Область техники, к которой относится изобретение

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает преимущества заявки KR 10-2019-0173414, поданной 23 декабря 2019, и KR 10-2020-0061907, поданной 22 мая 2020, которые поданы в Ведомство по интеллектуальной собственности Кореи, полное раскрытие которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к анти-LILRB1 антителу и его применениям. Более конкретно, представлены анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и его применение для лечения рака.

Предпосылки создания изобретения

Член 1 подсемейства B лейкоцитарных иммуноглобулиноподобных рецепторов (LILRB1; также известный как ILT2, CD85j или LIR-1) представляет собой ингибирующий рецептор, который экспрессируется в клетках, таких как B-клетки, T-клетки, NK-клетки, дендритные клетки, макрофаги и другие иммунные клетки. LILRB1 участвует в механизме передачи сигнала ингибирования активности иммунных клеток путем связывания классических и неклассических MHC класса I.

Между тем, были сообщения, что различные раковые клетки сверхэкспрессируют MHC класса I, такие как HLA-G, для уклонения от иммунного надзора. Предполагается, что блокирование связывания LILRB1 с MHC класса I позволяет восстановить ингибированную активность иммунных клеток, тем самым проявляя противораковые эффекты.

Следовательно, необходимо разработать новое средство, связывающееся с LILRB1 и блокирующее связывание LILRB1 с MHC класса I и/или взаимодействие между LILRB1 и MHC класса I.

Раскрытие

Техническая задача

Настоящее изобретение обеспечивает антитела, которые связываются с LILRB1, действуют на экспрессирующие LILRB1 иммунные клетки, регулируют активность иммунных клеток и проявляют противораковые эффекты, а также их применение для лечения рака.

Вариант осуществления обеспечивает анти-LILRB1 антитело, которое связывается с LILRB1, или его антигенсвязывающий фрагмент.Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью для блокирования связывания LILRB1 с MHC класса I и/или блокирования взаимодействия между LILRB1 и MHC класса I. Кроме того, анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью для ингибирования уклонения от иммунного надзора раковых клеток. Более того, анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать противораковым эффектом. Противораковый эффект может быть направлен против раковых клеток, экспрессирующих или сверхэкспрессирующих МНС класса I на своей клеточной поверхности.

Другой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения и/или профилактики рака, при этом композиция включает анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента.

Еще один вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию для ингибирования связывания LILRB1 с MHC класса I и/или блокирования взаимодействия между LILRB1 и MHC класса I, при этом композиция включает анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента.

Еще один вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию для ингибирования уклонения от иммунного надзора раковых клеток, при этом композиция включает анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента.

Техническое решение

Вариант осуществления обеспечивает анти-LILRB1 антитело, которое связывается с LILRB1, или его антигенсвязывающий фрагмент.Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью для блокирования связывания LILRB1 с MHC класса I и/или блокирования взаимодействия между LILRB1 и MHC класса I. Кроме того, анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью для ингибирования уклонения от иммунного надзора раковых клеток. Кроме того, анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать противораковым эффектом.

Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может включать следующие определяющие комплементарность области (CDR):

(1) на основе определения CDR в соответствии с нумерацией Kabat (Kabat, E.A., Wu, T.T., Perry, H., Gottesman, K. and Foeller, C. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication No. 91-3242; http://www.abysis.org/),

CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, 7, 13, 19, 25, 31, 37, 43, 49, 55, 61, 67, 73, 79, 85, 91, 97, 103, 109 или 115,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, 8, 14, 20, 26, 32, 38, 44, 50, 56, 62, 68, 74, 80, 86, 92, 98, 104, 110 или 116,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63, 69, 75, 81, 87, 93, 99, 105, 111 или 117,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, 10, 16, 22, 28, 34, 40, 46, 52, 58, 64, 70, 76, 82, 88, 94, 100, 106, 112 или 118,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, 11, 17, 23, 29, 35, 41, 47, 53, 59, 65, 71, 77, 83, 89, 95, 101, 107, 113 или 119, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114 или 120; или

(2) на основе определения CDR в соответствии с нумерацией IMGT (http://www.imgt.org/),

CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121, 126, 131, 136, 141, 146, 151, 156, 161, 166, 171, 176, 181, 186, 191, 196, 201, 206, 211 или 216,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122, 127, 132, 137, 142, 147, 152, 157, 162, 167, 172, 177, 182, 187, 192, 197, 202, 207, 212 или 217,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63, 69, 75, 81, 87, 93, 99, 105, 111 или 117,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123, 128, 133, 138, 143, 148, 153, 158, 163, 168, 173, 178, 183, 188, 193, 198, 203, 208, 213 или 218,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:124, 129, 134, 139, 144, 149, 154, 159, 164, 169, 174, 179, 184, 189, 194, 199, 204, 209, 214 или 219, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215 или 220.

В конкретном варианте осуществления комбинации из 6 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3), которые могут содержаться в анти-LILRB1 антителе или его антигенсвязывающем фрагменте, представленном в настоящем раскрытии, проиллюстрированы в Таблице 1:

Таблица 1 CDR Аминокислотная последовательность (N→C) (Kabat) SEQ ID NO Аминокислотная последовательность (N→C) (IMGT) SEQ ID NO E3/E3.1 CDR-L1 QGDSLRNFYAS 1 SLRNFY 121 CDR-L2 GKNNRPS 2 GKN 122 CDR-L3 NSRDSSGSHLTGV 3 NSRDSSGSHLTGV 3 CDR-H1 SYAMS 4 GFTFSSYA 123 CDR-H2 AISGSGGSTYYADSVKG 5 ISGSGGST 124 CDR-H3 DTYYYGSGRSNAFDI 6 ARDTYYYGSGRSNAFDI 125 B3 CDR-L1 QASQDISNYLN 7 QDISNY 126 CDR-L2 DASNLET 8 DAS 127 CDR-L3 QQYDNLP 9 QQYDNLP 9 CDR-H1 DYAMH 10 GFTFDDYA 128 CDR-H2 GISWNSGSIGYADSVKG 11 ISWNSGSI 129 CDR-H3 VGDSSGWSDAFDI 12 ARVGDSSGWSDAFDI 130 A10 CDR-L1 RASQSVSSNLA 13 QSVSSN 131 CDR-L2 GASTRAT 14 GAS 132 CDR-L3 QQYGSSPRMYT 15 QQYGSSPRMYT 15 CDR-H1 SYAIS 16 GGTFSSYA 133 CDR-H2 GIIPIFGTANYAQKFQG 17 IIPIFGTA 134 CDR-H3 GGLGELDNWFDP 18 ARGGLGELDNWFDP 135 G1 CDR-L1 SGYKLGDRYVS 19 KLGDRY 136 CDR-L2 KDSQRPS 20 KDS 137 CDR-L3 QAWDSGTGV 21 QAWDSGTGV 21 CDR-H1 SYGIS 22 GGTFSSYG 138 CDR-H2 WISAYNGNTNYAQELQG 23 ISAYNGNT 139 CDR-H3 VGVAGKLDY 24 ARVGVAGKLDY 140 G9 CDR-L1 TGSSSDVGGYNYVS 25 SSDVGGYNY 141 CDR-L2 DVSNRPS 26 DVS 142 CDR-L3 SSYTGSSTLDVL 27 SSYTGSSTLDVL 27 CDR-H1 SYWIG 28 GYSFTSYW 143 CDR-H2 IIYPGDSDTRYSPSFQG 29 IYPGDSDT 144 CDR-H3 QYYDGGYYMDV 30 ASQYYDGGYYMDV 145 H2 CDR-L1 QGDSLRNYYAS 31 SLRNYY 146 CDR-L2 GNNKRPS 32 GNN 147 CDR-L3 NSLDSTYNHPI 33 NSLDSTYNHPI 33 CDR-H1 SYDIH 34 GYTFTSYD 148 CDR-H2 WISAYNGNTNYAQKLQG 35 ISAYNGNT 149 CDR-H3 DGGDAFDI 36 ARDGGDAFDI 150 H11 CDR-L1 QGDSLRSYYAS 37 SLRSYY 151 CDR-L2 GRNNRPS 38 GRN 152 CDR-L3 KSRDSSGNHYV 39 KSRDSSGNHYV 39 CDR-H1 SYYMH 40 GYTFTSYY 153 CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG 41 INPSGGST 154 CDR-H3 DAGSSSDY 42 ARDAGSSSDY 155 F12 CDR-L1 AGTSSDIGDYDYVS 43 SSDIGDYDY 156 CDR-L2 DVSRRPS 44 DVS 157 CDR-L3 ASYTSSSVVV 45 ASYTSSSVVV 45 CDR-H1 SYWIG 46 GYSFTSYW 158 CDR-H2 IIYPGDSDTRYSPSFQG 47 IYPGDSDT 159 CDR-H3 QYYDGGYYMDV 48 ASQYYDGGYYMDV 160 B9 CDR-L1 RASQSISRYLN 49 QSISRY 161 CDR-L2 GASSLQS 50 GAS 162 CDR-L3 QQAYGFPLT 51 QQAYGFPLT 51 CDR-H1 SYAIS 52 GGTFSSYA 163 CDR-H2 GIIPIFGTANYAQKFQG 53 IIPIFGTA 164 CDR-H3 GEIAVAQNWDYYGMDV 54 ARGEIAVAQNWDYYGMDV 165 G11 CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 55 SSDVGGYNY 166 CDR-L2 DVSKRPS 56 DVS 167 CDR-L3 SSYSSSSTLVV 57 SSYSSSSTLVV 57 CDR-H1 SYWIG 58 GYSFTSYW 168 CDR-H2 IIYPGDSDTRYSPSFQG 59 IYPGDSDT 169 CDR-H3 QYYDGGYYMDV 60 ASQYYDGGYYMDV 170 G6 CDR-L1 QGDSLRRYYAT 61 SLRRYY 171 CDR-L2 GQNYRPS 62 GQN 172 CDR-L3 NSRDSSGNHVV 63 NSRDSSGNHVV 63 CDR-H1 SYYMH 64 GYTFTSYY 173 CDR-H2 GIIPIFGTANYAQKFQG 65 IIPIFGTA 174 CDR-H3 GWGYSSSFDY 66 ARGWGYSSSFDY 175 F11 CDR-L1 SGSSSNIGTNTVN 67 SSNIGTNT 176 CDR-L2 SNDQRPS 68 SND 177 CDR-L3 ETWDDSLKGPV 69 ETWDDSLKGPV 69 CDR-H1 SYAMS 70 GFTFSSYA 178 CDR-H2 TISGSGDSTYYADSVKG 71 ISGSGDST 179 CDR-H3 EWELGDAFDI 72 AREWELGDAFDI 180 D3 CDR-L1 RASQSISSYLN 73 QSISSY 181 CDR-L2 AASSLQS 74 AAS 182 CDR-L3 QQSYSTRWT 75 QQSYSTRWT 75 CDR-H1 SYAMS 76 GSTFSSYA 183 CDR-H2 AISGSGGSTYYADSVKG 77 ISGSGGST 184 CDR-H3 DRGSYGYYYGMDV 78 AKDRGSYGYYYGMDV 185 B12 CDR-L1 RASQSISSYLN 79 QSISSY 186 CDR-L2 AASSLQS 80 AAS 187 CDR-L3 QQSYSTLRT 81 QQSYSTLRT 81 CDR-H1 GYYMH 82 GYTFTGYY 188 CDR-H2 WINPNSGGTNYAQKFQG 83 INPNSGGT 189 CDR-H3 AGASIVGATALDY 84 TRAGASIVGATALDY 190 E4 CDR-L1 TRSSGSIASNYVQ 85 SGSIASNY 191 CDR-L2 EDNQRPS 86 EDN 192 CDR-L3 QSYDTGNRNYV 87 QSYDTGNRNYV 87 CDR-H1 SYTIS 88 GGTFSSYT 193 CDR-H2 RIIPILGIANYAQKFQG 89 IIPILGIA 194 CDR-H3 GPSLNYAGYFDN 90 VRGPSLNYAGYFDN 195 E12 CDR-L1 QGDSLRSYYAS 91 SLRSYY 196 CDR-L2 GKEKRPS 92 GKE 197 CDR-L3 NSRGSTTDYMV 93 NSRGSTTDYMV 93 CDR-H1 SYAMH 94 GFTFSSYA 198 CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 95 ISYDGSNK 199 CDR-H3 ERGSGMDV 96 ARERGSGMDV 200 D1 CDR-L1 KASQDIDDDMN 97 QDIDDD 201 CDR-L2 EASTLVP 98 EAS 202 CDR-L3 LQHDKFPYT 99 LQHDKFPYT 99 CDR-H1 SYGIS 100 GYTFTSYG 203 CDR-H2 WINPNSGGTNYAQKFQG 101 INPNSGGT 204 CDR-H3 RGVDEGDY 102 ASRGVDEGDY 205 E6 CDR-L1 TGSSGNIASNYVQ 103 SGNIASNY 206 CDR-L2 RDDQRPS 104 RDD 207 CDR-L3 QSYDSSSWV 105 QSYDSSSWV 105 CDR-H1 TYDIT 106 GYTFTTYD 208 CDR-H2 WMNPNSGNSRSAQKFQG 107 MNPNSGNS 209 CDR-H3 GDYSGVVLTATALDY 108 ATGDYSGVVLTATALDY 210 E9 CDR-L1 SGSSSNIGNNYVY 109 SSNIGNNY 211 CDR-L2 RNNQRPS 110 RNN 212 CDR-L3 AAWDDSLSGWV 111 AAWDDSLSGWV 111 CDR-H1 SYGMH 112 GFTFSSYG 213 CDR-H2 NIKQDGSEKYYVDSVKG 113 IKQDGSEK 214 CDR-H3 EDRIAAAGMRELDY 114 AREDRIAAAGMRELDY 215 A11 CDR-L1 RSSQSLLHSNGYNYLD 115 QSLLHSNGYNY 216 CDR-L2 LGSNRAS 116 LGS 217 CDR-L3 MQGTHWPPYT 117 MQGTHWPPYT 117 CDR-H1 SYAMT 118 GFSFTSYA 218 CDR-H2 GISSDGTTTTYADSVRG 119 ISSDGTTT 219 CDR-H3 DQLLGWDALNV 120 ARDQLLGWDALNV 220

В одном варианте осуществления анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может включать:

вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, где CDR являются такими, как описано выше.

Более конкретно, анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может включать:

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 239, 241, 243, 245, 247, 249, 251, 253, 255, 257, 259 или 345, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236, 238, 240, 242, 244, 246, 248, 250, 252, 254, 256, 258 или 260.

В конкретном варианте осуществления комбинации вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи, которые могут содержаться в анти-LILRB1 антителе или его антигенсвязывающем фрагменте, представленном в настоящем раскрытии, проиллюстрированы в Таблице 2:

Таблица 2 вариабельная область Аминокислотная последовательность(N→C) SEQ ID NO E3 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNFYASWYQQKSGQAPVLVMYGKNNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGSHLTGVFGGGTKVTVLGQPAAA 221 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMISLRAEDTAVYYCARDTYYYGSGRSNAFDIWGQGTLVTVSS 222 B3 вариабельная область легкой цепи DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPFGGGTKVDIKRTAAA 223 вариабельная область тяжелой цепи EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGDSSGWSDAFDIWGQG™VTVSS 224 A10 вариабельная область легкой цепи DIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYGSSPRMYTFGQGTKVDIKRTAAA 225 вариабельная область тяжелой цепи QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGLGELDNWFDPWGQGTLVTVSS 226 G1 вариабельная область легкой цепи SYELTQPPSLSVSPGQTASITCSGYKLGDRYVSWYQQKTGQSPVVVIYKDSQRPSGVPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSGTGVFGGGTKLTVLGQPAAA 227 вариабельная область тяжелой цепи EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQELQGRV™TTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARVGVAGKLDYWGQGTLVTVSS 228 G9 вариабельная область легкой цепи QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGSSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSDRFSGSKSGNMASLTISGLQAEDEADYYCSSYTGSSTLDVLFGGGTKLTVLGQPAAA 233 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQPGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCASQYYDGGYYMDVWGQGTLVTVSS 234 H2 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNYYASWYQQKPGQAPILVISGNNKRPSGIPDRFSGSSSGDTASLTISGAQAEDEADYYCNSLDSTYNHPIFGGGTKVTVLGQPAAA 235 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDIHWVRQATGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRV™TTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDGGDAFDIWGQGTLVTVSS 236 H11 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAASVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVVVIYGRNNRPSGIPDRFSGSSSGDTASLTITGAQAEDEADYYCKSRDSSGNHYVFGTGTKLTVLGQPAAA 231 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRV™TRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDAGSSSDYWGRGTLVTVSS 232 F12 вариабельная область легкой цепи QSVLTQPASVSGSPGQSITISCAGTSSDIGDYDYVSWYQQHPGKTPKLMIYDVSRRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEADYYCASYTSSSVVVFGGGTKLTVLGQPAAA 237 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCASQYYDGGYYMDVWGQGTLVTVSS 238 B9 вариабельная область легкой цепи DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYHCQQAYGFPLTLGGGTKVEIKRTAAA 229 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGEIAVAQNWDYYGMDVWGQGTLVTVSS 230 G11 вариабельная область легкой цепи QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYSSSSTLVVFGGGTKLTVLGQPAAA 239 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCASQYYDGGYYMDVWGQGTLVTVSS 240 G6 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVTITCQGDSLRRYYATWYQQKPGQAPVLVIYGQNYRPSGIPDRFSGSNSGTTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGNHVVFGGGTKLTVLGQPAAA 241 вариабельная область тяжелой цепи EVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGWGYSSSFDYWGQGTTVTVSS 242 F11 вариабельная область легкой цепи QSVLTQPPSTSGTPGQTFSIFCSGSSSNIGTNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCETWDDSLKGPVFGGGTKVTVLGQPAAA 243 вариабельная область тяжелой цепи EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYAMSWVRRAPGKGLEWVSTISGSGDSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNNLRAEDTAVYYCAREWELGDAFDIWGRGTLVTVSS 244 D3 вариабельная область легкой цепи DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTRWTFGQGTKVEIKRTAAA 245 вариабельная область тяжелой цепи EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAASGSTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGSYGYYYGMDVWGQG™VTVSS 246 B12 вариабельная область легкой цепи DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLRTFGQGTKVEIKRTAAA 247 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRAGASIVGATALDYWGQGTLVTVSS 248 E4 вариабельная область легкой цепи NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIASNYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDTGNRNYVFGTGTQLTVLGQPAAA 249 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYTISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRV™TRDMSTDTAYMELSSLTYDDTAVYFCVRGPSLNYAGYFDNWGQGTLVTVSS 250 E12 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKSGQAPVLVIYGKEKRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGARAEDEADYYCNSRGSTTDYMVFGGGTQLTVLGQPAAA 251 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGSGMDVWGQGTLVTVSS 252 D1 вариабельная область легкой цепи ETTLTQSPAFMSATPGDKVNISCKASQDIDDDMNWYQQKPGEAAISIIQEASTLVPGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCLQHDKFPYTFGQGTKLEIKRTAAA 253 вариабельная область тяжелой цепи EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRV™TRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCASRGVDEGDYWGQG™VTVSS 254 E6 вариабельная область легкой цепи NFMLTQPHSVSESPGKTVTLSCTGSSGNIASNYVQWYQHRPGSAPTTVIYRDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLRPEDEADYYCQSYDSSSWVFGGGTKLTVLGQPAAA 255 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYDITWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNSRSAQKFQGRVSMTSDSSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGDYSGVVLTATALDYWGQGTLVTVSS 256 E9 вариабельная область легкой цепи QSELTQLPSASETPGQRVTISCSGSSSNIGNNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVLGQPAAA 257 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDRIAAAGMRELDYWGQGTLVTVSS 258 A11 вариабельная область легкой цепи DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPPYTFGQGTKVEIKRTAAA 259 вариабельная область тяжелой цепи EVQLLESGGGLEQPGGFLRLSCAASGFSFTSYAMTWVRQAPGKGLEWVSGISSDGTTTTYADSVRGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLRDEDTAVYYCARDQLLGWDALNVWGQG™VTVSS 260 E3.1 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNFYASWYQQKSGQAPVLVMYGKNNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGSHLTGVFGGGTKVTVL 345 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMISLRAEDTAVYYCARDTYYYGSGRSNAFDIWGQGTLVTVSS 222

В настоящем раскрытии выражение “антитело или антигенсвязывающий фрагмент (например, CDR, вариабельная область или тяжелая цепь/легкая цепь) включает, состоит из или представлен определенной аминокислотной последовательностью" может относиться к антигенсвязывающему фрагменту, который состоит по существу из (1) определенной аминокислотной последовательности или (2) аминокислотной последовательности, где в аминокислотную последовательность (1) введена незначительная мутация (например, замена, делеция и/или добавление аминокислотного остатка(остатков), не влияющая на активность антитела).

Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем раскрытии, могут иметь аффинность связывания (K_D) с LILRB1 (например, LILRB1 человека) 10 мМ или менее, 5 мМ или менее, 1 мМ или менее, 0,5 мМ или менее, 0,2 мМ или 0,15 мМ или менее, например 0,001 нМ - 10 мМ, 0,005 нМ - 10 мМ, 0,01 нМ - 10 мМ, 0,05 нМ - 10 мМ, 0,1 нМ - 10 мМ, 0,5 нМ - 10 мМ, 1 нМ - 10 мМ, 0,001 нМ - 5 мМ, 0,005 нМ - 5 мМ, 0,01 нМ - 5 мМ, 0,05 нМ - 5 мМ, 0,1 нМ - 5 мМ, 0,5 нМ - 5 мМ, 1 нМ - 5 мМ, 0,001 нМ - 1 мМ, 0,005 нМ - 1 мМ, 0,01 нМ - 1 мМ, 0,05 нМ - 1 мМ, 0,1 нМ - 1 мМ, 0,5 нМ - 1 мМ, 1 нМ - 1 мМ, 0,001 нМ - 0,5 мМ, 0,005 нМ - 0,5 мМ, 0,01 нМ - 0,5 мМ, 0,05 нМ - 0,5 мМ, 0,1 нМ - 0,5 мМ, 0,5 нМ - 0,5 мМ, 1 нМ - 0,5 мМ, 0,001 нМ - 0,2 мМ, 0,005 нМ - 0,2 мМ, 0,01 нМ - 0,2 мМ, 0,05 нМ - 0,2 мМ, 0,1 нМ - 0,2 мМ, 0,5 нМ - 0,2 мМ, 1 нМ - 0,2 мМ, 0,001 нМ - 0,15 мМ, 0,005 нМ - 0,15 мМ, 0,01 нМ - 0,15 мМ, 0,05 нМ - 0,15 мМ, 0,1 нМ - 0,15 мМ, 0,5 нМ - 0,15 мМ или 1 нМ - 0,15 мМ, при измерении методом поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

Другой вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой фармацевтическую композицию для лечения и/или профилактики рака. Фармацевтическая композиция может обладать активностью для ингибирования связывания LILRB1 с MHC класса I и/или взаимодействия между LILRB1 и MHC класса I. Рак может представлять собой рак, связанный с взаимодействием между LILRB1 и MHC класса I. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может обладать активностью для ингибирования уклонения от иммунного надзора раковой клетки. Раковая клетка может быть клеткой, экспрессирующей или сверхэкспрессирующей МНС класса I на клеточной поверхности.

Другой вариант осуществления обеспечивает композицию для блокирования связывания LILRB1 с MHC класса I и/или взаимодействия между LILRB1 и MHC класса I, при этом композиция включает анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента.

Другой вариант осуществления обеспечивает композицию для ингибирования уклонения от иммунного надзора раковой клетки, при этом композиция включает анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента.

Другой вариант осуществления обеспечивает способ лечения и/или профилактики рака, включающий введение (перорально или парентерально) фармацевтически эффективного количества анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту (например, млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в лечении и/или профилактике рака.

Другой вариант осуществления обеспечивает способ блокирования связывания LILRB1 с MHC класса I и/или способ блокирования взаимодействия между LILRB1 и MHC класса I, включающий введение (перорально или парентерально) фармацевтически эффективного количества анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту (например, млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в ингибировании связывания LILRB1 с MHC класса I и/или взаимодействия между LILRB1 и MHC класса I.

Другой вариант осуществления обеспечивает способ ингибирования уклонения от иммунного надзора раковой клетки, включающий введение (перорально или парентерально) фармацевтически эффективного количества анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту (например, млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в ингибировании уклонения от иммунного надзора раковой клетки.

Способы, представленные в настоящем раскрытии, могут дополнительно включать стадию идентификации субъекта, нуждающегося в лечении и/или профилактике рака, ингибировании связывания LILRB1 с MHC класса I и/или взаимодействия между LILRB1 и MHC класса I, и/или ингибировании уклонения от иммунного надзора раковой клетки, до стадии введения.

Другой вариант осуществления обеспечивает молекулу нуклеиновой кислоты (полинуклеотид), кодирующую по меньшей мере один полипептид, выбранный из группы, состоящей из CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, комбинации CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 или комбинации CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3), вариабельной области легкой цепи, включающей CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, вариабельной области тяжелой цепи, включающей CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3; легкой цепи, включающей вариабельную область легкой цепи, и тяжелой цепи, включающей вариабельную область тяжелой цепи, анти-LILRB1 антитела, описанного выше.

Другой вариант осуществления обеспечивает рекомбинантный вектор, включающий молекулу нуклеиновой кислоты. В одном варианте осуществления рекомбинантный вектор может включать молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую вариабельную область легкой цепи или легкую цепь, и молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи или тяжелую цепь, соответственно (например, в двух отдельных векторах) или все вместе (например, в одном векторе). Рекомбинантный вектор можно использовать в качестве вектора экспрессии.

Другой вариант осуществления обеспечивает рекомбинантную клетку, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты или рекомбинантный вектор.

Другой вариант осуществления обеспечивает способ получения анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты в клетке. Стадия экспрессии молекулы нуклеиновой кислоты может включать культивирование рекомбинантной клетки.

Как описано в настоящей заявке, антигенсвязывающий фрагмент анти-LILRB1 антитела может относиться к фрагменту, полученному из анти-LILRB1 антитела и сохраняющему аффинность связывания антитела с антигеном (LILRB1). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий фрагмент может представлять собой полипептид, включающий 6 CDR анти-LILRB1 антитела, как описано выше, и, например, может представлять собой scFv, scFv-Fc, scFv-Ck (константная область каппа), scFv-Cλ (константная область лямбда), (scFv)₂, Fab, Fab' или a F(ab')₂, но не ограничиваясь этим. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий фрагмент может представлять собой scFv, слитый полипептид (scFv-Fc), где scFv слит с Fc-областью иммуноглобулина (например, IgA, IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM и т.д.) или слитый полипептид (scFv-Ck или scFv-Cλ), где scFv слит с константной областью (например, каппа или лямбда) легкой цепи.

Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать регуляторной активностью, например антагонистической или агонистической активностью, в отношении белка LILRB1. Кроме того, анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью блокирования связывания LILRB1 с MHC класса I и/или взаимодействия между LILRB1 и MHC класса I. Кроме того, анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью ингибирования уклонения от иммунного надзора раковой клетки. Более того, анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать противораковым эффектом.

Белок LILRB1, который представляет собой антиген анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, представленного в настоящем раскрытии, может быть получен от млекопитающего. Например, LILRB1 в качестве антигена может представлять собой LILRB1 человека (например, номера доступа в GenBank AAH15731.1 (SEQ ID NO:348), NP_001265328.2, NP_001265327.2, NP_001075108.2, NP_001075107.2, NP_001075106.2, NP_006660.4, NM_001081637.2, NM_001081638.3, NM_001081639.3, NM_001278398.2, NM_001278399.2 и т.д.), но не ограничиваясь этим.

MHC класса I может быть одним из классов молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC). В одном варианте осуществления MHC класса I может быть MHC класса I человека, и может быть по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из HLA (лейкоцитарный антиген человека)-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F и HLA-G, но не ограничиваясь этим.

Как описано в настоящей заявке термин "антитело" может относиться к белку, который специфически связывается со специфическим антигеном, и может представлять собой белок, продуцируемый путем стимуляции антигена в иммунной системе, или белок, полученный химическим синтезом или полученный рекомбинантно, без конкретных ограничений. Антитело может быть не встречающимся в природе, например, полученным рекомбинантным или синтетическим методом. Антитело может быть антителом животного (например, мышиным антителом и т.д.), химерным антителом, гуманизированным антителом или антителом человека. Антитело может быть моноклональным или поликлональным антителом.

В анти-LILRB1 антителе или его антигенсвязывающем фрагменте, представленном в настоящей заявке, часть, за исключением частей CDR тяжелой цепи и CDR легкой цепи или вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, как определено выше, может быть получена из любого подтипа иммуноглобулина (например, IgA, IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM и т.п.), и, например, получена из каркасных частей, и/или константной области легкой цепи, и/или константной области тяжелой цепи. В одном варианте осуществления анти-LILRB1 антитело, представленное в настоящем раскрытии, может представлять собой антитело в форме человеческого IgG, например IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, но не ограничиваясь этим.

Интактное антитело (например, IgG типа) имеет структуру с двумя полноразмерными легкими цепями и двумя полноразмерными тяжелыми цепями, в которой каждая легкая цепь связана с соответствующей тяжелой цепью посредством дисульфидной связи. Константная область антитела делится на константную область тяжелой цепи и константную область легкой цепи. Константная область тяжелой цепи относится к типу гамма (γ), мю (μ), альфа (α), дельта (δ) или эпсилон (ε) и имеет гамма1 (γ1), гамма2 (γ2), гамма3 (γ3), гамма4 (γ4), альфа1 (α1) или альфа2 (α2) в качестве его подкласса. Константная область легкой цепи относится либо к типу каппа (κ), либо лямбда (λ).

В контексте настоящей заявки термин “тяжелая цепь” может охватывать полноразмерные тяжелые цепи и их фрагменты, причем полноразмерная тяжелая цепь может включать вариабельную область VH, содержащую аминокислотные последовательности, достаточные для обеспечения специфичности к антигенам, три константные области CH1, CH2 и CH3 и шарнир. Термин “легкая цепь” может охватывать полноразмерные легкие цепи и их фрагменты, причем полноразмерная легкая цепь может включать вариабельную область VL, содержащую аминокислотные последовательности, достаточные для обеспечения специфичности к антигенам, и константную область CL.

Термин “определяющая комплементарность область (CDR)” может относиться к части, которая придает антигенсвязывающую специфичность вариабельной области антитела, и может относиться к аминокислотной последовательности, обнаруженной в гипервариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи иммуноглобулина. Тяжелая и легкая цепи могут соответственно включать три CDR (CDRH1, CDRH2 и CDRH3; и CDRL1, CDRL2 и CDRL3). CDR может обеспечивать контактирующие остатки, которые играют важную роль в связывании антитела с его антигеном или эпитопом антигена. В контексте настоящей заявки термины “специфически связывающийся” и “специфически распознающий” могут иметь то же общее значение, которое известно специалистам в данной области, и указывать на то, что антитело и антиген специфически взаимодействуют друг с другом, что приводит к иммунологической реакции.

В настоящем раскрытии, если не указано иное, термин “антитело” может охватывать не только интактное антитело, но также антигенсвязывающий фрагмент антитела, обладающий антигенсвязывающей способностью.

Термин “антигенсвязывающий фрагмент”, используемый в настоящей заявке, может относиться к полипептиду любого типа, который включает часть (например, 6 CDR, как описано в настоящей заявке), способную связываться с антигеном, и, например, может представлять собой scFv, (scFv)₂, scFv-Fc, Fab, Fab′ или F(ab′)₂, но не ограничивается этим. Кроме того, как описано выше, антигенсвязывающий фрагмент может представлять собой scFv, слитый полипептид, где scFv слит с Fc областью иммуноглобулина (например, IgA, IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM и т.д.) или константной областью (например, каппа или лямбда).

Среди антигенсвязывающих фрагментов, Fab включает вариабельные области легкой цепи и тяжелой цепи, константную область легкой цепи и первую константную область тяжелой цепи CH1.

Fab′ отличается от Fab тем, что Fab′ включает шарнирную область, имеющую по меньшей мере один цистеиновый остаток на С-конце CH1.

F(ab′)₂антитело образуется за счет связывания дисульфидным мостиком цистеиновых остатков в шарнирной области Fab′.

Fv представляет собой минимальный фрагмент антитела, состоящий только из вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи. Рекомбинантные методы получения Fv-фрагмента широко известны в данной области.

Двухцепочечный Fv включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, которые связаны друг с другом нековалентной связью. Одноцепочечный Fv обычно включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, которые связаны друг с другом ковалентной связью через пептидный линкер или непосредственно связаны на С-концах для получения димерной структуры, подобной двухцепочечному Fv.

Антигенсвязывающие фрагменты можно получить с использованием протеазы (например, Fab может быть получен путем рестриктивного расщепления целого антитела папаином, а F(ab')₂ фрагмент может быть получен путем расщепления пепсином) или можно получить с использованием метода генетической рекомбинации.

Термин “шарнирная область” может относиться к области между доменами СН1 и СН2 в тяжелой цепи антитела, функция которой заключается в обеспечении гибкости антигенсвязывающего сайта в антителе.

Анти-LILRB1 антитело может быть моноклональным или поликлональным антителом и, например, представляет собой моноклональное антитело. Моноклональное антитело может быть получено с использованием метода, широко известного в данной области, например, с использованием метода фагового дисплея. Альтернативно, анти-LILRB1 антитело может быть сконструировано в виде мышиного моноклонального антитела обычным способом.

В то же время, отдельные моноклональные антитела можно скринировать с использованием типичного формата ELISA (иммуноферментный анализ), основанного на потенциале связывания по отношению к LILRB1. Ингибиторную активность можно проверить с использованием функционального анализа, такого как конкурентный ELISA для проверки молекулярного взаимодействия связывающихся структур, или функционального анализа, такого как клеточный анализ. Затем, что касается представителей моноклональных антител, выбранных на основе их сильной ингибирующей активности, можно проверить их аффинности (значения Kd) к LILRB1.

Фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель, в дополнение к активному ингредиенту (анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент). Фармацевтически приемлемый носитель может быть любым, выбранным из тех, которые обычно используются для получения композиций антител. Например, фармацевтически приемлемый носитель может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из лактозы, декстрозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмала, аравийской камеди, фосфата кальция, альгинатов, желатина, силиката кальция, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, целлюлозы, воды, сиропа, метилцеллюлозы, метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, талька, стеарата магния, минерального масла и т.п., но не ограничивается этим. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из разбавителя, эксципиента, смазывающего вещества, смачивающего агента, подсластителя, усилителя вкуса, эмульгатора, суспендирующего агента, консерванта и т.п., которые могут обычно использоваться для получения фармацевтической композиции.

Фармацевтическую композицию или антитело или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить перорально или парентерально в фармацевтически эффективном количестве. Парентеральное введение может представлять собой внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, инъекцию в мышцу, интраперитонеальную инъекцию, эндотелиальное введение, интраназальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение или местное введение в очаг поражения. Поскольку белки или пептиды расщепляются при пероральном введении, активный ингредиент в композициях для перорального введения может иметь покрытие или может быть сформулирован для предотвращения расщепления в желудке. Кроме того, антитело или композиции можно вводить при помощи необязательного устройства, которое позволяет доставлять активный ингредиент к клеткам-мишеням (например, к раковым клеткам).

Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут быть включены в фармацевтическую композицию или могут быть введены субъекту в фармацевтически эффективном количестве. В контексте настоящей заявки термин “фармацевтически эффективное количество” может относиться к количеству активного ингредиента (антитела или его фрагмента), при котором активный ингредиент может проявлять желаемое действие (например, противораковое действие). Фармацевтически эффективное количество может быть определено различными способами в зависимости от различных факторов, таких как возраст, масса тела, пол, патологические состояния, режим питания, скорость экскреции и/или аллергическая реакция субъекта, типы препарата, время введения, интервал между введениями, путь введения, способ введения и т.п.Например, анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить в количестве 0,005 мкг/кг - 1000 мг/кг, 0,005 мкг/кг - 500 мг/кг, 0,005 мкг/кг - 250 мг/кг, 0,005 мкг/кг - 100 мг/кг, 0,005 мкг/кг - 75 мг/кг, 0,005 мкг/кг - 50 мг/кг, 0,01 мкг/кг - 1000 мг/кг, 0,01 мкг/кг - 500 мг/кг, 0,01 мкг/кг - 250 мг/кг, 0,01 мкг/кг - 100 мг/кг, 0,01 мкг/кг - 75 мг/кг, 0,01 мкг/кг - 50 мг/кг, 0,05 мкг/кг - 1000 мг/кг, 0,05 мкг/кг - 500 мг/кг, 0,05 мкг/кг - 250 мг/кг, 0,05 мкг/кг - 100 мг/кг, 0,05 мкг/кг - 75 мг/кг или 0,05 мкг/кг - 50 мг/кг в сутки, но не ограничиваясь этим. Суточная доза может быть сформулирована в единую лекарственную форму в виде единичной лекарственной формы или сформулирована в виде дозированных форм, разделенных соответствующим образом, или может быть изготовлена так, чтобы она содержалась в многодозовом контейнере.

Фармацевтические композиции могут быть сформулированы в виде раствора в масле или в водной среде, суспензии, сиропа, эмульгирующего раствора, экстракта, порошка, гранул, таблетки или капсулы и могут дополнительно включать диспергирующий или стабилизирующий агент для формулирования композиции.

Субъект, для которого применяют антитело, фармацевтическую композицию или способ, представленные в настоящем раскрытии, может быть выбран из млекопитающих, в том числе млекопитающих, включающих приматов, таких как люди и обезьяны, грызунов, таких как крысы и мыши, и т.п.

Рак может быть солидным раком или раком крови. Рак может представлять собой, но не ограничивается этим, один или несколько, выбранных из группы, состоящей из рака легкого (например, плоскоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого), перитонеальной карциномы, рака кожи, плоскоклеточной карциномы, меланомы кожи или глазного яблока, рака прямой кишки, рака области, близкой к заднему проходу, рака пищевода, опухоли тонкой кишки, рака эндокринной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, лейкоза (например, хронического или острого лейкоза), лимфоцитарной лимфомы, гепатомы, рака желудка, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной аденомы, рака молочной железы, рака кишечника, рака толстой кишки, карциномы эндометрия или карциномы матки, опухоли слюнной железы, почечно-клеточной карциномы, рака почки, рака предстательной железы, рака вульвы, рака щитовидной железы, рака головы и шеи, рак головного мозга, рак желчных путей, рака желчного пузыря, остеосаркомы кости и т.п.Рак может быть первичным раком или метастатическим раком. Рак может представлять собой рак, характеризующийся экспрессией или сверхэкспрессией МНС класса I на поверхности раковой клетки, и, например, может представлять собой аденокарциному толстой кишки, мелкоклеточную карциному легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, злокачественную меланому, остеосаркому кости, почечно-клеточную карциному или рак желудка. Сверхэкспрессия MHC класса I может относиться к сверхэкспрессии по сравнению с нормальными клетками или раковыми клетками, которые не реагируют или устойчивы к иммунотерапии, например иммунотерапии, опосредованной Т-клетками (например, цитотоксическими Т-клетками).

В контексте настоящей заявки термин “лечение рака” может относиться ко всем противораковым действиям, которые предотвращают, облегчают или улучшают симптомы рака или частично или полностью удаляют рак, как например, гибель раковых клеток, ингибирование пролиферации раковых клеток, ингибирование метастазирования рака и т.п.

Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представленные в настоящем раскрытии, можно вводить совместно с другим лекарственным средством, например, по меньшей мере, с одним, выбранным из группы, состоящей из обычно используемых средств для иммунотерапии, противораковых средств, цитотоксических средств и т.п.Соответственно, вариант осуществления обеспечивает фармацевтическую композицию для комбинированного введения для лечения и/или профилактики рака, содержащую (1) анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и (2) по меньшей мере одно из средств, выбранных из группы, состоящей из средств для иммунотерапии, противораковых средств, цитотоксических средств и т.п.Другой вариант осуществления обеспечивает способ лечения и/или профилактики рака, включающий введение (1) анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента и (2) по меньшей мере одного из средств, выбранных из группы, состоящей из средств для иммунотерапии, противораковых средств, цитотоксических средств и т.п., субъекту, нуждающемуся в лечении и/или профилактике рака. Средства для иммунотерапии, противораковые средства, цитотоксические средства могут включать любые лекарственные средства, которые обычно используют для лечения рака и/или которые обладают цитотоксической активностью, и, например, они могут представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из белков, таких как антитела, молекул нуклеиновых кислот, таких как миРНК, и/или низкомолекулярных химических веществ, таких как паклитаксел, доцетаксел и т.п., но не ограничиваются этим.

Другой вариант осуществления обеспечивает молекулу полипептида, содержащую определяющую комплементарность области тяжелой цепи (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 или их комбинацию), определяющую комплементарность область легкой цепи (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 или их комбинацию), их комбинацию; или вариабельную область тяжелой цепи, вариабельную область легкой цепи или их комбинацию, анти-LILRB1 антитела, описанного выше. Молекулу полипептида можно использовать при получении антитела в качестве предшественника антитела, или она может быть включена в белковый каркас, имеющий антитело-подобную структуру (например, пептидное тело), биспецифическое антитело или мультиспецифическое антитело в качестве их компонента. В другом варианте осуществления молекулу полипептида можно использовать в качестве домена распознавания мишени (антигена) или секретируемого антитела в клеточной терапии для таргетной терапии, такой как CAR-T. В другом варианте осуществления молекулу полипептида можно использовать для конструирования клеток, секретирующих анти-LILRB1 антитело, в качестве клеточной терапии.

Другой вариант осуществления обеспечивает молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую определяющую комплементарность область тяжелой цепи (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 или их комбинацию), вариабельную область тяжелой цепи или тяжелую цепь анти-LILRB1 антитела.

Другой вариант осуществления обеспечивает молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую определяющую комплементарность область легкой цепи (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 или их комбинацию), вариабельную область легкой цепи или легкую цепь анти-LILRB1 антитела.

Другой вариант осуществления обеспечивает рекомбинантный вектор, включающий молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи или тяжелую цепь анти-LILRB1 антитела и вариабельную область легкой цепи или легкую цепь анти-LILRB1 антитела, соответственно, в двух отдельных векторах или все вместе в одном векторе.

Другой вариант осуществления обеспечивает рекомбинантную клетку, содержащую молекулу нуклеиновой кислоты или рекомбинантный вектор.

Термин “вектор” относится к средствам для экспрессии целевого гена в клетке-хозяине, например, плазмидному вектору, космидному вектору и вирусному вектору, такому как бактериофаговый вектор, лентивирусный вектор, аденовирусный вектор, ретровирусный вектор и аденоассоциированный вирусный вектор. Рекомбинантный вектор может быть сконструирован из плазмиды (например, pSC101, pGV1106, pACYC177, ColE1, pKT230, pME290, pBR322, pUC8/9, pUC6, pBD9, pHC79, pIJ61, pLAFR1, pHV14, pGEX серии, pET серии, pUC19 и т.д.), фага (например, λgt4λB, λ-Charon, λδz1, M13 и т.д.) или вирусного вектора (например, SV40 и т.д.), которые обычно используются в данной области, или путем манипуляций с ними.

В рекомбинантном векторе молекула нуклеиновой кислоты может быть функционально связана с промотором. Термин “функционально связанный” относится к функциональной связи между интересующей нуклеотидной последовательностью и регуляторной последовательностью экспрессии (например, промоторной последовательностью). Будучи “функционально связанным”, регуляторный элемент может контролировать транскрипцию и/или трансляцию представляющего интерес полинуклеотида.

Рекомбинантный вектор может быть сконструирован, как правило, в виде клонирующего вектора или вектора экспрессии. Для рекомбинантных векторов экспрессии можно использовать вектор, обычно доступный в соответствующей области техники для экспрессии чужеродного белка в растительных, животных или микробных клетках. Для конструирования рекомбинантных векторов можно использовать различные способы, хорошо известные в данной области.

Для применения в хозяевах, таких как прокариотические или эукариотические клетки, рекомбинантный вектор может быть сконструирован соответствующим образом. Например, когда вектор сконструирован как вектор экспрессии для применения в прокариотическом хозяине, вектор обычно включает сильный промотор для транскрипции (например, промотор pLλ, промотор CMV, промотор trp, промотор lac, промотор tac, промотор T7 и т.д.), сайт связывания рибосомы для инициации трансляции и последовательности терминации транскрипции/трансляции. С другой стороны, вектор экспрессии для применения в эукариотическом хозяине включает точку начала репликации, функционирующую в эукариотической клетке, такую как точка начала репликации f1, точка начала репликации SV40, точка начала репликации pMB1, точка начала репликации адено, точка начала репликации AAV и точка начала репликации BBV, но не ограничивается этим. Кроме того, вектор экспрессии обычно включает промотор, полученный из геномов клеток млекопитающих (например, промотор металлотионеина) или из вирусов млекопитающих (например, поздний промотор аденовируса, промотор вируса осповакцины 7.5K, промотор SV40, промотор цитомегаловируса, промотор tk HSV и др.), и последовательность полиаденилирования в качестве последовательности терминации транскрипции.

Рекомбинантную клетку можно получить путем введения рекомбинантного вектора в подходящую клетку-хозяина. При условии, что это позволяет последовательное клонирование и экспрессию рекомбинантного вектора стабильным образом, в настоящем изобретении можно использовать любую клетку-хозяина, известную в данной области. Примеры прокариотической клетки-хозяина, доступной для настоящего изобретения, могут быть выбраны из E.coli, например E.coli JM109, E.coli BL21, E.coli RR1, E.coli LE392, E.coli B, E.coli X 1776, E.coli W3110, Bacillus spp., например Bacillus subtilis и Bacillus thuringiensis, и штаммов энтеробактерий, например Salmonella typhimurium, Serratia marcescens и различные виды Pseudomonas. Эукариотические клетки-хозяева, которые можно использовать для трансформации, могут быть выбраны из, но не ограничиваясь этим, Saccharomyces cerevisiae, клеток насекомых и клеток животных, таких как Sp2/0, CHO (клетки яичников китайского хомячка) K1, CHO DG44, CHO S, CHO DXB11, CHO GS-KO, PER.C6, W138, BHK, COS-7, 293, HepG2, Huh7, 3T3, RIN, MDCK и т.д.

Молекула нуклеиновой кислоты или рекомбинантный вектор, несущий ее, могут быть введены (трансфицированы) в клетку-хозяина с использованием метода, хорошо известного в соответствующей области техники. Например, эту трансфекцию можно осуществлять с использованием CaCl₂ или метода электропорации, когда клетка-хозяин является прокариотической. Для эукариотических клеток-хозяев генетическая интродукция может быть достигнута с использованием, но не ограничиваясь этим, микроинъекции, преципитации фосфатом кальция, электропорации, трансфекции, опосредованной липосомами или бомбардировки частицами.

Для отбора трансформированной клетки-хозяина можно воспользоваться преимуществом фенотипа, связанного с селектируемым маркером, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области. Например, когда селектируемым маркером является ген, придающий устойчивость к определенному антибиотику, клетки-хозяева можно выращивать в присутствии антибиотика в среде для отбора интересующего трансформанта.

Другой вариант осуществления обеспечивает способ получения анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты или рекомбинантного вектора в клетке-хозяине. Стадию экспрессии можно осуществить путем культивирования рекомбинантной клетки, включающей молекулу нуклеиновой кислоты (например, в рекомбинантном векторе), в условиях, обеспечивающих экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты. Способ может дополнительно включать выделение и/или очистку антитела или его фрагмента из клеточной культуры после стадии экспрессии или культивирования.

Полезные эффекты

Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем раскрытии, могут иметь сильный противораковый эффект путем ингибирования механизма уклонения от иммунного надзора раковых клеток, что позволяет иммунным клеткам проявлять свой противораковый эффект.

Описание чертежей

Фиг.1 представляет электрофорез, показывающий результаты анализа в SDS-PAGE геле для анти-LILRB1 антител, очищенных в примере.

Фиг.2 представляет сенсограмму, показывающую результаты анализа SPR (поверхностный плазмонный резонанс) для анти-LILRB1 антитела B3 в соответствии с примером.

Фиг.3 представляет сенсограмму, показывающую результаты анализа SPR для анти-LILRB1 антитела E3 в соответствии с примером.

Фиг.4a представляет график, показывающий способность к связыванию анти-LILRB1 антитела A10 в соответствии с примером с натуральной человеческой киллерной клеткой, KHYG-1; Фиг.4b представляет график, показывающий способность к связыванию анти-LILRB1 антитела E3 в соответствии с примером с натуральной человеческой киллерной клеткой, KHYG-1; и Фиг.4c представляет график, показывающий способность к связыванию человеческого IgG4 антитела в качестве изотипического контроля с натуральной человеческой киллерной клеткой, KHYG-1.

Фиг.5 представляет график, показывающий уровень связывания рекомбинантных белков LILRB1-Fc с клеточной поверхностью, сверхэкспрессирующей HLA-G, измеренный при помощи устройства для скрининга iQue, при обработке анти-LILRB1 антителами в соответствии с примером и человеческим IgG4 антителом в качестве изотипического контроля, соответственно.

Фиг.6 представляет график, показывающий противоопухолевые эффекты in vivo анти-LILRB1 антител E3 и B3 в соответствии с примером.

Фиг.7a-7d представляют диаграммы проточной цитометрии связывания анти-LILRB1 антитела E3.1 в соответствии с примером с клетками, экспрессирующими различных членов семейства LILR человека.

Фиг.8a-8d представляют собой диаграммы проточной цитометрии связывания анти-LILRB1 антитело H11, в соответствии с примером, с клетками, экспрессирующими различных членов семейства LILR человека.

Фиг.9 представляет график, показывающий уровень высвобождения гранзима B в натуральной человеческой киллерной клетке, KHYG-1, при обработке анти-LILRB1 антителом E3.1 или H11 в соответствии с примером по сравнению с клеткой, обработанной контрольным антителом (изотип IgG4 человека).

Фиг.10 представляет график, показывающий уровень высвобождения перфорина в природной человеческой киллерной клетке, KHYG-1, при обработке анти-LILRB1 антителом E3.1 или H11 в соответствии с примером по сравнению с клеткой, обработанной контрольным антителом (изотип IgG4 человека).

Фиг.11 представляет график, показывающий результаты репортерного люциферазного анализа для оценки способности анти-LILRB1 антител E3.1 или H11 в соответствии с примером блокировать сигнальный путь LILRB1.

Фиг.12 представляет график, показывающий противораковые эффекты in vivo анти-LILRB1 антител E3.1 и H11 в соответствии с примером.

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет подробно описано при помощи примеров.

Следующие примеры предназначены только для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.

Пример 1: Получение человеческих антител против LILRB1

1.1. Селекция человеческих антител против LILRB1 с использованием фагового дисплея

Чтобы выбрать антитела, которые специфически распознают человеческий LILRB1, осуществляли скрининг методом фагового дисплея с использованием библиотеки, состоящей из человеческих scFv антител. В качестве антигена использовали человеческий LILRB1-His (№ по каталогу 8989-T2) и человеческий LILRB1-Fc (№ по каталогу 2017-T2) (RnD systems), соответственно. Для использования каждый антиген конъюгировали с биотином с использованием набора EZ-Link Sulfo-NHS-Biotin (ThermoFisher Scientific).

Скрининг методом фагового дисплея осуществляли с использованием всех 4 типов антигенов LILRB1 (LILRB1-His, LILRB1-Fc, LILRB1-His-Биотин и LILRB1-Fc-Биотин) посредством твердофазного скрининга и скрининга в растворе. Дополнительные скрининги осуществляли путем постепенного снижения концентрации используемого антигена, конкурентного элюирования с контрольными антителами против LILRB1, осуществляя негативную селекцию относительно Fc при использовании LILRB1-Fc в качестве антигена, и т.д. Выбранные продукты подтверждали на их связывание с антигеном с использованием поликлонального фагового ELISA.

1.2. Скрининг и анализ моноклональных растворимых scFv

Гены, кодирующие scFv, связывание которых с антигеном было подтверждено в Примере 1.1, амплифицировали методом ПЦР для получения векторов экспрессии. Для каждой селекции определенное количество трансформантов переносили в 96-луночный культуральный планшет для скрининга. Антитела в форме scFv экспрессировали с использованием среды Autoinduction (Studier, F.W. (2005) Protein Expression and Purification 41, 207-34) и затем анализировали на их связывание с антигеном, осуществляя иммунный анализ DELFIA (PerkinElmer). Кроме того, обеспечивали возможность захвата определенного количества каждого scFv антитела на поверхности, после чего осуществляли DELFIA на антиген для определения рейтинговой оценки на основании аффинности связывания антиген-антитело.

1.3. Преобразование прошедших скрининг scFv в IgG антитела

Из клонов, связывание которых с антигеном было подтверждено в Примере 1.2, всего было отобрано 376 клонов, и ДНК-последовательности генов, кодирующих выбранные scFv, анализировали путем общего секвенирования ДНК для удаления дублированных клонов. Кроме того, всего было отобрано 93 клона на основе рейтинговой оценки аффинности связывания антиген-антитело, определенной в Примере 1.2. Гены, кодирующие вариабельную область тяжелой цепи(VH) и вариабельную область легкой цепи(VL), соответственно, амплифицировали при помощи ПЦР из каждого из генов, кодирующих выбранные scFv, и встраивали в вектор экспрессии (pTRIOZ-hIgG4, InvivoGen; альтернативно, можно использовать любой из векторов, включающих CMV промотор или промотор слияния бета-актина CMV/CHO (KR10-1038126B1) и гены, кодирующие константную область тяжелой цепи и константную область легкой цепи каппа- или лямбда человеческого IgG4), при этом вектор экспрессии был предназначен для кодирования человеческого IgG4 антитела (IgG4 Fc: SEQ ID NO:341, константная область каппа: SEQ ID NO:342, константная область лямбда: SEQ ID NO:343). ДНК последовательность вектора экспрессии подтверждали секвенированием.

1.4. Получение выбранных антител

Векторы, сконструированные в Примере 1.3, очищали с использованием набора Plasmid Plus Maxi (Qiagen). Очищенные векторы использовали для экспрессии антител в клетках ExpiCHO-S™ или клетках Expi293™.

В частности, векторы, сконструированные в Примере 1.3, трансфицировали в клетки ExpiCHO-S™ (Gibco) (1,5×10⁸клеток/объем культуры 25 мл) путем добавления 80 мкл реагента ExpiFectamine™ CHO (Thermo Fisher). Через один день после трансфекции к культуре добавляли 150 мкл ExpiCHO™ Enhancer (Thermo Fisher) и 4 мл ExpiCHO™ Feed (Thermo Fisher). На 5 день к культуре добавляли 4 мл ExpiCHO™ Feed. Трансфицированные клетки культивировали в условиях при 32°C и 5% CO₂ в общей сложности в течение 7-11 дней.

Кроме того, векторы, сконструированные в Примере 1.3, трансфицировали в клетки Expi293F™ (Gibco) (3×10⁸клеток/объем культуры 100 мл) путем добавления 320 мкл реагента ExpiFectamine™ 293 (Gibco) в соответствии с протоколом изготовителя. Через один день после трансфекции добавляли ExpiFectamine™ 293 Enhancer 1 (Thermo Fisher), ExpiFectamine™ Enhancer 2 (Thermo Fisher) и глюкозу в количестве 0,6 мл на объем культуры 100 мл, 6 мл на объем культуры 100 мл и 3,6 г на 1 литр, соответственно. Трансфицированные клетки культивировали в условиях при 36,5°C и 5% CO₂ в общей сложности в течение 5 дней. Культивируемые клетки двух типов соответственно центрифугировали при 4000 об/мин при 4°C в течение 20 минут и затем фильтровали с использованием фильтровальной системы bottle-top 0,22 мкм (Corning). Культуральный супернатант собирали и очищали с использованием AKTA Pure L (GE Healthcare). Культуральный супернатант загружали в AKTA Pure L, снабженный колонкой Hitrap MabSelectSure 1 мл (GE healthcare), при скорости потока 1 мл/мин, и колонку промывали 20 колоночными объемами (CV) 1X PBS. Затем в колонку загружали элюирующий буфер (буфер с 0,1 M раствором цитрата натрия, pH 3,4) для элюирования представляющего интерес белка. Элюат концентрировали с использованием устройства Amicon Ultra Filter Device (MWCO 10K, Merck), центрифугировали и подвергали буферному обмену с 1Х PBS буфером.

Очищенные образцы антител разбавляли 1X PBS до конечной концентрации около 1 мг/мл. Десять (10) мкл восстанавливающего загрузочного буфера (3X) или невосстанавливающего загрузочного буфера (3X) и 20 мкл образца очищенного антитела смешивали и оставляли на нагревательной бане при 95°C на 2 минуты, а затем извлекали из бани и охлаждали. Образец вводили в градиентный гель SDS-PAGE (4-20% или 4-12%) на устройстве для электрофореза в количестве 10 мкг на лунку и проявляли на геле. Для анализа молекулярной массы образца в другую отдельную лунку вводили двухцветные стандарты Precision Plus Protein™ (BIO-RAD). Гель окрашивали красящим раствором Кумасси и обесцвечивали для получения изображений геля.

Из 93 антител изображения гель-электрофореза для антител A10, B3, E3, G1, G9 и H2 репрезентативно показаны на Фиг.1. Как показано на Фиг.1, было подтверждено получение антител, имеющих дисульфидную связь.

1.5. Анализ аффинности связывания выбранных антител

Аффинность связывания 93 антител, выбранных в Примере 1.3, с антигеном, LILRB1, измеряли с использованием Biacore T200 (GE healthcare). Антитело к IgG (Fc) человека (GE healthcare, № по каталогу BR-1008-39, конечная концентрация 25 мкг/мл) пропускали со скоростью потока 5 мкл/мин в течение 360 секунд для иммобилизации при 5000-7000 RU на сенсорном чипе CM5 серии S (GE healthcare, № по каталогу BR-1005-30) с использованием набора Amine Coupling Kit (GE healthcare, № по каталогу BR-1000-508). Антиген, человеческий белок LILRB1 (LILRB1-His, RnD systems № по каталогу 8989-T2), вводили в 4~9 различных концентрациях от 3,13 нМ до 1600 нМ при скорости потока 30 мкл/мин для определения значений k_a и k_d, как показано в Таблице 3, и рассчитывали значение K_D.

Из 93 антител были выбраны 20 антител, демонстрирующих превосходную аффинность связывания (значения K_D), и они показаны в Таблице 3. Из этих антител SPR сенсограммы для антитела B3, показывающего аффинность связывания LILRB1 (K_D) около 99,8 нМ, и для антитела E3, показывающего аффинность связывания LILRB1 (K_D) около 101,2 нМ, представлены на Фиг.2 и 3, соответственно (Фиг.2: SPR сенсограмма для B3, Фиг.3: SPR сенсограмма для E3):

Таблица 3 Антигенсвязывающая аффинность (K_D) анти-LILRB1 антител с LILRB1 человека Название клона k_a (× 10⁵) (1/мсек) k_d (× 10^-4) (1/сек) K_D (нМ) A10 0,504 76,5 152 A11 0,001801 9,814 5448 B3 0,149 14,87 99,8 B9 0,09324 6,16 66,1 B12 1,84 14,42 7,84 D1 1,165 57,44 49,33 D3 0,0311 5,58 180 E3 0,3460 35,00 101,2 E4 0,1065 7,73 72,55 E6 0,2679 16,27 60,73 E9 0,105 10,48 99,86 E12 2,331 102,6 44,01 F11 2,72 6,15 2,26 F12 2,811 9,731 3,462 G1 4,33 14,19 3,28 G6 2,58 152,4 59,06 G9 1,43 4,36 3,05 G11 0,454 20,53 45,23 H2 5,865 95 16,20 H11 2,962 22,57 7,621

1.6. Анализ последовательности выбранных антител

В 20 антителах, которые анализировали на аффинность связывания антигена в Примере 1.5, аминокислотные последовательности CDR, определенные в соответствии с нумерацией Kabat, вариабельной области легкой цепи, вариабельной области тяжелой цепи, легкой цепи и тяжелой цепи и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи, анализировали с использованием общих методов секвенирования аминокислот и секвенирования ДНК, и они представлены в Таблицах 4-23:

Таблица 4 Клон антитела E3 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 QGDSLRNFYAS 1 CDR-L2 GKNNRPS 2 CDR-L3 NSRDSSGSHLTGV 3 CDR-H1 SYAMS 4 CDR-H2 AISGSGGSTYYADSVKG 5 CDR-H3 DTYYYGSGRSNAFDI 6 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNFYASWYQQKSGQAPVLVMYGKNNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGSHLTGVFGGGTKVTVLGQPAAA 221 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи TCCTATGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCTGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCACATGCCAGGGAGACAGCCTCAGAAACTTTTATGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGTCAGGACAGGCCCCAGTTCTTGTCATGTATGGTAAAAACAACCGGCCCTCAGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCACCTCAGGAAACACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAACTCCCGGGACAGCAGTGGTAGCCATTTGACGGGCGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 261 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMISLRAEDTAVYYCARDTYYYGSGRSNAFDIWGQGTLVTVSS 222 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAATACGCTGTATCTGCAAATGATTAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATACGTATTACTATGGTTCGGGGAGAAGTAATGCTTTTGATATATGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 262 легкая цепь (лямбда) SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNFYASWYQQKSGQAPVLVMYGKNNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGSHLTGVFGGGTKVTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 301 тяжелая цепь QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMISLRAEDTAVYYCARDTYYYGSGRSNAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 302

Таблица 5 Клон антитела B3 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 QASQDISNYLN 7 CDR-L2 DASNLET 8 CDR-L3 QQYDNLP 9 CDR-H1 DYAMH 10 CDR-H2 GISWNSGSIGYADSVKG 11 CDR-H3 VGDSSGWSDAFDI 12 вариабельная область легкой цепи DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPFGGGTKVDIKRTAAA 223 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTGAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAACAGTATGATAATCTCCCTTTCGGCGGAGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACCGCGGCCGCA 263 вариабельная область тяжелой цепи EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGDSSGWSDAFDIWGQG™VTVSS 224 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGCAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTATGCCATGCACTGGGTCCGGCAAGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTTGGAATAGTGGTAGCATAGGCTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGTCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTTGGGGATAGCAGTGGCTGGTCCGATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT 264 легкая цепь (Каппа) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDNLPFGGGTKVDIKRTAAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 303 тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGDSSGWSDAFDIWGQG™VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 304

Таблица 6 Клон антитела A10 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 RASQSVSSNLA 13 CDR-L2 GASTRAT 14 CDR-L3 QQYGSSPRMYT 15 CDR-H1 SYAIS 16 CDR-H2 GIIPIFGTANYAQKFQG 17 CDR-H3 GGLGELDNWFDP 18 вариабельная область легкой цепи DIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYGSSPRMYTFGQGTKVDIKRTAAA 225 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи GATATTGTGATGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACCGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCTCGGATGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACCGCGGCCGCA 265 вариабельная область тяжелой цепи QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGLGELDNWFDPWGQGTLVTVSS 226 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCATCAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGCGGCCTCGGGGAGTTGGACAACTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 266 легкая цепь (Каппа) DIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYGSSPRMYTFGQGTKVDIKRTAAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 305 тяжелая цепь QMQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGLGELDNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 306

Таблица 7 Клон антитела G1 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 SGYKLGDRYVS 19 CDR-L2 KDSQRPS 20 CDR-L3 QAWDSGTGV 21 CDR-H1 SYGIS 22 CDR-H2 WISAYNGNTNYAQELQG 23 CDR-H3 VGVAGKLDY 24 вариабельная область легкой цепи SYELTQPPSLSVSPGQTASITCSGYKLGDRYVSWYQQKTGQSPVVVIYKDSQRPSGVPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSGTGVFGGGTKLTVLGQPAAA 227 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCACTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGCTCAGGATATAAACTGGGAGATAGATATGTTTCCTGGTATCAGCAGAAGACAGGCCAGTCCCCTGTGGTGGTCATCTATAAAGATAGCCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGAACGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTATGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAGCGGCACTGGGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 267 вариабельная область тяжелой цепи EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQELQGRV™TTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARVGVAGKLDYWGQGTLVTVSS 228 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGGTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGGAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGTAGGGGTGGCTGGTAAACTTGACTACTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 268 легкая цепь (Лямбда) SYELTQPPSLSVSPGQTASITCSGYKLGDRYVSWYQQKTGQSPVVVIYKDSQRPSGVPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSGTGVFGGGTKLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKEDSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 307 тяжелая цепь EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQELQGRV™TTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARVGVAGKLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 308

Таблица 8 Клон антитела G9 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 TGSSSDVGGYNYVS 25 CDR-L2 DVSNRPS 26 CDR-L3 SSYTGSSTLDVL 27 CDR-H1 SYWIG 28 CDR-H2 IIYPGDSDTRYSPSFQG 29 CDR-H3 QYYDGGYYMDV 30 вариабельная область легкой цепи QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGSSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSDRFSGSKSGNMASLTISGLQAEDEADYYCSSYTGSSTLDVLFGGGTKLTVLGQPAAA 233 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи CAGTCTGCGCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAAGCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTATGTCTCCTGGTACCAGCAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATGATGTCAGTAATCGGCCCTCAGGGGTTTCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACATGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATACAGGAAGCAGCACTCTCGACGTGCTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 269 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQPGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCASQYYDGGYYMDVWGQGTLVTVSS 234 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTGCAGCTGGTGCAGCCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCGGGGGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTACCAGCTACTGGATCGGCTGGGTGCGCCAGATGCCCGGGAAGGGCCTGGAGTGGATGGGGATCATCTATCCTGGTGACTCTGATACCAGATACAGCCCGTCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGCACCGCCTACCTGCAGTGGAGCAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCCATGTATTACTGTGCGAGTCAATATTACGATGGGGGTTACTACATGGACGTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 270 легкая цепь (Лямбда) QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGSSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSDRFSGSKSGNMASLTISGLQAEDEADYYCSSYTGSSTLDVLFGGGTKLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 309 тяжелая цепь QVQLVQPGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCASQYYDGGYYMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 310

Таблица 9 Клон антитела H2 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 QGDSLRNYYAS 31 CDR-L2 GNNKRPS 32 CDR-L3 NSLDSTYNHPI 33 CDR-H1 SYDIH 34 CDR-H2 WISAYNGNTNYAQKLQG 35 CDR-H3 DGGDAFDI 36 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNYYASWYQQKPGQAPILVISGNNKRPSGIPDRFSGSSSGDTASLTISGAQAEDEADYYCNSLDSTYNHPIFGGGTKVTVLGQPAAA 235 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи TCCTATGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCGGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCACATGCCAAGGAGACAGCCTCAGAAACTATTATGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCCCCTATTCTTGTCATCTCTGGTAACAACAAACGGCCCTCGGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGAGACACAGCTTCCTTGACCATCTCTGGGGCTCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAACTCCCTAGACAGCACTTATAACCATCCGATATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 271 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDIHWVRQATGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRV™TTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDGGDAFDIWGQGTLVTVSS 236 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTCCAGCTTGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTTACAATGGTAACACAAACTATGCACAGAAGCTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGACACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATGGGGGTGATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 272 легкая цепь (Лямбда) SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNYYASWYQQKPGQAPILVISGNNKRPSGIPDRFSGSSSGDTASLTISGAQAEDEADYYCNSLDSTYNHPIFGGGTKVTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 311 тяжелая цепь QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDIHWVRQATGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRV™TTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDGGDAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 312

Таблица 10 Клон антитела H11 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 QGDSLRSYYAS 37 CDR-L2 GRNNRPS 38 CDR-L3 KSRDSSGNHYV 39 CDR-H1 SYYMH 40 CDR-H2 IINPSGGSTSYAQKFQG 41 CDR-H3 DAGSSSDY 42 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAASVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVVVIYGRNNRPSGIPDRFSGSSSGDTASLTITGAQAEDEADYYCKSRDSSGNHYVFGTGTKLTVLGQPAAA 231 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи TCCTATGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGCGTCTGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCACATGCCAAGGAGACAGCCTCAGAAGCTATTATGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCCCCTGTAGTTGTCATCTATGGTAGAAACAACCGGCCCTCAGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGAGACACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAAGTCCCGGGACAGCAGTGGTAACCATTATGTCTTCGGAACTGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 273 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRV™TRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDAGSSSDYWGRGTLVTVSS 232 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTAGTGGTGGTAGCACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATGCCGGCAGCTCGTCCGATTACTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 274 легкая цепь (Лямбда) SYELTQDPAASVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVVVIYGRNNRPSGIPDRFSGSSSGDTASLTITGAQAEDEADYYCKSRDSSGNHYVFGTGTKLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 313 тяжелая цепь QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRV™TRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDAGSSSDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 314

Таблица 11 Клон антитела F12 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 AGTSSDIGDYDYVS 43 CDR-L2 DVSRRPS 44 CDR-L3 ASYTSSSVVV 45 CDR-H1 SYWIG 46 CDR-H2 IIYPGDSDTRYSPSFQG 47 CDR-H3 QYYDGGYYMDV 48 вариабельная область легкой цепи QSVLTQPASVSGSPGQSITISCAGTSSDIGDYDYVSWYQQHPGKTPKLMIYDVSRRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEADYYCASYTSSSVVVFGGGTKLTVLGQPAAA 237 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи CAGTCTGTGCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCGCTGGAACCAGCAGTGACATTGGTGATTATGACTATGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAGACTCCCAAACTCATGATTTATGATGTCAGTAGGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGACTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCGCCTCATATACAAGCAGCAGCGTCGTGGTCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 275 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCASQYYDGGYYMDVWGQGTLVTVSS 238 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTACCAGCTACTGGATCGGCTGGGTGCGCCAGATGCCCGGGAAAGGCCTGGAGTGGATGGGGATCATCTATCCTGGTGACTCTGATACCAGATACAGCCCGTCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGCACCGCCTACCTGCAGTGGAGCAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCCATGTATTACTGTGCGAGTCAATATTACGATGGGGGTTACTACATGGACGTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 276 легкая цепь (Лямбда) QSVLTQPASVSGSPGQSITISCAGTSSDIGDYDYVSWYQQHPGKTPKLMIYDVSRRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEADYYCASYTSSSVVVFGGGTKLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 315 тяжелая цепь QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCASQYYDGGYYMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 316

Таблица 12 Клон антитела B9 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 RASQSISRYLN 49 CDR-L2 GASSLQS 50 CDR-L3 QQAYGFPLT 51 CDR-H1 SYAIS 52 CDR-H2 GIIPIFGTANYAQKFQG 53 CDR-H3 GEIAVAQNWDYYGMDV 54 вариабельная область легкой цепи DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYHCQQAYGFPLTLGGGTKVEIKRTAAA 229 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTACCATTGTCAACAGGCTTACGGTTTCCCCCTCACTCTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACCGCGGCCGCA 277 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGEIAVAQNWDYYGMDVWGQGTLVTVSS 230 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGAAATAGCAGTGGCTCAAAACTGGGACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 278 легкая цепь (Каппа) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYHCQQAYGFPLTLGGGTKVEIKRTAAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 317 тяжелая цепь QVQLVESGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGEIAVAQNWDYYGMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 318

Таблица 13 Клон антитела G11 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 TGTSSDVGGYNYVS 55 CDR-L2 DVSKRPS 56 CDR-L3 SSYSSSSTLVV 57 CDR-H1 SYWIG 58 CDR-H2 IIYPGDSDTRYSPSFQG 59 CDR-H3 QYYDGGYYMDV 60 вариабельная область легкой цепи QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYSSSSTLVVFGGGTKLTVLGQPAAA 239 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи CAGTCTGCGCTGACTCAGCCTCGCTCAGTGTCCGGGTCTCCTGGACAGTCAGTCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGATGTTGGTGGTTATAACTATGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATGATGTCAGTAAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACAATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATTCAAGCAGCAGCACTCTCGTGGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 279 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCASQYYDGGYYMDVWGQGTLVTVSS 240 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCGGGGGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTACCAGCTACTGGATCGGCTGGGTGCGCCAGATGCCCGGGAAAGGCCTGGAGTGGATGGGGATCATCTATCCTGGTGACTCTGATACCAGATACAGCCCGTCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGCACCGCCTACCTGCAGTGGAGCAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCCATGTATTACTGTGCGAGTCAATATTACGATGGGGGTTACTACATGGACGTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 280 легкая цепь (Лямбда) QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYSSSSTLVVFGGGTKLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 319 тяжелая цепь QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPGDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCASQYYDGGYYMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 320

Таблица 14 Клон антитела G6 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 QGDSLRRYYAT 61 CDR-L2 GQNYRPS 62 CDR-L3 NSRDSSGNHVV 63 CDR-H1 SYYMH 64 CDR-H2 GIIPIFGTANYAQKFQG 65 CDR-H3 GWGYSSSFDY 66 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVTITCQGDSLRRYYATWYQQKPGQAPVLVIYGQNYRPSGIPDRFSGSNSGTTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGNHVVFGGGTKLTVLGQPAAA 241 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи TCCTATGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCTGTGGCCTTGGGACAGACAGTCACGATCACATGCCAAGGAGACAGCCTCAGAAGGTATTATGCAACCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGACAGGCCCCTGTCCTTGTCATCTATGGTCAAAACTACCGGCCCTCGGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCAACTCAGGAACCACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAACTCCCGGGACAGCAGTGGTAACCATGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 281 вариабельная область тяжелой цепи EVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGWGYSSSFDYWGQGTTVTVSS 242 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTATCTTTGGTACAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGCGAGAGGGTGGGGGTATAGCAGCTCGTTTGACTACTGGGGGCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCGAGT 282 легкая цепь (Лямбда) SYELTQDPAVSVALGQTVTITCQGDSLRRYYATWYQQKPGQAPVLVIYGQNYRPSGIPDRFSGSNSGTTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGNHVVFGGGTKLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 321 тяжелая цепь EVQLVESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGWGYSSSFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 322

Таблица 15 Клон антитела F11 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 SGSSSNIGTNTVN 67 CDR-L2 SNDQRPS 68 CDR-L3 ETWDDSLKGPV 69 CDR-H1 SYAMS 70 CDR-H2 TISGSGDSTYYADSVKG 71 CDR-H3 EWELGDAFDI 72 вариабельная область легкой цепи QSVLTQPPSTSGTPGQTFSIFCSGSSSNIGTNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCETWDDSLKGPVFGGGTKVTVLGQPAAA 243 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAACGTCTGGGACCCCCGGGCAGACGTTCTCCATTTTTTGTTCTGGAAGCAGTTCGAACATCGGAACTAATACTGTTAATTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGTAATGATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGAAACATGGGATGACAGCCTGAAAGGCCCGGTGTTCGGCGGGGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 283 вариабельная область тяжелой цепи EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYAMSWVRRAPGKGLEWVSTISGSGDSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNNLRAEDTAVYYCAREWELGDAFDIWGRGTLVTVSS 244 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCGGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTATTAGTGGTAGTGGTGATAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAACCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGAATGGGAACTAGGCGATGCTTTTGATATCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 284 легкая цепь (Лямбда) QSVLTQPPSTSGTPGQTFSIFCSGSSSNIGTNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSNDQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCETWDDSLKGPVFGGGTKVTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 323 тяжелая цепь EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYAMSWVRRAPGKGLEWVSTISGSGDSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNNLRAEDTAVYYCAREWELGDAFDIWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 324

Таблица 16 Клон антитела D3 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 RASQSISSYLN 73 CDR-L2 AASSLQS 74 CDR-L3 QQSYSTRWT 75 CDR-H1 SYAMS 76 CDR-H2 AISGSGGSTYYADSVKG 77 CDR-H3 DRGSYGYYYGMDV 78 вариабельная область легкой цепи DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTRWTFGQGTKVEIKRTAAA 245 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCGGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACCGCGGCCGCA 285 вариабельная область тяжелой цепи EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAASGSTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGSYGYYYGMDVWGQG™VTVSS 246 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATCCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAGACAGAGGCAGCTATGGTTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT 286 легкая цепь (Каппа) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTRWTFGQGTKVEIKRTAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 325 тяжелая цепь EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAASGSTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGSYGYYYGMDVWGQG™VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 326

Таблица 17 Клон антитела B12 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 RASQSISSYLN 79 CDR-L2 AASSLQS 80 CDR-L3 QQSYSTLRT 81 CDR-H1 GYYMH 82 CDR-H2 WINPNSGGTNYAQKFQG 83 CDR-H3 AGASIVGATALDY 84 вариабельная область легкой цепи DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLRTFGQGTKVEIKRTAAA 247 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTCCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACCGCGGCCGCA 287 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRAGASIVGATALDYWGQGTLVTVSS 248 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGCCGGTGCTTCTATAGTGGGAGCTACCGCGCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 288 легкая цепь (Каппа) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLRTFGQGTKVEIKRTAAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 327 тяжелая цепь QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRAGASIVGATALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 328

Таблица 18 Клон антитела E4 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 TRSSGSIASNYVQ 85 CDR-L2 EDNQRPS 86 CDR-L3 QSYDTGNRNYV 87 CDR-H1 SYTIS 88 CDR-H2 RIIPILGIANYAQKFQG 89 CDR-H3 GPSLNYAGYFDN 90 вариабельная область легкой цепи NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIASNYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDTGNRNYVFGTGTQLTVLGQPAAA 249 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGAAAGACGGTAACCATCTCCTGCACCCGCAGCAGTGGCAGCATTGCCAGCAACTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGTTCCCCCACCACTGTGATCTATGAGGATAACCAAAGACCCTCTGGGGTCCCTGATCGGTTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTGAAGACTGAGGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGATACCGGCAATCGGAATTATGTCTTCGGAACTGGGACCCAGCTCACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 289 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYTISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRV™TRDMSTDTAYMELSSLTYDDTAVYFCVRGPSLNYAGYFDNWGQGTLVTVSS 250 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTGCAGCTGGTGCAATCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCTTCAGCAGCTATACTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAGGATCATCCCTATCCTTGGTATAGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACATGTCCACAGACACAGCCTACATGGAGTTGAGCAGCCTGACATATGATGACACGGCCGTATATTTTTGTGTGAGAGGCCCTAGTCTTAATTATGCCGGCTATTTTGACAACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 290 легкая цепь (Лямбда) NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIASNYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDTGNRNYVFGTGTQLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEEIQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 329 тяжелая цепь QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYTISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIANYAQKFQGRV™TRDMSTDTAYMELSSLTYDDTAVYFCVRGPSLNYAGYFDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 330

Таблица 19 Клон антитела E12 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 QGDSLRSYYAS 91 CDR-L2 GKEKRPS 92 CDR-L3 NSRGSTTDYMV 93 CDR-H1 SYAMH 94 CDR-H2 VISYDGSNKYYADSVKG 95 CDR-H3 ERGSGMDV 96 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKSGQAPVLVIYGKEKRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGARAEDEADYYCNSRGSTTDYMVFGGGTQLTVLGQPAAA 251 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи TCCTATGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCTGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCACATGCCAAGGAGACAGCCTCAGAAGCTATTATGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGTCAGGACAGGCCCCTGTACTTGTCATCTATGGTAAAGAAAAGCGCCCCTCAGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCAGCTCAGGAAACACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCGGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAACTCCCGGGGCAGCACTACTGACTATATGGTGTTCGGCGGGGGGACCCAGCTCACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 291 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGSGMDVWGQGTLVTVSS 252 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCTTAGTTCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCTATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAAGCAATAAATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAACGGGGAAGTGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 292 легкая цепь (Лямбда) SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKSGQAPVLVIYGKEKRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGARAEDEADYYCNSRGSTTDYMVFGGGTQLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 331 тяжелая цепь QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGSGMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 332

Таблица 20 Клон антитела D1 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 KASQDIDDDMN 97 CDR-L2 EASTLVP 98 CDR-L3 LQHDKFPYT 99 CDR-H1 SYGIS 100 CDR-H2 WINPNSGGTNYAQKFQG 101 CDR-H3 RGVDEGDY 102 вариабельная область легкой цепи ETTLTQSPAFMSATPGDKVNISCKASQDIDDDMNWYQQKPGEAAISIIQEASTLVPGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCLQHDKFPYTFGQGTKLEIKRTAAA 253 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи GAAACGACACTCACGCAGTCTCCAGCATTCATGTCAGCGACTCCAGGAGACAAAGTCAACATCTCCTGCAAAGCCAGCCAAGACATTGATGATGATATGAACTGGTACCAACAGAAACCAGGAGAAGCTGCTATTTCCATTATTCAAGAAGCTAGTACTCTCGTTCCTGGAATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGTCTACAACATGATAAGTTCCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGTACCGCGGCCGCA 293 вариабельная область тяжелой цепи EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRV™TRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCASRGVDEGDYWGQG™VTVSS 254 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACCAGCTATGGTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGTCGGGGGGTTGATGAGGGGGACTACTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT 294 легкая цепь (Каппа) ETTLTQSPAFMSATPGDKVNISCKASQDIDDDMNWYQQKPGEAAISIIQEASTLVPGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCLQHDKFPYTFGQGTKLEIKRTAAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 333 тяжелая цепь EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRV™TRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCASRGVDEGDYWGQG™VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 334

Таблица 21 Клон антитела E6 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 TGSSGNIASNYVQ 103 CDR-L2 RDDQRPS 104 CDR-L3 QSYDSSSWV 105 CDR-H1 TYDIT 106 CDR-H2 WMNPNSGNSRSAQKFQG 107 CDR-H3 GDYSGVVLTATALDY 108 вариабельная область легкой цепи NFMLTQPHSVSESPGKTVTLSCTGSSGNIASNYVQWYQHRPGSAPTTVIYRDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLRPEDEADYYCQSYDSSSWVFGGGTKLTVLGQPAAA 255 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAGTCTCCGGGGAAGACGGTTACCCTCTCCTGCACCGGCAGCAGCGGCAACATTGCCAGTAACTATGTGCAGTGGTACCAGCACCGCCCGGGCAGTGCCCCCACCACTGTGATCTACCGGGATGACCAAAGACCCTCTGGAGTCCCTGATCGCTTCTCTGGCTCCATCGACAGTTCATCCAACTCTGCCTCCCTCACGATCTCTGGACTGAGGCCTGAGGACGAGGCTGACTATTACTGTCAGTCTTATGATAGCAGCTCTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 295 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYDITWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNSRSAQKFQGRVSMTSDSSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGDYSGVVLTATALDYWGQGTLVTVSS 256 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTCCAGCTTGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCACTTATGATATCACCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCGAACAGTGGTAACTCACGCTCTGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCAGCATGACCAGTGACTCCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAACAGGAGACTACTCGGGTGTGGTACTAACTGCAACAGCACTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 296 легкая цепь (Лямбда) NFMLTQPHSVSESPGKTVTLSCTGSSGNIASNYVQWYQHRPGSAPTTVIYRDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLRPEDEADYYCQSYDSSSWVFGGGTKLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 335 тяжелая цепь QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYDITWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNSRSAQKFQGRVSMTSDSSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCATGDYSGVVLTATALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 336

Таблица 22 Клон антитела E9 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 SGSSSNIGNNYVY 109 CDR-L2 RNNQRPS 110 CDR-L3 AAWDDSLSGWV 111 CDR-H1 SYGMH 112 CDR-H2 NIKQDGSEKYYVDSVKG 113 CDR-H3 EDRIAAAGMRELDY 114 вариабельная область легкой цепи QSELTQLPSASETPGQRVTISCSGSSSNIGNNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVLGQPAAA 257 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи CAGTCTGAGCTGACTCAGCTACCCTCAGCGTCTGAGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAATAATTATGTATACTGGTACCAGCAACTCCCCGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATAGGAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCGCGGCCGCA 297 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDRIAAAGMRELDYWGQGTLVTVSS 258 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAAGCAAGATGGAAGTGAGAAATACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACACGCTGTATCTCCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGACCGTATAGCAGCAGCTGGGATGCGGGAGTTGGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 298 легкая цепь (Лямбда) QSELTQLPSASETPGQRVTISCSGSSSNIGNNYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGWVFGGGTKLTVLGQPAAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 337 тяжелая цепь QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDRIAAAGMRELDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 338

Таблица 23 Клон антитела A11 Аминокислотная последовательность (N→C) / Последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 RSSQSLLHSNGYNYLD 115 CDR-L2 LGSNRAS 116 CDR-L3 MQGTHWPPYT 117 CDR-H1 SYAMT 118 CDR-H2 GISSDGTTTTYADSVRG 119 CDR-H3 DQLLGWDALNV 120 вариабельная область легкой цепи DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPPYTFGQGTKVEIKRTAAA 259 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи GATATTGTGATGACCCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAACCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGGTACACACTGGCCTCCGTACACCTTTGGCCAGGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACCGCGGCCGCA 299 вариабельная область тяжелой цепи EVQLLESGGGLEQPGGFLRLSCAASGFSFTSYAMTWVRQAPGKGLEWVSGISSDGTTTTYADSVRGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLRDEDTAVYYCARDQLLGWDALNVWGQG™VTVSS 260 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGAACAGCCTGGGGGGTTCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTTACCAGCTACGCCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTAGTGATGGGACCACTACAACCTACGCGGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACACGGTGTATCTCCAAATGAACAGTCTGAGAGACGAGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCAAGAGATCAATTGTTGGGCTGGGATGCTCTGAATGTCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCGAGT 300 легкая цепь (Каппа) DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPPYTFGQGTKVEIKRTAAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKLYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 339 тяжелая цепь EVQLLESGGGLEQPGGFLRLSCAASGFSFTSYAMTWVRQAPGKGLEWVSGISSDGTTTTYADSVRGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLRDEDTAVYYCARDQLLGWDALNVWGQG™VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 340

Пример 2: Анализ биологической активности выбранных антител in vitro

2.1. Анализ поверхностного связывания натуральных клеток-киллеров (NK-клетка)

Для того чтобы проверить, связывают ли 93 антитела, выбранных в примере 1.4, LILRB1, экспрессированный на поверхности иммунных клеток, осуществляли анализ поверхностного связывания натуральных клеток-киллеров (NK-клеток). NK-клетки человека, клетки KHYG-1 (JCRB), культивировали в среде RPMI 1640 (Gibco), дополненной 10% (масс./об.) FBS (Gibco) и 100 ед/мл интерлейкина-2 (Novartis). Клетки KHYG-1 добавляли в 96-луночный планшет для культур тканей с U-образным дном (BD Falcon) в количестве 5×10⁴ клеток/лунка. Каждое из выбранных антител добавляли в лунку до конечной концентрации 50 мкг/мл на лунку и инкубировали при 4°С в течение 1 часа.

Для того чтобы увидеть уровень LILRB1-специфического связывания выбранных антител, человеческое IgG4 изотипическое контрольное антитело (Biolegend) обрабатывали таким же образом. После промывки буфером FACS клетки обрабатывали антителом к человеческому Fc-биотину (life technologies) и инкубировали при 4°C в течение 1 часа. После промывки буфером FACS клетки обрабатывали стрептавидином PE (BD Pharmigen) и инкубировали при 4°C в течение 30 минут.После промывки буфером FACS клетки ресуспендировали и подвергали анализу с использованием устройства для скрининга iQue (Sartorius).

Из полученных результатов результаты для антител A10, E3, E4, F12, G1, G9, G11, H2 и H11 репрезентативно сравнивали с результатами для изотипа IgG4 человека (контроль), которые показаны в Таблице 24. Диаграммы проточной цитометрии для A10, E3 и изотипа IgG4 человека (контроль) показаны на Фиг.4a (A10), 4b (E3) и 4c (изотип IgG4), соответственно:

Таблица 24 Средняя интенсивность флуоресценции % популяции 2 IgG4 человека в качестве изотипического контроля 142917,2 2,95 A10 222660,2 28,68 E3 268702,2 40,22 E4 272295,5 43,25 F12 262012,7 38,02 G1 321051,7 56,23 G9 263079,3 41,32 G11 262771,9 40,11 H2 238570,9 29,00 H11 244818,2 32,59

Как показано в Таблице 24 и на Фиг.4a-4c, испытанные антитела демонстрируют более высокий уровень связывания с NK-клетками человека (поверхность) по сравнению с человеческим IgG4 изотипическим контрольным антителом.

2.2. Анализ ингибирования выбранными антителами связывания LILRB1 с HLA-G

Для того чтобы проверить, оказывают ли антитела, выбранные в Примере 1.5, ингибирующее действие на связывание LILRB1 с его лигандом, HLA-G, была проанализирована степень блокирования выбранными антителами.

Для этой цели использовали JEG-3 клетки (ATCC cat# HTB-36), которые демонстрировали высокий уровень экспрессии HLA-G. Клетки JEG-3 культивировали в среде MEM (Gibco), дополненной 10%(об/об) FBS (Gibco) и 1%(об/об) пенициллина-стрептомицина (Gibco). Клетки JEG-3 добавляли в 96-луночный планшет для культур тканей с U-образным дном (BD Falcon) в количестве 5×10⁴ клеток/лунка. Планшет с лунками промывали 1X PBS буфером. Каждое из антител, выбранных в Примере 1.5 (A10, E3, F12, G1, G9, H2 и H11), и LILRB1-Fc (RnD systems) смешивали в буфере FACS (1X PBS+1% BSA+1 мМ EDTA) до конечных концентраций 10 мкг/мл и 5 мкг/мл, соответственно. Клетки обрабатывали 100 мкл раствора смеси на лунку и инкубировали на льду в течение 2 часов. Таким же образом обрабатывали анти-LILRB1 антитело (клон HP-F1, Abcam) в качестве положительного контроля и IgG4 антитело против лизоцима (клон D1.3) в качестве отрицательного контроля. После двукратной промывки буфером FACS клетки обрабатывали PE-анти-huIgG-Fc антителом (Biolegend, 10 мкг/мл) и инкубировали на льду в течение одного часа. После двукратной промывки буфером FACS клетки ресуспендировали в 100 мкл того же буфера и подвергали анализу с использованием устройства для скрининга iQue (Sartorius).

Полученные результаты показаны на Фиг.5. Как показано на Фиг.5, все испытанные антитела A10, E3, F12, G1, G9, H2 и H11 эффективно ингибируют связывание LILRB1-Fc с HLA-G- сверхэкспрессирующей клеточной линией.

2.3. Анализ лизиса раковых клеток NK-клетками

Для того чтобы проверить, повышают ли выбранные антитела степень лизиса раковых клеток NK-клетками, анализировали показатель гибели HLA-G-сверхэкспрессирующих HEK293 клеток посредством NK-клеток KHYG-1. Клетки KHYG-1 (JCRB) добавляли в 96-луночный планшет для культур тканей (BD Falcon) в количестве 2×10⁴ клеток/лунка (4×10⁴ клеток/мл, общий объем 50 мкл). Клетки обрабатывали каждым антителом (Таблица 25) до конечной концентрации 20 мкг/мл на лунку и оставляли при 37°C в течение часа.

В качестве отрицательного контроля человеческое IgG4 изотипическое контрольное антитело (Biolegend) обрабатывали таким же образом.

HLA-G-сверхэкспрессирующие HEK293 клетки (которые были получены путем трансдукции клеток HEK293 (American Typo Culture Collection) лентивирусом, сконструированным для экспрессии HLA-G) окрашивали реагентом IncuCyte CytoLight Rapid Red (Sartorius) в соответствии с протоколом изготовителя. Через час в планшет добавляли HLA-G-сверхэкспрессирующие HEK293 клетки в количестве 1×10⁴ клеток/лунка (2×10⁴ клеток/мл, общий объем 50 мкл). Планшет помещали в IncuCyte S3(Sartorius), снабженный инкубатором, при температуре 37°C и 5% CO₂,иизображения получали в течение 72 часов. Измеряли слияние красной области, указывающее на плотность живых HLA-G-сверхэкспрессирующих HEK293 клеток, и рассчитывали жизнеспособность клеток. Полученные показатели жизнеспособности клеток показаны в Таблице 25 (где жизнеспособность клеток показана как относительное значение по отношению к контрольному антителу (жизнеспособность клеток в IgG4 изотип-обработанной лунке=1)):

Таблица 25 Антитело Относительная жизнеспособность клеток (IgG4 изотип=1) IgG4 человека в качестве изотипического контроля 1,00 A10 0,70 B9 0,81 D3 0,83 E1 0,82 E3 0,64 F12 0,81 G1 0,64 G6 0,78 G9 0,77 G11 0,82 H2 0,78 H11 0,60

Как показано в Таблице 25, все испытанные антитела, включая A10, B9, D3, E1, E3, F12, G1, G6, G9, G11, H2 и H11, увеличивают клеточную гибель HLA-G-сверхэкспрессирующих HEK293 клеток, вызываемую KHYG-1, по сравнению с человеческим IgG4 изотипическим контрольным антителом.

Пример 3: Анализ биологической активности выбранных антител in vivo

Из антител, выбранных в Примере 1.5, два антитела (E3 и B3) испытывали на их противораковую эффективность in vivo. С этой целью проверяли, уменьшает ли введение этих двух антител размер опухоли, где указанная опухоль была получена путем прививки мышам клеток колоректальной карциномы человека (клетки колоректальной карциномы Bioware Brite Cell Line HCT116 Red-Fluc (PerkinElmer)) и макрофагов, полученных из THP-1. В качестве отрицательного контроля мышей с ксенотрансплантатом рака толстой кишки человека, подготовленных, как указано выше, обрабатывали человеческим IgG1 изотипическим контрольным антителом (BioXcell, кат.№BP0297). Далее процессы описаны подробно:

Получение макрофагов, полученных из THP-1

Использованные выше макрофаги, полученные из THP-1, получали путем дифференциации клеток THP-1 (ATCC) с использованием 150 нМ форбол 12-миристат-13-ацетата (PMA, Sigma), 20 нг/мл интерферона гамма (Peprotech) и 10 пг/мл липополисахарида (LPS, Sigma).

Измерение противораковой эффективности на мышиной модели

5-недельным самкам мышей CIEA NOG [мышь с иммунодефицитом NOG] (Central Institute for Experimental Animals, Japan) подкожно инъецировали смесь 3×10⁶ клеток колоректальной карциномы HCT116 Red-Fluc, 3×10⁶ клеток макрофагов, полученных из THP-1, и каждого из двух испытываемых антител (антитело E3 или B3; 20 мкг на мышь). С 4-го дня после трансплантации опухоли антитело вводили мышиной модели в дозе 5 мг/кг путем интраперитонеальной инъекции 2 раза в неделю. Затем измеряли размер (мм³) трансплантированной опухоли, что показано на Фиг.6. Как показано на Фиг.6, все испытанные антитела, особенно антитело Е3, проявляли статистически значимый эффект ингибирования роста опухоли в мышиных моделях, которым трансплантировали клетки рака толстой кишки HCT116 и полученные из THP-1 макрофаги.

Пример 4: Получение анти-LILRB1 антитела (E3.1)

Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую полноразмерную тяжелую цепь (SEQ ID NO:302) антитела E3, которое, как было подтверждено в Примере 3, имеет особенно значительный эффект, амплифицировали при помощи ПЦР. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую область от Ser1 до Leu110 вариабельной области легкой цепи (VL) (SEQ ID NO:221) антитела E3, амплифицировали при помощи ПЦР и лигировали с последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей константную область лямбда (Лямбда CL.1, SEQ ID NO:344), для амплификации последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей легкую цепь лямбда, посредством ПЦР. Амплифицированные последовательности встраивали в вектор экспрессии (pTRIOZ-hIgG4, InvivoGen; альтернативно, можно использовать любой из векторов, включающих промотор CMV или промотор слияния бета-актина CMV/CHO (KR10-1038126B1) и гены, кодирующие константную область тяжелой цепи IgG4 человека и константную область легкой цепи лямбда), где вектор экспрессии был разработан для кодирования человеческого IgG4 антитела. ДНК последовательность вектора экспрессии была подтверждена секвенированием.

Антитело (E3.1) получали с использованием сконструированного вектора экспрессии в соответствии с Примером 1.4, и последовательность антитела была проанализирована в соответствии с Примером 1.6 и показана в Таблице 26:

Таблица 26 Клон антитела E3.1 аминокислотная последовательность (N→C) / последовательность нуклеиновой кислоты (5'→3') SEQ ID NO CDR-L1 QGDSLRNFYAS 1 CDR-L2 GKNNRPS 2 CDR-L3 NSRDSSGSHLTGV 3 CDR-H1 SYAMS 4 CDR-H2 AISGSGGSTYYADSVKG 5 CDR-H3 DTYYYGSGRSNAFDI 6 вариабельная область легкой цепи SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNFYASWYQQKSGQAPVLVMYGKNNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGSHLTGVFGGGTKVTVL 345 ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи TCCTATGAGCTGACTCAGGACCCTGCTGTGTCTGTGGCCTTGGGACAGACAGTCAGGATCACATGCCAGGGAGACAGCCTCAGAAACTTTTATGCAAGCTGGTACCAGCAGAAGTCAGGACAGGCCCCAGTTCTTGTCATGTATGGTAAAAACAACCGGCCCTCAGGGATCCCAGACCGATTCTCTGGCTCCACCTCAGGAAACACAGCTTCCTTGACCATCACTGGGGCTCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTAACTCCCGGGACAGCAGTGGTAGCCATTTGACGGGCGTATTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTA 346 вариабельная область тяжелой цепи QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMISLRAEDTAVYYCARDTYYYGSGRSNAFDIWGQGTLVTVSS 222 ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAATACGCTGTATCTGCAAATGATTAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATACGTATTACTATGGTTCGGGGAGAAGTAATGCTTTTGATATATGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGT 262 легкая цепь (Лямбда) SYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNFYASWYQQKSGQAPVLVMYGKNNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGSHLTGVFGGGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 347 тяжелая цепь QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMISLRAEDTAVYYCARDTYYYGSGRSNAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 302

Пример 5: Получение клеточных линий, сверхэкспрессирующих LILR человека

Последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие полноразмерные человеческие белки семейства LILR (Таблица 27), амплифицировали посредством ПЦР и каждую из амплифицированных последовательностей встраивали в вектор экспрессии (pTRIOZ-hIgG4, InvivoGen; альтернативно, можно использовать любой из векторов, включающих промотор CMV или промотор слияния бета-актина CMV/CHO (KR10-1038126B1), и гены, кодирующие константную область тяжелой цепи IgG4 человека и константную область легкой цепи лямбда). Последовательность ДНК вектора экспрессии была подтверждена секвенированием. Сконструированный вектор трансфицировали в клетки СНО с получением 11 стабильных клеточных линий, сверхэкспрессирующих каждый белок LILR на своей поверхности.

Таблица 27 Белок №доступа в GenBank аминокислотная последовательность (N→C) SEQ ID NO Антитело LILRB1 AAH15731 MTPILTVLICLGLSLGPRTHVQAGHLPKPTLWAEPGSVITQGSPVTLRCQGGQETQEYRLYREKKTAPWITRIPQELVKKGQFPIPSITWEHAGRYRCYYGSDTAGRSESSDPLELVVTGAYIKPTLSAQPSPVVNSGGNVTLQCDSQVAFDGFILCKEGEDEHPQCLNSQPHARGSSRAIFSVGPVSPSRRWWYRCYAYDSNSPYEWSLPSDLLELLVLGVSKKPSLSVQPGPIVAPEETLTLQCGSDAGYNRFVLYKDGERDFLQLAGAQPQAGLSQANFTLGPVSRSYGGQYRCYGAHNLSSEWSAPSDPLDILIAGQFYDRVSLSVQPGPTVASGENVTLLCQSQGWMQTFLLTKEGAADDPWRLRSTYQSQKYQAEFPMGPVTSAHAGTYRCYGSQSSKPYLLTHPSDPLELVVSGPSGGPSSPTTGPTSTSGPEDQPLTPTGSDPQSGLGRHLGVVIGILVAVILLLLLLLLLFLILRHRRQGKHWTSTQRKADFQHPAGAVGPEPTDRGLQWRSSPAADAQEENLYAAVKHTQPEDGVEMDTRSPHDEDPQAVTYAEVKHSRPRREMASPPSPLSGEFLDTKDRQAEEDRQMDTEAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEGPSPAVPSIYATLAIH 348 Антитело к LILRB1 человека (ab185796, Abcam) LILRB2 AAH36827 MTPIVTVLICLGLSLGPRTHVQTGTIPKPTLWAEPDSVITQGSPVTLSCQGSLEAQEYRLYREKKSASWITRIRPELVKNGQFHIPSITWEHTGRYGCQYYSRARWSELSDPLVLVMTGAYPKPTLSAQPSPVVTSGGRVTLQCESQVAFGGFILCKEGEDEHPQCLNSQPHARGSSRAIFSVGPVSPNRRWSHRCYGYDLNSPYVWSSPSDLLELLVPGVSKKPSLSVQPGPVVAPGESLTLQCVSDVGYDRFVLYKEGERDLRQLPGRQPQAGLSQANFTLGPVSRSYGGQYRCYGAYNLSSEWSAPSDPLDILITGQIHGTPFISVQPGPTVASGENVTLLCQSWRQFHTFLLTKAGAADAPLRLRSIHEYPKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSLNSDPYLLSHPSEPLELVVSGPSMGSSPPPTGPISTPAGPEDQPLTPTGSDPQSGLGRHLGVVIGILVAVVLLLLLLLLLFLILRHRRQGKHWTSTQRKADFQHPAGAVGPEPTDRGLQWRSSPAADAQEENLYAAVKDTQPEDGVEMDTRAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEGEPPAEPSIYATLAIH 349 Антитело к человеческому LILRB2/CD85d/ILT4 (MAB2078, R&D Systems) LILRB3 XP_006726377 MTPALTALLCLGLSLGPRTRVQAGPFPKPTLWAEPGSVISWGSPVTIWCQGSLEAQEYRLDKEGSPEPLDRNNPLEPKNKARFSIPSMTEHHAGRYRCHYYSSAGWSEPSDPLELVMTGFYNKPTLSALPSPVVASGGNMTLRCGSQKGYHHFVLMKEGEHQLPRTLDSQQLHSGGFQALFPVGPVNPSHRWRFTCYYYYMNTPQVWSHPSDPLEILPSGVSRKPSLLTLQGPVLAPGQSLTLQCGSDVGYDRFVLYKEGERDFLQRPGQQPQAGLSQANFTLGPVSPSHGGQYRCYGAHNLSSEWSAPSDPLNILMAGQIYDTVSLSAQPGPTVASGENVTLLCQSWWQFDTFLLTKEGAAHPPLRLRSMYGAHKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSYSSNPHLLSFPSEPLELMVSGHSGGSSLPPTGPPSTPGLGRYLEVLIGVSVAFVLLLFLLLFLLLRRQRHSKHRTSDQRKTDFQRPAGAAETEPKDRGLLRRSSPAADVQEENLYAAVKDTQSEDRVELDSQSPHDEDPQAVTYAPVKHSSPRREMASPPSSLSGEFLDTKDRQVEEDRQMDTEAAASEASQDVTYAQLHSLTLRRKATEPPPSQEGEPPAEPSIYATLAIH 350 Антитело к человеческому LILRB3/CD85a/ILT5 (MAB1806, R&D Systems) LILRB4 NP_001265355 MIPTFTALLCLGLSLGPRTHMQAGPLPKPTLWAEPGSVISWGNSVTIWCQGTLEAREYRLDKEESPAPWDRQNPLEPKNKARFSIPSMTEDYAGRYRCYYRSPVGWSQPSDPLELVMTGAYSKPTLSALPSPLVTSGKSVTLLCQSRSPMDTFLLIKERAAHPLLHLRSEHGAQQHQAEFPMSPVTSVHGGTYRCFSSHGFSHYLLSHPSDPLELIVSGSLEGPRPSPTRSVSTAAGPEDQPLMPTGSVPHSGLRRHWEVLIGVLVVSILLLSLLLFLLLQHWRQGKHRTLAQRQADFQRPPGAAEPEPKDGGLQRRSSPAADVQGENFCAAVKNTQPEDGVEMDTRQSPHDEDPQAVTYAKVKHSRPRREMASPPSPLSGEFLDTKDRQAEEDRQMDTEAAASEAPQDVTYARLHSFTLRQKATEPPPSQEGASPAEPSVYATLAIH 351 Антитело к человеческому LILRB4/CD85k/ILT3 (MAB24251, R&D Systems) LILRB5 NP_006831 MTLTLSVLICLGLSVGPRTCVQAGTLPKPTLWAEPASVIARGKPVTLWCQGPLETEEYRLDKEGLPWARKRQNPLEPGAKAKFHIPSTVYDSAGRYRCYYETPAGWSEPSDPLELVATGFYAEPTLLALPSPVVASGGNVTLQCDTLDGLLTFVLVEEEQKLPRTLYSQKLPKGPSQALFPVGPVTPSCRWRFRCYYYYRKNPQVWSNPSDLLEILVPGVSRKPSLLIPQGSVVARGGSLTLQCRSDVGYDIFVLYKEGEHDLVQGSGQQPQAGLSQANFTLGPVSRSHGGQYRCYGAHNLSPRWSAPSDPLDILIAGLIPDIPALSVQPGPKVASGENVTLLCQSWHQIDTFFLTKEGAAHPPLCLKSKYQSYRHQAEFSMSPVTSAQGGTYRCYSAIRSYPYLLSSPSYPQELVVSGPSGDPSLSPTGSTPTPGPEDQPLTPTGLDPQSGLGRHLGVVTGVSVAFVLLLFLLLFLLLRHRHQSKHRTSAHFYRPAGAAGPEPKDQGLQKRASPVADIQEEILNAAVKDTQPKDGVEMDARAAASEAPQDVTYAQLHSLTLRREATEPPPSQEREPPAEPSIYAPLAIH 352 Антитело к человеческому LILRB5/CD85c/LIR-8 (MAB3065, R&D Systems) LILRA1 NP_006854 MTPIVTVLICLRLSLGPRTHVQAGTLPKPTLWAEPGSVITQGSPVTLWCQGILETQEYRLYREKKTAPWITRIPQEIVKKGQFPIPSITWEHTGRYRCFYGSHTAGWSEPSDPLELVVTGAYIKPTLSALPSPVVTSGGNVTLHCVSQVAFGSFILCKEGEDEHPQCLNSQPRTHGWSRAIFSVGPVSPSRRWSYRCYAYDSNSPHVWSLPSDLLELLVLGVSKKPSLSVQPGPIVAPGESLTLQCVSDVSYDRFVLYKEGERDFLQLPGPQPQAGLSQANFTLGPVSRSYGGQYRCSGAYNLSSEWSAPSDPLDILIAGQFRGRPFISVHPGPTVASGENVTLLCQSWGPFHTFLLTKAGAADAPLRLRSIHEYPKYQAEFPMSPVTSAHSGTYRCYGSLSSNPYLLSHPSDSLELMVSGAAETLSPPQNKSDSKAGAANTLSPSQNKTASHPQDYTVENLIRMGIAGLVLVVLGILLFEAQHSQRSL 353 Антитело к человеческому LILRA1/LILRB1 (MAB30851, R&D Systems) LILRA2 AAH17412 MTPILTVLICLGLSLGPRTHVQAGHLPKPTLWAEPGSVIIQGSPVTLRCQGSLQAEEYHLYRENKSASWVRRIQEPGKNGQFPIPSITWEHAGRYHCQYYSHNHSSEYSDPLELVVTGAYSKPTLSALPSPVVTLGGNVTLQCVSQVAFDGFILCKEGEDEHPQRLNSHSHARGWSWAIFSVGPVSPSRRWSYRCYAYDSNSPYVWSLPSDLLELLVPGVSKKPSLSVQPGPMVAPGESLTLQCVSDVGYDRFVLYKEGERDFLQRPGWQPQAGLSQANFTLGPVSPSHGGQYRCYSAHNLSSEWSAPSDPLDILITGQFYDRPSLSVQPVPTVAPGKNVTLLCQSRGQFHTFLLTKEGAGHPPLHLRSEHQAQQNQAEFRMGPVTSAHVGTYRCYSSLSSNPYLLSLPSDPLELVVSASLGQHPQDYTVENLIRMGVAGLVLVVLGILLFEAQHSQRSLQDAAGR 354 Антитело к человеческому LILRA2/CD85h/ILT1 (MAB6364, R&D Systems) LILRA3 AAH28208 MTSILTVLICLGLSLDPRTHVQAGPLPKPTLWAEPGSVITQGSPVTLRCQGSLETQEYHLYREKKTALWITRIPQELVKKGQFPILSITWEHAGRYCCIYGSHTVGLSESSDPLELVVTGAYSKPTLSALPSPVVTSGGNVTIQCDSQVAFDGFILCKEGEDEHPQCLNSHSHARGSSRAIFSVGPVSPSRRWSYRCYGYDSRAPYVWSLPSDLLGLLVPGVSKKPSLSVQPGPVVAPGEKLTFQCGSDAGYDRFVLYKEWGRDFLQRPGRQPQAGLSQANFTLGPVSRSYGGQYTCSGAYNLSSEWSAPSDPLDILITGQIRARPFLSVRPGPTVASGENVTLLCQSQGGMHTFLLTKEGAADSPLRLKSKRQSHKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSLSSNPYLLTHPSDPLELVVSGAAETLSPPQNKSDSKAGE 355 Антитело к человеческому LILRA3/CD85e (PA5-47349, Invitrogen) LILRA4 NP_036408 MTLILTSLLFFGLSLGPRTRVQAENLPKPILWAEPGPVITWHNPVTIWCQGTLEAQGYRLDKEGNSMSRHILKTLESENKVKLSIPSMMWEHAGRYHCYYQSPAGWSEPSDPLELVVTAYSRPTLSALPSPVVTSGVNVTLRCASRLGLGRFTLIEEGDHRLSWTLNSHQHNHGKFQALFPMGPLTFSNRGTFRCYGYENNTPYVWSEPSDPLQLLVSGVSRKPSLLTLQGPVVTPGENLTLQCGSDVGYIRYTLYKEGADGLPQRPGRQPQAGLSQANFTLSPVSRSYGGQYRCYGAHNVSSEWSAPSDPLDILIAGQISDRPSLSVQPGPTVTSGEKVTLLCQSWDPMFTFLLTKEGAAHPPLRLRSMYGAHKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSRSSNPYLLSHPSEPLELVVSGATETLNPAQKKSDSKTAPHLQDYTVENLIRMGVAGLVLLFLGILLFEAQHSQRSPPRCSQEANSRKDNAPFRVVEPWEQI 356 Антитело к CD85g (ILT7) (16-5179-82, Invitrogen) LILRA5 NP_067073 MAPWSHPSAQLQPVGGDAVSPALMVLLCLGLSLGPRTHVQAGNLSKATLWAEPGSVISRGNSVTIRCQGTLEAQEYRLVKEGSPEPWDTQNPLEPKNKARFSIPSMTEHHAGRYRCYYYSPAGWSEPSDPLELVVTGFYNKPTLSALPSPVVTSGENVTLQCGSRLRFDRFILTEEGDHKLSWTLDSQLTPSGQFQALFPVGPVTPSHRWMLRCYGSRRHILQVWSEPSDLLEIPVSGAADNLSPSQNKSDSGTASHLQDYAVENLIRMGMAGLILVVLGILIFQDWHSQRSPQAAAGR 357 Антитело к человеческому LILRA5/CD85f (MAB6754, R&D Systems) LILRA6 NP_001347096 MTPALTALLCLGLSLGPRTRVQAGPFPKPTLWAEPGSVISWGSPVTIWCQGSLEAQEYQLDKEGSPEPLDRNNPLEPKNKARFSIPSMTQHHAGRYRCHYYSSAGWSEPSDPLELVMTGFYNKPTLSALPSPVVASGGNMTLRCGSQKGYHHFVLMKEGEHQLPRTLDSQQLHSGGFQALFPVGPVTPSHRWRFTCYYYYTNTPRVWSHPSDPLEILPSGVSRKPSLLTLQGPVLAPGQSLTLQCGSDVGYDRFVLYKEGERDFLQRPGQQPQAGLSQANFTLGPVSPSHGGQYRCYGAHNLSSEWSAPSDPLNILMAGQIYDTVSLSAQPGPTVASGENVTLLCQSRGYFDTFLLTKEGAAHPPLRLRSMYGAHKYQAEFPMSPVTSAHAGTYRCYGSYSSNPHLLSFPSEPLELMVSGHSGGSSLPPTGPPSTPASHAKDYTVENLIRMGMAGLVLVFLGILLFEAQHSQRNPQDAAGR 358 Антитело к человеческому LILRA6/CD85b (MAB8656, R&D Systems)

Пример 6: Определение EC₅₀ для связывания выбранных антител с LILRB1-сверхэкспрессирующей клеточной поверхностью

Для того чтобы определить значения EC₅₀ антител, полученных в Примерах 1 и 4, для связывания с клеточными линиями, сверхэкспрессирующими LILRB1 человека, осуществляли анализ связывания с клеточной поверхностностью. Измеряли EC₅₀ значения антител E3.1 и H11, представляющих полученные антитела. Клетки CHO, полученные в Примере 5, которые сверхэкспрессируют LILRB1 на поверхности, добавляли в 96-луночный планшет для культур тканей с U-образным дном (BD Falcon) в количестве 1×10⁵ клеток/лунка. Получали трехкратные серийные разведения антител Е3.1 и Н11, начиная с конечных концентраций 600 мкг/мл и 27 мкг/мл, соответственно. Клетки обрабатывали каждым из разведенных антител и инкубировали при 4°C в течение 60 минут. После промывки буфером FACS клетки обрабатывали антителом к человеческому Fc-биотину (Invitrogen) и инкубировали при 4°C в течение 30 минут.После промывки буфером FACS клетки обрабатывали стрептавидином (BD Pharmigen), меченным РЕ-флуоресценцией, и инкубировали при 4°C в течение 30 минут.После промывки FACS буфером клетки ресуспендировали и подвергали анализу с использованием устройства для скрининга iQue (Sartorius). EC₅₀ значения рассчитывали с использованием формулы нелинейной регрессии программного обеспечения GraphPad Prism, и полученные результаты показаны в Таблице 28:

Таблица 28 E3.1 H11 EC₅₀ (нМ) 7,154 0,376

Пример 7: Оценка перекрестной реактивности выбранных антител с клеточными линиями, сверхэкспрессирующими человеческие белки семейства LILR

Для того чтобы подтвердить, связываются ли выбранные антитела с человеческими белками семейства LILR, отличными от LILRB1, осуществляли анализ связывания с клеточной поверхностью. Клетки CHO (полученные в Примере 5), экспрессирующие на поверхности каждый из различных белков семейства LILR, добавляли в 96-луночный планшет для культур тканей с U-образным дном (BD Falcon) в количестве 1×10⁵ клеток/лунка. Клетки в каждой лунке обрабатывали выбранным антителом в конечной концентрации 20 мкг/мл и инкубировали при 4°C в течение 60 минут.После промывки FACS буфером клетки обрабатывали антителом к человеческому Fc-биотину (Invitrogen) и инкубировали при 4°C в течение 30 минут.После промывки буфером FACS клетки обрабатывали стрептавидином (BD Pharmigen), меченным флуоресцентно PE или FITC, и инкубировали при 4°C в течение 30 минут.После промывки буфером FACS клетки ресуспендировали и подвергали анализу с использованием устройства для скрининга iQue (Sartorius). Клетки, обработанные каждым LILR белок-специфическим антителом (Таблица 27), использовали в качестве положительного контроля, а клетки, обработанные человеческим IgG4 изотипическим контрольным антителом (Biolegend), использовали в качестве отрицательного контроля.

Результаты, полученные для антитела E3.1, показаны на Фиг.7a-7d (E3.1: красный; LILR-специфичное антитело: синий; Изотип (hIgG4) контроль: серый), и результаты, полученные для антитела H11, показаны на Фиг.8a-8d (H11: красный; LILR-специфическое антитело: синий; Изотипический (hIgG4) контроль: серый). Как показано на Фиг.7a-7d и Фиг.8a-8d, антитела E3.1 и H11 вообще не связываются или почти не связываются с LILR, отличными от LILRB1. Эти результаты показывают, что антитела, представленные в примерах, обладают способностью специфически связываться с LILRB1.

Пример 8: Измерение высвобождения гранзима В и перфорина методом иммуноферментных пятен (ELISPOT)

Для того чтобы подтвердить, повышают ли антитела E3.1 и H11 уровень цитотоксичности NK-клеток, осуществляли анализ иммуноферментных пятен (ELISPOT). Уровень цитотоксичности определяли по высвобождению цитотоксических гранул, гранзима В и перфорина, в NK-клетках.

5×10³ клеток LILRB1-экспрессирующих клеточных линий KHYG-1 (JCRB) и 5×10³ HLA-G-сверхэкспрессирующих клеток K562 (которые получали путем трансдукции клеток K562 (American Type Culture Collection) лентивирусом, сконструированным для экспрессии HLA-G) совместно культивировали в 96-луночном планшете для культур тканей с U-образным дном. Каждое антитело (E3.1, H11 или человеческое IgG4 изотипическое контрольное антитело) добавляли с конечной концентрацией 50 мкг/мл в каждую лунку и оставляли для инкубации при 37°C в течение 30 минут.Совместно культивированные клетки переносили на 96-луночные планшеты (Immunospot, Cat. HGZBPFN-2M) (PVDF мембрана) для ELISPOT, которые покрывали антителом к перфорину и антителом к гранзиму В, соответственно, и далее инкубировали при 37°C в течение 8 часов. PVDF мембраны промывали промывочным раствором (0,05% tween 20 в PBS), затем обрабатывали анти-гранзим B-HRP и анти-перфорин-биотин антителами. Затем осуществляли детекцию в соответствии с протоколом изготовителя. PVDF мембраны сушили при комнатной температуре в течение 24 часов и подсчитывали количество пятен для гранзима В и перфорина при помощи анализатора ELISPOT (Immunospot).

Результаты показаны на Фиг.9 (гранзим b; Gzmb) и Фиг.10 (перфорин; Prf), соответственно (ось Y указывает общее количество пятен). Как показано на Фиг.9 и Фиг.10, уровни высвобождения как гранзима В, так и перфорина значительно повышены в группе, получавшей антитело Е3.1 или H11, по сравнению с группой, получавшей человеческое IgG4 изотипическое контрольное антитело. Использовали непарный Т-критерий, и все эксперименты осуществляли три раза в одинаковых условиях для надежности эксперимента, и результаты представлены как средние значения.

Пример 9: получение химерного антитела GHI/75

Для того чтобы увидеть, показывают ли антитела, представленные в примерах, более высокую эффективность по сравнению с ранее существовавшими антителами, получали химерное антитело GHI/75, включающее вариабельную область антитела GHI/75 (Biolegend, cat# 333721), которое представляет собой мышиное антитело к человеческому LILRB1, и константную область человеческого антитела.

Более конкретно, аминокислотную последовательность антитела GHI/75 анализировали методом пептидного картирования и получали вектор, в котором последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую вариабельной области (VH и VL домен) человеческого IgG4 антитела, заменяли последовательностью нуклеиновой кислоты, соответствующей вариабельной области (VH и VL домен) мышиного антитела GHI/75. В векторе область, соответствующую верхнему шарниру человеческого IgG4, заменяли последовательностью нуклеиновой кислоты, соответствующей аминокислотной последовательности (EPKSCDKTHT; SEQ ID NO:359) верхнего шарнира человеческого IgG1. Вектор экспрессировали, как описано в Примере 1.4, и полученное антитело очищали и использовали в качестве сравнительного антитела в приведенных ниже примерах.

Пример 10: Измерение ингибирующего эффекта выбранных антител на передачу сигнала LILRB1 с использованием анализа люциферазы под контролем IL-2 промотора

Для того чтобы подтвердить, ингибируют ли антитела, полученные в Примерах 1 и 4, передачу сигнала посредством LILRB1, осуществляли люциферазный репортерный анализ. Из антител, полученных в Примерах 1 и 4, анализ осуществляли репрезентативно для антител E3.1 и H11, и для сравнения использовали химерное антитело GHI/75, полученное в Примере 9. Использовали клетки Jurkat, экспрессирующие LILRB1 и интерлейкин 2 (IL-2) - промотор люциферазы (которые получали путем вставки вектора люциферазного промотора IL-2 (Promega) в клеточную линию Jurkat (American Type Culture Collection) с последующей трансдукцией лентивирусом, сконструированным для экспрессии LILRB1), и клетки K562, сверхэкспрессирующие HLA-G. 96-Луночные планшеты покрывали анти-CD3-антителом (Biolegend) путем инкубации с антителом в течение ночи при 4°C. На следующий день клетки Jurkat, экспрессирующие LILRB1 и люциферазный промотор IL-2, добавляли в 96-луночные планшеты с U-образным дном в количестве 1×10⁵ клеток/лунка и планшеты обрабатывали каждым антителом (E3.1, H11, химерное GHI/75 или изотипом IgG4 человека (контроль)) до конечной концентрации 20 мкг/мл и инкубировали при 37°C в течение часа. HLA-G-сверхэкспрессирующие клетки K562 (1×10⁵ клеток/лунка) добавляли в планшеты и инкубировали при 37°C в течение 30 минут.Полученную суспензию переносили в планшет, покрытый анти-CD3 антителом, и добавляли анти-CD28 антитело (Biolegend) до конечной концентрации 10 мкг/мл. Планшет инкубировали при 37°C в течение 6 часов. В каждую лунку добавляли раствор Steady-Glo® (Promega) и регистрировали интенсивность люминесценции с использованием люминометра (Envision, PerkinElmer).

Результаты показаны на Фиг.11. Как показано на Фиг.11, E3.1 и H11 антитела, представленные в примерах, проявляли значительно более высокую ингибирующую активность в отношении передачи сигнала LILRB1 по сравнению с человеческим IgG4 изотипическим контрольным антителом и контрольным химерным антителом GHI/75.

Пример 11: Анализ противоракового эффекта выбранных антител на мышиной модели

Для анализа противораковых эффектов выбранных антител, в соответствии с Примером 3, смесь 3×10⁶ клеток колоректальной карциномы HCT116 Red-Fluc, 3×10⁶ клеток макрофагов, полученных из THP-1, и антитела (20 мкг/мышь) подкожно инъецировали 5-недельным самкам мышей CIEA NOG (мыши с иммунодефицитом NOG; Central Institute for Experimental Animals, Japan). Используемое антитело представляло собой антитело E3.1 или H11, и изотип IgG4 человека использовали в качестве контрольного антитела для сравнения. С 4-го дня после прививки опухолевых клеток мышиной модели вводили антитело в дозе 5 мг/кг путем внутрибрюшной инъекции два раза в неделю и измеряли объем опухоли, что показано на Фиг.12. Как показано на Фиг.12, антитела E3.1 и H11 проявляли значительный эффект ингибирования роста опухоли в моделях мышей, которым трансплантировали клетки рака толстой кишки HCT116 и полученные из THP-1 макрофаги, по сравнению с контрольным антителом.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> LG CHEM, LTD.

<120> АНТИ-LILRB1 АНТИТЕЛО И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

<130> OPP20204082KR

<150> 10-2019-0173414

<151> 2019-12-23

<150> 10-2020-0061907

<151> 2020-05-22

<160> 359

<170> PatentIn 3.0

<210> 1

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E3 или E3.1 (Kabat)

<400> 1

Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Phe Tyr Ala Ser

1 5 10

<210> 2

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E3 или E3.1 (Kabat)

<400> 2

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser

1 5

<210> 3

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из E3 или E3.1 (Kabat)

<400> 3

Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Ser His Leu Thr Gly Val

1 5 10

<210> 4

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E3 или E3.1 (Kabat)

<400> 4

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 5

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E3 или E3.1 (Kabat)

<400> 5

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 6

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E3 или E3.1 (Kabat)

<400> 6

Asp Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Arg Ser Asn Ala Phe Asp Ile

1 5 10 15

<210> 7

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из B3 (Kabat)

<400> 7

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 8

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из B3 (Kabat)

<400> 8

Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr

1 5

<210> 9

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из B3 (Kabat)

<400> 9

Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro

1 5

<210> 10

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из B3 (Kabat)

<400> 10

Asp Tyr Ala Met His

1 5

<210> 11

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из B3 (Kabat)

<400> 11

Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 12

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из B3 (Kabat)

<400> 12

Val Gly Asp Ser Ser Gly Trp Ser Asp Ala Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 13

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из A10 (Kabat)

<400> 13

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 14

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из A10 (Kabat)

<400> 14

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1 5

<210> 15

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из A10 (Kabat)

<400> 15

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg Met Tyr Thr

1 5 10

<210> 16

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из A10 (Kabat)

<400> 16

Ser Tyr Ala Ile Ser

1 5

<210> 17

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из A10 (Kabat)

<400> 17

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 18

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из A10 (Kabat)

<400> 18

Gly Gly Leu Gly Glu Leu Asp Asn Trp Phe Asp Pro

1 5 10

<210> 19

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из G1 (Kabat)

<400> 19

Ser Gly Tyr Lys Leu Gly Asp Arg Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 20

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из G1 (Kabat)

<400> 20

Lys Asp Ser Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 21

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из G1 (Kabat)

<400> 21

Gln Ala Trp Asp Ser Gly Thr Gly Val

1 5

<210> 22

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из G1 (Kabat)

<400> 22

Ser Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210> 23

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из G1 (Kabat)

<400> 23

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Glu Leu Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 24

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из G1 (Kabat)

<400> 24

Val Gly Val Ala Gly Lys Leu Asp Tyr

1 5

<210> 25

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из G9 (Kabat)

<400> 25

Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 26

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из G9 (Kabat)

<400> 26

Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser

1 5

<210> 27

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из G9 (Kabat)

<400> 27

Ser Ser Tyr Thr Gly Ser Ser Thr Leu Asp Val Leu

1 5 10

<210> 28

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из G9 (Kabat)

<400> 28

Ser Tyr Trp Ile Gly

1 5

<210> 29

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из G9 (Kabat)

<400> 29

Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 30

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из G9 (Kabat)

<400> 30

Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val

1 5 10

<210> 31

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из H2 (Kabat)

<400> 31

Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala Ser

1 5 10

<210> 32

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из H2 (Kabat)

<400> 32

Gly Asn Asn Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 33

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из H2 (Kabat)

<400> 33

Asn Ser Leu Asp Ser Thr Tyr Asn His Pro Ile

1 5 10

<210> 34

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из H2 (Kabat)

<400> 34

Ser Tyr Asp Ile His

1 5

<210> 35

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из H2 (Kabat)

<400> 35

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 36

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из H2 (Kabat)

<400> 36

Asp Gly Gly Asp Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 37

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из H11 (Kabat)

<400> 37

Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser

1 5 10

<210> 38

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из H11 (Kabat)

<400> 38

Gly Arg Asn Asn Arg Pro Ser

1 5

<210> 39

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из H11 (Kabat)

<400> 39

Lys Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Tyr Val

1 5 10

<210> 40

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из H11 (Kabat)

<400> 40

Ser Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 41

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из H11 (Kabat)

<400> 41

Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 42

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из H11 (Kabat)

<400> 42

Asp Ala Gly Ser Ser Ser Asp Tyr

1 5

<210> 43

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из F12 (Kabat)

<400> 43

Ala Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Asp Tyr Asp Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 44

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из F12 (Kabat)

<400> 44

Asp Val Ser Arg Arg Pro Ser

1 5

<210> 45

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из F12 (Kabat)

<400> 45

Ala Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Val Val Val

1 5 10

<210> 46

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из F12 (Kabat)

<400> 46

Ser Tyr Trp Ile Gly

1 5

<210> 47

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из F12 (Kabat)

<400> 47

Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 48

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из F12 (Kabat)

<400> 48

Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val

1 5 10

<210> 49

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из B9 (Kabat)

<400> 49

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 50

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из B9 (Kabat)

<400> 50

Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 51

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из B9 (Kabat)

<400> 51

Gln Gln Ala Tyr Gly Phe Pro Leu Thr

1 5

<210> 52

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из B9 (Kabat)

<400> 52

Ser Tyr Ala Ile Ser

1 5

<210> 53

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из B9 (Kabat)

<400> 53

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 54

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из B9 (Kabat)

<400> 54

Gly Glu Ile Ala Val Ala Gln Asn Trp Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10 15

<210> 55

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из G11 (Kabat)

<400> 55

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 56

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из G11 (Kabat)

<400> 56

Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 57

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из G11 (Kabat)

<400> 57

Ser Ser Tyr Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Val

1 5 10

<210> 58

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из G11 (Kabat)

<400> 58

Ser Tyr Trp Ile Gly

1 5

<210> 59

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из G11 (Kabat)

<400> 59

Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 60

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из G11 (Kabat)

<400> 60

Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val

1 5 10

<210> 61

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из G6 (Kabat)

<400> 61

Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala Thr

1 5 10

<210> 62

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из G6 (Kabat)

<400> 62

Gly Gln Asn Tyr Arg Pro Ser

1 5

<210> 63

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из G6 (Kabat)

<400> 63

Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val

1 5 10

<210> 64

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из G6 (Kabat)

<400> 64

Ser Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 65

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из G6 (Kabat)

<400> 65

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 66

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из G6 (Kabat)

<400> 66

Gly Trp Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 67

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из F11 (Kabat)

<400> 67

Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Asn Thr Val Asn

1 5 10

<210> 68

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из F11 (Kabat)

<400> 68

Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 69

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из F11 (Kabat)

<400> 69

Glu Thr Trp Asp Asp Ser Leu Lys Gly Pro Val

1 5 10

<210> 70

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из F11 (Kabat)

<400> 70

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 71

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из F11 (Kabat)

<400> 71

Thr Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 72

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из F11 (Kabat)

<400> 72

Glu Trp Glu Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 73

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из D3 (Kabat)

<400> 73

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 74

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из D3 (Kabat)

<400> 74

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 75

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из D3 (Kabat)

<400> 75

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Arg Trp Thr

1 5

<210> 76

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из D3 (Kabat)

<400> 76

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 77

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из D3 (Kabat)

<400> 77

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 78

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из D3 (Kabat)

<400> 78

Asp Arg Gly Ser Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 79

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из B12 (Kabat)

<400> 79

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 80

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из B12 (Kabat)

<400> 80

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 81

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из B12 (Kabat)

<400> 81

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Leu Arg Thr

1 5

<210> 82

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из B12 (Kabat)

<400> 82

Gly Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 83

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из B12 (Kabat)

<400> 83

Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 84

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из B12 (Kabat)

<400> 84

Ala Gly Ala Ser Ile Val Gly Ala Thr Ala Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 85

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E4 (Kabat)

<400> 85

Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln

1 5 10

<210> 86

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E4 (Kabat)

<400> 86

Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 87

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из E4 (Kabat)

<400> 87

Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Asn Arg Asn Tyr Val

1 5 10

<210> 88

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E4 (Kabat)

<400> 88

Ser Tyr Thr Ile Ser

1 5

<210> 89

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E4 (Kabat)

<400> 89

Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 90

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E4 (Kabat)

<400> 90

Gly Pro Ser Leu Asn Tyr Ala Gly Tyr Phe Asp Asn

1 5 10

<210> 91

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E12 (Kabat)

<400> 91

Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser

1 5 10

<210> 92

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E12 (Kabat)

<400> 92

Gly Lys Glu Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 93

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из E12 (Kabat)

<400> 93

Asn Ser Arg Gly Ser Thr Thr Asp Tyr Met Val

1 5 10

<210> 94

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E12 (Kabat)

<400> 94

Ser Tyr Ala Met His

1 5

<210> 95

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E12 (Kabat)

<400> 95

Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 96

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E12 (Kabat)

<400> 96

Glu Arg Gly Ser Gly Met Asp Val

1 5

<210> 97

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из D1 (Kabat)

<400> 97

Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Asp Met Asn

1 5 10

<210> 98

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из D1 (Kabat)

<400> 98

Glu Ala Ser Thr Leu Val Pro

1 5

<210> 99

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из D1 (Kabat)

<400> 99

Leu Gln His Asp Lys Phe Pro Tyr Thr

1 5

<210> 100

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из D1 (Kabat)

<400> 100

Ser Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210> 101

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из D1 (Kabat)

<400> 101

Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 102

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из D1 (Kabat)

<400> 102

Arg Gly Val Asp Glu Gly Asp Tyr

1 5

<210> 103

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E6 (Kabat)

<400> 103

Thr Gly Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln

1 5 10

<210> 104

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E6 (Kabat)

<400> 104

Arg Asp Asp Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 105

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из E6 (Kabat)

<400> 105

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Ser Trp Val

1 5

<210> 106

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E6 (Kabat)

<400> 106

Thr Tyr Asp Ile Thr

1 5

<210> 107

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E6 (Kabat)

<400> 107

Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser Arg Ser Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 108

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E6 (Kabat)

<400> 108

Gly Asp Tyr Ser Gly Val Val Leu Thr Ala Thr Ala Leu Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 109

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E9 (Kabat)

<400> 109

Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Tyr

1 5 10

<210> 110

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E9 (Kabat)

<400> 110

Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 111

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из E9 (Kabat)

<400> 111

Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Trp Val

1 5 10

<210> 112

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E9 (Kabat)

<400> 112

Ser Tyr Gly Met His

1 5

<210> 113

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E9 (Kabat)

<400> 113

Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 114

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E9 (Kabat)

<400> 114

Glu Asp Arg Ile Ala Ala Ala Gly Met Arg Glu Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 115

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из A11 (Kabat)

<400> 115

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

1 5 10 15

<210> 116

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из A11 (Kabat)

<400> 116

Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 117

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L3 из A11 (Kabat)

<400> 117

Met Gln Gly Thr His Trp Pro Pro Tyr Thr

1 5 10

<210> 118

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из A11 (Kabat)

<400> 118

Ser Tyr Ala Met Thr

1 5

<210> 119

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из A11 (Kabat)

<400> 119

Gly Ile Ser Ser Asp Gly Thr Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Arg

1 5 10 15

Gly

<210> 120

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из A11 (Kabat)

<400> 120

Asp Gln Leu Leu Gly Trp Asp Ala Leu Asn Val

1 5 10

<210> 121

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E3 или E3.1 (IGMT)

<400> 121

Ser Leu Arg Asn Phe Tyr

1 5

<210> 122

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E3 или E3.1 (IGMT)

<400> 122

Gly Lys Asn

1

<210> 123

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E3 или E3.1 (IGMT)

<400> 123

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala

1 5

<210> 124

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E3 или E3.1 (IGMT)

<400> 124

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr

1 5

<210> 125

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E3 или E3.1 (IGMT)

<400> 125

Ala Arg Asp Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Arg Ser Asn Ala Phe Asp

1 5 10 15

Ile

<210> 126

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из B3 (IGMT)

<400> 126

Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

1 5

<210> 127

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из B3 (IGMT)

<400> 127

Asp Ala Ser

1

<210> 128

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из B3 (IGMT)

<400> 128

Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala

1 5

<210> 129

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из B3 (IGMT)

<400> 129

Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile

1 5

<210> 130

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из B3 (IGMT)

<400> 130

Ala Arg Val Gly Asp Ser Ser Gly Trp Ser Asp Ala Phe Asp Ile

1 5 10 15

<210> 131

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из A10 (IGMT)

<400> 131

Gln Ser Val Ser Ser Asn

1 5

<210> 132

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из A10 (IGMT)

<400> 132

Gly Ala Ser

1

<210> 133

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из A10 (IGMT)

<400> 133

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala

1 5

<210> 134

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из A10 (IGMT)

<400> 134

Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala

1 5

<210> 135

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из A10 (IGMT)

<400> 135

Ala Arg Gly Gly Leu Gly Glu Leu Asp Asn Trp Phe Asp Pro

1 5 10

<210> 136

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из G1 (IGMT)

<400> 136

Lys Leu Gly Asp Arg Tyr

1 5

<210> 137

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из G1 (IGMT)

<400> 137

Lys Asp Ser

1

<210> 138

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из G1 (IGMT)

<400> 138

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Gly

1 5

<210> 139

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из G1 (IGMT)

<400> 139

Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr

1 5

<210> 140

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из G1 (IGMT)

<400> 140

Ala Arg Val Gly Val Ala Gly Lys Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 141

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из G9 (IGMT)

<400> 141

Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr

1 5

<210> 142

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из G9 (IGMT)

<400> 142

Asp Val Ser

1

<210> 143

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из G9 (IGMT)

<400> 143

Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5

<210> 144

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из G9 (IGMT)

<400> 144

Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr

1 5

<210> 145

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из G9 (IGMT)

<400> 145

Ala Ser Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val

1 5 10

<210> 146

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из H2 (IGMT)

<400> 146

Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr

1 5

<210> 147

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из H2 (IGMT)

<400> 147

Gly Asn Asn

1

<210> 148

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из H2 (IGMT)

<400> 148

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp

1 5

<210> 149

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из H2 (IGMT)

<400> 149

Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr

1 5

<210> 150

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из H2 (IGMT)

<400> 150

Ala Arg Asp Gly Gly Asp Ala Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 151

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из H11 (IGMT)

<400> 151

Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr

1 5

<210> 152

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из H11 (IGMT)

<400> 152

Gly Arg Asn

1

<210> 153

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из H11 (IGMT)

<400> 153

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr

1 5

<210> 154

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из H11 (IGMT)

<400> 154

Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr

1 5

<210> 155

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из H11 (IGMT)

<400> 155

Ala Arg Asp Ala Gly Ser Ser Ser Asp Tyr

1 5 10

<210> 156

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из F12 (IGMT)

<400> 156

Ser Ser Asp Ile Gly Asp Tyr Asp Tyr

1 5

<210> 157

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из F12 (IGMT)

<400> 157

Asp Val Ser

1

<210> 158

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из F12 (IGMT)

<400> 158

Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5

<210> 159

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из F12 (IGMT)

<400> 159

Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr

1 5

<210> 160

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из F12 (IGMT)

<400> 160

Ala Ser Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val

1 5 10

<210> 161

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из B9 (IGMT)

<400> 161

Gln Ser Ile Ser Arg Tyr

1 5

<210> 162

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из B9 (IGMT)

<400> 162

Gly Ala Ser

1

<210> 163

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из B9 (IGMT)

<400> 163

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala

1 5

<210> 164

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из B9 (IGMT)

<400> 164

Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala

1 5

<210> 165

<211> 18

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из B9 (IGMT)

<400> 165

Ala Arg Gly Glu Ile Ala Val Ala Gln Asn Trp Asp Tyr Tyr Gly Met

1 5 10 15

Asp Val

<210> 166

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из G11 (IGMT)

<400> 166

Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr

1 5

<210> 167

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из G11 (IGMT)

<400> 167

Asp Val Ser

1

<210> 168

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из G11 (IGMT)

<400> 168

Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5

<210> 169

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из G11 (IGMT)

<400> 169

Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr

1 5

<210> 170

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из G11 (IGMT)

<400> 170

Ala Ser Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val

1 5 10

<210> 171

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из G6 (IGMT)

<400> 171

Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr

1 5

<210> 172

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из G6 (IGMT)

<400> 172

Gly Gln Asn

1

<210> 173

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из G6 (IGMT)

<400> 173

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr

1 5

<210> 174

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из G6 (IGMT)

<400> 174

Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala

1 5

<210> 175

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из G6 (IGMT)

<400> 175

Ala Arg Gly Trp Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 176

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из F11 (IGMT)

<400> 176

Ser Ser Asn Ile Gly Thr Asn Thr

1 5

<210> 177

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из F11 (IGMT)

<400> 177

Ser Asn Asp

1

<210> 178

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из F11 (IGMT)

<400> 178

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala

1 5

<210> 179

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из F11 (IGMT)

<400> 179

Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr

1 5

<210> 180

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из F11 (IGMT)

<400> 180

Ala Arg Glu Trp Glu Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 181

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из D3 (IGMT)

<400> 181

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

1 5

<210> 182

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из D3 (IGMT)

<400> 182

Ala Ala Ser

1

<210> 183

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из D3 (IGMT)

<400> 183

Gly Ser Thr Phe Ser Ser Tyr Ala

1 5

<210> 184

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из D3 (IGMT)

<400> 184

Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr

1 5

<210> 185

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из D3 (IGMT)

<400> 185

Ala Lys Asp Arg Gly Ser Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1 5 10 15

<210> 186

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из B12 (IGMT)

<400> 186

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

1 5

<210> 187

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из B12 (IGMT)

<400> 187

Ala Ala Ser

1

<210> 188

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из B12 (IGMT)

<400> 188

Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr

1 5

<210> 189

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из B12 (IGMT)

<400> 189

Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr

1 5

<210> 190

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из B12 (IGMT)

<400> 190

Thr Arg Ala Gly Ala Ser Ile Val Gly Ala Thr Ala Leu Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 191

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E4 (IGMT)

<400> 191

Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr

1 5

<210> 192

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E4 (IGMT)

<400> 192

Glu Asp Asn

1

<210> 193

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E4 (IGMT)

<400> 193

Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Thr

1 5

<210> 194

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E4 (IGMT)

<400> 194

Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala

1 5

<210> 195

<211> 14

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E4 (IGMT)

<400> 195

Val Arg Gly Pro Ser Leu Asn Tyr Ala Gly Tyr Phe Asp Asn

1 5 10

<210> 196

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E12 (IGMT)

<400> 196

Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr

1 5

<210> 197

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E12 (IGMT)

<400> 197

Gly Lys Glu

1

<210> 198

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E12 (IGMT)

<400> 198

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala

1 5

<210> 199

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E12 (IGMT)

<400> 199

Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys

1 5

<210> 200

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E12 (IGMT)

<400> 200

Ala Arg Glu Arg Gly Ser Gly Met Asp Val

1 5 10

<210> 201

<211> 6

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из D1 (IGMT)

<400> 201

Gln Asp Ile Asp Asp Asp

1 5

<210> 202

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из D1 (IGMT)

<400> 202

Glu Ala Ser

1

<210> 203

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из D1 (IGMT)

<400> 203

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly

1 5

<210> 204

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из D1 (IGMT)

<400> 204

Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr

1 5

<210> 205

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из D1 (IGMT)

<400> 205

Ala Ser Arg Gly Val Asp Glu Gly Asp Tyr

1 5 10

<210> 206

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E6 (IGMT)

<400> 206

Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn Tyr

1 5

<210> 207

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E6 (IGMT)

<400> 207

Arg Asp Asp

1

<210> 208

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E6 (IGMT)

<400> 208

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Asp

1 5

<210> 209

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E6 (IGMT)

<400> 209

Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser

1 5

<210> 210

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E6 (IGMT)

<400> 210

Ala Thr Gly Asp Tyr Ser Gly Val Val Leu Thr Ala Thr Ala Leu Asp

1 5 10 15

Tyr

<210> 211

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из E9 (IGMT)

<400> 211

Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr

1 5

<210> 212

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из E9 (IGMT)

<400> 212

Arg Asn Asn

1

<210> 213

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из E9 (IGMT)

<400> 213

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly

1 5

<210> 214

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из E9 (IGMT)

<400> 214

Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys

1 5

<210> 215

<211> 16

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из E9 (IGMT)

<400> 215

Ala Arg Glu Asp Arg Ile Ala Ala Ala Gly Met Arg Glu Leu Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 216

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L1 из A11 (IGMT)

<400> 216

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr

1 5 10

<210> 217

<211> 3

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-L2 из A11 (IGMT)

<400> 217

Leu Gly Ser

1

<210> 218

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H1 из A11 (IGMT)

<400> 218

Gly Phe Ser Phe Thr Ser Tyr Ala

1 5

<210> 219

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H2 из A11 (IGMT)

<400> 219

Ile Ser Ser Asp Gly Thr Thr Thr

1 5

<210> 220

<211> 13

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> CDR-H3 из A11 (IGMT)

<400> 220

Ala Arg Asp Gln Leu Leu Gly Trp Asp Ala Leu Asn Val

1 5 10

<210> 221

<211> 116

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Light chain variable region (E3)

<400> 221

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Phe Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Met Tyr

35 40 45

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Ser His

85 90 95

Leu Thr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala

115

<210> 222

<211> 124

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (E3 или E3.1)

<400> 222

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ile Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Arg Ser Asn Ala Phe Asp

100 105 110

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 223

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (B3)

<400> 223

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Phe

85 90 95

Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala

100 105 110

<210> 224

<211> 122

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (B3)

<400> 224

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Asp Ser Ser Gly Trp Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 225

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (A10)

<400> 225

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg

85 90 95

Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Ala

100 105 110

Ala Ala

<210> 226

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (A10)

<400> 226

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Gly Glu Leu Asp Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 227

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (G1)

<400> 227

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Tyr Lys Leu Gly Asp Arg Tyr Val

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Ser Pro Val Val Val Ile Tyr

35 40 45

Lys Asp Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Gly Thr Gly Val

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala Ala Ala

100 105 110

<210> 228

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (G1)

<400> 228

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Glu Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Val Ala Gly Lys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 229

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (B9)

<400> 229

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ala Tyr Gly Phe Pro Leu

85 90 95

Thr Leu Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala

100 105 110

<210> 230

<211> 125

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (B9)

<400> 230

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Glu Ile Ala Val Ala Gln Asn Trp Asp Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 231

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (H11)

<400> 231

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Arg Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala

100 105 110

Ala Ala

<210> 232

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (H11)

<400> 232

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ala Gly Ser Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 233

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (G9)

<400> 233

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Met Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Gly Ser

85 90 95

Ser Thr Leu Asp Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

Gly Gln Pro Ala Ala Ala

115

<210> 234

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (G9)

<400> 234

Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 235

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (H2)

<400> 235

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Ser

35 40 45

Gly Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Leu Asp Ser Thr Tyr Asn His

85 90 95

Pro Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala

100 105 110

Ala Ala

<210> 236

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (H2)

<400> 236

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 237

<211> 116

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (F12)

<400> 237

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ala Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Asp Tyr

20 25 30

Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Thr Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Val Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala

115

<210> 238

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (F12)

<400> 238

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 239

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (G11)

<400> 239

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ser Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln Pro Ala Ala Ala

115

<210> 240

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (G11)

<400> 240

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 241

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (G6)

<400> 241

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala

20 25 30

Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Gln Asn Tyr Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala

100 105 110

Ala Ala

<210> 242

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (G6)

<400> 242

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 243

<211> 116

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (F11)

<400> 243

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Thr Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Phe Ser Ile Phe Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Asn

20 25 30

Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Glu Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Lys Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala

115

<210> 244

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (F11)

<400> 244

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Trp Glu Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 245

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (D3)

<400> 245

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Arg Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala

100 105 110

<210> 246

<211> 122

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (D3)

<400> 246

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Gly Ser Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 247

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (B12)

<400> 247

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Leu Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala

100 105 110

<210> 248

<211> 122

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (B12)

<400> 248

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Ala Gly Ala Ser Ile Val Gly Ala Thr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 249

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (E4)

<400> 249

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Thr

85 90 95

Gly Asn Arg Asn Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

Gly Gln Pro Ala Ala Ala

115

<210> 250

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (E4)

<400> 250

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Met Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Tyr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Val Arg Gly Pro Ser Leu Asn Tyr Ala Gly Tyr Phe Asp Asn Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 251

<211> 114

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (E12)

<400> 251

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Lys Glu Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Arg Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Gly Ser Thr Thr Asp Tyr

85 90 95

Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala

100 105 110

Ala Ala

<210> 252

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (E12)

<400> 252

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Gly Ser Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 253

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (D1)

<400> 253

Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly

1 5 10 15

Asp Lys Val Asn Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Asp

20 25 30

Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Ala Ile Ser Ile Ile

35 40 45

Gln Glu Ala Ser Thr Leu Val Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asp Lys Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala

100 105 110

<210> 254

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (D1)

<400> 254

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Arg Gly Val Asp Glu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 255

<211> 116

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (E6)

<400> 255

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Arg Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser

85 90 95

Ser Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala

115

<210> 256

<211> 124

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (E6)

<400> 256

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Asp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser Arg Ser Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Ser Asp Ser Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Gly Asp Tyr Ser Gly Val Val Leu Thr Ala Thr Ala Leu Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 257

<211> 116

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (E9)

<400> 257

Gln Ser Glu Leu Thr Gln Leu Pro Ser Ala Ser Glu Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala

115

<210> 258

<211> 123

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (E9)

<400> 258

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Asp Arg Ile Ala Ala Ala Gly Met Arg Glu Leu Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 259

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (A11)

<400> 259

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

85 90 95

Thr His Trp Pro Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Ala Ala Ala

115

<210> 260

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область тяжелой цепи (A11)

<400> 260

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Phe Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Ser Asp Gly Thr Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gln Leu Leu Gly Trp Asp Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 261

<211> 348

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (E3)

<400> 261

tcctatgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60

acatgccagg gagacagcct cagaaacttt tatgcaagct ggtaccagca gaagtcagga 120

caggccccag ttcttgtcat gtatggtaaa aacaaccggc cctcagggat cccagaccga 180

ttctctggct ccacctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240

gatgaggctg actattactg taactcccgg gacagcagtg gtagccattt gacgggcgta 300

ttcggcggag ggaccaaggt caccgtccta ggtcagcccg cggccgca 348

<210> 262

<211> 372

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (E3 или E3.1)

<400> 262

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa tacgctgtat 240

ctgcaaatga ttagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatacg 300

tattactatg gttcggggag aagtaatgct tttgatatat ggggccaggg aaccctggtc 360

accgtctcga gt 372

<210> 263

<211> 330

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (B3)

<400> 263

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttga attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180

aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tccctttcgg cggagggacc 300

aaagtggata tcaaacgtac cgcggccgca 330

<210> 264

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (B3)

<400> 264

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120

ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctac 180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

cttcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagttggg 300

gatagcagtg gctggtccga tgcttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360

tcgagt 366

<210> 265

<211> 342

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (A10)

<400> 265

gatattgtga tgacacagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120

ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccaccgg tatcccagcc 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240

gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tatggtagct cacctcggat gtacactttt 300

ggccagggga ccaaagtgga tatcaaacgt accgcggccg ca 342

<210> 266

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (A10)

<400> 266

caaatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggtggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180

gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca aatccatcag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggcggc 300

ctcggggagt tggacaactg gttcgacccc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcg 360

agt 363

<210> 267

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (G1)

<400> 267

tcctatgagc tgactcagcc accctcactg tccgtgtccc caggacagac agccagcatc 60

acctgctcag gatataaact gggagataga tatgtttcct ggtatcagca gaagacaggc 120

cagtcccctg tggtggtcat ctataaagat agccagcggc cctcaggggt ccctgaacga 180

ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240

gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagcggca ctggggtatt cggcggaggg 300

accaagctga ccgtcctagg tcagcccgcg gccgca 336

<210> 268

<211> 354

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (G1)

<400> 268

gaagtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacaggagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctat 240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagtaggg 300

gtggctggta aacttgacta ctggggccaa ggaaccctgg tcaccgtctc gagt 354

<210> 269

<211> 354

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (G9)

<400> 269

cagtctgcgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60

tcctgcactg gaagcagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccagcaa 120

cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180

tctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacatggcct ccctgaccat ctctgggctc 240

caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caggaagcag cactctcgac 300

gtgctattcg gcggagggac caagctgacc gtcctaggtc agcccgcggc cgca 354

<210> 270

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (G9)

<400> 270

caggtgcagc tggtgcagcc tggagcagag gtgaaaaagc cgggggagtc tctgaagatc 60

tcctgtaagg gttctggata cagctttacc agctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120

cccgggaagg gcctggagtg gatggggatc atctatcctg gtgactctga taccagatac 180

agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240

ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagtcaatat 300

tacgatgggg gttactacat ggacgtctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagt 360

360

<210> 271

<211> 342

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (H2)

<400> 271

tcctatgagc tgactcagga ccctgctgtg tcggtggcct tgggacagac agtcaggatc 60

acatgccaag gagacagcct cagaaactat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120

caggccccta ttcttgtcat ctctggtaac aacaaacggc cctcggggat cccagaccga 180

ttctctggct ccagctcagg agacacagct tccttgacca tctctggggc tcaggcggaa 240

gatgaggctg actattactg taactcccta gacagcactt ataaccatcc gatattcggc 300

ggagggacca aggtcaccgt cctaggtcag cccgcggccg ca 342

<210> 272

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (H2)

<400> 272

caggtccagc ttgtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggata caccttcacc agttatgata tccactgggt gcgacaggcc 120

actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatggg 300

ggtgatgctt ttgatatctg gggccaagga accctggtca ccgtctcgag t 351

<210> 273

<211> 342

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (H11)

<400> 273

tcctatgagc tgactcagga ccctgctgcg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60

acatgccaag gagacagcct cagaagctat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120

caggcccctg tagttgtcat ctatggtaga aacaaccggc cctcagggat cccagaccga 180

ttctctggct ccagctcagg agacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240

gatgaggctg actattactg taagtcccgg gacagcagtg gtaaccatta tgtcttcgga 300

actgggacca agctgaccgt cctaggtcag cccgcggccg ca 342

<210> 274

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (H11)

<400> 274

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60

tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtggtag cacaagctac 180

gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatgcc 300

ggcagctcgt ccgattactg gggccgtggc accctggtca ccgtctcgag t 351

<210> 275

<211> 348

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (F12)

<400> 275

cagtctgtgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60

tcctgcgctg gaaccagcag tgacattggt gattatgact atgtctcctg gtaccaacag 120

cacccaggca agactcccaa actcatgatt tatgatgtca gtaggcggcc ctcaggggtc 180

cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240

cagactgagg acgaggctga ttattactgc gcctcatata caagcagcag cgtcgtggtc 300

ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtcagcccg cggccgca 348

<210> 276

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (F12)

<400> 276

caggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60

tcctgtaagg gttctggata cagctttacc agctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120

cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctatcctg gtgactctga taccagatac 180

agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240

ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagtcaatat 300

tacgatgggg gttactacat ggacgtctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagt 360

360

<210> 277

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (B9)

<400> 277

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aggtatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ccaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcagcct 240

gaagatttcg caacttacca ttgtcaacag gcttacggtt tccccctcac tctcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa acgtaccgcg gccgca 336

<210> 278

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (B9)

<400> 278

caggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180

gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggggaa 300

atagcagtgg ctcaaaactg ggactactac ggtatggacg tctggggcca gggcaccctg 360

gtcaccgtct cgagt 375

<210> 279

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (G11)

<400> 279

cagtctgcgc tgactcagcc tcgctcagtg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60

tcctgcactg gaaccagcag tgatgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120

cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtc 180

cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgacaat ctctgggctc 240

caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatatt caagcagcag cactctcgtg 300

gttttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggtcagc ccgcggccgc a 351

<210> 280

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (G11)

<400> 280

caggtccagc tggtacagtc tggagcagag gtgaaaaagc cgggggagtc tctgaagatc 60

tcctgtaagg gttctggata cagctttacc agctactgga tcggctgggt gcgccagatg 120

cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctatcctg gtgactctga taccagatac 180

agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240

ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagtcaatat 300

tacgatgggg gttactacat ggacgtctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagt 360

360

<210> 281

<211> 342

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (G6)

<400> 281

tcctatgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcacgatc 60

acatgccaag gagacagcct cagaaggtat tatgcaacct ggtaccagca gaagccagga 120

caggcccctg tccttgtcat ctatggtcaa aactaccggc cctcggggat cccagaccga 180

ttctctggct ccaactcagg aaccacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240

gatgaggctg actattactg taactcccgg gacagcagtg gtaaccatgt ggtattcggc 300

ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccgcggccg ca 342

<210> 282

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (G6)

<400> 282

gaggtgcagc tggtggagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60

tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180

gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt actactgtgc gagagggtgg 300

gggtatagca gctcgtttga ctactggggg caagggacca cggtcaccgt ctcgagt 357

<210> 283

<211> 348

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (F11)

<400> 283

cagtctgtgc tgactcagcc accctcaacg tctgggaccc ccgggcagac gttctccatt 60

ttttgttctg gaagcagttc gaacatcgga actaatactg ttaattggta ccagcagctc 120

ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaatgatc agcggccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240

tctgaggatg aggctgatta ttactgtgaa acatgggatg acagcctgaa aggcccggtg 300

ttcggcgggg ggaccaaggt caccgtccta ggtcagcccg cggccgca 348

<210> 284

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (F11)

<400> 284

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccgggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact attagtggta gtggtgatag cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acaacctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagaatgg 300

gaactaggcg atgcttttga tatctggggc cgtggcaccc tggtcaccgt ctcgagt 357

<210> 285

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (D3)

<400> 285

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccggtggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa acgtaccgcg gccgca 336

<210> 286

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (D3)

<400> 286

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatc cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagacaga 300

ggcagctatg gttactacta cggtatggac gtctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360

tcgagt 366

<210> 287

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (B12)

<400> 287

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctccggac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggagatcaa acgtaccgcg gccgca 336

<210> 288

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (B12)

<400> 288

caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactac 180

gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtac gagagccggt 300

gcttctatag tgggagctac cgcgcttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360

tcgagt 366

<210> 289

<211> 354

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (E4)

<400> 289

aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cgggaaagac ggtaaccatc 60

tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120

ccgggcagtt cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180

gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240

ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgataccgg caatcggaat 300

tatgtcttcg gaactgggac ccagctcacc gtcctaggtc agcccgcggc cgca 354

<210> 290

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (E4)

<400> 290

caggtgcagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttggtat agcaaactac 180

gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca tgtccacaga cacagcctac 240

atggagttga gcagcctgac atatgatgac acggccgtat atttttgtgt gagaggccct 300

agtcttaatt atgccggcta ttttgacaac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcg 360

agt 363

<210> 291

<211> 342

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (E12)

<400> 291

tcctatgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60

acatgccaag gagacagcct cagaagctat tatgcaagct ggtaccagca gaagtcagga 120

caggcccctg tacttgtcat ctatggtaaa gaaaagcgcc cctcagggat cccagaccga 180

ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcgggcggaa 240

gatgaggctg actattactg taactcccgg ggcagcacta ctgactatat ggtgttcggc 300

ggggggaccc agctcaccgt cctaggtcag cccgcggccg ca 342

<210> 292

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (E12)

<400> 292

caggtgcagc tggtggagtc cgggggaggc ttagttcagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagcaa taaatactac 180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaacgg 300

ggaagtggta tggacgtctg gggccaagga accctggtca ccgtctcgag t 351

<210> 293

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (D1)

<400> 293

gaaacgacac tcacgcagtc tccagcattc atgtcagcga ctccaggaga caaagtcaac 60

atctcctgca aagccagcca agacattgat gatgatatga actggtacca acagaaacca 120

ggagaagctg ctatttccat tattcaagaa gctagtactc tcgttcctgg aatcccacct 180

cgattcagtg gcagcgggta tggaacagat tttaccctca caattaataa catagaatct 240

gaggatgctg catattactt ctgtctacaa catgataagt tcccgtacac ttttggccag 300

gggaccaagc tggagatcaa acgtaccgcg gccgca 336

<210> 294

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (D1)

<400> 294

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180

gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240

atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagtcggggg 300

gttgatgagg gggactactg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcgag t 351

<210> 295

<211> 348

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (E6)

<400> 295

aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggttaccctc 60

tcctgcaccg gcagcagcgg caacattgcc agtaactatg tgcagtggta ccagcaccgc 120

ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctac cgggatgacc aaagaccctc tggagtccct 180

gatcgcttct ctggctccat cgacagttca tccaactctg cctccctcac gatctctgga 240

ctgaggcctg aggacgaggc tgactattac tgtcagtctt atgatagcag ctcttgggtg 300

ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtcagcccg cggccgca 348

<210> 296

<211> 372

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (E6)

<400> 296

caggtccagc ttgtgcagtc tggagcagag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggata caccttcacc acttatgata tcacctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag gccttgagtg gatgggatgg atgaacccga acagtggtaa ctcacgctct 180

gcacagaagt tccagggcag agtcagcatg accagtgact cctccataag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc aacaggagac 300

tactcgggtg tggtactaac tgcaacagca cttgactact ggggccaggg aaccctggtc 360

accgtctcga gt 372

<210> 297

<211> 348

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (E9)

<400> 297

cagtctgagc tgactcagct accctcagcg tctgagaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60

tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga aataattatg tatactggta ccagcaactc 120

cccggaacgg cccccaaact cctcatctat aggaataatc agcggccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgg 240

tccgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgag tggttgggtg 300

ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtcagcccg cggccgca 348

<210> 298

<211> 369

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (E9)

<400> 298

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180

gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa cacgctgtat 240

ctccaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaggac 300

cgtatagcag cagctgggat gcgggagttg gactactggg gccagggcac cctggtcacc 360

gtctcgagt 369

<210> 299

<211> 354

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (A11)

<400> 299

gatattgtga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taaccgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300

ccgtacacct ttggccaggg gaccaaggtg gagatcaaac gtaccgcggc cgca 354

<210> 300

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи (A11)

<400> 300

gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggaacagc ctggggggtt cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt ctcctttacc agctacgcca tgacctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtagtg atgggaccac tacaacctac 180

gcggactccg tgaggggccg gttcaccatc tccagagaca acgccaagaa cacggtgtat 240

ctccaaatga acagtctgag agacgaggac acggctgtgt attattgtgc aagagatcaa 300

ttgttgggct gggatgctct gaatgtctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcgagt 360

360

<210> 301

<211> 216

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (E3)

<400> 301

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Phe Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Met Tyr

35 40 45

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Ser His

85 90 95

Leu Thr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys

145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 302

<211> 451

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (E3 или E3.1)

<400> 302

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ile Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Thr Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Arg Ser Asn Ala Phe Asp

100 105 110

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

210 215 220

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Gly Lys

450

<210> 303

<211> 212

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (B3)

<400> 303

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Phe

85 90 95

Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala Pro Ser

100 105 110

Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala

115 120 125

Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val

130 135 140

Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser

145 150 155 160

Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr

165 170 175

Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Leu Tyr Ala Cys

180 185 190

Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn

195 200 205

Arg Gly Glu Cys

210

<210> 304

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (B3)

<400> 304

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Asp Ser Ser Gly Trp Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr

210 215 220

Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

Lys

<210> 305

<211> 216

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (A10)

<400> 305

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Arg

85 90 95

Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Ala

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys

115 120 125

Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg

130 135 140

Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn

145 150 155 160

Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser

165 170 175

Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys

180 185 190

Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr

195 200 205

Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 306

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (A10)

<400> 306

Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Leu Gly Glu Leu Asp Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 307

<211> 212

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (G1)

<400> 307

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Tyr Lys Leu Gly Asp Arg Tyr Val

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Ser Pro Val Val Val Ile Tyr

35 40 45

Lys Asp Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Gly Thr Gly Val

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn

115 120 125

Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val

130 135 140

Thr Val Ala Trp Lys Glu Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu

145 150 155 160

Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser

165 170 175

Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser

180 185 190

Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro

195 200 205

Thr Glu Cys Ser

210

<210> 308

<211> 445

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (G1)

<400> 308

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Glu Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Val Ala Gly Lys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 309

<211> 218

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (G9)

<400> 309

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Met Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Gly Ser

85 90 95

Ser Thr Leu Asp Val Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

Gly Gln Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

115 120 125

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro

145 150 155 160

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

195 200 205

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 310

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (G9)

<400> 310

Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 311

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (H2)

<400> 311

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Ser

35 40 45

Gly Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Leu Asp Ser Thr Tyr Asn His

85 90 95

Pro Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln

115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly

145 150 155 160

Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser

180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val

195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 312

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (H2)

<400> 312

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 313

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (H11)

<400> 313

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Arg Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln

115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly

145 150 155 160

Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser

180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val

195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 314

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (H11)

<400> 314

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ala Gly Ser Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 315

<211> 216

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (F12)

<400> 315

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ala Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Asp Tyr

20 25 30

Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Thr Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Val Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys

145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 316

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (F12)

<400> 316

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 317

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (B9)

<400> 317

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ala Tyr Gly Phe Pro Leu

85 90 95

Thr Leu Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Leu Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 318

<211> 452

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (B9)

<400> 318

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Glu Ile Ala Val Ala Gln Asn Trp Asp Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly Lys

450

<210> 319

<211> 217

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (G11)

<400> 319

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ser Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

115 120 125

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe

130 135 140

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

145 150 155 160

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

165 170 175

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

180 185 190

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

195 200 205

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 320

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (G11)

<400> 320

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gln Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 321

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (G6)

<400> 321

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Ala

20 25 30

Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Gln Asn Tyr Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln

115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly

145 150 155 160

Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser

180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val

195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 322

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (G6)

<400> 322

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Trp Gly Tyr Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 323

<211> 216

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (F11)

<400> 323

Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Thr Ser Gly Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Phe Ser Ile Phe Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Asn

20 25 30

Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Glu Thr Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Lys Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys

145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 324

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (F11)

<400> 324

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Trp Glu Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 325

<211> 212

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (D3)

<400> 325

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Arg Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn

115 120 125

Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val

130 135 140

Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu

145 150 155 160

Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser

165 170 175

Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser

180 185 190

Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro

195 200 205

Thr Glu Cys Ser

210

<210> 326

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (D3)

<400> 326

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Arg Gly Ser Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr

210 215 220

Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

Lys

<210> 327

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (B12)

<400> 327

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Leu Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Leu Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 328

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (B12)

<400> 328

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Ala Gly Ala Ser Ile Val Gly Ala Thr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr

210 215 220

Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

Lys

<210> 329

<211> 218

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (E4)

<400> 329

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Thr

85 90 95

Gly Asn Arg Asn Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

Gly Gln Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

115 120 125

Glu Glu Ile Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro

145 150 155 160

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

195 200 205

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 330

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (E4)

<400> 330

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Met Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Tyr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Val Arg Gly Pro Ser Leu Asn Tyr Ala Gly Tyr Phe Asp Asn Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 331

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (E12)

<400> 331

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Lys Glu Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Arg Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Gly Ser Thr Thr Asp Tyr

85 90 95

Met Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Ala

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln

115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly

145 150 155 160

Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser

180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val

195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 332

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (E12)

<400> 332

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Gly Ser Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 333

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (D1)

<400> 333

Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly

1 5 10 15

Asp Lys Val Asn Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Asp

20 25 30

Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Ala Ile Ser Ile Ile

35 40 45

Gln Glu Ala Ser Thr Leu Val Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asp Lys Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Ala Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Leu Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 334

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (D1)

<400> 334

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Arg Gly Val Asp Glu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 335

<211> 216

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (E6)

<400> 335

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Asn Ile Ala Ser Asn

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Arg Asp Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Arg Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser

85 90 95

Ser Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys

145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 336

<211> 451

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (E6)

<400> 336

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Asp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Ser Arg Ser Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Ser Met Thr Ser Asp Ser Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Gly Asp Tyr Ser Gly Val Val Leu Thr Ala Thr Ala Leu Asp

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser

210 215 220

Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Gly Lys

450

<210> 337

<211> 216

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (E9)

<400> 337

Gln Ser Glu Leu Thr Gln Leu Pro Ser Ala Ser Glu Thr Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn

20 25 30

Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg

65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu

85 90 95

Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys

145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 338

<211> 450

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (E9)

<400> 338

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Asp Arg Ile Ala Ala Ala Gly Met Arg Glu Leu Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 339

<211> 220

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (A11)

<400> 339

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

85 90 95

Thr His Trp Pro Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 340

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Тяжелая цепь (A11)

<400> 340

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Phe Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Ser Asp Gly Thr Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gln Leu Leu Gly Trp Asp Ala Leu Asn Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 341

<211> 327

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> IgG4 Fc

<400> 341

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 342

<211> 102

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константная область каппа

<400> 342

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

1 5 10 15

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

20 25 30

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

35 40 45

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

50 55 60

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Leu Tyr

65 70 75 80

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

85 90 95

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100

<210> 343

<211> 100

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константная область лямбда

<400> 343

Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn

1 5 10 15

Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val

20 25 30

Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu

35 40 45

Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser

50 55 60

Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser

65 70 75 80

Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro

85 90 95

Thr Glu Cys Ser

100

<210> 344

<211> 106

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константная область CL.1 лямбда

<400> 344

Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

20 25 30

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro

35 40 45

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

100 105

<210> 345

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельная область легкой цепи (E3.1)

<400> 345

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Phe Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Met Tyr

35 40 45

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Ser His

85 90 95

Leu Thr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105 110

<210> 346

<211> 330

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи (E3.1)

<400> 346

Thr Cys Cys Thr Ala Thr Gly Ala Gly Cys Thr Gly Ala Cys Thr Cys

1 5 10 15

Ala Gly Gly Ala Cys Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Thr Gly Thr Cys

20 25 30

Thr Gly Thr Gly Gly Cys Cys Thr Thr Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly

35 40 45

Ala Cys Ala Gly Thr Cys Ala Gly Gly Ala Thr Cys Ala Cys Ala Thr

50 55 60

Gly Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Gly Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr

65 70 75 80

Cys Ala Gly Ala Ala Ala Cys Thr Thr Thr Thr Ala Thr Gly Cys Ala

85 90 95

Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Ala

100 105 110

Ala Gly Thr Cys Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Gly Cys Cys Cys Cys

115 120 125

Ala Gly Thr Thr Cys Thr Thr Gly Thr Cys Ala Thr Gly Thr Ala Thr

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Ala Ala Ala Cys Ala Ala Cys Cys Gly Gly Cys

145 150 155 160

Cys Cys Thr Cys Ala Gly Gly Gly Ala Thr Cys Cys Cys Ala Gly Ala

165 170 175

Cys Cys Gly Ala Thr Thr Cys Thr Cys Thr Gly Gly Cys Thr Cys Cys

180 185 190

Ala Cys Cys Thr Cys Ala Gly Gly Ala Ala Ala Cys Ala Cys Ala Gly

195 200 205

Cys Thr Thr Cys Cys Thr Thr Gly Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys

210 215 220

Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr Cys Ala Gly Gly Cys Gly Gly Ala Ala

225 230 235 240

Gly Ala Thr Gly Ala Gly Gly Cys Thr Gly Ala Cys Thr Ala Thr Thr

245 250 255

Ala Cys Thr Gly Thr Ala Ala Cys Thr Cys Cys Cys Gly Gly Gly Ala

260 265 270

Cys Ala Gly Cys Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ala Gly Cys Cys Ala Thr

275 280 285

Thr Thr Gly Ala Cys Gly Gly Gly Cys Gly Thr Ala Thr Thr Cys Gly

290 295 300

Gly Cys Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Ala Gly Gly Thr

305 310 315 320

Cys Ala Cys Cys Gly Thr Cys Cys Thr Ala

325 330

<210> 347

<211> 216

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Легкая цепь (E3.1)

<400> 347

Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Phe Tyr Ala

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Met Tyr

35 40 45

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Ser His

85 90 95

Leu Thr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys

145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 348

<211> 650

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRB1(AAH15731)

<400> 348

Met Thr Pro Ile Leu Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly

1 5 10 15

Pro Arg Thr His Val Gln Ala Gly His Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Arg

35 40 45

Cys Gln Gly Gly Gln Glu Thr Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys

50 55 60

Lys Thr Ala Pro Trp Ile Thr Arg Ile Pro Gln Glu Leu Val Lys Lys

65 70 75 80

Gly Gln Phe Pro Ile Pro Ser Ile Thr Trp Glu His Ala Gly Arg Tyr

85 90 95

Arg Cys Tyr Tyr Gly Ser Asp Thr Ala Gly Arg Ser Glu Ser Ser Asp

100 105 110

Pro Leu Glu Leu Val Val Thr Gly Ala Tyr Ile Lys Pro Thr Leu Ser

115 120 125

Ala Gln Pro Ser Pro Val Val Asn Ser Gly Gly Asn Val Thr Leu Gln

130 135 140

Cys Asp Ser Gln Val Ala Phe Asp Gly Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly

145 150 155 160

Glu Asp Glu His Pro Gln Cys Leu Asn Ser Gln Pro His Ala Arg Gly

165 170 175

Ser Ser Arg Ala Ile Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Ser Arg Arg

180 185 190

Trp Trp Tyr Arg Cys Tyr Ala Tyr Asp Ser Asn Ser Pro Tyr Glu Trp

195 200 205

Ser Leu Pro Ser Asp Leu Leu Glu Leu Leu Val Leu Gly Val Ser Lys

210 215 220

Lys Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Ile Val Ala Pro Glu Glu

225 230 235 240

Thr Leu Thr Leu Gln Cys Gly Ser Asp Ala Gly Tyr Asn Arg Phe Val

245 250 255

Leu Tyr Lys Asp Gly Glu Arg Asp Phe Leu Gln Leu Ala Gly Ala Gln

260 265 270

Pro Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser

275 280 285

Arg Ser Tyr Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser

290 295 300

Ser Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Ala Gly

305 310 315 320

Gln Phe Tyr Asp Arg Val Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Thr Val

325 330 335

Ala Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Gln Gly Trp Met

340 345 350

Gln Thr Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Trp Arg

355 360 365

Leu Arg Ser Thr Tyr Gln Ser Gln Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met

370 375 380

Gly Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser

385 390 395 400

Gln Ser Ser Lys Pro Tyr Leu Leu Thr His Pro Ser Asp Pro Leu Glu

405 410 415

Leu Val Val Ser Gly Pro Ser Gly Gly Pro Ser Ser Pro Thr Thr Gly

420 425 430

Pro Thr Ser Thr Ser Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Thr Pro Thr Gly

435 440 445

Ser Asp Pro Gln Ser Gly Leu Gly Arg His Leu Gly Val Val Ile Gly

450 455 460

Ile Leu Val Ala Val Ile Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Phe

465 470 475 480

Leu Ile Leu Arg His Arg Arg Gln Gly Lys His Trp Thr Ser Thr Gln

485 490 495

Arg Lys Ala Asp Phe Gln His Pro Ala Gly Ala Val Gly Pro Glu Pro

500 505 510

Thr Asp Arg Gly Leu Gln Trp Arg Ser Ser Pro Ala Ala Asp Ala Gln

515 520 525

Glu Glu Asn Leu Tyr Ala Ala Val Lys His Thr Gln Pro Glu Asp Gly

530 535 540

Val Glu Met Asp Thr Arg Ser Pro His Asp Glu Asp Pro Gln Ala Val

545 550 555 560

Thr Tyr Ala Glu Val Lys His Ser Arg Pro Arg Arg Glu Met Ala Ser

565 570 575

Pro Pro Ser Pro Leu Ser Gly Glu Phe Leu Asp Thr Lys Asp Arg Gln

580 585 590

Ala Glu Glu Asp Arg Gln Met Asp Thr Glu Ala Ala Ala Ser Glu Ala

595 600 605

Pro Gln Asp Val Thr Tyr Ala Gln Leu His Ser Leu Thr Leu Arg Arg

610 615 620

Lys Ala Thr Glu Pro Pro Pro Ser Gln Glu Gly Pro Ser Pro Ala Val

625 630 635 640

Pro Ser Ile Tyr Ala Thr Leu Ala Ile His

645 650

<210> 349

<211> 598

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRB2(AAH36827)

<400> 349

Met Thr Pro Ile Val Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly

1 5 10 15

Pro Arg Thr His Val Gln Thr Gly Thr Ile Pro Lys Pro Thr Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Asp Ser Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Ser

35 40 45

Cys Gln Gly Ser Leu Glu Ala Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys

50 55 60

Lys Ser Ala Ser Trp Ile Thr Arg Ile Arg Pro Glu Leu Val Lys Asn

65 70 75 80

Gly Gln Phe His Ile Pro Ser Ile Thr Trp Glu His Thr Gly Arg Tyr

85 90 95

Gly Cys Gln Tyr Tyr Ser Arg Ala Arg Trp Ser Glu Leu Ser Asp Pro

100 105 110

Leu Val Leu Val Met Thr Gly Ala Tyr Pro Lys Pro Thr Leu Ser Ala

115 120 125

Gln Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Gly Arg Val Thr Leu Gln Cys

130 135 140

Glu Ser Gln Val Ala Phe Gly Gly Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly Glu

145 150 155 160

Asp Glu His Pro Gln Cys Leu Asn Ser Gln Pro His Ala Arg Gly Ser

165 170 175

Ser Arg Ala Ile Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Asn Arg Arg Trp

180 185 190

Ser His Arg Cys Tyr Gly Tyr Asp Leu Asn Ser Pro Tyr Val Trp Ser

195 200 205

Ser Pro Ser Asp Leu Leu Glu Leu Leu Val Pro Gly Val Ser Lys Lys

210 215 220

Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Val Val Ala Pro Gly Glu Ser

225 230 235 240

Leu Thr Leu Gln Cys Val Ser Asp Val Gly Tyr Asp Arg Phe Val Leu

245 250 255

Tyr Lys Glu Gly Glu Arg Asp Leu Arg Gln Leu Pro Gly Arg Gln Pro

260 265 270

Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Arg

275 280 285

Ser Tyr Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala Tyr Asn Leu Ser Ser

290 295 300

Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Thr Gly Gln

305 310 315 320

Ile His Gly Thr Pro Phe Ile Ser Val Gln Pro Gly Pro Thr Val Ala

325 330 335

Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp Arg Gln Phe His

340 345 350

Thr Phe Leu Leu Thr Lys Ala Gly Ala Ala Asp Ala Pro Leu Arg Leu

355 360 365

Arg Ser Ile His Glu Tyr Pro Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser

370 375 380

Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Leu

385 390 395 400

Asn Ser Asp Pro Tyr Leu Leu Ser His Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu

405 410 415

Val Val Ser Gly Pro Ser Met Gly Ser Ser Pro Pro Pro Thr Gly Pro

420 425 430

Ile Ser Thr Pro Ala Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Thr Pro Thr Gly

435 440 445

Ser Asp Pro Gln Ser Gly Leu Gly Arg His Leu Gly Val Val Ile Gly

450 455 460

Ile Leu Val Ala Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Phe

465 470 475 480

Leu Ile Leu Arg His Arg Arg Gln Gly Lys His Trp Thr Ser Thr Gln

485 490 495

Arg Lys Ala Asp Phe Gln His Pro Ala Gly Ala Val Gly Pro Glu Pro

500 505 510

Thr Asp Arg Gly Leu Gln Trp Arg Ser Ser Pro Ala Ala Asp Ala Gln

515 520 525

Glu Glu Asn Leu Tyr Ala Ala Val Lys Asp Thr Gln Pro Glu Asp Gly

530 535 540

Val Glu Met Asp Thr Arg Ala Ala Ala Ser Glu Ala Pro Gln Asp Val

545 550 555 560

Thr Tyr Ala Gln Leu His Ser Leu Thr Leu Arg Arg Lys Ala Thr Glu

565 570 575

Pro Pro Pro Ser Gln Glu Gly Glu Pro Pro Ala Glu Pro Ser Ile Tyr

580 585 590

Ala Thr Leu Ala Ile His

595

<210> 350

<211> 631

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRB3(XP_006726377)

<400> 350

Met Thr Pro Ala Leu Thr Ala Leu Leu Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly

1 5 10 15

Pro Arg Thr Arg Val Gln Ala Gly Pro Phe Pro Lys Pro Thr Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Ser Trp Gly Ser Pro Val Thr Ile Trp

35 40 45

Cys Gln Gly Ser Leu Glu Ala Gln Glu Tyr Arg Leu Asp Lys Glu Gly

50 55 60

Ser Pro Glu Pro Leu Asp Arg Asn Asn Pro Leu Glu Pro Lys Asn Lys

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Ile Pro Ser Met Thr Glu His His Ala Gly Arg Tyr

85 90 95

Arg Cys His Tyr Tyr Ser Ser Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser Asp Pro

100 105 110

Leu Glu Leu Val Met Thr Gly Phe Tyr Asn Lys Pro Thr Leu Ser Ala

115 120 125

Leu Pro Ser Pro Val Val Ala Ser Gly Gly Asn Met Thr Leu Arg Cys

130 135 140

Gly Ser Gln Lys Gly Tyr His His Phe Val Leu Met Lys Glu Gly Glu

145 150 155 160

His Gln Leu Pro Arg Thr Leu Asp Ser Gln Gln Leu His Ser Gly Gly

165 170 175

Phe Gln Ala Leu Phe Pro Val Gly Pro Val Asn Pro Ser His Arg Trp

180 185 190

Arg Phe Thr Cys Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asn Thr Pro Gln Val Trp Ser

195 200 205

His Pro Ser Asp Pro Leu Glu Ile Leu Pro Ser Gly Val Ser Arg Lys

210 215 220

Pro Ser Leu Leu Thr Leu Gln Gly Pro Val Leu Ala Pro Gly Gln Ser

225 230 235 240

Leu Thr Leu Gln Cys Gly Ser Asp Val Gly Tyr Asp Arg Phe Val Leu

245 250 255

Tyr Lys Glu Gly Glu Arg Asp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Gln Pro

260 265 270

Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Pro

275 280 285

Ser His Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser Ser

290 295 300

Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asn Ile Leu Met Ala Gly Gln

305 310 315 320

Ile Tyr Asp Thr Val Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Thr Val Ala

325 330 335

Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp Trp Gln Phe Asp

340 345 350

Thr Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala His Pro Pro Leu Arg Leu

355 360 365

Arg Ser Met Tyr Gly Ala His Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser

370 375 380

Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Tyr

385 390 395 400

Ser Ser Asn Pro His Leu Leu Ser Phe Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu

405 410 415

Met Val Ser Gly His Ser Gly Gly Ser Ser Leu Pro Pro Thr Gly Pro

420 425 430

Pro Ser Thr Pro Gly Leu Gly Arg Tyr Leu Glu Val Leu Ile Gly Val

435 440 445

Ser Val Ala Phe Val Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu

450 455 460

Arg Arg Gln Arg His Ser Lys His Arg Thr Ser Asp Gln Arg Lys Thr

465 470 475 480

Asp Phe Gln Arg Pro Ala Gly Ala Ala Glu Thr Glu Pro Lys Asp Arg

485 490 495

Gly Leu Leu Arg Arg Ser Ser Pro Ala Ala Asp Val Gln Glu Glu Asn

500 505 510

Leu Tyr Ala Ala Val Lys Asp Thr Gln Ser Glu Asp Arg Val Glu Leu

515 520 525

Asp Ser Gln Ser Pro His Asp Glu Asp Pro Gln Ala Val Thr Tyr Ala

530 535 540

Pro Val Lys His Ser Ser Pro Arg Arg Glu Met Ala Ser Pro Pro Ser

545 550 555 560

Ser Leu Ser Gly Glu Phe Leu Asp Thr Lys Asp Arg Gln Val Glu Glu

565 570 575

Asp Arg Gln Met Asp Thr Glu Ala Ala Ala Ser Glu Ala Ser Gln Asp

580 585 590

Val Thr Tyr Ala Gln Leu His Ser Leu Thr Leu Arg Arg Lys Ala Thr

595 600 605

Glu Pro Pro Pro Ser Gln Glu Gly Glu Pro Pro Ala Glu Pro Ser Ile

610 615 620

Tyr Ala Thr Leu Ala Ile His

625 630

<210> 351

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRB4(NP_001265355)

<400> 351

Met Ile Pro Thr Phe Thr Ala Leu Leu Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly

1 5 10 15

Pro Arg Thr His Met Gln Ala Gly Pro Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Ser Trp Gly Asn Ser Val Thr Ile Trp

35 40 45

Cys Gln Gly Thr Leu Glu Ala Arg Glu Tyr Arg Leu Asp Lys Glu Glu

50 55 60

Ser Pro Ala Pro Trp Asp Arg Gln Asn Pro Leu Glu Pro Lys Asn Lys

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Ile Pro Ser Met Thr Glu Asp Tyr Ala Gly Arg Tyr

85 90 95

Arg Cys Tyr Tyr Arg Ser Pro Val Gly Trp Ser Gln Pro Ser Asp Pro

100 105 110

Leu Glu Leu Val Met Thr Gly Ala Tyr Ser Lys Pro Thr Leu Ser Ala

115 120 125

Leu Pro Ser Pro Leu Val Thr Ser Gly Lys Ser Val Thr Leu Leu Cys

130 135 140

Gln Ser Arg Ser Pro Met Asp Thr Phe Leu Leu Ile Lys Glu Arg Ala

145 150 155 160

Ala His Pro Leu Leu His Leu Arg Ser Glu His Gly Ala Gln Gln His

165 170 175

Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser Pro Val Thr Ser Val His Gly Gly Thr

180 185 190

Tyr Arg Cys Phe Ser Ser His Gly Phe Ser His Tyr Leu Leu Ser His

195 200 205

Pro Ser Asp Pro Leu Glu Leu Ile Val Ser Gly Ser Leu Glu Gly Pro

210 215 220

Arg Pro Ser Pro Thr Arg Ser Val Ser Thr Ala Ala Gly Pro Glu Asp

225 230 235 240

Gln Pro Leu Met Pro Thr Gly Ser Val Pro His Ser Gly Leu Arg Arg

245 250 255

His Trp Glu Val Leu Ile Gly Val Leu Val Val Ser Ile Leu Leu Leu

260 265 270

Ser Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Gln His Trp Arg Gln Gly Lys His

275 280 285

Arg Thr Leu Ala Gln Arg Gln Ala Asp Phe Gln Arg Pro Pro Gly Ala

290 295 300

Ala Glu Pro Glu Pro Lys Asp Gly Gly Leu Gln Arg Arg Ser Ser Pro

305 310 315 320

Ala Ala Asp Val Gln Gly Glu Asn Phe Cys Ala Ala Val Lys Asn Thr

325 330 335

Gln Pro Glu Asp Gly Val Glu Met Asp Thr Arg Gln Ser Pro His Asp

340 345 350

Glu Asp Pro Gln Ala Val Thr Tyr Ala Lys Val Lys His Ser Arg Pro

355 360 365

Arg Arg Glu Met Ala Ser Pro Pro Ser Pro Leu Ser Gly Glu Phe Leu

370 375 380

Asp Thr Lys Asp Arg Gln Ala Glu Glu Asp Arg Gln Met Asp Thr Glu

385 390 395 400

Ala Ala Ala Ser Glu Ala Pro Gln Asp Val Thr Tyr Ala Arg Leu His

405 410 415

Ser Phe Thr Leu Arg Gln Lys Ala Thr Glu Pro Pro Pro Ser Gln Glu

420 425 430

Gly Ala Ser Pro Ala Glu Pro Ser Val Tyr Ala Thr Leu Ala Ile His

435 440 445

<210> 352

<211> 590

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRB5(NP_006831)

<400> 352

Met Thr Leu Thr Leu Ser Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Val Gly

1 5 10 15

Pro Arg Thr Cys Val Gln Ala Gly Thr Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Ala Ser Val Ile Ala Arg Gly Lys Pro Val Thr Leu Trp

35 40 45

Cys Gln Gly Pro Leu Glu Thr Glu Glu Tyr Arg Leu Asp Lys Glu Gly

50 55 60

Leu Pro Trp Ala Arg Lys Arg Gln Asn Pro Leu Glu Pro Gly Ala Lys

65 70 75 80

Ala Lys Phe His Ile Pro Ser Thr Val Tyr Asp Ser Ala Gly Arg Tyr

85 90 95

Arg Cys Tyr Tyr Glu Thr Pro Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser Asp Pro

100 105 110

Leu Glu Leu Val Ala Thr Gly Phe Tyr Ala Glu Pro Thr Leu Leu Ala

115 120 125

Leu Pro Ser Pro Val Val Ala Ser Gly Gly Asn Val Thr Leu Gln Cys

130 135 140

Asp Thr Leu Asp Gly Leu Leu Thr Phe Val Leu Val Glu Glu Glu Gln

145 150 155 160

Lys Leu Pro Arg Thr Leu Tyr Ser Gln Lys Leu Pro Lys Gly Pro Ser

165 170 175

Gln Ala Leu Phe Pro Val Gly Pro Val Thr Pro Ser Cys Arg Trp Arg

180 185 190

Phe Arg Cys Tyr Tyr Tyr Tyr Arg Lys Asn Pro Gln Val Trp Ser Asn

195 200 205

Pro Ser Asp Leu Leu Glu Ile Leu Val Pro Gly Val Ser Arg Lys Pro

210 215 220

Ser Leu Leu Ile Pro Gln Gly Ser Val Val Ala Arg Gly Gly Ser Leu

225 230 235 240

Thr Leu Gln Cys Arg Ser Asp Val Gly Tyr Asp Ile Phe Val Leu Tyr

245 250 255

Lys Glu Gly Glu His Asp Leu Val Gln Gly Ser Gly Gln Gln Pro Gln

260 265 270

Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Arg Ser

275 280 285

His Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser Pro Arg

290 295 300

Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Ala Gly Leu Ile

305 310 315 320

Pro Asp Ile Pro Ala Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Lys Val Ala Ser

325 330 335

Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp His Gln Ile Asp Thr

340 345 350

Phe Phe Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala His Pro Pro Leu Cys Leu Lys

355 360 365

Ser Lys Tyr Gln Ser Tyr Arg His Gln Ala Glu Phe Ser Met Ser Pro

370 375 380

Val Thr Ser Ala Gln Gly Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Ser Ala Ile Arg

385 390 395 400

Ser Tyr Pro Tyr Leu Leu Ser Ser Pro Ser Tyr Pro Gln Glu Leu Val

405 410 415

Val Ser Gly Pro Ser Gly Asp Pro Ser Leu Ser Pro Thr Gly Ser Thr

420 425 430

Pro Thr Pro Gly Pro Glu Asp Gln Pro Leu Thr Pro Thr Gly Leu Asp

435 440 445

Pro Gln Ser Gly Leu Gly Arg His Leu Gly Val Val Thr Gly Val Ser

450 455 460

Val Ala Phe Val Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Phe Leu Leu Leu Arg

465 470 475 480

His Arg His Gln Ser Lys His Arg Thr Ser Ala His Phe Tyr Arg Pro

485 490 495

Ala Gly Ala Ala Gly Pro Glu Pro Lys Asp Gln Gly Leu Gln Lys Arg

500 505 510

Ala Ser Pro Val Ala Asp Ile Gln Glu Glu Ile Leu Asn Ala Ala Val

515 520 525

Lys Asp Thr Gln Pro Lys Asp Gly Val Glu Met Asp Ala Arg Ala Ala

530 535 540

Ala Ser Glu Ala Pro Gln Asp Val Thr Tyr Ala Gln Leu His Ser Leu

545 550 555 560

Thr Leu Arg Arg Glu Ala Thr Glu Pro Pro Pro Ser Gln Glu Arg Glu

565 570 575

Pro Pro Ala Glu Pro Ser Ile Tyr Ala Pro Leu Ala Ile His

580 585 590

<210> 353

<211> 489

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRA1(NP_006854)

<400> 353

Met Thr Pro Ile Val Thr Val Leu Ile Cys Leu Arg Leu Ser Leu Gly

1 5 10 15

Pro Arg Thr His Val Gln Ala Gly Thr Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Trp

35 40 45

Cys Gln Gly Ile Leu Glu Thr Gln Glu Tyr Arg Leu Tyr Arg Glu Lys

50 55 60

Lys Thr Ala Pro Trp Ile Thr Arg Ile Pro Gln Glu Ile Val Lys Lys

65 70 75 80

Gly Gln Phe Pro Ile Pro Ser Ile Thr Trp Glu His Thr Gly Arg Tyr

85 90 95

Arg Cys Phe Tyr Gly Ser His Thr Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser Asp

100 105 110

Pro Leu Glu Leu Val Val Thr Gly Ala Tyr Ile Lys Pro Thr Leu Ser

115 120 125

Ala Leu Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Gly Asn Val Thr Leu His

130 135 140

Cys Val Ser Gln Val Ala Phe Gly Ser Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly

145 150 155 160

Glu Asp Glu His Pro Gln Cys Leu Asn Ser Gln Pro Arg Thr His Gly

165 170 175

Trp Ser Arg Ala Ile Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Ser Arg Arg

180 185 190

Trp Ser Tyr Arg Cys Tyr Ala Tyr Asp Ser Asn Ser Pro His Val Trp

195 200 205

Ser Leu Pro Ser Asp Leu Leu Glu Leu Leu Val Leu Gly Val Ser Lys

210 215 220

Lys Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Ile Val Ala Pro Gly Glu

225 230 235 240

Ser Leu Thr Leu Gln Cys Val Ser Asp Val Ser Tyr Asp Arg Phe Val

245 250 255

Leu Tyr Lys Glu Gly Glu Arg Asp Phe Leu Gln Leu Pro Gly Pro Gln

260 265 270

Pro Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser

275 280 285

Arg Ser Tyr Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Ser Gly Ala Tyr Asn Leu Ser

290 295 300

Ser Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Ala Gly

305 310 315 320

Gln Phe Arg Gly Arg Pro Phe Ile Ser Val His Pro Gly Pro Thr Val

325 330 335

Ala Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp Gly Pro Phe

340 345 350

His Thr Phe Leu Leu Thr Lys Ala Gly Ala Ala Asp Ala Pro Leu Arg

355 360 365

Leu Arg Ser Ile His Glu Tyr Pro Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met

370 375 380

Ser Pro Val Thr Ser Ala His Ser Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser

385 390 395 400

Leu Ser Ser Asn Pro Tyr Leu Leu Ser His Pro Ser Asp Ser Leu Glu

405 410 415

Leu Met Val Ser Gly Ala Ala Glu Thr Leu Ser Pro Pro Gln Asn Lys

420 425 430

Ser Asp Ser Lys Ala Gly Ala Ala Asn Thr Leu Ser Pro Ser Gln Asn

435 440 445

Lys Thr Ala Ser His Pro Gln Asp Tyr Thr Val Glu Asn Leu Ile Arg

450 455 460

Met Gly Ile Ala Gly Leu Val Leu Val Val Leu Gly Ile Leu Leu Phe

465 470 475 480

Glu Ala Gln His Ser Gln Arg Ser Leu

485

<210> 354

<211> 466

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRA2(AAH17412)

<400> 354

Met Thr Pro Ile Leu Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly

1 5 10 15

Pro Arg Thr His Val Gln Ala Gly His Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Ile Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Arg

35 40 45

Cys Gln Gly Ser Leu Gln Ala Glu Glu Tyr His Leu Tyr Arg Glu Asn

50 55 60

Lys Ser Ala Ser Trp Val Arg Arg Ile Gln Glu Pro Gly Lys Asn Gly

65 70 75 80

Gln Phe Pro Ile Pro Ser Ile Thr Trp Glu His Ala Gly Arg Tyr His

85 90 95

Cys Gln Tyr Tyr Ser His Asn His Ser Ser Glu Tyr Ser Asp Pro Leu

100 105 110

Glu Leu Val Val Thr Gly Ala Tyr Ser Lys Pro Thr Leu Ser Ala Leu

115 120 125

Pro Ser Pro Val Val Thr Leu Gly Gly Asn Val Thr Leu Gln Cys Val

130 135 140

Ser Gln Val Ala Phe Asp Gly Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly Glu Asp

145 150 155 160

Glu His Pro Gln Arg Leu Asn Ser His Ser His Ala Arg Gly Trp Ser

165 170 175

Trp Ala Ile Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Ser Arg Arg Trp Ser

180 185 190

Tyr Arg Cys Tyr Ala Tyr Asp Ser Asn Ser Pro Tyr Val Trp Ser Leu

195 200 205

Pro Ser Asp Leu Leu Glu Leu Leu Val Pro Gly Val Ser Lys Lys Pro

210 215 220

Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Met Val Ala Pro Gly Glu Ser Leu

225 230 235 240

Thr Leu Gln Cys Val Ser Asp Val Gly Tyr Asp Arg Phe Val Leu Tyr

245 250 255

Lys Glu Gly Glu Arg Asp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Trp Gln Pro Gln

260 265 270

Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Pro Ser

275 280 285

His Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Ser Ala His Asn Leu Ser Ser Glu

290 295 300

Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Thr Gly Gln Phe

305 310 315 320

Tyr Asp Arg Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Val Pro Thr Val Ala Pro

325 330 335

Gly Lys Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Arg Gly Gln Phe His Thr

340 345 350

Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Gly His Pro Pro Leu His Leu Arg

355 360 365

Ser Glu His Gln Ala Gln Gln Asn Gln Ala Glu Phe Arg Met Gly Pro

370 375 380

Val Thr Ser Ala His Val Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Ser Ser Leu Ser

385 390 395 400

Ser Asn Pro Tyr Leu Leu Ser Leu Pro Ser Asp Pro Leu Glu Leu Val

405 410 415

Val Ser Ala Ser Leu Gly Gln His Pro Gln Asp Tyr Thr Val Glu Asn

420 425 430

Leu Ile Arg Met Gly Val Ala Gly Leu Val Leu Val Val Leu Gly Ile

435 440 445

Leu Leu Phe Glu Ala Gln His Ser Gln Arg Ser Leu Gln Asp Ala Ala

450 455 460

Gly Arg

465

<210> 355

<211> 439

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRA3(AAH28208)

<400> 355

Met Thr Ser Ile Leu Thr Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Ser Leu Asp

1 5 10 15

Pro Arg Thr His Val Gln Ala Gly Pro Leu Pro Lys Pro Thr Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Thr Gln Gly Ser Pro Val Thr Leu Arg

35 40 45

Cys Gln Gly Ser Leu Glu Thr Gln Glu Tyr His Leu Tyr Arg Glu Lys

50 55 60

Lys Thr Ala Leu Trp Ile Thr Arg Ile Pro Gln Glu Leu Val Lys Lys

65 70 75 80

Gly Gln Phe Pro Ile Leu Ser Ile Thr Trp Glu His Ala Gly Arg Tyr

85 90 95

Cys Cys Ile Tyr Gly Ser His Thr Val Gly Leu Ser Glu Ser Ser Asp

100 105 110

Pro Leu Glu Leu Val Val Thr Gly Ala Tyr Ser Lys Pro Thr Leu Ser

115 120 125

Ala Leu Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Gly Asn Val Thr Ile Gln

130 135 140

Cys Asp Ser Gln Val Ala Phe Asp Gly Phe Ile Leu Cys Lys Glu Gly

145 150 155 160

Glu Asp Glu His Pro Gln Cys Leu Asn Ser His Ser His Ala Arg Gly

165 170 175

Ser Ser Arg Ala Ile Phe Ser Val Gly Pro Val Ser Pro Ser Arg Arg

180 185 190

Trp Ser Tyr Arg Cys Tyr Gly Tyr Asp Ser Arg Ala Pro Tyr Val Trp

195 200 205

Ser Leu Pro Ser Asp Leu Leu Gly Leu Leu Val Pro Gly Val Ser Lys

210 215 220

Lys Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Val Val Ala Pro Gly Glu

225 230 235 240

Lys Leu Thr Phe Gln Cys Gly Ser Asp Ala Gly Tyr Asp Arg Phe Val

245 250 255

Leu Tyr Lys Glu Trp Gly Arg Asp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Arg Gln

260 265 270

Pro Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser

275 280 285

Arg Ser Tyr Gly Gly Gln Tyr Thr Cys Ser Gly Ala Tyr Asn Leu Ser

290 295 300

Ser Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Thr Gly

305 310 315 320

Gln Ile Arg Ala Arg Pro Phe Leu Ser Val Arg Pro Gly Pro Thr Val

325 330 335

Ala Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Gln Gly Gly Met

340 345 350

His Thr Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala Asp Ser Pro Leu Arg

355 360 365

Leu Lys Ser Lys Arg Gln Ser His Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met

370 375 380

Ser Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser

385 390 395 400

Leu Ser Ser Asn Pro Tyr Leu Leu Thr His Pro Ser Asp Pro Leu Glu

405 410 415

Leu Val Val Ser Gly Ala Ala Glu Thr Leu Ser Pro Pro Gln Asn Lys

420 425 430

Ser Asp Ser Lys Ala Gly Glu

435

<210> 356

<211> 499

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRA4(NP_036408)

<400> 356

Met Thr Leu Ile Leu Thr Ser Leu Leu Phe Phe Gly Leu Ser Leu Gly

1 5 10 15

Pro Arg Thr Arg Val Gln Ala Glu Asn Leu Pro Lys Pro Ile Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Gly Pro Val Ile Thr Trp His Asn Pro Val Thr Ile Trp

35 40 45

Cys Gln Gly Thr Leu Glu Ala Gln Gly Tyr Arg Leu Asp Lys Glu Gly

50 55 60

Asn Ser Met Ser Arg His Ile Leu Lys Thr Leu Glu Ser Glu Asn Lys

65 70 75 80

Val Lys Leu Ser Ile Pro Ser Met Met Trp Glu His Ala Gly Arg Tyr

85 90 95

His Cys Tyr Tyr Gln Ser Pro Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser Asp Pro

100 105 110

Leu Glu Leu Val Val Thr Ala Tyr Ser Arg Pro Thr Leu Ser Ala Leu

115 120 125

Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Val Asn Val Thr Leu Arg Cys Ala

130 135 140

Ser Arg Leu Gly Leu Gly Arg Phe Thr Leu Ile Glu Glu Gly Asp His

145 150 155 160

Arg Leu Ser Trp Thr Leu Asn Ser His Gln His Asn His Gly Lys Phe

165 170 175

Gln Ala Leu Phe Pro Met Gly Pro Leu Thr Phe Ser Asn Arg Gly Thr

180 185 190

Phe Arg Cys Tyr Gly Tyr Glu Asn Asn Thr Pro Tyr Val Trp Ser Glu

195 200 205

Pro Ser Asp Pro Leu Gln Leu Leu Val Ser Gly Val Ser Arg Lys Pro

210 215 220

Ser Leu Leu Thr Leu Gln Gly Pro Val Val Thr Pro Gly Glu Asn Leu

225 230 235 240

Thr Leu Gln Cys Gly Ser Asp Val Gly Tyr Ile Arg Tyr Thr Leu Tyr

245 250 255

Lys Glu Gly Ala Asp Gly Leu Pro Gln Arg Pro Gly Arg Gln Pro Gln

260 265 270

Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Ser Pro Val Ser Arg Ser

275 280 285

Tyr Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Val Ser Ser Glu

290 295 300

Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Leu Ile Ala Gly Gln Ile

305 310 315 320

Ser Asp Arg Pro Ser Leu Ser Val Gln Pro Gly Pro Thr Val Thr Ser

325 330 335

Gly Glu Lys Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Trp Asp Pro Met Phe Thr

340 345 350

Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala His Pro Pro Leu Arg Leu Arg

355 360 365

Ser Met Tyr Gly Ala His Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser Pro

370 375 380

Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Arg Ser

385 390 395 400

Ser Asn Pro Tyr Leu Leu Ser His Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu Val

405 410 415

Val Ser Gly Ala Thr Glu Thr Leu Asn Pro Ala Gln Lys Lys Ser Asp

420 425 430

Ser Lys Thr Ala Pro His Leu Gln Asp Tyr Thr Val Glu Asn Leu Ile

435 440 445

Arg Met Gly Val Ala Gly Leu Val Leu Leu Phe Leu Gly Ile Leu Leu

450 455 460

Phe Glu Ala Gln His Ser Gln Arg Ser Pro Pro Arg Cys Ser Gln Glu

465 470 475 480

Ala Asn Ser Arg Lys Asp Asn Ala Pro Phe Arg Val Val Glu Pro Trp

485 490 495

Glu Gln Ile

<210> 357

<211> 299

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRA5(NP_067073)

<400> 357

Met Ala Pro Trp Ser His Pro Ser Ala Gln Leu Gln Pro Val Gly Gly

1 5 10 15

Asp Ala Val Ser Pro Ala Leu Met Val Leu Leu Cys Leu Gly Leu Ser

20 25 30

Leu Gly Pro Arg Thr His Val Gln Ala Gly Asn Leu Ser Lys Ala Thr

35 40 45

Leu Trp Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Ser Arg Gly Asn Ser Val Thr

50 55 60

Ile Arg Cys Gln Gly Thr Leu Glu Ala Gln Glu Tyr Arg Leu Val Lys

65 70 75 80

Glu Gly Ser Pro Glu Pro Trp Asp Thr Gln Asn Pro Leu Glu Pro Lys

85 90 95

Asn Lys Ala Arg Phe Ser Ile Pro Ser Met Thr Glu His His Ala Gly

100 105 110

Arg Tyr Arg Cys Tyr Tyr Tyr Ser Pro Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser

115 120 125

Asp Pro Leu Glu Leu Val Val Thr Gly Phe Tyr Asn Lys Pro Thr Leu

130 135 140

Ser Ala Leu Pro Ser Pro Val Val Thr Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu

145 150 155 160

Gln Cys Gly Ser Arg Leu Arg Phe Asp Arg Phe Ile Leu Thr Glu Glu

165 170 175

Gly Asp His Lys Leu Ser Trp Thr Leu Asp Ser Gln Leu Thr Pro Ser

180 185 190

Gly Gln Phe Gln Ala Leu Phe Pro Val Gly Pro Val Thr Pro Ser His

195 200 205

Arg Trp Met Leu Arg Cys Tyr Gly Ser Arg Arg His Ile Leu Gln Val

210 215 220

Trp Ser Glu Pro Ser Asp Leu Leu Glu Ile Pro Val Ser Gly Ala Ala

225 230 235 240

Asp Asn Leu Ser Pro Ser Gln Asn Lys Ser Asp Ser Gly Thr Ala Ser

245 250 255

His Leu Gln Asp Tyr Ala Val Glu Asn Leu Ile Arg Met Gly Met Ala

260 265 270

Gly Leu Ile Leu Val Val Leu Gly Ile Leu Ile Phe Gln Asp Trp His

275 280 285

Ser Gln Arg Ser Pro Gln Ala Ala Ala Gly Arg

290 295

<210> 358

<211> 481

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> LILRA6(NP_001347096)

<400> 358

Met Thr Pro Ala Leu Thr Ala Leu Leu Cys Leu Gly Leu Ser Leu Gly

1 5 10 15

Pro Arg Thr Arg Val Gln Ala Gly Pro Phe Pro Lys Pro Thr Leu Trp

20 25 30

Ala Glu Pro Gly Ser Val Ile Ser Trp Gly Ser Pro Val Thr Ile Trp

35 40 45

Cys Gln Gly Ser Leu Glu Ala Gln Glu Tyr Gln Leu Asp Lys Glu Gly

50 55 60

Ser Pro Glu Pro Leu Asp Arg Asn Asn Pro Leu Glu Pro Lys Asn Lys

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Ile Pro Ser Met Thr Gln His His Ala Gly Arg Tyr

85 90 95

Arg Cys His Tyr Tyr Ser Ser Ala Gly Trp Ser Glu Pro Ser Asp Pro

100 105 110

Leu Glu Leu Val Met Thr Gly Phe Tyr Asn Lys Pro Thr Leu Ser Ala

115 120 125

Leu Pro Ser Pro Val Val Ala Ser Gly Gly Asn Met Thr Leu Arg Cys

130 135 140

Gly Ser Gln Lys Gly Tyr His His Phe Val Leu Met Lys Glu Gly Glu

145 150 155 160

His Gln Leu Pro Arg Thr Leu Asp Ser Gln Gln Leu His Ser Gly Gly

165 170 175

Phe Gln Ala Leu Phe Pro Val Gly Pro Val Thr Pro Ser His Arg Trp

180 185 190

Arg Phe Thr Cys Tyr Tyr Tyr Tyr Thr Asn Thr Pro Arg Val Trp Ser

195 200 205

His Pro Ser Asp Pro Leu Glu Ile Leu Pro Ser Gly Val Ser Arg Lys

210 215 220

Pro Ser Leu Leu Thr Leu Gln Gly Pro Val Leu Ala Pro Gly Gln Ser

225 230 235 240

Leu Thr Leu Gln Cys Gly Ser Asp Val Gly Tyr Asp Arg Phe Val Leu

245 250 255

Tyr Lys Glu Gly Glu Arg Asp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Gln Pro

260 265 270

Gln Ala Gly Leu Ser Gln Ala Asn Phe Thr Leu Gly Pro Val Ser Pro

275 280 285

Ser His Gly Gly Gln Tyr Arg Cys Tyr Gly Ala His Asn Leu Ser Ser

290 295 300

Glu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Asn Ile Leu Met Ala Gly Gln

305 310 315 320

Ile Tyr Asp Thr Val Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Thr Val Ala

325 330 335

Ser Gly Glu Asn Val Thr Leu Leu Cys Gln Ser Arg Gly Tyr Phe Asp

340 345 350

Thr Phe Leu Leu Thr Lys Glu Gly Ala Ala His Pro Pro Leu Arg Leu

355 360 365

Arg Ser Met Tyr Gly Ala His Lys Tyr Gln Ala Glu Phe Pro Met Ser

370 375 380

Pro Val Thr Ser Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Tyr

385 390 395 400

Ser Ser Asn Pro His Leu Leu Ser Phe Pro Ser Glu Pro Leu Glu Leu

405 410 415

Met Val Ser Gly His Ser Gly Gly Ser Ser Leu Pro Pro Thr Gly Pro

420 425 430

Pro Ser Thr Pro Ala Ser His Ala Lys Asp Tyr Thr Val Glu Asn Leu

435 440 445

Ile Arg Met Gly Met Ala Gly Leu Val Leu Val Phe Leu Gly Ile Leu

450 455 460

Leu Phe Glu Ala Gln His Ser Gln Arg Asn Pro Gln Asp Ala Ala Gly

465 470 475 480

Arg

<210> 359

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Верхний шарнир человеческого IgG1

<400> 359

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

1 5 10

<---

Настоящее изобретение относится к анти-LILRB1 антителу, обладающему повышенной специфичностью в отношении LILRB1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, для лечения или профилактики рака, который характеризуется сверхэкспрессией MHC класса I, молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, рекомбинантному вектору экспрессии, рекомбинантной клетке, продуцирующей анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, и способу получения анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 12 ил., 28 табл., 11 пр.

1. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие следующие определяющие комплементарность области (CDR):

(1) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;

(2) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12;

(3) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18;

(4) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24;

(5) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30;

(6) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36;

(7) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42;

(8) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48;

(9) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 49,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54;

(10) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60;

(11) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 65, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66;

(12) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 68,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 71, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72;

(13) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 73,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 75,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 76,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 77, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78;

(14) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 79,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 80,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 81,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 83, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84;

(15) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 87,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 89, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 90;

(16) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 91,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 93,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 95, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 96;

(17) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 97,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 98,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 99,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 100,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 101, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 102;

(18) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 103,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 104,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 105,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 106,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 107, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 108;

(19) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 109,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 110,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 111,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 112,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 113, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 114; или

(20) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 115,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 116,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 117,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120.

2. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, включающие:

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:221, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 222,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 223, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 224,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 225, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 226,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 227, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 228,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 229, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 230,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 231, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 232,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 233, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 234,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 235, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 236,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 237, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 238,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 239, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 240,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 241, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 242,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 243, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 244,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 245, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 246,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 247, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 248,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 249, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 250,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 251, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 252,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 253, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 254,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 255, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 256,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 257, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 258,

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 259, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 260, или

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 345, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 222.

3. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело представляет собой IgG1 или IgG4 антитело человека.

4. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антигенсвязывающий фрагмент представляет собой scFv, (scFv)₂, Fab, Fab', F(ab')₂, слитый полипептид, содержащий scFv, слитый с Fc иммуноглобулина, или слитый полипептид, содержащий scFv, слитый с константной областью легкой цепи.

5. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака, который характеризуется сверхэкспрессией MHC класса I, содержащая анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-4.

7. Рекомбинантный вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.6.

8. Рекомбинантная клетка, продуцирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где клетка содержит молекулу нуклеиновой кислоты по п.6 или рекомбинантный вектор, содержащий эту молекулу нуклеиновой кислоты.

9. Способ получения анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование рекомбинантной клетки по п.8.

название	год	авторы	номер документа
АНТИТЕЛО ПРОТИВ LILRB1 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ	2021	Чой, Йоон Аа Ким, Хан Биул Канг, Синйоунг Ким, Дзунг А Ким, Хееханг Ким, Минсоон Чо, Дзунхаенг	RU2813373C1
Композиция для предупреждения и лечения заболевания кожи, содержащая вещество, специфично связывающееся с пептидом, имеющим происхождение из виментина	2018	Ким Юн-Вон Пак Сонман Ким Мин Су	RU2751486C1
Эпитоп тиоредоксина-1 и моноклональное антитело, специфически связывающееся с ним	2018	Со Кён Хун Ким Дэ Чжун Ким Ким Ми Кён Чон Чжон Хван Ли Ки Сэ	RU2797266C2
ЭПИТОП ТИОРЕДОКСИНА-1, СПЕЦИФИЧНО СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМ АНТИТЕЛОМ	2018	Со Кён Хун Ким Дэ Чжун Ким Ким Ми Кён Чон Чжон Хван Ли Ки Сэ	RU2804126C2
Эпитоп тиоредоксина-1, специфично связывающийся с моноклональным антителом	2018	Со Кён Хун Ким Дэ Чжун Ким Ким Ми Кён Чон Чжон Хван Ли Ки Сэ	RU2804772C2
АНТИТЕЛА ПРОТИВ БЕЛКА-1 ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ КЛЕТОЧНОЙ СМЕРТИ (PD-1) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2017	Пак, Чэ Ын Ким, Су Юн Ли, Хён Ми Ли, Си Хён Ли, Хён Кён Ким, Хие-Нан Юн, Чин Чуль Пак, Бум-Чан Лим, Чон Чхэ Чо, Юн-Гиу Пак, Юн У	RU2725950C1
АНТИТЕЛО ДЛЯ СПЕЦИФИЧЕСКОГО СВЯЗЫВАНИЯ С N-КОНЦЕВЫМ ДОМЕНОМ ЛИЗИЛ-ТРНК-СИНТЕТАЗЫ, ЭКСПОНИРОВАННЫМ НА ВНЕКЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЕ	2019	Ким Сунхоон Квон Нам Хоон	RU2781304C1
АНТИТЕЛА ЧЕЛОВЕКА ПРОТИВ АНГИОПОЭТИН-ПОДОБНОГО БЕЛКА 4 ЧЕЛОВЕКА	2010	Слиман У. Марк Гусарова Виктория Ким Дзее Х. Чэнь Ган	RU2580045C2
ЭПИТОП ТИОРЕДОКСИНА-1, СПЕЦИФИЧНО СВЯЗЫВАЮЩИЙСЯ С МОНОКЛОНАЛЬНЫМ АНТИТЕЛОМ	2023	Со Кён Хун Ким Дэ Чжун Ким Ким Ми Кён Чон Чжон Хван Ли Ки Сэ	RU2802944C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНТИТЕЛО, СПЕЦИФИЧНО СВЯЗЫВАЮЩЕЕСЯ С N-КОНЦОМ ЛИЗИЛ-тРНК-СИНТЕТАЗЫ, В КАЧЕСТВЕ ЭФФЕКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННОГО МИГРАЦИЕЙ КЛЕТОК	2018	Квон Нам Хоон Ли Джин Янг Ким Сунхоон	RU2749591C1

WO 2019144052 A1, 18.01.2018
BARKAL A
A
et al., Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy, Nature immunology, 2018, Vol.19
Печь для непрерывного получения сернистого натрия	1921	Настюков А.М. Настюков К.И.	SU1A1
US 20150174203 A1, 30.05.2012
КОЗЛОВ В.А
и др., Современные проблемы иммунотерапии в онкологии, Сибирский научный

АНТИ-LILRB1 АНТИТЕЛО И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07K16/28 A61K39/00 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2801535C1

Похожие патенты RU2801535C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 801 535 C1

Реферат патента 2023 года АНТИ-LILRB1 АНТИТЕЛО И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

Формула изобретения RU 2 801 535 C1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2801535C1

RU 2 801 535 C1