде ссылки в том объеме, как если бы для каждой отдельной публикации, записи в базе данных (например, последовательностей в Genbank или записей в GeneID), патентной заявки или патента конкретно и отдельно указывали о том, что такая публикация или запись включена в виде ссылки. Это заявление о включении путем ссылки определено заявителями согласно 37 C.F.R. §1.57(b)(1) в отношении каждой отдельной публикации, записи в базе данных (например, последовательностей в Genbank или записей в GenelD), патентной заявки или патента, каждые из которых четко определены в соответствии с 37 C.F.R. § 1,57(b)(2), даже если такая цитата не связана непосредственно со специальным заявлением о включении путем ссылки. Включение специальных заявлений о включении путем ссылки, если таковые имеются в описании, ни в коей мере не ослабляет это общее заявление о включении путем ссылки. Цитирование ссылки в настоящем описании не является признанием того, что ссылка имеет отношение к уровню техники, также не представляет собой какого-либо признания относительно содержания или даты этих публикаций или документов. В той степени, в которой ссылки обеспечивают определение заявленного термина, которое противоречит определениям, приведенным в настоящем описании, для интерпретации заявленного изобретения следует использовать определения, представленные в настоящем описании.

--->

СПИСКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Merck Sharp & Dohme Corp.

Muneeswara Babu MEDI

Harrison Bradford DAVIS

Lorenzo H. CHEN

Lynne Ann ISOPI

Jeffrey Thomas BLUE

Heidi Joanne PIXLEY

Erin J. GREEN-TREXLER

<120> СТАБИЛЬНЫЕ СОСТАВЫ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА

<130> 24527

<150> 62/580,230

<151> 2017-11-01

<160> 14

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 598

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 1

Met Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe

1 5 10 15

Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu

20 25 30

Asp Gly Lys Lys Val Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys

35 40 45

Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val

50 55 60

Ala Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp

65 70 75 80

Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala

85 90 95

Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Pro Glu Glu Ser Ser Ala

100 105 110

Lys Arg Lys Met Asp Pro Asp Asn Pro Asp Glu Gly Pro Ser Ser Lys

115 120 125

Val Pro Arg Pro Glu Thr Pro Val Thr Lys Ala Thr Thr Phe Leu Gln

130 135 140

Thr Met Leu Arg Lys Glu Val Asn Ser Gln Leu Ser Leu Gly Asp Pro

145 150 155 160

Leu Phe Pro Glu Leu Ala Glu Glu Ser Leu Lys Thr Phe Glu Gln Val

165 170 175

Thr Glu Asp Cys Asn Glu Asn Pro Glu Lys Asp Val Leu Ala Glu Leu

180 185 190

Val Lys Gln Ile Lys Val Arg Val Asp Met Val Arg His Arg Ile Lys

195 200 205

Glu His Met Leu Lys Lys Tyr Thr Gln Thr Glu Glu Lys Phe Thr Gly

210 215 220

Ala Phe Asn Met Met Gly Gly Cys Leu Gln Asn Ala Leu Asp Ile Leu

225 230 235 240

Asp Lys Val His Glu Pro Phe Glu Glu Met Lys Cys Ile Gly Leu Thr

245 250 255

Met Gln Ser Met Tyr Glu Asn Tyr Ile Val Pro Glu Asp Lys Arg Glu

260 265 270

Met Trp Met Ala Cys Ile Lys Glu Leu His Asp Val Ser Lys Gly Ala

275 280 285

Ala Asn Lys Leu Gly Gly Ala Leu Gln Ala Lys Ala Arg Ala Lys Lys

290 295 300

Asp Glu Leu Arg Arg Lys Met Met Tyr Met Cys Tyr Arg Asn Ile Glu

305 310 315 320

Phe Phe Thr Lys Asn Ser Ala Phe Pro Lys Thr Thr Asn Gly Cys Ser

325 330 335

Gln Ala Met Ala Ala Leu Gln Asn Leu Pro Gln Cys Ser Pro Asp Glu

340 345 350

Ile Met Ala Tyr Ala Gln Lys Ile Phe Lys Ile Leu Asp Glu Glu Arg

355 360 365

Asp Lys Val Leu Thr His Ile Asp His Ile Phe Met Asp Ile Leu Thr

370 375 380

Thr Cys Val Glu Thr Met Cys Asn Glu Tyr Lys Val Thr Ser Asp Ala

385 390 395 400

Cys Met Met Thr Met Tyr Gly Gly Ile Ser Leu Leu Ser Glu Phe Cys

405 410 415

Arg Val Leu Cys Cys Tyr Val Leu Glu Glu Thr Ser Val Met Leu Ala

420 425 430

Lys Arg Pro Leu Ile Thr Lys Pro Glu Val Ile Ser Val Met Lys Arg

435 440 445

Arg Ile Glu Glu Ile Cys Met Lys Val Phe Ala Gln Tyr Ile Leu Gly

450 455 460

Ala Asp Pro Leu Arg Val Cys Ser Pro Ser Val Asp Asp Leu Arg Ala

465 470 475 480

Ile Ala Glu Glu Ser Asp Glu Glu Glu Ala Ile Val Ala Tyr Thr Leu

485 490 495

Ala Thr Ala Gly Val Ser Ser Ser Asp Ser Leu Val Ser Pro Pro Glu

500 505 510

Ser Pro Val Pro Ala Thr Ile Pro Leu Ser Ser Val Ile Val Ala Glu

515 520 525

Asn Ser Asp Gln Glu Glu Ser Glu Gln Ser Asp Glu Glu Glu Glu Glu

530 535 540

Gly Ala Gln Glu Glu Arg Glu Asp Thr Val Ser Val Lys Ser Glu Pro

545 550 555 560

Val Ser Glu Ile Glu Glu Val Ala Pro Glu Glu Glu Glu Asp Gly Ala

565 570 575

Glu Glu Pro Thr Ala Ser Gly Gly Lys Ser Thr His Pro Met Val Thr

580 585 590

Arg Ser Lys Ala Asp Gln

595

<210> 2

<211> 2081

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 2

atgggagtgc aggtggaaac catctcccca ggagacgggc gcaccttccc caagcgcggc 60

cagacctgtg tggtgcacta caccgggatg cttgaagatg gaaagaaagt cgattcctcc 120

cgggacagaa acaagccctt taagtttatg ctaggcaagc aggaggtgat ccgaggctgg 180

gaagaagggg ttgcccagat gagtgtgggt cagagagcca aactgactat atctccagat 240

tatgcctatg gtgccactgg gcacccaggc atcatcccac cacatgccac tctcgtcttc 300

gatgtggagc ttctaaaacc ggaagagtcc tctgccaaga gaaagatgga ccctgataat 360

cctgacgagg gcccttcctc caaggtgcca cggtacgtgt cggggtttgt gccccccctt 420

tttttttaat aaaattgtat taatgttata tacatatctc ctgtatgtga cccatgtgct 480

tatgactcta tttctcatgt gtttaggccc gagacacccg tgaccaaggc cacgacgttc 540

ctgcagacta tgttgaggaa ggaggttaac agtcagctga gtctgggaga cccgctgttt 600

ccagagttgg ccgaagaatc cctcaaaact tttgaacaag tgaccgagga ttgcaacgag 660

aaccccgaga aagatgtcct ggcagaactc ggtaagtctg ttgacatgta tgtgatgtat 720

actaacctgc atgggacgtg gatttacttg tgtatgtcag atagagtaaa gattaactct 780

tgcatgtgag cggggcatcg agatagcgat aaatgagtca ggaggacgga tacttatatg 840

tgttgttatc ctcctctaca gtcaaacaga ttaaggttcg agtggacatg gtgcggcata 900

gaatcaagga gcacatgctg aaaaaatata cccagacgga agagaaattc actggcgcct 960

ttaatatgat gggaggatgt ttgcagaatg ccttagatat cttagataag gttcatgagc 1020

ctttcgagga gatgaagtgt attgggctaa ctatgcagag catgtatgag aactacattg 1080

tacctgagga taagcgggag atgtggatgg cttgtattaa ggagctgcat gatgtgagca 1140

agggcgccgc taacaagttg gggggtgcac tgcaggctaa ggcccgtgct aaaaaggatg 1200

aacttaggag aaagatgatg tatatgtgct acaggaatat agagttcttt accaagaact 1260

cagccttccc taagaccacc aatggctgca gtcaggccat ggcggcactg cagaacttgc 1320

ctcagtgctc ccctgatgag attatggctt atgcccagaa aatatttaag attttggatg 1380

aggagagaga caaggtgctc acgcacattg atcacatatt tatggatatc ctcactacat 1440

gtgtggaaac aatgtgtaat gagtacaagg tcactagtga cgcttgtatg atgaccatgt 1500

acgggggcat ctctctctta agtgagttct gtcgggtgct gtgctgctat gtcttagagg 1560

agactagtgt gatgctggcc aagcggcctc tgataaccaa gcctgaggtt atcagtgtaa 1620

tgaagcgccg cattgaggag atctgcatga aggtctttgc ccagtacatt ctgggggccg 1680

atcctctgag agtctgctct cctagtgtgg atgacctacg ggccatcgcc gaggagtcag 1740

atgaggaaga ggctattgta gcctacactt tggccaccgc tggtgtcagc tcctctgatt 1800

ctctggtgtc acccccagag tcccctgtac ccgcgactat ccctctgtcc tcagtaattg 1860

tggctgagaa cagtgatcag gaagaaagtg agcagagtga tgaggaagag gaggagggtg 1920

ctcaggagga gcgggaggac actgtgtctg tcaagtctga gccagtgtct gagatagagg 1980

aagttgcccc agaggaagag gaggatggtg ctgaggaacc caccgcctct ggaggcaaga 2040

gcacccaccc tatggtgact agaagcaagg ctgaccagta a 2081

<210> 3

<211> 264

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 3

Met Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe

1 5 10 15

Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu

20 25 30

Asp Gly Lys Lys Val Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys

35 40 45

Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val

50 55 60

Ala Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp

65 70 75 80

Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala

85 90 95

Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Pro Glu Ser Trp Ala Lys

100 105 110

Gln Arg Val Pro Phe Leu Asp Asp Asp Asp Gly Glu Glu Glu Asn Asp

115 120 125

Val Gln Asp Asp Val Asp Ser Pro Val Pro Thr Arg Pro Leu Val Ile

130 135 140

Asp Glu Asp Ala Glu Pro Ala Ala Gly Thr Ser Gly Gly Leu Glu Gly

145 150 155 160

Gly Gly Gly Asp Asp Glu Asp Gly Glu Asp Gly His Ala Leu Pro Asp

165 170 175

Leu Asp Asp Asp Leu Leu Leu Gln Phe Glu Pro Met Leu Pro Arg Val

180 185 190

Tyr Asp Leu Leu Leu Pro Ser Leu Asp Ala Arg Leu Asn Phe Val Asn

195 200 205

Ala Gly Gln Lys Tyr Ala Ala Phe Leu Lys Tyr Val His Gly Asp Cys

210 215 220

Ala Thr Cys Ser His Gly Glu Ile Leu Arg Glu Lys Thr Gln Leu Leu

225 230 235 240

Thr Ala Ile Val Ser Lys Leu Met Asp Ile Asn Gly Ile Leu Glu Gly

245 250 255

Lys Asp Glu Ser Ala Pro Gly Lys

260

<210> 4

<211> 795

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 4

atgggagtgc aggtggaaac catctcccca ggagacgggc gcaccttccc caagcgcggc 60

cagacctgtg tggtgcacta caccgggatg cttgaagatg gaaagaaagt cgattcctcc 120

cgggacagaa acaagccctt taagtttatg ctaggcaagc aggaggtgat ccgaggctgg 180

gaagaagggg ttgcccagat gagtgtgggt cagagagcca aactgactat atctccagat 240

tatgcctatg gtgccactgg gcacccaggc atcatcccac cacatgccac tctcgtcttc 300

gatgtggagc ttctaaaacc ggaatcctgg gctaagcagc gggtgccgtt tctggacgat 360

gacgacggag aggaggaaaa cgacgtgcag gatgacgtgg attctccggt gccgacgcga 420

ccgctggtga tcgacgagga cgcggagccc gcggctggta cgagcggtgg gctcgagggg 480

ggaggtggtg acgacgagga cggtgaagac ggacacgcgc tacccgatct tgacgacgat 540

ctgctattac agttcgagcc gatgctgccg cgcgtctacg atctgttgct gccctctctg 600

gacgcgcgct taaatttcgt gaacgcgggt cagaagtacg ccgccttcct caagtacgtg 660

cacggcgact gcgcgacctg cagtcacgga gagatcctcc gtgagaagac gcaactatta 720

acggcgatcg tcagcaagct catggacatt aacggaatcc tggagggaaa agacgagtcg 780

gcgccgggta aataa 795

<210> 5

<211> 775

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 5

Met Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe

1 5 10 15

Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu

20 25 30

Asp Gly Lys Lys Val Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys

35 40 45

Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val

50 55 60

Ala Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp

65 70 75 80

Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala

85 90 95

Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Pro Glu Asn Pro Ser Thr

100 105 110

His Val Ser Ser Asn Gly Pro Thr Thr Pro Pro His Gly Pro His Thr

115 120 125

Thr Phe Leu Pro Pro Thr Ser Pro Ala Pro Ser Thr Ser Ser Val Ala

130 135 140

Ala Ala Thr Leu Cys Ser Pro Gln Arg Gln Ala Val Ser Arg Tyr Ser

145 150 155 160

Gly Trp Ser Thr Glu Tyr Thr Gln Trp His Ser Asp Leu Thr Thr Glu

165 170 175

Leu Leu Trp His Ala His Pro Arg Gln Val Pro Met Asp Glu Ala Leu

180 185 190

Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ser Tyr Gln Val Asn Pro Gln His Pro Ala

195 200 205

Asn Arg Tyr Arg His Tyr Glu Phe Gln Thr Leu Ser Leu Gly Thr Ser

210 215 220

Glu Val Asp Glu Leu Leu Asn Cys Cys Ala Glu Glu Thr Thr Cys Gly

225 230 235 240

Gly Thr Gln Ser Thr Val Leu Thr Asn Ala Thr Asn Thr Thr Ser Cys

245 250 255

Gly Gly Ala Val Ala Gly Ser Ser Asn Val Gly Pro Ala Gly Ala Ser

260 265 270

Ala Ala Cys Asp Leu Asp Ala Glu Leu Ala Gly Leu Glu Thr Ser Ala

275 280 285

Ala Asp Phe Glu Gln Leu Arg Arg Leu Cys Ala Pro Leu Ala Ile Asp

290 295 300

Thr Arg Cys Asn Leu Cys Ala Ile Ile Ser Ile Cys Leu Lys Gln Asp

305 310 315 320

Cys Asp Gln Ser Trp Leu Leu Glu Tyr Ser Leu Leu Cys Phe Lys Cys

325 330 335

Ser Tyr Ala Pro Arg Ala Ala Leu Ser Thr Leu Ile Ile Met Ser Glu

340 345 350

Phe Thr His Leu Leu Gln Gln His Phe Ser Asp Leu Arg Ile Asp Asp

355 360 365

Leu Phe Arg His His Val Leu Thr Val Phe Asp Phe His Leu His Phe

370 375 380

Phe Ile Asn Arg Cys Phe Glu Lys Gln Val Gly Asp Ala Val Asp Asn

385 390 395 400

Glu Asn Val Thr Leu Asn His Leu Ala Val Val Arg Ala Met Val Met

405 410 415

Gly Glu Asp Thr Val Pro Tyr Asn Lys Pro Arg Arg His Pro Gln Gln

420 425 430

Lys Gln Lys Asn Asn Pro Tyr His Val Glu Val Pro Gln Glu Leu Ile

435 440 445

Asp Asn Phe Leu Glu His Ser Ser Pro Ser Arg Asp Arg Phe Val Gln

450 455 460

Leu Leu Phe Tyr Met Trp Ala Gly Thr Gly Val Met Ser Thr Thr Pro

465 470 475 480

Leu Thr Glu Leu Thr His Thr Lys Phe Ala Arg Leu Asp Ala Leu Ser

485 490 495

Thr Ala Ser Glu Arg Glu Asp Ala Arg Met Met Ile Glu Glu Glu Glu

500 505 510

Asp Glu Glu Gly Gly Glu Lys Gly Gly Asp Asp Pro Gly Arg His Asn

515 520 525

Gly Gly Gly Thr Ser Gly Gly Phe Ser Glu Ser Thr Leu Lys Lys Asn

530 535 540

Val Gly Pro Ile Tyr Leu Cys Pro Val Pro Ala Phe Phe Thr Lys Asn

545 550 555 560

Gln Thr Ser Thr Val Cys Leu Leu Cys Glu Leu Met Ala Cys Ser Tyr

565 570 575

Tyr Asp Asn Val Val Leu Arg Glu Leu Tyr Arg Arg Val Val Ser Tyr

580 585 590

Cys Gln Asn Asn Val Lys Met Val Asp Arg Ile Gln Leu Val Leu Ala

595 600 605

Asp Leu Leu Arg Glu Cys Thr Ser Pro Leu Gly Ala Ala His Glu Asp

610 615 620

Val Ala Arg Cys Gly Leu Glu Ala Pro Thr Ser Pro Gly Gly Asp Ser

625 630 635 640

Asp Tyr His Gly Leu Ser Gly Val Asp Gly Ala Leu Ala Arg Pro Asp

645 650 655

Pro Val Phe Cys His Val Leu Arg Gln Ala Gly Val Thr Gly Ile Tyr

660 665 670

Lys His Phe Phe Cys Asp Pro Gln Cys Ala Gly Asn Ile Arg Val Thr

675 680 685

Asn Glu Ala Val Leu Phe Gly Arg Leu His Pro His His Val Gln Glu

690 695 700

Val Lys Leu Ala Ile Cys His Asp Asn Tyr Tyr Ile Ser Arg Leu Pro

705 710 715 720

Arg Arg Val Trp Leu Cys Ile Thr Leu Phe Lys Ala Phe Gln Ile Thr

725 730 735

Lys Arg Thr Tyr Lys Gly Lys Val His Leu Ala Asp Phe Met Arg Asp

740 745 750

Phe Thr Gln Leu Leu Glu Ser Cys Asp Ile Lys Leu Val Asp Pro Thr

755 760 765

Tyr Val Ile Asp Lys Tyr Val

770 775

<210> 6

<211> 2328

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 6

atgggagtgc aggtggaaac catctcccca ggagacgggc gcaccttccc caagcgcggc 60

cagacctgtg tggtgcacta caccgggatg cttgaagatg gaaagaaagt cgattcctcc 120

cgggacagaa acaagccctt taagtttatg ctaggcaagc aggaggtgat ccgaggctgg 180

gaagaagggg ttgcccagat gagtgtgggt cagagagcca aactgactat atctccagat 240

tatgcctatg gtgccactgg gcacccaggc atcatcccac cacatgccac tctcgtcttc 300

gatgtggagc ttctaaaacc ggaaaatccg agtacccacg tgagcagtaa cggcccaacg 360

actccccctc acgggcccca caccacgttt cttcccccga ccagcccggc cccgtccacc 420

agctccgtcg ccgccgctac cttgtgcagt ccgcaacgac aggccgtttc gcgttacagc 480

ggctggagca ccgagtacac ccagtggcac tcggacttga caactgagct gctatggcac 540

gcgcacccgc gtcaagtacc tatggacgaa gcgctggccg ccgcggcggc cgcctcatac 600

caggtaaatc ctcaacaccc cgccaaccgt taccgtcatt acgaattcca gacgctcagc 660

ctcggcacct cggaggtaga cgaactgctc aactgttgtg cggaagaaac cacgtgcggc 720

ggcacgcaat ccaccgtact caccaatgcg accaacacca ctagctgcgg cggagccgtc 780

gccggcagta gcaacgtagg acccgccggc gcttcggccg cctgcgacct agatgcagaa 840

ctggccggcc tcgaaacctc ggcggccgac tttgaacaac tgcggcgact gtgcgcgccg 900

ctggccatcg acacgcgctg taacctatgc gccatcatca gcatctgcct caaacaggac 960

tgcgaccaga gctggctcct cgagtacagc ttgctgtgct tcaaatgcag ttacgcgccc 1020

cgtgcggcgc tcagcacgct catcatcatg tccgagttta cgcatctgct gcagcagcac 1080

ttttccgatc tgcgcatcga cgacctgttc cgacaccacg ttctcacggt cttcgatttc 1140

cacctgcact ttttcatcaa tcgttgcttt gaaaaacaag tgggcgacgc ggttgataac 1200

gagaatgtca ccctgaacca tctggccgtg gtgcgggcca tggtcatggg tgaagacacg 1260

gtgccttaca acaagcctcg gcgccacccg caacagaagc aaaaaaacaa cccttatcac 1320

gtcgaagtgc cgcaagaact gatcgacaac tttctagaac acagctcacc tagccgcgac 1380

cgcttcgtgc agctgctttt ctatatgtgg gccggcaccg gcgtcatgag caccacgcca 1440

ctcacggaac tcacgcacac taagttcgcg cgactagacg cgttatccac ggcctcggaa 1500

agagaagacg caaggatgat gatagaagaa gaggaggatg aagaaggagg agaaaaagga 1560

ggagacgatc cgggccgtca caacggcggt ggcaccagcg gggggttcag cgagagcacg 1620

ctaaaaaaaa acgtgggtcc catttaccta tgtcccgtac ccgctttttt taccaagaac 1680

caaaccagta ccgtgtgtct gctgtgcgaa ctcatggcct gctcctatta cgataacgtc 1740

gtcctgcgcg agctgtaccg ccgcgtcgtc tcgtattgtc agaacaatgt gaagatggtg 1800

gaccgcattc agctggtatt ggccgatctg ttgcgcgaat gcacgtcgcc gctcggcgcg 1860

gcacacgagg acgtggcgcg ctgtggactc gaagcaccca cctcgcccgg aggcgactcg 1920

gactaccacg gcctgagcgg cgtcgacggc gcactggcgc gacccgaccc ggtattttgc 1980

cacgtcctgc gtcaggcagg cgtcacgggc atctacaagc actttttctg cgacccgcag 2040

tgcgccggca acatccgcgt caccaacgag gccgtgctct tcggacgcct gcacccccac 2100

cacgtccagg aggtgaaact ggccatctgt cacgacaatt actatataag tcgacttccg 2160

cgacgtgtgt ggctctgcat cacactcttc aaggcctttc agattacaaa acgcacctac 2220

aaaggcaaag tgcacctggc ggactttatg cgcgatttca cgcagctgtt ggagagttgc 2280

gacatcaagc tggtggaccc cacgtacgtg atagacaagt atgtctag 2328

<210> 7

<211> 402

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 7

Met Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe

1 5 10 15

Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu

20 25 30

Asp Gly Lys Lys Val Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys

35 40 45

Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val

50 55 60

Ala Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp

65 70 75 80

Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala

85 90 95

Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Pro Glu Met Ala Arg Asp

100 105 110

Glu Glu Asn Pro Ala Val Pro Arg Val Arg Thr Gly Lys Phe Ser Phe

115 120 125

Thr Cys Ala Asn His Leu Ile Leu Gln Ile Ser Glu Lys Met Ser Arg

130 135 140

Gly Gln Pro Leu Ser Ser Leu Arg Leu Glu Glu Leu Lys Ile Val Arg

145 150 155 160

Leu Ile Cys Val Leu Leu Phe His Arg Gly Leu Glu Thr Leu Leu Leu

165 170 175

Arg Glu Thr Met Asn Asn Leu Gly Val Ser Asp His Ala Val Leu Ser

180 185 190

Arg Lys Thr Pro Gln Pro Tyr Trp Pro His Leu Tyr Arg Glu Leu Arg

195 200 205

Gln Ala Phe Pro Gly Leu Asp Phe Glu Ala Ala Val Phe Asp Glu Thr

210 215 220

Arg Ala Ala Arg Leu Ser Gln Arg Leu Cys His Pro Arg Leu Ser Gly

225 230 235 240

Gly Leu Leu Thr Arg Phe Val Gln Arg His Thr Gly Leu Pro Val Val

245 250 255

Phe Pro Glu Asp Leu Ala Arg Asn Gly Asn Ile Leu Phe Ser Leu Gly

260 265 270

Thr Leu Tyr Gly His Arg Leu Phe Arg Leu Ala Ala Phe Phe Thr Arg

275 280 285

His Trp Gly Ala Glu Ala Tyr Glu Pro Leu Ile Arg Ile Ile Cys Gln

290 295 300

Lys Met Trp Tyr Phe Tyr Leu Ile Gly Thr Gly Lys Met Arg Ile Thr

305 310 315 320

Pro Asp Ala Phe Glu Ile Gln Arg Ser Arg His Glu Thr Gly Ile Phe

325 330 335

Thr Phe Ile Met Glu Asp Tyr Arg Thr Phe Ala Gly Thr Leu Ser Arg

340 345 350

His Pro His Arg Pro His Pro Gln Gln Gln Gln His His His Pro Gly

355 360 365

Pro Pro His Pro Pro Leu Ser His Pro Ala Ser Ser Cys Leu Ser Pro

370 375 380

Glu Ala Val Leu Ala Ala Arg Ala Leu His Met Pro Thr Leu Ala Asn

385 390 395 400

Asp Val

<210> 8

<211> 1209

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 8

atgggagtgc aggtggaaac catctcccca ggagacgggc gcaccttccc caagcgcggc 60

cagacctgtg tggtgcacta caccgggatg cttgaagatg gaaagaaagt cgattcctcc 120

cgggacagaa acaagccctt taagtttatg ctaggcaagc aggaggtgat ccgaggctgg 180

gaagaagggg ttgcccagat gagtgtgggt cagagagcca aactgactat atctccagat 240

tatgcctatg gtgccactgg gcacccaggc atcatcccac cacatgccac tctcgtcttc 300

gatgtggagc ttctaaaacc ggaaatggcc cgcgacgaag agaaccccgc cgtcccgcgg 360

gtccgcacgg gcaaattctc ctttacttgc gccaatcatc taatattaca gattagcgag 420

aagatgtcgc gcggacagcc gctgagctcg ctgcgtttgg aagaactcaa gatcgtacgc 480

ctcatctgcg tcctcctctt tcaccgcggt ctcgaaacgc tgctactgcg cgaaaccatg 540

aacaacctgg gtgtctcgga ccacgccgtg cttagtcgca agacgccgca accctactgg 600

cctcatctgt accgcgaact gcgccaggcc ttcccggggc tggactttga ggcggccgtg 660

ttcgatgaaa cgcgcgccgc ccgtctcagc cagcgcctgt gtcacccgcg cttgagcggc 720

ggactgctga cgcgctttgt gcagcgccac accggcctgc cggtcgtttt ccccgaagac 780

ctggcgcgca acggcaacat cctcttctcc ctaggcacgc tctacggaca ccgcttgttt 840

cgtctggcgg ccttcttcac gcgccactgg ggtgccgaag cgtacgaacc cttgattcgc 900

atcatctgtc aaaaaatgtg gtacttttat ctcatcggca ccggcaagat gcgcattacc 960

cccgacgcct tcgagatcca gcggagtcga cacgagacgg gcatttttac ttttattatg 1020

gaagattaca gaacgttcgc cggcacgctg tcccggcacc cgcaccgtcc gcacccacaa 1080

cagcagcagc accaccaccc cggtcccccc catcctcctc tttctcaccc tgcctcgtcc 1140

tgtctcagcc cagaggccgt actggccgcc cgcgcccttc atatgccgac gctggctaac 1200

gacgtgtga 1209

<210> 9

<211> 693

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 9

Met Pro Arg Val Asp Pro Asn Leu Arg Asn Arg Ala Arg Arg Pro Arg

1 5 10 15

Ala Arg Arg Gly Gly Gly Gly Gly Val Gly Ser Asn Ser Ser Arg His

20 25 30

Ser Gly Lys Cys Arg Arg Gln Arg Arg Ala Leu Ser Ala Pro Pro Leu

35 40 45

Thr Phe Leu Ala Thr Thr Thr Thr Thr Thr Met Met Gly Val Ala Ser

50 55 60

Thr Asp Asp Asp Ser Leu Leu Leu Lys Thr Pro Asp Glu Leu Asp Lys

65 70 75 80

Tyr Ser Gly Ser Pro Gln Thr Ile Leu Thr Leu Thr Asp Lys His Asp

85 90 95

Ile Arg Gln Pro Arg Val His Arg Gly Thr Tyr His Leu Ile Gln Leu

100 105 110

His Leu Asp Leu Arg Pro Glu Glu Leu Arg Asp Pro Phe Gln Ile Leu

115 120 125

Leu Ser Thr Pro Leu Gln Leu Gly Glu Ala Asn Asp Glu Ser Gln Thr

130 135 140

Ala Pro Ala Thr Leu Gln Glu Glu Glu Thr Ala Ala Ser His Glu Pro

145 150 155 160

Glu Lys Lys Lys Glu Lys Gln Glu Lys Lys Glu Glu Asp Glu Asp Asp

165 170 175

Arg Asn Asp Asp Arg Glu Arg Gly Ile Leu Cys Val Val Ser Asn Glu

180 185 190

Asp Ser Asp Val Arg Pro Ala Phe Ser Leu Phe Pro Ala Arg Pro Gly

195 200 205

Cys His Ile Leu Arg Ser Val Ile Asp Gln Gln Leu Thr Arg Met Ala

210 215 220

Ile Val Arg Leu Ser Leu Asn Leu Phe Ala Leu Arg Ile Ile Thr Pro

225 230 235 240

Leu Leu Lys Arg Leu Pro Leu Arg Arg Lys Ala Ala His His Thr Ala

245 250 255

Leu His Asp Cys Leu Ala Leu His Leu Pro Glu Leu Thr Phe Glu Pro

260 265 270

Thr Leu Asp Ile Asn Asn Val Thr Glu Asn Ala Ala Ser Val Ala Asp

275 280 285

Thr Ala Glu Ser Thr Asp Ala Asp Leu Thr Pro Thr Leu Thr Val Arg

290 295 300

Val Arg His Ala Leu Cys Trp His Arg Val Glu Gly Gly Ile Ser Gly

305 310 315 320

Pro Arg Gly Leu Thr Ser Arg Ile Ser Ala Arg Leu Ser Glu Thr Thr

325 330 335

Ala Lys Thr Leu Gly Pro Ser Val Phe Gly Arg Leu Glu Leu Asp Pro

340 345 350

Asn Glu Ser Pro Pro Asp Leu Thr Leu Ser Ser Leu Thr Leu Tyr Gln

355 360 365

Asp Gly Ile Leu Arg Phe Asn Val Thr Cys Asp Arg Thr Glu Ala Pro

370 375 380

Ala Asp Pro Val Ala Phe Arg Leu Arg Leu Arg Arg Glu Thr Val Arg

385 390 395 400

Arg Pro Phe Phe Ser Asp Ala Pro Leu Pro Tyr Phe Val Pro Pro Arg

405 410 415

Ser Gly Ala Ala Asp Glu Gly Leu Glu Val Arg Val Pro Tyr Glu Leu

420 425 430

Thr Leu Lys Asn Ser His Thr Leu Arg Ile Tyr Arg Arg Phe Tyr Gly

435 440 445

Pro Tyr Leu Gly Val Phe Val Pro His Asn Arg Gln Gly Leu Lys Met

450 455 460

Pro Val Thr Val Trp Leu Pro Arg Ser Trp Leu Glu Leu Thr Val Leu

465 470 475 480

Val Ser Asp Glu Asn Gly Ala Thr Phe Pro Arg Asp Ala Leu Leu Gly

485 490 495

Arg Leu Tyr Phe Ile Ser Ser Lys His Thr Leu Asn Arg Gly Cys Leu

500 505 510

Ser Ala Met Thr His Gln Val Lys Ser Thr Leu His Ser Arg Ser Thr

515 520 525

Ser His Ser Pro Ser Gln Gln Gln Leu Ser Val Leu Gly Ala Ser Ile

530 535 540

Ala Leu Glu Asp Leu Leu Pro Met Arg Leu Ala Ser Pro Glu Thr Glu

545 550 555 560

Pro Gln Asp Cys Lys Leu Thr Glu Asn Thr Thr Glu Lys Thr Ser Pro

565 570 575

Val Thr Leu Ala Met Val Cys Gly Asp Leu Gly Val Gln Val Glu Thr

580 585 590

Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys

595 600 605

Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Gly Asp Gly Lys Lys Val Asp Ser

610 615 620

Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu

625 630 635 640

Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val Ala Gln Met Ser Val Gly Gln

645 650 655

Gly Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly

660 665 670

His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala Thr Leu Val Phe Asp Val Glu

675 680 685

Leu Leu Glu Leu Glu

690

<210> 10

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 10

Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe Pro

1 5 10 15

Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu Asp

20 25 30

Gly Lys Lys Phe Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys Phe

35 40 45

Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val Ala

50 55 60

Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp Tyr

65 70 75 80

Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala Thr

85 90 95

Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Lys Glu

100 105

<210> 11

<211> 2082

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 11

atgccacgcg tcgaccccaa ccttcggaat cgggcccgcc ggccacgagc cagacgaggc 60

ggcggcggtg gcgttggcag caatagcagc cgacacagcg gaaaatgccg ccgccaacgc 120

cgagctctgt cggcgccgcc gctcactttc ctcgccacca ctaccaccac gaccatgatg 180

ggcgtcgcca gtaccgacga cgacagtctc ctcctgaaaa cgccggacga gctggacaag 240

tacagcggct cgccgcagac catcctcaca ctgacggata aacacgacat ccgtcagcct 300

cgggtgcacc gcggcaccta ccatctgatc cagttgcacc tcgacctccg acccgaagaa 360

ttgcgggatc ccttccagat tctgctctct acgccgctgc aattggggga agcgaacgac 420

gagtctcaaa ccgcccccgc gacgttgcaa gaagaagaaa cggcggcttc ccacgagccc 480

gagaaaaaaa aggaaaaaca agagaagaaa gaagaggacg aggatgaccg caacgacgat 540

cgtgaacgcg gcattctatg cgtggtctct aacgaggatt ctgacgtgcg cccggccttc 600

tctctctttc ccgcacgccc aggctgccat atcctgcgct cggtaattga ccaacaactg 660

acgcgcatgg ccatcgtgcg cctatcactc aatctcttcg cgctccgtat catcacgccg 720

ctgttgaaac ggctaccgct acgacgtaaa gccgcgcatc acacggcgtt acacgactgt 780

ctggcgctgc atctgccaga actcacgttc gagccgacgc tggatataaa caacgtaacg 840

gagaacgcgg cttccgtcgc tgataccgcg gaatcaacgg acgcggatct gacgcccacg 900

ctgacggtgc gcgtacgaca cgcgctgtgc tggcatcgag tggaaggcgg catctcgggg 960

ccgcgtggac tcaccagccg tatctcggcg cgcctctcgg aaaccacggc caagacattg 1020

ggaccctccg tctttggacg attggagcta gacccgaacg aatcaccgcc ggacctgacg 1080

ctgtcgtcac tcacgctata ccaagacggc atattacgtt tcaacgtgac ctgcgaccgc 1140

accgaggcgc cagccgaccc agtggcgttt cgcctgcggc tgcgacgcga aacggtgcga 1200

cgacccttct tttcggacgc gccactgcct tactttgtac cgccacgctc cggcgcggcg 1260

gacgagggac tggaggtgcg cgtcccttac gaattgacgc tgaagaactc gcacacgtta 1320

cgtatctacc gccgctttta cgggccttat ctgggtgttt ttgtaccaca caaccgtcag 1380

ggactcaaaa tgcccgttac ggtctggcta ccgcgctcct ggttggaatt aaccgtactg 1440

gtgagcgacg agaacggcgc cacgttccca cgggacgcgc tcctggggcg cctctatttt 1500

atctcgtcaa agcatacgct gaatcggggt tgcctgtcag caatgacgca ccaagtcaaa 1560

tccacgctac actcgcggtc cacatcccat tcgccgtcgc aacagcagct ctcggtgctg 1620

ggcgcttcca tcgcgctgga ggacctgctg cccatgcgac tggcgtcccc ggagacggaa 1680

ccgcaagact gtaagcttac ggaaaatacg acagagaaga cgagtcctgt cactttagcc 1740

atggtctgcg gcgatctcgg agtgcaggtg gaaaccatct ccccaggaga cgggcgcacc 1800

ttccccaagc gcggccagac ctgcgtggtg cactacaccg ggatgcttgg agatggaaag 1860

aaagttgact cctcccggga cagaaacaag ccctttaagt ttatgctagg caagcaggag 1920

gtgatccgag gctgggaaga aggggttgcc cagatgagtg tgggtcaggg agccaaactg 1980

actatatctc cagattatgc ctatggtgcc actgggcacc caggcatcat cccaccacat 2040

gccactctcg tcttcgatgt ggagcttcta gaactggaat aa 2082

<210> 12

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 12

Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe Pro

1 5 10 15

Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu Asp

20 25 30

Gly Lys Lys Val Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys Phe

35 40 45

Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val Ala

50 55 60

Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp Tyr

65 70 75 80

Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala Thr

85 90 95

Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Pro Glu

100 105

<210> 13

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 13

ggagtgcagg tggaaaccat ctccccagga gacgggcgca ccttccccaa gcgcggccag 60

acctgtgtgg tgcactacac cgggatgctt gaagatggaa agaaagtcga ttcctcccgg 120

gacagaaaca agccctttaa gtttatgcta ggcaagcagg aggtgatccg aggctgggaa 180

gaaggggttg cccagatgag tgtgggtcag agagccaaac tgactatatc tccagattat 240

gcctatggtg ccactgggca cccaggcatc atcccaccac atgccactct cgtcttcgat 300

gtggagcttc taaaaccgga a 321

<210> 14

<211> 230966

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Химически синтезированная

<400> 14

gggccgcgtg gtgggtcctc gaggggcggg ggggtgtttt tagcgggggg gtgaaacttg 60

gagttgcgtg tgtggacggc gactagttgc gtgtggtgcg gaggacggcg acggcgaata 120

aaagcgacgt gcggcgcgca cggcgaaaag aagacgcgtg tctgtgtctg tgtgattccc 180

cggggaaaag aggaagttcc cgggggacgg cagcatgggt ccctggggac acacgaaaag 240

caacgcccgg gggcgaggga cgacggccct ggggaccgcg ggggaaataa cggccgcgag 300

gccacacact cgttcctgcg aagccgcaca ccccgaggcc gcgcacaccg ccgacacacc 360

ccgccaccac accccgccgg cacacccgcc acacgcccgc gacacacccg gcacgacaca 420

cccggcacac gcccgcgaca caccctgaca caccctgcca acacaccccc gacacaccca 480

acacacgccc gcgacacacc cggcacacac ccacccggcc gcgccccgac acacccaaaa 540

caccgccggt gcggggccgc gtggtgggtc ctcgagggag tgttgagggc cgtaagcgtg 600

ttgtgtccga cgctgcctgc gcactgccgg tgcgtgtcgt cccacggtat ttgttgtcgg 660

caccgggctt cgggacggtg tttcggcgcg ctgccggtgc gttccacggt ccttgcctgt 720

gtcgtttcgg cgctgcgctt gtcgggggtt ttcgagcgtt ctggccgccg gcgatgccgg 780

ggtgttgcgg agacgggggg tgtgcgggac ggtgttgggg ccggggacgg gggttgcgct 840

ggggccgggg ctgttcgcgc cgcgtagggg aggttacgtt ggggacgggg acagtttgcg 900

gcgcggacca gggaacccac ctcacctatt taacctccac ccactacaac acacacatgc 960

cgcacaatca tgccagccac agacacaaac agcacccaca ccacgccgct tcacccagac 1020

gcccaacaca cgttaccctt acaccacagc aacacacaac cgcatgtcca aacctcggac 1080

aaacacgccg acgaagaaca ccgcacacag atggagctcg acgccgcaga ctacgctgct 1140

tgcgcacagg cccgccaaca cctctacgat caaacacaac ccctactact cgcatacccc 1200

aacaccaacc cacaggacag cgctcatttt cccacagaga atcaacatca actcacgcat 1260

ccacttcaca acattggcga gggcgcagca ctcggctacc ccgtcccccg cgcggaaatc 1320

cgccgcggcg gtggcgactg ggccgacagc gcaagcgact ttgacgccga ctgctggtgc 1380

atgtggggac gcttcggaac catgggccgc caacctgtcg tcaccttact gttggcgcgc 1440

caacgcgacg gcctcgctga ctggaacgtc gtacgctgcc gcggcacagg ctttcgcgca 1500

cacgattccg aggacggcgt ctctgtctgg cgtcagcacc tggttttttt actcggaggc 1560

cacggccgcc gtgtacagtt agaacgtcca tccgcgggag aagcccaagc tcgaggcctc 1620

ttgccacgca tccggatcac ccccatctcc acatctccac gtcggaaacc gccgcacccc 1680

gccacatcca ccgcatcgca ccacccacat gcttcgcctc ggtcagatca cacgcttttt 1740

cctgtcccat ctacaccctc agccacggtt cacaatcccc gaaactacgc cgtccaactt 1800

cacgccgaaa cgacccgcac atggcgctgg gcacaacgcg gtgaacgtgg cgcgtggatg 1860

ccggccgaga catttacgtg tccaaaggat aaacgtccct ggtagacggg gtagggggat 1920

ctaccagccc agggatcgcg tctttcgccg ccacgctgct tcaccgatat ccaataaacc 1980

catcccctcg ccacgacgtc tccgcgtatc tttgtagcct caagaatccg tccccacgtc 2040

cacccatccc gagcactcca cacgccataa caaaccacgg acacgacaaa tgcatgcaaa 2100

cttctcattt attgtgtcta ctactctgtg ttgctacagg gagtgaagag ggtgaaggca 2160

aagaaaaaaa aaaggaacaa aataatagat tagcagaagg aataatccgt gcgaccgagc 2220

ttgtgcttct tttcttataa ggaggcaaat atactaggga aaacataaga ataggaagaa 2280

accgaggttt gggagaaaag ctgagataaa atagcgcatt ttccatacag aggttgttgt 2340

ttttgtggat cctaagaggt ttcaagtgcg aatctcaaag ttctcacgag aatattgtct 2400

tcaagtatcg acaactgtgg tccaagattt ttttttggtc tttttaggtt ctgcgaggga 2460

catcacgatg gatcgttgcg atgaagtcac gcgtacgcct ctggtgtggc gcggtgtcgt 2520

gacaggagag tgtgttttca gtgcagagct gtcttgattc ctatatccga gtatctgttt 2580

tctcgtaagg acggtaatct tctttggtgt aagtacatct aaaagctgca aactatattt 2640

taagggctgt ctctaggtgt actttgatgc tggagttttt cgctgtgttg atgtgaataa 2700

atctactact actattatat gcagaaagag tgattatgcc gagacaagat tgcattggct 2760

gaactgtttc aaaaacgcct acactctact tatccgtaaa cctaaggtaa tactatgtgt 2820

aagttgtttt tttttctttt tgtagtaaaa tggtgatacg tgcaattaaa actgtattcc 2880

atgtttccat cctttcattt caactttaaa ggcggctttg agagcgaaga agtgcgagga 2940

taaaaatgga tgactccttc gtgtccaggg agtcgactac tgcaacgctg attgattaaa 3000

agatggtctc cgatgatgat gttgttattg atcgaatcat ggtgcagaac ggcgacggag 3060

aggagcgtgt ccgccgccgg gaaggtggtc tctttctctt ttcttttttc aagaaatctt 3120

ccatgtgttt atcgtagtga tcgaaatcga ctgatctcgg gttctttttg ttggtttctt 3180

ttcggttaat catgtattgt tttctttttt tacagaaaga tacttttttt catgagcaat 3240

tcctcgcccg gcgccggcat gccgaggtgg ggccactgcg atcagcggca tgccgacgcc 3300

gacccgggga tcttggattc accgttttct ctcttctctc tctacataca gaccgggtgg 3360

caggagcggt aaggaatcat cgtcgtcttt cattcttcga tgattatggt aatactaaat 3420

cttatctagg agcatataca tctaagattg gagtactagt agtcgtttgt ggtttctatt 3480

tttttttata tttatctatg acagtttttc tgtttttcgt tttgataata atataataaa 3540

aactcatgga cgtgaaatct ggcttggttg tggtgatttc attctcatta ttgttgtttt 3600

ctttccgtct tgcggatgaa gatgttgcga tgcggttgtt gttggtgttg ctatacaccg 3660

agagagatga tctttttgtt cttctggttc atttcctatg attgtttggc tgctgaccga 3720

cgcgtcagga tgtgcagggc atgcggggaa tcaggaccgg acacgggata atttcatcta 3780

cctatacgga gatcgcggtc ctcgccatga ggatcgcgac aggcgcgtcg agggggcagg 3840

aacacccttg cggattgaca ttcttggtgg tgtttcgttg ttgtcggtag ttgttgttga 3900

cgatgaggat aaataaaaat gaccttgttt ttgttctgtt ttctcttgtt gggaatcgtc 3960

gactttgaat tcttcgagtt atcggaaagc tgaggtaccc aaatgtctgt agcttttttc 4020

tttttaccct cttgtttatc atctgcgatt cgtggtaggt aggagaggga aatgataatc 4080

cgagattaag gaaaggagaa gataaaaaat aaaaaaaaat aataaaacag aagccgaccg 4140

gccgccgacc cgttccccag gaccagccta cgaggaacgg ataacgcggt ggcgacggca 4200

gcggtggtgg cgctgggggt ggcggcagtg gtactgctga tggtagtcgg gacggaggag 4260

aggcgatgca tacatacacg cgtgcatgct gcatgggtgg atggtacggc cgggagacgc 4320

ggaagagaaa ctcacataaa aaggtgacaa aaagagcggt tgaaaaaaga aaacaagatt 4380

cgaccagaca gaagagaagg accggggctt ggcgaccctt ccacgactgc tgttgtcatc 4440

tcggctcctc cgtcttctcc cggccacggg cggctaagtc accgccgttc tccccatccg 4500

tccgagcgcc gaccgaccag ccggccgatt cgcccgccgg ggcttctgga gaacgccggg 4560

gcagcagcga tctggggaag ctgctaaacc cctgcgtttt tatatggtag ctctgccgag 4620

cgcgggctga cgcgttgggt aagcggaaag acgtgtgtga cgaaaagggg tcccatggta 4680

tttcacgtga cgatgaggag atacggtttg gagcacatac ggtttagaaa aagggagttg 4740

tcgtgacaag ggctgaggga cctctgtctc catgtgtgta taaaaagcaa ggcacgttca 4800

taatgtaaaa aagaacacgt tgtaaacaag ctattgctgt atcattcggc tgactatgct 4860

tcattcggac tgattttctt ttcctaacgg cgtaacttaa agtgattaac gtatgatatt 4920

tgttccccag agttatacta tagtcatcat cctaaaattc agatataaat gaacacatgt 4980

cgtatgggat tattaagaaa ccgaaactct ccacagttca ccatcttctt cgtcattcaa 5040

ccgatgaccc actccgtaca acgaatcagt ctgctgcgtc atattgcaaa gcacaagcga 5100

cgtatgcgaa caacttgaaa cacaggctgt tgtattgacg accgttgtac cattattagt 5160

caccaccgtt atcccatgtt tcccacccga tggaaaaccg tcttctatca tcaactgtgg 5220

taagatttcg accctgcgag gtattcagtt tcctcatatc cataacctgg attttatcat 5280

taaaccccaa tattaaacac ttttttagta ccccccaccc accaaaaaat gtgactggac 5340

cggttcctag cagctctggg agccatgttc aggttgaacc acagctacag cgaaaccgag 5400

tccagtgacc ggtaaccacg tccagcccct gcgtatgtac cagtccaagc acgtccggtc 5460

attgttctac acaggaaatc taactaggtc aacgcaattt tattccaccg ttacgcagaa 5520

tactaacaaa aaaacacaca aatttaacga attacacgta gtttattaca tgaaaactgt 5580

aagaacacca attcactaag cgatacaaca tttagctgac ttccaagtgc cacacatcac 5640

cactgtattc atccatgttt tcaccgaacc aacgagacag atcgaagaag ccagaatctc 5700

ccgactttaa attacataaa tccaacgtat tatgaccaca gctcgacaca caaatagttg 5760

cgttactatt cacagtagca ttacctatac ccgtaacgtt gcacaaccac tgatcaccat 5820

tgttaccaaa aacggttttc cacttagttg tcaacggatc tttcctatgc gtaatggtaa 5880

aattactacc agtcgtcgct tttagctcat tacgagtatt atccgcatcc acatatatca 5940

acgtcatagc taggcacgct ataagtaccc cccccccaca atggaatgtt gccaaaccgg 6000

ttctttcccg ttatagccat agcgttccca ggcaaaagca aacgccaaac ctaatgcagt 6060

gaaaagcgct tgcagccaga accagcttat gtaccagcca caatcacatc cggttattgt 6120

ttccacagga aatcctacca ggcaaagccc cgcttgtttt gttcctatct tgtttagcaa 6180

ttcgtaaact gtcagcctag cgacgtccgt ttagatcaaa agtcacgtat atagcgacgc 6240

tgtttccatc cgtttccccg tcccgccgtt tccgaacaac ccacccgggt tcagacaacc 6300

gaccaccaac agaaatatac acacagacca ctgggagttc agttaaagat ttcatcaggt 6360

ttattttggc tgctgctagt cttttgcttc ttagaaaaaa aatacccata tagagaaata 6420

atgatagttt gacaacacat atggcaggga tttcttcttc atcaataaga tatgcaattc 6480

ccccagggag agactttcaa caattgaatt tacaaaaaca aaattacatc aggagaaaga 6540

gaggatacat taataaatat attatatctg gtgtatatac tgaatgctgc tggttcataa 6600

ggtaacgatg ctactttttt taattccaag atggtttttc tttgttagtc ttttgttgac 6660

ttgctggttc ctaaaagttc gcaaaaacga ttgtgtgaag attttatgac gttggttgac 6720

tagttcatga gattctgctg tacgtgtgat ggttattcgc tggttcgttc taagatgagt 6780

atcgtactgt gtctgcgatg gtcgtctctt actggcattc tctcggctgc ctcttgcttt 6840

catgattgaa aaggaaaaaa ggactccgag ggcgcggtca tcttttactt ttcggttttc 6900

tcgttggcgg gtcagaggta gtcagatcat gagactgtcg tggtcgatga aactgtgtct 6960

gctcaagtga cgtccatttc ttgtacggag aaaaaagtca tcgggataaa taaggctata 7020

caaggcgttg tcaagcgtgc ggctctaaac aaattaagcg atacaaaatt acagtaatac 7080

gaataataaa ttacccccct ccccctgtgg tcccccgaga cgagagccac ccatcgtgta 7140

ctctcgcacc acccacgacc acagagggag acgggacgaa gagacgacgc acagcgccat 7200

ctcctcctgg aggccggcga cgttaactgc tacagctgcg gcggcgaaga cagctgcgat 7260

ttgtcggccg acatgccgat ggtatgggcg gcggcggcaa tggccgcggc agcggggagg 7320

agaggagaga gaagaggagc ggggcgtccg aaggcgagga tggcatggtc tcgccggagc 7380

gcccggcttt tatggaacac tcgcgtccgg ttgggtatca cccacaggaa gatgagtcac 7440

aacttccaaa ccatcttgag acccgagtaa cggtttacag gtcgcacgcc agtcagctaa 7500

aaacagcgga cagtcccacg ctgtttctgt tgtggctctc tccagtttcc tcatcaccgt 7560

cccggtctcc gtcgtcatcg gaagaatacc acccgctctc atgcggcagt cgatcggcct 7620

cgacgaacga gacgcggcga cgcctctcca cggccgactg gttgtggtgg tgaaagaaga 7680

gcaccagcaa tcccaggagg agcaacaagc cctcacatgt ccaggaggtc ggggagaggg 7740

cctgtcggag atggccgtga ggcatcacgt acggcagctg aggagaaacg gagaagaaag 7800

gaaaattacc gtcaggggcc ggggttctta ttagagaaac agcacgtagg tcaggatcca 7860

gatgctaatg gcaatcatga tgacgatgat catgcaggcc aagacgcggc gcaccaatgc 7920

cgaatccaat agccgccgtg cctccggttg gtggccggcg gcatctagag acatgatttg 7980

ggggggaccg gcggcgcaaa aagacaggga gatggacagt gtcacggtgt tttgttataa 8040

ttaggacatg gggaccggaa gccgagacag agtactacag ggtgttgaag ggtaacgtga 8100

gggagatcat gtcatgggcg ggctgaagac cgtgcgggga ggattgacgt gtgcggtgct 8160

tgtggaacac ggtgttttaa tatgtatccg cgtgtaatgc acgcggtgtg ctttctggca 8220

ctcagcttgg taagctatgt ggccgtctgc gccgaaacca aagtcgccac caactgtctc 8280

gtgaaatcag aagataccca tttgacgtgc aagtgcagtc cgaataacac atcatctaat 8340

accggcaatg gcagcaagtg ccacgcgatg tgcaaatgcc ggatcacaga acccattacc 8400

atgctaggcg catactcggc ctggggcgcg ggctcgttcg tggctacgct gatagtcctg 8460

ctggtggtct tctttgtaat ttacgcgcgc gaggaggaga aaaacaacac gggcaccgag 8520

gtagatcaat gtctggccta tcggagcctg acacgcaaaa agctggaaca acacgcggct 8580

aaaaagcaga acatctacga acggattcca taccgaccct ccagacagaa agataactcc 8640

ccgttgatcg aaccgacggg cacagacgac gaagaggacg aggacgacaa cgtctgataa 8700

ggaaggcgag aacgtgtttt gcaccatgca gacctacagc acccccctca cgcttgtcat 8760

agtcacgtcg ctgtttttgt tcacaactca gggaagttca tcgaacgccg tcgaaccaac 8820

caaaaaaccc ctaaagctcg ccaactaccg tgccacctgc gaggaccgta cacgcacgct 8880

ggttaccagg cttaacacta gccatcacag cgtagtctgg cagcgttatg atatctacag 8940

cagatacatg cgtcgtatgc cgccactttg tatcattaca gacgcctata aagaaaccac 9000

gcgtcagggc ggtgcggcgt tcgcgtgcac gcgccaaaat ctgacgctgt acaatctcac 9060

ggttaaagat acgggagtct acctcctgca ggatcagtat accggcgatg tcgaggcttt 9120

ctacctcatc atccacccac gtagcttctg ccgagccttg gaaacgcgtc gatgctttta 9180

tccgggacca gggagagttg tggttacgga ttcccaagag gcagaccggg caattatctc 9240

ggatttaaaa cgccagtggt ccggcctctc actccattgc gcctgggttt cgggaatgat 9300

gatctttgtt ggcgcgctgg tcatctgctt cctgcgatcg caacgaatcg gggaacagga 9360

cgctgaacat ctgcggacgg acctagatac ggaacctttg ttgttgacgg tggacgggga 9420

tttacagtaa aagatgcgtg tcgcctgccg aagacctcac catctcacgt acaggcatac 9480

ggcgtataca atcataatat tctatattct gcatagagtt acatgcaaca gtactactac 9540

caatactgca tccatcacat cacccaacac tgcttctacc acctttgtga ccagcgtatt 9600

ttctactccg aataacaaca catcaacgac gccacacaca tctgtcacct cacaagcgtc 9660

aaccattggc aacatcacca acgttacctc cgacttgagt actttcacaa ccgtatattc 9720

tacattcaat acatcatatg ctaatatatc caatacggct gccactacag aattgatttc 9780

aacaaatacc aacactatat tatcttttac caacgtaaca gcaaacgcta catcatctta 9840

taacacaaca atcaccgtaa ctatcacgtc agatgaaact tcgcacaacg tatccactaa 9900

tactgcactt ataagcacgc catggcttac aaattgcagc gccacaacgt acaccacgta 9960

caaccgtact aactcttcca acgcttgtca cacagagaca acaatcatac gtttcaaaga 10020

aactaataca acaggaatag aagggagtaa tgtcaccata aaaggtaatt ctacgtggga 10080

ttgtctttca gtcgcctgga tacgacatta caatcgatcc acacacggac atcatctagg 10140

tcatcgtaag aacgcacata cccaatcttg gtattggtta cgcatcctta cctctcatac 10200

tgtatgtcat tctcaacatg aaagaccttc actgtaccat gacttatgtc gttcgtgcaa 10260

caacacagaa ctacatctgt acgatctaaa tatcaccaat tccggcaggt acagcagacg 10320

ttgttttaaa gaaaattact tcacaggaca tcacgaagat gaaaatttct acctattagt 10380

aacaccaaaa aatcatactg aagctattaa tgctactttc gtttgcccta gatacaacac 10440

cgatatcgaa aatgaagata gagagaaagg aagtcaacat actaacaata cacatcacca 10500

caaacgtaat ctctatcata gctcgcaaag aagccgcacc gtatggacca tcgtgttggt 10560

ttgtatggcc tgcatagttc tgttttttgc acgacgagcc tttaacaaaa agtaccatat 10620

gttgcaagac accgtcagtg aatcagaatt cattgttcga tatcacacag aacatgaaga 10680

ttgagctacg tttccgggca gacatcttat gaagctgaac aataaactaa aacattctgt 10740

aaggctcagc gttcaaagga atattaatgc ccattgagcg agaactaata ttgcaatgga 10800

ctggcgattt acggttatgt ggacgatact aatatccgcg ttatcagaaa gctgcaatca 10860

aacctgttcc tgtcaatgtc cctgtagtac taccgttaac tattccacta gtactgagac 10920

agccacatca acatacagta caacagttat cagcaataaa agcacttcag aatctataaa 10980

ttgctctact gcaactgcac cagcaaccac cgtttctaca aaaccgtcga aaacaaccac 11040

acagatatcc acaacgacaa atacaaacgt tgagactacc acatgtacca acaccaccac 11100

gaccgttact tgtgatggtt tcaattatac agtccataaa agatgcgacc gcagttacga 11160

ggtaatcaac gtaacaggat acgttggtgg caacataact ctaaaaaatg caatcagact 11220

gagaaatggc acaatgtaga ctggattcat tatgagtacc ccacgcataa aatgtgcgaa 11280

ttaggcaact atcaccaaac aacaccacgg cacgacatat gttttgactg caacgacacc 11340

tccctaacta tctacaactt aaccacaaga aacgctggaa aatataccag gcatcaccgt 11400

gataacggtc aagaagaaaa ttactacgta acggtgttaa ttggagacac aacgttatcc 11460

actcttggca catgccctgt aagatataaa gaatctagga acactgaaaa caccattgga 11520

agtaacatca taaaaaccat tgagaaagct aacattcccc tgggaattca tgctgtatgg 11580

gcaggcgtag tggtatcagt ggcgcttata gcgttgtaca tgggtagcca tcgcattccc 11640

aaaaaaccgc attacaccaa acttcccaaa tatgatccag atgaattttg gactaaggct 11700

taacatgcac atcaataaac tttttttaac caataacatg tctctgtttt tttttgttaa 11760

caacctatga tataaagcgg tatattcaat cattactaaa caaaaaaaca tgggcatgca 11820

atgcaacact aaattgttat tgccagtcgc actaataccg gttgtaatca tcctaattgg 11880

tactctagtg cccatacttt tacatgaaca aaaaaaggcg ttttactggc gactttttct 11940

gcaaagtcaa catgtagaag cacccattac agtaacgcag ggagacacag tctacctaga 12000

tgctagcaat aatccctgta attattccag cttttggtac cacggtaatt gcgaactttg 12060

tggatggaac ggatatctac gcaatgttac acattactac acaaacacat cgtgttcccc 12120

gcaattcatg tgcataaacg aaactaaagg tctgcagtta tataatgtaa cattaaacga 12180

ttcaggtgct tatactgaac acgtttacga atgtgatctt tcatgtaaca ttactactta 12240

taacgaatat gaaatactca attacttcga taactgtaac tacaccataa atagcaccaa 12300

gcatattatc accgtggtgt cttcacgtca ttctaaacaa acaaattccc acgtatccac 12360

tcacgctggt tgggcagccg ccgtggtgac ggtaattatg atctacgttt tgatccactt 12420

taacgttccg gcaactctga gacacaaact acgaactaga aacaacgtaa atcgcatagc 12480

gtgattacaa agtatcgaca ctaatttatc caagataaaa tttgattact ccgtgcggtt 12540

ctcaaaaact gtaaggtccc gcttttctac tccatcatga aggatcgcaa tagaatactg 12600

ctatgtatca tctttatttg catcatgtgc ctcatttgta tttactttaa acgtcgttgt 12660

gttcttactc cgtctccaga caaagcggat ctgcgagtgg aatttccctc gttacccccg 12720

tgtatcggca tacaatgtgc tgcatgagaa cacgcgtgac acatagcgta cccctggacg 12780

gtacagttta tgataacgtc attcagggga agtatacatt actatcgacg tgttatcaca 12840

gaacacacag attttctgcg tgttttataa aagagcgtct cgaagcagct tgagccacac 12900

tacggtccag atgacgagcg taatcaaaaa tatgccgcgc agtagtcgaa agccgtactg 12960

agcgtgcgag gcgggtaggg tgccgaacga cggatatgcg tcgttgtcat cttcgactat 13020

aaggatcgcg accgagtctt cggccatggt aaacgtcacc ctgtgtggct ggtatgtagc 13080

gtatccggtt tggaattgtt ctgctccagc tcgggggata gtgaggaatt ctcaagggat 13140

acgggaccca atgactggat aagagaaggg tttttccccg taagatgatc ctcgtatcac 13200

atgaggtctg gatatgtata aatgaagagt gaaataggca cagggaatca gatgccagcc 13260

tcgtgatgca gccgctggtt ctctcggcga agaaattgtc gtctctgttg gcttgcaaat 13320

acatcccacc ttaagcgatg agtccataaa gcaccgttgt ccgggtacgg tgaaagtgac 13380

tcggattgta gcacgtccct tttttttgtt tttgtatcgc ttatcgccac tgacagtgca 13440

atattttgat cgtgaggctg agtatggtta tgatgcttag aacgtggaga ttattaccaa 13500

tggtactact tgccgcgtac tgttattgtg tttttgggac ttgttcaatc ggcacgacga 13560

ctgctcccgt ggaatggaag tctcccgacc gtcagattcc taagaatatt acttgcgcta 13620

actactcagg gaccatcaac ggcaacgtta catttcgagg tcttcagaac aaaacggaag 13680

actttttgca ctggttgtta gggtggggtc ataagtccat ctgttcgttc ttcccgaaac 13740

tccagggcaa ctataacgaa caacattaca gatatgaagt agcgaacctg acgtataact 13800

gcacctataa ccgcttgacg ttgctaaatc tgacgacgga aaacagcgga aagtactatt 13860

ttaaaaggga agatgcgaat ttcacctttt attactcttg ttacaacctg accgtgtcct 13920

aaagaacgca cgtgaagttc cacagagccg cgtggctgta gctattgtgt ttacgttgct 13980

tttgaaatgt taagcgtccc tacggcgcta acatgtttct aggctactct gactgtgtag 14040

atcccggcct tgctgtgtat cgtgtatcta gatcacgctt aaagctcgtg ttgtcttttg 14100

tgtggttggt cggtttgcgt ctccatgatt gtgccgcgtt cgagtcctgc tgttacgaca 14160

tcaccgaggc ggagagtaac aaggctatat caagggacaa agcagcattc acctccagcg 14220

tgagcacccg tacaccgtcc ctggcgatcg cgcctcctcc tgatcgatcg atgctgttgt 14280

cgcgggagga agaactcgtt ccgtggagtc gtctcatcat cactaagcag ttctacggag 14340

gcctgatttt ccacaccacc tgggtcaccg gcttcgtctt actaggactt ttgacgcttt 14400

tcgccagcct gtttcgcgta ccgcaatcca tctgtcgttt ctgcatagac cgtctccggg 14460

acatcgcccg tcctctgaaa taccgctatc aacgtctcgt cgctaccgtg tagctagtta 14520

gccagctgtg tatagtttgt tgtgttttgc ttttgcatat ttgttttcag tcagagagtc 14580

tgaaacgggg tgggagggac ttttacgggt aatgcatgct aagatgaacg ggtgggctgg 14640

ggtgcgcttg gtaactcact gtttgaatac gcgctcacgc acatatgtag cactcaacat 14700

gttagctttt gcccgcacgc cccggggcgt gccgagctgc ctttttaata aagtctgggt 14760

ttccagatac gcgctggttc tgattttgat ggtttgtgcc tctgaaagct ctacgagctg 14820

ggccgtgaca tccaatcgac tgcctaactg tagcacgata actacaacag cgggtcaaga 14880

cgctgaattg cacggtccgg caccgttaag ctgtaatgtg acccagtggg gacgttacga 14940

gaatggaagc acacccgtat tatggtgcac tttatgggga tcacgcacgc gagtctcatt 15000

aggacaccgt gtagcgtttg gctgttcttg gaaaacattt tttatttata acgtttctga 15060

aagtagtggt ggcacttatt atcaaaaagg ttacaactgc accgacaaac atataacact 15120

atcttgtttc aacctaacgg tggttcctcg agcggttcaa agcacaacca ccgtaatgac 15180

acccacggtg gttacaaact ccacattcag tgtgtcactt gttgcgtcga gactgacgac 15240

aaattccagc gcgtttagac acgctagtta tcaacggcaa cagcgtgtcg gaaacgggac 15300

gttatccaag aacataacta acttggcatt cacctacggc agctggggcg tcgcgatgct 15360

gctgttcgcc gccgtgatgg tgctcgttga tttgggtttg cctcaatcgg cttggcgacg 15420

ctggcgaagc cacgtggacg atgaagaacg tggtttgtta atgtaggaaa taaaaggcac 15480

tgtttgagca tgactgtttc caaaccgtaa cgtggtaaat aaatcatggc ttccgacgtg 15540

agctcccatc ttctaacggt tacacaatcc cgttggacaa tacatcatat gtacaataaa 15600

ctgttgattt tggcgttgtt tacccccgtg attctggaat ccatcatcta cgtgtctggg 15660

ccacagggag ggaacgttac cctggtatcc aacttcactt caaacatcag cgcacggtgg 15720

tttcgctggg acggcaacga tagtcatctc atttgctttt acaaacgtgg agagggtctt 15780

tctacgccct atgtgggttt aagcctaagt tgtgcggcta accagatcac tatcttcaac 15840

ctcacgttaa acgactccgg tcgttacgga gcagaaggtt ttacgagaag cggcgaaaat 15900

gaaacgttcc tgtggtataa tttgaccgtg aaaccgaaac ctttggaaac tactacagct 15960

agtaacgtaa caaccatcgt cacgacgaca ccaacggtga tcggcacgaa aagtaacgtt 16020

acggggaacg ccagtttagc accacaacta cgtgccgtcg ctggattctt aaatcagacg 16080

cctcgggaaa acaacacgca cctggccttg gtaggtgtta tcgtatttat agctctaata 16140

gttgtttgta ttatgggatg gtggaagttg ttatgtagta aaccaaagtt atagtgatgt 16200

gctttttatc agggagaagg ttttgtgcca acaatgacta accctgggct atatgcatcg 16260

gaaaattata acggaaatta tgaacttacg gaagccgcca atacagcacg tacaaatagc 16320

agtgactggg taacgttagg aaccagtgcg tcgctgttga gaagcacgga gactgcggtt 16380

aaccctagca acgcgactac ggttactcca caacctgtgg aatacccagc tggggaagta 16440

caatatcaaa gaacgaaaac acattattct tggatgctaa ttattgccat aattctcatc 16500

atttttatta tcatctgtct gcgagcacct caaaaagtct acgatcgctg gaaagacaat 16560

aaacagtacg gacaagtatt tatgacggac acggagctgt gatgaactac aatgtataga 16620

tacacgtggc tgctttggtg gataacaata ttgcttcgta tacaacagtt ctatcaatgg 16680

tggaaaccag atacaacgtc atgcattcag aaaacgggat atgaaggtca aaacctcagt 16740

ctgcctccta gtaatgcatt atcatctaaa gactatactt tttcatggta taaagattca 16800

cttaaagccc ttaacatgtt atgttattat actgaaaaac ttgaagaaat agatagcaag 16860

ccagatacta tacgacgatg ttttttgaat catacattgt ttcttattaa tttaacaagt 16920

cactatagcg ggatttacta cttcgattct ctatacacat atggttgggt attacggaca 16980

cctctatgtt acaatgtcac tgtatattcc atatatcaaa cacacatcca cacaactata 17040

ttgctctatc cgcctacgtc cacatataat tcattaacta tatcatcatt tacctcaacc 17100

aacttaacac ataccgcggt ccactatgcc gccggtaacg ttgaagcaca acacgatact 17160

gccaccccac atacaatgtg gatcataccc ttagttatcg ttacaacaat tatcgtttta 17220

atttgtttca aatttcccca gaaagcttgg aataaattca cacaataccg atacaacagt 17280

atgctcaccg ccgcttaaag aatcaccgtc gagaaaacta aaacgtaaaa agaatggcca 17340

tgtacgttta tttttcagct cactgtttga ataccgtaaa cataatgacg tacatatacg 17400

tgattataca acaggtgttt gtgttatgcg gcgactgatt aaccatatcg tgaaccatga 17460

tcttttccga tggtccgtca tgaccgcaat gatattttac aggtattccg aaacctgtat 17520

ggaggtcact gtcagagtag gtgatccagt taccctcggt agtggacatg gttatcatcc 17580

aggacaaaaa gtacactggt ataaccagtc atgcgtcggc attagcaacg gcgaaaatac 17640

gcatcctatc tgcacctacg accctcctaa acctggtaga cgaaagacaa tgaaaaccac 17700

tccgttacca tcaccactgt tgtacgagtg tcacaattcc acattaagca ttcttcatgt 17760

aaacgtctca gatcccaaaa actattgcag gcgaaaatgt ccaccaaacg gtaactgtga 17820

atttcccaca tgttttacgt tatcactgat ttccagaacg acaaccacca gaaaacccgg 17880

acaaaaaact acgttgtcgc gattaaaaac cacgccaaat aaacatacgc agcacaaaag 17940

atccacgcga agaacgtcac ctagagatta caatgtaacg ggtctgccga aaggctttgc 18000

ggactcgttt accggtaacg tagaggcaca tagagccaaa gatgccgcac acagcgcatg 18060

gatcctcatt gtcatcatca ttatcatagt cgtcatttta tttttcttca agattcctca 18120

aagactcaga gagaaatggg acaccagagg atacctttac aaaggaaccg acggcctgcc 18180

cactacggac tacttatcgt gagcggacgg atatctccgg tttcaaaccc actgtttgaa 18240

tatagggaca gtccctacgg aacctgagaa catgtggaaa tcacctgtgg tagaatgctg 18300

ctcaggtaca ttacctttca tcgtgaaaag gtactttacc tagcgatcgc atgcttcttt 18360

ggtatctaca tcagtttcca cgacgcatgc attctggtac ctgctaaagt aggtactaac 18420

gtcacattga acgcggtaca tgtgcatgac ggtgactatg tgtactggtc ttttggtgga 18480

ggtggagcta atagattaat gtgtcgctat acaccaaggc tagacgaaat tcacaaaaac 18540

accaatcgaa gtttttcatg tcttacaaat cacagtctcc ttctcatcaa tgtaacggaa 18600

gaatatactg attactatcg caccatgacc acattcgtac atcagtccca taattggcac 18660

aaccacggca acaaatggac tttagacaca tgttattatg tatacgttac ccaaaacgga 18720

acacttccca ctaccaccac caaaaaaccc actacgacca cgagaacgac aactaccacc 18780

acaacaaaga aaacaaccac cacgagcacg acaacgacca ccactaccac caagaagacg 18840

acgacaagca ctacccatca tcgacactcc aatcccaaag aatccaccac ccctaaaacc 18900

cacgtagaac ttcacgtcgg tttaggagcc acagcagcgg aaacaccgtt acaaccaagc 18960

ccacagtacc aacacgtggc tacacacgcc ctctgggttt tagcggtcgt aatcgttatt 19020

atcatcatta tcattttcta ctttcgaata ccgcaaaagc tgtggctgct ctggcagcat 19080

gacaagcacg gcatcgtgct catccctcaa accgatctgt gagcaagtcg cgtaggaaat 19140

gattgcatga aatcactgtg aaacgccaac tccgtgccag ctggcgcggc ggacaggcct 19200

ttgacgtatt tgaagccagg cgcgctctcg ataccgaaag gatccgaggg ggctttccaa 19260

agccgacgtc cctgattccc ttcataaagc tgttgaccgg ccctagaaag accaagagca 19320

tgctgtgggc ccactgcggt cgcttcttgc gttatcatct gctcccgctg ctgctgtgta 19380

gactgccatt cttactcctt ttccagcggc cgcagtgggc ccacggcttg gacattgtcg 19440

aggaggacga gtggctacgg gagatacaag gagcgacgta ccagctgtcc atagtgcgcc 19500

aagccatgca gcacgccgga ttccaagtca gagcagcgtc ggtcatgacg cggcgaaacg 19560

ccgttgacct ggaccgaccg ccgctttggt cgggatcgct cccgcatttg cccgtctacg 19620

atgtgcgttc cccgcggccg ttgagaccgc cgtcatcaca gcatcacgcc gtatcacccg 19680

aactgccgtc gcgagacggg atacgttggc agtaccaaga gctgcagtat ctggtggaag 19740

aacaacggcg gcgaaatcag tcgcgcaatg cgattccgag accctcgttc ccccctccgg 19800

atccaccatc gcagccggca gaggatgcac gagacgcgga cgcagaacgt accgaatcac 19860

cacatagtgc agaaagcacc gtcaggcacg acgcgagtga gaacgcagtg cggcgacggc 19920

acgaaagacg gcgctataac gctctgacgg tccgcagccg ggactcgctg ctcctgacgc 19980

gaatacgctt ctccaaccaa cggtgtttcg gacgcgggcg tctgagacat cccgcgggaa 20040

gcggtcccaa caccggcgga ccgcgacccg gcggtgcggg actccgtcaa ctacgccaac 20100

aactgacggt ccgctggcag ctgttccgcc tacggtgcca cggttggaca cagcaggtct 20160

ctagccagat cagaacccgc tgggaggaaa gcaacgtcgt gagccagacg gccacgcgag 20220

tacgtacgtg gttcgtggaa agaaccacgt tttggcgtcg cacgtgggtt ccgagacaga 20280

acccggcggc cgaagcgcaa gaactggccg tcataccgcc ggcacccacg gtgctccggc 20340

agaacgagga accacgtcaa cagcttacgg gagaggagac aagaaattca acgcacactc 20400

aacgtgaaga agtggaggac gtttcgagag agggcgcgag agaagggaat gatgggagcc 20460

gagcaagtgg aaacgacgag agaaggaata atgcgggaag atatgatgat gatcatgagg 20520

ttcaagagcc gcaggtcact tatccagcgg gacaaggaga actgaatagg aggtcacagg 20580

aggagaacga ggaaggtgga ccgtgtgaat cgccgccaat gacgacaaat acgctgaccg 20640

tggcctgtcc gccccgagaa cccccgcatc gtgccctgtt tcgtctatgc ttaggactgt 20700

gggtctcgag ctacctggtt cgacggccca tgacgattta gaatacaccg agccattcct 20760

ttatttcccc ccatccccgg tcgcttatgc gtgttaaaca ctaccaataa agataatctg 20820

ccaatcgcac cttatatata atatgtggtc gcgtgtggtc tttttaagga gctctgaaac 20880

acagacaggt atgggcggtg gtcggctgcc gccgctgtgg ctgccgctac tgatcgcctg 20940

gagcgagtgg ggcaactgct gcctcgatgc gcctccggtg gtgcgttcgc cctgtctgca 21000

gccggtgcgc gaccgcaacc gcgagcggaa cccgggctca ccgcagttgc tgccttacgg 21060

cgaccgtctg gaggtggcct gcatcttccc cgcgcacgac tggccagagg tctctatccg 21120

agtccacctc tgctactggc ccgagatcgt gcgttcgctg gtggtggacg cacgcagcgg 21180

tcaggtgtta cacaacgacg ccagctgtta catcgccggc gggcgctggc gcttcgagga 21240

cggcggcgcg gcgcagcggc tgagcctctc gtttcggctc atcaccgaga ccgcgggcac 21300

ctacacctgc gtgctgggca acgagaccca cagcctggcg accgagacca cggcgctggt 21360

ggccgacgtg cacgacctgc gccactcgga ccgctcctgc gacctggctt tcggatcgcg 21420

ctcacagacg cggtacctgt ggacgcccga tccctccagg ttgcgcagta taaactgcgg 21480

ttgggagggt gaacggcacc gcgtagtcca ctacatcccc ggcacctcgg gtttgctgcc 21540

ctcgtgcgag gaggacgagc gcgaactgtg cgtgcccttc atcagccaga gcattgcgga 21600

caacaactgc agccgccggc atcgagttga cggcgctagg cggcgctatc atctacggag 21660

ggattactgg ctgacggatc cgaagatcgg gttgctggcc gcgggatcgg tggccctgac 21720

ctccctctgc cacctgctgt gctactggtg ttccgaatcg taccggcgtc tgaacaccga 21780

ggaggaaagc gaggcggcgg aggaaactgc cgcgggagaa gcctctgcgg tagcggcggc 21840

ggccgtctct gaggaagagc agcggcggga gtaaacgagg agagccatga agcggatgat 21900

tcgcagtcac ggcaggaaaa cggaatgtca gatgacgagc gccggcgagc gacgcggctc 21960

cgccgtcggt gcgcccatct gcggcagcgg tacccgacgc ggcagcggcg ccaacgaacg 22020

ccgcgactcc gacgtcggtc ccatcgccca cagtagcggt accagacgcg gttcggcgaa 22080

tgaaacgtcc gcctgtacgc ggaccgatca ccagaaggcg gacattgggc tgtggttcat 22140

gtttctggtt tttggactgt gttcgtggtt ggcgatgcgg tatcgcgcac aataaatttt 22200

gaatcgatgt caaggaacgc gtgttttgta ttttattggg aatattggcg gggataaacc 22260

tgtttcggat gtttaccctt aatcttaccg gggacctcgt tgtcctctcc tccttcttcc 22320

tcggacaccg ggctccatgc tgacgtaggt accgactggg gtcaaaagcc tgggtactta 22380

tgaggagcgc gcacaaagga ccgttaggcg ccggcatgga gcgtcgccga ggtacggtac 22440

cgctgggatg ggtgtttttt gttctttgct tatctgcctc ttcctcgtgt gctgttgacc 22500

tgggtagcaa gtcctccaac tcgacctgcc gcttgaatgt gacggagttg gcctcgatcc 22560

atcctgggga aacgtggacg ttacacggga tgtgtatttc tatctgctac tacgagaatg 22620

tgaccgagga cgagatcatc ggcgtggctt ttacttggca gcataacgag tctgtggttg 22680

acctgtggtt gtaccagaac gacacggtga tccgcaattt cagcgacatc accactaaca 22740

tcttgcaaga cggactgaaa atgcgaaccg tccctgtgac taaactgtac accagccgca 22800

tggtcactaa tcttaccgtg ggccgctatg actgtttacg ctgcgagaac ggtacgacga 22860

aaataatcga gcgcctctac gtccgattgg gctcgctata tccgagaccg cccggatccg 22920

ggctcgccaa acacccctcc gtaagcgccg acgaggaact gtccgcgacc ttggcgagag 22980

acatcgtgtt ggtctcagcc atcactctgt tcttcttctt gttggcccta cggatccccc 23040

agcgactgtg tcagcggctg cgcattcgcc tgccgcatcg ataccagcgg ttacgcaccg 23100

aggactgaac ggataaccgc aaaggccacg tgcaacgttc acgctgctat aagaaggcca 23160

tgtcccccgt ggacgggtct ctttgacacg agcgcggcac gccgttgcca cgagcatgga 23220

tcacgcgctc ttcacacact tcgtcggccg accccgtcac tgtcggttgg aaatgttgat 23280

tctggacgaa caggtgtcta agagatcctg ggacaccacg gtttaccaca ggcgccgcaa 23340

acatctacct cgacgtcgcg ctccgtgcgg cccccagagg cccgccgaga ttcccaaaag 23400

aagaaaaaag gcggccgtcc ttctattttg gcacgatttg tgctggctgt ttcgacgact 23460

tttctttcct cgggaggact cagagccact gatgtcggat ccggcacggt ctcccgaaga 23520

ggaggagtaa acaacacacg gctaagagga tacatcatca aagaagatag gaggggtcaa 23580

aacgcggact gaaagtatat aacgccgatc atgtccgagg aactgttaat aaaacgccat 23640

gatgacaatg tggtgtctga cgttgtttgt gctgtggatg ttgagagtgg tgggaatgca 23700

cgtgttgcgt tacgggtaca cggggatttt cgatgataca tcgcatatga cgttgaccgt 23760

tgtggggatt tttgacgggc aacacttttt tacctatcac gttaattcca gcgataaagc 23820

gtcaagtcgg gccaacggta ccatttcttg gatggctaac gtctcggcgg cctaccccac 23880

ctacctggac ggggaaagag ccaaaggtga ccttattttt aaccaaaccg agcaaaacct 23940

gttagagctg gaaattgcgt tgggttaccg gtcacagagc gtgctgacgt ggacgcacga 24000

gtgtaatacc acggaaaacg gtagttttgt agccggttac gagggatttg ggtgggacgg 24060

ggaaacttta atggagctca aggataacct gacactatgg acgggcccca attacgaaat 24120

tagttggttg aagcaaaaca aaacgtacat cgacggtaaa attaaaaaca tcagcgaggg 24180

ggatactaca atacaaagga actatctcaa gggtaattgc actcaatggt ccgtcattta 24240

tagcgggttt caaccccccg tcacccaccc agtggtaaag ggcggtgtcc gaaaccagaa 24300

tgacaacaga gctgaagcat tctgtacatc ttacgggttc tttccagggg aaattaatat 24360

tacttttatt cattacggtg ataaggtgcc cgaggatagc gagcctcaat gcaatccgct 24420

acttcccacc ttggatggga ctttccatca gggatgttac gtagccatct tttgcaatca 24480

aaactacacc tgccgcgtta cacacggtaa ttggacggtg gaaatcccca tcagcgttac 24540

ctcacctgac gacagttcct cgggggaggt ccctgatcac ccgacagcta acaaacgcta 24600

taacaccatg accatcagca gtgtcctcct agccctgctt ttatgcgctt tgctattcgc 24660

gttcctgcac tactttacca ccttgaaaca atacctacgt aacctggcct ttgcgtggcg 24720

ctatcgcaag gtccggtcgt catgaccagc aacgccctgt atgagctgtt tcgacgtagg 24780

ttaccgcgtg cccccgtcaa cacggtcatg tttctcacgc gacgcactcg tgatgggttc 24840

tgcggtcggt tgacgtccat cgccacgaat tcccactaca ctatgttcgt gttagatcac 24900

gggtccgtgc gcatcgagcg accgagtcag tcagaagtgg attgcgccag tttaatggaa 24960

acgctgaagc ggattcggtt acgaaattcg tgggtagcgt cagaagacga gctagatgtg 25020

agtcgcgggg acgcgtgaca caaaacgcgt tcaggattaa cgtaggtttt cgaaataacc 25080

tacgtccgtg agtgacgcgg tttcgtgttg aaacccgcgc cggttctcac ggtggtttat 25140

gatgaaaccg gcgttgggga tctacgcggg ttcctcattc aacctgcgaa aagaggaagt 25200

tgcggtaaaa ccacgtcaat aaagacgtca atgacacctc aatgttgcgt tggaacggtc 25260

tttatatata caaacgccgt tatgttcagt gtccggcaag atgctcggga tacgggctat 25320

gctggtgatg ctggattact actggataca gttgataaca aacaatgaca ctcgaagcaa 25380

caataccgat accatctttg tatctctcct taccggggcc aacggagtta ctcgcacagc 25440

catcgggggt ctgcattcaa actacaccaa cttaaccgag gcattcagat tcactccagc 25500

aaacacaaca actaactctt ccacggaggg taattggagc gtgactaacc taacggagag 25560

ttgcatcaac cgcggtgagt cctatctaac taccatctgg cttctgaact gcgctgacaa 25620

caatacttat tggtactctg gaaatgccta taaccataca attgacactt gtaaaaatac 25680

agtttcggga tatctcttct tcggcatgtg ccagctatgg aaagattggg ttactaatgc 25740

ttctcacgac actgtcagaa ttcagtcgtt gggaaatgaa atacgctgca tgctgctccc 25800

tagacagtat accctcaacg ccacggtgga atggtacaac aaatctgaag gtgacgtacc 25860

agaagaattt atggactatg ttatcctgac ccccttggca gtgcttacat gcggactgca 25920

ggaagcttat atactcgaca agggtcgtag atacatgtat ttgttttccg tgtcctgcgc 25980

gggaatcaca ggtaccgtat ctattatact cgtctcccta tcgctgctca tcctcatctg 26040

ttactatcgc tgtggccggc ttctgatatg cccacgcggc tttgaactct tgccagaatt 26100

cactgaggaa gaggaggaaa aagaaaaatt gttaacgtac aaggacattg aagtccaggt 26160

gcctatccgc acgcggcggc tgctcgtccc ttggatccgg gagagcaaaa tgtgggtact 26220

accacccccg ctgcctccac gacctcccca cttaatagaa ttcccgccgt ctcctccgcc 26280

gtcgcctggg cccatgcaca tggtggtctg catgccagca tgacggactt tgaactttga 26340

gccccaagcg gtacggacta catattttcc ataaatctac actgaacttg agcacaaaaa 26400

tactgacaat ggactgaata tacagacttt tatatgatcc ttgtacagat gtaaataaaa 26460

tgtttttatt taaaactggt cccaatgttc ttcgggaatc atggggtggg gacgggggac 26520

gcggtaagga gcaaaaccgg gtacatgggg gggaacatcg tccagcagta gcaccagcgg 26580

attgggtagg ggttgctgcg gaggtcggtc gatgacgatg tcgatctcca tcggcagatc 26640

cggcaacatc tcttcgtctc cctcaccgac cagcactcgg cgctgttctg gatgtatatg 26700

attttggaaa agcctccgac gagctcgcgg cgcgtagaaa gccaagcggc gcaagggccg 26760

gcgagcccga aagtccatgc gcacagatgg catgagtcct tgagtgacgg tggtgagctg 26820

gggaacaggg ctacctccca tcgcgacggt gacagtggat ccatgagaga ggcgccgcac 26880

gctgcatggc taaataccgt gaatcccctg acgtcgtctt tcgtcccgaa cgcgtcatgt 26940

tgggggcgag gcgtaaaccg tcgaggttga aaaaccgcgt atctgcgacc cgtccggact 27000

acgttgtttt tcagaagcgg ccacatgacc tcgagatgtc gtcacccaag gtatttaacg 27060

gcacacagcc agacgcgttc gtcagcagcg acgccgacaa gacctcagca tggctcggag 27120

gctatggatc ttgagcttac tagccgtgac cttgacggtg gctttggcgg caccttctca 27180

gaaatcgaag cgcaggtaaa cggaatctgg ggaattcaac acaggtaaga aatacaaaaa 27240

ataacgtgat tgtgaacgcg gttatcgtgt ttttgcagcg tgacggtgga acaacccagt 27300

accagcgctg atggtagtaa taccaccccc agcaagaacg taactctcag tcaggggggg 27360

tccaccaccg acggagacga agattactcc ggggagtatg acgttttgat tacagacgga 27420

gatggcagcg aacatcagca accacaaaag actgatgaac acaaagaaaa tcaagccaaa 27480

gaaaatgaaa agaagattca gtaacagcag accccaaggg ttaacgatta tgttgactac 27540

cttgtttttt attaaaaagc tgtaaggttt tgctctaaaa acaccccgcc tccggtcttt 27600

tttcttttgt attcggcacg cgaaacacgg tttcttccca tagcctgtct aactagcctt 27660

cccgtgagag tttatgaaca tgtatctcac cagaatgcta gtttgtagag gctatgcggg 27720

atgctgcggc ggcgcgacct tccctctcca cccagccccg tcaaaacaca cgcgactcga 27780

gcggttcgta tgaaaaataa aaaacagctt tttatttaca ggaacgggga aaaaaaaggc 27840

acacggtccg tgggagacgc gggttcacgc gtcgtcaaaa agttggtggt ccactccgta 27900

aggacaggta ggcttattta gcttccgcat gctcctggtt ccgtaataaa tgccgttttc 27960

gtggcagcgt gtcatgccgc gagtcacaaa ctccatcaaa ctgtcggcca cgatgcaaac 28020

gtgctgattg ttggcagcaa agacgcgcat acagtcgtcc acgaagaggt tgatcacgtc 28080

gtaggggctc accaaccagc ctaaaggttc cacgtggtta ctgccgacca tgaccctcca 28140

gtcgttaatc tcgctccagt cgtacagccg aatcgtggag acgcgaatga cgctgtaatc 28200

acccatgacc atgagtcggc cgcgatacgt agcacgccac tgcgcgaacg cgtggatgtg 28260

catgcagccg gccagcgctc taagcgaggc ggtgtgcggc agctcctctg ggacggtgat 28320

gaagttgcag cgtcgcaaac cgatgttgag aaattcagtg atgctctcgg ccacaaaggt 28380

caacgagtca gagtagatgt ggtcggtcca caggtacatg gcgcccgagg cgcccaggta 28440

cagttcagac ggcacgttgt gatcgccctt gtgtttaaga aagttgtagg tgcagatgct 28500

gccgacgaaa cgcagcggct cggggcagca gaggtagctg gccagacgct gtgcatcccg 28560

tccttcgtcg cgcaccaagc gccagcgacg ccggataacg aggcagcggt ctttgggcca 28620

gaccagggcc acgcgttgcc cgggtttcca cggtcgcgac gtcttaggag gcctccagcg 28680

gtcgagcaga ttgagaaaac agtccttgat taccgacatc gcggtcgcgc gtcggtggac 28740

aaaaagaaat cgggccgatc cggaaaaaaa aaacgacggc aaaacaccgc cgtgctcgag 28800

cgaagggtgg cggagggcca gaagaggcgg ccttgacggc gttggcagcg aaaaaattgg 28860

cacgcgagtc aaacgggaag tagcgtcggt gttttatgcc ccaagcagcg tcgtcgtcac 28920

tcgtggcgtc acagtcaacg gtgctgacgt cctttggggc agtcgggcac gcgatcgtag 28980

atgccgttgt ggccgctgaa acgtcggttt tcaaacagca ggttaagtcc cagacacatg 29040

aacgtgttga gattatctcc cacccggatg tagcggtcgt cgcgcacgtc gcaggcgtag 29100

acggccccgg tataggcgac gacgatgggg ataaggtcga cgggccagcg caagtgagga 29160

aagggcgcgt tctcgccctt gaggctgacg gttcccaggc cgagaacgcg cattccgaaa 29220

gcggttttga tgttgcgcag caagtgaccg ccttccacgc tgttttcgaa acacctgagg 29280

ttgcatagac gcagttccgt tcccggcggg tacgtcaacg gcatgaactg cccgtggtgg 29340

cggatgatga atcgcgccat ggtatccaaa ccgaggctcc aggcgcgcaa cagcgggcga 29400

aagtagcgct taaccaacga cgaggtcagg tagcgcatgc agtgcagggt ctcgacggcg 29460

cgcagcccga cgcgcgcaaa ctccatgagg ttgcgggcca ggtagtagac ggcggtgtcc 29520

tcgcgtacat agcaaaaaac atagccctcg tccgagatga ggcacacagc ggtcttcttc 29580

tgctgatccg gcgacaacac gccctcgttc acgaagcgac ccacgaaggc caggcgcgtc 29640

tggcaacaca ggtagtgact ccaagccttc acgtcctccg gtttgaagtc ctcgtccgtc 29700

tcgatctcct gcagcactag gttccagccc ggcggccaga ccacgggcaa cacctggcct 29760

gcgttgatgc gcacgtaagc ttccagacag cccaggccga actcggccgt gagcgccagg 29820

ctagccagat cgctcatgtg acgcgccgag tcagtgggcg agcccggggg cccgtcgcac 29880

accacgctcc gtcttcttgt cctcaccgcg gccagcgtgg cgaggacact ttccgcgccc 29940

gaggctgtat cttcggtttg cccgccggag ccggccctca ctatataacg tcccgcccgg 30000

gtctcctcca tgtatgcagg taagcaactg agccgaacgc acctcagcag acgagaggat 30060

gtcgtcgcgg cgtcgcagct cgtcacgtcg ctctggcgaa ccctcgacgg tgatttatat 30120

cccctcgagc aacgaggaca cgccggcgga tgaggaggcg gaggacagcg ttttcacgag 30180

cacgcgggcg cgcagcgcca cggaagatct ggatcgcatg gaggccggtt tgtcgcccta 30240

cagcgtctcc tcggacgctc cgtcgtcctt cgagctcgtg cgcgagaccg gcggcaccgg 30300

cgccgccaag aaaccgagcg aaaagaaacg atcgtcgtcg cgtcggcaac cgcagatcgc 30360

agcgggcgcg cctcggggct cgccggcgac acccaaggcc ggcaagtcgc ctaaagtctc 30420

gcgaccgcct agtgtgccct cgctgcccga gaacggcgcc ggcggcggtg gcgacgataa 30480

cagcagcagc ggcggtagca gcagtcgcac caccagtaac agtagcagaa gtaccagtcc 30540

cgtggcgcca ggtgagccgt ccgctgccga gggcgatgag ttttccttct gcgacagcga 30600

catcgaagac tttgagcgcg aatgttaccg ggtcagcgtg gccgacaatc tgggcttcga 30660

gcccagcgtg gtcgcgccgc agcacgtcga gtatctcaaa ttcgtgctgc aagactttga 30720

cgtgcagcac ctccgccgcc tcaacgaatg catacccatg ccggccttcg cgctcaccag 30780

cctcgtcgac cccgtcttaa acaacgtagc gcctggcgag cgcgatctca cgcgtcggat 30840

aatcacgcac gcggtgatca tcaactatta ctacgtggcg caaaagaaag cgcgccacat 30900

ggtggaggcc atacggacca ccgtgcgggg cgacacggta cgccgggtag ccgcgcaggt 30960

caacaaccag agccgttcgg ggcgtgcggc cgcgctagcg cttcattttc tcacgtcacg 31020

aaaaggagtg acggacggcc agtacgccac gtctctgcgg cggctggacg aagagctgcg 31080

gcatcgcggc acgcccgaat cgccgcggct caccgaggtt taccagacgc tacgcgatta 31140

caacgtgctc ttctataccg cccactacac ctcgcgcggc gcgctctacc tctatcggca 31200

aaacctgcag cggctcaacg agaaccaccg gggcatgctc cggctgcttt cggtcgaaga 31260

gatatgcgaa gagcacacgc tcaacgatct ggcgttccta gtaggcgtcg agcttatgat 31320

cacgcacttt caacgcacca ttcgcgtgct gcgctgctat ctccagcacc agctgcagag 31380

catctcggag ctgtgttacc tcatctatgt acaactgccg tcgttgcgcg aagactacgc 31440

gcagcttagt gacgtgatct actgggccgt cagtcaaaac tacgactacg cgctctacgc 31500

gagcacgccg gcgttgtttg actttttacg cgtcgtgcgt cagcaggacg ccttcatttg 31560

caccgactac gtgtactgcg ccctgcgtct gctggcctgt cccgacagac ctattatcgg 31620

tgacaccggc ggcagcagta gctcccaacg cctcgtaggc gagtttatgg tgcgcgatcc 31680

gctgttgcgc gacccgcgcg ccacccacct gcgccagaaa ctcatcaccc gcgacatatg 31740

cgtggcgcgg ttgcaagcgc agccctcgag tcgacacatt ccggtcgaac acacgggtgt 31800

ctcctccgtc accctgctca aaatctttag ccaagtcccc cccgacgaac gcgaagaaga 31860

cacgttacgc gagatggctc ttaaagcgtt tatggaagcg aacggtaatc accccgaaca 31920

aatctgccga tccccaccac ccccgctgcc accgcgcgac tatcctcaac gcgacgagcg 31980

ggaccgtcac cgtcgcgacc gccgcgacag cggggaatac tgttgctgat ggtgggacga 32040

aacagcaggg cggaacagtt tatgatagaa agtcacagga aagtatgtgt tgtttttttt 32100

ttaatgtacc aagaataaaa agtgcgtcta cgaccaaagc ggtgtgtgga cgctcgtcct 32160

ctctgtcttc tccgggtttt tttttcacgt gttttttcct tcctattttg ttacggcaac 32220

agcgctgatg gcacgttgcc ggcttcgaac atcgcgtcgg tgatttcttg cttgcccggc 32280

gtcacacggt gacgtagcag cacgcggctc acgtagcagg ccgactcgcg gatgacctgg 32340

ccgtcggcgt cgcgtcgcag gcccgagcgg ttgccgtgac gcagtctgcc ctgcgcagcg 32400

cgctccacgt cttcaaagta gctgtgtagc aggccgcgct ccagcagctg cggcagcgag 32460

tcggcggcgc gcactacaaa gttctcacgg ctgatctcgt agcacagcac gctgccgtcg 32520

gccgccacgc cggccacgct gcggtcccaa ctgaaaaggt tggcgagtcc gatggtgccg 32580

atgacgcgca actgaccctg ggtcaccacc agcagcttcc agtattctac gtcgcgcggg 32640

gtgaggatgg tctcctccac gtcgcagaca aacaacgtgt agccgcgcgg atagggcaga 32700

tccaggtggc gaccgcgctg gcggcgcata aaatcgtcta aattcaaacc gccgtcgggt 32760

gcgcgcctac tcgtcatcgc cgcgccttgt cggtcgatga ccccacggtg cttataacgc 32820

gccgccgcgg cttcatgtgg cgtgacctcc gacctcgtga ggccgaaaac ggcgtacatg 32880

aagacgctca aacttttgaa tgtgggcccg gtagcgcacc gagggccccg gggcggcgac 32940

gacggcgggc ccgagttcca gcggggcctt gcggcggcag cggttggcgt ggttgctcag 33000

ctcggcgtcc gagagcgccg agctgaactg cggcagccgc gtgcgatcct gcggcgcgtc 33060

cccgtgtcgc agcgagtgcc agagcaggcg ctggacgcgc gccgtctcgg gcgtcggcgg 33120

cgcgcgacag ccccggcgca gcttgaaaac gtgcaggcac agcagctcgc gcttgatgcg 33180

cagcgacacg ctgcggtagt cgggaatccg ctgcaccagc tcgagaaagt cgcagaaggt 33240

ctccacgaac gtgtcctcgg tgaagcgaat gcgcttcaga tcgtggacgt gtttgcgaaa 33300

ccgcgacagt tctcgacgtt gcacggggtt ctgagcgagt cccttgcgca gcagcgcagc 33360

ctcgccttta aacagcctga tgagccgctg cacgtccccg ctcaacatac gtatacacgc 33420

cgtgtactcg tgacgtatac tggcgcgcag cagccgaatg atacgcaggg ccagcacggc 33480

gttagaggcc aggtacatgg cgtagccgcg acgcgggttg gcacaggccc agcccgcggg 33540

gagcagaaag tagtcgtcga tcagcgtctg cgaccagtcg gcgaagccca ggtcacgtga 33600

tacgctgtcc tggacgcggg ccacgtcgcc ggccgtgagg tggcggatcg ccggcaggtg 33660

aaacgcgccc aggtgtcggt tgcgctccag cctcagctcg gcgtgctcca aacgggaatg 33720

gtgggacgcc accgcggagg gcgacaaaga ggagtggtca ttgccgtcgt ggttaccgtc 33780

gtggttaccg ccgttgtcgc gcccgtcgcc gcactcgcaa aaggccgcgt agaggtcctt 33840

caatgccgct tcggctcgcg ccataaacgt ggcgtggaaa aaaacggcgg cgcggtgcgt 33900

ccggtacttg acgggcaacc cgcggcacag ggccgccggc aggcagcggc cgatgagttc 33960

gcgctcctcg ggctccagaa acaggcacag ggtgccgtcc aggcgcaggt acagctcctc 34020

ggtcatcgag catagctgcc gcaagtaatg ggtgcgcgtc ccaaaggtct tgtaatcgag 34080

caacgtgcac accacgtatt gccccgtggc cacggccaga gcgatgcgtt tggcggcacg 34140

actgatctct ggcaagtact gcgcctcgtg caccagacgg cggaaagcgc cggcgttgag 34200

ccagcgaaaa tgctgcggat cgggcggcaa gggcacgcct cgaagcgcgg cccagacagc 34260

gaggtccgac tcgagcgtca gaccgcggat gtcgtacttg ccgtgcgccg tagcgcaggc 34320

tgaatggacc agacagctgc ggcgaatgta caccatggcg tgcttgggat gtttgggcgc 34380

cggcgttttc tttttctgac cgccggcggc cgccagatcc tcgggcgtgc gacacaacag 34440

gccggcgcgc acagcctcct gtcgattacg aatcggcgtc aggtaggcgc gcaggaactg 34500

gtgacaaaac tcctcatcat cacgacagtc gtcgagatac tcgtacgtgg tgagcggatc 34560

gcgaaatagg cgctcgtcac cgtcgtcatg gtcttcttta gcctgctcct ccggctgctg 34620

ggttggcagt ggaggcggcg gctgatccac ggggttcatg actgagagga agaagaaggt 34680

ggcggcgaag cgacgcggag cgacggcggt aaagccagac accggctata tagctagtca 34740

tcacagtctc ctccttcacg acgcccccgt gccgctcacg ctatccagca cgctacggcc 34800

cgaaaacacg tactcgctga cgtcgtacgc gggcgatgta tggctgctca ccggtttcgc 34860

ggcgacggtt gcgctcgagt ccaacggcga gaagcaaaaa cgccgtgggc aacgaaacca 34920

gaaggagccc tgacggataa aaccgcgcag cgtctcggcc aacttaacca gcatcgtacc 34980

gtacagcagt acgtgaatgc cgccatgcgc gtccataaat acggctttgt tcacgggttc 35040

catccatccg atgactacaa aatgggcctg ttctagcacg ccgatcacga aattgttggc 35100

ctcgtcggcc tcggccacgt tccacgagcc gaaagtgaaa gtacaagcgg gcgagccgcc 35160

caggcggatc ttgctaccgg cgtggagctg acatacgcgc agcagattgg cgcggtcgtg 35220

cagtatctgg gagagttcgt acatgcccgc aaaggtgtgc ttaaaccacg cgccctctac 35280

gatctcatcc acgtagtcgc gctcaaagaa gctgtacacg gcaaagaggc cgttctcaaa 35340

aaactcgccg aacgagagcc ccagcacgta caccttgtcc tcgccgggca ggtacgcaaa 35400

ggcgtgcccg tgcccggaga cccagatctc gggcgccgtg tttgcgtccg gcacgcattc 35460

gtacacactg acgaggccga taaagtacaa gcggccagcc tggcgcaggc acgagaagcg 35520

ccggtaggtc ttgtgatcgc gcaccacccc aaagtactga gtgtcgccca gcatgatgcc 35580

gtgcagcggc ggccagcaca gcgggagcca acgacccgcc gtggcgcgca cgtagcgctg 35640

caggtgaacc ccgctcgcac gctcgcgcgg cttcgggcgc ttgtgggtcc aggcatcacg 35700

cagaccgcgc cagatgctgc tgaacttggg ctgcccgcgc agatagagcg acgagagcga 35760

gtcaaagtag cccacgacga gcctgtcggg agacacaaga gcgcgaaaat caaacctaga 35820

gcgacgacgg tgaaaaaacc gaccagaagc gcgtgtctca aacacgctac tttcggttat 35880

aaaaacaccg tcgccctatt tctgggcgcg tgtacactga tgactcacct acgctttttg 35940

aacggcagtc tcagctcggg attggcctcg tacagcgagc tgcggtccac ggggccgatg 36000

ctctcgtagc gaaagtcgtc gatgagcagc gccagcccca cgcgcacgaa gcccctgagg 36060

tcgcgcgcca gccgcaccaa cttatcctgc cccaccagcg ccgcgtacac ggtgcccgtg 36120

tcgccgcaga gaatccgcac gcggtgaaag aaggtcttgt cctcggcgcc ctcaatttcg 36180

cccagcggca tgacgggctc gcgcgtgtac aacgaacgtt gaaagcggcg cagcatcgag 36240

gccgagagcc ccagatcgcg cgccgtgcgc agcactaggg aatgcttctc gggccagatg 36300

agggtcagtt gcgcctcgcg gtgcgcctct acgtaggcgc aacgagcggc ggtgtcctcg 36360

caggccagca actcgcggaa agccagcagc gaacgtaggt agcggccgcg agcggaggcg 36420

cgcgagcggc ggcacagctc ggcccgatgg tcgggatgca ccaagggcac gttaggttgc 36480

agacgcgcgc agatggattc gtgcaccggg tcgcagcgga tcatgccctt ggcaaaaaat 36540

ccggccagat ccgaggccaa ctcgtacagg cagtcctctt gcgcgtcgta ggcgaacacg 36600

gcgccgtacg cgtccacgaa cacctggtac cggcaggtgg cgtgcgagac cgtgccaatg 36660

agatgcagag ctcggaattc gccgaaaaag tcgttctggc agtgctccag atcgatctcg 36720

gtcagcgagt gcggcgaatg ctcgcccccg accacgtaga tgcactgcga gggccagccc 36780

agcgacacgc acgagccctc gaagcgccgc aagtaacgcc gcaggccctc atagtcgcgt 36840

cgcacgcaca ggtcggccaa gtcgcgcgtg caaaagacct cgggtaccaa gcagcgtttg 36900

cgacgcggcc gacgcgcgtg cccaggcaga ggaggaaggc gcgacggcgg cgacgacgag 36960

gaggaagacg ccgtggccgc cgagcagccc ttgcgacggc cggacatgcc ggcagtccgc 37020

gacgatccac aggagacaaa aaagcagaag cagcagtagc ctcggcgacc cgctccaccc 37080

cgtcctccac acgctcagcc gcgactgaac gccggggcgc gccgctactt gggtttttat 37140

agccatctgc cccccgtctc gggcacccgg gagcgatcta cggagacctg acagcagttg 37200

ggcaacacaa gatagggaaa tacaaagaca cttttaataa aaaacgagac tactttgtgt 37260

gtgtgctccg taaactgttt attctccccc tccgcttcgc tctggatggg ctccgggtcc 37320

gtcaacacgc gactcgcgcg gcaaaaggca cgctgttgac ggcgcgagag cccgtcgtga 37380

tagtccatca tgccccggag atcgtgcaca aagcagctgt cgccgcgcag aaaccgacgc 37440

agcgtctcca cgtgctgcag ctgccggcgc gtatcaggag ccgtcatcgc tgatgtcgtc 37500

atcgccctga caggcgcgta gatggcttcg cgagatcatg cgcgttttca accgccgtga 37560

cacatcaggt ccatcttgag ctggcgccgg gcctcgcgca ggtgttgcac gcgttgtgag 37620

cgggaggcga gttcggcttc ttgctcgaac tcctgctgct cactgtccga gagggtgcga 37680

taaaaggcgg caaagtcctc caagtcggct acatgcgccc tgggtctgac gctccaaagc 37740

gtacgcagtc tgatgaagcg gacccatcga gcgtcacggc acgccgtctt gaacgcgggg 37800

cccgggaaga ggttcttctc cccggcgcgc tcgggccggc gaggccgacg cggtttatat 37860

acaccgtctc ggacggcggg acgccgagcc cgcgccgcgg ccgctcatcc ggagacggcg 37920

gaaaccgcga cgccggagga aacggggacc ggcaacgacg gcggtggcgg cgaccagatt 37980

atgggggaca aacccacgct tgtgaccctg ttgaccgtcg ccgtgtcgtc gccgccaccg 38040

tcgtcgccgc tgccgctcgt cagcttcacg gagctgttgt taccgccgcc gtccgtcgcc 38100

gccgctgcgg tggcggcgac agcgacgagc gaggtgggcg agaaaaccgc ggagcaagag 38160

gtagcggctg cggatccgga gaccgggaat gagagaagag aaaacaggga gaacgaagga 38220

ggggagacga ggacgacagg caccaccgcg gtcaaaaggt cgcacgacgg tatccctcgc 38280

caactggcag agcgcctgcg gctgtgccgc cacatggacc ccgagcagga ctatcgtctg 38340

ccggcgcagg acgtggtgac ctcgtggatc gaagcgctac gcgacgcgga ccgcgacaac 38400

tacggtcgct gcgtgcgcca cgccaagatt caccgttcgg cctcgcacct gacggcctac 38460

gagtcgtact tggtgtccat caccgagcag tacaacacgg cctcgaacgt gacggagaaa 38520

gcttcgtacg tgcagggctg catctttctc tcgtttcccg tcatttacaa caacacgcag 38580

ggctgcggct acaagtacga ctggtccaac gtggtgacgc ccaaggcggc gtacgccgag 38640

ctcttctttc tgctctgctc caccagcgag agctccgtgg tgctgcaacc gctcatcacc 38700

aagggcgggc tctgctcgtc catggcggtt tacgacgagg aaaccatgcg gcagtcgcag 38760

gcggtgcaga tcggttttct gcacacacaa ctggtcatgg tgcccttcgt gccgcacgcc 38820

tgcccgcatt acgccgtgcc tttcacgacg ccgggaaagc cgggctgcgg cggtgctccg 38880

agcggcgttg cggggttgga ggaggcggcg ccctttggac gggtcagcgt cacgcggcat 38940

ggcgcgacgc tgctatgtcg cgtggaccat ctgacctgga tcagtaagcg cgtaaccacg 39000

tacggacaca aaaaaattac gcgctacctc gcgcagttcc gcggcacgat ggacgacgac 39060

gaggcagcgc tacccggcga ggacgaagcg tggatcgcgt ccaaaaacgt gcagtacgaa 39120

ttcatgggtc tcattttcac cgtcaacgtg gattcactat gcgtggacgc ggaacagcgc 39180

caactgctgg gcaccgtggc cacctccttc tgtcaccgcg tctcggacaa gatcacggcg 39240

cgcaacatgc cgcgcgcttt ttccttctac ctgctgacga gcgcgcagcg cgggtacgac 39300

ctgcgattca gccgcaaccc gtcactcttt tttagcggcg acgcgctcaa ctgtccgctt 39360

ctcaatgagc ccaacgtgtt ttcgctcacg gtgcacgcgc cttacgatat ccacttcggg 39420

gtgcaaccgc ggcagacggt ggagttggac ttgcgctacg tgcagatcac agaccggtgt 39480

ttcttggtgg ccaacttgcc acacgaggac gccttttaca cggggctcag cgtgtggcgc 39540

ggcggcgagc cgctcaaagt cacgctgtgg acgcgcacgc gttccatcgt gatcccgcag 39600

ggcaccccca tcgccacgtt gtatcaaatt accgagggcg acggtaacgt gtactcgtac 39660

aaccaccaca cggtgtttcg gcagatgcac gccgccggaa caaccacgtt ctttctgggc 39720

gacatgcaat tgcccgcgga caactttctc acgtctcccc atccctgacc ctccgtccgt 39780

cctcctttcc cgacacgtca ctatccgatg gtttcattaa aaagtacgtc tgcgtgtgtg 39840

tttcttaact attcctccgt gttcttaatc ttctcgatct tttggaggat gttctgcacg 39900

gcgtccgacg gcgttttggc gccccccatg ccggcagaac ccggttgcgg ccccgtaccg 39960

ctcttctggg gcgacgatag gtcgaaagcc accgttttca tgcccgtcgt gctcttgacg 40020

ggggaaccta cggcggcggt ccccgtcgag cggcgtgatt gcaaagccgc gctcgccccc 40080

ggtttcagga tggaggggga ggccacaggc ggcgcattcg atacgctgct tttggccgta 40140

gacgacggtg ggtaaacggt ggttaccgcg ggatacgtcg gcgtggtcga ggcggcccgg 40200

ctgctgccgg acaggcgacc cggcgcgcta ccgctcacgg ggaccgaggg cggtcgacct 40260

accaccgcct tgccgcccaa agtaggtttc aaggaaggaa caccgacgcg gctgccccgg 40320

cctttcaccg gagacggggg ggcactcttg gccggggacg gagaggctga cgaaagcatg 40380

gacagcggcg atgtggcggg ggacacgaca tcatcctccg tgggcgacaa aacggacgcc 40440

gaggctgacg gctgtcgagc cgaagaagcg gaagaggttc ccgcgccaga agtcacgttc 40500

cttgatgacg tcgttttaga cgaagccggt tgaggttgca acagcgtggc gggtaccgtc 40560

gacggcgtgc ccgacacctg tttctctagc cttccctgaa ccggcgtcga cgtcaccgtc 40620

tgcgctcggg cggacgcgtg cggcgtcgcg actcgcttgc ccagcaccgg tttctggctc 40680

gtggatgtcg tcgtcattgg agacgataac ttagctttac gtattctgga cggcgtcgac 40740

tgctcgggcg tctgactggg aggcgaaatg acgtcgttgt tgtaatcgga cgacggtgtt 40800

gtgtgtccca ggctgacgac ggagccggtg tccgaggagt cgtcgtcttc ctcctcgctg 40860

tcttcgaccg gtgactctgc agtttggtcc cttaaagccc aaacctcatc agcggcgtcc 40920

cgagacgctg tttgtgtcac cgcggcgcgt ggagtcgacg gcctccgagg ggtggtggac 40980

acggtgtttt gagaagccgt ggaagtcgta ggcatcctga agggattgta agccaggtga 41040

ggattcttga gggcccacgc gcgttcgcgc ggccagttgg cggggttcat atccccgggc 41100

aacggcgccg tcggagccca gggcgagtta ccgttgaccg gggtttgggt acccgcgaag 41160

gtaggtgtcg gggccggagc gggggccgtg gaaggattga caggcgtcgg cgtgaggatg 41220

gcagcgccgg cgccagcagg aacgttaact ccggcgccga acgtcaacgt cggttgctcg 41280

aacttgtacg cggtggtgac gggcggtttg gcgctcgtct cggtatccgt gatgtccacc 41340

agcgtgtcgg tgaaacgcgg atcttgacgg ttggggggat agccatccga gctgtcggaa 41400

tcctcgtcgc ccgagaaaag atcccctctg gtctccgtga gcggcctcac gtcccacgcg 41460

ctgtcccgac ggacccttcc cgggctggcc ttggtcacct gcggggagac gagactgaaa 41520

gccgcgtgac gctgttgttg ttgcgggatg ttcaagggac cgctggtcgg tttctgactg 41580

cccgaggata acaggccgct gaaaatgctg gaaacaccgc caccactagc ggcgcccttg 41640

ccgctagttc ccggtttctt gatgggcgta aagatgtttt tctcgtcatc atcatcgtcg 41700

tcgtcctcat cggcactgga gccaaagagc ctccgggagg cgctcggttt acgtgccggg 41760

ggcggtggtt gctgctgacg ttgctgcagg ttctgctgcc tctcctccca agccttcagc 41820

tgctgtttct cacgctgcac cacctcgtcg tccacccgtt tctgccgctc gcgacgcttt 41880

tcctcttcgt cgtaatagcc gacggccgcc gaacgggcag cgtgggcttc ggcggccggt 41940

gccagagaac catgggcctc gaagcggaac ggtttgtgtc ccttccaggg actggcgatc 42000

cagctccagc cgtccagcgg ctgcgtgggg acatgtttct tgggtaccga cgagaaggcc 42060

gaaccgccgc cgagcgagag gagattggcg tcatcgtcaa actccaacga cggcgagcgc 42120

gcgcccaaaa acgtgtgcgc cgactgtggg aagctgtcca cgtagatatc aaagtcctcg 42180

atgagcagct ccaacagcgt gtcggccgag tcgccgtttt ccacggcgtg cttgaggata 42240

ttgcgacagt agttggaatc aaaggaaagg cacatgcgca gctccttgac cagcagcttg 42300

cagcgctcct gaatgcgcgc cagacatttg cgctccagct cctcccaaga cctgcgcacg 42360

ttcatgatga gacggcccgt gtacacgagc ttgttgacgg cgttgaccag cgccgtgttg 42420

gcgtgccggt ccaggttaag gtcgagcggt ttcacgcaga acatgttacg gcgcacaccc 42480

tccaggtttt cttcaatgcg ctgcacctcc gtatccttga ggtgcacaaa ggcgatgggt 42540

tccgtctggc cgatggctgt gaccagcgtc tcgcgcaccg acatcttggc cagaatgacc 42600

gcgcttacga gcgcgcgttc cacgatctcg gcatcgtggc gcacgtccgt atcgaattcg 42660

gtacggtcta gcacagccag gtggtcacgc gccttaccac gatcaccgaa cgggtaagtg 42720

tagccgcgac gcgccacggc cacgcaacgc acctcgaact cctcgagcac tgaggagagg 42780

tcggggttgt gaaaacgcag ctcgcggtag tatcccaacc aaagcatgag ctcgttgaac 42840

agcaccgtac gccggtgcag gcgtttttcg ccacattttt tcaggatctt ggggtgtgcc 42900

tcgagatcca cgtcgggctt ttgcgtgaga tggcgcagaa agttgaccag ggctaccaca 42960

tcgcgccgct gtagaccgat aaactgcaaa ctcatgctgg cttttctcca gaacccggaa 43020

gcgtcgtcgc cccggactgc gcccgcggtc tgctattcgc ccacgatgga caccatcatc 43080

cacaactcgg tgagcgcccc acctagaggg agggggggta gtttaatagc ggaggcggat 43140

acgcggtttt cttttaagcg ccgctgactt gtttcttctg ttttttcgcc ccgtgtgctg 43200

ttccgcccag acccgcaaca acactcctcc gcacatcaat gacacttgca acatgacagg 43260

gccgctattc gccattcgaa ccaccgaagc cgtactcaac acattcatca tcttcgtggg 43320

cggtccactt aacgccatag tgttgatcac gcagctgctc acgaatcgcg tgcttggcta 43380

ttcgacgccc accatttaca tgaccaacct ctactctact aattttctca cgcttactgt 43440

gctacccttt atcgtactca gcaaccagtg gctgttgccg gccggcgtgg cctcgtgtaa 43500

atttctatcg gtgatctact actcaagctg cacagtgggc tttgccaccg tagctctgat 43560

cgccgccgat cgttatcgcg tccttcataa acgaacatac gcacgccaat cataccgttc 43620

aacctatatg attttgctat tgacatggct cgctggacta attttttccg tgcccgcagc 43680

tgtttacacc acggtggtga tgcatcacga tgccaacgat accaataata ctaatgggca 43740

cgccacctgt gtactgtact tcgtagctga agaagtgcac acagtgctgc tttcgtggaa 43800

agtgctgctg acgatggtat ggggtgccgc acccgtgata atgatgacgt ggttctacgc 43860

attcttctac tcaaccgtac agcgcacgtc acagaaacaa aggagtcgta ccttaacctt 43920

tgttagcgtg ctactcatct ccttcgtggc gctacaaact ccctacgtct ctctcatgat 43980

cttcaacagt tatgccacaa ccgcctggcc catgcagtgt gaacacctca cactgcgacg 44040

caccattggc acgctggcgc gtgtggtgcc ccacctacac tgcctcatta atcccatcct 44100

gtacgcgctg ctgggtcatg attttctgca acgcatgcgg cagtgtttcc gcggtcagtt 44160

gctggaccgc cgcgctttcc tgagatcgca gcagaatcag cgagctacag cggagacaaa 44220

tctagcggct ggcaacaatt cacaatcagt ggctacgtca ttagacacca atagcaaaaa 44280

ctacaatcag cacgccaaac gcagcgtgtc tttcaatttt cccagcggta cgtggaaagg 44340

cggccagaaa accgcgtcca acgacacatc cacaaaaatc ccccatcgac tctcacaatc 44400

gcatcataac ctcagcgggg tatgagcttt cctgttactt tattcagaaa gcaccagaac 44460

ccgtcgccat ttcccctcat atacggtaca cgtccccctg atctgtcatc acggtacaca 44520

gatttcgccc gactgcggac gccgacggcc aatcgcgtgg cgtaggagtg gcgccccggc 44580

ttcattataa cgccacgtcg gagcccctgc gcgccacaac gccgtccggc gcaacttctg 44640

tctcggcacg gtacgataaa aacaacgtcc cccgtcgacg ttgttttctc cgagcggtga 44700

tcgttcccgt ccctctcctc cctccgcggc ccccacggcg gcggcctgct cgcacggacc 44760

tatactatta ccgccccacc gccgtcgtcg tcatgaactt catcatcacc acccgagact 44820

tctccaacga cgattcagtc ctgcgagccg ccgagatgcg tgacaacgtg gcaggctcga 44880

tttccaaagc gtacaagggc acggtacgcg ccgaaggcaa gaagaagctg ctgctgaagc 44940

acttgcccgt gccgcccggc ggctgctcgc gccgcaacag caacctcttc gttttctgca 45000

ccgagcgcga ctaccgcaag ttccaccagg gcatcgcaca gctcaagcgc gcgccggccg 45060

aactggaccc ccacgagatc cagcaagtca cggccagtat ccgctgccgc ctgcagccca 45120

gtctccgcga gccgcccacg ccggccgacg agctgcagac ggctgtgtcg cgcgtgtgcg 45180

cgctcttcaa ccagctggtt ttcacggccc agctgcgcca ctactgcgag caccaggaca 45240

aggtggtgag ctacgcgcgc gacgagctga ctaaacgctg cggcgaaaaa tcggcgctgg 45300

gcgtggaagt gcatcaactg gtagccctgc tgccacacga gcgccaccgc gaactgtgcc 45360

acgtcctcat cggcttgttg caccagacgc cgcacatgtg ggcgcgctcc atccgtctca 45420

tcggacacct gcgccactac ctgcagaaca gcttcctaca cctgttgatg aactcaggtt 45480

tggatatcgc acaagttttc gacggctgtt accacagcga ggcctaccgc atgctcttcc 45540

agatcggtca tacggactcg gtgtcggcgg ccctggaact ctcacacggc gcggcggccg 45600

ggccgcccga ggccgatgaa aacaacgacg agggagagga ggacgacgac gagctccgtc 45660

acagcgaccc ggcgccgctt cacgagtcca agaagccccg caacgcccgt cgtccccgca 45720

cacgcgtgcc gcctcacgag caaaagcccg aagaaaacga ggaggaagaa gaggagctgt 45780

ttccctcctg caaggcaacc gcagcattcc tgcgggcaga accctccgtc tccaacgacg 45840

acggcaacgg cggcgaacgc tgcgacacgc tagcgaccgc cctgcggcat cgcgccgacg 45900

aagaagacgg acctctagcc agccagaccg ctgtgcgggt cgccgcgacc ccctcacctt 45960

cagtcacccc agcccttacc cccgtcacgt cccccataac cccgttgtgt atttaacgtc 46020

actggagaac aataaagcgt tgatttctca agttccgctc tggttttggt ttcgttttca 46080

aagggagccc catcatggcc caaggatcgc gagccccatc gggcccgcca ctgcccgttc 46140

tccccgtgga cgactggctc aactttcggg ttgatctatt tggggacgag caccggcgcc 46200

tgctgctcga aatgttgacc cagggctgct ccaactttgt ggggctgctc aactttggcg 46260

tgcccagccc cgtatacgcg ctggaggccc tggtggactt ccaggtgcgc aacgctttta 46320

tgaaggtaaa gcccgtggcc caggagatta tccgtatctg catactcgct aaccactacc 46380

gcaacagccg cgacgtgttg cgggacctgc gcacgcagct cgacgtgctg tactcggatc 46440

cgcttaagac gcggctgctt agagggctca tccggctctg ccgcgctgcg caaaccggcg 46500

tcaagcccga ggacatcagc gtgcacctag gcgccgacga tgtgacattc ggcgtgctaa 46560

aacgagcgct ggtccggctg caccgggtac gcgacgcgct ggggctgcgc gcgtctcccg 46620

aggccgaggc gcgctatccg cgcctcacca cctacaacct gctgttccac ccaccgccct 46680

tcaccacggt cgaggcggtg gatctgtgcg ccgagaacct gtccgacgta acacaacgtc 46740

gtaaccgacc gttgcgctgc ctcacctcca tcaaacgccc gggctcacgc accctggagg 46800

acgcgctaaa cgacatgtat ctgttgttga cgctgcgaca cttgcagctg cgacacgcgc 46860

tggagctaca aatgatgcag gactgggtgg tggaacgctg caaccggctt tgcgacgcgc 46920

tttacttttg ttacacgcaa gcccccgaga cgcggcagac tttcgtcacg ctggtgcgtg 46980

ggctggaact tgcgcggcaa cacagcagtc cggccttcca gccgatgctg tacaatctgt 47040

tgcagctact gacgcaactg cacgaggcca acgtgtacct ctgcccggga tatttacatt 47100

tcagcgcgta caagctgctg aaaaagatcc aatcggtctc ggacgcccgc gagcgcggcg 47160

agttcgggga cgaggacgaa gagcaggaga acgacggcga gccgcgcgag gcccagctcg 47220

atctcgaagc cgatcccacg gcgcgcgagg gcgagctctt tttcttctcc aagaacctgt 47280

acggcaacgg tgaggttttc cgcgtgccag aacagcccag ccgctacctg cgccgacgta 47340

tgttcgtgga acggcccgaa accctgcaga tcttttataa cttccacgaa ggcaagatca 47400

ccaccgagac gtatcacctc cagcgcatct atagcatgat gatcgagggc gcctctcggc 47460

agacgggcct gacacccaag cgcttcatgg aactcctcga cagagcgcct ctgggccagg 47520

agtcggaacc cgagatcaca gaacatcgcg atttatttgc cgatgttttt cgccgtcctg 47580

tgaccgacgc ggcttcttcg tcgtccgcgt cttcgtcgtc gtcctcagca tctccgaatt 47640

ctgtttcgct gccgtctgcc aggtcgtcat ccacacgaac caccacgccc gcgtccacgt 47700

acacctcggc cgggacttct tctaccacag gtctcttgct ctcttcttcc ttgtcggggt 47760

cgcacggcat tagctccgcg gacctggagc agccgccccg gcaacgacgc cgcatggtca 47820

gcgtgaccct cttttcgccc tactcggtag cctacagcca ccaccgacgt caccgaaggc 47880

gacgcagccc gccacccgca ccccgagggc cggcccacac acgcttccag ggacccgaca 47940

gcatgccgag cactagctac ggcagcgacg tcgaagaccc gcgggacgat ctggccgaaa 48000

acctacggca tctctgaaag cggtttttcc tctttttcta cgtgtctgtc tcaagatgag 48060

acgtcgatat caataaaaat accgtcgacg tggttttttt aacagtgtgg ttttctttat 48120

tgactagcga agtacacagt ttacgagtag aaaagacagg gaaaggttat ataaaatgct 48180

gtattatata caaaaacatg cacataaaca aacgggacca tcgtgctcat catcccctcc 48240

ttgatcagtt gttcatgtaa acgtgtggcg gggtgagggg cggcatgccg ttggcggcgc 48300

cgggaataat gtgccgtcga ccgacgtcgc acaccttgaa acgccgtcgg cgcacgcagc 48360

ggtcgcagga cgggatatcc cagaggaagc ccatgtaggt ctcggggtcc tcgtcgtgaa 48420

agcggtagga gagttcaaag tggtgcaacg agcccgtccg agctcgcagc ttctggcgaa 48480

caccctccac gtcatcggtg cacagcgaca gtgctgggct gtcacacagg gcctgaagct 48540

cctgcggcca caggtgcgtg gccaggggcg agtccgtcgt caccagtttg acgcagtgca 48600

tcaggttctc ggtgatggcg tcgtacaggc gactctcagc ctcctcgtgc gtcatcacgt 48660

ttcgaggcag cgacagctcg tcgtcgtcat cctcgtcaaa catgatcatg gggtcagggg 48720

tttttttggg atgttgacag gtgggtgtct tttccagacg cacgatggcc tcacgccggc 48780

cgctgaaacg gtggtttcgg tgtcccttct ttcccatgac gcaggtgaac ataaccacgt 48840

cctcggccaa acggtagacg gcgtccatgg cggggtcgta gccgtagacg acgccgaaag 48900

tgtccaccaa gacgtactgg cgtacgagga actctttgcg ttctggcacc tcgtggccca 48960

gcgcgcccaa caactggtgg taacaggtga tgcgcggcac ggtacggatc atgagctcca 49020

tggtctggat gctgccgccc gcgcggacga cgctgaagga tgtttccttg aacttcataa 49080

cctctgtgtt gtgggtccag aaggcgaaat gggtgtcggg acactcatcg aaagggtcgt 49140

cgatggtgta ggaagcgtag cctcgcttgg tcacctcggc cgacaggctc tccacgtcac 49200

cgcggtagag catgacggcg ttccagtagt cgtcgtactg caccatgggc cgctggtagt 49260

cgcgcatagt gtggaagtgg tcgcggtgac gaaagccgtt ccgcagaaag tccttcatgg 49320

tgggtgccag ctcgtagacg cagtcgcgca ggtcatcgta gcagtagatg ccgccgcgct 49380

gcccgatgag cacgatgagt tggtagcgca taaagcccgg accctcgacg aagccaaagg 49440

ggtgcaggta ctcctgacag cagacgtaag cacctggtag agaatagaaa aaatccacgc 49500

acgttgaaaa cacctggaaa gaacgtgccc gagcgaacgt cctctttcca ggtgtcttca 49560

acgacgtggg gcttaccttg cgaacagacg gtgcccatct tgcccacgaa gggccccagg 49620

gcgctgcgcg aacggagctg gatgaagcag cgttcgggcc aggccacgtg cagccgggtg 49680

ccgcattcct gctccagaaa gtcgttgaga ccgttaaagt ccccggctcg gatggcgatg 49740

cagccgtagg ccatcagcgt gtcccgtagg tcgtccatga cggactcctc taccttcgct 49800

cgccgacgct gcgcttctcc agccaccgct gcggtcgaca gactcctccg tccgccttcg 49860

gagaactacg gcgcggcggc acggccttta tagacactat cagcgttgac gtcagacgat 49920

ccgatgaacg tcgttttttg tgctggaact tccctcgtcc cgacaaatgt agcggaaatc 49980

ttcaagcaaa tcgcgacgaa gtccgatgag gaggatgcaa aagaggctga gcaacgcgat 50040

gctgcccgcc gccacagtac atatgctcaa caacgcccag tgtcccaagg cgcgactttt 50100

ggctcggagg agagccgaac ggcggtttct ccacatgacg gacaacgtgg tccagtacgt 50160

ccatcctttg cattccggtg tccagacggg aagcgttgtc atgttatttc ccgtaactgt 50220

cacgttatgt tttgttttgt ttctcgtgag cttaacggtc ctcttgagaa atcgcgggca 50280

catgtcttgt agaaagatat aatcactttc cgcgtatttc gtcagtgttg acatcacggt 50340

ggtagtgttt tctgaagaag tagcgttgtc agtgacgttt gtttcttccc aacgtacgta 50400

tgattcgaac ggactcgtgt gcgctattgc ccgcaacacg tagctgtggc cggtgaagtt 50460

gagcgtcagt tgtcccacgg tcacgttcgt gtcattccta aaacatgcta cttctccgtg 50520

aacttccgtg acgtttatct cacgactctc gttcaagaca cgcaggggaa accagccttc 50580

caggtgatac tgaaaaccaa atttaagcat gacgctgtgc catttccgtc gtgattgatt 50640

aaacgttaca ttcaagggca gtctggcttc ggtcccgaga caggggccgt tgtagatttg 50700

cgtgtgattg cgtgtgcagt ttaggtggca gttcatgctc gtggtgttgg aagtgcgatt 50760

aacgtccgta ccgtggtacg tacatcggac cgaaacaccg tgtcccgtgc tccaaagcag 50820

cgtcaacaac agccacacag aaacctacgt ggagacgaca cgggactttt tattgacgga 50880

gactcacgtt tctaccctcc cctttcccgt aggtaaaaac ccacgtttat cacacacgtt 50940

gtttttacct gaaacccgcg cagcccgtgg acgcgacaaa aaaccgcggc actagaaaga 51000

aaatgaaaca agtatgttta ttaagcagca tgtggggcta atagggggga taactgaggt 51060

atagcaacta tgaaaaaata ctacaaaaaa aaaagctgaa catggtcatc tagcagcaaa 51120

gttctccttc tagaccacga ccaccatctg taccacgtcg ccctccccgg ccgtgtacac 51180

gacatccttc accacgaccg gcggcagcgg cggcgacgag gacaactcgc tctcgacgga 51240

ggccgggacg acagaggacg ggggggtggt ggcggcggag gacgaagggg tggcggcggc 51300

agcgggatct tcttccgaca cgggcaacgg caggctcggc ggcgcggaca gcacccgttg 51360

cgccggggcg tgagaaggct gagccccggt ggcctggatg tgggccaacg aattggctcg 51420

cagcgagtcg cgatccacga aggtcatagg aattttccct tcgcggatcc gccgctcaga 51480

ttccaggatg gcgcgcacgt agctgttcac cgacttggca aaagtgcgcg gcccctccgt 51540

attcttgtcg cgacgcgctt ccagcacctg cttttcgtag tccagctggt ggaagaccat 51600

caccaggtcg tccatagtgt gcgcgtgctg acggacgtgg gagcgcacct ccaccgggaa 51660

caaagcgttc caatactcca gcacgatagc accgtgccag aactgcgcca tgctgggcgc 51720

caggaaaaac aggataccgg agtcgtaggc gaacacgtcc cacttgggcg tcatgaacaa 51780

caccagctga cgcgtgggcc gcaccgaagc ttcctcccag gcctcgatga ccccgaacat 51840

gatgagctcc tggtccaacg gggggcagtg tcgctccagc caactgatct tgctcaggtt 51900

catctgcaga aactcgtacg aagggtcgca gatgcacacg tagagacccg agtcgtgccg 51960

cagcctggct ccgcgcttca tcagtttcct caccgcgtag cgaagcgcca ccttgcccaa 52020

cgccgacgcc tggatcagtc cccccacgtc catctgcgtc tgtcgccact cggcctcgtc 52080

cagcaggctc atgatagcgg cagtgctatg cgtggtcgta gtcatccttt ctatccttct 52140

ctatgaatag cagcaatagc ggtaaagtcc cttcttatac tatcccggag tctgtggttt 52200

ttttgtttac ccctgcttac tggtgagact gctgggggcc gttgtgctgc agcatccgag 52260

ctcgttgccg ccgttgccac aggaaccggt gtctccgcag ggcctttttg agggcttcgc 52320

aggcttctcg cgcaagtcct gagaggccct cggcgtcgat ggggttcacc tcgggcgtcc 52380

gagcctcgtt ttcttcttct tcatcctccc tttcctcctc cgtgtcctcc cgctctgtgt 52440

cctccgttac gctctcctcc ccggcctcgg ccaagagcgc ggccaccaag tccacggacc 52500

gctcggtctc cgagttctca ccgtcaatta cgccatgttg gcggcgtaac cggtgccgag 52560

aacgccgggt gagcgcacat gcttttttct ttcttaacca aggcgggaga ggatcttcaa 52620

ggcgttttcg ctggatccag cggtagctaa agtaccaaaa ggccagcagg cccacgctac 52680

ctaacagatt cacgtagact ggagacataa ttaaagaaag aagtgaaacc cgcgtgtggg 52740

tctcacgtcg tcttgaaaca ccgtcttata tacatgaaga tgccggacat gacgcgccca 52800

agacacgtgg ggttttcccc ttaggcgacc cggtttctta agatgttttt catcttcgca 52860

cgcgatgtac tacatcaaag ggtcggctga ccgaccgcat tgacgcacag tttccgagta 52920

cgcgcgtctc ggagcacctg acggtgagcc acccaactca cgcggatagg ggacaacact 52980

gacgtgaggg gcgattcacg tcactgacgg gaataagacg ggtgagggat ttccaccttt 53040

ttcttaagtg tgactctctt tacggtaaat cgcacctgtg acctcttaac ccctcctccc 53100

tggtacccga taaccgtgaa aaacacacac cacacgtcac gacaccgatc gattttcttt 53160

attcttagtg tgatgatagg taagggcact cgtgaggatg tgcaattatc attatcaagc 53220

ctttttcaag gcgtagtgat gatcgttggg cagaaccccc aggctcctag cgatctggga 53280

atagaaggag gagaacgagc ccagggccag aatgcccaca gtgtacatgg cccaggtctc 53340

cagaccgaac gtggcgggtc gcagcttcag atggtaggcc acccgctccg agagttgtga 53400

atgctcgttc aggcaacagg actgcaggtg ggtgagccca aaagcgcttt cgtttacgcc 53460

gcgcacgtgc accgtctggg ccgggcaatc ctggtgttgc gcgcgaaagt ggtcctgaca 53520

ggaaattccg tctacgtggc ggcgcgtgtt gttacccact tcgatcaaca acgtgttatc 53580

ggcaggatga tgcgagaacg cgacgacggt gttgttggag gtctggcggc aacagtacac 53640

gtcgagcgtc atgagggcca tgtcgccttg gtggtacacg gcgtacgccc aaccctggaa 53700

cacgagcgga cataacggac cgtgagcgga cgtcacggcg gcggttgtta ccgtcgtctc 53760

ggcaggagaa cacaataaac tcctgatcct catacacagg agtccaaccg tcagaattaa 53820

agtccgcgga gccataaccg cgcaagtgaa gccgatacga gtgttgctga atttgttcat 53880

tctgccgact gttgctcacg agcgttcgga ggcggtgcca caggctgttg gccattaaaa 53940

agtcctggcc cgaatgacga caagacagag cccgaggcga agaaaaaggc gcccgtcatg 54000

aagacgtagg caggggaatt cccatatttt tatggcttct tttaaaagtc tgtatccgac 54060

tccatccggc gcttttccca aaccgtggtc tcctcgtcgt ccgactcggt acccaggagg 54120

tggtaagtct tttgccgcac gtagaaagct ttcaacgtgg agcaaaagat gagaataaag 54180

accccgaaaa cgaaacaaac cacgccgatc atgccgatgc agacgttcat gtcgacgtag 54240

ccggcggtgc tgttggcggt gcggcaaaag agtgtcatgt cgtgcgtgca caaaaaacaa 54300

cacacaccac aggccaggtc gtagcgtagt tattattccg tagcagcaat gatggtacag 54360

tcaagcacat gctctatccc cgttaccccg atgatgcttg cgtccccgtt gttatattgg 54420

cactgtcccg gttaatcacc acggtgaaca ccacggccaa gaaaatgatc cctaatatag 54480

cgaccactaa gagagcaaaa gtccatttcc agccgttgtc aaagtacgcc cccgtggtgg 54540

gatgcatggt ggcgggcatt tccatcatgt ccatgtcgaa cgtgtgtcgc ggcgacggcg 54600

aactaaccag gcagtacggg ggtcgatagg gcggtgggct gcagtcgggt ggtggcggcg 54660

gtggcgtgga aaccgtcgtc gggcacagac ccatggcctg ctcgtaggtg gggggcgcgt 54720

cgtcgtgatc ccggtcgcgg agcatcggcg tgggctccat gtcggtggca gtgacggcga 54780

cggtggtaac tgtggtggag acggtaccga cggcgtccgc ggttcacctt cgagcaaaga 54840

gccccttctt tttgcgcaaa cgacggcaaa acagttctct gggacaaccg gtggcgcggt 54900

aagcgggtgc cacgctttca gggtgggtaa aacagtcgcg ggcgaagcag tagttgttgc 54960

agaaccgcaa gaacccgacg cgaaagaagc ccaggagtcc gcgcgccaga aagtgcgcct 55020

gccgcgtctc gggatgcacg ccgaagacgg cgccgctctc gttcaccagt atggagatgt 55080

ccaggcgctg ctgcgactcc accggcacgg cccgcaccac aaatacctgc agcacgttca 55140

gcgagcacgt ctcttttaac cagttgccgt gggccggatc ctcgtaagtc tggctcccgt 55200

tcaagacgac cgtcgtcagc gcctcattac cgtctcgcca gctgaagatg gaaccctcgc 55260

gcttcatgca caggcgccac aaggccagca ggtcgcgcgc caacatgaac tcgcgaccca 55320

cgtcgccgcc ggtctcgaag cggacatagc ccagttcttc gcgcagcggc gcgtagttgc 55380

gcaggccctc ctgcacgaag ccgcggaaac cggaccgcga caccaggtac agcgattcca 55440

ccacgggcga gtagacgtag acgcgaccgc cttcgccgat gagtacgggt agcggtgggc 55500

ggccgatggc ttcgcaacga ctcacagtgc ccaccggcag caggaacttg tcgcagcaca 55560

ggaaggtctt ctccaaacct ttaatattga gatgtccaaa gtaaccaacg cgtaacaggt 55620

cgcagtaggt gaagaaccaa ccgtttggcc agctgagacg cagcaccgtg ccgctgacgc 55680

gacgaaccag cttctgcagg tccttgcgag cgtcggaggt gacagagcag cggaaggtct 55740

cgttaaccag ctcgacagcc agcgcgtcct ccagcgtgcg ttccttcatc tcgtcgttga 55800

tgctctgacg gcgccgccgg atttcgtcga aacgggccgc ggaggcggcg accgacgcgg 55860

aggtcgtccg aacgccctct gtgacgctgc cgtccggcca gtcaagaaag ctaaggctgg 55920

cgctgcgccg cctaaagtgt ccgatccgcg cgggacgtcg ctgagggacg gtggctggtc 55980

tgctggggcg ggtacggccg cgggtgtccg cggacacgtt agttatacac ggaattgagt 56040

cacgtggcac gttgccagct gaaaccgccg tcgtctccgc cggcgttttc tccatcacgg 56100

gaccgcgccg tgcgcgcgtt cccaggcacg cggcccgcgc tctagccgca cttttgcttc 56160

ttggtgttag ggacgaactc gaacgttaca gaatcctcgc tgtcgctctc ctctttcgcg 56220

tcgttgaagt aattgccgga gttgcgatcc aaaccgccgc ctcctcctcc tccgccgccg 56280

cccgatccac ctttggacgt caggtagctg gtgatcttgt gctgctcgta tttttccttg 56340

gaggaaagac cgtggtcgtg atcaccgccg ccgccaccgc tgctcatttt ccgcgtaccg 56400

gaaccaccgc cgccaccgcg gtcgtgcttc ttgccgccac cgccgccacc tcctcccaga 56460

ccgccgagac ccatgggctc gttcatgaga tcgttatcca gacccgggcc gtcgtcatgc 56520

agaccgccgg cattggccag cgaagagagg ctgccgccac caccgccgcc gccacgcgac 56580

ttgccgctgt tcccgacgta atttttgtcg aagggatcgc cacgctggaa aggttcctcg 56640

gtgagaaaat tctccacggc gaacagaccg ttgcggctgg ccacgtacaa cagcgtgtcg 56700

tgctccgtaa ctatacgcaa cgtgcacggc agtttggtga cggcgcaatt gagcagcgtc 56760

tggtagaagt tcttcagctg cacgttgata cgcatgtttt tcacgccgtg gaaactgacg 56820

cggttattgg ctgtgaattc cagctcgctg ccgttggtca ggataaactt gatggccggt 56880

ggaccggcgt gcaccagaat ctgcacggtg cccgtagggc agggcgcttt tttaacgtta 56940

cgcttgacgc gggtatgcgg cccgatccac ttaagcaggt cggccaccac gccgaaatct 57000

agatccacgt gcacggccga attctcgctt tcgcgcacaa tgtcttggcc gtgcacgcag 57060

gccgagctga actccatatt gaaatcgggc gcgcacatgg agatcttggc cgacaggtcc 57120

gagatgtcct gcacgtagaa cttggtcagg tccttgctgg aagtcaggta catgaaatta 57180

cccagcagcg gcgtggaatt gttaatggtc ttgggctgaa acgacttgtc agtgatgtag 57240

aggcatgagc tgttaaaagt gatttttgac acgcagtgac tgcgtaccgt ttgcaagata 57300

agcgacggcg tgggcaagaa ggtaaccgtg gtgttctcct tgagcgcacg gatcacagat 57360

cgcagctgct ggatagccgt cttgtacggc ttcagccgca gcgccagcgt cggcggctcc 57420

gagaggcgcg tcttgcgatc catcccggac agcgtgcaag tctcgactaa ggagcgggcg 57480

cgagcgagcg aaagttttat agagagcaca cacgacgacc gggaacgctg cgaagacgcc 57540

cggcgtctaa taatacagcc gcgccgagcc agcgggcccc cgactaagag gcacagtact 57600

tatatactcc gaccttaaag cgccagtggt accacttgag catcctggcc agaagcacgt 57660

cgggcgtcat ccccgagtca tagtagaaaa ccagggccac gcactggtcc acaaacacgc 57720

tcaggttcac ggccgccatt tccacgtcgt tttggatcgc cggtgccgcc tggaacagac 57780

actgcgtcgc cttgccctcc tcctggtgct gctccaacca cgcgtaattc accacgggca 57840

cgcgcagcgg cctccgcacc acggtgggga agtaacactc acggttgggc gggcacaatg 57900

accacaccgt ctcctcctcg aacacggtgc cgcgcgaagc ccacactgac ggcgtcacgc 57960

cccacagatg cgccacctcg tcgtcgggac ccaccgccag aaactgacag ttgcgcaatc 58020

cgaactcgag catgtcggcg cgcagcgctt cccagcgcgc gctggcgatg gagagccgcg 58080

gcaaccgata caattcgaaa atgaatttgc cctcttgata gatggtgcgt tcgaaccact 58140

cgcagcgcgg caaacccgac ttgcacaaat cgacgctagc gcgcaccgcg gcaaagtaca 58200

tgtgctcaaa gatgcgctcg atcaagtccc aagaggcaaa gtacgtgaac cctaaccgca 58260

tgagcgccgt gtgcaagcca gccacgccga tgtgcagcgg acgcagtttt tccagcgcgc 58320

tctctaccca ccattcggac gccgacatta gcgcgtccaa gcgcgcgttg ccccaaacca 58380

ccgcctcggt caccaactcg cgcagcacgc tcaaatcaaa gtaacgtcgc gtgttcccca 58440

aaaccacgtc gggtagatgc agcttctgct cgtcgctacg cgcaaacacg cagcgagcca 58500

cgttcaccgt cagccgctgc accggcatgt cacactcgcc aaagtggcac gacgccatat 58560

cgggactcaa gcacggcggc aggcacacgc tgtcggccat aatcgagtac ttgactacgt 58620

gatggacaaa gaccaccgag gcacggccct tgagcgcgca cagcaacatc tttttcagaa 58680

aatcgtccgt gttcacgacc accttggggc acgattgctc gcagcgcgaa tactctttct 58740

cgaaagccga ctcctgaccc aggtccgaga gccgccggga gacaggccgc ccaaacagcg 58800

agtagcgctg ctcacgcgca cggtagcgct tcattaacac gctaggcacg ttgaaagcgt 58860

agcaaacccc cgtcaactcc gacgtgcttt ctttgagaat aaagttaatc acgcggatag 58920

cggccacgtc ccacatgtcc acaaacacac gtaccacggg tcgatgcacc tccttctcgc 58980

gtatcaaatc gcagtatccc cccaggcaac gaatcacgct gttcacatcg gcgttaagtc 59040

gcgttacgtt caccgacaca gaaacgccgc aactcaaggt actcatccac ttgcacatgg 59100

ccgcccaact ggcgtcacgc gagaaagggt cggccgagat cagaaagtcg tactgcggca 59160

cgcgatcgaa acccacggta gacatggtga aggtggacag cgacagctgc ccatcgcgac 59220

agcgcttcaa caccgattcc aacacctcgc cctcgaaacg cgcatccaga tggaaacgat 59280

agatgcgcga gtgcctactg ttctcgatag cggccgtcaa cgccacggcg atgcgcaaaa 59340

acacgccgcc cgggctctcg tcctgtccgt gcagttggcg acacacctta tccaaacaca 59400

aaatggccgc gtacaagccc cagcaaccgg ccaattccac aaaacgcgcc gtctcctcgg 59460

ccagcttggg tagatcctcc atgtgacgca gcacaaaacg gcgcaccgac tcatcgcaca 59520

gctccgaagc gtaacacagt ggcgtgcggc tttcacgcgc ccagttggct ttgaaataaa 59580

agcgacccaa cagcaggtcg caacgcggcg agtgacgaat cagacaggga ccgtggcgca 59640

taatgagctg aaatagcctg aaactgccca aaccggcact gtgccgcgac acggtgtcca 59700

tctcgcgcca cagcgcgttc ctgtcggacg gcagctcccg cgccggctcc tgtacgccgc 59760

aaaagcgaaa cttgccccag tagccgtgac aatgacactt tttgcccatc aacatgcgcg 59820

tagcttgtat cggcggcgat actttgcaga gcgaagcccc gaaatcgtcc tcctcctcga 59880

cactgtccag ctccatcctg gtcgcgccgg ccggattaaa ggtgctcaga ccgctactca 59940

cgcgtccacc gcgactgggc acggcgggac cgctgtcacg cgtcaacgac agcacagacg 60000

gcgtgccgtc gggagacggc gactcgggac gccaactgac gacgccgcca ccactcgtaa 60060

aacccgctac acatgctaca ccgctcgata cgttggtatt tccagcggac gcttccttgt 60120

cacccccggg cagcggcccc tcctcgagct cgctgtcatc tcccccgata gtatcagcgg 60180

cgacctctgc cgacgattcc tccgtctcgg tttccgcgct gcggcttgga atcctacctg 60240

gccggcaccg atgtgcgggc accgaggaca cccgctgttc ctcgtccgcg tcagccggat 60300

tcataagttt acgaggaaaa taacaaagaa atcaggtaga tttcaataaa gtgagtctag 60360

atggcgccga caactacggt ttataaagtc tgtgtgcgat gtgttttttt cttctgtgtc 60420

tcctccccgt atgctgtcag cgccgctcag acgaattctc gaaagtctcc caattcgacg 60480

ctaaagttgt ccaaacggac gacggacagt ttgagttctt tgtgtaccag gaacgaggtg 60540

tgaatgtcgt cagccaggca ccagcccagc ttttgtatga ccccggtaca cagagggatc 60600

tggcgcgggc gcgtgatgcg acggttgaca aagctacagc gctcgcgggc gaactttccg 60660

cgtgcaacgt cgaccaaggt ctgccagtgt gcgatgctgg aggtgagcac gtagatgccg 60720

ggacgtgttt cgggcccgtc atagtcatag acgatgatta aatacacgta ttgcagccgt 60780

ccccgggtct cttcccacgt caggtacatg tctttcggta tcatcaacgc gaacacctcc 60840

gttttgagcg tgttgtaaag gtagccgcgc atgacgcagg tgagcaacga ggtgatgccc 60900

agcgagacgg tcttgacgca gcccagcgtc tcgaggcggc ggtgcagcag atgcgggccc 60960

aggtccagcc actgcagcgc ggcgcgcgcg gccgaggccg tgtacacgct ttcgagcagg 61020

cagcgcgtgc tggccgagac gttggaggcg cgaatgccta acaggtaaag gctaatgtag 61080

aggtgtcgcg gcgagtcgca acccgtctcc atgcggatga gcagcgcgcc cggctgcgcc 61140

tcgaactcta ccaggccctc gggcacgaag aaacgcgccg tgagcgcctg gtgatcggcg 61200

tggtagagat agcgaaccga tatagtattt acctcgcgtt tggctttgag cgccgtcact 61260

agttcattgt cctcgtcggc cgggtcgcgc ggccgtttgg ccaccgcgcg cgcgtccatg 61320

atggcgaggc gcacggtaga tttcaaaaag ttgatagagc agctgcgggc acgggccacg 61380

gacaaagcgg aggcgttaaa taccgtgagc caattggaga tcggcgcggt ggatgcccag 61440

gacgtgaccg cgagcgccgt gcgcgccttc gtgggtgcgt tgccgagctc gggctaccac 61500

tttggcttcg tgcgtcagaa cgtggtcttt tacctcctaa gccacgccac ggtacagacg 61560

gcgcgcgacc cgctgtacgc cgccgagcag ttgcacgaac agctggaccg cttcctgcga 61620

caccagcacg acggcggcgg agacgaggac cggttgccgt tctaccacaa cggggccacg 61680

ctgacggctt tccagaagct gttgcagacc ctgcgcgaga tccagaccgt aatagccgaa 61740

cagagcggcg gcaccgcggc ggcggcggac ttgatcgcca gtaacaacgc gtcgaccgag 61800

cgccgcggca agaagggcgg ttcgagttcc gggggccagc agccgctggt ccgccgggtg 61860

atcacgcagc tggaaacggc tgccacggag gcgcggccct acgtcaattg tcgcgccgtg 61920

gccgaactcc tggacctgac ctaccagcgg ctcatctact gggcctgcac gctcatgccc 61980

tacgtgttgt ttcggcgcga caccgacacc gaactggaca cggtgcttct gatgcatttt 62040

ttttacacac actaccgttc ggttaacggc gatttggccg tggagtttca aaactacgtc 62100

aagaacagcg tgcggcacat gagctctttc gtcagttccg atatcgacgg cgaccagaag 62160

cccggtgccg aacacatgcg tgacgtcagc tacaagctgt tcgtgggtaa tctgcaagcg 62220

cgtgacgcca gcggcctcat gtttcccatc attagcacgc gcatctccac cgtgaacctt 62280

tacctgtcgc ccgaacgtat gtttttccac ccgggtctga tctcgcgtct gttgagtgag 62340

gaagtttcgc cgcgcgccaa cctagacgct tacgcgcgcg tgtgcgatcg cgtgctggaa 62400

gaccacttgc atacgccgcg acgcgtgcaa cggctactag atctgacgca gatggtaatg 62460

cgactggtgg aactgggttt caatcacgat acctgcgcgg cctacgcaca aatggcgctg 62520

atccagccgg ccagtcagaa gagctcgctc tttgtcagcg agattcgcga gaaactcata 62580

cagatcatct acaattttta cacgtttttc atgtgcctct atgtgtacag ccccacgttc 62640

ctgttcgacc accggcggcg gttgattttg gagcagcatc gatccacgtt gatcggctcc 62700

aaggaggaac tacagcacgt ctggagcaac gtgacactga acgtcaatac gcactttgcg 62760

gttcagtaca cggaagaaga ctttgaggca catacgaagg gtgccacgga ggcggagcgc 62820

gagtacctgt atcgggacct gcacagcaag tggggcgtgc acctgtttac cttgcgtccg 62880

tctcgcggcg cggccggcgc ggcctcgcct ttgcctccgc ttgacggcgt cacacgctcc 62940

gacatcttac gcgaatgcgc gctcgttaat ctgaacgaag gccgcgtcaa ctacgcctcc 63000

ctgctagcct tcagccatca tcccgagttc cccagcatct tcgcgcagtt ggtggtggta 63060

actgagttct cggagatctt tggtatcccg cagggcctgt ttcaagccgt gggttcgccg 63120

cgtcttttcg cactcattca gctgtgccgt gtattgttgc ccgagcaggt gacgctgtac 63180

cagaacctgg tctccatcta caacctgacc accttcgtca agcacatcga cgccgcggtt 63240

tttaagacgg tacgcgattg cgtcttcgac atcgccacga ctctcgagca cctcagcggt 63300

gtacccgtca cgcccaatgt ggacctgctg gccgagctca tggcgcgctc cgtagcgcat 63360

aacctgtaca ccaccgtcaa cccgctgatc gaggacgtga tgcgcagcag cgccggcagt 63420

ctgagaaact atctgcgaca tacgcgactc tgtttcggtc tggcgcgtgg ccgggcgcgc 63480

ctctcggagg acggcgtgac ggtgtacgtg gaggtacaag gtcaatacgg actacgcgta 63540

cccaccacgc gtttcgtaga acagttgcgc gagctggttc gccgcgatcg gctgttggcc 63600

gagaatctgc gcggcttgaa cgagcgcctg ctgagtgttc gcgtgcgcgt acgtcagatc 63660

agcagcgaca cagaggaagt aagccgacac gccaagggtc accgcacggt ggcccagatg 63720

agcaaggcgc tcaaaaagac ggcctccaaa atcaaagtgt tggaaacacg cgtgacattg 63780

gcgctcgagc aggcgcaacg ttccaatggc gccgtcgtta ccgcggtgca acgcgcgcta 63840

gccgtctttg acgtactaag tcgcgagaac ttggaacgcc gcggcgcaca gctctgtctg 63900

acggaagcga cgagcctact gcaccgacat cgcgcgctag cgccgatgac ctggcccgcg 63960

ggcacgggcg ttgcggcggc ggccgaagcg gatcgcgcct tacgcgagtt cttggaggcg 64020

ccctgggaat cggcgcccca accgccgcga ctccgcatga cgcccgacac cgatcacgaa 64080

gaatcaacgg caggcgcgac gtccgtaccg gaggtcctgg gtgcgcgcta cgaacccgca 64140

cacctggccg cgagcgacct attaaactgg tacatcgtcc ccgtaagcca ggcgcagcag 64200

gacatcttgt cttcgatcga cccgcccgcc ggctcgacat cggtgtccct gccgccggcc 64260

tcgccatgaa agtcacacag gccagctgcc accagggcga catcgctcgc tttggagcgc 64320

gagcgggcaa tcaatgcgtc tgcaacggca tcatgttcct acacgccttg cacctgggtg 64380

gaacgagcgc cgtcctgcag accgaggcgc tggacgccat catggaagag ggcgcgcgtc 64440

tggacgcgcg gctagagcgc gagttgcaaa agaagctgcc cgccggcggg cggctgccgg 64500

tctacagact gggcgacgaa gtgccgcgcc gcctggagtc gcggttcggc cggaccgtgc 64560

acgcgctctc gcggcccttc aacggcacca ccgagacgtg cgacctggac ggctacatgt 64620

gtccgggcat cttcgacttt ctgcggtacg cgcacgccaa accgcgtccc acctacgtac 64680

tcgtcaccgt caactcgttg gcgcgcgccg tggtcttcac cgaggaccac atgttggtct 64740

ttgatccgca cagctccgcg gaatgtcaca acgccgccgt gtatcactgc gagggtctcc 64800

atcaggtgct gatggtgctc acgggcttcg gcgtgcagct gtcgcccgct ttctactatg 64860

aggccctttt tctctacatg ctggatgtgg cgaccgtacc agaggctgag atcgccgcgc 64920

gtttggtctc cacctatcgc gaccgcgata tcgacctcac cggcgtcgtc cgagaaagcg 64980

cggacacggc agcgacaacg accaccgccg caccttcctt acctccgctg cccgacccca 65040

tcgtcgaccc gggttgccct cctggcgtgg cgcccagcat tcccgtctac gatccctcgt 65100

cctcacccaa aaaaacaccc gagaaacgcc gcaaggacct cagcggtagc aaacacggag 65160

gcaaaaagaa acccccgtcc acgacgtcca aaacactggc caccgcctcc tcctccccct 65220

cagcgatagc ggcggcctct tcttcgtccg cggtaccacc gtcctacagc tgcggcgaag 65280

gggccctgcc ggccctgggc cgctaccaac agctggtcga cgaggtagag caggagttga 65340

aggctctgac gctgccgccg ttgcctgcca acaccagcgc ctggacgttg cacgcggcgg 65400

gtaccgaaag cggcgctaac gcggcaacgg ccacggcgcc gtccttcgac gaagctttcc 65460

tcaccgatcg tctccagcag ctcatcatcc atgccgtcaa tcagcgctcg tgtctgcgtc 65520

gcccctgcgg tccgcaatcg gcggcgcagc aggcggtacg cgcctatctg ggcctatcca 65580

agaaactgga tgcctttctg ctcaactggc tgcaccacgg cctggatctg cagcgcatgc 65640

acgactacct gagccacaag accaccaaag gcacgtactc gacgctggat cgcgcactgc 65700

tggagaaaat gcaagtcgtc ttcgatccct acggacgtca gcacggcccg gcgctcatcg 65760

cctgggtgga ggagatgctg cgctacgtgg aaagcaagcc cactaacgaa ctgtctcaac 65820

gactgcaacg tttcgtaacc aagcgaccga tgcccgttag cgacagcttc gtctgcctgc 65880

gacccgtaga ctttcagcgt ctgacgcagg tcatcgaaca gcgacgtcgg gtgttgcaac 65940

gtcaacgcga ggaataccac ggcgtttacg agcacttggc cggcctcatc accagcatcg 66000

acattcacga cctagacgcc agcgatctga accgacgcga aattctgaaa gcgctgcagc 66060

cgttggacga caacgccaag caggaactct ttcgcctggg caacgccaaa atgctagagt 66120

tgcagatgga cctggaccgt ctgagcacgc agctgctgac gcgcgtgcac aatcacatcc 66180

ttaacggctt tttgccggta gaggacctga agcagatgga acgcgtcgtc gagcaggtac 66240

tgagactctt ttacgacctg cgcgacctga aactgtgtga cggcagctac gaagagggat 66300

tcgtcgtcat acgcgaacaa ctgagctacc tcatgacggg cactgtgcgc gacaacgtac 66360

cgctactgca agagatcctg cagctgcgac acgcgtacca gcaagccacg cagcaaaacg 66420

agggtcgcct cacgcagatc cacgacctgc ttcatgtcat cgagacgctg gtgcgcgacc 66480

cgggcagccg cggctcggcg ctgacactgg ccttggtaca ggagcagcta gctcagctgg 66540

aagcgctagg cggcctgcag ctacccgaag tgcagcagcg cctacagaac gcgcaactcg 66600

cgctaagccg cctctacgaa gaggaagagg aaacgcagcg tttcctcgac ggactctcgt 66660

acgacgatcc gcccaacgaa cagaccatca agcgacaccc acaattacgc gagatgttac 66720

gtcgcgacga acagacgcgt ctgcgactca tcaacgccgt actgagcatg ttccacacat 66780

tagtgatgcg actggcgcgc gacgagtcgc cgcgaccgac gttttttgac gccgtcagtt 66840

tgttgttgca gcaactgcca cccgactcgc acgaacgtga ggatctgcgt gccgccaacg 66900

ccacgtacgc gcagatggtc aagaaactgg agcagatcga gaaagccggt accggcgcat 66960

ccgaaaaacg tttccaagcg ttacgggagt tggtttactt tttccgtaat catgaatatt 67020

tctttcaaca tatggtcgga cgactgggcg tcggacctca ggtaacggaa ctctacgagc 67080

gatatcaaca cgagatggaa gaacagcacc tggaacggct agaacgtgaa tggcaagaag 67140

aggccggcaa gctcacggta acttctgtgg aggacgtgca gcgtgtcttg gcccgggcac 67200

cgagccatcg tgtcatgcat caaatgcaac aaacgttaac caccaagatg caagactttt 67260

tagacaagga gaaacgtaaa caggaagaac agcaacggca gctactggac ggctaccaaa 67320

aaaaggtgca gcaggatttg caacgcgtgg tggacgccgt taagggcgag atgctctcca 67380

ccatcccgca ccaaccactg gaggccacac tcgagctgct cttgggccta gatcaacgcg 67440

cccaaccgct actagacaag ttcaaccagg acttgctgtc ggcgctgcag cagctgagca 67500

aaaaactaga cgggcgaatc aacgagtgtc tgcacggcgt gctgacgggt gatgtagagc 67560

ggcgctgtca cccgcaccga gaagcggcta tgcaaaccca agcctcgcta aaccacttgg 67620

accaaatttt gggtccgcaa cttctgatcc atgagacgca gcaggccctg caacacgccg 67680

tccatcaagc gcagttcatc gagaagtgtc aacagggcga tccaactaca gccatcacgg 67740

gcagcgagtt cgagggcgac tttgcacgct accgcagcag tcaacagaag atggaggaac 67800

aattacaaga gactagacaa cagatgaccg agactagcga gcggctagat cgctcgctgc 67860

gccaggatcc cgggagcagc tccgtcacgc gtgtacccga gaaacccttc aagggtcagg 67920

agctggcggg tcggatcacg cccccgcccg ccgacttcca gcagcccgtt ttcaaaacgc 67980

tgctagatca gcaggccgac gcggcccgga aagcgctcag cgacgaggcc gatctgctga 68040

atcagaaagt acagacgcag ttgcgacaac gcgacgagca gctgagcacg gcgcagaacc 68100

tgtggactga tctggtcacg cgccacaaaa tgagcggcgg actggacgtg accacccccg 68160

acgccaaggc gctgatggaa aagccgctgg agacacttcg cgagctgttg ggcaaagcca 68220

cgcaacaact gccgtacctg tcggcggaac gcacagtgcg ctggatgctg gcctttctgg 68280

aggaagccct tgcgcaaatc accgcggacc ctacgcaccc gcatcacgga agcaggaccc 68340

actaccggaa cctgcaacag caagctgtcg agagcgccgt gacgctagcg catcaaatcg 68400

aacaaaacgc ggcctgtgaa aattttattg cacagcatca agaggcgact gccaacggcg 68460

cgtccacgcc gcgggtcgac atggtccagg cggtggaagc ggtctggcag cgactggaac 68520

ccggacgcgt agccggcggc gccgcgcgtc atcaaaaagt gcaggaactg ttgcagcgct 68580

tgggtcagac gctaggcgac ctagaactgc aggaaacgtt ggcgacggaa tactttgcgc 68640

tgttacacgg aatccagacc ttcagctacg ggctggactt tcggtcgcag ttggaaaaga 68700

tccgcgatct gcggactcgt tttgcggaac tggccaagcg acgcggcacg cgtctctcca 68760

acgagggagt cctgcccaac ccccggaaac cgcaggcgac gacttcactg ggcgccttta 68820

cacgcgggtt gaacgcgctg gaacgacacg tccagctggg tcaccagtat ctgctcaaca 68880

agctcaacgg ctcatcgcta gtctataggc tggaagacat tcctagcgtg cttccggcaa 68940

cacacgagac cgaccccgcg ctgataatgc gcgaccgcct gcgtcgccta tgcttcgcgc 69000

gtcaccacga caccttcctt gaagtggtag acgtcttcgg catgcggcaa atcgtcacgc 69060

aggccggcga acccattcac ctggtcaccg attatggcaa cgtagccttt aagtacttgg 69120

cgctgcgaga cgatggtcgg cccctggcat ggcggcgccg ctgtagcggc ggaggactca 69180

agaacgtcgt caccacacgt tataaagcca tcacggtagc cgtggccgtc tgtcagacat 69240

tgcgcacttt ctggccacag atctcgcagt acgacctacg accctacctc acgcagcatc 69300

agagccacac gcaccccgcg gagactcaca cgttgcataa ccttaagctc ttttgttatc 69360

tggtgagcac cgcctggcac cagcgcatcg acacgcagca ggagctgacg gccgccgatc 69420

gcgtaggcag cggcgagggt ggtgacgtag gggaacagag accgggccgc ggtaccgtgc 69480

tgcgcctgag tctgcaagag ttttgtgtac tcatagcggc tctgtacccc gagtacatct 69540

acaccgtcct caaatacccg gtgcagatgt cactaccctc cctcacagct cacctacatc 69600

aggatgtgat acacgcggta gtcaataaca cacacaaaat gccccccgac cacctccccg 69660

aacaggtcaa ggccttctgt atcaccccca cccaatggcc cgccatgcag ctcaataaac 69720

tgttttggga aaataaactg gtacagcaac tgtgccaggt aggcccgcaa aaaagcacac 69780

cgcccttagg caagctatgg ctctacgcca tggccacgct ggtctttcca caagacatgc 69840

tgcagtgtct gtggctagaa ctgaaacccc agtacgccga gacatacgcc tcggtgtccg 69900

aattggtaca gacgttgttt cagattttca cgcaacaatg cgaaatggtg accgaggggt 69960

acacgcaacc gcagctcccc accggagagc cggtgcttca gatgatccgc gtgccacgtc 70020

aggacacaac caccacagac acaaacacga ccacggagcc gggactttta gatgttttta 70080

ttcaaacaga aaccgcccta gactacgcgc tgggctcctg gcttttcggc atacccgtgt 70140

gtctcggcgt gcatgtagcc gacctgctga aaggccaacg tatactagta gcgcgccacc 70200

tcgaatacac gtcgcgagac cgcgacttcc tccgcatcca acgctcccgg gatctcaatc 70260

tcagtcaact gctccaggac acgtggaccg aaacgccgct ggagcactgc tggctacaag 70320

cccaaatcag acggctacgc gattacctgc gtttccccac ccgcttagag tttattcccc 70380

tagtcattta caacgcacag gaccacaccg tcgtacgcgt gctgcgaccg ccctccacgt 70440

tcgaacagga ccacagtcgg ctggtgttgg acgaggcctt ccccaccttc ccgctgtatg 70500

accaagatga taactcatcc gcggacaaca tcgctgcgtc tggcgccgct ccaacaccgc 70560

cggtaccttt caaccgcgtg ccagtcaata ttcagtttct gcgtgaaaac ccgccaccca 70620

tcgcgcgagt tcagcagccg ccgcgccgac atcgtcatcg agcggccgcg gccgcagacg 70680

acgacggaca gatagatcac gtacaagacg atacatcaag gacagccgac tctgcattag 70740

tctctaccgc ctttggcggg tccgtctttc aagaaaaccg attgggagaa acaccactat 70800

gccgagatga acttgtggcc gtggcgcccg gcgccgccag caccagtttc gcctcgccgc 70860

ctatcacggt gcttacgcag aacgtcctca gtgctctaga aatactgcgg ctagtgcgat 70920

tggacctgcg acaactggcg caatccgtac aggacactat tcaacacatg cggtttctct 70980

atcttttgta accgacactg acagtagcgg gtaataaaaa caataggatt tttatcgttt 71040

ttttatgtta caaaacaacg tatcactttc acggtgattt attcttgcta ttccttttcc 71100

ccttgggctg tcagcgccgg gtgcgcgaca cggctaccat gcgcaacagg tccagcttaa 71160

aggcgcactt gtcattaaac aggctggaca tgcgcgtgta cttgctcagc atggtggcca 71220

acaccgggtg ggtggcctct gatatctcgg tcggcagctc caaaacgacg ttaacgacgt 71280

gacggtgttt ttcgtcccgc ttgttggcca ccgtgggtcc cggcgcggtg ttagacatgg 71340

ggcaggccgt ggggggagga cgaagaggaa gccgctgcta aaccgccgcg cgcctgctgc 71400

acaatgtggc cgccgacgtg gcaggcggtc tgtttaacca gcgcgcagcc ccgacacagc 71460

ggggcgccgt cctcgctttc caaacagctg tcgcggtact cgcccgtctg acagcgcgcg 71520

cacagcaggc cgtgcccgtg cgaagtgagg cgcaggagac gcgggaccgt cacgtcgcgt 71580

accaccacag tggagtcgca ggtgcgtgcc gcgcagggca gaatgacgtc gaaagccagc 71640

cggtgatcgt acacggcaca agccgcgttg aggcccagca cggctttcca gcccacgcgt 71700

acgcagcgct gtccaaagag cgtctcggag acgagctcgt agacgcgctg ccgcaccacc 71760

cgctgactgc cgcagagcga gcagtgcacg agctcggcgt gcgtgttgaa gatgacgctc 71820

ttttcttgac ggtcccgata atagaacatc gagttgagcg gaaagttttg ctggcagtgt 71880

agcttttcct tacccaggtt gaggcagtgt ccgcactgcc gacagaccac ggccaccagc 71940

gagcgcgcgt ccagatggcg ctcgcacttg agtcgacaca gacaccagag cggcaggtcg 72000

atgacgctgc cgatgaggcc gccgcgcagc gcggcgctga gtgcaaagag gacgatcttg 72060

gtgggctcta cgtgacgcgc ctgctgtccg gcgcccgcgt gtcctaccgc cgcagctgcc 72120

gccgtcgagc ctcctccgcg cgtctcgtcg tgcagaccca gtgcccgcaa cggcaccagg 72180

tatcgcggac acgtgtcgca aaacgtctgc accgcttgtc gggccagtac gtagagcggg 72240

tttccgcagg gtaccttccc ggcgtaccgg cgcaaggctg cgatgaggcc ccgcaactgc 72300

ggcgaccgcg gctgccgttg gtgacaccac tggttacggt ggtatacggc caaatcagcg 72360

cgggcgtcga agcgcttggc gcgtagtaat gctaggcacg gcgagctggt ggggtgaagc 72420

acgggcagcc gaaggtccac cccgaaaagg aaacggtgaa ggtcacctag cagcgaggcg 72480

gtgacaccgt ccaacaacgc gtgcagccgc tcgggcgggt agagccgcag acggcgcagc 72540

aggtagtcgg tgtcgtagcg ttcgaaacgc agaaaggcca tcgtgcggac ggccacggtg 72600

tgcagacagt ccatgctgta gacgtaagcg agaaacacaa agtagggctt ggtcataacc 72660

atacgctgaa agagcgccgt caccgcctcc cgctcggctt gccgacacac cagccattcg 72720

cgcaggaagc gttggtagag acggtcgccc agctcgcgat tcagaaagcg cttatccgtc 72780

acgaagagat gaaggacgca agaacgtggc acgtgatgca ccagctgctg ctggaggacc 72840

gccgacgtct gcgccgcaaa ctgcgccggt ggctgcgacg tttctaccgc cgcttcctcc 72900

ggctgcagcg caccgcggcc gatcaccagc tgcacatgga aatggtcctc gtgaacgcag 72960

aggggcgcga agagacggcg cagagcctgg tggaactcat cagtcgcggt gtgcggagcg 73020

tgtcggagac gacgactggc catgaccgcg ccacagcaga gccagcacca gcagaagagc 73080

cagcaccagc gggcccagag tcgcaaagcg cgcgggcagc cacggcccag actgcggtcg 73140

cgatggcccg gagcgcgctc gccaccacga tgacggtgcc caacgataac cagtccgctc 73200

caaggacggc gcgcacggcg gagacggcgg atgacggtga tgggtcgaca cccctcgccg 73260

acgactcacg tgctcctcca gaggccgacg cgcggaccct ccgacgtcct ggcccgccgc 73320

tgccgctgcc gccttccctt ctcccgccag agccagcaac tcctcctcct cttcatcagc 73380

gtctccctcg cttgcgcatc cgcatcgtcc catacaggcc tcacaacgac acagccgcca 73440

cgaccccgcc gccatgggtg gcggcggcgg ccgaggcccg gcagcggcgc cgccagcggc 73500

gaccatggtg ggagagcaac tcggatgacg aggaggagga gggggagatg cggtccgaga 73560

ggaccgcttt cccgccgttc gcgtaagcgc ggccgacatg cgggcgcgcc acagggacgg 73620

accgctgccg ctgtgactgc ttacggtgac gtggttccgg accgccaacg acgtcgacgc 73680

ggctttcttg gcgtacagct cgcgcagcag attctcgtac tcgccctcgt tttcgggtcc 73740

gaaggcgatg agctcgatgt tgaagaccga cgccgaattg gatttgcgca ccacgcactt 73800

cgtcagcact ccgtaggccg agggcttgat ctcctcgatg tccttgagcg tgacgatgag 73860

cgactcgttc accttaagca cattgaactc acctacgtgg cgcgccggcg aaacgagctt 73920

gacgggcgct cgtacaaaac agcagaggga gacggcgcag ccagtgtttt taaagataaa 73980

acaaggcacg tggtctgtgc ggctctccca gtagctgagt agatactcga cacaatagac 74040

cgtgtctgtc ttgagcatgg cgtcgcacac cgagtaattg gggtttttac agatgaggcc 74100

ggcatcggtg acgcgcagct cgctgggacc caacttgagg atacgccgcg tggcctgcac 74160

cagatcctga tggagaacct tgttcatctc catcgcaccg acgccaccgc cgatttattt 74220

acccggcgcc gactcgtctt ttccctccag gattccgtta atgtccatga gcttgctgac 74280

gatcgccgtt aatagttgcg tcttctcacg gaggatctct ccgtgactgc aggtcgcgca 74340

gtcgccgtgc acgtacttga ggaaggcggc gtacttctga cccgcgttca cgaaatttaa 74400

gcgcgcgtcc agagagggca gcaacagatc gtagacgcgc ggcagcatcg gctcgaactg 74460

taatagcaga tcgtcgtcaa gatcgggtag cgcgtgtccg tcttcaccgt cctcgtcgtc 74520

accacctccc ccctcgagcc caccgctcgt accagccgcg ggctccgcgt cctcgtcgat 74580

caccagcggt cgcgtcggca ccggagaatc cacgtcatcc tgcacgtcgt tttcctcctc 74640

tccgtcgtca tcgtccagaa acggcacccg ctgcttagcc caggattccg gttttagaag 74700

ctccacatcg aagacgagag tggcatgtgg tgggatgatg cctgggtgcc cagtggcacc 74760

ataggcataa tctggagata tagtcagttt ggctctctga cccacactca tctgggcaac 74820

cccttcttcc cagcctcgga tcacctcctg cttgcctagc ataaacttaa agggcttgtt 74880

tctgtcccgg gaggaatcga ctttctttcc atcttcaagc atcccggtgt agtgcaccac 74940

acaggtctgg ccgcgcttgg ggaaggtgcg cccgtctcct ggggagatgg tttccacctg 75000

cactcccatt cttttttccg cgtcctcaat cagcggcgcc gatcgccatg aatccgagta 75060

cccacgtgag cagtaacggc ccaacgactc cccctcacgg gccccacacc acgtttcttc 75120

ccccgaccag cccggccccg tccaccagct ccgtcgccgc cgctaccttg tgcagtccgc 75180

aacgacaggc cgtttcgcgt tacagcggct ggagcaccga gtacacccag tggcactcgg 75240

acttgacaac tgagctgcta tggcacgcgc acccgcgtca agtacctatg gacgaagcgc 75300

tggccgccgc ggcggccgcc tcataccagg taaatcctca acaccccgcc aaccgttacc 75360

gtcattacga attccagacg ctcagcctcg gcacctcgga ggtagacgaa ctgctcaact 75420

gttgtgcgga agaaaccacg tgcggcggca cgcaatccac cgtactcacc aatgcgacca 75480

acaccactag ctgcggcgga gccgtcgccg gcagtagcaa cgtaggaccc gccggcgctt 75540

cggccgcctg cgacctagat gcagaactgg ccggcctcga aacctcggcg gccgactttg 75600

aacaactgcg gcgactgtgc gcgccgctgg ccatcgacac gcgctgtaac ctatgcgcca 75660

tcatcagcat ctgcctcaaa caggactgcg accagagctg gctcctcgag tacagcttgc 75720

tgtgcttcaa atgcagttac gcgccccgtg cggcgctcag cacgctcatc atcatgtccg 75780

agtttacgca tctgctgcag cagcactttt ccgatctgcg catcgacgac ctgttccgac 75840

accacgttct cacggtcttc gatttccacc tgcacttttt catcaatcgt tgctttgaaa 75900

aacaagtggg cgacgcggtt gataacgaga atgtcaccct gaaccatctg gccgtggtgc 75960

gggccatggt catgggtgaa gacacggtgc cttacaacaa gcctcggcgc cacccgcaac 76020

agaagcaaaa aaacaaccct tatcacgtcg aagtgccgca agaactgatc gacaactttc 76080

tagaacacag ctcacctagc cgcgaccgct tcgtgcagct gcttttctat atgtgggccg 76140

gcaccggcgt catgagcacc acgccactca cggaactcac gcacactaag ttcgcgcgac 76200

tagacgcgtt atccacggcc tcggaaagag aagacgcaag gatgatgata gaagaagagg 76260

aggatgaaga aggaggagaa aaaggaggag acgatccggg ccgtcacaac ggcggtggca 76320

ccagcggggg gttcagcgag agcacgctaa aaaaaaacgt gggtcccatt tacctatgtc 76380

ccgtacccgc tttttttacc aagaaccaaa ccagtaccgt gtgtctgctg tgcgaactca 76440

tggcctgctc ctattacgat aacgtcgtcc tgcgcgagct gtaccgccgc gtcgtctcgt 76500

attgtcagaa caatgtgaag atggtggacc gcattcagct ggtattggcc gatctgttgc 76560

gcgaatgcac gtcgccgctc ggcgcggcac acgaggacgt ggcgcgctgt ggactcgaag 76620

cacccacctc gcccggaggc gactcggact accacggcct gagcggcgtc gacggcgcac 76680

tggcgcgacc cgacccggta ttttgccacg tcctgcgtca ggcaggcgtc acgggcatct 76740

acaagcactt tttctgcgac ccgcagtgcg ccggcaacat ccgcgtcacc aacgaggccg 76800

tgctcttcgg acgcctgcac ccccaccacg tccaggaggt gaaactggcc atctgtcacg 76860

acaattacta tataagtcga cttccgcgac gtgtgtggct ctgcatcaca ctcttcaagg 76920

cctttcagat tacaaaacgc acctacaaag gcaaagtgca cctggcggac tttatgcgcg 76980

atttcacgca gctgttggag agttgcgaca tcaagctggt ggaccccacg tacgtgatag 77040

acaagtatgt ctagcgtgag cggcgtgcgc acgccgcgcg aacgacgctc ggccttgcgc 77100

tccctgctcc gcaagcgccg ccaacgcgag ctggccagca aagtggcgtc gacggtgaac 77160

ggcgctacgt cggccaacaa ccacggcgaa ccgccgtcgc cggccgacgc gcgcccgcgc 77220

ctcacgctgc acgacctgca cgacatcttc cgcgagcacc ccgaactgga gctcaagtac 77280

cttaacatga tgaagatggc catcacgggc aaagagtcca tctgcttacc cttcaatttc 77340

cactcgcacc ggcagcacac ctgcctcgac atctcgccgt acggcaacga gcaggtctcg 77400

cgcatcgcct gcacctcgtg cgaggacaac cgcatcctgc ccaccgcctc cgacgccatg 77460

gtggccttca tcaatcagac gtccaacatc atgaaaaata gaaactttta ttacgggttc 77520

tgtaagagca gcgagctact caagctctcc accaaccagc cgcccatctt ccaaatttat 77580

tacctgctgc acgccgccaa ccacgacatc gtgcccttta tgcacgccga ggacggccgg 77640

ttgcacatgc acgtcatctt cgaaaacccc gacgtgcaca tcccctgcga ctgcatcacg 77700

cagatgctca cggcggcgcg cgaagactac agcgtcacgc tcaacatcgt gcgcgaccac 77760

gtcgttatca gcgtgctgtg tcacgccgtc tcggccagca gcgtcaagat cgacgtgact 77820

attttgcaac gcaagattga cgagatggac attcccaacg acgtgagcga gtcctttgag 77880

cgctacaaag agctcattca ggagctgtgt cagtccagcg gcaacaacct atacgaggag 77940

gccacgtcgt cctacgcgat acggtctccc ttaaccgcgt cgccgttgca cgtagtttcc 78000

accaacggct gcggcccctc ctcctcgtcc cagtccacgc cgcctcatct ccacccgccg 78060

tcgcaggcga cgcagcccca ccactactct caccaccagt ctcagtctca gcagcatcat 78120

caccgtcccc agtcaccacc gccgccgctg tttctcaaca gcattcgtgc gccttgacac 78180

tgtacggcag aaaagccggc tccaagtgca agcgccgcgg cagcaccatg tgcaaaaact 78240

tgtccttgcg cgcggtttcg ccgccgggaa agacgggcga cagcacgtta gttacagcct 78300

tgagaacctg ctcaaagtac ttgtcggcgt gaatgggcac gccgtgctcg cgcacgtagc 78360

tcggatcttc ggctacctcg tagttgcaca cggccgacgg tggtttccgc gccctcttct 78420

ttgccggctc tcctcctctc ctgttgctct cctctacccc gccgccgtca gcgtcgtcgt 78480

ccgtgccatc aatcgcgtcc gaccgggaaa ccacgccggc ggttacagaa tcaccgttgt 78540

cggaggaacc ctgcggcgcc gtccggacac cgggcgccgt cagaacgtaa aagacccgat 78600

ccccgaccga gggtagctcc tcagaacggg ccgccaatcg cttaatgacg gcaatgtgcg 78660

gcaggttaga ttgacggtac agcgagatgt ccttagagag caccgacgaa agcaccaggt 78720

cctcgacacg cacacggtgc aggtacagat cgtcgcgggc ctgcaccaag cggcgtaaga 78780

tacgccagaa accgcgtggc acgccgtact tcttgacttc atcgagtgag aggcgcgaca 78840

ggcgcacggc tgcttccgag acctcgcgat cctcaaagag cagcgagagg acgtcacgcg 78900

tgacgccctt gacgaactcg caggccgtct tgcgcaccag atccacgccc ttcatgctca 78960

gacccgaggc gccctccact ttgccgatgt aacgtttctt gcagatcatc ataagagaga 79020

cgaagacctt ttcaaactcc agcttgacgg gctccacaaa aagacaggcc gtcacgtagt 79080

gcgccaggct gggcccacgc gccaccagag cctgcggcgt caggccacga aagcggacaa 79140

acacgctgtc cgtgtccccg tagatgaccc gcgcctccac ccgccgttcg ttcgagcccc 79200

ctgacgatgt ttcgagcccc tccggtaacg cgctgctctc ctccgaatcc ccctcccgcg 79260

ttcccactac atagtcttcc tgattaaaaa aattgtgcaa aaaacacggc tctgaaaagt 79320

tgtctttgat gaaccgcgcc gtgcgctcta gcatgtcgcg accgatgcgc gtgatgctgg 79380

cggcgatggg cagacacggc atcataccgt tgaccacgcc ggtaaaaccg tagaaagcgt 79440

tgcacgttac tttgagcgcc atctgttcct tgtcgagcag catacggcgc acagggtctt 79500

gacactcgcg catgcattcg cgcacggcac gccgctgcga aacccacttg ttgagcagtt 79560

ccgagagcac cgagacgcgc accgaagcac gcacaaagcg gtgggtcacg ccgttctcta 79620

gcgtgacgct gtatacgtcg gcggggtcca cagggtactc gccacccggc accagcaggg 79680

tggagtagca gaggttgtgg gccatgatga tggaagggta gaggctggca aagtcgaaca 79740

cggccacggg gtcgttgtag taacccacct cgggctcaaa caccgtggcg ccctggtacg 79800

aaaccgccgc agtaccgccg gcgccgtgat tgtcgttgga aacgccgacg ccgccactac 79860

tgccggagcc gacgctgaaa acgccgacgc tgctactact gttactgccg gagccgggtg 79920

aaacgccgtc ctgactggac ggcgcagatt gcaagggcgg cgacatctga aacatagccg 79980

ccacagaacc cgcgtcgccg ggcacagcgg cggtagagat gatagcagcg ttaggtgaca 80040

cagcaacgct attcgtttcg ggcaccgtcg tacctttgct gtagtggttg ggcaggataa 80100

aatcgcggca ggcgcactcg tccagcagcg aggtgtagat acggatctgc tgtccgtcaa 80160

agatgacacg ccgcaacgga attttagcca gccgcgcgat ggccccggcc tcgtagtgaa 80220

aattaatggt gttgaacaga tcgcgcacca atacggcgtc ctgcagacag taacggccta 80280

cctgggcgcg gccctcggca ttagccacga aacaacgcgg gatgtccttg taagacaggt 80340

catccttgcg ttgccgcagg taaagctcgg ccatagtgtt gagcttatag ttgggcgagt 80400

tagtcttggc catgcataca gggtacatgt cgataaccac cgaacccgca atatacacct 80460

tggtggcggc cgtgctggcc ggattgttgt gagaagccga gggaaaagcg gcggcgtact 80520

gccgcttaaa acccacggcg gggctgtgta aaaagaaacg gccgccctgc gccgtaggca 80580

acttgcagaa gcgctgcgag tccaccttat acaggtactc gagacgcgtg aggatgtact 80640

tcaagtcaaa agagttgatg ttgtaaccgg tcacaaaggc cggcgcgtac cgttgaaaga 80700

aaagcataaa gcccagcagc agctcgtatt cggaagggaa ctcgtagacg tccacgtctg 80760

ggcccacctg cccgcaggtg ccgatcgtaa agagatgaag acccgagtgc ccaaagatca 80820

caccctccga agtgcagccc cgaccatcgt tcccgtttgg gatcccctga tccacggcgg 80880

tgtttccccc cgtctcgtag cacacgcacg agatctgaat gacaatgtca tcggacttct 80940

cggcgcaggg aaaaccaccc tcgccgctca tgcactcgat atcgaaggac aggcatcgat 81000

agcgcggcca cgagctgtcg tcgggcacag ccaccaggtc agagacatcg cagtctacct 81060

cgatatcaca agtcgacgcg cgaccctgct gccgccagtc gtaacgattc acggagcacc 81120

agccgaacgt ggtgatccgc cgatcgatga ccaaacgcgt cagcggatcc acacggacct 81180

cgtacacggg aaaaccctgc tccagcagat actcgccgat ttttctggcc atggtccagt 81240

tgctgataga cacacactgc aaatcgggca cgggtcgcgt cccgtaccca tagatggagg 81300

tcttggtggc cggcgtgaca gacacggcgt atggcgtccg cggttcgggc actagttcgc 81360

ccacgctggc aatgacctca cgcagcctat cggtgtcgct gtactcacag taaaagtagc 81420

tgcgctgccc gaaaacgttg acgcagatac tgtagccgtg ttctgtggcc ccgaagaaac 81480

gcaacacgtt ccccgaaggc accagatgct gacgatagcg cggcgacacg ttttcgggcg 81540

agtcgaagaa gagcacggcg tccgtctgat cgtaggtgtg aaaacgaata ggtcccacca 81600

cgcgacccac cagggtctcg cgccaaggac acggccaaac catgtcatga ctcaacaaat 81660

gtttaatctc tcgatagaac atgagaggca gccgtcccgt cttatgcttg atcaaccccg 81720

tctgaccgtc gaacatgaca cctcgcggca cgatctgcaa aaactgtttc tgtggcggcc 81780

gcttgcccga gccctgcgcg gagccgggct gcgaacgctg acgccggcca cccgcgaccg 81840

caccgccggt cacgccgccg ctcagatacg ggttgaaaaa catagcggac cgtgagaggc 81900

tgacagctta cgaagcaaaa tcacaaagaa aatacacatg cagcacctag atatccagtt 81960

taaccccgta tatcacaagt ctctgtgtca atattttttg tctagttttt ttttcctcct 82020

ggttcagacg ttctcttctt cgtcggagtc tttcaagtgt ctgtagccgt ttttgcgatg 82080

tcgcagccgg tctagcaggt taggcttctg tcccttgtcc tgcgtgccag tctgtccgtc 82140

caaagaatct gtaccgttct gctgcgctcg ctgctctgcg tccagacggg ccagggccag 82200

aagcatctgg taagcctgct cgttggtgta aggcggagcc gccgtggatg catcagacga 82260

cggtggtccc ggtcctttgc gaccagaatt ataaacactt tcctcgtagg aaggcggagc 82320

ctgtaacgac gtgtctttgg tgctgcccga cgtcacggtg gtcccgtcgg cggacaccag 82380

atagggaaag aggttctgca gcggctgcgt gcacagacgc cgctgtcgag tatagatcaa 82440

ataagtgata atgactacgg ctatggccac gaggatgatg gtgaaggctc cgaaggggtt 82500

tttgaggaag gtggcaacgc cttcgaccac ggaggccacc gcgccaccca cggccccaat 82560

ggctacgcca acggcctttc ccgcggcgcc caggccgctc atgaggtcgt ccagaccctt 82620

gaggtagggc ggtagcgggt cgactacctt gtcctccacg tactttaccc gctgcttgta 82680

cgagttgaat tcgcgcatga tctcttcgag gtcaaaaacg ttgctggaac gcagctcttt 82740

ctgcgagtaa agttccagta ccctgaagtc ggtattttcc agcgggtcga tatccagggc 82800

gatcatgctg tcgacggtgg agatactgct gaggtcaatc atgcgtttga agaggtagtc 82860

cacgtactcg taggccgagt tcccggcgat gaagatcttg aggctgggaa gctgacattc 82920

ctcagtgcgg tggttgccca acaggatttc gttgtcctcg cccagttgac cgtactgcac 82980

gtacgagctg ttggcgaaat taaagatgac cacgggtcgt gagtagcagc gtcctggcga 83040

ttccttcacg ttcatatcac gcagcacctt gacgctggtt tggttgatgg tcacgcagct 83100

ggccaggccc aagacatcac ccatgaaacg cgcggcaatc ggtttgttgt aaatggccga 83160

gagaatggct gacgggttga tcttgctgag ttccttgaag acctctaggg tgcgccgttg 83220

atccacacac caggcttctg cgatttgcgc cagcgcccgg ttgatgtaac cgcgcaacgt 83280

gtcataggtg aactgcagct gggcgtagac cagattgtgc accgattcca tgctggacaa 83340

atgagttgta ttattgtcac tcgtacttct tctggtccta tgagtgatat tcagactgga 83400

tcgattggcc aaacgttcca attccaccaa agatttttgc ttgatgcctt gccagaacac 83460

caccagaccg ccgctggttt cgaagacgga cacgtttccg tatttttcat atgtttgatt 83520

gtatgaagta ttgaaaatct gctgtaactt atttatagcc tcatcacgta cgcagtccag 83580

cgcggagtcg gacatgttca cttcttgttt cttagacaga aaagttgcag tcattttggc 83640

agaagaaaag tggtacgagt cttcggcttc ggaacggata gtacgttccg aggcttccca 83700

gaaggtgagc tggcaggtga cattcttctc gtcctgtata tcccaagaga tcaccgagtc 83760

ggcacgttcg agaaaagcca ccaacctatg ggtttctggc gcagcgttgg gtcttccaaa 83820

gtcggaaacg atggtgtagt tcgggaaaat gaaaaacttg tcggcgtttt ctccaaagta 83880

gctggcattg cgattggttc cgttgtagaa aggagaaatg taaaccacat cacccgtgga 83940

agttgcaaaa aaatgataag gatacttgga gcgcgcagta gtgatggtca gcatacagtt 84000

cagattacag gtctcacgat agagccaggt gctgccgcgg ctgtgccact gatccttgac 84060

cgtcacgtaa cgggtactgt gggtgttgga ataatcgtcg ggaattaatt gcatggtttt 84120

gttttcataa ctgtccctat gatatgccac gaaaaccgtg cctcctataa cgcggctgta 84180

ggaactgtag cattgagcaa acttgttgat gtgatgaatc tcccacatag gaggcgccac 84240

gtattccgta ttgctgccca gcagataagt ggtgtagatg taagcgtagc tacgacgaaa 84300

cgtcaaaacc ttttggtaga cccgtacctt aaaggtgtgc gccacgatgt tgcgcttgta 84360

gaccaccatg atgccctcat ccaagtcttc attgataggc ttcatcgagg tgcagatgat 84420

attacgttca aagcgaataa gatccgtacc ctgggccata gaacacacgc gataggggta 84480

cttggtagtg ttgactccca ccacatctcc gtacttgagg gtagtgttgt agatagtctc 84540

gttggctcta tgactgacgg cttcagaaga cgttacgtgt tgagaataga ctgaccgggt 84600

ttgagcagac gtcgtacgag aagtatggct tccattgtga gtagaagaag ttgcatggga 84660

agtactagaa gaggaaaccg cagcacccag acagacgata cacaggttaa cgcagactac 84720

caggcaccag atcctggatt ccatgttcgt cgcgggccaa atccagcagc gatgaggcgc 84780

gtcgtggtct cttgcgtgtc gcgcggaccc tccgggaaac acccgcagtc gaggaggagg 84840

gatacggact tggcagccaa ggtcggtccg gctccctgaa gacacccgag acggccgcgg 84900

cggccgtcag ggtggagggc ttggccacgg gagctgttgg cacgtcgcca ctctcatccg 84960

gtctggacag atgcctgtag aggaggagat atagatcttt ggacttataa agacttcctt 85020

cgtgacgaag cagcagcggc cactctttgt tatacgtgag aatcacatct ctgtccgggt 85080

gcagttcgtc gcgcaggcac gcgatcgaga gttgtttccc gaaagtttca ttatatagtg 85140

cgacggagag cacgagctcc cgcacgtgca tccacatctc cttctgcagc acgtttaggt 85200

cctgacagtc cgaaaaattg aaaaaaccca tatacttcac caccatccac tcactgggat 85260

acacggtacc ttccgcgcat ttgaccaaat cgtccttgac gtggggtagt acgcccgcgt 85320

tgtcgcaggc ataggccatg tccacattgt gagagagggg ataacgatcg gtgcagtggg 85380

tgaagagggg cccgttacac aactcgtaga tctgctgacc cagtagcggg agggattcca 85440

caggcagact cttgtggatc aggttattga ccacatacag gtgctcatcg taggtgaact 85500

gatcacccac gtccaccacg tcttggtcct ggtggtattg gctgcggtac agaaacccat 85560

tcatgagctt agagataaag tccagacaca agggccccac tagattgaca tcgatgagct 85620

tgctagtcag acgctcctgc gttttgatgc aacggatcac cttgccatag cccacctccg 85680

agaccttctg caggtaggcg cgtttgcgca cgttcacctc gcgagtgacg ttgtggatgc 85740

gggagcgcgc gtccaccaag tcgagagcct cgtgttcgtc gcagttgcgc acccgtaagc 85800

cgttctcgct gccgtcgccg tcctgcccat tcacccctcc ccctaccact ttcttgcctc 85860

ctccacgagc ccggccgccg ccaccgttat tcctctgact gtgagtactg ctgttgctgc 85920

tgttgctggc cgtcatcaaa gtcgtacccg tccccgacat cgcctcccgt ccacgcaggt 85980

gaatagcctc gccctcgggg ccgtcgcccc ccgtgccatc tggcagcgga cgtcgaatct 86040

cctcgagaat atgcttgatt ttggtgtaca tctcgttgct ttcgtggagc ttgttgaaca 86100

ccgggttgtc ctcgaaagct tgaatgctga gggatgtgat gaggtcgatg atcctgttgg 86160

gggcggcaaa gaccgacccc acgaacatgc gctcctcccc gtccaacgcc ttttccccga 86220

gcacgaagat gtcctccacg tcctccccgt acagatggcg actgatgccg ttcatgagcg 86280

cccggcacag ctggtgatac acatttagct gctggatggt gatgcccacc cgcttgacga 86340

taacctccga ggtacgggac cagtaggtaa aatccgacaa ggaatatatt cgttccggta 86400

tatccgtaaa caggttgtac tccctcagcg cctcctccgc ctcctggatg tagctgtggt 86460

aggccgatga agaagagaat aggcttttga gggccgaaag gactccagcc aagtggggga 86520

tgcgcgttgt caggtccagc aggtcctgct ccaccgtctg gatattcaca tcggactggc 86580

ttgacggacg gtggaccgct atatggttgc acagcaagcc ctgcagccgc ttgttcagcg 86640

agcggccctg attcgggatg atggtcagct cctcgtagca ttgggcgcat gtcgtccctt 86700

cgacgtacac ttcctgacgc gccaccggcg agatgccgca taggcgacgg aggagctcca 86760

gcaactgcgc gcagacctcc aggccggcct ccggcgccag gatcccgtac acgtagttca 86820

ttttgcacag gaagcgctcg atgtcgttga gtgtggccag actgacgctg aaacggacgt 86880

tgtccgtaaa ctggagctcc acggtgtgat ggcgatcgca gcgatccaaa cggaggacgg 86940

tacggtagaa ggccgcccgg tccggctggc gcgagtaggc catcagcgcc cgatccagca 87000

aagccgtatc ctcgtgcagc gccttcagca gcatctccag gtagagcgtc agcaacgaac 87060

tctgcgtacg attctgcgcc accacctccg ggtagatctt ccggtacaga tacactatag 87120

ccgccgcgtt tctcttgaac ggcgtggact ccgccagtaa cacgttcgga tcgcagtact 87180

ttagacactc cagctccatg gcgtattcgt tgcatttcga acacactacg catagtttct 87240

gtaacaaatt catctccatg actcgactcg ctcacgtacg agacgctgtc gtccggtctg 87300

gcgccggcca gagacatgga gtcggtgcac aaataactcg cgggccgctc gctatgccga 87360

ctgacgttga cgttaatata taacgacgtc gtcgacgacg cgggttctgc tcccgaagct 87420

gttgccgccg cttgcggcgc aacctcctcc accaccgccg ccgccggctc ctccgcctcg 87480

ggcgacgggg gctcggagat gaccggctgt gtctgacact cctccccttc ctcaggcggc 87540

ccgggcgccg acgcgaatgt cggagtttgc cagcgcggcg gcggtctctg tctctggtgc 87600

cgcggcgcta accttcgggg ctgttgctgc tgttgatgat gcgacgccgt ctgtcgccgc 87660

tgttgcggcg gtagctgata cggtgtcgcc tggtgctgct gtgtcggtgg ctgctgttgc 87720

tgctgttgtt gcggtctgaa aagcggccac gggggctgcg actgttgttg ctgttgttgc 87780

gatgctcgtg gctgcggcgg ccgttgtcgc ggcgtttgct ggcggttaca accggctgcg 87840

tttggccggc aataacccgc tgcccccgcc gcccccgctg ctcccgccga cgccgccagc 87900

ctcgtcttcg ccggcgttca cgagaaagca gccacctccc gtctcgccgg gcacgccgaa 87960

gcaaatggag ttgcccgcga cggactcgcc gagaagaaga ccgccacccc cgacgccgga 88020

cgccgcgccg acgccactgg gcgcgaagag cgccgacagg tcgtgcacct cccccccggc 88080

ggcgtccgtt aatcgctggg cgtcggcgtc cagcacgcgt cgcaagttct ccagcgaaaa 88140

gtcctccacg ccctgctcct gcaacgcggc aaacttgtcc atcagcgacg cggccagcgc 88200

ctcgcagcca tccacgaaga agagcacatc gtcggacgcg gggatctcct cgcgcacgct 88260

cagaatctcg tacacggcca tcacttcggg gtcgcaatcc aagttctcgg cgtccagcgc 88320

cagcatgacg cggtttttta taagatccgc gtcaaaaagc acgttctcgc ggcgcgagcg 88380

tttgatgagc acgtcggcca gacgcgtagc caagaggtag cgctggcgca tgaaacgata 88440

atcttggccg ctcatagagc tcacgttaag gctgcgttcc acaccgttgc ccgaaaagta 88500

gccgatctgc ccaaactgat agatctcctt gctgttgttg atacccgcat atttttccac 88560

gctcacgggc acggtcacca aggaacgatg ctcaaaaacg ctccgtacca acgattcacg 88620

cgccacagtg gcggccatgg gcgccggcac gcctgcggtc ttcaagccct tgacatgcaa 88680

cgcaaattcg gcgggcgacg agaaccgcgg actagcacct aacacgtgag gaaactgcgc 88740

gtggttctgc gtcgttaagc gcgtcgtcaa cccgtgcagc gagccgatgt agtctttgaa 88800

gccataatag cagaggaatt tgttatggaa acggctttcc acgtaactca gcacacagtc 88860

tggcgccaca tccagcagat cgtgctcctg atagtcagcc gtcacagcca ccagaaattt 88920

gacgaaagca ttgaactcgc ccatgtcacc tatgggcaca ttcttgggca acgcgttgga 88980

acagaccttc tgccaaaact gtaagcaggg gagaccacat tcaggaaaga gtcgctcgtg 89040

atgtcgatac agcagaaatc ccaagcagcc cttagccgga ttacgacgcg gaacgtgatc 89100

gcggcgaaaa aacacgctac ccgcgttgcc cttgcccgcg cggtagatgg gtcggttttt 89160

cacccgcacc atgatcaacg tgggtaccga cagccgcgag agcttgatct ccatgggcac 89220

cacggcgtac gtgccctgcg cgtacagcct aaagtccagc aggcggtcgt gatccgaatt 89280

cttggacgac ttgatctgct tggtgaagag aaagcccttg cgcgacgacg tggtggagaa 89340

cgcgccgtga atggattgaa aatgctgcgt catccatttg gataccaagt tggtggtcaa 89400

cggattgtcc acaatgtatg aggtagcggt aataagcgcc acgttctgga tcacgtaaaa 89460

gacggatctg aaataggcgt aggctagcag cggctggaag gccacggcgt agggattcag 89520

atccaggttg aaggcctgcg tggcgcccgc cacctcgtcg cggctgctct tgaggcgcac 89580

ctccgaaacg aaacccaggg cctcgtcgtc cacaaacttg ttgagcgccg aaaagacggc 89640

cacaaagtcg cttttgccgt gcgcgctaaa ggtatcctcg cccgtcacgg ggtcgatgag 89700

ccgcatcttg cggcagtaat ccaagatgcg attgagccga taggtacggt ccacgctagc 89760

gcccaacatg cgaccgccgc gccccatcat tcccccggaa tccccaccac ccccaccacc 89820

acgaccgcca cccagaccgt cgctcgggcc cccgctcacg tctcgtccac cacccccgcc 89880

agcaccgccg cccggaaccc cgtcgtcacc tttgccgtcc aaacccccgt ccttggcgtc 89940

gacgttgtaa cgccgaccga agctgcccaa aatatccacg tcgttgagaa aacgcgactg 90000

cacggtgatc acgcagggct ccttcttggg ctgcttgggc accacgggca agcgggtgcg 90060

cacccgcacg aaggccgtct gataacacgt gtggcaacaa gtacccccac aggcctcgca 90120

cagccccgcg gcgcagccca ccaggtgatt cgtgagcgtc gacgaacccg acaagcccgt 90180

gttgtacacc gagacacgat tcagatacca gacgaagccc gaaactagct gcggacacgt 90240

gccacacacc aacgccaaat gctgcggccc atagcgttcg tccttgagcg gcgcgccctg 90300

aaacttgagc accttgcgcg cgtcgttgta gacgtcttcg caggccgccg acaacccgtt 90360

ggtgaactga atagccttga gcaacgtctc ctgactggcc gtaccgccgg cgctgggatg 90420

ccgcgccgac gactggagat acaccagcct gtgctggtag agcaccgaat tagcgctgaa 90480

gaccaaggcg gccacgtgcg tcgagagatg caacttgagc tcggtcagcg cgcggatcag 90540

atcgcggtga tcggttgcgt tggtcactaa aggccactcg gaaaagagca tagattcggc 90600

aggttggtaa gccgaatcga aaaataccga ggcaaaactg aaggccaact cgcaaaccac 90660

cgcgtcactc agcatcagat gatccttttc cagactgctg agtcgctggc tcatgtaccc 90720

caagtagcgc ttatgtggcg ccagcttcac cgactgctga ctgtcgtgca caaactgccg 90780

caacgccgcc tcgatcagca cacgcggctc cgagaagcgc agcgattgac accatgacgt 90840

gtacacgtag tagaaaagcg tctcgcttac ggccggcacg tagagccctc gcgcctccac 90900

aaaagcgctg cgcgcatcca gcgagacctc gtcggcttcg gcgtcaagct gcaacgaatt 90960

aaagagcgta ggcgggtaca acggcacgcg caccgcctcg ccgccgtgca gtcgcaccgt 91020

ggtcgcctcc tccacgcatg gaatcagctg accggcaaag agaaactcct tcaagccgtt 91080

gcccaccacc acgtgcacag tcgtctcgga cgcctgacag cccaccgccg cgcacaacgc 91140

cgccagatcg gtaggcacgc gatccgcctc gggcatgtaa gcctccaacg cgtacttctg 91200

gcgggcgtcc tcgcacagcc gatgcacgtc tccgtgatcc tcggtaaaag ccacgatgcc 91260

ttgcgtatga tgaaagtaga gcgcaaaagg acagaaggac gtgactttcg tgagcacccc 91320

gccgtcgtaa caaagcacag gcgtgcgcac agagacgccg aaatccgcct ccaccgtgag 91380

ccccgccaac aaaggagcga tcaccacgct cgaggaacgg tcgcatagcg agagagtggc 91440

cagaatctcc tgcgtttctg cgttcaacct gctgaagtag agaaaagccg cgggccccac 91500

cggcgctagc gcggttagtt cctcgtggct catggtggat gaacggaaga caatggctac 91560

gccgccactg agtgaatttt ataccaagga aaagttcagc acgtcatgtt tgacgcacga 91620

cgtctgagac accaccgtgg ccaccactgc ggtctggctg cggttgcgga ccaccaaagg 91680

cgacaaccgc aacgatccca gcaattcgta agaaaagcta accgctacgg tcaggtagcc 91740

tctcgcagcc agaccgctag ccgacgcacc cgcccgcgaa aatagcgtga tgttcgggac 91800

ggctttgcgt caccgccaac taacgtcggt agtcgagcac gtcgtttatc ctcagcacac 91860

cgtccgatca caatccgttt tcccactcag tcgcacaagc agcacataaa aaccccacac 91920

agggcacgtg aaaacaccgt ccctagaaaa cggcgttttc tgtcctaccg tcacccgtat 91980

acacaggcaa atcccaatcc cgatccccga aaacaccgta cggtgtttgt gacctccaaa 92040

atcacatcag ctaacaaacc gtgaaaagtc acgtttcacg aacacggtgt ttttaaatca 92100

caaagaaccg cctgacggtt tacaagcaga aacaccgcac cacggtggta caagcgcgat 92160

gaatctggtc tcgcaacctc aatcgccgct atcaccaccg attttcgctg cgctccgccg 92220

acaaaacgcc gtacaagcta cacaccccaa aaacccgcgc gcctacgggc gccaaacctg 92280

tgtgttatct caacgtcaca acacgacaca aaccgcgtaa cgtggtttcc cgaacacgta 92340

cgcggcacag acccccgaca cgtactcgaa gaccttacag tttacgagtc aataaaacag 92400

gaaaagatcc gaactttaaa attgtgtgtt tttattttcc catccccctc tttttaccaa 92460

aaaacacatt tttcgtcttg taaaaagtaa ctttcgccca ttgccatgaa acaccgtgat 92520

ggggaacggt gttgtgtgtc gactgacgtc actacggcga tcagtatcga cgtcgtgtat 92580

acataacggt gcccggtgtt tttattcggg gcgttgtcgc gtcttgatgt aatgtaacct 92640

gaaaccgccg tgcccaagaa tgcggaagcc agcgtgtaat cataacgggg ttttgggtac 92700

aatctgacga catctggcgg cgagcgtaca ccatcgaatg tggcgatcgc cggctctacg 92760

tcacaatgac gcaaaaacac actgtaaaac ccgcgtagac agctttcctg gtcaacgagc 92820

gccatctggt gtcggcataa gaacaggcat caaccccgtg gccggcgagg cggtgagcac 92880

ttttgttggt cacgtgacca tcagcgcagg aagcgaggcc cgtagaaccg cccaagaggc 92940

ggtgccagat gccaacgtca taatcacaag gtgatttgtt acgtcacgcg cgcgcacgca 93000

cgcgcgcggt agaatacagc gatccctagt gaagccacac ccattacgtg tagccatatc 93060

cgcttacgta tacagccaca cccctaggta cgccacctta tctaccaatc acagaaacgg 93120

atatacaatg acccctccct agactccacc ccttgtacgg aaatttcaga taggtggaac 93180

ccgttagggt tccaccgtcc tcggtgtacg tacaggcttc tccgtctacc ggaaatatac 93240

acctgctgac gtagacgcta ctcccggata cgcgtcataa gctactggac cctagggggg 93300

agtgtctaca gggctacgtg cacgccccct tacctagggt atccgccccc ttcctctgtt 93360

ttggcctagt aaacttaacg ccgccgcttc tcacgtgacc cctgacaagc ctacgtcaca 93420

ctcgcgtgac cacacccact ccggatatac gtcatcctgt ggaattccgg acatacggtg 93480

acgtagcgag cgtagcgagc tacgtcacgt atgcgtgcgt catctccggc ggaaatcatc 93540

tctgatgacg tagcgagcga agcgagctac gtcatcagtc cgttttacgt ataccggatg 93600

ctaggcgacg ccccgtaggg gcggagccta gcttccaccc ctaggatgca taccctatat 93660

agcataattc ttctaacgaa acgttctacg aaaacggact ggcggaacgg gaaccaccgt 93720

aacccccccc cctcaccccc ccccttctcc tccggaaccg gggggggcaa atttttacca 93780

aatttgggca accatgattt ccaatgggac ggcgtttccg tgcgcatgcg cagtcggggc 93840

gagtttttgg ttgtcagggc gttgccacgc ggattatggg atggtgactc gagtgcgcat 93900

gcgccgggga tgccgcatgg aaaacctata tataaggagg ggtgaaccag gggccccggg 93960

gcgcatgcgc gggccagggc ccgcgggagg gtcgccctgc gcatgcgccg gtaaaattcc 94020

actgtgtgtg tcgtgcgcat gcgccagtat ttttccacta gaggcggtca gtgcgcatgc 94080

gtcggtaaaa ttccactaga tgtgcgccgt gcgcatgcgc cggtattttt ccactgggcg 94140

gccgcaccta gggagcgcga gccccgtgcc gggcatgggc cgcggcggtg gaaaattacc 94200

gctccgccca cctaggcggg gcatctgaaa acctataaaa cccggcgtgc ccgccgcccc 94260

ccggcgcagt ccgcggcagg gttccggccg tgctgcggtc cgcacgctgc gcccgctccc 94320

gcctgcctcc cgccctaccc cccaccctcc ccggccgagg cccggcgccg gtccgtccgc 94380

gggcccgtcc caccgccctg gagcaccatc cggggccgtg ggccgggcac cgggcgcggc 94440

ccgctccgga cctcggccgg gggtccctcc cctccccccg ctcgaccccc ccatccgacg 94500

gcccggccgg gctgggaccc ccgcaccggg gtcccggttc ccgtccgtgg cccgggggga 94560

cccgagcggg ggcttcccac ccccaccccg ctcctccccg ggctccggcc cgggatccct 94620

cgctgctccc ggcgacctcc gccggcttcc cggtccaccc gccgcggaat ggacgggacc 94680

cggggtccgc gcccttcccc tccccccacg gggggctggg tcgcggaccc cggttcctag 94740

gctcgttccg cggtgggcga ccggggatcc cccacccagc tccccttccc ggcccgcctt 94800

gctggctttt gggcccctgc gggctttttt tttccggctg ggggtcgcgg cggtcggccg 94860

acgacgacgg taggtgggcc gggtggacgg tggtggggac gggcgacgcc ccggctcgac 94920

ggcaatcggt cccggaaggt tgggggctgg gggcccggtc aggagctccg ggagcggggt 94980

cgaccgcgac ggcttccggg tctcgcggcg gctccctctc ggcggctccg gttgggctcc 95040

cctcccccct ctcgagggtc cggccgccag tcgtgaccgg gggtccctcg gcctagccgc 95100

cggctctcgg tccgccttat cctgggcgtt ggcctgtccc gtgacgctcc cctcccccgc 95160

tgctccccaa aaaaactccg cccgaaccgt cgcggcttgc tggccctggg cgtggtcccc 95220

cactcccctc cccccatcgg ccgcccagcc ggggtcggcg cctcggaccc caccaggctg 95280

tggcgtgtgt gctggccgat gcggcggcga ggttgggtgt ggccggaagc gctcggggtc 95340

gacggtgggc cgccatgaca cctcaattgt cgtcagtacg cccctccaca atcaccgtcc 95400

ccacacgatg ggcccggcag gtcacccaac gttggttcag gcccagtcgg gttttttccc 95460

cggcacgaac gcacgtcccc gtgggctcca cgcgttttcc accctttcct ggaggggtcc 95520

ggaacaccgt gaatccacgg ggagggtccc ggcacgggcc gaggagacca cgaccgtccc 95580

acccggcgtg tcgactcgtc cgagacccgg gaagggaaca ggccccacct ttttttccct 95640

tctccgattt tgccgtggaa aacccgtgaa ccgatacggg tgcagacggc cgaaaaaaat 95700

cgagacgaca atatgacggc agggcgcgat cttctccccc atccgacaaa accgtgtccc 95760

ttaaaattcc ccacctttct ctgttcaaat ggccccgaaa ctgtaaaaca ccgtttgacc 95820

gcaccccaac cggcgccatc ttggtgacct tctcgacggt tctctcgctc gtcatgccgt 95880

tctgagctcc gacatggcgg acgagagaaa atggcgtcga gagcctagga gcgtttttgc 95940

tccaggcggg taaaaaaata gcacgataac ttttctgtgc ttttttttga gacgttttag 96000

aagagctttt ttctgctcag agcgaaaaaa tgatagccct gaaaatctcg acgagtctgg 96060

ccgagcggcg ccatcttgga ggaggggcga gtcgcgggca ccgcctcggt accccctggc 96120

cgaggcgagt ccgcggtcgc cgcctgttcc gtgatgctac ctagagggcg ctgtcgaggc 96180

gactcttcct gttttcgccc tgagggctaa cggtcgctga cgtcaaacca tctcgtgctc 96240

gctgagtcac atccggttgt tgacaagcga tggaggaccg cacccaaagt gcgccctcta 96300

gtcatcgcgc ctgacccctt ttataaactg ctcgaagaaa agaacacctt atgtgaaaaa 96360

atacagaatg atgacaagtt catccaacac aaccgctcaa caacgccata tctatcagtg 96420

tccaaaaact atcttctatc ctttgaaact ataaatgctg cctatataca tatttagtat 96480

ccaagactct taccacgtag acgaaaagaa gtgatacaat gatcttgacg tgtatcgtct 96540

atatcgtgct agatatattc agataagacg cgcaaaccat agatttctca tcagtatcat 96600

gaaagaccta tagctctata tacgaaccta gtcattttag gacagccgcc ggagaagccg 96660

acgagggatc gggcgggtgc agccagaacc tcacgcccga tcccgcctcc ggtaggcgat 96720

ttgcatctgt ttggtaaaaa gctcataagt ctgtatgtga cctatatata ttatacgcta 96780

tgtacaccga actgtcgctg ttgtataaga agaaaaaact ctccatattt atatcgtctg 96840

aatttttgct tgatagacac gtgtttggaa ctctgtcccc ccacgttttc actgtgtata 96900

acaaaaatat gtgtttctca aaagatcttg aggtgtttga aaacggggga aacctgcgtt 96960

tgggtgctct aagccccgga ctgggacgta gccggcgtcc ggcacctata tttttctatt 97020

tttttttaca aaatatatga tgaaccaaga ataaaactct agctctcgtc tatttttaat 97080

atgctctact tagaaccttt ttaatgacag aatgaactcc atgttatacg ctctttatat 97140

agtttctctg cactaacctt taaaaccgta tccttccctg ttgtacaaat catcttttga 97200

tacacaatga tgacctgata tccctccata tatatgatcg gatattattc cgttagactt 97260

gtcctccttt tttttcctca tctcctgtat ctggagatat atgttgacca ccaccgccat 97320

gaccaccaaa aagctagccg tcacgactag aaatgtgtag gattcggact ttccgttcga 97380

gaagaaaaag agaccgcgtc tctggacgct ctttttgtca gtctgaatcg acccgggata 97440

cgtaagagag cggccctaca tcggggggcg ctcgagaccg acgacgttcc atctgaccag 97500

aaaaaaaaag gcacccctcg gtggcgacct ctcaccatcg tttgcccgtc cgcccgtcct 97560

tcgtagccat catcatctca ggctctatcg gtaccatcgt tgtcatctga aaaaaaaact 97620

gcctcaccca cctgcgtaaa aacaccatct ttccggaggt gcggtaagac gggcaaatac 97680

ggtcgtgccg aggcaaaaaa aacgcaccat cgacaccaca ccctcatgag caccacctgt 97740

cggtgttggt cgtcctccat cgttctctac gaacatctcg acgcccgggt gacggacgac 97800

ggcaagacgt cccggagaag acggtgttct ctcgggcggt acgctctctg gatctataat 97860

atctatagta gctaaacgag actgtgagta cgacgaacca catcatcttt tttttatgtt 97920

gcttctttag aaaatgactt atgtcgacga cactcggcat cagccatctc gtgaaacacg 97980

ctcgcttttc gtctctccaa ggaacactgg gtccgctgaa agggaccgtg taccgaccaa 98040

agcaaaaaac acacacgtag taacatgatc aaccacgtct gaatgacacg aaaacacaat 98100

cgtataacgc tctattcatg gaacgaactt ggaataaaaa aaccatcgca ggccagaggc 98160

taagccgaaa ccgtccgggg aagcgggcgc gagttttccg acttagcctt tggtgctcgt 98220

tgagcctctt ttttttttct gattctctga agaatcaccg tcacagccct atgacgcgaa 98280

atcaattgct agaacataaa cgttctcaac aggtatgaaa tgaacaaact agatgatgct 98340

ataaccttat attgtgtgta tatagatagg tgtgaaattt gtaggataaa aagtgtcgtt 98400

gtatgatgca caacgatcgt gaaactggag actgtagctc tctaccgaat gcaaatacac 98460

aaatgacatc gattcccgtc cccacataaa gaaatgtgct ttactgtgaa agaatgaaga 98520

agattcttgt tcctcgtacg acggggccct cgctcgtcgt gcctcttccc ccctccggga 98580

gaggggacgt cggggccctc cgtcgcaccg ggccgaagcc agtgaaatgt ttactacact 98640

gtcatcagaa tatatgatgt atattatttc ctccaaactc ctcaccatag ccaccaattc 98700

gcatcactta agaaagtagt agcaaccgcg gcggcggcga ccggccggtc gtcgtctcct 98760

cgtcctcaaa tgttgtacat gtgcagaaaa atgtgtaaat acgtgttatt tatcccatgc 98820

gtcttgtaca tagatatatg tttttatata cgctatttat actttatata tccttttgca 98880

taaccataga cagtcaagga ttttaatgat ttgctcatcc gcctttgagc catcgcttag 98940

gagttagttc ctctatgttc tcggcccacc ttttcgacta cagtagcaaa cccttgtact 99000

accaccccga taaaaaccac atcatcatcg tcaccacgac ctggaaacga cacacgttcc 99060

cccccaatct tgggcatgtg tatatataaa aagaatggga gggagaggac gtggggctcg 99120

agaagaaata aacgccaagc tcgattcgaa ccaaaaaacc acatgtgtat tgtgctttgt 99180

tttttttttt acggtggggg aaaaggaggg ggccgtcatt aacggaaacc gtgtatgggg 99240

tccggacacg aacagtacac agcttatggg gaaaaaagct cacagagaga aaaaacacca 99300

agctcaggca cgcgtacatc attattatca tcatcggata tctcaccacg ggtcatagta 99360

gtaccaagga gtgtgtaaca ccattttttc ttttctttgt aacgggataa gggacagcaa 99420

tcatcacgca caacaccctt cactctcttt ttagtcatcc atatcatcgc tgtaacacag 99480

catgtcctcg taatcgggcg tctggcagcg cattaccacc gagtcgtctt cttgcggtac 99540

cggtggtggt ggtggtggcg gcggcggctg ctgctgctgg gttgccgtcg tactgtgatt 99600

accgttggcg gactgcaccg ggatgatggg ctgcttgtgg ggaacctggg gtggactgcc 99660

gccgtgagaa ggcgacggcg tcatcaagtt aagctcacca cggtgactcc ggacaccggc 99720

gaggggcgcc gggggactgg gagggaccgc ggtcgtcttg tagacgacgg tgtccccgtg 99780

tcgatccgtg gctcgtacca gatcttgact gctagcgtcg tcactgtctt cgtcctcttc 99840

cagctcgccc tcagagtagt gctgctgtgg ttgcgacggt ggctgggcgg gaggagcggc 99900

ggcgatcatt ggagagggat gtcgatgact cccttctctg tcctttttat cgtaggctgt 99960

cagcgttgct gggtccgtcc tgctttccat atttgcgtat tgctcatcgg tgggatgaat 100020

ttggtctcct ccccgctgtt gtccgccggc agtggcgtgg ttgctggcgg ttgtcgttgt 100080

cgtaccggca aagacggtga gatccaatag cgactgctcg tcgaagggac agtacgctat 100140

catgaaacga tagggtgcca acgcgcgttg gatgcgcagt tcgcacatct cgttctgaca 100200

ctcgtggcac tgcagggcgc ctaggatcag gtccgagaca gcgccgcagc ggtaggtacc 100260

catggcgttg ttagtatcga actggtcaaa aaattggggc gtaccggtga cttgcaacgc 100320

gcgacggcgt agcgagacgg ccacgcgcga gaaagagcac acataggcca tggcgcggtg 100380

catgggttgc gagaaggtct cgggcggacg cttctgcaga tcgcagacgt cgtcgcgtag 100440

ccaggcgctc atttgaccgg gcttcttgac tagccgtttg agcgtgctgc aatggtcgcc 100500

ccagccgtcc tggtggtcca ggatgcagcc caggtccagg ttgttgagtt tgttgaagag 100560

tagctgacgc atgccgccca ccgtctccag atagggatcg tgcgggttga cgggtagccc 100620

gtgcaggtgg tggtacttca tgtagctgag cgtttcgtcg atgatggcca gcaacgtgtg 100680

caagttggga gcgttgtaca cggcgaagat cttttccacc accagcttgc gcagcaacgg 100740

ttcctccagc caatcgaact gttgacgaat gtgcaacagg tagtcggtgt gcatgagctc 100800

gtcgtgtgac agcaggatgc gaccgcgcgg ctgatgatct tgcgggaagg cggtggggac 100860

cttgagatcg gcggggtagg gtgccagacg tagactctcg gccgtgtagc gctgaaggtc 100920

gtaaacgggc gaggtagaac tcggtgaggt acccgacgag gcggcgccgc gctgcagacg 100980

cgctcttttt ttcttttcga tcaaacggct gagttgctgt agttcgtcct cgtccatggc 101040

gtccagttcg tcgtcaataa gcgccagcat ctgttgttgt tgcggtccgg cggacgatcc 101100

gtgatgatta ttggctgagg aggggtgaga agaaccgaaa gtcgtaggac aactgggaac 101160

tcggcgacga agatgcgtcg aatcgccgcc gtgatggtgc ggttcgccgt catcgttgtc 101220

gtaagactta ccgtagtggg ggttaagggg caccgaggcg gacgcggcca cgcgtcgctt 101280

gaaagaggag gacgccctat gtccgccacg gaagcccgcg gtgcccatga tgatgtgtcc 101340

gccggtgccc ccgagtgcgt ggcgggagga gggtggaagg ggaggaggat agtggtccgg 101400

atcgccttcg gtatcatcgt ctttgctgta gcggggtcgt cgtgcgggga cgcagggtcg 101460

gtgatgatgc gaggcggcgc cgacggtatc ttccgcgaga tggtgttcgc tggcggctgc 101520

tccgttccgt gtcgacggcg aggttggact tcgctcgcgt cggaacttcc gtggcacggg 101580

ttcgtaatcc agacagaagc gccgtgcgcg acgggcgcgg cgttcgcgct cgctcaggga 101640

agataacgac ggagcgtcgt gacggccgcg tgagtgcagc tccatggccg ccgtcgctag 101700

gaaggtcacg ttcgggcacg ctgatgtata tatagatgag accgctgccg gggggcgggt 101760

caccggcgcc gtggaaagtg aggctcagac ggcggtcgcc ggcggcacgg gcgcgtcggg 101820

cggtctgatt ttgatggaaa tgtggacgtt tttggcgttg gagtgacact ttttggtgaa 101880

acagcggctc cagaggctgg cccagagcgc gtagctgtgc tcggtgcgca ggtcgatgaa 101940

cacctgcacg gtctcttgcg ggttgcggtg cgtgtagttg agacagcgaa aatcccgcgt 102000

gcgcgcgccg tcgcgccgct tgacggccac gcagcaggcg ccgtggggct gaaagaggag 102060

gacgtggggc gcggtaaact gctcgctgac gtgcggttcg tagtgttgcg tgaggtgctc 102120

gagcagcggc ggccacacgc gggtgacgac gagccgctgc aagtccgtgt cggaaatcgc 102180

agcggcagtg gcgccgtcgc caccgtacag gtgataggcg agcacctcgg tgagaccgcg 102240

gcgtcgataa cgcgtcacgt taagcgagcg cgtctcgata aagttggctt cggtcgaggg 102300

gcagattttg tcgcgtacgc tgagaatgac gcgtggcggc ggcgacaggg gcaacgcggg 102360

caggtcgtgc ggcgggtggt ggtgaagcag gttacgcaga tccagttggg cgcgcacaaa 102420

gcctagcggg tgttcgcggt aggcgtcggg cacgatgaac agcggcaaca gacggcgatg 102480

catgaaatag ccgtcgtctt ggtccatttt atacatgtag ggcagacgta cagagcgtcc 102540

atggtggtag atgcctgtgt ctaggctgct ctcgggatgc gagatggggt ccagcagcgt 102600

gtgcagttcg gcgtcgagac agacggcgtg attgagcacc tgcgccacgg cgcgtaaaac 102660

gctggggtgt acggcgacgg tgcaggcggg gaacggcgtg atgatgcgca gccccagttt 102720

gcccttgcag cggcagtaag ggggtgacgt gtcaacggag gacgttgttt tttggaaaac 102780

gccgttatcc gggacgttat ttttatcctc tttcccgtct tcgtcttcct ctgtgtcgcg 102840

ctcgtcccgg taatcgagat agtcgtcgtc atcgaaaggc gcgccggccg cgtccacggg 102900

cacgctgttg ggtgggcacg cgcttttgaa gaaatagacc gggtgccggt cggggtgcgt 102960

gtagccaaag aggctcgccc atacggtcat ccagacgcgt cgtagtccgc gacatagctc 103020

aaagacggtg tgtcgcgcca gaccggagac gccgtcgcgc agccgtaaat caaagtcggc 103080

cacaaaattg aagacgggca gacgttcgtt gaagacttcg tgtcgcgtgt agtagaactg 103140

tgtctcgggg ctggtgctgg ccacgtcgtc gtcgtgtagc cacacggtct cggtcagggc 103200

ctcgtccgag aaacggctgt cgggtacgtg acggagcagg tcacgcggaa agaggctgcg 103260

atgccaggtt tcggaggcca cggcgcagaa gacgtgctgg tcattgggca ggtgtacgcg 103320

gtagacgggc agcggtcgct ccagcagcgg tgccagcgcg ggctcgggta gcaggtagcg 103380

acgttgcgag taacgcgtta gcgtgccggt ggtgtaagtc tgggctgtgc gtagcgaggc 103440

gcatagacgt aacaagccgg acagggagcg ttccagcggg gagaagacag actcggaaag 103500

cgtgttgatg cgttcgagct ggcgcgccag ctgcgtggag gtgccgaaga agcccgccag 103560

gtgcgtgccg tcgatgcggc cgccgtagcc ggccagcccc aagccgtgcg ggctggtcgc 103620

cgagtggggg gattcgtcga gacgcagtag gtgcgtctcc acgtagtcgt gtagaaagtt 103680

gtcgagcgag aagtattttt gcatgacgtc cagcagctcg gtggaaagcc ggcggcccag 103740

aaaacccggt tcgcgcgtgc actgcgcttc gggcgccgcg tcagcgtcgt aagccaccac 103800

gcgccggtac tcgagcaacc gcgcgcgtgc cagcgccgtg cggtaggcca ggtagacgta 103860

gtgcacgcag accgtgtcgg gcagacgcgc acgttcgcgg aacgcgttga tctgcgtgtc 103920

cacctgctct agctcggtgt agtcgcggcg gttgcgcgcg acggcgtacg ccacgaaagc 103980

ggacacgcgc tgacggaagg gcgagcccag tagcagacgc gcgaactcgc ccatggaggc 104040

gtgcgtgggg atgatggtgc ccaggtcgcg cgtgcagaag ctgcgcacgt actcctccac 104100

ggtggagatg gtgctgtact ggccctcgaa taggtagtag gccatggtca gcagcacctg 104160

gccctcggtg tgcccgaaga cgctgatgaa ccacgagggc gaggtggggc agaggaagac 104220

ctggttgaga tgacgtagca cggccgcgtg gtgaaagtac accaggtgct tgaattcgcg 104280

cacctcgccg ccgtgttcgg gcgagagcac gggcgtgcgg aaaagatgcc ggtagagcgg 104340

ttgcgtctcg gcctcgtcca gactggcgat gagcgccgag agggggatgg gctggcgcgc 104400

ggccaggtag cgcgagagct gcagcgtttc gttgttcacg gcgaagacgg gcgccacccg 104460

ccgcgagtcc gagcactttt gcgtctgtag gcagaagtaa acacgtcgcg agacctggtg 104520

tttgaccagc agggggaaga cgcagtggtc cgtcggtgtc tgcgagagta cgttggcgac 104580

tatatgagca gaatcatact ctgttgcgaa cagaacgagc gtcatcgtcg cgccggcacg 104640

atgcagctgg cccagcgcct gtgcgagctg ctgatgtgcc gtcgcaaagc cgcgcctgtg 104700

gccgattacg tgctgctgca gcctagcgag gacgtggagc tgcgcgagct gcaggcgttt 104760

ctggacgaga actttaagca gctggagatc accccggccg acctgcgaac cttttctcgc 104820

gacacggacg tggtgaacca cctgctgaag ctgctgccgc tctataggca atgccagagc 104880

aagtgcgcgt tcctcaaggg ctatctctcg gagggctgtt tgcctcacac gcggccggcg 104940

gccgaggtgg agtgcaagaa atcgcagcgt atcctagagg ccctggacat tctcatcctc 105000

aaactggtgg tgggcgagtt tgccatgtcc gaggccgaca gcctggagat gttgctggac 105060

aagttctcca cggatcaggc ctcgctggtg gaggtgcagc gcgttatggg cctggtggac 105120

atggactgcg agaaaagcgc gtacatgctc gaggccggcg cggctgcgac ggttgcgcca 105180

ctgacgccac cggcggtcgt tcagggggaa agcggcgtcc gcgaggacgg ggaaacggtt 105240

gccgccgtgt cggcctttgc ctgtccctcg gtttcggact cgctgatccc cgaggaaacg 105300

ggggtcacgc gtcctatgat gagtttggct cacattaaca ccgtctcctg tcctaccgtt 105360

atgaggttcg accagcggct gctggaagag ggcgacgagg aggatgaagt gaccgtgatg 105420

tcgccgtcac ccgagcccgt gcaacagcag ccgccggtcg agcccgtgca gcagcagccc 105480

cagggacgcg ggtctcaccg tcggcgctac aaggagtcgg cgccgcaaga gacgctgcct 105540

acgaatcacg aacgcgagat tttggatctc atgcgacaca gccccgacgt gcctcgggag 105600

gcggtgatgt caccgaccat ggtcaccata cctcctcccc agataccctt tgtgggttcc 105660

gcgcgtgaac tcaggggcgt gaagaaaaag aaacccacgg cggcggcctt gctgtcctcc 105720

gcgtgaacag cctggcacgt tttggaaaac gtacgtgatc acggacacga cgagtacggg 105780

gtttctcata gacgtacttt attaggtcag ggatgacggg gaggtttcgg gccgacgtca 105840

aaaataacgt cattcgtgtt gacagggctt tctgcgtcgg agctcttttc atcttcttct 105900

gtctcgtcga cgtcatcgtc taccggcgag ggtgtccgtt gcagcaacgc gtgctcgggc 105960

gtgtgggtga aaccgatgtc gggggtgggc ggcacgatca tctgtcctag ggggtgactg 106020

cccaccggca gataggtaaa gcggtgggtg gtaaaaaccg ctttggctac ggtggtgtgt 106080

ggggagatgc agacggtggt gtgcgaagtg ttgaccaccg tcacgccggc cgcggtaccc 106140

gggagccaga tggtgggtcg gatgatgaga tccgattgac taaactggcg cacgcccact 106200

atgagggcgc agataccggg cgcgtgcacg taggccgcgt caaaatagac ggtttgcgtg 106260

tgacccggac cgatcaccag cgtctgacgg gtacgtaacg aaaagaaacg gtgttcgttg 106320

ggcggcggca agttcatgag ctgccagggt tctggtacaa aacaggggaa aacgccgata 106380

tcgccttcga tggtgcccgg aaagatggac tgaaaagtgt cgttgaggtt gacgacatcc 106440

aactgcggga cttgcagcct ggattccagc agctcgggca tgcaaacgaa ttgcgcgtcc 106500

aggcatttgt aaaaggtaat gccgaaaaaa ccttcgggga tatagaggct gacgcccagc 106560

gaggtgggca ctttgcgctc gcgtgatagc caaatgatgt gtttattgta aaaggccagc 106620

tgcgtgtggc attgtttgac gatgaaactg gaaggcatcc acttgtaagg aactttgagc 106680

ggtgacggta atggcgacga cgcttcatcc tctcccggat gctgctcttt gtcgtatttc 106740

tcctcggtcg attggggcag cgtaaatgtg gtttgaaaat cgctatcgct agcgaaacgc 106800

acgcagtaac gcatgttgac ggatttctcg gctaggatga tggagcctga tgacgatgcg 106860

gactcttcct tcattattaa cgtaggggtc tcccagaatc gctgaaaacg ggagcgcggc 106920

agccgcgaca gtaccagttg agagtcgatt cggtcggtca acatcgtaag catcgtggcg 106980

gtggtgtgat ggagtggaac acactagtat taggtctttt agttttatcg gtagtggcag 107040

agagttctgg taacaattca tccacgtcaa cctctgcaac tacatcaaag tcttctgcta 107100

gcgtatcaac taccaaacta acaacagttg caacaacttc tgcaacaact acgacgacta 107160

cgaccttatc gacaactagc actaaactca gttctaccac ccacgatcct aatgtgatga 107220

gacgacatgc gaacgatgat ttttacaagg cgcattgcac atcgcatatg tatgagctct 107280

cactgtccag ctttgcggcc tggtggacta tgcttaatgc tctaattctc atgggagctt 107340

tttgtattgt actacgacat tgctgcttcc agaactttac tgcaaccacc accaaaggct 107400

attgagggtg gacagattta cagcccggcg gtgttccggc ggggtaaggt ttacatacgt 107460

gggtgaccgg aggctaaagt tacgaatctc atctagaaac agcagcgagt ctagatagtc 107520

ccacagggga tctataaatg ttctctgaaa ccccattgat ggtgacgtag gtgtagtttt 107580

gttactatcg gaagctgttt tgttttccac gaacatggtt tcgttgtaat ataaggagct 107640

catgtcgaga gtaccgtaaa tagtgtacgg cgtttcgtta cggattagta cgtgcgtgtt 107700

tttcataaat tctgacacgg cggttcggtt gcggcttggt tcacaaaaag gattttgccg 107760

gtaacgtaga gtggtataca cccacgttgc taggtccctt aactgtgtgg ccataatgga 107820

cttcataaag ctgctatcag gacgataagc aattgtagac gtggaaaccc gccttgcggc 107880

ggtagtaata ctataagtca cgttagtagt gacgttgaga gcggcagacg ttgtatagga 107940

aaagtatggc gtagtagtac tctgagtttt cttagctttt ttttcgaatt gttccttaac 108000

gggcgcttgt ttacgtttta gttttcgcat agtgtttttt aacttggtgc cgttaatata 108060

cttggggacg cgaaatagat tccggctcat ggcgttaacc aggtagaaac tgtgtgtaca 108120

gttgcgttgt gcgtaacgta aaagcagggc ggttaaacct agaaaataaa tcgtttgact 108180

atctacgtta accttagtcg gacccacgta caatttggtg ttccaacgcg gtacattgaa 108240

aaacatgggg ttgaacgtgg tgaaattacc gcaaccttgt tcgccagtat cattacgttt 108300

ggaaacgttt agcatttcgg aaagacaagt catggaaggc acagtaccac aaggtggggg 108360

tctgaatgtt atcgttttag ccgtatgatt gtactgtgag taaacgtatt ttgcgggttt 108420

tctaagctgg gtactataaa aatcaaacca cagataggtt atactataat tctgaatggg 108480

gcccgctaaa atgtagtatt gtggaaactc tgtcatgttc atagtgagat ttttaaccgg 108540

ttgtttactt acattgtatt ttgtagaaat agtcgtttct agttgtctca aaatttctaa 108600

cttaagctga tctaatttat atttgcctat cttagacagt accaagcccc tccaaggacg 108660

attataaagc gcttttgaca taactttaca gtttatgaaa gaaacaagca agaaagatat 108720

agatattaga aacaccatct tagggacgtc tctcaccatc atctcttttc tccccatgac 108780

agaggaggag accccgcacc gtccgtctgc cttgtggttt ggcttgcctg cgtgtactca 108840

ctgctgattc tggtcgtttt gctgctcatc taccgttgtt gcatcggctt ccaagacgac 108900

ctagtctccc gcaccttggc tgtgtaccaa gcttgtatcc agggcccgat atgtaaccag 108960

acccataaca gtacctcgta aataaagacg cacagacctc acgcatatag taccatcaca 109020

ccgtgtggcg tgtactttat tacaacgagc aagagtgccc ctaagtattg gggcccgtac 109080

cgttttagaa gattttgtgt gaatgtcttt aacttttctg tcccttttct cataaactgt 109140

caggttctac agtcagcatg tcttgagcat gcggtagagc agatagatgc cgatgatggc 109200

cgatagcgcg tagacggaca tcatgaggag acgactgtcg gtggcgtcca cgacgacgtc 109260

agttacttct aggaccgtac cgtttttcaa aagcatgagg tagtgagttc gcggagatga 109320

gaccaccact tcgttgtagg gatccagggc gaaaaggacg tcgtccgagt cgtgcatgta 109380

catgatgttg atgacgcctt gcgtgtcgtc gtattctagc agggcgcttt ggcaaaaggc 109440

gcagttttct agtgaaatgt tgagcgccgc tgtgatgctg tgtgtggtgt gcatgttgcg 109500

cgttagttcg catttagttt gactgtccgt ttgggtgatg atgaggctct ggcctacgac 109560

ggtggtggag acagggtagg agataccttt gatcaggtac tggtttgtta cgacataact 109620

gacgtgttcg gagacggtta gcgcggagaa ggattcgccg agcggcagac aaaacaggtc 109680

ggggaaggtt tccagcgtgc ttggttgcat ggtagatagg atggagaggg cggcgggaac 109740

ggtagcagga acggtggcat cggggaagag acgcgtgagg cgttcgagcg agtgatcgcg 109800

tcgcccgcta ctggaacagg gtgtgtacag gtcgctgagg tattcgtggt gcggatgagc 109860

tagcaactgc gtaaagtgtg atagctcggc caatgaacag aggcccgttt ctacgatgaa 109920

gatttcgcgt ctctccgtcg tatgtaccaa catggagtgg acgaggctgc ccatgaggta 109980

gagttcttgg cgcgcgaagg ctgaaagaaa agaggccagg tgcgttttgt gtaattgtag 110040

ggcaaagtcg gcgatctgtc gtagtgccca ctggggaatg agatgttgct gattctgttt 110100

agaaagtatg tagaccaggc gtacgaggct ggtgatgtcg gtgatctggt ccggcgtcca 110160

gagggctcgt ttggccaggt ccacggctgt gggatatagc agcaatgtgg tgcgtggtgg 110220

tgtttgtgag aggcaggtga tcataaattc ttgtatttgt aagagtgcgg cctggcggtc 110280

tagggctcgt gggatggaga tttcggtgcc ggcctcttct tgtcgggctg ccgcgaacag 110340

tgctaatgcg taggcgaagg ccatttctac cgtgcggcgg tccaacattt gacatcgacc 110400

gcttttgagt acgtctacag cgtaacggtg aaagctgtta cgtaacagtg cgctgaggtc 110460

caggtagttg aagtcgagtg cggcgtcgag aaagtccgag tctttgagat aggagtgacg 110520

gtttagttga gctttcttaa ctagtaccag gagctcgtgt ttttcagttt gtcgtagtat 110580

aaagttgtcg cgttgatagg gcgctttgaa gagtacgcgt ggaagatgac cgaagataag 110640

cagcatgggt gtgtcgtcgt ctatagatac cgtaactacg aagaagtcct cggtcagtgt 110700

gattttaacg taacgtagtt cgtccatgag gtaaaagccc tggtgcagac agggcgtaac 110760

ggtgctgaaa agcagatcgt gtccatcaaa gaggatacag gtctggttaa agtgtggccg 110820

atgtagtccc gaggtggtgt gcgatccctt ccagtcgtgt ggagtggttt ggggtggcat 110880

ccaaacgtga ggtattgaca gatcaatggg cggtggcacg gtggtgggct gctgacccag 110940

gctgtcttgt gccttcagct gctgcgaaaa agatcggtag ctggccaggt ctttggatac 111000

caatgcgtag gtgttaagtc tctgttggta tctttctagg gtttcggtca gatctacctg 111060

gttcagaaac tgctccgcca gaggacccgc aaaaagacat cgaggcatat ggaatacata 111120

gtattgatta tagctttgga aaaagttgaa actgatggcg ttttccctga cgaccgtgct 111180

gttacggagg ctgctgttgt aggtgcactg ggtggtgttt tcacgcagga agcggatggg 111240

tctcccgtag gtgttgagta gtaggtgaaa tgcgtgaggg tccagcgctt cggatgcggc 111300

gtccgcgcca tatcgttgcg aaggtaggtg actgaggagg tagacggtga agacagtgag 111360

gtaggggggg aggccgggcc gcatagcgcg gctgcgccgc tgggttcagc ggcgtgatcc 111420

aggtggtggt tggcgttaca cccgagagaa ggagagaaag gatcccagga aggggcaccc 111480

gggtgtggcg ctacgggtta caaaagtcgc gtctctgtct atttaatacg atgtcattgg 111540

ccgctgcgaa ggaagaagag gggacacgcg ggtaagccat gccgtccggg cgtggggacg 111600

acgctgattc gacggggaac gctctgcgga gattgcctca cgtgcgtaag cggatcggta 111660

agcgtaagca cctggacatc taccgtcgcc tgttgcgggt ctttccctcg tttgtggccc 111720

tcaaccgcct gttgggaggc cttttcccac ccgagctgca aaagtaccgt cgccgtcttt 111780

tcatcgaagt acgattaagt cggcggattc ccgactgcgt gttggtgttt ttaccgccgg 111840

actctgggtc gcgcggcatc gtgtattgct acgtgattga gttcaaaact acgtactcag 111900

acgccgacga tcagtccgtg cggtggcacg ccacccacag cctgcagtac gccgagggcc 111960

tgcgccagct caagggcgcc ttggtggact ttgattttct gcgtctgccg cgcggtggcg 112020

gtcaagtctg gagcgtagtg cccagtctgg ttttttttca gcaaaaggcc gatcgcccat 112080

ctttttaccg ggcttttcgt tcgggccgtt tcgacttgtg taccgattct gtcctggact 112140

atctgggacg gcgtcaggat gagtctgttg cacacctttt ggcggctacc cgtcgccgtc 112200

ttcttcgaac cgcacgagga aaacgtgctg cgctgccccg agcgcgtgct tcggcggttg 112260

ctggaggacg cggcggtgac aatgcgcggc gggggctggc gcgaggacgt gctcatggac 112320

cgggtgcgca aacggtatct gcgtcaggag ctcagggatc tgggtcacag ggtgcagact 112380

tactgcgagg atctcgaagg gcgcgtgtcc gaggcggagg cgctgttgaa ccagcagtgc 112440

gagctcgacg aaggaccgtc gccgcggacg ctgctacaac caccgtgtcg tccgcgttct 112500

tcgtccccag ggaccggcgt ggcaggagct tctgccgtcc cacacggtct ttatagtcgg 112560

cacgatgcca tcacgggacc cgccgccgcc ccgtctgacg tggtcgcccc gtctgacgcg 112620

gtcgccgcgt cagcggccgc cggtgcttct tctacctggc tggcgcagtg cgccgagcgg 112680

ccgttgcccg ggaacgtacc tagctacttt ggaatcacgc agaacgatcc ctttatccgc 112740

tttcacaccg attttcgcgg cgaggtggtc aacaccatgt tcgagaatgc ctctacttgg 112800

actttctcct ttggtatctg gtactatcgg ctcaagcggg ggttgtacac gcaaccacgg 112860

tggaaacgag tgtaccatct ggcgcagatg gacaactttt ccatttcgca ggagctgctg 112920

ctcggcgtgg tcaacgcttt ggaaaacgtg acggtgtatc cgacgtacga ctgtgtactc 112980

tccgatttgg aagccgccgc ctgtctgctg gccgcctacg gacatgcgct ttgggagggc 113040

cgcgatccgc cggactccgt ggcgacggtg ttgggtgagc tccctcagct gttgccgcgt 113100

ctggccgacg acgtgagtcg tgagattgcc gcttgggaag gccccgtcgc cgcgggtaac 113160

aactattacg cgtatcgcga ctcgcccgat ctacgctact acatgcccct aagcggtggt 113220

cgtcactatc acccgggcac ttttgatcgt cacgtgctgg tgcggctttt ccacaaacgc 113280

ggcgttattc agcatttgcc gggctacggg acgataacgg aggagctggt gcaagagcgt 113340

ctgtcgggcc aggtgcgcga cgacgtgctt tctctctgga gtcgacgtct gctggtcggc 113400

aagctgggtc gcgacgtgcc cgtctttgtg cacgaacagc aatatctgcg ttcgggcctg 113460

acctgcctgg ctggcctgct gttgttgtgg aaggtgacca acgcggatag cgtcttcgct 113520

ccgcgcacgg gcaaatttac gttggccgac ctgctgggtt cggatgccgt agccggcggc 113580

gggttgcccg gggggcgcgc gggcggcgaa gaggagggct acgggggacg gcacgggcgg 113640

gtacgtaact ttgagtttct ggtacggtac tacatcgggc cgtggtacgc gcgcgacccc 113700

gcggtcacgc tgtcgcagct ctttcccggc ctggctctgt tggccgtgac cgagagcgtg 113760

cgcagcggct gggatccctc acgtcgcgag gacagcgccg gaggtggcga cggcggcggc 113820

gccgtgctca tgcagctcag caagagcaac cccgtggccg actacatgtt cgcgcagagc 113880

tccaaacagt acggcgattt acgtcgctta gaggtacacg atgccctgct ctttcactac 113940

gaacacgggc tagggcggct gttgtcagtg accctgccgc gtcaccgtgt gtccactctg 114000

ggctcgtccc tctttaacgt caacgatatt tacgaactgt tgtacttttt agtgttgggg 114060

tttcttccga gcgtggcggt gttgtaattt ccaccacgtg tcgctcgctg cataaagggc 114120

gaacgtcctc ggagagggta tattcgttcg gcgagagcgg gcggcggtgg tgggtatgtc 114180

cccttctgtg gaggagacta cctcagtcac cgagtccatc atgttcgcta ttgtgagttt 114240

caaacacatg ggcccgttcg aaggctactc tatgtcggcc gatcgcgccg cctcggatct 114300

actcatcggc atgttcggct ccgttagcct ggtcaacctg ctgactatca tcggttgcct 114360

ctgggtgttg cgtgttacgc ggccgcccgt gtccgtgatg atttttactt ggaatctggt 114420

acttagtcag tttttttcca tcctggccac catgttgtcc aagggtatca tgctgcgtgg 114480

cgctctaaat ctcagcctct gtcgcttagt gctctttgtc gacgacgtgg gcctatattc 114540

gacggcgttg tttttcctct ttctgatact ggatcgtctg tcggccatat cttacggccg 114600

tgatctctgg catcatgaga cgcgcgaaaa cgccggcgtg gcgctctacg cggtcgcctt 114660

tgcctgggtt ctttccatcg tagccgctgt gcccaccgcc gctacgggtt cactggacta 114720

ccgttggcta ggctgtcaga tccctataca gtatgccgcg gtggacctca ccatcaagat 114780

gtggtttttg ctgggggcgc ccatgatcgc cgtactggct aacgtggtag agttggccta 114840

cagcgatcgg cgcgaccacg tctggtccta cgtgggtcgt gtctgcacct tctacgtgac 114900

gtgtctcatg ctgtttgtgc cctactactg cttcagagtc ctacgcggtg tactgcagcc 114960

cgctagcgcg gccggcaccg gtttcggcat tatggattac gtggaattgg ctacgcgtac 115020

ccttctcacc atgcgtcttg gcattctgcc gctctttatc attgcgttct tctcccgcga 115080

gcccaccaag gatctggatg actcctttga ttatctggtc gagagatgtc agcaaagctg 115140

ccacggtcat ttcgtacgtc ggttggtgca ggcgttgaag cgggctatgt atagcgtgga 115200

gctggccgtg tgttactttt ctacgtccgt ccgagacgtc gccgaggcgg tgaaaaagtc 115260

ctccagccgt tgttacgccg acgcgacgtc ggcggccgtt gtggtaacga caaccacgtc 115320

ggagaaagcc acgttggtgg agcacgcgga aggcatggct tccgaaatgt gtcctgggac 115380

tacgatcgat gtttcggccg aaagttcctc cgtcctctgc accgacggcg aaaacaccgt 115440

cgcgtcggac gcgacggtga cggcattatg agcggcggcg ctgtacggca gcggggagaa 115500

aagtggcaga taaatcacgt caggttcaca cgtcgttagc cagcgtcggc atatgaaggg 115560

cgcgggcggc cagtacggcc tctgggctga gacaggacga ggcagggtga gaaagaggag 115620

gatggggggg accggggtgg tggtgctgct gctgttgtgg gtgcggacgg tgcgggtgcc 115680

gggacagcgt gccggcgaac gttctgtaat cttccataat aaaagtaaaa atgcccgtct 115740

cgtgtcgact ccgctggatc tcgaaggcgt cgggggtaat gcgcatcttg ccggtgccga 115800

tgagataaaa gtaccacatt ttttgacaga tgatgcgaat caagggttcg tacgcttcgg 115860

caccccagtg gcgcgtgaag aaggccgcca gacgaaacaa gcggtgtccg tagagcgtgc 115920

ctagggagaa gaggatgttg ccgttgcgcg ccaggtcttc ggggaaaacg accggcaggc 115980

cggtgtggcg ctgcacaaag cgcgtcagca gtccgccgct caagcgcggg tgacacaggc 116040

gctggctgag acgggcggcg cgcgtttcat cgaacacggc cgcctcaaag tccagccccg 116100

ggaaggcctg gcgcagttcg cggtacagat gaggccagta gggttgcggc gtcttgcgac 116160

taagcacggc gtggtccgag acacccaggt tgttcatggt ttcgcgcagt agcagcgttt 116220

cgagaccgcg gtgaaagagg aggacgcaga tgaggcgtac gatcttgagt tcttccaaac 116280

gcagcgagct cagcggctgt ccgcgcgaca tcttctcgct aatctgtaat attagatgat 116340

tggcgcaagt aaaggagaat ttgcccgtgc ggacccgcgg gacggcgggg ttctcttcgt 116400

cgcgggccat catcgttcgc tcggtgagcg ggtagcgacg gtgacgacaa tgacgatgga 116460

cgagcagcag tcgcaggctg tggcgccggt ctacgtgggc ggctttctcg cccgctacga 116520

ccagtctccg gacgaggccg aattgctgtt gccgcgggac gtagtggagc actggttgca 116580

cgcgcagggc cagggacagc cttcgttgtc ggtcgcgctc ccgctcaaca tcaaccacga 116640

cgacacggcc gttgtaggac acgttgcggc gatgcagagc gtccgcgacg gtcttttttg 116700

cctgggctgc gtcacttcgc ccaggtttct ggagattgta cgccgcgctt cggaaaagtc 116760

cgagctggtt tcgcgcgggc ccgtcagtcc gctgcagcca gacaaggtgg tggagtttct 116820

cagcggcagc tacgccggcc tctcgctctc cagccggcgc tgcgacgacg tggaggccgc 116880

gacgtcgctt tcgggctcgg aaaccacgcc gttcaaacac gtggctttgt gcagcgtggg 116940

tcggcgtcgc ggtacgttgg ccgtgtacgg gcgcgatccc gagtgggtca cacagcggtt 117000

tccagacctc acggcggccg accgtgacgg gctacgtgca cagtggcagc gctgcggcag 117060

cactgctgtc gacgcgtcgg gcgatccctt tcgctcagac agctacggcc tgttgggcaa 117120

cagcgtggac gcgctctaca tccgtgagcg actgcccaag ctgcgctacg acaagcaact 117180

agtcggcgtg acggagcgcg agtcatacgt caaggcgagc gtttcgcctg aggcggcgtg 117240

cgatattaaa gcggcgtccg ccgagcgttc gggcgacagc cgcagtcagg ccgccacgcc 117300

ggcggctggg gcgcgcgttc cctcttcgtc cccgtcgcct ccagtcgaac cgccatctcc 117360

tgtacagccg cctgcgcttc cagcgtcgcc gtccgttctt cccgcggaat caccgccgtc 117420

gctttctccc tcggagccgg cagaggcggc gtccatgtcg caccctctga gtgctgcggt 117480

tcccgccgct acggctcctc caggtgctac cgtggcaggt gcgtcgccgg ctgtgtcgtc 117540

tctagcgtgg cctcacgacg gagtttattt acccaaagac gcttttttct cgctacttgg 117600

ggccagtcgc tcggcagtgc ccgtcatgta tcccggcgcc gtagcggccc ctccttctgc 117660

ttcgccagca ccgctgcctt tgccgtctta tcccgcgtcc tacggcgccc ccgtcgtggg 117720

ttacgaccag ttggcggcac gtcactttgc ggactacgtg gatccccatt atcccgggtg 117780

gggtcggcgt tacgagcccg cgccgtcttt gcatccgtct tatcccgtgc cgccgccacc 117840

atcaccggcc tattaccgtc ggcgcgactc tccgggcggt atggatgaac caccgtccgg 117900

atgggagcgt tacgacggtg gtcaccgtgg tcagtcgcag aagcagcacc gtcacggggg 117960

cagcggcgga cacaacaaac gccgtaagga aaccgcggcg gcgtcgtcgt cgtcctcgga 118020

cgaagacttg agtttcccag gcgaggccga gcacggccgg gcacgaaagc gtctaaaaag 118080

tcacgtcaat agcgacggtg gaagtggcgg gcacgcgggt tccaatcagc agcagcaaca 118140

acgttacgat gaactgcggg atgccattca cgagctgaaa cgcgatctgt ttgctgcgcg 118200

gcagagttct acgttacttt cggcggctct tccctctgcg gcctcttcct ccccaactac 118260

tactaccgtg tgtactccca ccggcgagct gacgagtggc ggaggagaaa cacccacggc 118320

acttctatcc ggaggtgcca aggtagctga gcgcgctcag gccggcgtgg tgaacgccag 118380

ttgccgcctc gctaccgcgt cgggttctga ggcggcaacg gccgggccct cgacggcagg 118440

ttcttcttcc tgcccggcta gtgtcgtgtt agccgccgct gctgcccaag ccgccgcagc 118500

ttcccagagc ccgcccaaag acatggtaga tctgaatcgg cggatttttg tggctgcgct 118560

caataagctc gagtaagaga gacgctatat ttagggcttc cctctctttt ttttctacac 118620

cgtgataccc taataaagca caccgcggtt attatcaacg tctctgtgtt tttattattt 118680

agaaataaat acagggaatg ggaaaaacac gcgggggaaa aacaaagaag tctctctcta 118740

gatgcggggt cgactgcgtg gggtgctgga agtggaagcg gtgctgatgg gtgagggtcg 118800

tggcgcgggc acggaccgca acgtgctgct gatgtctgcc gcggtacgca cgtcgccgtc 118860

catgtcgctg cgcagataag aggtaggtcg tagtgcggcg tgctgcacgc tcaccgttaa 118920

tggtaccaag tcgtcaaggc tcgcaaagac gtgccacgag gggatgacga gcgtgagagc 118980

cccgttgtta ccgcttcgac gtctttgtcc ggtcaggatc agtgccgggg acagtccggc 119040

ttgggtgtcc gagtcctcgt cgccgctggc ttcctcgaag ccggcaaaca tggcttcgga 119100

caggggggtc ggcgtcggtg tggaggagag gtcatcttcg tcgtcctctt cctcttcttc 119160

ctcctcttcc tcggtgggtg gtaatccggg ggactgcggg agaaactcgg agacggcgcc 119220

gcgcatgacg ttgctccgtg gaaagagacc ggcgcgcagc tgcacctggg gacgcttgat 119280

tttgtccggt ttaccgggtg tgagagtcca aaacccacgg cggaaaaagt ggatgcggcc 119340

tagcggctgt cggtgttcca aatgaacggc ctgatcgccg gtcagcgtga cgcggagggt 119400

gattcgcaca cgatcgggta gcgggccggc ttctatggag acgcccggga tgttttccgg 119460

gaaaaagatg gtgtcgtgag tctgattggt ctcgaaagca ttctggatct gcacgatgta 119520

ctcgggatgt atgcgcgtca gcgtaaaact tttgggaatc aacagctgga agccgttgtc 119580

cggcaagcgt cgtaggtgcg ggtacggatt gtgtcgcgcc accacctcgg cgcgatgcgt 119640

gtaaaccgaa aagtgcagaa acacgctggt cggcgggtgc ggtgagtcgt gatgcagaaa 119700

cagcatgatc cattggcctc gttcgtccgt ctccgttttg tggatgtacg tgttagggtc 119760

cgaacaggcc agctgctcca gggcgtctac cagcgtcagc gggatggcgc cggcgcgaaa 119820

ggcgaactgg ctgacaaaga tctgccctgc ctccaaactg ctgtcggttc tgcggcgcca 119880

gttcggcgtt acggtcagtc gcacggccca gtggtgagcc gtgcggcgga tgatggcgcg 119940

cgcttccatt cgcggccgat tttcttcgcc gccgcgccgc tggctctgaa agaggtgcag 120000

tccgctaacg ggcacgcggt ccagcggcag cgcaaaggcc agtaccgaga ccgtgttgtt 120060

ttctgagcct ggcgtcaggc gtcgtgggcc aaagttgttg aggtccacca gcagtcggtc 120120

ctgttcgccc accacgcagc ggcccttgat gtttaagtcg gtcaggtcta cggtgtcgtg 120180

cggagatttg ttctcctgaa aacagcagag aaccgagggc cggctcacct ctatgttggt 120240

acgcaggtcc aggagtcgca gacgaccggc ttccagcgag ccgccttcca cgttggtgat 120300

gagccgaagc acctggcagt gcaggcgacc aaagcttccg ctggcggctt cggcctcgct 120360

gatcgcggcc gcttccgacg agggtccctc accgggcgag gacgatgcct gagacattgc 120420

gaaggcggga tggggggagg gtcaggggat gcgcaaaggt gaacgggtct tcgtgggagg 120480

tcgggaaggg ttccggcaac tgtcgcaaat atagcagcgg tgacaggtgt ggcggccaaa 120540

agttgcgtgt ctgagtggac gtgggttttt atagagtcgt cctaagcgcg tgcgcggcgg 120600

gtggctcaac ctcggtgctt tttgggcgtc gaggcgatgc atggcccggg caaggcgtct 120660

tgccggtggc ggcgacgttt gggttgcgca gcgggctgcc atacgccttc caattcggcg 120720

aagatgcggt agatgtcgtt ggcgtcccag aagaattcct ggtacttcag attctgaccc 120780

tgaaccgtag ccaccatggg caccaggttg cgggccagga tgccggcctg ccagggcggc 120840

caggtgaaca cggccggatt gtggatttcg ttgtcggaat cctcgtcggt gtcctcttcg 120900

ggcgcgacgg tggactcggc cttaaggcgg ccgcgtgtca taacgcccga cgtgcacgcc 120960

gtcgccgagg atgctgattt gcgtttgcgg cccgcggaag tggaggcgcc cgccatggcg 121020

ccgccgccgg tgacgcgggg cgtcttgcgc tcggtggtta cgagttcttc gtcggagtcc 121080

gatccgctgg tccagacgtc gtcgtcgccc tgggcggcac cctcgtcgtg ccggtcccag 121140

gtgtgtcggt actcaagctt gccctggatg cgatactggc tggtgaaggt ggggtgctcg 121200

ctgtactgag gcccgcgctg cagcagcaag tcgatatcga aaaagaagag cgcagccacg 121260

ggatcgtact gacgcagttc cacggtctcg cgtatggctt gtacctccag gaagatctgc 121320

tgcccgttca tcaacaggtt acctgagatg ctcaggcccg ggatgctctt gggacacagc 121380

agcccaaaat gctcgtgtga ggtaaaagcc acatccagca tgatgtgcga gatcttgccc 121440

ggtttgatta tcatattttt gggacacaac accgtaaagc cgttgcgctc gtgggggcgc 121500

atgaagggtt gcgggttgcg ggtcatcgtc aggtcctctt ccacgtcaga gcccagcgtg 121560

acgtgcataa agagcttgcc ggagggcacg tcctcgcaga aggactccag gtacaccttg 121620

acgtactggt cacctatcac ctgcatcttg gttgcgcgcg tgttctccat ggagcaaacc 121680

agctcgtgcg cgcacaccac gtgccgcagt gccacgtcct tggtgggaaa cacgaacgct 121740

gacgtgtagt agacgtcggg ctctttccac tggttctgct gacgcgtcca ggccagtccc 121800

gagaccgtga gacgcgcctg ccacatctgc ttgcccgacg cgtgaatcac agcgtcagct 121860

acgggcaggt gtcggtgttt gcgctcggcc gccgacgggt agtggtgcac gttgatgctg 121920

gggatgttca gcatcttgag cggcagcgcg tacacataga tcgacatggg ctcctggctg 121980

gggcagatgc ttcggcccgt ggggttgtgc acgttgaccg acacgttctc cacctcgctg 122040

cccgtaaagt acgtgtgctg cacctgcagc tgattgtcgc cgcggtggca tggcgtcgag 122100

tcgggcgtgt actgcgatac caagatcagc gagggctggc tcacgcgtac gtggataccc 122160

gtctgcagga gtcgcgtctc gtgcggcagc accggcgtat cgccgcgact aaacacggct 122220

ttcagcacgt gccccgaaat gggacccagt acggatatca tttcgggaca acggcgaccg 122280

cgcgactcca tgctgcctgc gcgtacgggt gtaggcgact gagcggcgcg ccctctgcgg 122340

ccgccgcctt acataggcag gcgaccaaac gcggaacccg aaataaaaac gttctacaca 122400

gagacaaccg cggattattg agtgtctttt tttattacaa aaaaaagagg cgaagcccca 122460

ccgtcaccac accccatcac acaccaccac cgattttttt ttgttttaat cccgtatggc 122520

gcggacgcct agtgtccgtt tcccattatc agggtcctct gtttagagat cgccgcagac 122580

catggctaaa gtgacaggac tcgtcttctc tgtcgtattt tccgtaagct tacagtcttg 122640

cggttccgtc tccggggacg ccagtcgcat gggcagcagg tcctccagcg cgatggaagc 122700

gcccagcacc gagagctgct gttgcgacgg cgaatgggat gtggaccgcg agtgtagcgt 122760

ggatttgact tggtgcgtca ttgctgacag gcaaccccga ttcagcgtat gctttgacga 122820

gataaaatag aggcgcccca ggagcgcgtc ccgtgggaac gtggcgccgt tctcgtcgct 122880

caccagtacg gttaattcca accaggagcg cggtagccag accgtaacgg gcattttgag 122940

tccctgacgg ttgtgtggta caaaaacacc cagataaggc ccgtaaaagc ggcggtagat 123000

acgtaacgtg tgcgagttct tcagcgtcaa ttcgtaaggg acgcgcacct ccagtccctc 123060

gtccgccgcg ccggagcgtg gcggtacaaa gtaaggcagt ggcgcgtccg aaaagaaggg 123120

tcgtcgcacc gtttcgcgtc gcagccgcag gcgaaacgcc actgggtcgg ctggcgcctc 123180

ggtgcggtcg caggtcacgt tgaaacgtaa tatgccgtct tggtatagcg tgagtgacga 123240

cagcgtcagg tccggcggtg attcgttcgg gtctagctcc aatcgtccaa agacggaggg 123300

tcccaatgtc ttggccgtgg tttccgagag gcgcgccgag atacggctgg tgagtccacg 123360

cggccccgag atgccgcctt ccactcgatg ccagcacagc gcgtgtcgta cgcgcaccgt 123420

cagcgtgggc gtcagatccg cgtccgttga ttccgcggta tcagcgacgg aagccgcgtt 123480

ctccgttacg ttgtttatat ccagcgtcgg ctcgaacgtg agttctggca gatgcagcgc 123540

cagacagtcg tgtaacgccg tgtgatgcgc ggctttacgt cgtagcggta gccgtttcaa 123600

cagcggcgtg atgatacgga gcgcgaagag attgagtgat aggcgcacga tggccatgcg 123660

cgtcagttgt tggtcaatta ccgagcgcag gatatggcag cctgggcgtg cgggaaagag 123720

agagaaggcc gggcgcacgt cagaatcctc gttagagacc acgcatagaa tgccgcgttc 123780

acgatcgtcg ttgcggtcat cctcgtcctc ttctttcttc tcttgttttt cctttttttt 123840

ctcgggctcg tgggaagccg ccgtttcttc ttcttgcaac gtcgcggggg cggtttgaga 123900

ctcgtcgttc gcttccccca attgcagcgg cgtagagagc agaatctgga agggatcccg 123960

caattcttcg ggtcggaggt cgaggtgcaa ctggatcaga tggtaggtgc cgcggtgcac 124020

ccgaggctga cggatgtcgt gtttatccgt cagtgtgagg atggtctgcg gcgagccgct 124080

gtacttgtcc agctcgtccg gcgttttcag gaggagactg tcgtcgtcgg tactggcgac 124140

gcccatcatg gtcgtggtgg tagtggtggc gaggaaagtg agcggcggcg ccgacagagc 124200

tcggcgttgg cggcggcatt ttccgctgtg tcggctgcta ttgctgccaa cgccaccgcc 124260

gccgcctcgt ctggctcgtg gccggcgggc ccgattccga aggttggggt cgacgcgtgg 124320

catgcttggt gtctgcgggc gcgagagggc cggctcagcc tttaaatatg caggtcgcgg 124380

atttgttatc gggtgaaacg tcacacaccg tgaagacgac ctgttcgcgg atgaggtcat 124440

ccagctgtcg cagcatgacg aaaagcgccg acagccgcgc gatctcgtcg tcgggcgaca 124500

cgtgctgcgg ccgcgcgggc gtgcgcggct cgccgacgct gcgctcgcgg tccagccgca 124560

tcagcagctc ctggcacttg acgagcagca tggagctgtc ctctagcgcc aacttgcgca 124620

cgtaggtcat ggtcagctcc gaggctaggt tggccaccat ggacatggag aggcaggcgg 124680

tcttcatgtc gatcagcagg tgctggtcga tgaccggatc ggggatggtg aaggtggcgt 124740

cgcgaaaagt aatggtctgc agctgctgca cggcagcctt tacctcctcg tacgaacggt 124800

cgagcgagaa gaggcccatg atgagtagtc gctggttgat ttccagcgcc agtggcatgg 124860

gtacgatcca gggcagcacc agctcccact ggcccagcgt cagcaggttc tcgcgcgcca 124920

gcggtccgtg gaagagcggc ggcagcacgc atagcgcgtc gcccttctcc caagtcacgg 124980

gtcccgtgtt gaggacggtg tagagcagtc cgtgcgtggg tacgtgtagg aggatctggt 125040

tgccttctac gcgccgcatc aacgtcagcg tcatattgcg cagcaggccg cgcagtcgta 125100

cgtagccgcg ggtgtgatct acgaactggt gtaggcccag ctggtagtgc ttgatgagat 125160

gtagacgttg cggaatgggc acaacggccg ctactagctt ggtcagtttg cctacgtcgg 125220

cgatgctgag cttgtggtcg aaagtgcaga agatgttggc ctccatggcc gccatagcgg 125280

cggtgaaatc ctggccgcga cggaggagag gcagagacga acaacgtctg caccgggcgc 125340

ggcgtcagag cgagcgtggc gcgtccgggc ccgcgtttgc gtctaggtga ctcgccgcta 125400

acctgcggtc gtcgccgtcc tcctcaccgg acggcctcac gagttaaata acatggattg 125460

ctgcagcggg atgatttcgc ctacgacgta gttaccaaag tgcgtttcgg acgtagcaaa 125520

agccccggcg ccacccttga gtttggtctc catcagcgcc agcgtggtgg tgctgaggat 125580

cggtagcgct tcctgcgtca gacggcacgg gttttcgatg agttgttccg tgccttcgac 125640

gcagacgtac tgcgtgtccg tgtcgccgcg gatgcagtcc ttggcgcgta gcaggtactc 125700

gtcgatggtt ttgaagagcg ttttgttggc cgcgataatc tcttctgtgt taaagtactg 125760

cgcgcaaggg ctgtagaatt tggagttgta gcctagacgt tcgcgatgtc gggtgttgta 125820

gagtacgtcg ctcagacagc cggcttgcga ggcccagggg ttgtgtgtgg ccgcgaaagt 125880

ctgtgcgtcc gcttcgcgat ggtcgtagat ggccttggtg gcggcctccg tgtcgtacgg 125940

atcgacggcc agcatgcagg aggcacgccc gcgcgggttg ttggggatct taaagtaatt 126000

aacgtccatc gtcaccggcg taaggattag ttcgcacgcg gccttttgtc cgtgcaccgt 126060

ggcggcggca ttgcgctcgg acatgctgcc gaacgtcagc atagagatgg tctccgtgtc 126120

taacagttgc ggccgttcta cgccggccgc gtgccggatc cagcggtcca cctcgtcgtg 126180

ccggtacacg ttcataggga agacgcgaaa gaggtcctgc acgcggacgc ccatgtcggt 126240

tcgcacgcgg tttacgtagg ctacgcaggt atttgacgtg taacccagac ccatgtctac 126300

ggtgttaatg ttctgcgtga cgtggtacgt agtgctgatg tcgcgttcct ccttggtcac 126360

gatagggttg ttgatgataa ctgacgtgca tgatttgccg ctgtagagca gcatgtccac 126420

ctcgaaggtg tcggtgcgta cggccgtgag tgcgaatccc gggtggatgt gcgccttggt 126480

ctgcagcacc agtgaaactg gtgagatttt gtataacatg gcggccagcg tcatgactga 126540

gtgcaacacg ttgggacagg tggccgagta acgcgaaaag ggcgagcgca gccagttgtg 126600

gtactcgtgc gcgaaggctg tgggtagcgg gaaaccaccg tcgtgacggt gatagtgcgg 126660

gaactcggtc acgtagcgtt taatgtcgtc gctcaacgcc gcgcagatgg tggggtttga 126720

gtagaaacgg tggaaaggta cgggtaggct gtactcgatc aacgtcttag gcgccgtcac 126780

gacgcagcag ccgttgtaaa gcacgtgctg acgtgagata aagtccggca ggccctgacg 126840

ctgcgcgtgg tccagaggcg cgcgcacttc gagcaccttg acgtgctcgc ccacgaattg 126900

cacggccaaa aacagttcac gacaggcctg cagcagcggc gtatgtgcgt cggtggcgac 126960

gtcctccacc agctcggtca gcatctcgcc tacggcttga cgttgcgccg ctatcgagtc 127020

ttcgggggtg acaccgcttg tgctctcttt cgacgtcgta cctgacgtgg agaccgcggt 127080

ggcggccggc atcaggagaa acgccggtcg gtaaaagagg tctactagca gcgtcttgag 127140

gttgagtccc aggccgcagg cccggttgtt ggtcatggcg ggcatgaggc agagataaaa 127200

gaccttttgt aacgtccatt cgtcgtcggt ggcacggtaa tcgtccacaa acagcggctc 127260

gtcggcatcc atggcgccca aacgcggtac gtccgaaacg ccgtggtgtc gcgcctcgat 127320

gttggccggg ttcaacggtt gccggtcggc cactacctgt acgccttcca tgttacgcgg 127380

caggtgcgta acgaaggggg gccacagccg gtggtcgtgc agcgcgttca cgtaagccga 127440

tagcggttcc tcagccagtt gaccgttgtt aagtcccggc agcgctgaga tgcgcgttac 127500

cagacgcagc acggcgacca gattgcggta gtgaaagagc aactgcggtg gtagggcgcc 127560

atcagccagg tgttcggcga tcaacgtcac cagcgcgtag ctgtgcgcaa aaaccagcag 127620

ctgacgtgtg tgaaacatgt tgacgataca acgtgctacg aaagtgcgga ttagcaaaaa 127680

agcgtcgacg ttgccgtgta ccagcacgtc gaccaggtag caaagctcgg ggtaattggg 127740

gcttgtcacg gtggttttga aaagtcgcaa cgtctcttcg tagtcgggtg gtggccgcag 127800

tcgcatgtgt tccatgatct cccaggtgcg cagttcgtgg aaggggcccg gtgccagtcc 127860

atctggcaaa ttaccgatga cgatacgcgg tgtacacagc gccaccgttt cgctgttttc 127920

ctggcagtgc gtaaagtcga agaaggggtg cagctcggtg tagagcgtga tgttgcccac 127980

cttgtagaag tcggtgacca caaagtcctg cttcatttcg ttcaccgtgc gcgggacctc 128040

gcgtcgtacg cggtaaaaat gcggtatgcg gcgcgccgca ccgcccatgg gttcctgctg 128100

aaaacgacac tcgagcagtc gttgcatggc gggttccgag ggcggtccgc gttccgtgaa 128160

ggtctgtaga cagggcgcgg gctcgtgcag caccgggtgg cacagcgtct tgagcgcgtc 128220

cacaaagtct attttttgta cggcacggtc ccggtttagc aggtaggccg tggtgggcaa 128280

cgcgttgcga acggtgtcgt taagcttaac tttgctttcc accgtggtgt aaccgcgatc 128340

ctcgggcaga tacagcccta cggggaagaa aaacgtcagg tccacgttac gttctagcgg 128400

atctttggta tcggtgtttt tgtagacgcg ccgcaagttt tccataatca ccgttttttc 128460

gcccagtcgg atcacgtcca tgctcagcgg cgttaagctg tgcgccccgg cctgcgaaag 128520

cgagtcgttg ggcaaatgcg gttggcccga agtcagatga gccttgtacg agttgaaatc 128580

ggccaggatc gagtgatagg atatggcagt gacggcattt tcgggactga gtacaaaatt 128640

gccgtaggtg gccggcgccg agaccgtttc tttggtgatg tggcttgaga gcagcgacat 128700

gatgatctgc ataacgttgg ccgtgcttac catcacgccg ctgatcttgg cccccgagct 128760

cgtggtgtac gtggtggggt tgtctaggat gctatcggtg gccgcttcgg ccagacgcgt 128820

gaggaacttg agcacatagt cgcgatcgcg cgtgcgattc agcaaaaaga gcgtggccag 128880

cattttggcc ttgaagctct gcaagatgtt gcttcgctgg atgcggttca gtgcctgtcg 128940

cgccagtgtg gcgttttcta ccagcgtctg caccacaaag tacggcggcg ccttgcgtag 129000

cagtgtctgt aaaaagctgt gaatcaagcc gcgctccatg gcgtcggccg tgtttttaag 129060

cgcgcgcagc accgtgtgca tggcttccac gttgaggatc ttgtccaaga tggtgccctc 129120

gaatgtctcg cgcagatacg tgaggcaggc tgcgctgagc tcgaagggga tggtgatggg 129180

ggatttttca ctgtatttgg tgaccataat ggtggtctga cgactagtgg gcaaaccggc 129240

gccgctggcc acacgcggca cctgcacgtg gaacagcatt ttgcccgtag tcagtttatt 129300

gaggtcgtgg aacttgatgg cgtgcgccgc cgcggccaag ccgctggtca aaaaataaac 129360

ccattccagg cgattgcaga aggtgccgaa gatggcttcg aagtgaatat tgtaacgctc 129420

ggggtcatcg ccgtagtaga tgcgtaaggc ctcaaacatc tcctcgccgg cgctggtctt 129480

gacgtgcgtc agaaagtcag tgggaatgcc tactttaggc aggagctcga gcgccgacca 129540

gttctccatc gcggcggcgg cgtgagcgcg aggcgtcgga gctcggggaa agcagcgcga 129600

cccggagaat ggccggcgct gcgccgcgcc gcctcggctg tgacgctcta atagtcgttg 129660

gcggctccgc tatgccgcgc cgggttttac acgtccccgt gcacgttcgc gcctgcaacc 129720

tcacccaaga gctatcgacg ggcgaggacg cccgcttttg tcgtccgcga cccgttaacg 129780

tcgaacgggt gcgcgctgtt tttgcggctc tctaccgtgc ctgtccgata cacgtgagga 129840

ccgagcccga gcgtgtcaag ctggtactgg gtcgtctgtt actgggaccc gtggccgtac 129900

cctgtttttg cgacggtgaa gtggagggcc acggtgaaca tctggtacct acgacgcagt 129960

tttgtcgcgg gccgctgctc tacgtgcacc gacgttgttg ttgcggatcc gtgaccgccg 130020

ggcgcgcgct gtcctaccac gttctcgaaa accacgtggc cacgcatgtg ctacgcggat 130080

tgctctcgct gacggaatgg aatcgagaat tgccgagcct cttttgcgac tgtcctggcg 130140

gcggtggcgc ctcgggaacc gaggaacgct acgctatggc ctgcctgccg cgcgacctca 130200

gcctgcacct ggacgactat ccttacctga tggtggaaat cggacgcgta ctcagtgtca 130260

gcgaggtaga cgactacgta accgccgtct ccggctacct gggcgaggcc gcggcgccgc 130320

gcatccaggt tcactacaag ctgctctttg gactcaacgt gcgtccgcaa gcgccgtgcg 130380

cgttggacgc tacacgcgac ttttttctgc tggagctgca aaagctttgg ctgggcgttg 130440

aatatcacca cgaagtcacg tcggagtttt tcggtcgcgt actggctcag ctgcatcgcg 130500

accgcgcccg cgtcatgatg gcgcttcgct tgcccgagca gacggtgtgc cacctgagca 130560

ccttcgttct cagtcgcttc aagcgacagg tactgtactt caagctacag gtgagctacg 130620

gcaagtgccg gactggtcac gctgacagaa gtgggggagg ggggaacggt ggaaatcagg 130680

gacaccacaa cctactgtgt tatcgacgcc ttagcgtcac atttgccgac acagacacgg 130740

tgtggagaaa ccttttctac gtttattacg aactagctcg ggatctgggg tcccatggga 130800

cggaggaccg acccgtaagc cgcggttacg gtgtttcttg cgcttcgagg acgtcgcgac 130860

tgtcaccgtc agaatcgacg gtggtttcgg cgaacggaca cgcgctgtct tccaccgcgc 130920

tcccgacgac gagcgcgggt cacaagctgt cactgccgcg cgacccggcc gcagatcgcg 130980

ttcgacgtta cgtatgcatt atctcgcgtc tcatgtacgc tcggtacggg gagagatggc 131040

gtaaacactg tcaacggcgg tcggagacgg gagaagagga ggaggaagag acgctggaat 131100

cgggggagac tgacgccacg ccgccatttg actttacggg gcagcagctg cgccgggcct 131160

atcaggaaca ccgacgtcgt aaacatctag ccgtgcagcg ttacgcgccg tgccgtcgta 131220

agctcatcgg cgggatggag tttgccgagg tgacgggcgt gagtctagac cgcatcgccg 131280

tcaacgcttt caacaccaac cgcgttatca atatgaaggc tgcgctctcg tccatcgccg 131340

cgtcgggtct cggcgtacgc gcgccgcggc ttcccaagaa catgacccac agttttgtga 131400

tgtacaagca cacctttaag gagcccgctt gcaccgtcag cacttttgtt tccaacgacg 131460

ccgtctacat caactcgctc aacgtcaata ttcgcggttc ctaccccgag tttctgtact 131520

cgctgggcgt gtaccggctg cacgttaata tcgatcactt ttttctgccg gccgtggtgt 131580

gcaacagcaa ctcctcgctg gacgtgcatg ggctggagga ccaggcggtg attcgctcgg 131640

agcgcagcaa ggtgtactgg accaccaact ttccgtgcat gatctcgcat actaacaacg 131700

tcaacgtggg ctggttcaaa gcggctacgg ccattgtgcc gcgcgtctcg ggcgccgacc 131760

tggaagccat tctgctcaaa gaactctcgt gcatcaagaa catgcgcgac gtgtgcatcg 131820

attacggtct gcaccgtgtt ttcacgcaac tagagctgcg caattcgtac cagatcccct 131880

tcctggccaa gcagttagtg ctgtttctgc gtgcttgcct gctcaagctg cacggtcgag 131940

agaagcggct gcagttggac cgcctagtat ttgaggcggc acagcggggt ctctttgact 132000

acagcaagaa cctcacggcg cacaccaaga tcaagcacac ttgtgcgctc atcggcagtc 132060

gtctagccaa caacgtgccc aagatcctgg cccggaacaa aaaagtcaaa ttggatcacc 132120

tgggccggaa cgccaacgtg ctgacggtgt gtcggcacgt ggaagcccac aagatccctc 132180

gcacgcgcct caaagtgtta gtcgaggtgc tgggcgcgtt gcagagtatc agcggtacgc 132240

cgcacacgcg cgaagtgatc caccagacgt tgtttcgatt gtgctcggcg gccgcagcca 132300

catcgggcct gtgttcatcc cctcccccat tgtgtgtgtc ctcatcttcc tccgtccctt 132360

ctgtcccaac ctccgtcagc gttgacggca gttctgaacc cacgtcgccg cgagcgcggt 132420

ttgcatcacg atgatggaag ccgcggccgc tgccgccgcg gcgtttcgtc cggaggagcg 132480

tccgacgccg ggttggcacg acgcggcgtt gttaatggac gacggtacgg tgcgcgagca 132540

cgcgtttcgc aacggaccgc tgtcgcaact gattcgccgt gtgttaccgc cgccgcccga 132600

cgccgaagac gacgtggttt ttgcttccga gctgtgtttt tattgcagcg gtcgttttaa 132660

ccgcaggtcg tccgtcttct ccatctattg gcagaagcat agcgatctgg tgtacgcgct 132720

tacgggcatt acccattgcg ccaagttggt ggtggaatgc ggtcagttgg ggagtagtag 132780

gctacggtgg cgcgacggtg atgcgagtgg tgaggagcgc cggggagacg acgacagcag 132840

ggacgagctg tacgacgtgc cgggcattta tatgattcgc gtcaacgacg gcggcagcac 132900

cggccccaga cacgttattt ggccgggtac cagcgtgctt tgggcgccgg acgttgtgat 132960

cactacggtg cagcgacgaa tctcggcggc gcgcgccctg gtgaacacgt tccgccaata 133020

tttttttttg ctggaacggc gctcgcacga ggagctggtt ctttgtccgc ccgagatgga 133080

ggagcgtcta gcgccgctgt tgcagagtgc cacgcgcggt gattcggaca tgtttgacgg 133140

tgtggtggcc agcgcttatc accgtttgcg aatgagtaat attccgcgtt catccgcccg 133200

tctgctggaa cactgcgtgg ggctggcggg tgctaagaag ctgctcttgc tcgacgtgcc 133260

gcgtctggag aactattttc tttgtcaagt ctgtctttac gagctggacg aggacgagat 133320

gggcgaggag atgctgggca tgttggccgg aaagcccgag gatgccgccg tctcgggcgc 133380

aagcggcggt tttctgctac atcgcaagac gatgaagctg gccgcctgtc tgtgtttgtt 133440

gctcaattcg ctgcatttgc accaggaggc gctggaggcc ttggatcctc cgccgccgcg 133500

cgtcgaggag aacgaccttg tcaacgtggt gctgcgccgt tattatcgca gtcacggcgg 133560

cgtgcaggcg cggacgctgg cggcggcccg ggctttgtta gccgactacg ccgaaacgtt 133620

ttcgcccttg gggagtttta cgcgcctggg ttacgatcgt ctcgtttctg ccgatgccgg 133680

cgtcagtcgc cggcacctgg tggctctgct gcgtgcctag ctgaccctga aacggatggc 133740

gtgtatatcg tcacacaggt aggtggccat gatgacggcg atgataagat cgtccgagat 133800

acgattctgg cgcttggccg agtaacgcgc cgtcgtgcct tcggccagcg tgacgcggtg 133860

caggttctga atctgctcca gaagatactc gatggggtcg tggctcagct tgatggtgta 133920

ggagacgagc tcttgcgagg ctttgatgta gcccgagttg aaacgcgaga tgaactgttc 133980

cacggccagc gccttgtcgc ggcccatgag gtagaagggc tgttcgatgt ggttctggtc 134040

gggcgtgtgg tagaagagca cgcggatgag cgtgctgctc tgcacgctct gtcggatgag 134100

gcaggcgatg cgcacggccg ccgcctggtt ggtgttgccc tccacggcga tgcgcagttc 134160

gtccaggtaa gggtgcaggc tcagcaccga gatgatcatg tgcgccgcgc actcggcgat 134220

ggctacctca gaactctcgg agaggtcgcg caaaaagaaa tgctctaggc cgtaaatgag 134280

aaactggtgt cggtaggcgc ctacggccgc cacgcccgtg cccgaggcct tgcggttggt 134340

ggtgaaggcc gggtccagat acacgtaaag cgtcttgccg aaataatcgt aggcgttggt 134400

gttgagcgtg ctgtaacgca aaatatcgaa ctcttcgcgg ctctggtccg tgatgagcac 134460

ggtgttctgc gagattttat tggtaccgcc gatgatctcg tccatgaaag cgcccggcat 134520

aaacatgttg gccgtcttgc gcacttgcga gttgaggctg atgaaggtgg gcttgtgcag 134580

tcggtagcaa ggacacgccg tggcgtcgcc cttctccgtg aagctgtgca ggtgctcttc 134640

gcacacgtaa gagaccacgt tgagcatgtc aaagggcgca ttgttaaggc gcgtcaagaa 134700

acacgtggag tcactggtag tgttggtgga cgatatgaag atgatcttgg tggtattctg 134760

ggccaggaac cccagaatgg tgttgaaggc ctctttcttg atgaagtgcg cctcgtccac 134820

cagcagcaag tggaagtttt gtcctcggat gctctgtgta gagaggagac agaaaaggga 134880

ctcttatgat tacgcacgct cgactggaag cctacagagt cggggtgggg ccggacaggt 134940

gagccaggtg agccgccagg tgaggcggga tcgccgtgtg ccaaccgggc tgcgacctga 135000

aaaccggaac caatccgccg acaccggcgc cgcgtgacgc gcgcccataa aaacgaaagt 135060

gtcgtcgtcg cgacccgcca cagccgccat gaactcgttg ctggcggaac tcaaccgact 135120

aggggtcgcg cacgccacta cggaggatgt ttttatcttt gtcgaccgcc tctttcaaca 135180

cttttccttc cttttccagg ccgaggagtc aggcccgcgc cgcttggaac tggtcgcgtc 135240

cgtgttcgag cacctgacgg tggagtgcgt taacgacatc ctggacgcct gcagtcaccc 135300

ggacgtgaac gtcgcggaga caagcaacac ctgtcgtccc tgcccttctc ctgttccctc 135360

cgcccccaaa actgtcagcg gcgctcagac gtcatgtgcg acgcctcggg cgcctgtgac 135420

atgaggcacg tccagaacgc gtttaccgag gagatccagt tacactcgct ctacgcgtgc 135480

acgcgctgct ttcgcacgca cctgtgtgat ctgggcagcg gctgcgcgct cgtctccacg 135540

ctcgagggct ccgtctgcgt caagacgggc ctggtatacg aggctctcta tccggtggcg 135600

cgtagccacc tgttggaacc catcgaggag gccgcactgg acgacgtcaa catcatcagc 135660

gccgtgctca gcggcgtgta cagctacctc atgacgcacg ccggccgtta cgccgacgtg 135720

atccaggagg tggtcgagcg cgaccgcctc aaaaagcagg tggaggacag tatttacttc 135780

acctttaata aggttttccg ttctatgcat aacgtcaacc gtatttcggt gcccgtcatc 135840

agccaacttt ttattcagct tatcatcggt atctactcaa agcagaccaa gtacgacgcg 135900

tgtgtcatca aggttagtcg taagaagcgc gaggacgcgc ttctgaaaca gatgcgttcc 135960

gaatatggaa acgcacctgt attcggatct ggcgtttgaa gcgcggttcg ctgacgatga 136020

gcaattgcct ctacacttgg tgctcgacca ggaggtgttg agtaacgagg aggccgagac 136080

gctgcgctac gtctactatc gtaatgtaga cagcgctggc cgatccacgg gccgcgctcc 136140

aggcggagat gaggacgacg caccggcctc cgacgacgcc gaggacgccg tgggcggcga 136200

tcgcgctttt gaccgcgagc ggcggacttg gcagcgggcc tgttttcgtg tactaccgcg 136260

cccactggag ttgctcgatt acctacgtca aagcggtctc actgtgacgt tagagaaaga 136320

gcagcgcgtg cgcatgttct atgccgtctt cactacgttg ggtctgcgct gccccgataa 136380

tcggctctca ggcgcgcaga cgctacacct gagactggtc tggcccgacg gcagctatcg 136440

tgactgggag tttttagcgc gtgacctgtt acgagaagaa atggaagcga ataagcgcga 136500

ccggcagcac cagttggcca cgaccacgaa tcaccgtcgg cggggcggac tgcgtaataa 136560

cttagacaat gggtcggatc gccgtttgcc cgaagcggct gtggcttctc tggagacggc 136620

cgtcagtact ccattttttg aaattccgaa cggagcagga acctcctccg cgaacggcga 136680

cggcagattc agtaacctgg agcagcgggt agcgcgtttg ttgcgcggcg acgaggaatt 136740

catctatcac gcgggtccat tggagccgcc ttccaagata cgcggtcatg agttggtgca 136800

gctgcgcctg gacgtaaatc cagacctcat gtacgccacc gatccgcacg accgcgacga 136860

ggtcgcgcgt acggacgagt ggaagggtgc cggtgtctcg cgtcttcgcg aggtctggga 136920

tgtgcagcat cgcgtgcgcc tccgtgtgct gtggtacgtc aattcctttt ggcgcagtcg 136980

cgagctgagc tacgatgacc acgaagtcga actataccgg gcgttggacg cttatcgggc 137040

gcgcatcgcc gtcgagtacg tgctgattcg cgccgtgcgc gacgagatct acgctgtact 137100

acgacgggac ggcggcgcgt tgccacagcg tttcgcctgc cacgtgtcac ggaacatgtc 137160

ctggcgcgtt gtttgggaac tttgccgtca tgccttggcg ctctggatgg attgggcgga 137220

cgtgcgtagc tgtattatta aggcgctaac gcctcgtctg agccggggtg ccgccgctgc 137280

cgctcagcga gctcgtcgcc agcgcgagcg ctcggcgccc aaaccgcagg agctgctttt 137340

cgggccgcgg aacgagagcg gtccgcccgc cgaacagact tggtacgctg acgtggtgcg 137400

ctgcgttcgc gcgcaagtgg atttgggcgt ggaagtgcgc gcggcgcgtt gtcctcgcac 137460

cgggctttgg atcgtccgtg atcgccgcgg acgcctgcga cgttggctct cgcagcccga 137520

ggtgtgcgtg ctgtacgtca cgccagactt ggacttttac tgggtgctgc cgggcggctt 137580

tgccgtctct tcgcgcgtca ctcttcatgg cttggcgcag cgggctttgc gagaccgatt 137640

ccagaacttt gaagcagttc ttgcaagagg aatgcatgtg gaagctggtc ggcaagagcc 137700

ggaaacaccg cgagtatcgg gccgtcgctt gccgttcgac gatctttagt ccggaggacg 137760

acagctcgtg tatcttatgc cagttgctgt tgctctaccg cgacggcgaa tggatcatct 137820

gtttttgctg caacggccgt tatcaaggcc actatggcgt gaaccacgta catcggcgtc 137880

gtcgacgcat ctgtcatcta cctaccttgt accaactgag cttcggaggt cctttgggtc 137940

cagccagcat cgatttcttg ccaagcttta gccaggtgac cagcagtatg acgtgcgatg 138000

gtattacgcc cgacgtgatt tacgaggtct gcatgttggt gccccaggat gaagccaagc 138060

gtatcctggt caagggtcac ggtgccatgg acctgacctg tcagaaggca gtgacgctag 138120

gcggcgccgg cgcctggttg ctgccgcgtc ccgaaggcta cacgcttttc ttttacattc 138180

tgtgttacga cctgtttacc tcatgcggca atcggtgcga tatcccttcc atgacgcgcc 138240

tcatggcggc ggccacggcc tgcgggcagg cgggttgcag cttttgcacg gatcacgagg 138300

gacacgtaga tcccactggc aattacgtgg gttgcacccc cgatatgggc cgctgtcttt 138360

gttacgtgcc ctgtgggccc atgacgcagt cgctcatcca caacgaggaa cccgcgactt 138420

ttttctgtga gagcgatgac gccaagtacc tatgcgccgt aggttctaag accgcggcgc 138480

aggtcacact gggagacggc ctggattatc acatcggtgt taaggattct gagggccgat 138540

ggctgcccgt caagaccgat gtgtgggacc tggtcaaggt agaggaacct gtgtcacgta 138600

tgatagtgtg ttcctgtccg gtgcttaaga acctagtgca ctaacggggt ctgacagttc 138660

acggggagaa gaaacaagaa acaacaaaaa aaaggaggac atggactcgc cacggtttgt 138720

ggcaaggcgt atgttatcat catggagcta ctcacgttgg tgttgtagca actggcaaaa 138780

agcgccgtgc tcttggcgcc gcggtggtcg atgctgatca cgttgtcctt gttctcgacc 138840

acgtagtcgc gcgcgaaggt gtggcggcag cggaactcga cctctttgag cacaaactgc 138900

gacacgtgct tttggtgcgc cacgtagccg atgctgatgc cgatcatgtg cttaagcaga 138960

aacgagataa tggggatgat gaaccaagtc ttgccgtgac gtcgcggcac caggaacacg 139020

gtggctttct gcttaaagat gtcgatggag gtctgcgaga ggaagtcgat ctggaaggcg 139080

tggatgaggt actgcagcac gcgattggcc agcacgggga tcttggtcac ggctataaaa 139140

aagatgacgt gtatcaataa attcttttga aacggttcga gtcggatggc ttttgcgtcg 139200

ccctcgacgg cggtactgaa gccgccgtcg agccactttt taaagtcggt catgaagttg 139260

ttgatctgct gaaactgcgg atcgcggtag agctcggtca acgcgtccag cttctggtag 139320

gaggcgcgct gctcctcgga gcacgggcga aacgtcagtt tatcgagcgc gctcttgagg 139380

cgctcgtgaa acagcagctc gcgctggctt tcctcgggcg agttgtagtc gcggtggcgg 139440

ccgcagaagg ccatgagcgg caggaaggcc tcgttgcacg agtgggccag cccgagttcg 139500

gggtgcatca tctggtagcg cttgcggcac agcgtcgcca cattggtgaa ggccgtggag 139560

atgcaggagg tggggtggct cttgcgcttc tgcagctccg cgtagcgctc ctggatcttg 139620

gcggccgagt ctccgcgcaa catgatggcg gcggcggtgg tgcgagcgga ggttaggcgg 139680

cagcggcgag aggagaggaa aaagatggcg gccgcgagga cgacggagga tccacccgaa 139740

aaccacgttg ttgcggacgt ggctcgtggg acgggcgccg tcactcgttc gtcttcgtcg 139800

tccctagtgg tgtcgtcttc ctcggcgtca ggctcggacg aatcttcctc cgcctctcct 139860

ctcagtttcc ccgtctcctc cccctcaact gccgtcaggt ctccggggtc cgccggggtt 139920

tcaacgtccc tgtgctcggt ggaacggatg gtcgagctgt cggcgcagtc tccggccgcc 139980

gatttctcgg tctccgaggc ttggcgcttc gaggaggccg taaatatggc gctggtggcc 140040

tgcgaggccg tgtcacctta cgatcgcttt cgcctaattg aaacgcccga cgagaatttc 140100

ttgttggtca ccaacgtaat tccgcgcgaa tcggccgagg tgccggtgtt ggatagcagt 140160

agcagcggtg gcgatagcgg gccggaggac aaaaagaaaa acgtcgggaa taaaaccgcg 140220

ggggaaaaga acggcggtgg gtctcgggcc aaacgccgtc gtagacgacg cgctccgaaa 140280

aacgacgccg ccacgccgtc ttttctacgt cgacacgacg tgctggagcg tttcgcggcc 140340

gcggctaagc ctttgccgtc gctttgtgtg cgtgattatg cgttacgcaa tgctgaccgt 140400

gttacctacg acggcgaatt aatctacggc agttacctgt tgtatcgcaa ggctcacgtg 140460

gagctgtcac tctccagcaa caaggtgcaa cacgtggaag ccgtgctgcg acaggtgtac 140520

acgccgggct tgttagatca tcacaacgtg tgcgacgtgg aggccctgct gtggctgctg 140580

tactgtggac cgcgcagctt ttgcgcgcgt gacacttgtt tcggtcgcga aaagaacggt 140640

tgtcctttcc ccgcgttgtt gcccaaactc ttttacgaac ccgtgcggga ctatatgacc 140700

tacatgaatc tggctgagct gtacgtcttt gtttggtatc gcggctacga attccctgcg 140760

ccgacgccgc aggcgacgac ggcgggtggt ggtggtggta gtggtggcgg cggcggggcc 140820

ggcgcttgtg cggtcgagac gagcgcgtca gcaggccggg tcgatgacgc cggcgacgag 140880

gtgcatttgc ctttaaagcc cgtctcgctg gaccgtctca gagaggtgtt gcaggcggtg 140940

cgcggccgct tctcggggcg cgaggtgccc gcctggccgg cctcgtcgcg cacctgtttg 141000

ttgtgcgcgc tctacagtca gaaccgtctc tgtttagatc tcgcgcgtga cgaggcgcgg 141060

accgtgagtt atagccccat cgttatccaa gactgcgccg cggctgtcac cgacgtcact 141120

ttgagccaca tcttgcccgg ccagagcacc gtctcgcttt tccccgtcta ccacgtcggc 141180

aagttgctgg acgctctctc gctgaacgac gcgggtctca tcacgttgaa tctatgacgt 141240

cggtcaacaa acagctctta aaggacgtga tgcgcgtcga ccttgagcga cagcagcatc 141300

agtttctgcg gcgtacctac ggaccgcagc accggctcac cacgcagcag gctttgacgg 141360

tgatgcgtgt ggccgctcgg gaacagaccc gatacagtca gcgaacgacg cagtgcgtgg 141420

ccgcacacct gttggagcaa cgggcggccg tgcagcaaga gttgcaacgc gcccgacagc 141480

tgcaatccgg taacgtggac gacgcgctgg actctttaac cgagctgaag gacacggtag 141540

acgatgtgag agccaccttg gtggactcgg tttcggcgac gtgcgatttg gacctggagg 141600

tcgacgacgc cgtctaacag gtatagcaat ctccgtcacg cctctgttca gattttatta 141660

aaaaaaaaac acaacataac gacagtgtcg gtgtggtagc tagtgcagcc ttaggaacag 141720

ggaagactgt cgccactatg tcctccgcac ttcggtctcg ggctcgctcg gcctcgctcg 141780

gaacgacgac tcagggctgg gatccgccgc cattgcgtcg tcccagcagg gcgcgccggc 141840

gccagtggat gcgcgaagct gcgcaggccg ccgctcaagc cgcggtgcag gccgcgcagg 141900

ccgccgccgc tcaggtcgcc caggctcacg ttgatgaaaa cgaggtcgtg gatctgatgg 141960

ccgacgaggc cggcggcggc gtcaccactt tgaccaccct gagttccgtc agcacaacca 142020

ccgtgcttgg acacgcgact ttttccgcat gcgttcgaag tgacgtgatg cgtgacggag 142080

aaaaagagga cgcggcttcg gacaaggaga acctgcgtcg gcccgtagtg ccgtccacgt 142140

cgtctcgcgg cagcgccgcc agcggcgacg gttaccacgg cttgcgctgc cgcgaaactt 142200

cggccatgtg gtcgttcgag tacgatcgcg acggcgacgt gaccagcgta cgccgcgctc 142260

tcttcaccgg cggcagcgac ccctcggaca gcgtgagcgg cgtccgcggt ggacgcaaac 142320

gcccgttgcg tccgccgttg gtgtcgctgg cccgcacccc gctgtgccga cgtcgtgtgg 142380

gcggtgtgga cgcggtgctc gaagaaaacg acgtggagct gcgcgcggaa agtcaggaca 142440

gcgccgtggc atcgggcccg ggccgcattc cgcagccgct cagcggtagt tccggggagg 142500

aatccgccac ggcggtggag gccgactcca cgtcacacga cgacgtgcat tgcacctgtt 142560

ccaacgacca gatcatcacc acgtccatcc gcggccttac gtgcgacccg cgtatgttct 142620

tgcgccttac gcatcccgag ctctgcgagc tctctatctc ctacctgctg gtctacgtgc 142680

ccaaagagga cgatttttgc cacaagattt gttatgccgt ggacatgagc gacgagagct 142740

accgcctggg ccagggctcc ttcggcgagg tctggccgct cgatcgctat cgcgtggtca 142800

aggtggcgcg taagcacagc gagacggtgc tcacggtctg gatgtcgggc ctgatccgca 142860

cgcgcgccgc tggcgagcaa cagcagccgc cgtcgctggt gggcacgggc gtgcaccgcg 142920

gtctgctcac ggccacgggc tgctgtctgc tgcacaacgt cacggtacat cgacgtttcc 142980

acacagacat gtttcatcac gaccagtgga agctggcgtg catcgacagc taccgacgtg 143040

ccttttgcac gttggccgac gctatcaaat ttctcaatca ccagtgtcgt gtatgccact 143100

ttgacattac acccatgaac gtgctcatcg acgtgaaccc gcacaacccc agcgagatcg 143160

tgcgcgccgc gctgtgcgat tacagcctca gcgagcccta tccggattac aacgagcgct 143220

gtgtggccgt ctttcaggag acgggtacgg cgcgccgcat ccccaactgc tcgcaccgtc 143280

tgcgcgaatg ttaccaccct gctttccgac ccatgccgct gcagaagctg ctcatctgcg 143340

acccgcacgc gcgtttcccc gtagccggcc tacggcgtta ttgcatgtcg gagctgtcgg 143400

cgctgggtaa cgtgctgggc ttttgcctca tgcggctgtt ggaccggcgc ggtctggacg 143460

aggtgcgcat gggcacggag gcgttgctct ttaagcacgc cggcgcggcc tgccgcgcgt 143520

tggagaacgg taagctcacg cactgctccg acgcctgtct gctcattctg gcggcgcaaa 143580

tgagctacgg cgcctgtctc ctgggcgagc atggcgccgc gctggtgtcg cacacgctgc 143640

gctttgtgga ggccaagatg tcctcgtgtc gcgtacgcgc ctttcgccgc ttctaccacg 143700

aatgctcgca gaccatgctg cacgaatacg tcagaaagaa cgtggagcgt ctgttggcca 143760

cgagcgacgg gctgtattta tataacgcct ttcggcgcac caccagcata atctgcgagg 143820

aggaccttga cggtgactgc cgccaactgt tccccgagta accgggacgc ggaacgtgac 143880

ggttgctgag gggaaaggca acagagaagg tacaaaccca ccggcgggga aaataccgag 143940

gcgccgccat catcatgtgg ggcgtctcga gtttggacta cgacgacgat gaggagctca 144000

cccggctgct ggcggtttgg gacgatgagc ccctcagtct gtttctcatg aacacctttt 144060

tgctgcacca ggagggcttc cgtaatctgc cctttacggt gctgcgtctg tcttacgcct 144120

accgcatctt cgccaagatg ctgcgggccc acggtacgcc agtagccgag gactttatga 144180

cgcgcgtggc cgcgctggct cgcgacgagg gtctgcgcga cattttgggt cagcggcacg 144240

ccgccgaagc ttcgcgcgcc gagatcgccg aggccctgga gcgcgtggcc gagcggtgcg 144300

acgaccggca cggcggctcg gacgactacg tgtggctcag ccggttgctg gatttagcgc 144360

ccaactatcg gcaggtcgag ctcttccagt tgctggaaaa ggaatcgcgc ggacagtcgc 144420

gcaactcggt gtggcatctg ttgcgtatgg acacggtctc ggccaccaag ttctacgagg 144480

ccttcgtcag cggctgtctg ccgggcgccg cggcggcgga cggttcgggt ggcggcggct 144540

cgcactacac gggttcgcgc gccggcgtct cgccgggcat ccagttcggt atcaaacacg 144600

agggcttagt caaaacgctg gtggaatgtt acgtgatgca cggacgcgag ccggtgcgcg 144660

acggcctcgg tctgctcatc gaccccacgt cggggctgct gggcgcttcc atggacctgt 144720

gcttcggcgt gctcaagcag ggtagcggtc gcaccttgct ggtggaaccg tgtgcgcgcg 144780

tctacgagat caagtgccgc tacaaatatt tgcgcaaaaa ggaggacccc tttgtgcaga 144840

acgtgctgcg gaggcacgac gcggcggccg tggcctcgct gttgcagtca cacccggtgc 144900

cgggcgtgga gtttcgcggt gaacgcgaga ccccgtcggc acgcgagttt ctgctttcgc 144960

acgacgcggc gctcttcagg gccacgctca agcgcgcgcg cccgctcaag ccgcccgaac 145020

cgctgcgcga gtacctggcc gatctgctgt atctcaataa ggccgagtgt tcggaagtga 145080

tcgtgtttga cgccaagcac ctgagtgacg acaacagcga cggggacgcc acgatcacta 145140

ttaacgcgag tctcggccta gccgcgggcg acggcgctgg cggcggcgct gatcaccacc 145200

tgcggggcag cccgggcgat tcgccgccgc cgataccttt cgaggacgaa aacacgcccg 145260

agctgctggg ccggctcaac gtgtacgagg tagcgcgctt ttcactgccg gcttttgtca 145320

atccgcgtca ccagtattac tttcagatgc tcattcagca gtacgtgctc agccaatact 145380

atataaagaa gcatccggac ccggagcgga tcgatttccg cgacctgcct accgtctacc 145440

tggtctcggc catcttccgc gagcgcgagg aaagcgaact gggctgcgag ttgctggccg 145500

gcggtcgcgt tttccactgc gaccacatcc cgctcctgct catcgtcacg cccgtggtct 145560

ttgaccctca gtttacgcgc catgccgtct ctaccgtgct agaccgttgg agtcgcgacc 145620

tgtcccgcaa gacgaaccta ccgatatggg tgccgaactc tgcaaacgaa tatgttgtga 145680

gttcggtacc acgcccggtg agcccctgaa agatgctctg ggtcgccagg tgtctctacg 145740

ctcctacgac aacatccctc cgacttcctc ctcggacgaa ggggaggacg atgacgacgg 145800

ggaggatgac gataacgagg agcggcaaca gaagctgcgg ctctgcggta gtggctgcgg 145860

gggaaacgac agtagtagcg gcagccaccg cgaggccacc cacgacggct ccaagaaaaa 145920

cgcggtgcgc tcgacgtttc gcgaggacaa ggctccgaaa ccgagcaagc agtcaaaaaa 145980

gaaaaagaaa ccctcaaaac atcaccacca tcagcaaagc tccattatgc aggagacgga 146040

cgacctagac gaagaggaca cctcaattta cctgtccccg cccccggtcc cccccgtcca 146100

ggtggtggct aagcgactgc cgcggcccga cacacccagg actccgcgcc aaaagaagat 146160

ttcacaacgt ccacccaccc ccgggacaaa aaagcccgcc gcctccttgc ccttttaact 146220

cataaacttt caggtctcgc gtacgattcg cgagtcggga atgggacacc cgtgggtgtt 146280

tctccgtgtg tatattattt tttttttttg tgtgtgtttg cgcccccgtg tgtctaatgt 146340

gctgtttgaa acacgtaaag tagctggtgg aagaacagat aaacctttaa taaaaaaaaa 146400

agtatgtgct cccgacccac ggtctgcgtg tctctttttt atgtccatgt ctccaagtct 146460

ggtgcgggtg gcggcggggt taagcgtcct cgaagtcttc atcatcgtcg tcgtcctctt 146520

cttcgcggag gcgacggctt tccaagctgt cgtggtgact gagcacagcg acttcttcgc 146580

cggaggctgt ggccagcgcc tggtacttga cactgccgct accgcgtccg cgaaagtagc 146640

ggacggcgcg acacgtcgta aacatggccc atatgaaaaa gagcatgccg aacgaccagc 146700

tgatgccggt gcggtattcg ttgctgagga aggtatcgta ctgcacgatg gggtagatga 146760

ggccgcagag tccaaagaag gcgcccaggt ggtagccgaa ttgcaccttg acgtattgaa 146820

aaaagacggc ctcgatcagt aaaaagtaga tgatggagat gatagcgtag accacgaaga 146880

cggctaacac catgtggcct gtacgcacga aaaagttgtt tccgaagccg tagcacaggg 146940

ccatggctac cacggtggtg ttgaaaccaa gcgctacctc taccaggttg acgatgagcg 147000

tgcggaactg caccgtacct ttgagcttgg ggtgcagacg cgagaagaaa aagagtgagc 147060

gtttgtagct gcggtactgc gtgaccatgc tcacgttgaa aatggtcagg cagaaaaagt 147120

gcacggcggc catgaaggcg atcatgctgg gcagccgaaa tgacatggtc agtgtgaata 147180

gttggaacgt gtccatgctg agaatgaaga ggaaggctgt gaggctgtcg cccatgtacg 147240

aaatgtcgcg tgtcgactgg tttaggctca tgcctttgtc cttgcgcatg ctgatcttga 147300

tccagcatac caggtagtag atggtcacgg ctaaaaagac gagctgcatg aacacggcgt 147360

agcacaccaa ctgcaccgag tctaagaaaa gcataggcgt gtgcaggtgc attacgttgt 147420

aggccgacat gttgagcctt tcaaagtcca cgacgtgata gtagacgcag gggtagccca 147480

ggtgcggaaa attgctcagc actagatgca cgctgacgtt gacaaaagtc agcaccatga 147540

aaacgataga agcgctccat gtccgtgtat tcaccttatc cacgtgcgag ggggccatgg 147600

cgatagcggc ggcccgctcg ctcgggaggc gatgggggcg cgccgatgac gacaggctcg 147660

cgggtcgtta aatactacga tgggagccgc cgcggctcac gacgcggttt gagcacgtcc 147720

gggcggtcgg tgaaaaaaga ccccgcgggc cttcgcgact ctcttctgtc cgaggatgac 147780

cgctcagccg ccgctgcacc accgccacca cccgtacacc ctgttcggga ccagctgtca 147840

tctcagctgg tacggccttc tagaggcctc ggtgcctatc gtacaatgtc tgtttttgga 147900

tctgggtggc ggccgtgccg agccgcggct tcacacgttc gtggtgcgcg gtgaccgtct 147960

accgccggct gaggtgcgtg ctgtgcatcg cgccagctac gctgcgctgg cctcggccgt 148020

gactacggac gccgatgagc gtcggcgcgg cctagagcag cgtagcgccg tgttggcgcg 148080

cgtgttgcta gaaggcagcg cgttaatccg cgtgttggcg cgcaccttca cgccggtgca 148140

gattcagacg gacgctagtg gcgtggagat tttggaggcc gcaccggcac tgggcgtgga 148200

aaccgcagcg ctgtcgaacg cgcttagtct tttccacgta gccaagctag tggtcatcgg 148260

ctcgtatccc gaagtgcacg agccgcgtgt ggtcacgcat accgcggaac gcgtctccga 148320

agagtatggc acccacgcgc acaaaaaatt gcgtcgcggt tactacgcct acgatttggc 148380

catgtcgttt cgcgtcggca ctcacaagta tgtgctggag cgcgacgacg aggccgtcct 148440

ggcacgcctc tttgaggtgc gcgaggtgtg ttttttgcgc acctgtctgc gtctggtcac 148500

gcctgtcggt ttcgtggccg tggcagtgac cgacgagcag tgttgtttat tgctgcagtc 148560

ggcctggact cacctttacg acgtgctttt ccgtggtttc gctgggcagc cgccgctacg 148620

cgactacctg gggccggacc tctttgagac gggcgccgcc cgttctttct tttttcccgg 148680

tttcccgccc gtgcccgtct acgcggtcca cggtctgcac acgttaatgc gcgagacggc 148740

gttggacgcg gcggctgagg tgctctcgtg gtgcggcctg cccgacatcg tgggctcggc 148800

cggcaagctg gaggtggaac cctgcgcgct ctcgctcggc gtgcccgagg atgagtggca 148860

ggtcttcggt accgaggccg gcggcggcgc cgtgcgtctc aatgccacgg cttttcgcga 148920

gcgaccggcc ggcggcgatc gtcgctggct gttgccgccg ctgccacgtg acgacggcga 148980

cggtgaaaac aacgtcgtgg aagtcagcag cagcaccggc ggtgcgcacc cgccgagcga 149040

cgacgccact ttcaccgtgc acgttcgcga cgccacgcta catcgagtgc tcatcgtgga 149100

tttggtcgag cgcgtgctgg ccaagtgtgt acgcgcgcgc gacttcaatc cctacgtgcg 149160

ttatagtcat cgactccaca cttatgcggt ttgtgaaaag tttattgaga atctgcgttt 149220

tcgctcgcga cgcgctttct ggcagatcca gagtctgctg ggctacatct ccgagcacgt 149280

tacgtcagcc tgcgcttcgg ccggcctttt gtgggttctg tcgcgcggcc accgcgagtt 149340

ttatgtctac gacggctatt cgggtcacgg acccgtctcg gccgaagtgt gcgtgcggac 149400

tgtggtcgac tgttattggc gcaaactttt tggcggcgac gatccgggtc ccacctgtcg 149460

tgttcaagag agcgcgcccg gcgtgctgtt ggtctggggc gacgagcggt tggtgggtcc 149520

cttcaacttc ttctacggca acggcggcgc cggtggtagt ccgctccacg gggtggtggg 149580

tggtttcgcg gcgggacatt gcggtggcgc ttgttgcgcg ggctgcgtcg tcactcaccg 149640

ccattctagc ggcggcggtg gtagtggcgt gggcgacgcg gaccacgcga gtggcggcgg 149700

tctagatgcc gctgccggga gtggtcataa cggcggtagt gatcgggttt ctccctccac 149760

gccgcccgcg gcgttaggtg gctgttgctg cgcagccggt ggcgactggc tctcggccgt 149820

gggtcatgtc ctgggccggc tgccggcgct gttacgggag cgcgtgagcg tgtccgagct 149880

ggaagccgtg taccgcgaga tcctctttcg tttcgtggct cgccgcaacg acgtggactt 149940

ttggttactg cgcttccagc ccggtgaaaa cgaagtaagg ccgcacgctg gggtgattga 150000

ctgcgcgccc ttccacggcg tgtgggccga gcagggccag atcatcgtac agtcacgcga 150060

tacggcgttg gcggccgata tcggctacgg cgtctatgtg gacaaggcct ttgccatgct 150120

cacggcttgc gtggaggtct gggcgcgaga gttattgtcg tcctccaccg cttccaccac 150180

cgcttgttct tcttcttccg ttctctcctc cgccttgccg tccgtcactt cgtcctcttc 150240

gggcacggcg acggtgtctc ctccgtcttg ttcttcttcg tcggcgactt ggctcgagga 150300

gcgcgacgag tgggtgcgct cgctggcggt tgacgcgcaa cacgctgcta agcgggtggc 150360

ttccgagggc ctgcggtttt tccggctcaa cgcttaacga gtcacgtagg ggaactacgt 150420

gggtaagtga cgtggatact agtaaaaaaa gtgcgtcaaa gctcttagcg tgtgacgtgg 150480

atactagtaa aagggacgtc aaagctcact acgtgttgcg tgtttttttt ttttctatga 150540

tatgcgtgtc tagttcgctt ctcactcttc ctctcctcgt tcccagcgcg gcggcagctt 150600

ggggggtgag ggcaaattgg ggtagttggc gttgagcacg tctagcaggc ccaggcccac 150660

gggccaaccg tccacggtct tgcgctcggt cagcttgagg ctgaacgagt gtgcctcgtc 150720

ctgaccggta aggcggaaaa agaagcgtgc taccagctgc aggcaggtat gccgcgtctg 150780

ctggaagagc acgaaggtag cgggcacgta ctgcacaatg tgcggctctt tttcctcaaa 150840

gagcaggtag agcgcgctgc agatcagccg cctggcgctg tggtgcagca gccggccgaa 150900

gctttcgcgc acgttcaccg cgtccaggta ctggagcagg tcgtgcaggc acttgcgcgt 150960

taagttgcaa ttttccacgc acgaaataac ggtacagagc gcgaagtgca gcaggttgtc 151020

ggctttgacg atgccgcagc ggtgtttgag ccgcagatcc gagagcctca cctgcgtgac 151080

ggcgtcttcg gtctcgagca aaaacacggc ggagtagcct agaaaggccg aggtgcacag 151140

caactcgctg cggtactcgg ccatggagac cagcagcccg tgctccgtgt gcagccacag 151200

cttgtcgccg cgcaccgtaa agtcgagcac ttgcggctcc atgatcatca cattctgtct 151260

agtgaaatcc gtatggacct ccagcacgcc gcggatcatc agggcctcca tttcgaaatc 151320

ggccgacacg ctctgggccg cgccgctcct cgtctgccgt gatcaagcgg cgcggcgcgg 151380

acctttcaag tgttcctggg ccgccgctcg aggcagttcc cctttctggc actccgcccg 151440

ccgcttcgcg gctcatttgg cgccgacgcg ccttctcgcg gctgcaaatc agctccacgt 151500

atcggcaaaa cttgctgtcg tcgtaggcgg cggccacgat ctcgccgaag gagagctgca 151560

ggtaggcctc gggtacgggg tccagcgtgc ccagcgccag gatgtgacac agatagggca 151620

gggtcacgcg ctctaccgtg taattggagt agacgatggc ctcttcggcc ccttgatgcg 151680

tgaccagacg ccgtaggcga aaggtacgga aatactcgtt ttcccacaac tgcgtgagga 151740

agcgttccag cgactcggtg ccgggcacga actgcgagaa gaagctgttg gccaccaggc 151800

ggttgtcttc caccgccagc ggacggaagg gcgccgcgtc gcgcgccttg cgcacggcct 151860

ccaacacggg caggtggtag agttcggcgt cgcgcgcgcc caggctcatg gagtcctcgc 151920

gccgcgaggc gtagcgcgtg agcaggtcgc gcagttcgcg cacgcgattc tcccaggtct 151980

ggttaagcgt gcgcaggtcc tggatctcgt ccacctgcga ctggatctgc tcctccaggc 152040

acttgataac ctgcttctta aacaggtcgc ggatgtcccg ctcgggcgcc gccgggccgg 152100

gtggcggcgg cagcagcccg acgtggcccg cgggtcctcc caccacggcg ccgccgggtc 152160

ccaccacgcc gggtccgccc ggaccacgcg cgggtagtag acggttttgg tccaccagcg 152220

agggggtcag gtcctgcaga aaggactcga cgctgtcctc gatgccgatg cgcgatttgc 152280

tgtccgagac gttaagcaaa aacttcataa tggacttttt ggcgtcgctg ccccggtcgt 152340

gctgctccat catctccacc agcttcttgc agttgagctc gtggcggctg gcggtcacca 152400

ctttcacagg aaaggtattg agcaactggc agatcttttg gtggcggcag agcccgtcgt 152460

agcgcagaat ctcctcgtgc aggtgtgcca ccggcgtggt gaacagcagc ttgtcgcgct 152520

cataagccag cggttcggcc gccacgtaca agcggatgtg cttgccgcgc agctgcgcct 152580

ccagccgctc cgagcgcacc ttcttgaaga cgcgtacctc gggcgcgttg gctacgcgca 152640

cggcgcccag gcgctcggcc acctgcagca gcagcgccag gttagcctgc agcaggtcct 152700

gcgccagcgg gtgtgtctcg gtggcccgct gcacggccgc gcgtacaaat tgcgcccgct 152760

cggccgcctc gctcggcttg gtcttcacgt ccagcagcgg taccagtccc accgttacgc 152820

accaatccac gtagagacca tagtcgtcgt tatcggcgta ctgatataaa atgtcgcgga 152880

gcgcgcccag cacgcccgtt tgcacgctct ggcgcaacga ggcgctccac accaacagat 152940

actgctccag gtcctcttcg tccagcgcgc ggtagggaaa tagcgccgcg tgcaacttcc 153000

actcctcggc cacgcgccgc accgtgatgg tgtcaaagag cgttttgcac actccgtaga 153060

gcagctgctt gcgcagcacg cacgggtcgc gcagcacctg gtgcatgctt tggccgcgac 153120

acgtccccag aaagccgtgc agcaaccgca ggaagctcat cgtctgcccc gtggggaaaa 153180

tgtcgatgac ggcctcgtca tccacgccgc ggcccacgcc caagtacgac gacgccttga 153240

tcctcaacct ctcgtcggcc gccaagatcg aacggatcgt cgacaaggtc aagtccctct 153300

cgcgcgagcg ctttgcgccc gaggattttt cgttccagtg gtttcgctcc atcagtcgcg 153360

ttgaacgaac gacagataac aacccctctg ccgcaactac cgccgcggca acgacgaccg 153420

ttcactcctc cgcctcctct tctgccgccg ctgccgcttc gtccgaggcc ggcggcacgc 153480

gcgtgccctg cgtcgaccgt tggcccttct ttcccttccg cgcgctgctc gtcaccggca 153540

cggcgggcgc cggcaagact tccagcatcc aggtgctggc ggccaatcta gattgcgtga 153600

tcaccggtac cacggtgatc gccgcgcaga acctcagcgc gatcctcaac cgcactcgct 153660

cggcgcaggt caagaccatc taccgcgtct tcggcttcgt cagcaagcac gtgccgctgg 153720

ctgacagcgc cgttagccac gagacgctgg aacgctaccg cgtgtgcgag ccgcacgagg 153780

agaccaccat ccagcgcctg cagatcaacg atctgctcgc ctactggccg gtcatcgccg 153840

acatcgtgga caaatgctta aatatgtggg agcgcaaggc cgcttcggcc tccgccgcgg 153900

ccgcagccgc cgcctgcgag gacctctcgg agctgtgcga gagcaatatc atcgtcatcg 153960

acgagtgcgg ccttatgctg cgctacatgc tgcaggtggt ggtgtttttt tactactttt 154020

acaacgccct gggcgacacg cgactttacc gcgaacgccg cgtgccctgc atcatctgcg 154080

tcggttcgcc cacgcagacc gaggcgctgg agagccgcta cgaccactac acgcaaaaca 154140

agagcgtgcg caagggcgtt gacgtgctct cggcgctgat tcagaacgag gtgctcatca 154200

actactgcga catcgccgac aactgggtca tgtttattca caacaagcgt tgcaccgacc 154260

tggactttgg cgacctgctc aagtacatgg agttcggtat cccgctcaag gaggagcacg 154320

tggcctacgt ggatcgcttc gtgcggccgc ccagctccat ccgcaacccc tcgtacgccg 154380

ccgagatgac gcggcttttt ctctcacacg tcgaggtgca ggcttacttc aagcggctgc 154440

acgagcagat ccgcctgagc gagcgccacc gtctctttga tctgcccgtc tactgcgtgg 154500

tcaacaaccg cgcgtaccag gagctctgcg agctggccga cccgctgggc gactcgccgc 154560

agcccgtcga gctctggttc cgccagaact tggcgcgcat cattaactac tcgcagtttg 154620

tcgaccacaa cctctccagc gagatcacca aggaggcgct gcgccccgcg gccgacgtcg 154680

ttgccaccaa caactcctcc gtccaggctc acggaggggg aggatctgta atcgggagca 154740

ccggcggcaa cgacgagacg gcgtttttcc aggacgatga taccaccact gcgcccgata 154800

gccgtgagac gctgctcacc ttgcgcatta cctacatcaa gggcagttcg gtgggagtca 154860

actctaaggt gcgggcctgt gttatcggat accagggcac ggtcgaacgt ttcgtggaca 154920

tcttgcaaaa ggacacgttt atcgaacgca cgccctgcga gcaggcggcc tacgcctact 154980

cgttagtttc gggcctgctc ttctcggcca tgtactactt ctacgtgtcg ccctacacga 155040

ccgaggagat gttgcgtgag ctggcgcgcg ttgagctgcc cgacgtgagt tcgctctgcg 155100

ccgctgccgc cgccacggcc gccgctcccg cttggagcgg gggagagaat ccgataaata 155160

atcacgtcga cgcggattct tctcagggcg gccagagcgt gccggtatct caacggatgg 155220

aacatggcca agaggagacc cacgacatcc cctgcctgtc caaccaccat gacgactcgg 155280

acgccatcac ggacgccgaa ctcatggatc acaccagtct gtacgcggat cccttttttc 155340

tcaaatacgt caagccacct agcctggcgc tgctttcttt cgaggagacg gtgcacatgt 155400

acactacctt ccgcgacatt tttctcaagc gctaccagct catgcagcgt ctcacgggcg 155460

gtcgcttcgc cacgttgccg ctcgttacct acaatcgccg taacgtggtg ttcaaggcca 155520

actgtcagat cagctcgcag accggctcct tcgtgggcat gctttcgcat gtgtcgccgg 155580

cgcagacgta cacgctcgag ggctacacca gcgacaacgt gctcagtctg cccagtgacc 155640

gccaccgcat ccaccccgag gtggtgcagc gcggcctttc gcggctggtg ctacgcgatg 155700

cgcttgggtt cctctttgtg ctcgacgtta acgtttcgcg cttcgtcgag tcggcgcagg 155760

gcaagagtct gcacgtgtgc accaccgtgg actacggcct cacttcgcgc acggccatga 155820

ccatcgccaa gagtcagggc ctgtcgctcg agaaggtggc cgtggacttt ggggaccatc 155880

ccaagaacct caagatgagc cacatctacg tggccatgtc gcgagtcacg gaccccgaac 155940

acctcatgat gaacgttaac ccgttgcgac tgccctatga gaagaacacc gctatcaccc 156000

cctatatctg tcgcgcgctc aaagacaaac gcaccacgct tattttttga cacaacaccg 156060

tgtaaggaaa acgtgacttt attgagcagg gtaaaaacca cgtacaagaa ccacgttgtc 156120

tatccccaaa aaaacacaca ccgtcaggga acacatcgcc tatagatagc ggcactttac 156180

ataaaaccac cgtacctgca tcacggtggc tcgatacact ggaaattcaa taaaaaccac 156240

cgtgtctccg tgacggtact tatcgggtca gcgtcttttg agatttctgt tcgtaaactt 156300

atccgtttcc ccggtccgcg gtgtctcctc gcgaggctga cagtcgacgg gtggtacctg 156360

caagagaaga aacccgggtg ggagcgacgc cgtcgctggg tatcaacccc gcggctgacc 156420

gtcgtccggt aaaggaacaa cccgtcgtcg caagccgggt tcgaccaaga gaaaaaaccc 156480

gggtgcgggg ggagacgggt cgtcctttgg ttgttcgcgg acggcgtaca tgccgcgtgg 156540

gtcagtcgac ggcgtcgctc cgtgcggtcg gtcatcattc tgcttcacat atatgggttg 156600

tttgtgtttt tttttataat gaatacgcac tgatcctatc cgtgactgcg cgtgtggcag 156660

agaggatgcc ttataacatg tattttgaaa aattgccaac agctataatt tctctcatgt 156720

agcagaatag agaccttttg tcgtcttttt gtttgtcatt acttgttttc cagggaatta 156780

gagagaggga accgcgcctc cggcggcggt gcccgcggac cccggcccct tctcgcgtgc 156840

gcggtgtgac tggttgagcg aatgagcagc taggcttggt ggtgctccgc gtgcggggga 156900

gaagacgatt aacaacaaaa aataagtgga agtggccggt gggtctttgt ccgcgtgcgc 156960

gcccatccgt cgccgggacc gagcagaaag tgatgtggtg gtacattgat tttttccttg 157020

acaggaaaga aaaaaaagag ttttgttttc ctatgtgaga ggagaaaggt atgtgaggag 157080

atgttcgatg atcgtatgtt acagttatgc tgtaaggaag cttttatcgt gcgtcctgtt 157140

tttcatttga tgtatatgac acaattgaaa cctatcgata ggcgtatatc gaggattcat 157200

caattcttag aatcgtcgtc tttttggcta attggacttt gcccatgttg gttgtcattc 157260

gtggcctgag gtcatcgtcg tccacgacga cgtgtctata gcgtgcggtg tgatcattgt 157320

gtcgagccag agaaagcgcg cctcgcacga cgtttgcgga tcggctcgcg ggtgtgtgga 157380

attcctaaga acataatcag ctggtcgtct ttctttgatg tgttgttgtc gtcgaggtct 157440

tgcttcgttt tcttttttct ttttagtcga tggaactttt cttcggtacg ggttcttgtt 157500

atggaagctt gtgttttcga acatgaattc gaaaaaataa aaaggcctat cttcgtttca 157560

aaaaaaggac agatatcaat cttcttaact tatatcatgg taaattcaga atcctatggt 157620

gtcttattat ctctaaagta gtcaacatta tggtctaact tgtatttccc tgacgagata 157680

tatatgatcc ttataacctg gctactatca tgaacaacaa tatccttact tacagtcatc 157740

ttcgtgagtt aatgaagtat aatatcggtc atctatcaac ttatctgcta tgtaacgtac 157800

ccttttaggt attttgcgtt tcttaacgag tgtacccgcc tgtgtgaggc gaaactctga 157860

gaagtctacc gagtcgagtt acaagtcact aaaacactta cacgagttat ctatactaaa 157920

atcactatct atgttgtttg cttacctaat tattatccta catgacgaag ctacctccca 157980

acgtaaggta gggggagagg agacagaaca ataaaaagta actaatgttt cttagaactt 158040

acccgctaag gacttaccaa actatattca ccaaaaaaca acagctacgt gtttcatttg 158100

ttttaatcta ccgaagtaaa aaaaaaaaga tgattagcta tccagaacct acttacttct 158160

taatgtttta actaaggatg cctatgggat tggaaaaaaa atcacagcaa cttgctacta 158220

atcagttgac agcgaagaga ctcataacaa agatttctgg gtaatacggt tataataatg 158280

cttatggact aaaggatact tggaaaaaaa gaacgggcta tgactataga gattcgtcga 158340

gatatcaaac ttcaaatagg cggctatcat tcatggttgt ggtgactata tcgtggagaa 158400

aaaatgtgat cgttagttag ctaggtgaga cttacagcta tccatccgtc tagtttttcg 158460

ttgtaatgat gatagtacgt ctatggtggt gatcgatttt ggttaacaat ttgttcgttt 158520

aaaggcttaa tgtacttatg ctacatgatg tattattctt tgattcatcg ttcctcctaa 158580

gggggtgtat gtatgtatgt actagtcgta tagtgttcct aacatcatga ctattcagac 158640

tatggcttca tctatcgtgt ctaaagttca cttattctac tattactata tatatgcact 158700

actatgtaac taggatatgg tcctataagg tgtcttctat cacggtggct tgtttatcgc 158760

ttggcggtta cgagcaagag ttcatcacgg accagccgtg aggcagggca cacgcgggtc 158820

ggcggcgatg atgtcccccg cgaaggggac aacgaaaaca agaggccgcc ggccgcggcc 158880

acggatgcgt agcggttaca caatgtttgg ttgagcgttt tgtttcatcg tcgtggtggt 158940

tttgttgttc tctgtatata tcgtgtggtg gctttatcgt catcattatt atcatcattc 159000

ttgtttccat catcacgatg agttttctcc gttttcctct cctccagtgg tagtcgtgta 159060

tcatcatcaa tcatcgtagt gacgtcgttg ctgctgctgc tcttgccttc atggcggtat 159120

ttctcttcct cccccctaac cccatattaa ctcgtgagtg tgatggttag agtggctgct 159180

tgtttttttt ttcttttctc tttggaacaa caaaagagga taaagatggt cggtgaatgt 159240

attattatta tcatcattat gatacggtcg cggtcttctt ctccgatgac gaaacctgcg 159300

cacatcgaag aaaagacgag cgcgcgaacc gatagccgtc cgtctgggac gaaggagaag 159360

atgatgggga gaggaggaga gccccagaag ccagagcgag aagggagacg acagacatac 159420

gtcgtcaccg tcctctggag gaggcacggc ggcgctgttt gttgtttgga tgcttgatta 159480

tatcctgttc tatggggtag attattatca ataggcttgg ttttcaaagg tcagcctgtg 159540

tattgtcgtg tctttttttt tcgttctcat gatcgcggag accacacaga cgtgcgcgtc 159600

tcccaatggc taggcgttct ttttaggtag taattttttg atcttttttt tttcttaaca 159660

agtctggctt gatttctttt atctatgatc gattcttctt tttctcgggg gttgcatctt 159720

ccgtgaaagt aaagtgacac tactctaaat ggtaaccata ttatctgttg attaggagaa 159780

aaaataattt tttcgcacga aatcgatcct aagtgaggtg atttacttgc tatcacacga 159840

aatgattatc ttttgctgct aacgtactga attttttaac agaattgctt ctccgtaact 159900

atttccgcag attcagacag attgtcaaaa aagaatacgg cacagaaata gtgggtctgt 159960

ggcttttggt tcgtgtacat tcgcgtttgc gtgtcgagat ttctacggta tgtttattct 160020

tcctgcgatg atgtagggtc cttggtgtaa gtaggatttc gagtatctct cttagagcga 160080

acaaaataat caaaaaacaa cagctaggaa atcgagggtt actctacgat aaagtgtctc 160140

tacaaagtga agaatgttac gttgtggtgg aataataaga ctcgcgtgat cgatgagtga 160200

tcgagagcgg ctcgaacctt ctttaagagc tttgtttagt gcaactttaa attacaagga 160260

gtagaaagct gaaatgaatc tatgaaggtg ctattctttg aatatcttac tttgtacgct 160320

tcacattcgt tatttggata gagagttgtc tagagaaaat ctgtgattct ctatgagtgt 160380

tatttttatt atccttttgg ggactacgat ttttcttctt gttctacata ccactactac 160440

tcgtaatcac atacatggac gaaaaaaaaa ttcgtcaggc agtagatacc agattctccg 160500

acgttacggc gtcttttttt tcttttgaga gagtatctgc tgagattgtc cgtggtgtat 160560

ctagtcgcta tttttgttgt tactagtagt tttgcacaca gtttattcag tatagttttt 160620

cttcttgcca tgatcaatta agcccaccac cttttttttt agagaggagg aatttcgtct 160680

tgatctccag ccggagacaa cggcggtggt ggtggtggcg ggagagactt caaggcaatg 160740

aaaaaaaaaa tttcgttttg ccatcaagtg gtgacgataa cccgtcagat tgataattgg 160800

ttcctacaga aactattcta accgcggaag aaagaaattg aaaaaaaaaa ttgacaaaaa 160860

catcataaca taaaggacca cctacctggg acgcgcagtt gggcggcgga ctgggacggc 160920

atgctgcggc gatgctgtcg gtgatggtct cttcctctct ggtcctgatc gtcttttttc 160980

taggcgcttc cgaggaggcg aagccggcga cgacgacgat aaagaataca aagccgcagt 161040

gtcgtccaga ggattacgcg accagattgc aagatctccg cgtcaccttt catcgagtaa 161100

aacctacgtt ggtaggtcac gtaggtacgg tttattgcga cggtctttct tttccgcgtg 161160

tcgggtgacg tagttttcct cttgtagcaa cgtgaggacg actactccgt gtggctcgac 161220

ggtacggtgg tcaaaggctg ttggggatgc agcgtcatgg actggttgtt gaggcggtat 161280

ctggagatcg tgtttcccgc aggcgaccac gtctatcccg gactcaagac ggaattgcat 161340

agtatgcgct cgacgctaga atccatctac aaagacatgc ggcaatgtgt aagtgtctct 161400

gtggcggcgc tgtccgcaca gaggtaacaa cgtgttcata gcacgctgtt ttacttttgt 161460

cgggctccca gcctctgtta ggttgcggag ataagtccgt gattagtcgg ctgtctcagg 161520

aggcggaaag gaaatcggat aacggcacgc ggaaaggtct cagcgagttg gacacgttgt 161580

ttagccgtct cgaagagtat ctgcactcga gaaagtagcg ttgcgatttg cagtccgctc 161640

cggtgtcgtt cacccagtta ctttaataaa cgtactgttt aaccacgttg cgtcgtgacg 161700

ttgtttgtgg gtgttgctag gcgggctgga aagatgatgt ataaatagag tctgcgacgg 161760

ggttcggcgc tctgccggct gcggcggcac tcgctccacg gcctccgacg agcgttgcgc 161820

tcgcgctttg cgccgccgcg tcatggatct ccctactacc gtcgtgcgaa aatactggac 161880

ttttgcgaat cctaatcgca tcctgcatca aagcgtcaat cagactttcg acgtgcgcca 161940

gttcgtcttc gataccgcgc gtctggtcaa ctgcgtggac ggcgatggca aggtgctgca 162000

cctcaacaag ggctggctct gcgctaccat tatgcagcac ggcgaggctt cggccggcgc 162060

caagacgcag cagggcttca tgtctattga cattacgggc gacggggagc tgcaggagca 162120

cctctttgta cgcggcggta tcgtcttcaa caaatccgtc tcctcggtgg tgggctccag 162180

cggacccaat gagagcgcgc tgctcaccat gatttccgag aacggtaatt tgcaagtgac 162240

ttacgtgcgg cattacctga aaaaccacgg cgaatcctcc agcggaggcg gtggttgcgg 162300

cgccgcgtct accgcttccg ccgtctgcgt gtcctcgctg ggtggcagcg gcgggactcg 162360

cgacggccct tctgcggagg aacagcaacg gcgaaggcag gaacagcgtc acgaagaacg 162420

gcgcaaaaag tcgtcctcgt ctgccggtgg tggtggaggc ggcggcgctg gtggtggcgg 162480

tggcggcggc gggagcggcg gtcagcactc ctcggactcc gccaacggac tgctgcggga 162540

tccccggttg atgaaccggc agaaggagcg gcggccgcct ccctcctccg agaacgacgg 162600

tgagtcccgg ccctcctcgc gtcacggtgc tttccgagtg gactcgtgag cctcccgtag 162660

cgcacgagcg agcaggcgag cggtgttggt gcgctggtgg ttgtgtggat gataaccatg 162720

tgctttttcg tgcgctatgt gtcgtcccgt ctgtaggctc tcctcccctc cgggaggcga 162780

agagacaaaa gaccaccgca cagcacgaag gccatggcgg cggcggcaag aacgagacgg 162840

agcagcagtc cggtggtgct ggcggtggtg gtggcggcgg cagcggccgc atgtcgctgc 162900

cgctggacac gtctgaagcg gtggcctttc tcaattactc gtcctcatcc tccgcggtct 162960

cttcttcctc caacaaccac caccaccatc atcaccacca taacgccgtg acggacgtgg 163020

ccgccggcac cgacggtgcg ttacttctac ccattgagcg cggagcggtg gtttcgtcgc 163080

cgtcgtcgac gtcgccgtcg tcacttcttt cgctccctcg acccagcagc gcccacagcg 163140

cgggcgagac ggtgcaggag tccgaggcgg cggcgacggc ggcggctgcg gggttaatga 163200

tgatgaggag gatgaggagg gctccggctg aggcggcgga ggcaccaccg cagtcggagg 163260

aggagaatga ttccaccact ccagtctcta actgccgtgt tcctccgaat tcgcaggaat 163320

ccgcggcgcc tcagcctcct cgcagtccgc gttttgatga cattatacag tcattgacca 163380

aaatgctcaa tgattgtaag gagaaaagat tgtgcgatct ccccctggtt tccagcagac 163440

tcttgccaga gacgtcgggc gggactgtcg tcgtcaacca cagcagcgtc gcgaggaccg 163500

ccgcagctgt ctccgcagcc ggcgttggcc ccccagcagc cgcatgtccg ccactcgtca 163560

ccaccggtgt tgtaccctca ggttccgtcg ccggtgtcgc gcccgttgcc gccgcaatcg 163620

aaacaccagc tgctcctccc cggcccgtgt gtgaaatcaa gccctacgtg gtaaaccccg 163680

ttgtcgccac cgccgcggct gccagtaact cttcctcgtc ttcttcggct ccactgccgc 163740

cgccgccacc accgtcgggc ggacgtcggg gtcgggcccg gaacaatact cgaggaggcg 163800

gcggtggtgg cggtggtaga aacagccggc ggcaggctgc atcgtcgtcg tcctcctcct 163860

ctcggagatc gcgacggaga aacaaccgcc acgaggacga ggaggacaac gaccctctgc 163920

tccggttgtc gcaagttgcc ggcaacggcc gccggcgagg gccctcgttc ctcgaggacg 163980

gactcgaaat tatcgatccc agcgaggagg ctgcgatcgc cgccgcctcg atcgcggcgt 164040

ttttcgacga ttaaaaaacc gagccgagac cggaaaaaat atgaaacagg acgcgcttgg 164100

acatttgggt ttccacccct tttggtgtgt gtctatatat attggtcact gatttttttt 164160

acaataaaga gatagacatc acagttcacc accttgtctc cccggtgtgt ctattatcat 164220

caatcaccca cagagtcgcc agtccatggt ctctcggtaa tgcgtgtcca gatacgcgtt 164280

ggccagtata aaatggtcgt tgcccacgaa ggcgcgggtg gtgttgcgcg gcgacgggtg 164340

gcaggacttg agtaccaagt gccgccgtcg gtcgatcagg tactcgcagg tgtgcgcgtc 164400

ggcgccccac agcatgaaca ccagatgctc ccggcgctct gacagcctcc ggatcacatg 164460

gttactcagc gtctgccagc ctaagtgacg gtgagatcca ggctgtccgt gcaccacggt 164520

gaacacggtg ttgagcagca gcacgccgcg tcgcgcccag gcgtccaggc aacccgaggc 164580

cggacgctga aacccgtcca ccgtacgcgc cagttcgcga aacacgttgt tgagggaggg 164640

cggcggcggt cggcccgcca gcgtgccgaa ggccaggccg ctggcgctgc cgtcgcagta 164700

cgggtcctgg cccacgatca ccacgcgcac ctgctcgggc ggacacagat agctccagcg 164760

gtgtacgtgc tcgggtgccg ggtacaccat ctcgagttgc cgcgcgccct ccaccgccgc 164820

caccgtgtcg cgcagcagca ccgtgtcgtg gtcgggcaag ctgaggaagc ggatccagtc 164880

ggcgctcaga caaaacacgc gagcctgctc gtcgggggtt aacagagagc ctttattatc 164940

agcaatgtta gcgagcatcc actgcttgag ggccatagcg cgagtgagcc ggcaggttga 165000

cgcgcgtctg cttcagctcg ggcggcagtc cggcgtagta tttatctagg tggcgtagta 165060

gcggcgggtc cagctggtga cgcaggcaga attccttcac tgcgttgtac aggccgtaaa 165120

agagtgtgat gccctcgggc gcggcagcgg tgctcacggg cagacgcacg gcgcggttgg 165180

tacgcgtggc ttcgttgcgt atggccacca ccacgttaaa gagagacggt ggcaccagct 165240

cgaagcctaa cacgtgttcc gtgaagatgc tgcgcccgta tgacagtcgc gtgaggtcgt 165300

agccgcggca caggtcgtcc acgcacgtgt acacggccgg cgagccatcg ccgcactcgc 165360

tgtagccgcg catcaccgtc atccagcgcg gcgctgtgtc cgagctcaac agcgtcagca 165420

gggcccgcaa ttgatccgga ttgttgtaca gcagggccag agtgtccagg aaagcatcgt 165480

ccaacagcac ggagttggcg gcctccggcg taacgggacg gtaacgaata agttgcgata 165540

gcgggccatc gcgtctggta acattcacca acgggcgcag ccaactttca tacttgtcac 165600

cctgaaacac ctcacccaac aggcatcgac gcgttagttc ggggcactcc gcggggactt 165660

tctcggcggc ggtaggagcg acgctgacgg cgactgagga aacaatgggc agcagaaggc 165720

aacaccacag cagtaccacc ggtccaggtg agaaagagaa gccgcaatcc gggcggcggc 165780

acatcaagtc tgcggcacga tgagagtgtg acggtaagga gccagttggc gccgaaagtt 165840

ggcgctcagg tcttcgatcc ctaaaacgtt atatattgca tccagcaggt gagccaggct 165900

aaacggattc acgtaccagg tttggttacc cgcgacgatg acggccagac cgtgggcgct 165960

acagttggag aggttcctgg gtacgaaggt aactgagtcg atgtcgcgcc acggggggaa 166020

tgagacagac gactggcgca cgctgtaatc acaactgtga ttgacgtgta gcgtgtaatt 166080

tcggttgcac tcagcctcga agtagagggg gaaccacagt tcgtcgtact cgtcgtcgtc 166140

ctccagttct ggctcttctt catccaccgc aatgtctacg ctgctctgag attcctcttc 166200

gtacaggatg attgacaggt tatggctaca caggtcctgg gcgggaggac gcgtgggagc 166260

gcgggtggtg gtaatgtttt ccagatcgtc aaaagtcgga gtgtagtctg acgccgtgac 166320

gacaccgtcg acggagatgg tagaagttgc ggccggtgtc acggtggtaa gtatggatac 166380

agaaggggag ggggaagtag cgttcgtacc gatggttgtg gtattattat tccctgtgtt 166440

tcttgttcca gaaaccgttg acgttgagat gggaatcgac gtggtgctgg acgtcagatt 166500

gctgaccgag gaaaccgtgg tgggagtggt gacggtgtta ctcgtggttg aagtgacgtt 166560

aggggaggta gtagtggtac cggtggtggc gacggtagtg tttgtcgtgg cggcggcagc 166620

ggtggtactg gtaacggtgg tcgcgttggt ttccaccgct tcacacagta agcaaaagca 166680

cagggccggg aaaagcaacc agccccgcca tcgccgccgc cgcttcatga ggtgggcagg 166740

cgaaagctgg tgaattcgtt gtacagcggc aagtggggcg ccgcgatcga agggtacgtc 166800

aacaagctga cgttgatatt aaatacgtct ggctgctttt ctacgatgga agcgcacagg 166860

gttacggcgt caaacaggtc tttcttggtg gcgcccgaga cccacatctg gtatacaccc 166920

gtctcgtggt acgaagtaga gcgcggcacc accggacgga tgcagtccag aacgcggttg 166980

ggatcctggt gaaagaattt gaacgtggct acggcctgtg gcgtgtgcgg catcgtctgc 167040

gtgatgagct gctggcccgc taacacggtg acgttgtgca acttgagcag ggcactcttg 167100

agggcctgga aagcgttgcc gcacgaggcg ctgatctgca gctgcacggc cgtggagtcg 167160

tgcagccgca tgagacgtga tacctcttcg aagacgtact tgtatttgct ggcaaaaagt 167220

ggcgcgtacc gacagtcggc cggcaaaatg taggtggcgt taccgccgtt ggtggccacg 167280

gcgggcgcag cggccgcgga ggccggcgta aacagcgtca gcggccggtg gtggctggta 167340

aggtcgatca tgggcggcgt ggtgaccgtg gcggtggcgg gcatgacggg gtttgcggcg 167400

acgggcactc cggccacagc ggcggccgcg gcggccacgg cggcacttgc cgagcccaca 167460

cccgccggca gtcctccgcc acccatgacg ccgccgggca gagcgtcgcc cagacagact 167520

tccgcagtgg cgggcgcgct ctcagcggtc agtacggttt gccgatcgac ctcgcgacga 167580

aagctggtga ggaactcact gtgatccatg gccgcagggc ccgagatccc gggattctgc 167640

gggtgctgac cgagtgcggg gcgagttata tggaagacga ttagcttgga gcggagtttt 167700

gcgtccctag ctgacctgcg gatcagcgac gtgccatagg gatagactgt gagcggcggc 167760

cgcaacggcg gggtcggccg ccgctcgtcg tcacggggcg gcgcgaggga ggaggaggtg 167820

gtgggtacga tcttgacgtg gttgacgtcc tgcccgtccg ggggaatacg caaaaaaccc 167880

cgtcgcggcg ctaccacgat ggtgcgatgg gtctttctct tgttggccgg ggccagggac 167940

ttgcagatgc gtgtggagcc gtagacgatc tggacgtggt cctgggagaa catgaccatc 168000

gccgccaacg ctcagcgggg ggacgtgttg ggaacacaga ggctgaggga aaactccgta 168060

gaagtcagcg aaataaagac aacacagcag ccactcctct cgtctcgggc cctaccactg 168120

cttgaagtag ggcaccgggt gtttcttttc ctcaacgggc tcctccagtc tcttatagga 168180

ccagtcccgc cggcgcgcca gcatgtaggt cacgtacaaa agaataatca ccatgaacac 168240

caggaaagcc agcacgccgt aggccagcag ccggtcctcg aacagcgggt cgctcttgat 168300

aaacacgtag gtggtggtaa aacttcggcc cgcaatctga acgtggagac gcacgacagt 168360

atacgtgccg ttgaggtaga agacaaactc gcgtaaccgt tgtccgttat acgtcacgtt 168420

actaatattc cacggcggaa tgagctggtt gccctgatgc agatgcacgg tgctgttggg 168480

gtgatagagg ctgctaccgt tgagcaagca gtgttcgtgt tcctgaagca gcacgcggac 168540

ccgcatcgtg gtggcgttca ggcgagtccc gtacacggcg tagatgggat aggtgaaaag 168600

gtcccaagtg gcgttgtgat ggcggcccca gctgaagaaa gagcacgtgt actcagtggt 168660

ctcctgcggc ctgagtcccg agataagcag ctcttgagca gtagcgttgt aggagagatg 168720

tagttttcct gtggataaaa ttcataagtt gtttattttg ttggcaggtt ggcgggggag 168780

gaaaaggggt tgaacagaaa ggtaggtgct acttaccttc attatcgggg gggaaggcgc 168840

taagataccc cacctgagtg aagggaccct tgcagtctgt ccgtgcataa caagtaactg 168900

ataaaatgtc tggatttttg gtgttattca acaggataac tttgcaggtg gcgtttagag 168960

acacttggtc gtggctgtag ctggcttcgc aattcacagt atacaggtgc ccctctttct 169020

gcgtcgtggc tatcacggaa gtggaggcgg acgaggtaga ggtttgtacc gtggtggtga 169080

cagcagaagt gacgttgtta gaggtactta ttgacgtagt agacgtgacg gtggtattac 169140

taggggaagt gacggcgctt gtggtgctac ttttcacccc cgggtgcatg tcgcccaaga 169200

gcgcaactac gagcgcgatc gccagtacgg aacacatgtt gccgtgtgac gagacggcgt 169260

gtggacgagc tatatgtggc aggaggtcgc gtcacctctt gtgacgccta aacgtccagc 169320

tccagataaa agaggcgtta ataatgaaga ccacaaaaac cacttgcgtc agtatgacaa 169380

tcataaaggc tcggtgattg ctacgcctaa agtacgcggg attatccacc agttcatcct 169440

gctgaacaaa gtggatgatt gacgtattgg tgttactatc cgtgttgttg accatggatt 169500

tgactaagaa agtcttggcg ccaaaagtcc cgttagagcc ccagcaggtg acgctgctat 169560

tcacataagt tcccggtgcc cccgctagca tgtatttcag ttggtgggta taattttttc 169620

tgtcgttatc catgtcattg ctgtagttga ccttgctggt gagaaagcgt gttttcaacg 169680

gggcacttat catcatccct gaggccaaaa agggcgaatt gcaagctgta gtgttacaaa 169740

aaatagtcaa gttagtgtca ttgtattgat aaatgtaagc catgcttact tcaggctcat 169800

accacccgat tccaatcgcg gccgccatcg ttaccacgtc ccatcttccc agacttacca 169860

ccgccaccac taacagcgtc acccccgcac ggtacatagt taccctctcg acgtcgccgg 169920

ctgtcaatga cgtgcctgcg tcagtggcta tgatttatag cttttgggcc caaccgcaac 169980

ggatctgtcg taatctacct tccacagggc cgccgcgacg atgctgaacg acaggatcag 170040

acagacggcg tacaaaagtc ctaggtcggc gtcgacgcgg caggtgcgga tgtctcgcag 170100

ggtgggtaga tgggcgatgc acaactcttt ctccccccgc ccgtacatcc catcttgtat 170160

cagcagccgt agcgtggcat tgatggtcag cggggtaacc aaagaaatca catagggatg 170220

tgtacaggaa gtgcagtgac gggtatccgt gagatgtaag tcaccaccct cctcaccgtc 170280

atcatgaaag accaggactc gggtgagacg acccgatgaa tactggatct cccaccacag 170340

tctttggtcc aacaccgaga gggcgcaaga gattctaagt ctccctgggt tgggggagca 170400

gatgtaagtc ccgtatgtgc ctctcgccat cagggccata cacatgaggg ggagaaggac 170460

aattatccgg gaccacccgc acccccacat cacgagacca gagacggaga tgtataaaaa 170520

aagctacttt tattaaacag cattctcacc acacgttaat actgtcacgg ggaatcacta 170580

tgtacaagag tccatgtctc tctttccagt ttttcactta ctgagacttg ttcctcaggt 170640

cctggatggc tgcctcgatg gccaggctca gggtgtccag gtcttcggga ggggtctcgg 170700

tgggctgctc aaactgcccc acggcgtagg ccttcgcggc cgtctcgtag ataggcagca 170760

tgaacccacc ctggttggtg gagaagatgc gcaccatgac ctgtttggga aacttttgca 170820

tcaggggcag gcacaggttg agagcgccca acaggtccac gggggtggca gcgtggatga 170880

tcatgttgcg gtaatcggag gaacgggggc ataattggtg ggtgtgcaat tctttgaggc 170940

tccacgcggc cttgacgcct tcgttacaag catcggctgt gcgctgcgcc acttcgggtg 171000

gatgtgtcac gggcatggtg tgctccatga ggaagggagt ggagagggcc aggttgcaca 171060

tggtgcccag gcgacaccgc accgcatcca cctcactctt cacctcatga ttgcgggtgt 171120

agataatctg gatgcccttg ttgttcacct gcatggtttt gcaggctttg atggcctcat 171180

ctaacacctg gtgcatactg ggaatcgtga agggcaggtt cttgtactca agagagcgat 171240

tggtgttgcg gaacatgcgg ctcacctcgt caatcttgac gcgaccccgc cgagtctgca 171300

cgttgggtgt gcagaagggg gtgttcttat ctttcatgat attgcgcacc ttctcgttgt 171360

ccaactcgga gatgcgtttg ctcttcttct tgcggggtcc ggtgctcgcc ccgccgctgc 171420

tctgatggcc gcagctcagc agagaggagg aggccgcgcc accaaaaccg ccgcgcccat 171480

ggtggctcga ggtcacggat gctcctccgc cactgctgca tttcatctcc tcggactcac 171540

tctccgagtc cgaagccgaa ctgcaggagg aggaagacga agaggaacta tcttcatcgg 171600

gccggcccaa gggatcggga agaggagggt ggttcatctg ggagagcggg tgcgtgggag 171660

aggtcactcg cggcgtgccg ctgccggtgg aaggggaaga cgcggtagca ccgcgggttt 171720

cgacttcttc accctgttct tcctcgctat cagagatcac gatacagccg gcggtatcga 171780

taatcttgtt gcggtactgg atggtaaagt cgggctcggg cttgatgtct tcctgtttga 171840

tgaggggcag catgataggc gcgggaggca cgggcggttt aataatcacc ttgaaaggac 171900

gcgtggtttt gcgcggtttc ttacgcgggc tgagctcggg agtagcggat gccccgggga 171960

gaggagtgtt agtaaccgcg acgctggtgg gggtcggctt gttaagaggg gcgctgctaa 172020

cgctgcaaga gtgggttgtc agcgtggggc cggtgctact ggaatcgata ccggcatgat 172080

tgacagcctg ggcgaggatg tcacctgatg gtgataagaa gacacgggag acttagtacg 172140

gtttcacagg cgtgacacgt ttattgagta ggattacaga gtataacata gagtataata 172200

tagagtatac aatagtgacg tgggatccat aacagtaact gatatatata tacaatagtt 172260

tactggtcag ccttgcttct agtcaccata gggtgggtgc tcttgcctcc agaggcggtg 172320

ggttcctcag caccatcctc ctcttcctct ggggcaactt cctctatctc agacactggc 172380

tcagacttga cagacacagt gtcctcccgc tcctcctgag caccctcctc ctcttcctca 172440

tcactctgct cactttcttc ctgatcactg ttctcagcca caattactga ggacagaggg 172500

atagtcgcgg gtacagggga ctctgggggt gacaccagag aatcagagga gctgacacca 172560

gcggtggcca aagtgtaggc tacaatagcc tcttcctcat ctgactcctc ggcgatggcc 172620

cgtaggtcat ccacactagg agagcagact ctcagaggat cggcccccag aatgtactgg 172680

gcaaagacct tcatgcagat ctcctcaatg cggcgcttca ttacactgat aacctcaggc 172740

ttggttatca gaggccgctt ggccagcatc acactagtct cctctaagac atagcagcac 172800

agcacccgac agaactcact taagagagag atgcccccgt acatggtcat catacaagcg 172860

tcactagtga ccttgtactc attacacatt gtttccacac atgtagtgag gatatccata 172920

aatatgtgat caatgtgcgt gagcaccttg tctctctcct catccaaaat cttaaatatt 172980

ttctgggcat aagccataat ctcatcaggg gagcactgag gcaagttctg cagtgccgcc 173040

atggcctgac tgcagccatt ggtggtctta gggaaggctg agttcttggt aaagaactct 173100

atattcctgt agcacatata catcatcttt ctcctaagtt catccttttt agcacgggcc 173160

ttagcctgca gtgcaccccc caacttgtta gcggcgccct tgctcacatc atgcagctcc 173220

ttaatacaag ccatccacat ctcccgctta tcctcaggta caatgtagtt ctcatacatg 173280

ctctgcatag ttagcccaat acacttcatc tcctcgaaag gctcatgaac cttatctaag 173340

atatctaagg cattctgcaa acatcctccc atcatattaa aggcgccagt gaatttctct 173400

tccgtctggg tatatttttt cagcatgtgc tccttgattc tatgccgcac catgtccact 173460

cgaaccttaa tctgtttgac tgtagaggag gataacaaca catataagta tccgtcctcc 173520

tgactcattt atcgctatct cgatgccccg ctcacatgca agagttaatc tttactctat 173580

ctgacataca caagtaaatc cacgtcccat gcaggttagt atacatcaca tacatgtcaa 173640

cagacttacc gagttctgcc aggacatctt tctcggggtt ctcgttgcaa tcctcggtca 173700

cttgttcaaa agttttgagg gattcttcgg ccaactctgg aaacagcggg tctcccagac 173760

tcagctgact gttaacctcc ttcctcaaca tagtctgcag gaacgtcgtg gccttggtca 173820

cgggtgtctc gggcctaaac acatgagaaa tagagtcata agcacatggg tcacatacag 173880

gagatatgta tataacatta atacaatttt attaaaaaaa aagggggggc acaaaccccg 173940

acacgtaccg tggcaccttg gaggaagggc cctcgtcagg attatcaggg tccatctttc 174000

tcttggcaga ggactcttcc ggttttagaa gctccacatc gaagacgaga gtggcatgtg 174060

gtgggatgat gcctgggtgc ccagtggcac cataggcata atctggagat atagtcagtt 174120

tggctctctg acccacactc atctgggcaa ccccttcttc ccagcctcgg atcacctcct 174180

gcttgcctag cataaactta aagggcttgt ttctgtcccg ggaggaatcg actttctttc 174240

catcttcaag catcccggtg tagtgcacca cacaggtctg gccgcgcttg gggaaggtgc 174300

gcccgtctcc tggggagatg gtttccacct gcactcccat cgtgtcaagg acggtgactg 174360

cagaaaagac ccatggaaag gaacagtctg ttagtctgtc agctattatg tctggtggcg 174420

cgcgcggcag caacgagtac tgctcagact acactgccct ccaccgttaa cagcaccgca 174480

acgggagtta cctctgactc ttatcagaac acaacaactc agctgcctgc atcttcttct 174540

gccgctgcct taagtcttcc aaatgcgtca gcggtgcaag cccgctcccc gagctcattt 174600

tcagacacat accctaccgc cacggccttg tgcggcacac tggtggtggt gggcatcgtg 174660

ctgtgcctaa gtctggcctc cactgttagg agcaaggagc tgccgagcga ccatgagtcg 174720

ctggaggcat gggagcaggg ctcggatgta gaagctccgc cgctaccgga gaagagccca 174780

tgtccggaac acgtacccga gattcgcgtg gagatcccac gttatgttta ataaaaactg 174840

cgggcactgg ggacggtggt gttgtatatg tgaatttgta aataataaat gagaccccat 174900

cctgtaaaaa tacagagtcc gtgtcagtct ctgaaggaca gtgtattggc atatagccaa 174960

taaagagagt tgtggcaaag agccatgtta tggattagta atggaaagta tcgtcaccaa 175020

taggggagtg gtcaataatg gtcaataacc cacacctata ggctaagcta taccatcacc 175080

tataacatga ggaagcgggg gtgtatagac cccaagccaa aaacagtata gcatgcataa 175140

gaagccaagg gggtgggcct atagactcta taggcggtac ttacgtcact cttggcacgg 175200

ggaatccgcg ttccaatgca ccgttcccgg ccgcggaggc tggatcggtc ccggtgtctt 175260

ctatggaggt caaaacagcg tggatggcgt ctccaggcga tctgacggtt cactaaacga 175320

gctctgctta tatagacctc ccaccgtaca cgcctaccgc ccatttgcgt caatggggcg 175380

gagttgttac gacattttgg aaagtcccgt tgattttggt gccaaaacaa actcccattg 175440

acgtcaatgg ggtggagact tggaaatccc cgtgagtcaa accgctatcc acgcccattg 175500

atgtactgcc aaaaccgcat caccatggta atagcgatga ctaatacgta gatgtactgc 175560

caagtaggaa agtcccataa ggtcatgtac tgggcataat gccaggcggg ccatttaccg 175620

tcattgacgt caataggggg cgtacttggc atatgataca cttgatgtac tgccaagtgg 175680

gcagtttacc gtaaatactc cacccattga cgtcaatgga aagtccctat tggcgttact 175740

atgggaacat acgtcattat tgacgtcaat gggcgggggt cgttgggcgg tcagccaggc 175800

gggccattta ccgtaagtta tgtaacgcgg aactccatat atgggctatg aactaatgac 175860

cccgtaattg attactatta ataactagtc aataatcaat gtcaacatgg cggtaatgtt 175920

ggacatgagc caatataaat gtacatatta tgatatggat acaacgtatg caatggccaa 175980

tagccaatat tgatttatgc tatataacca atgaataata tggctaatgg ccaatattga 176040

ttcaatgtat agatcgatat gcattggcca tgtgccagct tgatgtcgcc tctatcggcg 176100

atatagcctc atatcgtctg tcacctatat cgaaactgcg atatttgcga cacacagaat 176160

cgcccaagtc accaaagtcg tctatcgcca tcccccgtaa acgatataag cgctatcgcc 176220

agatatcgcg tatgcccaaa aatcactttt ggaaaaatgg cgatatcagt tacacagaaa 176280

ctcacatcgg cgacattttc aatatgccat attttcaaat atcgattttt ccaatatcgc 176340

catctctatc ggcgataaac accactatcg cgcgacatga atttagtcgg cgacagaaat 176400

ctcaaaacgc gtatttcgga caaacacaca ttttattatt cactgcagca tatagcccat 176460

tttagcgcgg cacacatcca gccgtttgtg ttttttaacg ctctccaggt actgatccag 176520

gcccacgatc cgggttatct tgtcgtattc caggttgatc catcgatagg gaacgctgcc 176580

agcggcgccc agcaggtact gcgccttgtc gttcactttg ccgcagcgta ttcgcccgtc 176640

agcttcgagg tataacctac aacacggagg ggaagggggg gtacaaaacg tgaaattaga 176700

cttttttttt aatgatgttt tgtccctctg tcttactttc ccataggctg taaggccctc 176760

gaggaagaga cttacggatt gtagttgcag ctcgtcagtt tgttgtgtac gacctggcgt 176820

gtcaatgaat gggtcatggt ggtgacgatc ccgcgaatct cagccgtttt ctcgggactg 176880

tagcagactt cgccgtccgg acaccgcagc ctgtggattc atgaaaatct actctggcat 176940

tcccgaggat cgtcgatgga acatggctat cagaaacgtc gagagacaaa tccagacgca 177000

ccacagaacg cagacaatca taaaaatacg tacgcgacgg tgaagcgatt gcacattttg 177060

aaatcgtaac agcgttccgg cgggtggttg acgtttatga attcgcaaca ttcttctgcg 177120

cgcacccgcg gcacgcggct gtgacccaat agcagccaca acgtcgtcaa gaacggcgtc 177180

aggtctttgg gactcatgac gcgcggtttt caaaattccc tgcgcgcgcg acgggctcaa 177240

acgatgagat tgggatgggt acagaaggtg taagtctggt tattggcctc ggtgaacgtc 177300

aatcgcacct gaaaagacac gctgtagtcc cggaagacgt gggcccagct ctccagcttc 177360

atcacacaca tctgataacg cgtgccatcg ttgacgacga agcgtagcag cttggtctgc 177420

ttgggcacca tgtgcgctcc aaaaatcttg gcgtcttcca cgctgatctg cacgtttccg 177480

tcgctcggtt tcgaagccgt ttggggcatc cgttggagga tggtctggtt gcgaccgctc 177540

agataccaga tcaccttttt cacccaggtg gagcttctct ccaccaaggt ctggccttcc 177600

cggttgtaca gcagatacag ggtctcgttg cgacactcgg gacccgttga tacctgctgg 177660

aaccccgaga attgcaaggg ggaccgtggg ggcgagggat agagaaaagg acagtaaaac 177720

gtcgccgcgt catgcggttt ggaatacgtc agtttagacc atggcgggga cggattctgg 177780

tttgccgtta gcgtcgacca cggagacgcc agacagggcg ttgcccaaac cgcgcacaga 177840

agcaggcagt gaaagtggtg acgaagcaga agccgcagca tattatttcc cgtgacgcag 177900

gctagttggc aaagagccgc acgctgaact cgaggctccg ggcgtgtggc gccagcgaac 177960

cggcggcgtt gaacgtggtc cttttgttgg tgccgccgcg acggttctga cgtctaaagt 178020

cgctgatgag caacgacacc tcggtcacgt tgattctgca agcacaggtt ccaaacgtca 178080

tttcataccc catgcggtta cttagccgtt acccgttcgc ccttaccttc ccgttgtcat 178140

gcacctttag cgcgtaccct cacctcttga gcacgtcaaa gttgtccaag ccgtggctcg 178200

catcgtagtg gtagttcaac gtgaggtcca cgagctgttc cacatacttg taacgggttt 178260

ggtcgggcag cgcgcgagag cacgcgtccc agtaatgcgg tactcggtaa taatcgtttt 178320

tttccgcggt ttcccgctgg cactgaccca gcaccacggc gcacagacaa acagacagcc 178380

acacccgaca cagccgcatg ttgcagactg agaaagaaag ctttattatg agacatcata 178440

cacatagtat aggcgaggtg atggggcggg gaaagagttg gaaccgaaag acaaaaaaaa 178500

aagcctagtc gtactcggga tctctgagcg agacgggttg catggcaact ttcattagtt 178560

tgggaatctg ccagctggtg ctgttcgaag gttcttccat ttccgaggcg gtcagttcat 178620

cgtacaccga aacgtagtac ctgatggggt cctcctcatt gtccgagagg tgagattcga 178680

tggtcaaagg cgagcctctc ccataattgg gattcacgaa cgacgtgtcc aagttgccat 178740

cctttctgaa atagatgacg ttctcaggat catgtttcat gcgctcgcgg gccgcggacg 178800

cctcctcctc ctcgtcccag tcccgagttt ccaaccgctg ataagggctc gaggaacaaa 178860

atccggcggg gatctgagaa cctcgtcggg aaccgctgcc aaacgggctg ctgccgccac 178920

tgtcgtccgt gtcgtccaac aggttgacgg cctcttcgtc ggcgaaacga aagcggcccg 178980

ggtgcttgca acacgaggag taaactaccg cgatcagtac cgctatgaag ctgaaaatgg 179040

aggtgcctgt cacgatgtag aagaggatag ccagcacttt catgatttcg tcattgcgcg 179100

cgtcgtgaac ggaagattcg cgggcagtgg tcatgttggt ttcggttgta ggttcgctac 179160

tcgtggtgct ctcgacggta tttctgctgc tggtgctagt agggacgttt gtgctgctgg 179220

tcatatttgt agcgtcgctg aagtcgatgt gaagcagcaa cccgaacgcg accaggacca 179280

ggaatgttgc gcgaaggaga ccccgcgggg ccggcattct tgagacgtgg cgacgtggat 179340

ttcttgttat gtccgcgaac gacgtgtaac gaggacgtgg tttccgcaag cctctaccga 179400

cgccgcgaca ccaggtaggt tatcaaaacg cgagcccata tcgccgccat cattgtaatc 179460

agcaatgtgt tgaggtactg cacgatgaat ctgtctagtg acaccagcca accctctgct 179520

tttgcgggca agcgcgcttt cggtgacagg gtgtatcgta cgtagccgcg ggtcaggcgc 179580

gcgttgtagc ggtacacgca gaaatctatc cacaggccaa cgcccggctg tagcttcgga 179640

tggtggataa tagcgcggtg acgtacgccg cgtggcttta gaatctccac ctgtaaggcc 179700

atctcctcca ggtagtgggt ctgactgcga cgcagcgtcc agttcatgta aaagtcggtc 179760

tcgccgtgtc cggccacgaa gaggctgctt actaatccag tctacattgt gccatttctc 179820

agtctgattg cattttttag agttatgttg ccaccaacgt atcctgttac gttgattacc 179880

tcgtaactgc ggtcgcatct tttatggact gtataattga aaccatcaca agtaacggtc 179940

gtggtggtgt tggtacatgt ggtagtctca acgtttgtat ttgtcgttgt ggatatctgt 180000

gtggttgttt tcgacggttt tgtagaaacg gtggttgctg gtgcagttgc agtagagcaa 180060

tttatagatt ctgaagtgct tttattgctg ataactgttg tactgtatgt tgatgtggct 180120

gtctcagtac tagtggaata gttaacggta gtactacagg gacattgaca ggaacaggtt 180180

tgattgcagc tttctgataa cgcggatatt agtatcgtcc acataaccgt aaatcgccag 180240

tccattgcaa tattagttct cgctcaatgg gcattaatat tcctttgaac gctgagcctt 180300

acagaatgtt ttagtttatt gttcagcttc ataagatgtc tgcccggaaa cgtagctcaa 180360

tcttcatgtt ctgtgtgata tcgaacaatg aattctgatt cactgacggt gtcttgcaac 180420

atatggtact ttttgttaaa ggctcgtcgt gcaaaaaaca gaactatgca ggccatacaa 180480

accaacacga tggtccatac ggtgcggctt ctttgcgagc tatgatagag attacgtttg 180540

tggtgatgtg tattgttagt atgttgactt cctttctctc tatcttcatt ttcgatatcg 180600

gtgttgtatc tagggcaaac gaaagtagca ttaatagctt cagtatgatt ttttggtgtt 180660

actaataggt agaaattttc atcttcgtga tgtcctgtga agtaattttc tttaaaacaa 180720

cgtctgctgt acctgccgga attggtgata tttagatcgt acagatgtag ttctgtgttg 180780

ttgcacgaac gacataagtc atggtacagt gaaggtcttt catgttgaga atgacataca 180840

gtatgagagg taaggatgcg taaccaatac caagattggg tatgtgcgtt cttacgatga 180900

cctagatgat gtccgtgtgt ggatcgattg taatgtcgta tccaggcgac tgaaagacaa 180960

tcccacgtag aattaccttt tatggtgaca ttactccctt ctattcctgt tgtattagtt 181020

tctttgaaac gtatgattgt tgtctctgtg tgacaagcgt tggaagagtt agtacggttg 181080

tacgtggtgt acgttgtggc gctgcaattt gtaagccatg gcgtgcttat aagtgcagta 181140

ttagtggata cgttgtgcga agtttcatct gacgtgatag ttacggtgat tgttgtgtta 181200

taagatgatg tagcgtttgc tgttacgttg gtaaaagata atatagtgtt ggtatttgtt 181260

gaaatcaatt ctgtagtggc agccgtattg gatatattag catatgatgt attgaatgta 181320

gaatatacgg ttgtgaaagt actcaagtcg gaggtaacgt tggtgatgtt gccaatggtt 181380

gacgcttgtg aggtgacaga tgtgtgtggc gtcgttgatg tgttgttatt cggagtagaa 181440

aatacgctgg tcacaaaggt ggtagaagca gtgttgggtg atgtgatgga tgcagtattg 181500

gtagtagtac tgttgcatgt aactctatgc agaatataga atattatgat tgtatacgcc 181560

gtatgcctgt acgtgagatg gtgaggtctt cggcaggcga cacgcatctt ttactgtaaa 181620

tccccgtcca ccgtcaacaa caaaggttcc gtatctaggt ccgtccgcag atgttcagcg 181680

tcctgttccc cgattcgttg cgatcgcagg aagcagatga ccagcgcgcc aacaaagatc 181740

atcattcccg aaacccaggc gcaatggagt gagaggccgg accactggcg ttttaaatcc 181800

gagataattg cccggtctgc ctcttgggaa tccgtaacca caactctccc tggtcccgga 181860

taaaagcatc gacgcgtttc caaggctcgg cagaagctac gtgggtggat gatgaggtag 181920

aaagcctcga catcgccggt atactgatcc tgcaggaggt agactcccgt atctttaacc 181980

gtgagattgt acagcgtcag attttggcgc gtgcacgcga acgccgcacc gccctgacgc 182040

gtggtttctt tataggcgtc tgtaatgata caaagtggcg gcatacgacg catgtatctg 182100

ctgtagatat cataacgctg ccagactacg ctgtgatggc tagtgttaag cctggtaacc 182160

agcgtgcgtg tacggtcctc gcaggtggca cggtagttgg cgagctttag gggttttttg 182220

gttggttcga cggcgttcga tgaacttccc tgagttgtga acaaaaacag cgacgtgact 182280

atgacaagcg tgaggggggt gctgtaggtc tgcatggtgc aaaacacgtt ctcgccttcc 182340

ttatcagacg ttgtcgtcct cgtcctcttc gtcgtctgtg cccgtcggtt cgatcaacgg 182400

ggagttatct ttctgtctgg agggtcggta tggaatccgt tcgtagatgt tctgcttttt 182460

agccgcgtgt tgttccagct ttttgcgtgt caggctccga taggccagac attgatctac 182520

ctcggtgccc gtgttgtttt tctcctcctc gcgcgcgtaa attacaaaga agaccaccag 182580

caggactatc agcgtagcca cgaacgagcc cgcgccccag gccgagtatg cgcctagcat 182640

ggtaatgggt tctgtgatcc ggcatttgca catcgcgtgg cacttgctgc cattgccggt 182700

attagatgat gtgttattcg gactgcactt gcacgtcaaa tgggtatttt ctgatttcac 182760

gagacagttg gtggcgactt tggtttcggc gcagacggcc acatagctta ccaagctgag 182820

tgccagaaag cacaccgcgt gcattacacg cggatacata ttaaaacacc gtgttccaca 182880

agcaccgcac acgtcaatcc tccccgcacg gtcttcagcc cgcccatgac atgatctccc 182940

tcacgttacc cttcaacacc ctgtagtact ctgtctcggc ttccggtccc catgtcctaa 183000

ttataacaaa acaccgtgac actgtccatc tccctgtctt tttgcgccgc cggtcccccc 183060

caaatcatgt ctctagatgc cgccggccac caaccggagg cacggcggct attggattcg 183120

gcattggtgc gccgcgtctt ggcctgcatg atcatcgtca tcatgattgc cattagcatc 183180

tggatcctga cctacgtgct gtttctctaa taagaacccc ggcccctgac ggtaattttc 183240

ctttcttctc cgtttctcct cagctgccgt acgtgatgcc tcacggccat ctccgacagg 183300

ccctctcccc gacctcctgg acatgtgagg gcttgttgct cctcctggga ttgctggtgc 183360

tcttctttca ccaccacaac cagtcggccg tggagaggcg tcgccgcgtc tcgttcgtcg 183420

aggccgatcg actgccgcat gagagcgggt ggtattcttc cgatgacgac ggagaccggg 183480

acggtgatga ggaaactgga gagagccaca acagaaacag cgtgggactg tccgctgttt 183540

ttagctgact ggcgtgcgac ctgtaaaccg ttactcgggt ctcaagatgg tttggaagtt 183600

gtgactcatc ttcctgtggg tgatacccaa ccggacgcga gtgttccata aaagccgggc 183660

gctccggcga gaccatgcca tcctcgcctt cggacgcccc gctcctcttc tctctcctct 183720

cctccccgct gccgcggcca ttgccgccgc cgcccatacc atcggcatgt cggccgacaa 183780

atcgcagctg tcttcgccgc cgcagctgta gcagttaacg tcgccggcct ccaggaggag 183840

atggcgctgt gcgtcgtctc ttcgtcccgt ctccctctgt ggtcgtgggt ggtgcgagag 183900

tacacgatgg gtggctctcg tctcggggga ccacaggggg aggggggtaa tttattattc 183960

gtattactgt aattttgtat cgcttaattt gtttagagcc gcacgcttga caacgccttg 184020

tatagcctta tttatcccga tgactttttt ctccgtacaa gaaatggacg tcacttgagc 184080

agacacagtt tcatcgacca cgacagtctc atgatctgac tacctctgac ccgccaacga 184140

gaaaaccgaa aagtaaaaga tgaccgcgcc ctcggagtcc ttttttcctt ttcaatcatg 184200

aaagcaagag gcagccgaga gaatgccagt aagagacgac catcgcagac acagtacgat 184260

actcatctta gaacgaacca gcgaataacc atcacacgta cagcagaatc tcatgaacta 184320

gtcaaccaac gtcataaaat cttcacacaa tcgtttttgc gaacttttag gaaccagcaa 184380

gtcaacaaaa gactaacaaa gaaaaaccat cttggaatta aaaaaagtag catcgttacc 184440

ttatgaacca gcagcattca gtatatacac cagatataat atatttatta atgtatcctc 184500

tctttctcct gatgtaattt tgtttttgta aattcaattg ttgaaagtct ctccctgggg 184560

gaattgcata tcttattgat gaagaagaaa tccctgccat atgtgttgtc aaactatcat 184620

tatttctcta tatgggtatt ttttttctaa gaagcaaaag actagcagca gccaaaataa 184680

acctgatgaa atctttaact gaactcccag tggtctgtgt gtatatttct gttggtggtc 184740

ggttgtctga acccgggtgg gttgttcgga aacggcggga cggggaaacg gatggaaaca 184800

gcgtcgctat atacgtgact tttgatctaa acggacgtcg ctaggctgac agtttacgaa 184860

ttgctaaaca agataggaac aaaacaagcg gggctttgcc tggtaggatt tcctgtggaa 184920

acaataaccg gatgtgattg tggctggtac ataagctggt tctggctgca agcgcttttc 184980

actgcattag gtttggcgtt tgcttttgcc tgggaacgct atggctataa cgggaaagaa 185040

ccggtttggc aacattccat tgtggggggg gggtacttat agcgtgccta gctatgacgt 185100

tgatatatgt ggatgcggat aatactcgta atgagctaaa agcgacgact ggtagtaatt 185160

ttaccattac gcataggaaa gatccgttga caactaagtg gaaaaccgtt tttggtaaca 185220

atggtgatca gtggttgtgc aacgttacgg gtataggtaa tgctactgtg aatagtaacg 185280

caactatttg tgtgtcgagc tgtggtcata atacgttgga tttatgtaat ttaaagtcgg 185340

gagattctgg cttcttcgat ctgtctcgtt ggttcggtga aaacatggat gaatacagtg 185400

gtgatgtgtg gcacttggaa gtcagctaaa tgttgtatcg cttagtgaat tggtgttctt 185460

acagttttca tgtaataaac tacgtgtaat tcgttaaatt tgtgtgtttt tttgttagta 185520

ttctgcgtaa cggtggaata aaattgcgtt gacctagtta gatttcctgt gtagaacaat 185580

gaccggacgt gcttggactg gtacatacgc aggggctgga cgtggttacc ggtcactgga 185640

ctcggtttcg ctgtagctgt ggttcaacct gaacatggct cccagagctg ctaggaaccg 185700

gtccagtcac attttttggt gggtgggggg tactaaaaaa gtgtttaata tttgggttta 185760

atgataaaat ccaggttatg gatatgagga aactgaatac ctcgcagggt cgaaatctta 185820

ccacagttga tgatagaaga cggttttcca tcgggtggga aacatgggat aacggtggtg 185880

actaataatg gtacaacggt cgtcaataca acagcctgtg tttcaagttg ttcgcatacg 185940

tcgcttgtgc tttgcaatat gacgcagcag actgattcgt tgtacggagt gggtcatcgg 186000

ttgaatgacg aagaagatgg tgaactgtgg agagtttcgg tttcttaata atcccatacg 186060

acatgtgttc atttatatct gaattttagg atgatgacta tagtataact ctggggaaca 186120

aatatcatac gttaatcact ttaagttacg ccgttaggaa aagaaaatca gtccgaatga 186180

agcatagtca gccgaatgat acagcaatag cttgtttaca acgtgttctt ttttacatta 186240

tgaacgtgcc ttgcttttta tacacacatg gagacagagg tccctcagcc cttgtcacga 186300

caactccctt tttctaaacc gtatgtgctc caaaccgtat ctcctcatcg tcacgtgaaa 186360

taccatggga ccccttttcg tcacacacgt ctttccgctt acccaacgcg tcagcccgcg 186420

ctcggcagag ctaccatata aaaacgcagg ggtttagcag cttccccaga tcgctgctgc 186480

cccggcgttc tccagaagcc ccggcgggcg aatcggccgg ctggtcggtc ggcgctcgga 186540

cggatgggga gaacggcggt gacttagccg cccgtggccg ggagaagacg gaggagccga 186600

gatgacaaca gcagtcgtgg aagggtcgcc aagccccggt ccttctcttc tgtctggtcg 186660

aatcttgttt tcttttttca accgctcttt ttgtcacctt tttatgtgag tttctcttcc 186720

gcgtctcccg gccgtaccat ccacccatgc agcatgcacg cgtgtatgta tgcatcgcct 186780

ctcctccgtc ccgactacca tcagcagtac cactgccgcc acccccagcg ccaccaccgc 186840

tgccgtcgcc accgcgttat ccgttcctcg taggctggtc ctggggaacg ggtcggcggc 186900

cggtcggctt ctgttttatt attttttttt attttttatc ttctcctttc cttaatctcg 186960

gattatcatt tccctctcct acctaccacg aatcgcagat gataaacaag agggtaaaaa 187020

gaaaaaagct acagacattt gggtacctca gctttccgat aactcgaaga attcaaagtc 187080

gacgattccc aacaagagaa aacagaacaa aaacaaggtc atttttattt atcctcatcg 187140

tcaacaacaa ctaccgacaa caacgaaaca ccaccaagaa tgtcaatccg caagggtgtt 187200

cctgccccct cgacgcgcct gtcgcgatcc tcatggcgag gaccgcgatc tccgtatagg 187260

tagatgaaat tatcccgtgt ccggtcctga ttccccgcat gccctgcaca tcctgacgcg 187320

tcggtcagca gccaaacaat cataggaaat gaaccagaag aacaaaaaga tcatctctct 187380

cggtgtatag caacaccaac aacaaccgca tcgcaacatc ttcatccgca agacggaaag 187440

aaaacaacaa taatgagaat gaaatcacca caaccaagcc agatttcacg tccatgagtt 187500

tttattatat tattatcaaa acgaaaaaca gaaaaactgt catagataaa tataaaaaaa 187560

aatagaaacc acaaacgact actagtactc caatcttaga tgtatatgct cctagataag 187620

atttagtatt accataatca tcgaagaatg aaagacgacg atgattcctt accgctcctg 187680

ccacccggtc tgtatgtaga gagagaagag agaaaacggt gaatccaaga tccccgggtc 187740

ggcgtcggca tgccgctgat cgcagtggcc ccacctcggc atgccggcgc cgggcgagga 187800

attgctcatg aaaaaaagta tctttctgta aaaaaagaaa acaatacatg attaaccgaa 187860

aagaaaccaa caaaaagaac ccgagatcag tcgatttcga tcactacgat aaacacatgg 187920

aagatttctt gaaaaaagaa aagagaaaga gaccaccttc ccggcggcgg acacgctcct 187980

ctccgtcgcc gttctgcacc atgattcgat caataacaac atcatcatcg gagaccatct 188040

tttaatcaat cagcgttgca gtagtcgact ccctggacac gaaggagtca tccattttta 188100

tcctcgcact tcttcgctct caaagccgcc tttaaagttg aaatgaaagg atggaaacat 188160

ggaatacagt tttaattgca cgtatcacca ttttactaca aaaagaaaaa aaaacaactt 188220

acacatagta ttaccttagg tttacggata agtagagtgt aggcgttttt gaaacagttc 188280

agccaatgca atcttgtctc ggcataatca ctctttctgc atataatagt agtagtagat 188340

ttattcacat caacacagcg aaaaactcca gcatcaaagt acacctagag acagccctta 188400

aaatatagtt tgcagctttt agatgtactt acaccaaaga agattaccgt ccttacgaga 188460

aaacagatac tcggatatag gaatcaagac agctctgcac tgaaaacaca ctctcctgtc 188520

acgacaccgc gccacaccag aggcgtacgc gtgacttcat cgcaacgatc catcgtgatg 188580

tccctcgcag aacctaaaaa gaccaaaaaa aaatcttgga ccacagttgt cgatacttga 188640

agacaatatt ctcgtgagaa ctttgagatt cgcacttgaa acctcttagg atccacaaaa 188700

acaacaacct ctgtatggaa aatgcgctat tttatctcag cttttctccc aaacctcggt 188760

ttcttcctat tcttatgttt tccctagtat atttgcctcc ttataagaaa agaagcacaa 188820

gctcggtcgc acggattatt ccttctgcta atctattatt ttgttccttt tttttttctt 188880

tgccttcacc ctcttcactc cctgtagcaa cacagagtag tagacacaat aaatgagaag 188940

tttgcatgca tttgtcgtgt ccgtggtttg ttatggcgtg tggagtgctc gggatgggtg 189000

gacgtgggga cggattcttg aggctacaaa gatacgcgga gacgtcgtgg cgaggggatg 189060

ggtttattgg atatcggtga agcagcgtgg cggcgaaaga cgcgatccct gggctggtag 189120

atccccctac cccgtctacc agggacgttt atcctttgga cacgtaaatg tctcggccgg 189180

catccacgcg ccacgttcac cgcgttgtgc ccagcgccat gtgcgggtcg tttcggcgtg 189240

aagttggacg gcgtagtttc ggggattgtg aaccgtggct gagggtgtag atgggacagg 189300

aaaaagcgtg tgatctgacc gaggcgaagc atgtgggtgg tgcgatgcgg tggatgtggc 189360

ggggtgcggc ggtttccgac gtggagatgt ggagatgggg gtgatccgga tgcgtggcaa 189420

gaggcctcga gcttgggctt ctcccgcgga tggacgttct aactgtacac ggcggccgtg 189480

gcctccgagt aaaaaaacca ggtgctgacg ccagacagag acgccgtcct cggaatcgtg 189540

tgcgcgaaag cctgtgccgc ggcagcgtac gacgttccag tcagcgaggc cgtcgcgttg 189600

gcgcgccaac agtaaggtga cgacaggttg gcggcccatg gttccgaagc gtccccacat 189660

gcaccagcag tcggcgtcaa agtcgcttgc gctgtcggcc cagtcgccac cgccgcggcg 189720

gatttccgcg cgggggacgg ggtagccgag tgctgcgccc tcgccaatgt tgtgaagtgg 189780

atgcgtgagt tgatgttgat tctctgtggg aaaatgagcg ctgtcctgtg ggttggtgtt 189840

ggggtatgcg agtagtaggg gttgtgtttg atcgtagagg tgttggcggg cctgtgcgca 189900

agcagcgtag tctgcggcgt cgagctccat ctgtgtgcgg tgttcttcgt cggcgtgttt 189960

gtccgaggtt tggacatgcg gttgtgtgtt gctgtggtgt aagggtaacg tgtgttgggc 190020

gtctgggtga agcggcgtgg tgtgggtgct gtttgtgtct gtggctggca tgattgtgcg 190080

gcatgtgtgt gttgtagtgg gtggaggtta aataggtgag gtgggttccc tggtccgcgc 190140

cgcaaactgt ccccgtcccc aacgtaacct cccctacgcg gcgcgaacag ccccggcccc 190200

agcgcaaccc ccgtccccgg ccccaacacc gtcccgcaca ccccccgtct ccgcaacacc 190260

ccggcatcgc cggcggccag aacgctcgaa aacccccgac aagcgcagcg ccgaaacgac 190320

acaggcaagg accgtggaac gcaccggcag cgcgccgaaa caccgtcccg aagcccggtg 190380

ccgacaacaa ataccgtggg acgacacgca ccggcagtgc gcaggcagcg tcggacacaa 190440

cacgcttacg gccctcaaca ctccctcgag gacccaccac gcggccccgc accggcggtg 190500

ttttgggtgt gtcggggcgc ggccgggtgg gtgtgtgccg ggtgtgtcgc gggcgtgtgt 190560

tgggtgtgtc gggggtgtgt tggcagggtg tgtcagggtg tgtcgcgggc gtgtgccggg 190620

tgtgtcgtgc cgggtgtgtc gcgggcgtgt ggcgggtgtg ccggcggggt gtggtggcgg 190680

ggtgtgtcgg cggtgtgcgc ggcctcgggg tgtgcggctt cgcaggaacg agtgtgtggc 190740

ctcgcggccg ttatttcccc cgcggtcccc agggccgtcg tccctcgccc ccgggcgttg 190800

cttttcgtgt gtccccaggg acccatgctg ccgtcccccg ggaacttcct cttttccccg 190860

gggaatcaca cagacacaga cacgcgtctt cttttcgccg tgcgcgccgc acgtcgcttt 190920

tattcgccgt cgccgtcctc cgcaccacac gcaactagtc gccgtccaca cacgcaactc 190980

caagtttcac ccccccgcta aaaacacccc cccgcccctc gaggacccac cacgcggccc 191040

ggaatggatg tcgggcgtcc acctagatgg gtgcgcgccc gggaggcggc tgtgcgctcc 191100

agtggtacgc gcctgccgcg cgtcttcctt cgggtagctg cctttcccag tccacggcct 191160

tccagactgc gtggcgccaa ggcggcgcca gcacgcgccg tgcacgtcgc tgcctataaa 191220

agccagctgc gtgtcgcccg cggcacacgg gcgacgaagg cgtccgcgtg tctaaaccgc 191280

gtgctcgctg acgcgggttt gcttcctata tagtggacgt cggaggtgtc cggcgcccat 191340

ggcccagcgc aacggcatgt cgccgcgccc cccgcccctt ggtcgcggcc gcggggccgg 191400

agggccttcg ggggttggtt cctctcctcc ttcttcttgt gtgccgatgg gagcgccgtc 191460

aacagcgggc actggtgcga gtgctgcggc tacgacgacg ccgggccacg gcgtccaccg 191520

ggtagaaccc cgcgggccgc cgggcgcccc tccgagtagc ggcaacaata gcaacttttg 191580

gcacggcccg gagcgcctgt tgctgtctca gattccggtg gagcgccagg cgctgacgga 191640

gctggaatac caggccatgg gcgccgtgtg gcgcgcggcg tttttggcca acagcacggg 191700

ccgcgccatg cgcaagtggt cgcagcgcga cgcgggcacg ctgctgccgc tcggacggcc 191760

gtacggattc tacgcgcggg tgacgccgcg cagccagatg aacggcgtgg gcgcgacgga 191820

cctgcgtcaa ctgtcgccgc gggacgcgtg gatcgtactg gtggctaccg tggtgcacga 191880

ggtggacccc gcagccgacc cgacggtggg cgacaaggcc ggccatcccg agggtctgtg 191940

cgcgcaggac ggactgtacc tggcgctggg cgccgggttc cgcgtgttcg tgtacgacct 192000

ggcaaacaac acgctgatcc tagcggcgcg cgacgcggac gagtggtttc ggcacggcgc 192060

gggcgaggtg gtgcggctgt accgctgcaa ccggctgggc gtgggcaccc cgcgcgcgac 192120

gctgctgcct cagccggcgc tccgacagac gttgctgcgc gccgaggagg cgacggcgct 192180

cggacgggag ctgcgccggc ggtgggccgg cacgacggtg gcgctgcaga cgccgggcag 192240

gcgactgcag ccgatggtac tgctgggcgc gtggcaggag ctggcgcagt acgagccgtt 192300

cgcgtcggcg ccgcaccccg cgtcgctgct gacggccgtg cgtcggcacc tgaaccagcg 192360

tctgtgctgc ggctggctgg cgctgggcgc ggtgctgccc gcgcggtggc tgggctgcgc 192420

ggcggggccg gcgacgggga cggcggcggg gacgacgtcg ccgccagcgg cgagcggcac 192480

ggagacggag gccgccggcg gggacgcgcc gtgcgcgata gcgggagccg tggggtccgc 192540

tgtacctgtg cctccgcagc cgtacggcgc cgccggcggg ggcgcgattt gcgtgcctaa 192600

cgcggacgcg cacgcggtgg tcggggcgga cgcggcagca gcagcggcgc cgacggtgat 192660

ggtgggttcg acagcgatgg cgggtccggc ggcgtcgggg accgtgccgc gcgccatgct 192720

ggtggtgctg ctggacgagc tgggcgccgt gttcgggtac tgcccgctgg acgggcacgt 192780

gtacccgctg gcggcggagc tgtcgcactt tctgcgcgcg ggcgtgctgg gcgcgctggc 192840

gctgggacgc gagtcggcgc ccgccgccga ggccgcgcgg cggctgctgc ccgagctgga 192900

ccgcgagcag tgggagcggc cgcgctggga cgcgctgcac ctgcacccgc gcgccgcgct 192960

gtgggcgcgc gagccgcacg ggcagtggga gttcatgttt cgcgaacaac gcggtgaccc 193020

cataaatgat cccctcgcat ttcgtctttc ggacgctcga actctcggtc tcgacctcac 193080

caccgtcatg acagagcgtc aaagtcaatt gcccgaaaag tatatcggtt tctatcagat 193140

taggaaacct ccttggctca tggaacaacc tccaccccca tctcgccaaa ccaaaccgga 193200

cgctgcaacg atgcccccac cgctcagtgc tcaggcaagc gtcagctacg cgctccgata 193260

cgatgacgag tcctggcgcc cgctcagcac agttgacgac cacaaagcct ggttggatct 193320

cgacgaatca cattgggtcc tcggggacag ccgacccgac gatataaaac aacgcagact 193380

gctgaaggcc actcaacgac gaggcgccga aatcgacaga cccatgcctg tcgtgcctga 193440

agaatgttac gaccaacgct tcactaccga aggccaccag gtcatcccgt tgtgcgcgtc 193500

cgaacccgag gatgacgacg aagatcctac ctacgacgaa ttgccgtcgc gcccacccca 193560

gaaacataag ccgccagaca aacctccgcg cttatgcaaa acgggccccg gcccacctcc 193620

gctgccgcca aagcaacggc acggttccac cgacggaaaa gtttctgcgc cccgacagtc 193680

ggagcatcat aaaagacaga cccgaccgcc aaggccgcca ccgcccaaat tcggggatag 193740

aaccgcggcc catctctcgc aaaatatgcg ggacatgtac ctcgatatgt gtacatcttc 193800

gggccacagg ccacggccgc cagcacctcc gcggccgaaa aaatgtcaaa cacacgcccc 193860

tcaccacgtt catcattgaa agtctctcca gtccatatgt tgtcaggacg tgctgtcgtt 193920

ctccgcttgc tgcgaagccc gttcttccga gtcgtgtcgc tgcgtccagc gtcgcgccca 193980

agatgggaat ttgggtcttt tcacgcgtag cctcctccac cacggctgct gatcgccgtc 194040

actaaggacc gacacggagg atgacgagga gcttctcccc gactccgcgg tccgcgaccg 194100

gctacgtagc gcgtgtccct gccagtctcc gcagttacac cacacgtcgt gagcagcgtg 194160

cacctgctgc cgccactggg cctcggcgtg ctcaggccac ccgccggagc ccggtctgag 194220

ctccgacgca ggatgcgcgt actcaacgtg cgccttccag tccatacagc aacaccatag 194280

gtcgtgcgag tcgtcggcta cccgccgcca ggccagttcc cgcatgggaa ggctggacac 194340

gccgaccgag aggtcaccga gcccggacgc catctcttct tcctctccgt cgctgtcatt 194400

aagcagccag gtcacctcct ccgctccgcg gtccgccggt ctcgacggac cgcgccgccg 194460

tcggcaacac ggaaaacagc acgccagccc gagccgctaa ggccgcatgc ccctgccgcc 194520

caactgaaca cgcatacccc gctcaactgc gttttgccac ccctgtcagt gctctcgctc 194580

gagcaccacc ccgcatctcc caaccttttt ccaataaacg aaaccgacat gacacacgta 194640

atgggtactc gtggctagat ttattgaaat aaaccgcgat cccgggcgtc tcagcacacg 194700

aaaaaccgca tccacatcat agacaagtta cagtccacag tcacatacac gataaacaat 194760

accaacaggg taatgtttat ggagtaaaac actattgtcc aggccacatg cgtgtatgac 194820

ttccgcacca tcccgtactg catgttccac atgtacgcgc tagacgtgta atccactcgc 194880

agttcgggga cgcaacgcag ccagatcaca tccccttgca gtaccagacg cagggctagc 194940

gtctcgaaga tcggcatcac atctaagttc cgcacgttcc actttaacga ctccccggga 195000

acgaactcca cgtcgtcggc gtgtacgtac aggttctctc ccacgccgcc ataatcggcc 195060

ttcggatcga agacgaaccg actcatgttg cccacgatgc tcccccgagc aaacaacttg 195120

ccgttgtcaa tgtagcaccg gttgtcctcg atttgaaacc agggatgctt ggccgtggac 195180

ttccagggcc ggagcgcgtc ttccccggct ttagtgattc catcgggcag gcggatcaag 195240

ggacccatgg aggtccaaag acccacccag gctttccaga gattgttcat ggtgaaacag 195300

cgtgtggact gtacgctctt tcccaattta tatcccagag tagtgacgtg agcccagcca 195360

cctcccagat tcctgacgtt ttggttgtct ttcctgccaa ttcctcccgt aaacttatga 195420

ttatcctagc ccattcccga taaaaataca cggagacagt agatagagtt acgaataaac 195480

cggtttattt attcaagtgt ctcaggagat tattgaacga gcgtggatac cacgccgtcg 195540

tcagttcatg gtggcattga gcagccatag caccagagtc ccggcgcccg gtatcagaca 195600

cgctgaccta ccgggcgcct tcgagtccgt accccgcggc ctgggtgtta gagtccgtac 195660

cttgcagccc aggtaggttt caggtaccag ctggttcgta cctgttaaat aaatcgcaga 195720

cgggcgctca cccctacggt caggagcaca agaacaacca gagagaacag atatacgagc 195780

agggttctga acagcagacc ccaattgtcg tctctcatgc ttcgctgaag gtaccagttg 195840

atggtctgag agctatagtc catcctcacc tgaggaacac acgcggcata tttcttgggg 195900

tctccccacc tcgtagacaa cgtgatgtcc accatatcca cggtgtgcgt caccgggtgc 195960

ccaccgatgt tccactcgaa ataggctccg cgctcatcat ggtggtactg ctcaccggac 196020

acctgcagtc tgtccatgta agattgagag acgataccca cgttcacaaa gtgtttctcg 196080

gtgaagttgc ccgacatcct ccccttgaag tacagcatgc ccatatggaa ccagcattgg 196140

ttctcctcca ctcgaaagtg ggccgatctg atctccgata ccaccacatc caggggccgg 196200

ggcaccgagt ccgcgagtct caggaacaag acggccagga tcgcgagcac caacaccggc 196260

ttcatggctc cgaaggtccg ctgctcggct ccgctcaccg ctccggtctg gctgcagcag 196320

tgcttcgctg agaagtagcg tgtggactga acggtgtttt tgaatatata gcgtttcttg 196380

gtgacgttgt ttcccctacg tagtaggcaa ctacgtgcca aaagaggcgt tacggtactt 196440

tccgtactgg gatttccaaa ccgggacttt ccacacggcg gtttcaacac cgggactttt 196500

cacacggtga tttcggcacc gggactttcc gcacggcggt ttcgccaccg ctgacgttct 196560

catcgccgcc cacgtcaacg gtggcgacac cgtactttcc catgcggttt ataaacgtca 196620

agagtcacgt cagtcgccca cccccattac acggcgatat cccgataggg catgagggga 196680

cccgggtgtc gcgacatgtc gacgacaggt gcggattagt ggtcgtgtcg cgacatggac 196740

gtgcaggggg atgtctgtcg cgatagagtt gatgtgacag cccgctacac ctctctgtcg 196800

cgacatgcat acacaacggg ccggcttgtc ggcgattgtc gcgacatatc gttatcagtt 196860

agcgaccgga gttgtctatc gcgacatatc gtcgactatc gcgacagaaa aaataccgtt 196920

cgtagagaat gccgtgttga aggaacgcgc ttttattgag acgataaaac agcatcagga 196980

gccacaacgt cgaatcccac gtccagtcga ttcgtatgtt atgctgcaca gcaatgctag 197040

aataacaacc agcagggtaa tcccgcaaca taaatacaaa gtcacagcga agaatccgtg 197100

tcgttctatc aagcgaaacg cgttccaaac ggccccgtca cagacgcagt tattcataag 197160

cgttaacaac cggtggctag gatgaatatc caaatcacag ggcagtagcc gacggactcg 197220

ttgacaggtc agcctaccct caaggttcct atcgttcgga cgggatttgt gcgttttagg 197280

cctctttttc gccgcctgca agcattggtg cgcaaagtcc tcacccagct gtttccagct 197340

atcatctgca tctgtgcagt cccctgtatc gttgtaacaa acgggtctgt gcgacttcgt 197400

tctcggaaca caagcttgtt gtcgcggaga cagagagaga agggttttcg ggtcacgcga 197460

agaccgctca ccgggggtcg gcaacgcaca catcaacaga aaaccgagac gaatcaagag 197520

atccatagtg aaggagtgat atcgacgtgc ttacgaaacg gcgattatat atgttctcaa 197580

caataccgcc ctacgttgta tgatgtaacg tgtgacgtga gtctgatcca acactgaacg 197640

ctttcgtcgt gtttttcatg cagcttttac agaccatgac aagcctgacg agagcgttca 197700

tcggggcatg aagtacgcat tacacaaact ccatatattt gttacgatag aatacggaac 197760

ggaggaggct ttcgccacac ctatcctgaa agcgttgcat tctttatgat aggtgtgacg 197820

atgtctttac cattcccacg gctgctttgc gtgatgatga cattcatcat gtatttccat 197880

tcacacatac cttttgtgca tacggtttat atatgaccat ccacgcttat aacgaaccta 197940

acagtttatt agcccttgac aggataggtc aaaagattat atgtaggttt tccggtaaac 198000

cgaattgtga tatttctctg caggaaatag aacagcctgg tacctataaa acggacaatg 198060

cagtactgta gcagcgtaac caagtaggtc cacatgaaca cgtacaaaat tatggtaagc 198120

catcgttttt cataccacag cctgtagctg tcgtacatga atgaggacgg tcgaggaacc 198180

cagggtagtt gtaattgggg gcgacattcg tactgtccag aagacaattg cacgggtttc 198240

agtgagatga gtactttagc gatgtcggcg ggggcgctac gtttcaccgt gacggtgaga 198300

acttgaccgt cgttttgtat ttcatgaggc acgttataca agccactggt atcatgaagg 198360

atgacctctg atgcgatgtg aggattaaat tgtccctcaa accgccaaac gctggtcatg 198420

tttccaccgt caattacgca gctgacggtg tgagatacca cgatgttgga cttaggtttg 198480

ggggctaatt gcctttttac aaattccctt ctgtattgca ggtcctgctg ccactgcttt 198540

tccgtgcgga aagtcgccat gtcttccaca cgtgtggcga cgatagacgc caccaaggta 198600

gctaccagaa gcagctggat ccgcatggca ttaccgtatg tcaattagaa agttgagcgg 198660

acacggttat cgttcctggc ggatataagt atataaacgc gagttagcct ttcccgtccg 198720

ttttgtacac ccgttcccca cacaaatgac gaatacgacc ttttttttta taaaaataaa 198780

ccacgtgtat tatataaaaa catttacata gaaaagagac acacggatca acataaggac 198840

ttttcacact tttggggtac acaggcgtgc caccgcagat agtaagcgct ggatacacgg 198900

tacacagtcc tggccagcac gtatcccaac agcagcacca tcgccataca gatggcgatc 198960

acgaccccga gctctaagtg tctgtattca tagtgtagtc gccgcaggtt atccactgaa 199020

ttcccgtaac tgaaataacg tatatggtac cgaggctggc accacatggg tttgcatttg 199080

gtgcacggca ccaaatgcag agtgagatgg tccaagtccg tgggcaccca ctggcgcaaa 199140

cggaatacgg cttcggtggt ctccacgagg cactccgggg cgtgcagacg gccccacttt 199200

cgtccgcgac ggcccgacca gccgacccga gccactatcc ctttctcggg atagaacgta 199260

ccctgtacac gccacacagc gtccaacacg ccgtccttga cgacgcagct ggcctgatag 199320

ctggacacgt tgttaagcgg cggaaagcga aactgacgtg ccggcggagc cacatagttc 199380

ggttcaccgt gttgtcgcgg ttcgtcctcc ctatagtaat agtagtcgtc gtcctcatag 199440

gggttgccgg cgtgagccag cgttacccaa cagcagccca ggccgacgag gaggcgcagc 199500

caccgcctca tggcggcttc gccagtcaat cgtctttagc ctcttcttcc cgtgaggtcc 199560

ttccggtggc gcggtgccga cctcggaccc agggacgtat ccacctcagg tacacacagc 199620

aggctacctg gacaccgaag ctgaacaagg ctacgtgttt cacaaactgc accagtacca 199680

catagaggaa tgtcaggtag cgtctctccg caaacagccg ttccaagtct gagggcgtta 199740

cccgcagcgg caaccagggc agcctggacg ccggccggca atggagcacg ctccggttac 199800

aggcactgca ggggtaaacg gttaacatca cgtaagagag tcgtgcgtcc acctgtggga 199860

gctcagtttc gtaacgtaga gccccgtcat tttccagctg gggtgcgccg accttgaaat 199920

gggtcgcgct ccgctcgtta ccccaggtgc cgtaggctct cggggccgta tcggagaagt 199980

tgccacgcac aagccaggcg gccacgagta ccccgtgctg gacgtaacat tcggacacgg 200040

aactggagac acggtagccg gacacgtccc caaacccgcg agggtactgg ggcagacgga 200100

cggacttgct atttgacaac ggacagatac gagacgacga ggacgcagac gactcgtcgc 200160

tggaccacga caaccggagc gactccttgg agcggctcga gagtacactt actgcgatca 200220

gacaccagtg ccagaagaag gaacaggtgg acggggacca caggatcata gccgccggca 200280

ccgcggccgg ccgcaggaag ccgcccggcg cgtcgtctgt gtgcgggagc cgaaacaccg 200340

tgcctcttta tatcgtcccg acgtgacgcg agtattacgt gtcaggggaa acccccgtca 200400

cgacgaacgt gatttgtaag tgacgcgggg tgctgacggg gttcggcccg agaggtgacg 200460

gagcgcctca cgtcagtatg atgtccgatc cgcgtcagcc ccgacgtggt tgtggtcacc 200520

gaaacccacg tttatatgga cgttgagagc agcgcctgac cacatgattc atcataccat 200580

ttctcggaat cgggcccatg ccgggaaagc acattccttt tcagtaaaca acaatgacat 200640

cataacaaat cattttattc gcgaggtgga taataaccgc atatcaggag gagggatcgg 200700

gtgatgacgc aggccccgca gaacagtccg aaataaattt ttagtattgc cccatagtcg 200760

cctagatacc agaggtacgt taagttcatc aaaacgccca tcggcgtccc ggaatcgtat 200820

accgggcaca cgaagcgttc ataacaatcc cgggaggcga gtgttagggt agcagagtag 200880

tttcggggtc ggtttccttc cggcgacgac agttccgtgg gcagcagaat gtacagcgcc 200940

tcggtagctg tcgcggtgcc ttccacgagg atgggctgcc ggtgcctttc gtgattttcc 201000

ccgtcgtgta gccaagccga ggcccgcaaa gtcttaggcg aggggaattg tccatagagt 201060

ttcaccgcac ccttcagtac atggttctga ataacacagc cgcacgtgaa gtaggtaggt 201120

tctctcgtct cctccgtggc tgccgccacc actcccagcc accacaacag gcagatcgcc 201180

agagggttcc ggaggcttcc ccggcgtagc atggttttgg gttaaagcaa aaagtctggt 201240

gagtcgtttc cgagcgactc gagatgcact ccgcttcagt ctatatatca ccactggtcc 201300

gaaaacatcc agggaaaatg tcggtgcagc caacctttca catacagccc ccaaaacact 201360

tgaatcactg ccaccatcat cagcgtatac tgcgccgact taatcgtgag cgcgtagtac 201420

gccattagac ggcgatcttc gaacaatagt cgttcgatgt cctctaacga gctccacagg 201480

ggaacccaag gcacgaggca ccggggttcg cactctacat aataagtttg gcattggtgg 201540

cagggggaaa agtagaacaa cacgagtttt gtgcgttggg gaacacgata gtcccggagc 201600

cagtagcgtt ttgcgacgag gctttcggag acgtcctcca ccggcgtcgg cactcgatcc 201660

gcgtagccct ccagcgtctg gtagtacacc cggggtgtcg gcgtgggcac ggacaggttc 201720

ccgcgcaggg tccacagagc ctccagtcga ccgcccgatc ggagcacgca gcgcgcctcg 201780

gaatactcta ctcggtactc cgaaacatcg gacagaggcg gtaacggctc cgtctccacc 201840

aagggcggag gttcatcgaa aagagtcaag gataattcag gcatactacc cgcgaccggg 201900

gcccagaggg ctagaataag cattacaagg ttcattctgt cttacaaggg aaggctgtta 201960

ccctgtctag actcaaaagc tgtaaggctg tcttatagca tgtagtcttg cacgtcacgg 202020

ggaacagggt ggtgatctag tgacgtcggg agaacacggt gttttagggt gcgggggaca 202080

aaggacagta cgacagatta ggtgatagaa acgttttttt ttatttatga aaaagccagt 202140

gtgccgtgcg gcctagggcc ccggcgtagt ttggatacca gatgggggcc gtcaggggta 202200

ctaccacgag cagaaacata atgacttggt ccatgtatag cagcatagcg gtgcgcagca 202260

ggtcgccgtc cgtgtagcaa tttgacggtg agcgataaag caccgttaat gtgtcgcgga 202320

taagcacgat cttgaggccg tagatgaagc tcacagtcag tgctaaaatg atgcgttggt 202380

atggttccca ggactgcacg gcgatgaaga gccagagtat gggaagcatg aagcttagca 202440

aacagaggat ggctaaccgt cgttgcatgt tccaggccat gagccaggct aggcccgtac 202500

accagacgca gagcatggat gacaggacat aggcctggat taccacggtg cgatcgaaac 202560

acagcccgat ggtggacacg gatatcgtag tgagggtggt atataccatg accagcatca 202620

gggtcccggg tcggcgccga cgttccagcc agtacgcgtg gcaacgcaga gcgcagggta 202680

gcagtgtgct ccagaagggc aatgtatcgc gcaggtaggg ggccgtcacg cgccacggta 202740

tgagcatgaa aaggatggta gtggctatgg tggcgctggt ctggaacacg acagtgccgt 202800

agagacgtac catccagaga aagtgttgaa cgctccgcag ggtgtcttca tctttggtga 202860

ttacggtgac tcgacggatc ggcggtggtg acggcggcga cacgggtggg ggtttctctt 202920

tcttatggcc gagtggctcg ccttggtgaa actggatctg taccatgacg ggtgctcgac 202980

gaacagtcgt gggggcttta ggtacccggc aagttttata gagaaagggg gacgatgggt 203040

ggtggctacg agccaccgcc accttcgcaa tacgaggatc tgaaggcggc aaagacggtc 203100

gtccagggca ggcgccagag gttgggactg agcacgatca gcgtgatttt aaacatggtc 203160

accagtccta cgtagatcag cagcgagccg cgtaacgtct gagcagccgg cagttcgtcg 203220

cggatgtaac gcgtgccgta gaaagtcacg gtcatcataa ggaagacgat ggcgccgtag 203280

ccgtagagta gaatacgctg atgatggaac acggtctggt cgccgataac ccagagcgtg 203340

atgaaaaaaa cgctggtgag tacccgtgag catatgagct cccaacgctt agcgcgaaag 203400

ctgtccccaa ccatgacagc gccggtgcaa gctatccaca gcgtgaggac cagtgtgtag 203460

tcgatgagga tggcgggcag gtcggagcac caggtgtaga aaaccgtggt aacggagagg 203520

aggcctacgt agcccatggt caataccacg tcgtcggggt gcctttcgcc ctgtatcaag 203580

accaaacacc agagaaggga gggggcaaaa accagcagca gaggggaaga ttcatgttga 203640

catatgttgt gggaatcggg gatacccagc caaatcattc cgcagaaagc cgtactgatg 203700

gcgatgtgaa agaccactag ggcgtagacc cggacgagga cagcaaaacg gcgcagccac 203760

ataaggccgt ggtgcagctg caggagggaa gcccattgcg gcgaatgtag cgacggtagc 203820

ggcgggtcca tgaggcgggt gatgcgcccg agtgaacggg tgagcgtctc ggtggagtct 203880

tcttataaac cagcggagct caggcagcct tgctctggaa cgtcgcagtg gtggtgttga 203940

ggatgacgct gagcgtgccg ttgtcaatca ggtaatgatg ataggtgccg agcttggcca 204000

ggtagctgaa catttggtcc cagcgtgccg accacaccac gggcgtgagc atcaggagtg 204060

tggtgtgata gattagtgtt tcggtggcgt aaagtatcag cgagctgcgg atgacgtggc 204120

tcacgggcat tttggtggcg atgtagcgca cgtcttggaa aaggacggcc aggatgcagc 204180

ccacgaacac ggtgtagaga cacagcaaag tcttatgtaa ccaggtgtaa gtagaagcca 204240

ggacgctgac catcaccgtc aaaagtgtgg aggtaaaaag cgcgtcacgc cacacggagc 204300

tgagacggtg ctcccaagcc acgccgttgc aggccacgaa caacgtccac gttaggatga 204360

ggctagaaat gccgatgggc gctgtggcgc acaggttgag cccggcggtg gtgaacgaga 204420

gaagcgccac atacagcgca aacaccaggc cgttgctggg gtgtctgtga tcggtgagct 204480

ccagcgcgcc cagaaccaat actggtgtgc agctaagcaa tagcggcgag ggatcgtcgc 204540

tgcacttgta gcccagcgag gggtaaccca gccaaaccag cgcgctaatg agtacgctga 204600

aagcggtttc cagcgtcagc aatccgtaga cacgcatgac aatcgcggtc cgccgtagcc 204660

aacacacggc atcttcggaa actgtggacg ctgtttccga ataccgggag gagatcgtgc 204720

ttccctcttc caaggatcgg aaagtagcgt ccgtcgtttc cgcggacgcg gcttccctgg 204780

tacgctccgt ttccgacgac gcggtttccc gctgcgtgga aactgtctcc atgtcgggac 204840

cgcagcgccc ggcggcgtat ccgcaaggtc tcgaagctac agcttgtcag aggaaaagta 204900

ggtttgcaaa aaggtgcgca gggtcatgat tctcagcacc atcagcagag tgaaaaccag 204960

actgagaaac accttgacgg ccgccaaaag cgcgcgttcc agcggcgtct cgtagcgtac 205020

agccagggcc gcttcgtgga aatgcgagac ggctagacag gtaatgagca cgctgaagga 205080

caagacgatc ttaaagcacc aggaccaacc acgcctcaag atgaccacca cgattgccgt 205140

gaaggtcaac gtgatcaaag catggacgac cacgatctga cggcggacgg tacgttcggg 205200

agccaacaac gctacgccgg tgcagctgag aaaggccagt aaggtgaaca acgcggccga 205260

gatgaccaac gtaccgtcca ggcagagaca tatcacgatc aacggcggca cgtgaagcag 205320

cgtgtaaaag agcagaacgc cgatattgct gggatgcgat gtttcgtaac agtgaatgaa 205380

gatcactgac gtgacgggta tgacaaagac gaggctgggc gaggactccg tgagacacag 205440

acgagaatgg tgaaaccacg tcgcgggcgc cgcgtagcag aaggcgctca acaacgcggt 205500

caagccggcc agctgccaac ccacggcgcc ataggtgtgc agcgccacgc ggcaacagtc 205560

gacccaagcc agactgcggg tcgccagccg ggtctcttgg atcccggggg gcacgtagat 205620

gaccgtgcca tcggtgggta cttgaaaccc tttttctctt ctcatggtgc gctgcgttct 205680

ctggaaacgg ctgctctgtc cgaaaaccag ttccgaacga aaatctaggg cgagagggtg 205740

gacaacggcg tcgacgacga agcatgggac aggtcgttcg gcgttaacgt catcgcgtcg 205800

gacgacggta gttctaagag acgtagatcg ctcagcaggt cctgacagtt gcggattcgc 205860

aagatcagaa aaaaaaggga aatgaacgta ataaagagct gtagcgacgt atgcgccaca 205920

tcgcgtggca taagaacgtg acggacgaaa aggacctgct gcgaaaagtg accggcgaag 205980

ataaggccca ccgtgctgta gaagcccaaa agcagccgca ggggccaagt ccagggccgc 206040

gtgaagacga tgagaacgtt gaccagaaag accacgaccc agacgccgtt gatgagggta 206100

aattgatcgg acagggtgca gttgtcgcga cagatgaaga ctacttccgc gcagagcaag 206160

gtgatgacca acgtgagcac aaacgacgtc aacacctcgc ggggctcctg gcaggcacac 206220

gtgacaccta gcgccgggat gtgcgccagg aggccggcga gtaatagcac cagctgtcgg 206280

aacggacgac ggcagcgcgg gtgccggttt cgctgagcga gaaccggtcg ctcatagcgg 206340

aaatacacga agagcgcgga ggccacaggc accaggagga gcacctcggg cgcccagaca 206400

acgtgacaag gaaagcccgg acgcgacttg agagtcgctg tagggaagac cagagagaag 206460

ctacccaaga cggccaccgc cgcggagatt tggaagagga gcaagccggc gattcggacg 206520

acaacctcga agcgatgcac ccagcccagc acggccacca cggccgcttc atcatagtcg 206580

tcgttgttgc cgctgtcgaa cagccgccga aacacgatct gtcgctgggt cgcggtggga 206640

aagcgcagac ccatgacagc cggaggctat atgaccgcgc gtctaagacg cgagatccgt 206700

ggggggactt ttagatgttt gggcggcccg cggttctaac aggcttgatt ggtggagacg 206760

gccggcgcgg cgggtggggg aaacgacgag tttttccgtt acgccatggt tcgcgtgagg 206820

tttctctgta cctcccgcaa aaggtcacag cccgaaatgg aggccgcgtt ggtggccccg 206880

gtggcgcgtg acgataacca ggtcatccaa gcgatgagtt tgtctaatga gtcctcggtg 206940

gtgaagagga tgagaatgag caggtacagg tacaccaggt tctcatagag acacaaggtg 207000

agcaggtcag cctcggacca cgcgatctca aacaggcgcg tggtgtcaaa gaccgtgacg 207060

accagcatga agctgagcgc catggcgtaa tagcccaaaa aaagtttgtg ccccaacggt 207120

acgggctgca ggtaaagtgc gatcaagaac gcgataacgc cgatcacaaa cagcgtgacg 207180

atgacctgcc atcgacggtg attatggccg gctagacccg tgacgcagct gcagaggcta 207240

aaaagcacgc aagccaagag gcccgagaag gtcactagcg tagaggagga gcaggcgctg 207300

gccacgatca ccgaaagcgt cgtgagcacg ctataaatgg tgagcaggcc agggctcggt 207360

ggcgacgtga acgatccttc atcgcgtttg ccgtgcagca gggccaaaca gatggtgggc 207420

accatcaaac ttaagggcgg cataaagccg gtgcaacaga gaaagacggt gcctttaaga 207480

tgcggaaaag ccagcaccag gcccagacag agcaagaagg tgcaggtgcc ctgcacggcc 207540

acggtgctgt agacccgcat acaaagtaaa aagcgacgta cgtcgttcgt cgacacggag 207600

gaaatcataa tgactccgcg cgagggtcgc gggggtgggg gcgcccaggc cgtcccggtg 207660

gcctctgagt tcggagacat gacggcggtg gcgatcaaaa ggcgcgtatg agaaaccgtt 207720

tatagagtgt aatagaatca ccgtcattcc cacacggcgt tcccccataa agtcacgtaa 207780

cactcgagta agcgtgaaaa agctttattg ttgaataaaa aacacgagta caacaccgag 207840

ttgcggtgtc ctgtctgtct actgggtggg gaaggttcat cgtctgtctc tagagggaag 207900

gtggggaatg tctaagcgag cgggagcgtg tcatctcccc catcttttta caacaagctg 207960

aggagactca cgccgtcgat gcgtccgccg tgtttctcgg cgtactgctg cacccagacg 208020

tggccgctaa atatggcgac gctcatgttt aggagactca tgacgatggt gtacaacacg 208080

acgctgacac agacgctgtt tttagacaac gttccacgct ggtagatgag atccagggtc 208140

tcgtaaataa gcacggccga agcggcggtc accaccagga cgtagagtcc gctgtagatc 208200

ttgctgaccc acagcacggg cgaaaagtaa agcaataggt aaaagacgat gacggaccag 208260

ccgtagccaa tcccgatgac tttccagcgc gtgggattgt tgccggccag gtaggtgaga 208320

ccgctgcaga gaacgaaaaa gaccatcacc agggcaaacg acagaccgat gacgcgcctt 208380

tctccgcaaa agcccgtgca cacggtgatg ccggtgttga tcagcaagca cgccaccgtg 208440

agatgagcaa aattggtggt gtgtgggcga aactcggcga aaccgcgtag catagccagc 208500

gtggacacgg gtacgatgga ggatagggct ggcactatgc cgttggcgca ctgtccctgc 208560

acatcgggga aggcgagcca agccagcaag cagaccgtga gggtacaagc cagctgccac 208620

acgagcccgt gatagacctc catgagcagc ttaaagcgtt tcaaccattg gaagagctgc 208680

tgttcggcca ccagcgcgtg gctgcgatgg agcggcacga tggtgaccgt cggcgactca 208740

tggtgttcgg aaaccgaggc ggtgtcgccc atgctgccgc ttacgaccgc tgtcggtcta 208800

aggtaggcgt cgatgaaaca gtccgtctta tcagcacccg gttaccgcgg atttgattga 208860

cgtcacgagt gtggtcaaac cgtggcggca ccctgtatcc gacccgtcgt catgggctcc 208920

acaaccagag cctcagaaga tggtacatgc cgatgaataa agccacattt tcgacataga 208980

ggcgtagcga gggctgaaaa ctctccggga aagaactctg acaggtgatc agggacagat 209040

cgtgaattag catcagcgtc accgtcaaca gcgtcgtcgc gtgtaaaccg agaaagaacg 209100

gggccgcggc ccgcagcagc caaagtccca gcgccgtagc gcagagcaga gacaggaccg 209160

acggtagcca cagccgccgg agagacgcgc caggatcgca acccaaaagc gaggccccca 209220

ggcagctgag atctaccgcc agggcgagaa gagccgcgcc gacaaaggcc tgcggcgacg 209280

gctggcacat cagcaaggtc agaaaggcta gcgcgtgcgg caggcagtaa gccaacagga 209340

gtgggagttt gcggggacaa cggtcgatcg acggaccgcg tagcagcagg aacaggcagc 209400

cgacgggcac gacgaggctg agatgagaaa gcggcggtgg gtcgtcgtcc cgtccccgct 209460

cgcatagctc ggccaccggt ggcggcatga gccaccagct gagcacgctg agggcgacgg 209520

tggcggtaag ctggaaggcg acgaggacgg aggcgcgcag ccataccgcc agcctctcta 209580

ggtaggggac tacctcctcg acggtccatt ctagcgggac gacatgaagc atggcgacaa 209640

gcgcggctgc tgtgaaaacg ggcacggttt tataggcatt aggacttccc cgtcgtactg 209700

gcggctgtca aagtcccgtt gtccaaaggc gcgccgtccg aaagactaat ccaacgggga 209760

cccgagagca tgagcaacaa cgtgagaaag atggccatgc tgtccaggta gagacagacg 209820

gcgtgacgga tgcattggtt aggtgggcag aaaaagatga ccataagact gtcgtaggcc 209880

agaataccca aaaagaagct gatagagaag gcgcacaacg tcaccactat cttctgcagc 209940

caatcggcgt cgcttagcag agcgagcgtg aggaacgaaa gcagcattac cacgtagacg 210000

cagctgatgc atttccagcg acgtcggtca cggccaccta gaaacgccag ccccgtaaag 210060

gagataaaca acgccagggt catcacgtag gaacctacta gtacgcggct ttcagagcac 210120

atttggaaga tggccgccgt caggctgttg gccaacagat agatgaaaag caccgtggcg 210180

ttactagggt gttcgttgcc caacgtgtac gtgatgaaca tgcagacgat gggcacgagc 210240

acggtgagaa agaagctgta gttctcgacg caaaagttgc ggttttgtgg gaaccccaac 210300

caaaaaacgc ttcccaagcc gaagctgaaa gccagctgaa agatgaagat ggcgtacacg 210360

cgcagccata cggtgaactt tttgaaccac tcgagagcct ccatgcggga gagcagcagc 210420

gcgttagcct cctgcgcctg catggtggcg acggtctcgg cacaaagccg ctgcggcgca 210480

cctacccttc tcttatacac aagcgagcga gtggggcacg gtgacgtggt cacgccgcgg 210540

acacgtcgat taggagacga actggggcga cgccgctgct gtggcagcga ccgtcgtctg 210600

agcagtgtgg gcgctgccgg gctcggaggg catgaagtag agcacggaga caaagaggta 210660

catgaggtcc atgtacaagc agagcgcgcc cgggatataa ctctcatact cgatgtcgtg 210720

caggatgtcc tgcgtatcgc acaccaccga ggtcacgatg acggccaaac cggctatcat 210780

caccaggatc tcacttaccg cctcgggaaa aagagaaaat acggcgaaca gtaagagaat 210840

cagcgtggat gcgcccgtca atagggaacg ctgtaattcc acgtcgcggg caaacagata 210900

cgtagcgagc gtgaggaaac aaaatagcgt cactgtggcc accatggcat aaatgactga 210960

acgatgacta aagtggaagc ctgacgccgt gacagccacg ctggtaagca acgtgtacgt 211020

cagtaagatc catacgtttt tgggaaagtt gggctcggcc caacgcaaca gacctaggca 211080

cacgatggag atcattaagc aagacagcgt cagacgcacg ctggaaaaga gctgctccaa 211140

ccggtgcggc aacaccagcc agcaaaaggc gcagacgctc ataaggatga ggcattgcac 211200

ccagataagg atgtagatgc gcagcaggaa gaccgaccgg gctatctgga cctgaccgcg 211260

gagcgacatg gcggcaacgc cggcggttat cgccgagatt cgtctaaata cacgaagcga 211320

actagaaaac gcacacacgt gatttgcaaa aagaaagcag ctgccggctt attattttat 211380

taaaaattta tctgtgcaga atcataagtt tatgatgaat aaaaacgggg aaagggaatc 211440

tgcttttagg gacccgggtc tggtccgtcg tctcccatct ggtcgggttc ggggatgggg 211500

acctgtttca gcgtgtgtcc gcgggcgtgc atggcttttg ctcgccggcc gcgctgtaac 211560

caggcctctt tctctgtggt cggcgagtct tccgacgggt agggagcctg ggagtccatc 211620

gcttcaggcc caccgctcgt tccctcgacc gtcgtgtcgt cctcgttttc gctattacac 211680

ggggtttctg gagtatcgcc tatacggttg gcgattctcc gggggcggcc gctctcgtcc 211740

tcgtcgctgc tatcgccgcc cggtaattcg acgccgcatt cgttgtacgg aacgcggcac 211800

atgggcggcg gaaagaactt gggcatgcga aagcagcgtt gtccatccac ggtctgcgtg 211860

gtttcatcgt tatcctccca taatcccccc tgtagcgccg gcagcgtttc gacgctgtga 211920

gaggggaagg cccagttctg gttgtcttgc agcgcgcccg tgggcagtag gtccgtgcgg 211980

ccccatgcgc tgctgttgtt gggtaccttg tcagtgccgc gagtaggtcg cagaaaccag 212040

tccagagcgc tctctagctg cgagcgtgtg atggtgccca gtgcgccgtg ccagcgcagc 212100

acgtctcttt tcagcgtgtg gtgacagacg ggcagctcct ccaaccgaca ctcgccgcgc 212160

aatccgcggt cgaagcggca gagaccacgc agtttaagca gaccgcactt gagaaacatg 212220

tgaaaattat cggcaatgcg atataggtcc gagtcctcga tcttgtgtag gtagaccacg 212280

ccaaacttgt cgagcagcac caggccgctg ggcacaaaag gcccgtaggc caggtaatag 212340

cccacgaggc cgacgacgta ccactcgcag cacaagcgtt gacgaataaa gttcagaaga 212400

tcgcgaaagt ccgcggccgg catgtggtca aaaggccggc aggcgcgcag gccctcgatg 212460

gagcccagca tgagcaacgg ctccacctcg gtgcgacccg gcgtgcggat gaccaggttg 212520

agaccgctca tttcgcgggc cgtcttggcc acggccgcag cgtcagtggg gtcggtgcag 212580

aggaattttt gcacatgata gcgcggttcg gtggtggcga acggcgtttg tgggtgccga 212640

tacacatatt cgcaccagag taggccgttc ttggaaaagg ctttgatatc actggccacc 212700

tcgtagagcc cgtcggtctc ccagtcgtag acgtagacgg tgccgtaatg acttagcatg 212760

agcacgcagg gcagttcctg cgcctgcttg gtgtttcgtg ttagatcgct gtcgggtgga 212820

cgcacggcta gtacaccgac ggcttccagg gtgtcatcgc agcagagata gtcggcggcc 212880

agagaacgtg cgtaaatctg cgggatggcg gcctgttcgc gcatcactag gaaccagttg 212940

gcggggttgc gcagtgctac ggtggttcct tggtggcgtt gcacgtaggt tctcagcgcc 213000

ggaggatcgt actggcgcag atagaggcct tgcagcatcg ataacgtctt ttgaaagacg 213060

gtgtttctaa attgaaaaac gccgtagtcg cagcggatag catcttcgca gcgctcgtcg 213120

cgctgtcgga gataggtgcc ccaggcttcg gcggcggctt tggtgagtag ggacatgccg 213180

gcggagccgt ctcgacagcg agtcggataa agcgcgctgc gcgaaagctt aatataggag 213240

cagcgtcaga cgaatcgcgg ctggtggccc ggggggtggg acgcgccgcc tacacaaagt 213300

gctcccgaaa atcgaaactc ttgacccact ccggagacaa atccgtattc agattgatgc 213360

gtcgagcttc cacttcggct tccgaaacct cggcctccgt ccggtaggcg ttaacaatac 213420

gctgacccag gtgccaacgc tctttctctg ccaaacgccg ttgctcaaac cattcgtcta 213480

cgtccttgag gtcaaagaca gtgtcctcct caaggtcaaa gcctaggtct tcccactcgt 213540

cgtcatcgct ctcgtggccg gcggccatac gcgcggcaac cgcgtcttcc cctcctcttc 213600

tttcaacgtt gggtaccacg ttgttttctt cgggttccat aggttctgcg ccgctgtcgt 213660

catcatcctc tccctgctcc tcatcgtccg ccaaggcgtc gtggattacc tccaggttct 213720

gattgtcggg tacgacgtgg ttatcttcgt cgtcgtcgcg tggcatgggc ggcggccgac 213780

ggcggacgac cggcatggcg cggccgtcgt ttccttcgtc ttcctcttca ccgtctccca 213840

aggaacgcgg tcgacgacgt tccgcgaagt cgccgcggac cacgcgcgcc tgccaaatgg 213900

taaacgcgtc ccaaccgtcc cagttattga gcatttcggc gcgaaaacgg tcgcctcgac 213960

agagccagcg aaactgccgc gcgtagtcgc ggtctacgcc gctgtcgaac atggtaaagt 214020

gcagacgcgc cgcctcgccc atgtgtacgc agcctccgtt gcgttccagc ctggccgcgc 214080

gccgtagacc gtgttcgtag cggcgacgca cgtacacctt catgaggccg gcgcgaaaaa 214140

gttcctctag gctgtcggcc agccggtaga tttcaccggc tagacgctgc aggggcggcg 214200

agcggtccag atgcgacttg acaatcacca cgtaaaaacg acagaaacgg tcgaagatga 214260

tgaggaagga cgtgtcaaaa aaaccaccgg cgcggtaaga gcccacggca cccagcaggt 214320

accagcggca acgcagttgc agcgtgacgt acatttcgca ctcggccaag cgggcggctg 214380

gcgctacctc gaagggccag cagtccgtca agcagccgaa actggtcagg agtttcaacg 214440

ttttggcatg gcgtccaggt gtatgaaagt tcacgtcgcg tccgtggtgt tcgccaacgc 214500

aggcggccaa cgcgtcggcg tcatgaccgt gacgcagcag catcgctacc acgtcgtgcg 214560

gtacccgcgt agcaaatggc gtctgtggct gacggtatac ggcttcggtg tacatcatac 214620

cgtaacgcgc cagctcgtcc agatgacgcg cgcacagcag cagaatctct tgcgagggtt 214680

cgtagatgta gaggcgcgta ccgccaccca tgcagagcac cagctccgtc tcttcgtagt 214740

gatcttccac catgatcacg cacttgccta gcacgataag gcgttcgggg caacaaatca 214800

cgtcgtccag cagctggtcg cgtagctccg gcatggtgct gccgggccgt acctgcagga 214860

accagttgtg cggaatgccg agcgacagca cctggtcgac gtggttacgg acccagtcgc 214920

gaagcacgtc ggcgctgtac tggcactcga agatgccctg aaagtcgccc atgacccgca 214980

gaaaagtttc gtagcgcgtg tggcaataga ggaattcatc gtttcgcgta aacgtgggag 215040

ctccgtcttc ccaacgtgta cgccacatgt caaaagaggc cgccagctag acaccccaga 215100

aaagaagcag agaaagagac ttctttgtgc gacacgtttt attctgcgtc ctccgctcga 215160

cgttcaaatc tggatgtact cgcgcacacc cgtcaggctc tttaagggaa aagggtccga 215220

gtacgtcact aaccgcgact gatgcaccag ggcggtaatc acccgctccg cgccctcgcg 215280

cgtcgacgaa cgcgtcgtca ccaggcaatg cagccgcggg cccgtatcgt cctgatgacc 215340

agcggcctcg cgctcggctg cttccacacc gacaatgtcg ggatccaaca cgtagctctg 215400

cgagttggtg tcgtagcggt gtagcaccaa cgtgttgggg tccagacgct cccacgcgcc 215460

ctcgtgcggg tcaaaacgct ccgttaaaca gagccagtca tactgctgct gcagaatacg 215520

ccgctcgcgc tcgcgtcgct catcgggcaa cgcggcgtct tcgttgaaga gaatgtcccg 215580

cttgtggtct acggcacgct cgtggtggtg cgggcacagg tgacggtgtt ccatacgcgt 215640

ctgacgttga cgctcgcgct caaaacgccg gtgtcgaaag accattttca gcaaccccat 215700

gcggaaaaac tccgtgatgg tgttggcaac gcgccgcaca tagtggttgg ggtcgtccat 215760

ctggatggcg tacacggcac cgaaccagtc cagcagtacc agcacttcgg ccacaaaact 215820

gcgtcccggt cgcggacgtc ccgtcacgcc tagcacatac cacggcgtgg ccagattagc 215880

acggacagcc caccaccaac gacggctctc cacctcggtg agcgcacaaa agggccaaat 215940

gcggtgtaac tgctgtaccg ttttcatcaa ccgcataatc accgtaccgt aacccggtgt 216000

atgcaacttt acgtcgcaac ccaggattcg ttcggccgtg gcgtacgagc cctcgggcgt 216060

ggtgtcattg agaaacaaaa catgcatggt acgcgcgccc ttaggatatc gtcgcggaac 216120

gggtaccgtc attctccgca gagtggtgtg aatcacgtcg cgatacgcaa tctccgaacg 216180

tgacacaccg taacgtgcca gttcgtccag gttgtgcgat accaacacca tgtacttttc 216240

acgagtgtcg taggcgtaga cgcgagaaaa gcgacccata aaaaccacgt acggagtagc 216300

caccatgcca tcatggtgat cgcgacgtgg ctcgggcaac aaaataacag cgtatcccaa 216360

cggcgtcaac ggctcgcggc aacagatgag ctttgacgcc gcctgtttgg cggcggtaat 216420

gatcccgtcc tccgtacgta acatcacatg ccagcccttg gggggaccca aggacagaca 216480

gcgtccctcg ttacgatgaa cgtaacgcgt gatttccatt ggctccaggc aaaagaacag 216540

ttccttaaaa tcccgcaaca cttgtcggta taacgccatg ggatcctcgg ccgccacagg 216600

cagcgcgggg agctccggcg gcataactgc agcgccgtca gggccagaac ccgcagccgg 216660

atccatcatt gagcgacact ctcagccgga caaccggcgt cactgacaga agccgagcca 216720

aatacagaga aagcaacgct acaccgtcac cccgctccca agcgccgcgg aaagtgctcc 216780

gatttttcac cgtcgttcgc gacgttgatt tgcctcggtc tgagaaccga cctagcgttc 216840

ggaccggtgc gcagaaacag ccggcggtcc gagccactga gcggttcaca gccccggccg 216900

ccgatagtta ccggagagac gttcgagctg caggtacatc agcgcttccc gcttcgccac 216960

cccgcgcccg ccccagttta tactctccga cgccccgtcc aacgcgcctg tggagggcca 217020

atcggaccgc gggagctctc caagtggatg acaggcacag ccgagtgccc gaccgtgaag 217080

agccctcatc cacctgaaca gaccgctaac cgaaggaccc cgagtcgcgt ccgtcggtcc 217140

cgacgtccgt cgccatctgg ctccctgctg ttggctacct ctcggatttc aaaaaagagc 217200

acgtgccgat gacggtgcac aggaaagagc caaagtgtca cggcgtcttt ttttatttgt 217260

attcctttcc tgttttgtac tcgtaaactg ttgatgttgt ttttacatcc aaaagggcaa 217320

gtaagaaaca ggatgaggca tggtaggttt gggcgtgggg cggccctcca gcacggcggc 217380

ccgggccgcc cggcgggtga gcacccggcg ttgcgccgtg tctatcttgt gtttcttctg 217440

tgtctttttc ctatcttgtt ccgcgacggc ctctttcatc acgttcagca tgcgttcctc 217500

gacgccctcc agggatcctg gggaggaggg agtcctagtg aggcttccaa tgttgttttg 217560

tggattttcg gtttcctttt cttggtcgtc atcgtcggac gtgtcgtctt cctcttgatc 217620

ctcttcttcg tccgagtagt agacgcatag tccttggttc atcaggctgg gattcatcag 217680

gttctgacgg ggaatccgct gttgtagacg tttaaccgcc cgttccaggc gagagctcat 217740

gccgcaccag acgctgtaac gccgcacggg cccgtagcgg gctgtttgtt cgcgtacatg 217800

atcgttgagc tcttgccaat attgtttggc acactccaga tcggaggttt gtggatagtc 217860

gggtcggatc cgcggatccc aactgacatc ggcggtgccg gagacttcgt ccagactgtt 217920

acgcatagag caccagtcgg gtcggacgat aaacctgtcc ttgcggatta accatttata 217980

acgtagttcg tgatggcgtg tagaggcccg tacacgctcc acggtcccaa agcggtccca 218040

gaagggaaag ttttcgtggg ggcagcgacc cggcacttcc agacgttcgg cgtcgtccac 218100

ggcgtagtga aaacgccggc cggcctggta aattttgagc agacccactg ttaacaacat 218160

atccacgctg tcagccaacc gccagatctc gcggcgagac acgtcaaaat agaaaaattc 218220

gcaggctcgg tcgaccagga tcacgaaatc ggcgtgaaag acgccggagg gtagcgattc 218280

gcccaccaca cccattatca tggtttcaca gcataagcgg tccacaaaga acttcaacag 218340

gtcgttgaat tgctccgtct ccatacagat gaagggccag acgcctttga ggttctcggc 218400

ctggccgcag agcagtagcg gacgtgtcat ctcgcccgga gtgcgcagag gcacgcattc 218460

gccgcgataa cgacaggtca cacgctgtag ttcgctgatg ctgttgtcgt gcaggcgaag 218520

gtcgcagata atatgatccg gttgcgtggt tagcagcggc gtgcgcattt gctcgccgta 218580

gatggcctcg cagtgcaaca gcccgtgtcg cgcaaaatcg tccaaactgt gcgccaggta 218640

gtaaagcacc ccgcgatcgc ggtctagaca ccacacggtt tcgtaacgtc ctaacaggag 218700

caccagacgg gcctggctag gtggctcaat ttcctctaca tacacgaaaa agtcgtcatc 218760

gtccgagtcc tcgtcctcag aagaggaccg cggcccgtgt actctgggca acacggtggt 218820

agagaactgc aggacgccca gagactcgag cgattcttcg cagcagatga gctgacccca 218880

gggcgtttcg ggcccgtcgg tgacagccgc gctgccaaag atgtcctcaa actctacaaa 218940

atctagacgc catccgggtg gcgctgaaat gggaaggcta atgttcatat cagcatagct 219000

acgaactaag tggcggatgt cctgccgcaa gtcttggcag agaatgagct ttcgtaaacc 219060

cttgagggtc ctccgaacaa cggccccaga cgcgtagcga taggactggc gcatggtgcc 219120

gcggcgtgga gcggcacttg gcagcctatt ttatggagtt tcttcagtga cgtggcttgt 219180

tcacgtcgtt cgtgggctgc ggttggcagc tccggtctgt aaaccacccg aaaagactga 219240

catcgacgtc aaagactcac gtaatttgga acatgtgcga ccgcaaagtg cgtcagaata 219300

gcacgtggct ttaggacata aaaagtaccg tgaggtctag acgtgggttt tgtgattgac 219360

acttacacca ggtaagccaa gggacggtga aactgtatgt gaggaatctg ggtgcttaga 219420

cgactaacgt gtaatgcttt ttacaggact gttcgacagg tgatagtacc tgtaaggtga 219480

tgaccacctc tacaaataat caaaccttaa cgcaggtgag caacatgaca aaccacacct 219540

taaacagcac cgaaatttat cagttgttcg agtacactcg gttgggggta tggttgatgt 219600

gcatcgtggg cacgtttctg aacgtgctgg tgattaccac catcctgtac taccgtcgta 219660

agaaaaaatc tccgagcgat acctacatct gcaacctggc tgtagccgat ctgttgattg 219720

tcgtcggcct gccgtttttt ctagaatatg ccaagcatca ccctaaactc agccgagagg 219780

tggtttgttc gggactcaac gcttgtttct acatctgtct ttttgccggc gtttgttttc 219840

tcatcaacct gtcgatggat cgctactgcg tcatcgtttg gggtgtagaa ttgaaccgcg 219900

tgcgaaataa caagcgggcc acctgttggg tggtgatttt ttggatacta gccgtgctca 219960

tggggatgcc acattacctg atgtacagcc ataccaacaa cgagtgtgtt ggtgaattcg 220020

ctaacgagac gtcgggttgg ttccccgtgt ttttgaacac caaagttaac atttgcggct 220080

acctggcgcc catcgcgctg atggcgtaca cgtacaaccg tatggtgcgg tttatcatta 220140

actacgttgg taaatggcac atgcagacgc tccacgttct tttggttgtg gttgtgtctt 220200

ttgccagctt ttggtttcct ttcaacctgg cgctattttt agaatccatc cgtcttctgg 220260

cgggagtgta caatgacaca cttcaaaacg ttattatctt ctgtctatac gtcggtcagt 220320

ttttggccta cgttcgcgct tgtctgaatc ctgggatcta catcctagta ggcactcaaa 220380

tgaggaagga catgtggaca accctaaggg tattcgcctg ttgctgcgtg aagcaggaga 220440

taccttacca ggacattgat attgagctac aaaaggacat acaaagaagg gccaaacaca 220500

ccaaacgtac ccattatgac agaaaaaatg cacctatgga gtccggggag gaggaatttc 220560

tgttgtaatt cgatcctctc tcacgcgtcc gccgcacatc tatttttgct aattgcacgt 220620

ttcttcgtgg tcacgtcggc tcgaagaggt tggtgtgaaa acgtcatctc gccgacgtgg 220680

tgaaccgctc atatagacca aaccggacgc tgcctcagtc tctcggtgcg tggaccagac 220740

ggcgtccatg caccgagggc agaactggtg ctatcatgac accgacgacg acgaccgcgg 220800

aactcacgac ggagtttgac tacgatgaag acgcgactcc ttgtgttttc accgacgtgc 220860

ttaatcagtc aaagccagtt acgttgtttc tgtacggcgt tgtctttctc ttcggttcca 220920

tcggcaactt cttggtgatc ttcaccatca cctggcgacg tcggattcaa tgctccggcg 220980

atgtttactt tatcaacctc gcggccgccg atttgctttt cgtttgtaca ctacctctgt 221040

ggatgcaata cctcctagat cacaactccc tagccagcgt gccgtgtacg ttactcactg 221100

cctgtttcta cgtggctatg tttgccagtt tgtgttttat cacggagatt gcactcgatc 221160

gctactacgc tattgtttac atgagatatc ggcctgtaaa acaggcctgc cttttcagta 221220

ttttttggtg gatctttgcc gtgatcatcg ccattccaca ctttatggtg gtgaccaaaa 221280

aagacaatca atgtatgacc gactacgact acttagaggt cagttacccg atcatcctca 221340

acgtagaact catgcttggt gctttcgtga tcccgctcag tgttatcagc tactgctact 221400

accgcatttc cagaatcgtt gcggtgtctc agtcgcgcca caaaggtcgc attgtacggg 221460

tacttatagc ggtcgtgctt gtctttatca tcttttggct gccgtaccac ctaacgctgt 221520

ttgtggacac gttaaaactc ctcaaatgga tctccagcag ctgcgagttc gaaagatcgc 221580

tcaaacgtgc gctcatcttg accgagtcgc tcgccttttg tcactgttgt ctcaatccgc 221640

tgctgtacgt cttcgtgggc accaagtttc ggcaagaact acactgtctg ctggccgagt 221700

ttcgccagcg actcttttcc cgcgatgtat cctggtacca cagcatgagc ttttcgcgtc 221760

ggagctcgcc gagtcgaaga gagacatctt ccgacacgct gtccgacgag gtgtgtcgcg 221820

tctcacaaat tataccgtaa tataacttcg tatagcatac attatacgaa gttattaaaa 221880

aagcgctacc tcggcctttt catacaaacc ccgtgtccgc ccctcttttc cccgtgcccg 221940

atatacacga tattaaaccc acgaccattt ccgtgcgatt agcgaaccgg aaaagtttat 222000

ggggaaaaag acgtaggaaa ggatcatgta gaaaaacatg cggtgtttcc gatggtggct 222060

ctacagtggg tggtggtggc tcacgtttgg atgtgctcgg accgtgacgg tgggtttcgt 222120

cgcgcccacg gtccgggcac aatcaaccgt ggtccgctct gagccggctc cgccgtcgga 222180

aacccgacga gacaacaatg acacgtctta cttcagcagc acctctttcc attcttccgt 222240

gtcccctgcc acctcagtgg accgtcaatt tcgacggacc acgtacgacc gttgggacgg 222300

tcgacgttgg ctgcgcaccc gctacgggaa cgccagcgcc tgcgtgacgg gcacccaatg 222360

gagcaccaac ttttttttct ctcagtgtga gcactaccct agtttcgtga aactcaacgg 222420

ggtgcagcgc tggacacctg ttcggagacc tatgggcgag gttgcctact acgggggttg 222480

ttgtatggtg ggcgggggta atcgtgcgta cgtgatactc gtgagcggtt acgggaccgc 222540

cagctacggc aacgctttac gcgtgaattt tgggcgcggc aactgcacgg cgccgaaacg 222600

cacctaccct cggcgcttgg aactgcacga tggccgcaca gaccctagcc gttgcgatcc 222660

ctaccaagtg tatttctacg gtctgcagtg tcctgagcaa ctggttatca ccgcccacgg 222720

cggcgtgggt atgcgccgct gtcctaccgg ctctcgtccc accccgtccc ggccccaccg 222780

gcatgacttg gagaacgagc tacatggtct gtgtgtggat cttctggtgt gcgtcctttt 222840

attagctctg ctgctgttgg agctcgttcc catggaagcc gtgcgtcacc cgctgctttt 222900

ctggcgacgc gtggcgttat cgccgtccac ttccaaggtg gatcgcgccg tcaagctgtg 222960

tcttcggcgc atgtttggtc tgccgccgcc accgtcagtc gcaccacctg gggaaaagaa 223020

ggagctaccg gctcaggcgg ccttgtcgcc gccactgacc acctggtcac taccgccgtt 223080

tccgtccacg cggatacctg acagtccgcc gccaccgtac cagcttcgtc acgccacgtc 223140

actagtgacg gtacccacgc tgctgttata tacgtcatcc gacatcggtg acacagcttc 223200

agaaacaacg tgtgtggcgc acgctactta tggggaaccc ccggagcccg ctcgatcgac 223260

ggctacggtt caggaatgta ccgttcttac cgccccgaat tgcggcatcg tcaacaacga 223320

cggcgcggtc tctgaaggcc aagaccatgg agatgcggtt caccatagcc tggatgtggt 223380

ttcccagtgt gctgctgata ctggggttgt tgacacctcc gagtaacggg tgcaccgtcg 223440

atgttggacg aaacgtatcc attggagaac agtgccgcct tcgaaacggt gcgacgttct 223500

ccaagggaga catcgaaggt aacttcagtg ggcccgtcgt cgtggagttg gactacgaag 223560

atatcgatat tactggcgaa cggcagcgac ttcggttcca tctcagcgga ctcgggtgtc 223620

ctacaaagga aaatataaga aaagacaatg aaagcgacgt caacggtgga attcgctggg 223680

ctctatatat acaaaccggc gacgccaagt acggtattcg taaccagcat ttgagtatac 223740

ggttaatgta tcctggggaa aaaaatacac aacagctgtt ggattctgat ttcagttgcg 223800

aacgtcaccg gagaccgtcc acgccgttgg gaaagaacgc cgaagtgcct cccgcgaccc 223860

gcacgtcttc tacatacagc gtcctcagcg cttttgtagt gtggatcgga tccggcctca 223920

atatcatctg gtggaccggc atcgtgcttc tggcggtgga cgctctcgga cttggcgagc 223980

gttggctgag gttagcactg tctcaccggg acaaacatca cgcatcgcga accgcggcgc 224040

tccagtgtca acgcgacatg ttacttcggc aacgtcgacg ggctcggcgg ctgcacgccg 224100

tttctgaagg caaactgcag gaagagaaga aacgacagtc tgctctggtc tggaacgttg 224160

aggcgcgacc ctttccgtcc acacatcagc tgattgtgct gccccctcct gtagcgtcag 224220

ctcctcctgc ggttccctcg cagccccccg agtattcgtc tgtgtttccg cctgtataaa 224280

aataaagaga cgggaggctg atcgcggcct tcagcgtctc atttgtcttt actctcgagt 224340

gcggtcggtg tctcgtcggt gagacgaggc cgccgcccga caagttcgat ctcatgtcgc 224400

tcttggagcg cgaagagagt tggcgtcgcg tagtcgacta ctcgcacaac ctgtggtgta 224460

cgtgcggtaa ctggcagagc cacgttgaga ttcaggacga ggagccaaac tgcgagcagc 224520

cggagcccgc acactggctg gaatacgtgg cggtccagtg gcaggcccgg gttcgcgatt 224580

ctcacgatcg ctggtgtctc tgcaacgcct ggcgtgatca cgccttgcgc ggccgttggg 224640

gtacggcgta ttcctcgggt tcctcggcct cttcctccgg tttcgtcgcg gagagcaagt 224700

tcacctggtg gaaacgactg cgccacagta cccggcgctg gttgtttcgc cgccggcgag 224760

ctcgatacac tccgtctaac tgtggggaaa gtagcactag cagcggccag agtagcggtg 224820

acgagagtaa ctgcagtcta cgcacccacg gcgtgtacac acggggtgaa caacactaat 224880

cgataagtcg cgtgtaggcg actggctaca tcaaccggat atctgcgggg atttaaaaag 224940

acgacccgtt gtcatccggc ttagaccaaa ccgtcctttt atcatcttcc gtcgccatgg 225000

ctatgtacac atccgaatcc gaacgcgact ggcgtcgtgt aatccacgac tcgcacggcc 225060

tgtggtgcga ctgcggcgac tggcgagagc acctctattg tgtgtacgac agccattttc 225120

agcgacgacc cacgacccga gccgaacgga gggccgccaa ttggcggcga cagatgcggc 225180

ggttacaccg tttgtggtgt ttttgtcagg actggaagtg tcacgcgtta tacgccgagt 225240

gggacggcaa agaatccgac gacgagtcgt cggcgtcttc ctcgggcgaa gcgccagagc 225300

aacaggtccc cgcttggaag accgtgcggg ccttctcgcg ggcctaccac caccgcatta 225360

accggggtct gcggggcacg cccccaccgc gcaacttgcc gggatacgag cacgcctccg 225420

agggctggcg gttttgcagt cgacgggaac ggcgagagga cgatcttcgc acgcgggctg 225480

agccggaccg cgtggtgttc cagttagggg gagtaccccc tcgccgtcac cgggaaactt 225540

acgtgtaaga acacggcgtg acaataaaca acatagcgta aatccccgtg tgatgtgtgt 225600

gattgacgtt cgggaaacat gtccccatca tcagcgtcac aattgacgtg ggttggtcac 225660

tgacgtgcag gatgttacgc gagtcagaga atcgcataag aacggagtgg tgagcgggtt 225720

cccacaggag tctctggcgc aaaagcacca tgagcctcag gttccccgag agggtgggtt 225780

acgagaaact gggataccgc ccgcatgcca aacgcgtgcg ggtgcatgac tcgttgggat 225840

tgacgcggtt tatcatgagg caactcatga tgtacccgct ggtgttgccg ttcacttttc 225900

cgttttacgt gccgcggtcc tagcacgtca gtggtgacgc tgataattgc aacatggccc 225960

atgacgaacc cgcttgggac gaacgtcaat accacgtcaa accaccgtga cttggctgaa 226020

cgttgaaaca taaagccaaa gcgccgtcgg cacttggctt cagagcagcg cctcggggcg 226080

atgcgacggc gatgaactta gagcaactca tcaacgtcct tggtctgctc gtctggattg 226140

ccgctcgtgc tgtcagccgc gttggtccgc atggctccgg actcgtttat cgtgagcttc 226200

atgatttcta cgggtatctg cagctggacc ttctgggacc agtggtggcg gggaatcgct 226260

cagtccggac ctggagagag caggcggacc gagccagagg gaccttcgct tggcgttcag 226320

gccttaatac tagccgcatc ttacctgtcg gcagcatgta tcggggctcc gacgccttac 226380

ccgccggcct gtatcgtccc gaagaagagg tgttcctcct cttgaatcgc tgccatgggc 226440

cactgtcaac gccgaaaaat gcttgtctgg ctgaggttgg tgtcgctaat gccacttttt 226500

tgtctcgctt caatgtcggt gattttcacg gagcgtcatg ggaaaacggt accgctcccg 226560

atggagagcc cggggtatgc tgaaattcct cttaaaattt cgtaaacgac gtcgtccagt 226620

cgttgtgccg cgattcgtac ggttcatcgt ctacgtcgtt ttgttcaccg tcgctgtgca 226680

acgcgtgaaa caagagcgtg atgcgcacct tcggcggtat gaagaacgat tacggaaaaa 226740

ccgcgcacgg cgtcggcagt cttttccgtg acttggggcg atgggtccga gctgcggtat 226800

gggtcacggc ggcgtgtgtt ttattgacga agatgccgat gtgtgactaa aaacgtccca 226860

gccccagagc gatatgtttc aataaaaaaa atatgtagta tcatattatg cgtgtcctgg 226920

tttttcattt ttggatgtat gtatcgcata aagggtggcg aggtgtgagg atgaaacata 226980

tgcagatacg cagtgttgtt atccgaacga aacccgtgta atgcgtacaa cggtacttca 227040

gtatgaaagt cccgtgtgtg gggggggggg gcaaatagtt gcgtttgccg ttgggcgtac 227100

gctacgtttg tatttctggc tataatatgt gcggtcatgt gtcgatgttc ctattgggaa 227160

gggtgtgact gtagggtgta taaagtacgg tgggacgcag agggacattg atagaaacag 227220

gttgagcgct gtacgagttt cacacgctga atcggcgcca agaataaaac agtggttatt 227280

cgtaaaagta tggggggggg ggggatgttg tcgacggttg ttagatgcat tgcgtatctg 227340

tattagtagt tttgcaagcc gtggtgcgtg ttattgtgac gtagcaatta tcgtattgtg 227400

catgtgtcgt tcatcacaga gtttagtata ctaatatgaa gcgtcgcgag tattaaagca 227460

attggtgtct ctgtgctagt ctaacaacac ctgtgtaatg cgtacaacga gaaaaaagac 227520

gcgaaagcaa cgtgtatggg gggggggggg aataatattg ctaatcatgc gtcttgcagt 227580

acagatagcc gctgtatctt acgcgtattg tcgcaacagt tccacatcgg tgtaattgga 227640

tgtctggtac ttatcactgg cgtcgttata acattgtaaa acaagttttc gaaacataac 227700

gacagctgca aaagaaaacc agtttattga gcattgtaat ggtagtgtgt ggctatatta 227760

gaaaacgtga cgcgtcgcat gtcgcggcac aatctggcag cggggtcggg gtagggtacg 227820

gtgggaggca tgtacacaga tggaacaaaa gcagaagtaa cgtgagaagg agcatacagt 227880

ccagtatcca gcggttcctg agtagcacca cccatcaact gaatgccctc atgagtaaaa 227940

gtctgcgggc gacagccctt ggggaccgtt ggcatgggac gatcaatctc caaaccacag 228000

cgtaacaccg ttttcttcca acgtcgttga tagacgtcgt ttttacggtt actcccaaga 228060

acccagaaag tctcgtccaa gtcgtaccag gaatcttctc cggggagacg cgacggtttc 228120

caatcctcgt cgtctcgtct caaagcacgt cccaaactgg cttgaggagt caacggtggt 228180

tctgtgggtc gggtgtagcg cgagtgtttt cccttcatga gcgattcatc ctccttgcct 228240

ttaggctttt tggtcttttt gtgtatcatc tggccgccgg cctccataac caccgtggcc 228300

aagtccagtc ccagagcttg agcgtcggcg cggcgtcggg cgtcttgcag gtagtcttcc 228360

acatttgcac agatggccgg gtgtttggtg gctagggtga ggacctcagc ctcgccgcga 228420

cccggacgta gcaaaaaagc caactgcccg tgcggctcgc gcgcccacag cgcggcgcgc 228480

gggtgcaggt gcagcgcgtc ccagcgcggc cgctcccact gctcgcggtc cagctcgggc 228540

agcagccgcc gcgcggcctc ggcggcgggc gccgactcgc gtcccagcgc cagcgcgccc 228600

agcacgcccg cgcgcagaaa gtgcgacagc tccgccgcca gcgggtacac gtgcccgtcc 228660

agcgggcagt acccgaacac ggcgcccagc tcgtccagca gcaccaccag catggcgcgc 228720

ggcacggtcc ccgacgccgc cggacccgcc atcgctgtcg aacccaccat caccgtcggc 228780

gccgctgctg ctgccgcgtc cgccccgacc accgcgtgcg cgtccgcgtt aggcacgcaa 228840

atcgcgcccc cgccggcggc gccgtacggc tgcggaggca caggtacagc ggaccccacg 228900

gctcccgcta tcgcgcacgg cgcgtccccg ccggcggcct ccgtctccgt gccgctcgcc 228960

gctggcggcg acgtcgtccc cgccgccgtc cccgtcgccg gccccgccgc gcagcccagc 229020

caccgcgcgg gcagcaccgc gcccagcgcc agccagccgc agcacagacg ctggttcagg 229080

tgccgacgca cggccgtcag cagcgacgcg gggtgcggcg ccgacgcgaa cggctcgtac 229140

tgcgccagct cctgccacgc gcccagcagt accatcggct gcagtcgcct gcccggcgtc 229200

tgcagcgcca ccgtcgtgcc ggcccaccgc cggcgcagct cccgtccgag cgccgtcgcc 229260

tcctcggcgc gcagcaacgt ctgtcggagc gccggctgag gcagcagcgt cgcgcgcggg 229320

gtgcccacgc ccagccggtt gcagcggtac agccgcacca cctcgcccgc gccgtgccga 229380

aaccactcgt ccgcgtcgcg cgccgctagg atcagcgtgt tgtttgccag gtcgtacacg 229440

aacacgcgga acccggcgcc cagcgccagg tacagtccgt cctgcgcgca cagaccctcg 229500

ggatggccgg ccttgtcgcc caacgtcggg tcggctgcgg ggtccacctc gtgcaccacg 229560

gtagccacca gtacgatcca cgcgtcccgc ggcgacagtt gacgcaggtc cgtcgcgccc 229620

acgccgttca tctggctgcg cggcgtcacc cgcgcgtaga atccgtacgg ccgtccgagc 229680

ggcagcagcg tgcccgcgtc gcgctgcgac cacttgcgca tggcgcggcc cgtgctgttg 229740

gccaaaaacg ccgcgcgcca cacggcgccc atggcctggt attccagctc cgtcagcgcc 229800

tggcgctcca ccggaatctg agacagcaac aggcgctccg ggccgtgcca aaagttgcta 229860

ttgttgccgc tactcggagg ggcgcccggc ggcccgcggg gttctacccg gtggacgccg 229920

tggcccggcg tcgtcgtagc cgcagcactc gcaccagtgc ccgctgtgga cggcgctccc 229980

atcggcacac aagaagaagg aggagaggaa ccaacccccg aaggccctcc ggccccgcgg 230040

ccgcgaccaa ggggcggggg gcgcggcgac atgccgttgc gctgggccat gggcgccgga 230100

cacctccgac gtccactata taggaagcaa acccgcgtca gcgagcacgc ggtttagaca 230160

cgcggacgcc ttcgtcgccc gtgtgccgcg ggcgacacgc agctggcttt tataggcagc 230220

gacgtgcacg gcgcgtgctg gcgccgcctt ggcgccacgc agtctggaag gccgtggact 230280

gggaaaggca gctacccgaa ggaagacgcg cggcaggcgc gtaccactgg agcgcacagc 230340

cgcctcccgg gcgcgcaccc atctaggtgg acgcccgaca tccattccgg gccgcgtggt 230400

gggtcctcga ggggcggggg ggtgttttta gcgggggggt gaaacttgga gttgcgtgtg 230460

tggacggcga ctagttgcgt gtggtgcgga ggacggcgac ggcgaataaa agcgacgtgc 230520

ggcgcgcacg gcgaaaagaa gacgcgtgtc tgtgtctgtg tgattccccg gggaaaagag 230580

gaagttcccg ggggacggca gcatgggtcc ctggggacac acgaaaagca acgcccgggg 230640

gcgagggacg acggccctgg ggaccgcggg ggaaataacg gccgcgaggc cacacactcg 230700

ttcctgcgaa gccgcacacc ccgaggccgc gcacaccgcc gacacacccc gccaccacac 230760

cccgccggca cacccgccac acgcccgcga cacacccggc acgacacacc cggcacacgc 230820

ccgcgacaca ccctgacaca ccctgccaac acacccccga cacacccaac acacgcccgc 230880

gacacacccg gcacacaccc acccggccgc gccccgacac acccaaaaca ccgccggtgc 230940

ggggccgcgt ggtgggtcct cgaggg 230966

<---

Изобретение относится к области биотехнологии. Описан состав для генерации иммунного ответа против цитомегаловируса (CMV). Состав содержит живой аттенуированный CMV, являющийся условно дефектным по репликации, и содержит (a) пентамерный gH-комплекс, включающий UL128, UL130, UL131, gH и gL; и (b) нуклеиновую кислоту, кодирующую слитый белок, состоящий из незаменимого белка и дестабилизирующего белка, где незаменимый белок выбирают из группы, состоящей из IE1/2, UL51, UL52, UL79 и UL84. Изобретение расширяет арсенал средств для генерации иммунного ответа против цитомегаловируса. 42 з.п. ф-лы, 30 ил., 16 табл., 15 пр.

1. Состав для генерации иммунного ответа против цитомегаловируса (CMV), содержащий:

50-600 мкг/мл CMV, причем CMV представляет собой живой аттенуированный CMV, являющийся условно дефектным по репликации, и содержит: (a) пентамерный gH-комплекс, включающий UL128, UL130, UL131, gH и gL; и (b) нуклеиновую кислоту, кодирующую слитый белок, состоящий из незаменимого белка и дестабилизирующего белка, где незаменимый белок выбирают из группы, состоящей из IE1/2, UL51, UL52, UL79 и UL84;

буфер при рН приблизительно 6,0-8,0;

50-300 мМ соли щелочного или щелочноземельного металла;

40-150 мг/мл сахара;

0,3-10 мг/мл производного целлюлозы, выбранного из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), 2-гидроксиэтилцеллюлозы (2-ГЭЦ), кроскармелозы и метилцеллюлозы или их фармацевтически приемлемой соли; и

необязательно, полиол, выбранный из группы, состоящей из пропиленгликоля, полипропиленгликоля, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, монометиловых эфиров полиэтиленгликоля и сахарного спирта.

2. Состав по п. 1, в котором буфер выбран из группы, состоящей из фосфата, сукцината, L-гистидина, трис(гидроксиметил)аминометана (TRIS), 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (MES), 3-(N-морфолино)пропансульфоновой кислоты (MOPS), 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (HEPES), ацетата и цитрата.

3. Состав по п. 1 или 2, в котором соль щелочного или щелочноземельного металла представляет собой хлорид магния, хлорид кальция, хлорид калия, хлорид натрия или их комбинацию.

4. Состав по любому из пп. 1-3, в котором сахар представляет собой трегалозу или сахарозу.

5. Состав по любому из пп. 1-4, в котором производное целлюлозы представляет собой фармацевтически приемлемую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ).

6. Состав по любому из пп. 1-5, в котором полиол выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина и сорбита.

7. Состав по любому из пп. 1-5, в котором полиол представляет собой пропиленгликоль, а производное целлюлозы представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу.

8. Состав по п. 1, содержащий буфер при рН приблизительно от 6,0 до 7,5, и в котором соль представляет собой NaCl, сахар представляет собой сахарозу, и производное целлюлозы представляет собой фармацевтически приемлемую соль карбоксиметилцеллюлозы.

9. Состав по п. 1, содержащий приблизительно 5-500 мМ буфера при рН приблизительно 6,0-7,5, и в котором соль представляет собой NaCl, сахар представляет собой сахарозу, и производное целлюлозы представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу со средней молекулярной массой приблизительно от 50000 до 1000000.

10. Состав по п. 1, содержащий приблизительно 10-100 мМ гистидинового или TRIS, или HEPES буфера при рН приблизительно 6,0-7,5 и приблизительно 2,5-7,5 мг/мл пропиленгликоля (ПГ), и в котором соль представляет собой NaCl, сахар представляет собой сахарозу, и производное целлюлозы представляет собой приблизительно 3-10 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000.

11. Состав по п. 1, содержащий приблизительно 10-100 мМ гистидинового, TRIS, или HEPES буфера при рН приблизительно 6,0-7,5, и приблизительно 3-7 мг/мл пропиленгликоля (ПГ), и в котором соль представляет собой NaCl, сахар представляет собой сахарозу, и производное целлюлозы представляет собой приблизительно 3-7 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000.

12. Состав по п. 1, содержащий приблизительно 100-350 мкг/мл CMV, приблизительно 25 мМ гистидинового, TRIS буфера или их комбинации при рН приблизительно 7,0, приблизительно 75 мМ NaCl, приблизительно 90 мг/мл сахарозы, приблизительно 5 мг/мл пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 5 мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000.

13. Состав по любому из пп. 1-12, дополнительно содержащий адъювант на основе алюминия.

14. Состав по любому из пп. 1-12, дополнительно содержащий адъювант на основе фосфата алюминия в количестве приблизительно 200-700 мкг/мл.

15. Состав по любому из пп. 1-14, представляющий собой водный раствор до лиофилизации.

16. Состав по любому из пп. 1-14, представляющий собой восстановленный раствор.

17. Состав по любому из пп. 1-14, представляющий собой восстановленный раствор, причем восстановление осуществляют с использованием воды.

18. Состав по любому из пп. 1-14, представляющий собой восстановленный раствор, причем восстановление осуществляют с использованием солевого раствора.

19. Состав по любому из пп. 1-12, представляющий собой восстановленный раствор, причем восстановление осуществляют с использованием разбавителя, содержащего 0,5-1 мл адъюванта на основе алюминия, полученного в буфере, солевом растворе или воде.

20. Состав по п. 19, где восстановление осуществляют с использованием 0,7 мл разбавителя, включающего адъювант на основе фосфата алюминия (АРА) и солевой раствор.

21. Состав по п. 20, в котором APA составляет приблизительно 400-500 мкг/мл в восстановленном растворе.

22. Состав по п. 19, представляющий собой 0,5 мл дозу CMV, содержащую приблизительно 25-300 мкг CMV, приблизительно 1,39-1,9 мг гистидина, приблизительно 6-6,7 мг NaCl, приблизительно 32,2-45 мг сахарозы, приблизительно 1,79-2,5 мг пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 1,79-2,5 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой приблизительно 90000.

23. Состав по п. 1, находящийся в высушенной твердой форме и содержащий приблизительно 25-300 мкг CMV, приблизительно 1,9-2,7 мг гистидина, TRIS или их комбинацию, приблизительно 2,2-3,07 мг NaCl, приблизительно 45-63 мг сахарозы, приблизительно 2,5-3,5 мг пропиленгликоля (ПГ) и приблизительно 2,5-3,5 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы со средней молекулярной массой 90000.

24. Состав по п. 1, находящийся в высушенной твердой форме, содержащей в весовом соотношении приблизительно 1 CMV, 6-108 гистидина, 7-123 NaCl, 150-2520 сахарозы, 8-140 пропиленгликоля и 8-140 натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

25. Состав по любому из пп. 1 и 23, 24, представляющий собой сухую твердую форму, в которой титр CMV через 2 года хранения при 2-8°C составляет приблизительно от 7,77×10E⁴ до 3,8×10E⁸ БОЕ/мл.

26. Состав по любому из пп. 1 и 23, 24, представляющий собой сухую твердую форму, в которой CMV через 6 месяцев хранения при 2-8°С имеет потерю инфективности менее или равную 0,2 log10 по сравнению с контрольным образцом CMV.

27. Состав по любому из пп. 1 и 23, 24, представляющий собой сухую твердую форму, в которой CMV через 2 года хранения при 2-8°С имеет потерю инфективности менее или равную 0,5 log10 по сравнению с контрольным образцом CMV.

28. Состав по любому из пп. 1 и 23, 24, представляющий собой сухую твердую форму, в которой CMV через 2 года хранения при 2-8°С имеет потерю инфективности менее или равную 1,0 log10 по сравнению с контрольным образцом CMV.

29. Состав по п 1, в котором дестабилизирующий белок представляет собой FK31-связывающий белок (FKBP) или производное FKBP, причем производное FKBP представляет собой FKBP, содержащее одну или более аминокислотных замен, выбранных из группы, состоящей из: F15S, V24A, H25R, F36V, E60G, M66T, R71G, D100G, D100N, E102G, K105I и L106P.

30. Состав по п. 29, в котором производное FKBP представляет собой FKBP, содержащий аминокислотные замены F36V и L106P.

31. Состав по любому из пп. 1-30, в котором незаменимый белок представляет собой IE1/2.

32. Состав по любому из пп. 1-30, в котором незаменимый белок представляет собой UL51.

33. Состав по любому из пп. 1-30, в котором CMV содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую по меньшей мере два слитых белка, причем незаменимые белки в каждом из слитых белков являются разными.

34. Состав по п. 33, в котором один из слитых белков содержит IE1/2 или UL51.

35. Состав по п. 33, в котором первый слитый белок содержит IE1/2, и второй слитый белок содержит UL51.

36. Состав по п. 1, в котором нуклеиновая кислота кодирует первый слитый белок, состоящий из IE1/2 и дестабилизирующего белка, и второй слитый белок, состоящий из UL51 и дестабилизирующего белка, причем дестабилизирующий белок представляет собой производное FK506-связывающего белка (FKBP), содержащее аминокислотные замены F36V и L106P; при этом IE1/2 и UL51 дикого типа больше не присутствуют, и при этом CMV представляет собой аттенуированный штамм, который имеет восстановленную экспрессию gH-комплекса благодаря исправлению мутации в гене UL131.

37. Состав по п. 36, в котором (а) первый слитый белок представляет собой SEQ ID NO: 1 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 1; и (b) второй слитый белок представляет собой SEQ ID NO: 3 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 3.

38. Состав по п. 36, в котором первый слитый белок содержит SEQ ID NO: 1, и второй слитый белок содержит SEQ ID NO: 3.

39. Состав по п. 36, в котором (а) первый слитый белок кодируется SEQ ID NO: 2 или последовательностью нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 2; и (b) второй слитый белок кодируется SEQ ID NO: 4 или последовательностью нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности SEQ ID NO: 4.

40. Состав по п. 36, в котором первый слитый белок кодируется SEQ ID NO: 2, и второй слитый белок кодируется SEQ ID NO: 4.

41. Состав по п. 1, в котором нуклеиновая кислота кодирует первый слитый белок, состоящий из незаменимого белка и дестабилизирующего белка, и второй слитый белок, состоящий из незаменимого белка и дестабилизирующего белка, причем первый слитый белок содержит SEQ ID NO: 1, и второй слитый белок содержит SEQ ID NO: 3, при этом IE1/2 и UL51 дикого типа больше не присутствуют; и при этом CMV представляет собой аттенуированный штамм, который имеет восстановленную экспрессию gH-комплекса благодаря исправлению мутации в гене UL131.

42. Состав по п. 41, в котором CMV представляет собой AD169, который имеет восстановленную экспрессию gH-комплекса благодаря исправлению мутации в гене UL131.

43. Состав по п. 41, в котором дефектный по репликации CMV имеет геном, приведенный в SEQ ID NO: 14.