СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/726 A61K9/08 A61P19/02 

Изобретение относится к области медицины.

Остеоартроз (далее - ОА) занимает первое место по распространенности среди других ревматических болезней. Так, в США у лиц в возрасте старше 30 лет симптомный ОА коленных суставов встречается приблизительно у 6%, а симптоматический ОА тазобедренного сустава - приблизительно у 3% населения [Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 2000;27:205-11]. В популяционных исследованиях частота и распространенность заболевания увеличивается в 2-10 раз в возрастном интервале от 30 до 65 лет и продолжает увеличиваться с возрастом. ОА развивается преимущественно в среднем и пожилом возрасте, в молодом возрасте может встречаться после перенесенных травм суставов, воспалительных процессов, у пациентов с врожденной патологией опорно-двигательного аппарата. Так, если в возрасте до 29 лет болеет 8,4 человека на 1000 населения, в 30-39 лет - 42,1; 40-49 лет - 191,9; 50-59 лет - 297,2; то в 60-69 лет - 879,7 на 1000 человек. Рентгенологические признаки ОА встречаются у большинства лиц старше 65 лет и приблизительно у 80 % людей старше 75 лет. 11 % лиц старше 60 лет имеют симптоматический (с клиническими проявлениями) ОА коленных суставов. Помимо увеличения частоты остеоартроза с возрастом, очевидными являются половые различия. Так, до 50-летнего возраста распространенность ОА в большинстве случаев выше у мужчин, чем у женщин (в большинстве исследований ОА тазобедренного сустава, коксартроз, более чем в 2 раза чаще наблюдается у мужчин), после 50-ти лет ОА коленных суставов (гонартроз), суставов кисти и стопы чаще наблюдается у женщин [McAlindon TE, LaValley MP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283:1469-75].

Доказано, что остеоартроз является одновременно результатом действия механических и биологических факторов, которые нарушают синхронные процессы биодеградации и образования клеток суставного хряща, а также субхондральной кости. Несмотря на то, что остеоартроз может быть инициирован многими факторами, включая генетические, эволюционные, метаболические и травматические, заболевание поражает все ткани синовиальных суставов. В итоге, остеоартроз проявляется морфологическими, биохимическими, молекулярными и биомеханическими изменениями в клетках и матриксе, которые приводят к размягчению, разволокнению, изъязвлению и уменьшению толщины суставного хряща, а также к остеосклерозу с резким утолщением и уплотнением кортикального слоя субхондральной кости, формированию остеофитов и развитию субхондральных кист. Клинически остеоартроз проявляется артралгиями, болезненностью и ограниченностью движений, крепитациями, периодическим появлением выпота в суставной полости, воспалительным процессом разной степени выраженности без системных проявлений. Ранняя стадия ОА (набухание и разволокнение коллагенового каркаса, повышение синтеза протеогликанов и матричных протеаз) обычно клинически асимптомна. Далее в хряще происходят процессы деградации с разрушением протеогликанов протеазами, истончение и размягчение хряща, его фрагментация, появление участков остеосклероза, субхондральных кист и возникновение остеофитов. До сих пор неясно, является ли первичным повреждение хряща или первичными являются процессы, происходящие в субхондральной кости. Таикм образом, больному ОА требуется не только терапия анальгезирующими средствами, а длительное (в течение месяцев и лет) лечение, направленное на улучшение функции основных тканей и структур сустава, что также способно привести к стойкому обезболивающему эффекту.

Очевидно, что непосредственной целью такого лечения является уменьшение болевого синдрома и улучшение функции пораженного сустава. Фармакологические средства при ОА могут оказывать быстрый симптоматический эффект (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)) или медленный обезболивающий эффект (так называемые базисные или «хондропротективные» препараты). Однако, оценка влияния на прогрессирование ОА сложна и требует многолетнего лечения со стандартизированной оценкой рентгенологических проявлений болезни. Кроме того, среди больных ОА превалируют пациенты пожилого возраста, нередко имеющие сопутствующую кардиоваскулярную, желудочно-кишечную, дыхательную и др. патологии, то есть факторы риска непереносимости НПВП. По существующим рекомендациям ВОЗ больным ОА анальгетическую терапию следует начинать с парацетамола, а при его неэффективности - с НПВП, селективно ингибирующих ЦОГ-2 (циклооксигеназу). Селективные ингибиторы ЦОГ-2 достоверно реже вызывают повреждение слизистой ЖКТ, не обладают свойственным неселективным препаратам (индометацин, пироксикам) отрицательным влиянием на хрящ, однако эти препараты показаны только при наличии синовита и не решают проблемы обезболивания больного при других причинах развития болевого синдрома.

Задача, решаемая при создании заявленного изобретения, состояла в выработке безопасного и переносимого способа терапии, при этом технический результат, достигнутый при решении такой задачи, состоял в повышении эффективности терапии остеоартроаза коленного сустава у пациентов, нуждающихся в этом.

Для достижения поставленного результата предлагается способ локальной терапии остеоартроза коленного сустава, включающий первоначальные пять внутрисуставных инъекций по 2 мл с интервалом 3 дня между введениями и последующие шестандцать внутримышечных (в/м) инъекций по 2 мл с интервалом 1 день между введениями пациенту, нуждающемуся в этом, препарата, содержащего хондроитина сульфат натрия, натрия дисульфит, метилпарагидроксибензоат, 1 М раствор натрия гидроксида и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, на 1 мл препарата:

- действующее вещество:

хондроитина сульфат натрия (в пересчете на сухое вещество) - 100 мг;

- вспомогательные вещества:

натрия дисульфит - 2 мг;

метилпарагидроксибензоат - 0,5 мг;

1 М раствор натрия гидроксида - до рН 6,0÷7,5;

вода для инъекций - до 1,0 мл.

Хондроитина сульфат натрия участвует в построении основного вещества хрящевой и костной ткани. Обладает хондропротекторными свойствами, усиливает обменные процессы в гиалиновом и волокнистом хрящах, субхондральной кости; ингибирует ферменты, вызывающие деградацию (разрушение) суставного хряща; стимулирует выработку хондроцитами протеогликанов. Способствует снижению выброса в синовиальную жидкость медиаторов воспаления и болевых факторов, подавляет секрецию лейкотриенов и простагландинов. Замедляет резорбцию костной ткани и снижает потери кальция, ускоряет процессы восстановления костной ткани. Хондроитин сульфат замедляет прогрессирование остеоартроза и остеохондроза. Способствует восстановлению суставной сумки и хрящевых поверхностей суставов, препятствует коллапсу соединительной ткани, нормализует продукцию суставной жидкости. Обладая структурной схожестью с гепарином, потенциально может препятствовать образованию фибриновых тромбов в синовиальном и субхондральном микроциркуляторном русле.

Превосходство терапии Препаратом с точки зрения более высокой эффективности по первичной конечной точке у пациентов с остеоартрозом коленного сустава, а также его безопасность и переносимость исследовались на группе из 85 мужчин и женщин в возрасте от 50 до 80 лет с диагнозом гонартроз по критериям Altman R., одного или обоих суставов, II-III рентгенологическая стадия по Келлгрену, с интенсивностью боли после прохождения 15 м. по ровной поверхности по ВАШ более 40 мм но менее 90 мм, средней массой тела около 80 кг. и ростом 1,66 м, на базе Клинической больницы №3 (г. Ярославль, ул. Маяковского, д. 61), Областного клинического лечебно-реабилитационного центра (ГБУЗ «ОКЛРЦ», г. Тверь, ул. Горького, д. 50) и Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Тверь, ул. Советская, 4, к. 1).

Пациенты группы 1 - группа исследуемого Препарата - получали 5 внутрисуставных (в/с) инъекций по 2 мл с перерывом 3 дня между введениями и 16 внутримышечных (в/м) инъекций по 2 мл с интервалом 1 день между введениями (через день). Пациенты группы 2 (группа контроля) получали препарат сравнения Хондрогард^® (раствор для внутримышечного и внутрисуставного введения, регистрационный № ЛСР-005817/09-170709, активное вещество хондроитина сульфат натрия) - 5 внутрисуставных (в/с) инъекций по 2 мл с перерывом 3 дня между введениями и 16 внутримышечных (в/м) инъекций по 2 мл с интервалом 1 день между введениями (через день). Исследование было простым слепым с активным контролем. Пациенты не должны были знать, какой именно препарат они получают. Инъекции проводились ответственным лицом, не вовлеченным в оценку эффективности препаратов. Протокол исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1 Группа Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 Неделя 5 Неделя 6 Неделя 7 Группа 1 2 в/с инъекции: день 1 и день 4 2 в/с инъекции: день 8 и день 12 1 в/с инъекция:
день 16
+
2 в/м инъекции: день 19, день 21 3 в/м инъекции:
день 23, день 25, день 27 4 в/м инъекции:
день 29, день 31, день 33, день 35 3 в/м инъекции:
день 37, день 39, день 41, 4 в/м инъекции: день 43, день 45, день 47, день 49 Группа 2 2 в/с инъекции:
день 1 и день 4 2 в/с инъекции:
день 8 и день 12 1 в/с инъекция:
день 16
+
2 в/м инъекции: день 19, день 21 3 в/м инъекции:
день 23, день 25, день 27 4 в/м инъекции:
день 29, день 31, день 33, день 35 3 в/м инъекции:
день 37, день 39, день 41 4 в/м инъекции:
день 43, день 45, день 47, день 49

Разбивка пациентов по терапевтическим группам производилась случайным образом, результаты разбивки представлены в таблице 2.

Таблица 2

Группа Общее количество Пол Средний возраст, полных лет М Ж Группа 1 43 5 38 67,05 Группа 2 42 6 36 65,26

Общая схемы процедуры исследования представлена в таблице 3.

Таблица 3 Действия Визит 1 2 3 4 5 День исследования 1 14±2 28±2 49±2 63±5 Начало терапии х Оценка интенсивности боли в целевом суставе по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) х х х х х Индекс Лекена х х х Индекс WOMAC х х х Мониторинг нежелательных явлений (НЯ) х х х х х Оценка эффективности терапии пациентом х х Оценка эффективности терапии врачом х х

Первичной конечной точкой оценки эффективности заявленного способа являлось изменение степени выраженности болевого синдрома по ВАШ через семь недель терапии в сравнении с сходным уровнем. Вторичными конечными точками, подтверждающими эффективность способа, являлись оценка функции суставов по шкале WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis Index) через 4, 7 и 9 недель от начала исследования, оценка тяжести гонартроза по индексу Лекена через 9 недель от начала исследования, а также шкала общего клинического впечатления пациента для оценки улучшения состояния через 4, 7 и 9 недель от начала исследования.

Статистика общей суммы индекса Лекена по визитам и терапевтическим группам представлена в таблице 4.

Таблица 4

Показатель Группа Среднее N Стд. откл Медиана Мин Макс Размах ЛЕКЕН_сумма_1 1 12.4 43 2.41 12.5 7.0 19.0 12.0 2 11.7 42 2.73 11.5 6.5 17.0 10.5 ЛЕКЕН_сумма_5 1 6.7 43 2.46 6.5 3.0 15.0 12.0 2 6.5 42 2.75 6.5 2.0 14.5 12.5 ЛЕКЕН_сумма_изм_5 1 -5.8 43 2.22 -6.0 -9.5 0.0 9.5 2 -5.1 42 2.20 -5.0 -11.5 0.0 11.5

Статистика оценок интенсивности боли в целевом суставе по ВАШ и их изменений по визитам и терапевтическим группам представлена в таблице 5.

Таблица 5

Показатель Группа Среднее N Стд. откл Медиана Мин Макс Размах ВАШ_БОЛЬ_1 1 64.8 43 9.55 65.0 45 85 40 2 65.1 42 10.84 65.0 45 88 43 ВАШ_БОЛЬ_2 1 48.1 43 8.61 47.0 36 70 34 2 47.4 42 14.88 46.0 22 88 66 ВАШ_БОЛЬ_3 1 35.2 43 10.05 33.0 11 70 59 2 34.5 42 16.09 34.0 6 82 76 ВАШ_БОЛЬ_4 1 26.3 43 10.14 25.0 10 70 60 2 26.1 42 13.94 25.5 3 63 60 ВАШ_БОЛЬ_5 1 22.2 43 10.53 20.0 8 70 62 2 21.9 42 13.51 19.0 2 61 59 ВАШ_БОЛЬ_изм_2 1 -16.7 43 10.40 -13.0 -37 5 42 2 -17.7 42 11.27 -19.0 -40 3 43 ВАШ_БОЛЬ_изм_3 1 -29.6 43 13.62 -28.0 -62 5 67 2 -30.6 42 14.12 -32.0 -56 4 60 ВАШ_БОЛЬ_изм_4 1 -38.5 43 13.84 -39.0 -62 5 67 2 -39.0 42 13.68 -39.0 -72 -9 63 ВАШ_БОЛЬ_изм_5 1 -42.6 43 13.24 -42.0 -64 5 69 2 -43.2 42 14.30 -44.0 -75 -6 69

Статистика общей суммы индекса WOMAC по визитам и терапевтическим группам представлена в таблице 6.

Таблица 6 Показатель Группа Среднее N Стд. откл Медиана Мин Макс Размах WOMAC_Сумма_1 1 48.0 43 16.99 46.0 15 89 74 2 43.6 42 13.72 41.0 17 80 63 WOMAC_Сумма_3 1 33.6 43 12.38 31.0 14 59 45 2 32.0 42 12.64 29.0 8 59 51 WOMAC_Сумма_4 1 26.8 43 10.50 24.0 10 53 43 2 23.9 42 13.40 22.0 6 65 59 WOMAC_Сумма_5 1 23.9 43 9.42 21.0 9 48 39 2 21.3 42 12.86 20.0 5 51 46 WOMAC_Сумма_изм_3 1 -14.4 43 10.71 -11.0 -42 2 44 2 -11.7 42 7.39 -12.5 -24 1 25 WOMAC_Сумма_изм_4 1 -21.2 43 11.61 -20.0 -53 0 53 2 -19.7 42 12.78 -22.0 -51 10 61 WOMAC_Сумма_изм_5 1 -24.1 43 12.52 -24.0 -57 0 57 2 -22.3 42 13.57 -23.5 -58 0 58

Число и доля пациентов с НЯ по терапевтическим группам в ходе исследования представлены в таблице 7.

Таблица 7

Группа 1 2 Всего Есть НЯ N % N % N % Нет 41 95.3% 38 90.5% 79 92.9% Да 2 4.7% 4 9.5% 6 7.1%

Результаты оценки общего клинического впечатления по визитам и терапевтическим группам представлены в Таблице 8.

Таблица 8 Группа Группа 1 Группа 2 Визит Результат % % Визит 4 Выраженное улучшение 9.3 9.5 Существенное улучшение 72.1 71.4 Незначительное улучшение 16.3 19.0 Без изменений 2.3 0.0 Визит 5 Выраженное улучшение 14.0 9.5 Существенное улучшение 60.5 61.9 Незначительное улучшение 23.3 28.6 Без изменений 2.3 0.0

Таким образом, результаты исследований показывают, что заявленный способ в объеме признаков формулы изобретения является эффективным и безопасным методом локальной (внутрисуставной) терапии остеоартроза коленного сустава (гонартроз по критериям Altman R., одного или обоих суставов, II-III рентгенологическая стадия по Келлгрену.

Изобретение относится к медицине. Способ локальной терапии остеоартроза коленного сустава, включающий первоначальные пять внутрисуставных (в/с) инъекций по 2 мл, при этом интервал между первой и второй в/с инъекциями составляет 2 дня между введениями, между второй и последующими - 3 дня между введениями, и последующие шестнадцать внутримышечных (в/м) инъекций по 2 мл с интервалом 1 день между введениями, где интервал между последней в/с и первой в/м инъекциями составляет 2 дня, пациенту, нуждающемуся в этом, препарата, содержащего хондроитина сульфат натрия, натрия дисульфит, метилпарагидроксибензоат, 1 М раствор натрия гидроксида и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, на 1 мл препарата: действующее вещество: хондроитина сульфат натрия (в пересчете на сухое вещество) 100 мг; вспомогательные вещества: натрия дисульфит 2 мг; метилпарагидроксибензоат 0,5 мг; 1 М раствор натрия гидроксида до рН 6,0÷7,5; вода для инъекций до 1,0 мл. Вышеописанный способ позволяет повысить эффективность терапии остеоартроаза коленного сустава у пациентов, нуждающихся в этом, снизить тяжесть гонартроза. 8 табл.

Способ локальной терапии остеоартроза коленного сустава, включающий первоначальные пять внутрисуставных (в/с) инъекций по 2 мл, при этом интервал между первой и второй в/с инъекциями составляет 2 дня между введениями, между второй и последующими - 3 дня между введениями, и последующие шестнадцать внутримышечных (в/м) инъекций по 2 мл с интервалом 1 день между введениями, где интервал между последней в/с и первой в/м инъекциями составляет 2 дня, пациенту, нуждающемуся в этом, препарата, содержащего хондроитина сульфат натрия, натрия дисульфит, метилпарагидроксибензоат, 1 М раствор натрия гидроксида и воду для инъекций, при следующем соотношении компонентов на 1 мл препарата:

- действующее вещество:

хондроитина сульфат натрия (в пересчете на сухое вещество) - 100 мг;

- вспомогательные вещества:

натрия дисульфит - 2 мг;

метилпарагидроксибензоат - 0,5 мг;

1 М раствор натрия гидроксида - до рН 6,0÷7,5;

вода для инъекций - до 1,0 мл.