Область техники
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка заявляет приоритет в отношении KR 10-2020-0094053, поданной 28 июля 2020 г. в Ведомство интеллектуальной собственности Кореи, полное описание которой включено сюда посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к антителу против LILRB1 и его применению. Более конкретно, предложено антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент и его применение для лечения онкологического заболевания.
Предшествующий уровень техники
Член 1 подсемейства B лейкоцитарного иммуноглобулиноподобного рецептора (LILRB1; также известный как ILT2, CD85j или LIR-1) представляет собой ингибирующий рецептор, который экспрессируется в клетках, таких как B-клетки, T-клетки, NK-клетки, дендритные клетки, макрофаги, и другие иммунные клетки. LILRB1 участвует в механизме передачи сигнала ингибирования активности иммунных клеток путем связывания классических и неклассических молекул MHC класса I.
Следовательно, необходимо разработать вещество, нацеленное на LILRB1.
Описание
Техническая проблема
В одном варианте осуществления предложено антитело против LILRB1, которое связывается с LILRB1, или его антигенсвязывающий фрагмент. Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью по ингибированию иммунной эвазии опухолевых клеток. Кроме того, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может оказывать противоопухолевое действие. Противоопухолевый эффект может быть направлен против опухолевых клеток, экспрессирующих или сверхэкспрессирующих МНС класса I на поверхности.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, содержащей антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента. Другой вариант осуществления относится к способу лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, включающему введение пациенту фармацевтически эффективного количества антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента. Другой вариант осуществления относится к применению антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания или для производства фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток, содержащей антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент. Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток, включающему введение фармацевтически эффективного количества антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в ингибировании иммунной эвазии опухолевых клеток. Другой пример относится к применению антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток или для изготовления фармацевтической композиции для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток.
Техническое решение
В одном варианте осуществления предложено антитело против LILRB1, которое связывается с LILRB1, или его антигенсвязывающий фрагмент. Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью по ингибированию иммунной эвазии опухолевых клеток. Кроме того, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может оказывать противоопухолевое действие.
Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может содержать следующие области, определяющие комплементарность, (CDR):
На основании определения CDR в соответствии с нумерацией Kabat (Kabat, E.A., Wu, T.T., Perry, H., Gottesman, K. and Foeller, C. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication No. 91-3242; http://www.abysis.org/),
CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, 13, 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169, 181, 193, 205, или 217,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, 14, 26, 38, 50, 62, 74, 86, 98, 110, 122, 134, 146, 158, 170, 182, 194, 206, или 218,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, 15, 27, 39, 51, 63, 75, 87, 99, 111, 123, 135, 147, 159, 171, 183, 195, 207, или 219,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, 16, 28, 40, 52, 64, 76, 88, 100, 112, 124, 136, 148, 160, 172, 184, 196, 208 или 220,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, 17, 29, 41, 53, 65, 77, 89, 101, 113, 125, 137, 149, 161, 173, 185, 197, 209 или 221, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90, 102, 114, 126, 138, 150, 162, 174, 186, 198, 210 или 222.
В конкретном варианте осуществления комбинации 6 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3), которые могут быть включены в антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем описании, проиллюстрированы в Таблице 1:
В одном варианте осуществления антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может содержать:
вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, где CDR являются такими, как описано выше.
В одном варианте осуществления антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может содержать:
вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, 19, 31, 43, 55, 67, 79, 91, 103, 115, 127, 139, 151, 163, 175, 187, 199, 211, или 223, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, 21, 33, 45, 57, 69, 81, 93, 105, 117, 129, 141, 153, 165, 177, 189, 201, 213 или 225.
В конкретном варианте осуществления комбинации вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи, которые могут содержаться в антителе против LILRB1 или его антигенсвязывающем фрагменте, представленном в настоящем описании, проиллюстрированы в Таблице 2:
В настоящем описании антитело (например, CDR, вариабельная область или тяжелая цепь/легкая цепь), «содержащее конкретную аминокислотную последовательность или состоящее из конкретной аминокислотной последовательности», относится ко всем случаям, когда аминокислотная последовательность по существу включена, и/или когда в аминокислотную последовательность вводят незначительную мутацию (например, замену, делецию и/или добавление аминокислотного(ых) остатка(ов)), которая не влияет на активность антитела.
Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент, представленное в настоящем описании, может иметь аффинность связывания (KD) с LILRB1 (например, LILRB1 человека) 10 мМ или менее, 5 мМ или менее, 1 мМ или менее, 0,5 мМ или менее, 0,2 мМ или менее, 0,15 мМ или менее, например, от 0,001 нМ до 10 мМ, от 0,005 нМ до 10 мМ, от 0,01 нМ до 10 мМ, от 0,05 нМ до 10 мМ, от 0,1 нМ до 10 мМ, от 0,5 нМ до 10 мМ, от 1 нМ до 10 мМ, от 0,001 нМ до 5 мМ, от 0,005 нМ до 5 мМ, от 0,01 нМ до 5 мМ, от 0,05 нМ до 5 мМ, от 0,1 нМ до 5 мМ, от 0,5 нМ до 5 мМ, от 1 нМ до 5 мМ, от 0,001 нМ до 1 мМ, от 0,005 нМ до 1 мМ, от 0,01 нМ до 1 мМ, от 0,05 нМ до 1 мМ, от 0,1 нМ до 1 мМ, от 0,5 нМ до 1 мМ, от 1 нМ до 1 мМ, от 0,001 нМ до 0,5 мМ, от 0,005 нМ до 0,5 мМ, от 0,01 нМ до 0,5 мМ, от 0,05 нМ до 0,5 мМ, от 0,1 нМ до 0,5 мМ, от 0,5 нМ до 0,5 мМ, от 1 нМ до 0,5 мМ, от 0,001 нМ до 0,2 мМ, от 0,005 нМ до 0,2 мМ, от 0,01 нМ до 0,01 нМ мМ, от 0,05 нМ до 0,2 мМ, от 0,1 нМ до 0,2 мМ, от 0,5 нМ до 0,2 мМ, от 1 нМ до 0,2 мМ, от 0,001 нМ до 0,15 мМ, от 0,005 нМ до 0,15 мМ, от 0,01 нМ до 0,15 мМ, от 0,05 нМ до 0,05 нМ, от 0,1 нМ до 0,15 мМ, от 0,5 нМ до 0,15 мМ или от 1 нМ до 0,15 мМ при измерении методом поверхностного плазмонного резонанса (ППР).
В другом варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может обладать активностью по ингибированию иммунной эвазии опухолевой клетки. Опухолевая клетка может быть клеткой, экспрессирующей или сверхэкспрессирующей МНС класса I на клеточной поверхности.
В другом варианте осуществления предложен способ лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, включающий введение (перорально или парентерально) фармацевтически эффективного количества антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту (например, млекопитающему, включая человека) для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания.
Способы, предложенные в настоящем описании, могут дополнительно включать стадию выявления пациента, нуждающегося в лечении и/или предотвращении онкологического заболевания, и/или в ингибировании иммунной эвазии опухолевых клеток до стадии введения.
Другой вариант осуществления относится к применению антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания или для применения в приготовлении фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания. Другой пример относится к применению антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток или к применению в приготовлении фармацевтической композиции для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток.
Другой вариант осуществления относится к молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей по меньшей мере один полипептид, выбранный из группы, состоящей из CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, комбинации CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 или комбинации CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3), вариабельной области легкой цепи, содержащей CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3; легкой цепи, содержащей вариабельную область легкой цепи, и тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, антитела против LILRB1, описанного выше.
Другой вариант осуществления относится к рекомбинантному вектору, содержащему молекулу нуклеиновой кислоты. В одном варианте осуществления рекомбинантный вектор может включать вариабельную область легкой цепи или легкую цепь и вариабельную область тяжелой цепи или тяжелую цепь (например, в двух отдельных векторах), соответственно, или (например, в одном векторе) вместе. Рекомбинантный вектор может представлять собой экспрессирующий вектор для экспрессии вариабельной области легкой цепи или легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи или тяжелой цепи в соответствующей клетке.
Другой вариант осуществления относится к рекомбинантной клетке, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты или рекомбинантный вектор.
Другой вариант осуществления относится к способу получения антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающему экспрессию антитела в рекомбинантной клетке.
Как описано в настоящем документе, антигенсвязывающий фрагмент антитела против LILRB1 может относиться к фрагменту, полученному из антитела против LILRB1 и сохраняющему антигенсвязывающую аффинность (LILRB1) антитела. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий фрагмент может представлять собой полипептид, содержащий 6 CDR антитела против LILRB1, как описано выше, и, например, может представлять собой scFv, scFv-Fc, scFv-Ck (константная область каппа), scFv-Cλ (константная область лямбда), (scFv)2, Fab, Fab' или F(ab')2, но не ограничиваясь ими.
Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать регуляторной активностью, например, антагонистической или агонистической активностью в отношении белка LILRB1. Кроме того, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток. Кроме того, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может оказывать противоопухолевое действие.
Белок LILRB1, который представляет собой антиген антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента, представленного в настоящем описании, может быть получен из млекопитающего. Например, LILRB1 в качестве антигена может быть человеческим LILRB1 (например, номера доступа GenBank NP_001265328.2, NP_001265327.2, NP_001075108.2, NP_001075107.2, NP_001075106.2, NP_006660.4, NM_3010816, NM_3010816 NM_001081639.3, NM_001278398.2, NM_001278399.2 и т. д.), но не ограничиваться ими.
MHC класса I может относиться к одному из классов молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC). В одном варианте осуществления MHC класса I может представлять собой MHC класса I человека и может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из HLA (человеческий лейкоцитарный антиген)-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F и HLA-G, но не ограничиваясь ими.
Как описано в настоящем документе, термин «антитело» может относиться к белку, который специфически связывается со специфическим антигеном, и может представлять собой белок, продуцируемый иммунной системой в результате антигенной стимуляции, или белок, продуцируемый химическим синтезом или рекомбинантной продукцией, без конкретного ограничения. Антитело может быть не встречающимся в природе, например, полученным рекомбинантным или синтетическим способом. Антитело может быть антителом животного (например, мышиным антителом и т. д.), химерным антителом, гуманизированным антителом или человеческим антителом. Антитело может быть моноклональным или поликлональным антителом.
В антителе против LILRB1 или его антигенсвязывающем фрагменте, представленном в настоящем описании, часть, за исключением частей CDR тяжелой цепи и CDR легкой цепи или вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи, как определено выше, может быть получена из любого подтипа иммуноглобулина (например, IgA, IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM и т. п.), и, например, может быть получена из каркасных частей и/или константной области легкой цепи и/или константной области тяжелой цепи. В одном варианте осуществления антитело против LILRB1, представленное в настоящем описании, может представлять собой антитело в форме человеческого IgG, например, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, но не ограничиваясь этим.
Интактное антитело (например, типа IgG) имеет структуру с двумя полноразмерными легкими цепями и двумя полноразмерными тяжелыми цепями, где каждая легкая цепь связана с соответствующей тяжелой цепью посредством дисульфидной связи. Константная область антитела делится на константную область тяжелой цепи и константную область легкой цепи. Константная область тяжелой цепи относится к типу гамма (γ), мю (μ), альфа (α), дельта (δ) или эпсилон (ε) и имеет гамма1 (γ1), гамма2 (γ2), гамма3 (γ3), гамма4 (γ4), альфа1 (α1) или альфа2 (α2) в качестве его подкласса. Константная область легкой цепи относится к типу каппа (κ) или лямбда (λ).
Используемый в настоящем описании термин «тяжелая цепь» может охватывать полноразмерные тяжелые цепи и их фрагменты, где полноразмерная тяжелая цепь может содержать вариабельную область VH, включающую аминокислотные последовательности, достаточные для обеспечения специфичности к антигенам, три константные области CH1, CH2 и CH3 и шарнир. Термин «легкая цепь» может охватывать полноразмерные легкие цепи и их фрагменты, где полноразмерная легкая цепь может содержать вариабельную область VL, включающую аминокислотные последовательности, достаточные для обеспечения специфичности к антигенам, и константную область CL.
Термин «область, определяющая комплементарность, (CDR)» может относиться к части, которая придает антигенсвязывающую специфичность вариабельной области антитела, и может относиться к аминокислотной последовательности, обнаруженной в гипервариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи иммуноглобулина. Тяжелая и легкая цепи могут соответственно включать три CDR (CDRH1, CDRH2 и CDRH3 и CDRL1, CDRL2 и CDRL3). CDR может обеспечивать контактирующие остатки, которые играют важную роль в связывании антитела с его антигеном или эпитопом антигена. Используемые в настоящем описании термины «специфически связывающий» и «специфически распознающий» могут иметь то же общее значение, которое известно специалистам в данной области, и указывать на то, что антитело и антиген специфически взаимодействуют друг с другом, что приводит к иммунологической реакции.
В настоящем описании, если не указано иное, термин «антитело» может включать антигенсвязывающий фрагмент антитела, обладающий антигенсвязывающей способностью.
Используемый в настоящем описании термин «антигенсвязывающий фрагмент» может относиться к полипептиду любого типа, который содержит часть (например, 6 CDR, как описано в настоящем описании), способную связываться с антигеном, и, например, может представлять собой scFv, (scFv)2, scFv-Fc, Fab, Fab' или F(ab')2, но не ограничиваясь ими. Кроме того, как описано выше, антигенсвязывающий фрагмент может представлять собой scFv, слитый полипептид, в котором scFv слит с Fc-областью иммуноглобулина (например, IgA, IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM и т.д.), или константную область (например, каппа или лямбда).
Среди антигенсвязывающих фрагментов Fab имеет структуру, имеющую вариабельные области легкой и тяжелой цепей, константную область легкой цепи и первую константную область (СН1) тяжелой цепи, и имеет один антигенсвязывающий сайт.
Fab' отличается от Fab тем, что Fab' содержит шарнирную область, имеющую по меньшей мере один остаток цистеина на С-конце CH1.
Антитело F(ab')2 образуется за счет образования дисульфидных мостиков из остатков цистеина в шарнирной области Fab'.
Fv представляет собой минимальный фрагмент антитела, состоящий только из вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи. Методы рекомбинации для получения Fv-фрагмента широко известны в данной области.
Двухцепочечный Fv содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, которые связаны друг с другом нековалентной связью. Одноцепочечный Fv обычно включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, которые связаны друг с другом ковалентной связью через пептидный линкер или напрямую связаны на С-концах, чтобы иметь димерную структуру, подобную двухцепочечному Fv.
Антигенсвязывающие фрагменты могут быть получены с использованием протеазы (например, Fab может быть получен путем рестриктивного расщепления цельного антитела папаином, а фрагмент F(ab')2 может быть получен путем расщепления пепсином) или может быть получен с помощью метода генетической рекомбинации.
Термин «шарнирная область» может относиться к области между доменами СН1 и СН2 в тяжелой цепи антитела, функция которой заключается в обеспечении гибкости антигенсвязывающего сайта в антителе.
Антитело против LILRB1 может быть моноклональным или поликлональным антителом и, например, моноклональным антителом. Моноклональное антитело может быть получено с использованием метода, широко известного в данной области, например, с использованием метода фагового дисплея. Альтернативно, антитело против LILRB1 может быть сконструировано в виде мышиного моноклонального антитела обычным способом.
Между тем, отдельные моноклональные антитела можно скринировать с использованием типичного формата ИФА (иммуноферментный анализ) на основе связывающего потенциала против LILRB1. Ингибирующую активность можно проверить с помощью функционального анализа, такого как конкурентный ИФА для проверки молекулярного взаимодействия связывающих комплексов, или функционального анализа, такого как клеточный анализ. Затем, что касается представителей моноклональных антител, выбранных на основе их сильной ингибирующей активности, может быть проверена их аффинность (значения Kd) к LILRB1.
Окончательно отобранные антитела могут быть приготовлены и использованы как гуманизированные антитела, а также как иммуноглобулиновые антитела человека, в которых остальные части, за исключением антигенсвязывающей части, являются гуманизированными. Способы получения гуманизированных антител хорошо известны в данной области.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель в дополнение к активному ингредиенту (антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент). Фармацевтически приемлемый носитель может быть любым, выбранным из тех, которые обычно используются для приготовления препаратов антител. Например, фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой один или более носителей, выбранных из группы, состоящей из лактозы, декстрозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмала, гуммиарабика, фосфата кальция, альгинатов, желатина, силиката кальция, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, целлюлозы, воды, сиропа, метилцеллюлозы, метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, талька, стеарата магния, минерального масла и т. п., но не ограничиваясь ими. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из разбавителя, наполнителя, смазывающего вещества, смачивающего агента, подсластителя, усилителя вкуса, эмульгатора, суспендирующего агента, консерванта и т. п., которые могут быть широко использованы для производства фармацевтических композиций.
Фармацевтическую композицию или антитело или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить перорально или парентерально в фармацевтически эффективном количестве. Парентеральное введение может представлять собой внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, инъекцию в мышцу, внутрибрюшинную инъекцию, эндотелиальное введение, интраназальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение или местное введение в очаг поражения. Поскольку белки или пептиды гидролизуются при пероральном введении, активный ингредиент в композициях для перорального введения может иметь покрытие или может быть приготовлен для предотвращения гидролиза в желудке. Кроме того, антитело или композиции можно вводить с помощью необязательного устройства, которое позволяет доставлять активный ингредиент к клеткам-мишеням (например, к опухолевым клеткам).
Содержание антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента или дозировку антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента в фармацевтической композиции можно назначать различными способами в зависимости от различных факторов, таких как способ приготовления, метод введения, возраст, вес, пол, патология, питание, время введения пациенту, интервал введения, путь введения, скорость выделения, чувствительность реакции и т. д. Например, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить в количестве от 0,005 мкг/кг до 1000 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 500 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 250 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 100 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 75 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 50 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 1000 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 500 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 250 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 100 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 75 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 50 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 1000 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 500 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 250 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 100 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 75 мг/кг или от 0,05 мкг/кг до 50 мг/кг в день, но не ограничиваться этим. Суточная доза может быть приготовлена в виде одной лекарственной формы в виде единичной лекарственной формы или приготовлена соответствующим образом в виде разделенных лекарственных форм, или она может быть приготовлена так, чтобы содержаться в контейнере для многократной дозировки.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде раствора в масле или в водной среде, суспензии, сиропа, эмульгирующего раствора, экстракта, порошка, гранул, таблетки или капсулы и могут дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент состава.
Объект, к которому применяется антитело, фармацевтическая композиция или способ, представленные в настоящем описании, может быть выбран из млекопитающих, включая млекопитающих, включая приматов, таких как человек и обезьяны, грызунов, таких как крысы и мыши, и т. п.
Онкологическое заболевание может представлять собой солидный рак или гемобластоз. Онкологическое заболевание может представлять собой, помимо прочего, один или более видов рака, выбранных из группы, состоящей из рака легкого (например, плоскоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома легкого), перитонеальной карциномы, рака кожи, плоскоклеточного рака, меланомы кожи или глазного яблока, рака прямой кишки, рака около ануса, рака пищевода, опухоли тонкой кишки, рака эндокринной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, лейкоза (например, хронический или острый лейкоз), лимфоцитарной лимфомы, гепатомы, рака желудка, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной аденомы, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака толстого кишечника, карциномы эндометрия или рака матки, опухоли слюнной железы, почечно-клеточной карциномы, рака почки, рака предстательной железы, рака вульвы, рака щитовидной железы, рака головы и шеи, рака головного мозга, рака желчевыводящих путей, рака желчного пузыря, остеогенной саркомы и тому подобное. Рак может быть первичным раком или метастатическим раком. Рак может представлять собой рак, характеризующийся экспрессией или сверхэкспрессией MHC класса I на поверхности опухолевой клетки, и, например, может представлять собой аденокарциному толстой кишки, мелкоклеточную карциному легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, злокачественную меланому, остеогенную саркому, почечно-клеточную карциному или рак желудка. Сверхэкспрессия МНС класса I может относиться к сверхэкспрессии в опухолевых клетках, к которым применяют антитело, по сравнению с нормальными клетками. В одном варианте осуществления рак может представлять собой рак, не демонстрирующий противоопухолевого действия иммунотерапии, опосредованной Т-клетками, (резистентный).
Используемый в настоящем описании термин «лечение онкологического заболевания» может относиться ко всем противоопухолевого действиям, которые предотвращают, облегчают или улучшают симптомы онкологического заболевания или частично или полностью удаляют онкологическое заболевание, например, гибель опухолевых клеток, ингибирование пролиферации опухолевых клеток, ингибирование метастазирования опухоли и т. п.
Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем описании, можно вводить совместно с другим лекарственным средством, например, по меньшей мере, с одним, выбранным из группы, состоящей из обычно используемых агентов для иммунотерапии, противоопухолевых агентов, цитотоксических агентов, и т. п. Соответственно, вариант осуществления относится к фармацевтической композиции для комбинированного введения для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, содержащей (1) антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент и (2) по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из агентов для иммунотерапии, противоопухолевых агентов, цитотоксических агентов и т. п. Другой вариант осуществления относится к способу лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, включающему введение (1) антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента и (2) по меньшей мере одного агента, выбранного из группы, состоящей из агентов для иммунотерапии, противоопухолевых агентов, цитотоксических агентов и т. п., пациенту, нуждающемуся в лечении и/или предотвращении онкологического заболевания. Агенты для иммунотерапии, противоопухолевые агенты и цитотоксические агенты могут включать любые лекарственные средства, которые обычно используются для противоопухолевой терапии и/или обладают цитотоксической активностью, и, например, они могут быть по меньшей мере одним агентов, выбранным из группы, состоящей из белков, таких как клеточные терапевтические средства, антитела, молекулы нуклеиновых кислот, такие как миРНК, и/или низкомолекулярные химические соединения, такие как паклитаксел, доцетаксел и т. п., но не ограничиваясь ими.
Другой вариант осуществления относится к молекуле полипептида, содержащей область, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 или их комбинацию), область, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 или их комбинацию), их комбинацию; или вариабельную область тяжелой цепи, вариабельную область легкой цепи или их комбинацию антитела против LILRB1, как описано выше. Молекула полипептида может быть использована при получении антитела в качестве предшественника антитела или включена в белковый каркас, имеющий антителоподобную структуру (например, пептид-ассоциированное антитело), биспецифическое антитело или полиспецифическое антитело в качестве их компонента. В другом варианте осуществления полипептидная молекула содержит область, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 или их комбинацию), область, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 или их комбинацию), их комбинацию; или вариабельная область тяжелой цепи, вариабельная область легкой цепи или их комбинация антитела против LILRB1, как описано выше, могут быть использованы в качестве домена распознавания мишени (антигена) или секретируемого антитела в клеточной терапии для таргетной терапии, такой как CAR-T. В другом варианте осуществления молекула полипептида может быть использована для конструирования клеток, секретирующих антитело против LILRB1, в качестве клеточных терапевтических средств.
Другой вариант осуществления относится к молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей область, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 или их комбинацию), вариабельную область тяжелой цепи или тяжелую цепь антитела против LILRB1.
Другой вариант осуществления относится к молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей область, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 или их комбинацию), вариабельную область легкой цепи или легкую цепь антитела против LILRB1.
Другой вариант осуществления относится к рекомбинантному вектору, содержащему молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи или тяжелую цепь антитела против LILRB1, и вариабельную область легкой цепи или легкую цепь антитела против LILRB1, соответственно, в двух отдельных векторах или все вместе в одном векторе.
Другой вариант осуществления относится к рекомбинантной клетке, содержащей рекомбинантный вектор.
Термин «вектор» относится к средствам для экспрессии целевого гена в клетке-хозяине, например, плазмидному вектору, космидному вектору и вирусному вектору, такому как бактериофаговый вектор, лентивирусный вектор, аденовирусный вектор, ретровирусный вектор и аденоассоциированный вирусный вектор. Рекомбинантный вектор может быть сконструирован из плазмиды или путем манипулирования ею (например, pSC101, pGV1106, pACYC177, ColE1, pKT230, pME290, pBR322, pUC8/9, pUC6, pBD9, pHC79, pIJ61, pLAFR1, pHV14, pGEX серия, pET серия, pUC19 и т. д.), из фага (например, λgt4λB, λ-Charon, λΔz1, M13 и т. д.) или вирусного вектора (например, SV40 и т. д.), который обычно используется в данной области.
В рекомбинантном векторе молекула нуклеиновой кислоты может быть функционально связана с промотором. Термин «функционально связанный» относится к функциональной связи между интересующей нуклеотидной последовательностью и регуляторной последовательностью экспрессии (например, промоторной последовательностью). Будучи «функционально связанным», регуляторный элемент может контролировать транскрипцию и/или трансляцию интересующего полинуклеотида.
Рекомбинантный вектор может быть сконструирован, как правило, в виде клонирующего вектора или экспрессирующего вектора. Для рекомбинантных экспрессирующих векторов можно использовать вектор, обычно доступный в соответствующей области техники для экспрессии чужеродного белка в растительных, животных или микробных клетках. Для конструирования рекомбинантных векторов можно использовать различные способы, хорошо известные в данной области.
Для применения в хозяевах, таких как прокариотические или эукариотические клетки, рекомбинантный вектор может быть сконструирован соответствующим образом. Например, когда вектор сконструирован как экспрессирующий вектор для применения в прокариотическом хозяине, вектор обычно включает сильный промотор для транскрипции (например, промотор pLλ, промотор trp, промотор lac, промотор tac, промотор T7 и т. д.), сайт связывания рибосом для инициации трансляции и последовательности терминации транскрипции/трансляции. С другой стороны, экспрессирующий вектор для применения в эукариотическом хозяине включает последовательность начала репликации, функционирующую в эукариотической клетке, такую как последовательность начала репликации f1, последовательность начала репликации SV40, последовательность начала репликации pMB1, последовательность начала репликации адено, последовательность начала репликации AAV и последовательность начала репликации BBV, но не ограничиваясь ими. Кроме того, экспрессирующий вектор обычно включает промотор, полученный из геномов клеток млекопитающих (например, промотор металлотионеина) или из вирусов млекопитающих (например, поздний промотор аденовируса, промотор вируса осповакцины 7.5K, промотор SV40, промотор цитомегаловируса, промотор tk HSV и т. д.), и последовательность полиаденилирования в качестве последовательности терминации транскрипции.
Другой вариант осуществления относится к рекомбинантной клетке, содержащей рекомбинантный вектор.
Рекомбинантную клетку можно получить путем введения рекомбинантного вектора в подходящую клетку-хозяина. При условии, что это позволяет последовательное клонирование и экспрессию рекомбинантного вектора стабильным образом, в настоящем изобретении можно использовать любую клетку-хозяин, известную в данной области. Примеры прокариотической клетки-хозяина, доступной для настоящего изобретения, могут быть выбраны из E.coli, такой как E.coli JM109, E.coli BL21, E.coli RR1, E.coli LE392, E.coli B, E.coli X 1776, E. coli W3110, Bacillus spp. такие как Bacillus subtilis и Bacillus thuringiensis, и штаммов энтеробактерий, таких как Salmonella typhimurium, Serratia marcescens и различных видов Pseudomonas. Эукариотические клетки-хозяева, которые можно использовать для трансформации, могут быть выбраны, помимо прочего, из Saccharomyces cerevisiae, клеток насекомых и клеток животных, таких как Sp2/0, CHO (яичники китайского хомячка) K1, CHO DG44, CHO S, CHO. DXB11, CHO GS-KO, PER.C6, W138, BHK, COS-7, 293, HepG2, Huh7, 3T3, RIN, MDCK и т. д.
Молекула нуклеиновой кислоты или рекомбинантный вектор, несущий ее, могут быть введены (трансфецированы) в клетку-хозяин с использованием метода, хорошо известного в соответствующей области техники. Например, эту трансфекцию можно проводить с использованием CaCl2 или метода электропорации, когда клетка-хозяин является прокариотической. Для эукариотических клеток-хозяев генетическая интродукция может быть достигнута с использованием, но не ограничиваясь этим, микроинъекции, преципитации фосфатом кальция, электропорации, трансфекции, опосредованной липосомами, или бомбардировки частицами.
Для отбора трансформированной клетки-хозяина можно воспользоваться преимуществом фенотипа, связанного с маркером селекции, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области. Например, когда маркером селекции является ген, придающий устойчивость к определенному антибиотику, клетки-хозяева можно выращивать в присутствии антибиотика в среде для отбора интересующего трансформанта.
Другой вариант осуществления относится к способу получения антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающему экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты или рекомбинантного вектора в клетке-хозяине. Стадия экспрессии может быть проведена путем культивирования рекомбинантной клетки, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты (например, в рекомбинантном векторе), в условиях, обеспечивающих экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты. Способ может дополнительно включать выделение и/или очистку антитела или его фрагмента из клеточной культуры после стадии экспрессии или культивирования.
Полезные эффекты
Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент, предложенное в настоящем изобретении, может оказывать сильное противоопухолевое действие за счет ингибирования механизма иммунной эвазии опухолевых клеток, что позволяет иммунным клеткам проявлять свое противоопухолевое действие.
Описание чертежей
ФИГ. 1 представляет собой изображения электрофореза, показывающие результаты анализа на SDS-PAGE-геле для антител против LILRB1, очищенных в примере.
Фиг. 2 представляет собой сенсограмму, показывающую результаты анализа SPR (поверхностный плазмонный резонанс) для антитела № 13 против LILRB1 в соответствии с примером.
ФИГ. 3 представляет собой графики, показывающие связывающую способность антител против LILRB1 № 8, № 10, № 11, № 13 и № 18 со сверхэкспрессирующими LILRB1 клетками СНО согласно примеру.
ФИГ. 4 представляет собой график, показывающий результаты анализа активности уничтожения клеток с помощью IncuCyte S3 с использованием клеток HEK293, сверхэкспрессирующих HLA-G, и клеток-натуральных киллеров KHYG-1, где эти клетки обрабатывали антителами против LILRB1 (антитела № 10, № 11 и № 13) или антителом контроля изотипа IgG4 человека (отрицательный контроль) согласно примеру.
ФИГ. 5 представляет собой график, показывающий противоопухолевое действие in vivo антител против LILRB1 № 10, № 11 и № 13 в соответствии с примером.
Способ осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет подробно описано с помощью примеров.
Следующие примеры предназначены только для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.
Пример 1: Получение человеческих антител против LILRB1
1.1. Отбор человеческих антител против LILRB1 с помощью фагового дисплея
Чтобы выбрать антитела, которые специфически распознают человеческий LILRB1, был проведен скрининг фагового дисплея с использованием библиотеки, состоящей из Fab-антител человека. Пэннинг фагов выполняли до 4 раундов с использованием человеческого LILRB1-Fc (кат. №2017-Т2) (системы RnD) в качестве антигена. Кроме того, поскольку антиген находится в форме слитого Fc, также выполняли контрольный пэннинг Fc для удаления связывающего Fc на стадии пэннинга. Выбранные продукты подтверждали на их связывание с антигеном с помощью поликлонального фагового ИФА.
1.2. Моноклональный фаговый ИФА
Моноклональный фаговый ИФА проводили для отбора клона, который специфически связывается с антигеном, среди фагов, полученных пэннингом в примере 1.1. Для антигена из примера 1.1 определяли отсечку поглощения (А450 нм) 0,4 или более, чтобы подтвердить наличие положительного клона, и анализировали последовательность соответствующего гена. Чтобы подтвердить специфичность антигена, проводили ИФА очищенного фага уникального клона Fab для антигена, чтобы получить значение EC50 (pfu).
1.3. Анализ моноклональных растворимых Fab
Среди 47 уникальных клонов, которые связываются с антигеном, полученных путем пэннинга в примере 1.2, гены, кодирующие Fab 19 лучших клонов на основе ЕС50 в ИФА на фаговую специфичность, амплифицировали с помощью ПЦР для получения экспрессирующих векторов. После экспрессии антитела с использованием среды TB растворимый белок получали периплазматической экстракцией. После очистки с помощью аффинной хроматографии проводили ИФА для подтверждения связывания с антигеном.
Пример 2: Превращение отобранных антител в IgG
Для генов, отобранных из библиотеки фагового дисплея Fab-типа в Примере 1.3, гены, соответствующие каждой вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL), амплифицировали с помощью ПЦР. В случае некоторых клонов с низким уровнем экспрессии гены вариабельной области легкой цепи (VL) амплифицировали таким же образом с помощью ПЦР, а последовательности генов, соответствующие вариабельной области тяжелой цепи (VH), получали путем трансплантации CDR в последовательность, соответствующую каркасной области (FR) клона с высоким уровнем экспрессии. Сконструированные последовательности генов вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL) встраивали в экспрессирующий вектор (могут использоваться pCB-LIR-mAB помимо тех, которые включают промотор CMV или слитый промотор бета-актина CMV/CHO) (KR10-1038126B1), и гены, кодирующие константную область тяжелой цепи и константную область легкой каппа-цепи IgG4 человека), сконструированный для кодирования человеческого антитела в форме IgG4 (IgG4 Fc: SEQ ID NO: 229, константная область каппа-цепи: SEQ ID NO: 230). Последовательность ДНК полученного экспрессирующего вектора подтверждали секвенированием.
Аминокислотные последовательности CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, вариабельной области легкой цепи, вариабельной области тяжелой цепи, легкой цепи и тяжелой цепи 19 выбранных антител, и последовательности нуклеиновых кислот гена вариабельной области легкой цепи и гена вариабельной области тяжелой цепи показаны в Таблицах 3-21 ниже. Каждому клону был присвоен номер клона. Здесь и далее указаны только номера простых клонов.
Пример 3. Получение отобранных антител
Векторы, сконструированные в Примере 2, готовили с использованием набора Plasmid Plus Maxi (Qiagen). Эти векторы использовали для экспрессии антител в клетках ExpiCHO-S™. Векторы трансфецировали в клетки ExpiCHO-S™ (Gibco) (1,2×109 клеток/объем культуры 200 мл) путем добавления 640 мкл реагента ExpiFectamine™ CHO (Thermo Fisher). Через один день после трансфекции клетки инкубировали в экспрессионной среде ExpiCHO™ (Thermo Fisher) при температуре 32°C и 5% CO2 в течение от 7 до 11 дней. В День 1 к культуре добавляли 1200 мкл ExpiCHO™ Enhancer (Thermo Fisher) и 48 мл ExpiCHO™ Feed (Thermo Fisher).
Культивируемые клетки центрифугировали при 3500 об/мин при 4°C в течение 20 минут, а затем фильтровали с использованием системы насадок фильтров 0,22 мкм (Corning). Супернатант культуры собирали и очищали с использованием AKTA Pure L (GE Healthcare). Супернатант культуры загружали в AKTA Pure L, оснащенную колонкой Hitrap MabSelectSure 5 мл (GE Healthcare) со скоростью потока 5 мл/мин, и колонку промывали 10 объемами колонки (CV) 1X PBS. Затем в колонку загружали элюирующий буфер (0,1 М цитрат натрия, pH 3,4) для элюирования интересующего белка. Элюат концентрировали с использованием устройства Amicon Ultra Filter Device (MWCO 10K, Merck), центрифугировали и подвергали замене буфера 1X буфером PBS.
Очищенные образцы антител разбавляли 1X PBS до конечной концентрации примерно 1 мг/мл. Десять (10) мкл восстанавливающего загрузочного буфера (3X) или невосстанавливающего загрузочного буфера (3X) и 20 мкл образца очищенного антитела смешивали и оставляли на бане с нагреванием при 95°C на 2 минуты, а затем снимали и охлаждали. Образец вводили в градиентный гель SDS-PAGE (4-12%), снабженный устройством для электрофореза, в количестве 10 мкг на лунку и проявляли на геле. Для анализа молекулярной массы образца в другую отдельную лунку вводили двухцветные стандарты Precision Plus Protein™ (BIO-RAD). Гель окрашивали красящим раствором Кумасси и обесцвечивали для получения изображений геля (ФИГ. 1).
Пример 4. Анализ аффинности связывания отобранных антител
Аффинность связывания 19 антител, отобранных в Примере 3, с антигеном LILRB1 измеряли с использованием Biacore T200 (GE Healthcare). Антитело против человеческого IgG (Fc) (GE Healthcare, кат. No. BR-1008-39, конечная концентрация 25 мкг/мл) пропускали со скоростью потока 5 мкл/мин в течение 360 секунд для иммобилизации при 5000-7000 RU на сенсорном чипе Series S CM5 (GE Healthcare, кат. No. BR-1005-30) с использованием набора иммобилизации по аминогруппе (GE Healthcare, кат. No. BR-1000-50). Антиген, человеческий белок LILRB1 (LILRB1-His, системы RnD кат. № 8989-T2), вводили туда в 5 различных концентрациях от 25 нМ до 400 нМ при скорости потока 30 мкл/мин для определения значений ka и kd, как показано в Таблице 22, и расчета значения KD на их основе. Антитело № 10 показало аффинность связывания (KD) примерно 24,13 нМ с антигеном LILRB1, а антитело № 13 показало аффинность связывания (KD) примерно 30,27 нМ с антигеном LILRB1 (Таблица 22). Результаты сенсограммы для антитела № 13 показаны на ФИГ. 2.
Аффинность связывания антигена (KD) антител LILRB1
Пример 5. Анализ биологической активности отобранных антител in vitro
5.1. Анализ связывания с клеточной поверхностью
Чтобы проверить, связывают ли антитела, отобранные в примере 4, LILRB1, экспрессированный на поверхности клеток, проводили анализ связывания с клеточной поверхностью. Клетки CHO, сверхэкспрессирующие LILRB1, культивировали в среде определенного химического состава и добавляли в 96-луночный планшет для тканевых культур с U-образным дном (BD Falcon) до 2×105 клеток/лунку. Каждое из отобранных антител добавляли в лунку до конечной концентрации 10 мкг/мл на лунку и инкубировали при 4°С в течение 30 минут. Чтобы увидеть уровень LILRB1-специфического связывания отобранных антител, таким же образом обрабатывали контрольное антитело изотипа IgG4 человека (Biolegend). После промывки буфером FACS клетки обрабатывали антителом против Fc-биотин человека (life Technologies) и инкубировали при 4°C в течение 1 часа. После промывки буфером FACS в каждую лунку добавляли стрептавидин PE (BD Pharmigen) и оставляли при 4°C на 30 минут. После промывки буфером FACS содержимое лунок суспендировали и анализировали с помощью скрининга iQue (Sartorius). Как показано на ФИГ. 3, антитела № 8, № 10, № 11, № 13 и № 18 показали более высокий уровень связывания, чем уровень связывания контрольного антитела изотипа IgG4 человека.
5.2. Анализ повышенной способности к уничтожению опухолевых клеток клетками-натуральными киллерами (NK)
Чтобы определить, повышают ли антитела, отобранные в Примере 4, степень лизиса опухолевых клеток NK-клетками, анализировали скорость гибели HLA-G-сверхэкспрессирующих клеток HEK293 под действием NK-клеток KHYG-1. Клетки KHYG-1 (JCRB) добавляли в 96-луночный планшет для тканевых культур (BD Falcon) в количестве 4×105 клеток/лунку (2×104 клеток/мл). Отобранное антитело добавляли в лунку до конечной концентрации 10 мкг/мл и инкубировали при 37°С в течение одного часа. В качестве отрицательного контроля таким же образом обрабатывали контрольное антитело изотипа IgG4 человека (Biolegend). HLA-G-сверхэкспрессирующие клетки HEK293 окрашивали в отдельной пробирке реагентом IncuCyte CytoLight Rapid Red (Sartorius) в соответствии с протоколом производителя. Через один час в планшет добавляли HLA-G-сверхэкспрессирующие клетки HEK293 в количестве 4×105 клеток/лунку (2×104 клеток/мл). Планшет помещали в IncuCyte S3 (Sartorius), оборудованный инкубатором при температуре 37°C и 5% CO2, и в течение 72 часов делали его изображения.
Для сравнения эффективности каждого антитела нормализованное значение слияния красной области контроля изотипа было преобразовано в 1 для получения относительной жизнеспособности клеток (изотип=1), как показано в уравнении 1 ниже.
[Уравнение 1]
Относительная жизнеспособность клеток=[Нормализованное значение слияния красной области антитела]/[Нормализованное значение слияния красной области изотипа]
Полученные результаты представлены на ФИГ. 4. На Фигуре 4 можно интерпретировать, что чем ниже относительная жизнеспособность клеток, тем выше опосредованная NK-клетками цитотоксичность mAb против LILRB1. Как показано на ФИГ. 4, все протестированные антитела (антитела № 10, № 11 и № 13) увеличивали гибель HLA-G-сверхэкспрессирующих клеток HEK293 по сравнению с контролем изотипа IgG4 человека. Эти результаты показывают, что антитело по настоящему изобретению проявляет высокую цитотоксичность в отношении опухолевых клеток.
Пример 6: Анализ биологической активности тестируемых антител in vivo
Три антитела (антитела № 10, № 11 и № 13), чья связывающая способность с антигеном была подтверждена в Примере 3, тестировали на их противоопухолевую эффективность in vivo. С этой целью проверяли, уменьшает ли введение трех типов антител размер опухоли, если опухоль образовалась путем трансплантации клеток колоректальной карциномы человека (клетки колоректального рака Bioware Brite клеточная линия HCT116 Red-Fluc (PerkinElmer)) и макрофагов, полученные из THP-1, мышам. В качестве отрицательного контроля мышам с ксенотрансплантатом рака толстой кишки человека, полученным, как указано выше, вводили антитело контроля изотипа IgG1 человека (BioXcell, кат. No. BP0297).
6.1. Получение макрофагов, полученных из THP-1
Использованные выше макрофаги, полученные из THP-1, получали путем дифференцировки клеток THP-1 (ATCC) с использованием 150 нМ форбол-12-миристата-13-ацетата (PMA, Sigma), 20 нг/мл гамма-интерферона (Peprotech) и 10 мкг/мл липополисахарида (LPS, Sigma).
6.2. Измерение противоопухолевой эффективности на мышиной модели
Пяти (5)-недельным самкам мышей CIEA NOG (мыши с иммунодефицитом NOG, Центральный институт экспериментальных животных, Япония) подкожно вводили смесь 3х106 клеток колоректального рака HCT116 Red-Fluc, 3х106 макрофагов, полученных из THP-1, и каждое из трех антител (20 мкг на мышь). С 4-го дня после трансплантации клеток каждое антитело вводили дважды в неделю в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно.
Изменение объема опухоли в зависимости от введения антитела было измерено и представлено на ФИГ. 5. Как показано на Фигуре 5, все протестированные антитела (антитела № 10, № 11 и № 13) продемонстрировали статистически значимый эффект ингибирования роста опухоли в мышиной модели, трансплантированной клетками колоректального рака HCT116 и макрофагами, полученными из THP-1.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ЭлДжи КЕМ, ЛТД.
<120> АНТИТЕЛО ПРОТИВ LILRB1 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
<130> OPP20212368KR
<150> KR 10-2020-0094053
<151> 2020-07-28
<160> 230
<170> koPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_CDR-L1)
<400> 1
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 2
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_CDR-L2)
<400> 2
Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_CDR-L3)
<400> 3
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_CDR-H1)
<400> 4
Ala Tyr Gly Ile His
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_CDR-H2)
<400> 5
Trp Ile Ile Pro Leu Ser Gly Gly Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_CDR-H3)
<400> 6
Leu Tyr Gly Trp Ala Glu Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 7
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 7
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 8
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 8
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatcgca aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 9
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Leu Ser Gly Gly Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Tyr Gly Trp Ala Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 357
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 10
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gcatacggta tccattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccac tgtctggtgg tgcacattat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgtac 300
ggttgggcag aatacttcga tgtttggggt cagggtactc tggttaccgt ctcatcg 357
<210> 11
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 445
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (5_ТяжелаяЦепь)
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Leu Ser Gly Gly Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Tyr Gly Trp Ala Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 13
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_CDR-L1)
<400> 13
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 14
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_CDR-L2)
<400> 14
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 15
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_CDR-L3)
<400> 15
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 16
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_CDR-H1)
<400> 16
Ser Tyr Thr Ile Ser
1 5
<210> 17
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_CDR-H2)
<400> 17
Trp Ile Ser Pro Glu Leu Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 18
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_CDR-H3)
<400> 18
Leu Arg Tyr Gly Gln Thr Leu Tyr Gly Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 19
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 19
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 20
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 21
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Glu Leu Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Arg Tyr Gly Gln Thr Leu Tyr Gly Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 22
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacacca tttcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccag aactgggtac ctctaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgcgt 300
tacggtcaga ctctgtacgg tttcgatatc tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 23
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 24
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (6_ТяжелаяЦепь)
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Glu Leu Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Arg Tyr Gly Gln Thr Leu Tyr Gly Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 25
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_CDR-L1)
<400> 25
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp Leu Asn
1 5 10
<210> 26
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_CDR-L2)
<400> 26
Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_CDR-L3)
<400> 27
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 28
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_CDR-H1)
<400> 28
Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 29
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_CDR-H2)
<400> 29
Trp Ile Ile Pro Val Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 30
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_CDR-H3)
<400> 30
Gly Ser Trp Ala Tyr Tyr Ala Glu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 31
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 32
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattggctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacggt acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtttac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 33
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Val Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Trp Ala Tyr Tyr Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 360
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 34
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacggta tgcattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccag tttctggtgg tgcaacctat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagaggttct 300
tgggcatact acgctgaatt cgattactgg ggtcagggca ctttagtgac cgtctcatcg 360
360
<210> 35
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 35
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 36
<211> 446
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (7_ТяжелаяЦепь)
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Val Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Trp Ala Tyr Tyr Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 37
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_CDR-L1)
<400> 37
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 38
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_CDR-L2)
<400> 38
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_CDR-L3)
<400> 39
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 40
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_CDR-H1)
<400> 40
Ser Tyr Gly Ile His
1 5
<210> 41
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_CDR-H2)
<400> 41
Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 42
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_CDR-H3)
<400> 42
Val Gly Gly Val Gly Leu Tyr Val Phe Asp Val
1 5 10
<210> 43
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 44
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 44
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct tcttacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtacac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 45
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Gly Val Gly Leu Tyr Val Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 360
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 46
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacggta tccattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccaa tctctggtac caccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagttggt 300
ggtgttggtc tgtacgtttt cgatgtttgg ggtcagggta ctctggttac cgtctcatcg 360
360
<210> 47
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 47
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 48
<211> 446
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (8_ТяжелаяЦепь)
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Gly Val Gly Leu Tyr Val Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 49
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_CDR-L1)
<400> 49
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 50
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_CDR-L2)
<400> 50
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_CDR-L3)
<400> 51
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 52
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_CDR-H1)
<400> 52
Ser Tyr Ala Ile His
1 5
<210> 53
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_CDR-H2)
<400> 53
Trp Ile Val Pro Gly Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 54
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_CDR-H3)
<400> 54
Gln Ala Thr Leu Tyr Gln Thr Glu Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 55
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 55
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 56
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 56
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 57
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Val Pro Gly Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ala Thr Leu Tyr Gln Thr Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 58
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 58
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgcaa tccattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attgttccag gtctgggtgt taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagacaggca 300
actctgtacc agactgaata catggatgtt tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 59
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 60
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (9_ТяжелаяЦепь)
<400> 60
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Val Pro Gly Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Ala Thr Leu Tyr Gln Thr Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 61
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_CDR-L1)
<400> 61
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 62
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_CDR-L2)
<400> 62
Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 63
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_CDR-L3)
<400> 63
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 64
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_CDR-H1)
<400> 64
Ser His Tyr Met His
1 5
<210> 65
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_CDR-H2)
<400> 65
Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 66
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_CDR-H3)
<400> 66
Asp Glu Thr Gly Ser Thr Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 67
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 67
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 68
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 68
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccaatc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtttac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 69
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Thr Gly Ser Thr Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 70
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 70
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tctcattaca tgcattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat acctgggttc taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagatgaa 300
actggttcta cttacggtgc attcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 71
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 72
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (10_ТяжелаяЦепь)
<400> 72
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Thr Gly Ser Thr Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 73
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_CDR-L1)
<400> 73
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 74
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_CDR-L2)
<400> 74
Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 75
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_CDR-L3)
<400> 75
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 76
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_CDR-H1)
<400> 76
Ser Tyr Tyr Val His
1 5
<210> 77
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_CDR-H2)
<400> 77
Trp Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 78
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_CDR-H3)
<400> 78
Asp Tyr Tyr Val Ser Ala Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 79
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 79
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 80
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 80
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 81
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Val Ser Ala Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 82
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 82
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttactacg ttcattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat actctggtgg taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagattac 300
tacgtttctg catacggtgc attcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 83
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 83
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 84
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (11_ТяжелаяЦепь)
<400> 84
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Tyr Val Ser Ala Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 85
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_CDR-L1)
<400> 85
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 86
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_CDR-L2)
<400> 86
Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 87
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_CDR-L3)
<400> 87
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 88
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_CDR-H1)
<400> 88
Ser Tyr Asp Ile His
1 5
<210> 89
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_CDR-H2)
<400> 89
Arg Ile Val Pro Tyr Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 90
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_CDR-H3)
<400> 90
Arg Gln Ser Gln Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 91
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 91
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 92
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 92
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca ggatatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 93
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Val Pro Tyr Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gln Ser Gln Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 94
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 94
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgata tccattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggcgt attgttccat acctgggtgt taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagacgtcag 300
tctcagtctt ctgtttacgc attcgatatc tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 95
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 95
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 96
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (12_ТяжелаяЦепь)
<400> 96
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Val Pro Tyr Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gln Ser Gln Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 97
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_CDR-L1)
<400> 97
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 98
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_CDR-L2)
<400> 98
Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_CDR-L3)
<400> 99
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 100
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_CDR-H1)
<400> 100
Gly Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 101
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_CDR-H2)
<400> 101
Trp Ile Ser Pro Ser Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 102
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_CDR-H3)
<400> 102
Asp Ile Ser Val Arg Val Val Gln Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 103
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 103
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 104
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 104
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcccgtc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtttac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 105
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 105
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Ser Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ile Ser Val Arg Val Val Gln Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 106
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 106
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt ggttactaca tccattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat cttctggtgg taccatctat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagatatc 300
tctgttcgtg ttgttcaggc attcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 107
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 107
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 108
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (13_ТяжелаяЦепь)
<400> 108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Ser Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ile Ser Val Arg Val Val Gln Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 109
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_CDR-L1)
<400> 109
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 110
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_CDR-L2)
<400> 110
Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 111
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_CDR-L3)
<400> 111
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 112
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_CDR-H1)
<400> 112
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 113
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_CDR-H2)
<400> 113
Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 114
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_CDR-H3)
<400> 114
Ala Gly Tyr Gln Gln Ala Gln Tyr Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 115
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 115
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 116
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 116
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttccaatc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 117
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Tyr Gln Gln Ala Gln Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 118
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 118
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttactaca tgcattgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat acctgggtat caccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagcaggt 300
taccagcagg cacagtactg gttcgattac tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 119
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 119
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 120
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (14_ТяжелаяЦепь)
<400> 120
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Tyr Gln Gln Ala Gln Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 121
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_CDR-L1)
<400> 121
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 122
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_CDR-L2)
<400> 122
Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 123
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_CDR-L3)
<400> 123
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 124
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_CDR-H1)
<400> 124
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 125
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_CDR-H2)
<400> 125
Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 126
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_CDR-H3)
<400> 126
Gln His Ser Val Gly Ser Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 127
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 128
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 128
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtacac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 129
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 129
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln His Ser Val Gly Ser Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 130
<211> 357
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 130
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccaa tctctggtac caccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagacagcat 300
tctgttggtt ctgttttcga ttactggggt cagggtactc tggttaccgt ctcatcg 357
<210> 131
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 131
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 132
<211> 445
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (15_ТяжелаяЦепь)
<400> 132
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln His Ser Val Gly Ser Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 133
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_CDR-L1)
<400> 133
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp Leu Asn
1 5 10
<210> 134
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_CDR-L2)
<400> 134
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 135
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_CDR-L3)
<400> 135
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 136
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_CDR-H1)
<400> 136
Ser Tyr Tyr Met Thr
1 5
<210> 137
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_CDR-H2)
<400> 137
Gly Ile Ser Pro Ile Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 138
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_CDR-H3)
<400> 138
Leu Leu Val Gly Val Ser Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 139
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 139
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 140
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 140
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca ggatatctct tcttggctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 141
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 141
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Val Gly Val Ser Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 142
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 142
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttactaca tgacctgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atttctccaa tcctgggtgt taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgctg 300
gttggtgttt ctgaaactta cttcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 143
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 143
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 144
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (16_ТяжелаяЦепь)
<400> 144
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Ile Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Val Gly Val Ser Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 145
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_CDR-L1)
<400> 145
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 146
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_CDR-L2)
<400> 146
Ala Ala Ser Asn Met His Ser
1 5
<210> 147
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_CDR-L3)
<400> 147
Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 148
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_CDR-H1)
<400> 148
Thr Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 149
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_CDR-H2)
<400> 149
Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 150
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_CDR-H3)
<400> 150
Val Arg Tyr Ala Gly Trp Thr Gly Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 151
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 151
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Met His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 152
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 152
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccaata tgcactctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tctcactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 153
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 153
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Arg Tyr Ala Gly Trp Thr Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 154
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 154
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt acctacgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atttctccaa ccctgggtat cgcaaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagttcgt 300
tacgcaggtt ggactggtta cttcgatctg tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 155
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 155
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Met His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 156
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (17_ТяжелаяЦепь)
<400> 156
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Arg Tyr Ala Gly Trp Thr Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 157
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_CDR-L1)
<400> 157
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp Leu Asn
1 5 10
<210> 158
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_CDR-L2)
<400> 158
Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser
1 5
<210> 159
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_CDR-L3)
<400> 159
Gln Gln Ser Glu Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 160
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_CDR-H1)
<400> 160
Ser Tyr Asp Ile Asn
1 5
<210> 161
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_CDR-H2)
<400> 161
Trp Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 162
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_CDR-H3)
<400> 162
Asp Ser Gln Ser Ser Tyr Ile Gly Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 163
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 163
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Glu Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 164
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 164
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct cgttggctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcccgtc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tctgaatctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 165
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gln Ser Ser Tyr Ile Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 166
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 166
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgata tcaactgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccaa cctctggttc taccaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagattct 300
cagtcttctt acatcggtta cttcgatgtt tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360
tcg 363
<210> 167
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 167
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Glu Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 168
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (18_ТяжелаяЦепь)
<400> 168
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gln Ser Ser Tyr Ile Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 169
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_CDR-L1)
<400> 169
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 170
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_CDR-L2)
<400> 170
Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 171
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_CDR-L3)
<400> 171
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 172
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_CDR-H1)
<400> 172
Ala Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 173
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_CDR-H2)
<400> 173
Arg Ile Ile Pro Tyr Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 174
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_CDR-H3)
<400> 174
Leu Ser Tyr Gly Ile Gly Tyr Glu Ser Phe Asp Val
1 5 10
<210> 175
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 175
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 176
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 176
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactcta ctccgtacac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 177
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 177
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Tyr Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ser Tyr Gly Ile Gly Tyr Glu Ser Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 178
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 178
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gcatacggta tctcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggcgt attatcccat acctgggtac cgcaaactat 180
gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgtct 300
tacggtatcg gttacgaatc tttcgatgtt tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 179
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 179
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 180
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (19_ТяжелаяЦепь)
<400> 180
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Tyr Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ser Tyr Gly Ile Gly Tyr Glu Ser Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 181
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_CDR-L1)
<400> 181
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 182
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_CDR-L2)
<400> 182
Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 183
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_CDR-L3)
<400> 183
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 184
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_CDR-H1)
<400> 184
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 185
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_CDR-H2)
<400> 185
Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 186
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_CDR-H3)
<400> 186
Glu Leu Gly Gly Tyr Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 187
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 187
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 188
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 188
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct tcttacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat acttccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 189
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 189
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Gly Gly Tyr Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 190
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 190
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttatgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggtct atctcttctt ctggtggttc tacttactat 180
gccgattcag tgaagggtcg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagaactg 300
ggtggttacg gtttctctta cttcgattac tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 191
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 191
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 192
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (20_ТяжелаяЦепь)
<400> 192
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Gly Gly Tyr Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 193
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_CDR-L1)
<400> 193
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 194
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_CDR-L2)
<400> 194
Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 195
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_CDR-L3)
<400> 195
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 196
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_CDR-H1)
<400> 196
Asp Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 197
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_CDR-H2)
<400> 197
Gly Ile Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 198
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_CDR-H3)
<400> 198
Ala Val Ser Tyr Trp Ser Tyr Thr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 199
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 199
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 200
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 200
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatccgt aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 201
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 201
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Ala Val Ser Tyr Trp Ser Tyr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 202
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 202
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gattatgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atctctggtt ctgatatcta ctatgccgat 180
tcagtgaagg gtcgcgtaac tattaccgcc gacgaatcaa cctccaccgc ctacatggaa 240
ctcagctctc tgaggtcaga agacacggcc gtctattatt gcgccagagc agtttcttac 300
tggtcttaca cttttgatta ctggggtcag ggcactttag tgaccgtctc atcg 354
<210> 203
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 203
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 204
<211> 444
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (21_ТяжелаяЦепь)
<400> 204
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Ala Val Ser Tyr Trp Ser Tyr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 205
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_CDR-L1)
<400> 205
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 206
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_CDR-L2)
<400> 206
Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 207
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_CDR-L3)
<400> 207
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 208
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_CDR-H1)
<400> 208
Ser Tyr Ala Met His
1 5
<210> 209
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_CDR-H2)
<400> 209
Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 210
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_CDR-H3)
<400> 210
Ala Leu Gly Val Val Gly Gly Thr Trp Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 211
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 211
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 212
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 212
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatcggt tcttacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 213
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 213
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Gly Val Val Gly Gly Thr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 214
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 214
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttatgcaa tgcactgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atctcttctt ctggtggtac tacttactat 180
gccgattcag tgaagggtcg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagcactg 300
ggtgttgttg gtggtacttg gttcgattac tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 215
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 215
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 216
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (22_ТяжелаяЦепь)
<400> 216
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Leu Gly Val Val Gly Gly Thr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 217
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_CDR-L1)
<400> 217
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 218
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_CDR-L2)
<400> 218
Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 219
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_CDR-L3)
<400> 219
Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 220
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_CDR-H1)
<400> 220
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 221
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_CDR-H2)
<400> 221
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 222
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_CDR-H3)
<400> 222
Ser Ala Thr Phe Gly Val Trp Glu Thr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 223
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 223
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 224
<211> 321
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 224
gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60
attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120
ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat acttccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180
cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240
gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300
ggaactaaag tggaaattaa a 321
<210> 225
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)
<400> 225
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Thr Phe Gly Val Trp Glu Thr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 226
<211> 363
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)
<400> 226
caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60
tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gattatgcaa tgcactgggt gcggcaggcg 120
cccggccagg gtctcgaatg gatgggggca atctctggtt ctggtggtta cactcactat 180
gccgattcag tgaagggtcg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240
atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagatctgca 300
actttcggtg tttgggaaac tttcgatgtt tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360
tcg 363
<210> 227
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_ЛегкаяЦепь_Каппа)
<400> 227
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 228
<211> 447
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (23_ТяжелаяЦепь)
<400> 228
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Thr Phe Gly Val Trp Glu Thr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
<210> 229
<211> 326
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (IgG4_Fc)
<400> 229
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 230
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая (Каппа_КонстантнаяОбласть)
<400> 230
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<---
Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент. Также предложены фармацевтические композиции, включающие указанные антитела, для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток и лечения онкологического заболевания. Кроме того, изобретение относится к нуклеиновой кислоте, кодирующей анти-LILRB1 антитело, рекомбинантному вектору экспрессии и рекомбинантной клетке, содержащим указанную нуклеиновую кислоту, способу получения анти-LILRB1 антитела. Изобретение обеспечивает антитела против LILRB1, обладающие высокой специфичностью в отношении LILRB1. 7 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 ил., 22 табл., 6 пр.
1. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие следующие определяющие комплементарность области (CDR):
(1) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6;
(2) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:16,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18;
(3) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:27,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:28,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:29, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30;
(4) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42;
(5) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:52,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54;
(6) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:61,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62,
СDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63,
СDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:64,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:65, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:66;
(7) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:73,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:77, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78;
(8) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90;
(9) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:98,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:99,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:100,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:101, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:102;
(10) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:109,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:110,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:111,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:112,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:113, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114;
(11) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQID NO:124,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:126;
(12) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:133,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:134,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:135,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:136,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:137, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:138;
(13) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:145,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:146,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:147,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:148,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:149, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:150;
(14) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:157,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:158,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:159,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:160,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:161, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:162;
(15) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:169,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:170,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:171,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:172,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:173, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:174;
(16) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:181,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:182,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:183,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:184,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:185, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:186;
(17) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:193,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:194,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:195,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:196,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:197, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:198;
(18) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:205,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:206,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:207,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:208,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:209, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:210; или
(19) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:217,
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:218,
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:219,
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:220,
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:221, и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:222.
2. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, содержащие:
(1) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9;
(2) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21;
(3) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:31, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33;
(4) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:45;
(5) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:57;
(6) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69;
(7) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81;
(8) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:93;
(9) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:103, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:105;
(10) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:117;
(11) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:127, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:129;
(12) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:139, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:141;
(13) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:151, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:153;
(14) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:163, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:165;
(15) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:175, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:177;
(16) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:187, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:189;
(17) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:199, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:201;
(18) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:211, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:213; или
(19) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:223, и
вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:225.
3. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антитело представляет собой антитело IgG1 или IgG4 человека.
4. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антигенсвязывающий фрагмент представляет собой scFv, (scFv)2, Fab, Fab', F(ab')2 антитела против LILRB1, слитый полипептид, содержащий scFv, слитый с Fc иммуноглобулина, или слитый полипептид, содержащий scFv, слитый с константной областью легкой цепи.
5. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики онкологического заболевания, содержащая анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где онкологическое заболевание характеризуется сверхэкспрессией MHC класса I.
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, где композиция обладает активностью ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток.
8. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4.
9. Рекомбинантный вектор для экспрессии антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-4, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 8.
10. Рекомбинантная клетка для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-4, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п. 8, или рекомбинантный вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты.
11. Способ получения анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование рекомбинантной клетки по п. 10 и выделение и/или очистку антитела или его фрагмента из клеточной культуры после стадии культивирования.
12. Фармацевтическая композиция для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток, содержащая анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4.
| WO 2018022881 A2, 01.02.2018 | |||
| WO 2016144728 A2, 15.09.2016 | |||
| BARKAL A.A | |||
| et al | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| KIM A | |||
| et al | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
