СОЕДИНЕНИЯ С ЛИЗОСОМОТРОПНОЙ И ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4523 A61K31/4545 A61K31/4985 A61K31/519 A61K31/4709 A61K31/506 A61K31/426 A61K31/4245 A61K31/4425 A61K31/352 A61K31/473 A61K31/4745 A61K31/136 A61K31/192 A61P11/00 A61P31/12 A61P31/14 A61P31/16 

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям с лизосомотропной активностью. Предложено применение известных химических соединений в качестве веществ с лизосомотропной и противовирусной активностью. Обнаруженное свойство избирательного накопления в лизосомах делает указанные соединения перспективными в качестве противовирусных средств для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, влияющих на проходящие во внутриклеточных структурах (лизосомальный аппарат, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи) рН-зависимые этапы жизненного цикла вирусов, распространяющихся аэрозольным (воздушно-капельным) и фекально-оральным путем.

Уровень техники

Изучение жизненного цикла вируса гриппа и других респираторных вирусов показало, что для большинства ключевых возбудителей вирусных инфекций, включая ОРВИ, характерно проникновение в клетки организма хозяина по механизму эндоцитоза с последующим внутриклеточным выходом вирусных частиц из эндосомы после слияния с кислым содержимым лизосомальных структур клетки. Экспериментально рН-зависимый выход из эндосом установлен для вируса гриппа (Edinger et al., 2014); риновируса (Tuthill et al, 2010; Nurani et al., 2003); коронавируса (Fehr, Perlman, 2015); бокавируса (Ros et al., 2017; Guido et al., 2016), вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса и метапневмовируса (Palgen, 2015; Chang, Dutch, 2012). Снижение рН в эндосоме является критическим этапом в жизненном цикле данных респираторных вирусов до начала воспроизводства, т.к. только в условиях высокой концентрации Н⁺ происходит распаковка генетического материала вируса, его выход в цитоплазму и начало размножения. Кроме того, для вируса гриппа экспериментально доказано участие рН-зависимой активации гемагглютинина при низком значении рН в аппарате Гольджи, что является критическим этапом в формировании новых функционально зрелых вирусных частиц, способных к заражению новых клеток (Dillon et al., 2012; Garten et al., 2015).

Таким образом, управление рН-зависимыми этапами жизненного цикла респираторных вирусов является ценной фармакологической мишенью.

Идея использования данного механизма для разработки противовирусных средств восходит к работам нобелевского лауреата Christian De Duve (de Duve et al., 1974), и апробировано в до- и клинических исследованиях, в частности, на примере ВИЧ, вируса гепатита С (Paton, Aboulhab, 2005; Jurgeit et al, 2012; Zeisel et al, 2009; Haid et al., 2009).

Рациональный фармакологический поиск противовирусных средств с таким механизмом действия базируется на фундаментальных работах, установивших феномен лизосомотропности, заключающийся в возможности избирательного накопления в лизосомах и других мембранных клеточных органеллах с рН внутренней среды в диапазоне 4-5 (de Duve et al., 1974; Arai et al., 2002). При нейтральном рН цитоплазмы такие соединения находятся преимущественно в незаряженном состоянии, это позволяет им проникнуть через мембрану лизосомы, а попав в кислый рН внутри лизосом и других внутриклеточных структур с низким рН, они протонируются и в заряженном состоянии уже не могут проникнуть обратно в цитоплазму, тем самым концентрируясь внутри лизосом и других внутриклеточных структурах с низким рН (de Duve et al., 1974; Nadanaciva et al., 2011).

Зная описанный выше механизм накопления лизосомотропных соединений в лизосомах и других внутриклеточных структурах с низким рН, может показаться, что для проявления свойств лизосомотропности целевая молекула должна характеризоваться лишь значениями основности в диапазоне рКа 6.0-10.5 (по самому сильному основному фрагменту). Однако существует большое количество соединений с группами рКа в диапазоне 6.0-10.5, которые не проявляют лизосомотропных свойств, например, хлорфенирамин малеат, рисперидон, пазопаниб (Eckhart et al., 1978; Santoni et al., 2013; Eftekhari et al., 2016; Verheijen et al., 2017; Dubey et al., 2017). Следовательно, предсказать лизосомотропность соединений исходя из рассчитанных рКа групп является затруднительным.

Таким образом, в настоящее время для разработки эффективных противовирусных лекарственных средств есть необходимость в поиске новых соединений, обладающих лизосомотропной активностью.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала химических соединений с лизосомотропной и противовирусной активностью.

Классическим примером веществ с доказанной лизосомотропной активностью являются хлорохин и гидроксихлорохин (Nadanaciva et al., 2011; Schultz, Oilman, 1997). Соединение хлорохин, обладающее лизосомотропной активностью, является прототипом (ближайшим аналогом) настоящего изобретения.

Раскрытие сущности изобретения

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что следующие известные из уровня техники химические соединения обладают лизосомотропной активностью:

№1: 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,е]-оксепин-2-карбоновая кислота;

№2: 2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазол;

№3: 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5-а]пиримидин-8-карбоксамид;

№4: 5-[3-[4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил]пропил]-4,5-дигидро-1-(2-тиенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин;

№5: 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амин;

№6: 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н-имидазол-2-он;

№7: N-циклогексил-N'-(2-метил-4-хинолинил)-N''-2-тиазолил-гуанидин;

№8: 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновая кислота;

№9: N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидин;

№10: 1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамид;

№11: 4,4'-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламин];

№12: 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиум;

№13: 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойная кислота;

№14: 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинон;

№15: 2,3-Дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амин.

Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в реализации нового назначения известных соединений №№1-15 применения в качестве соединений с лизосомотропной активностью.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.

Термин «лизосомы» в контексте настоящего изобретения обозначает мембранные органеллы клетки с кислой средой, содержащие ферменты для деградации. Функцией лизосом является деградация внутриклеточных компонентов, а также материла, поступившего в клетку извне. Лизосомы получают свои субстраты посредством эндоцитоза, фагоцитоза или аутофагии.

Термин «лизосомотропная активность» в контексте настоящего изобретения обозначает свойство химических соединений избирательно накапливаться в лизосомах и других мембранных клеточных органеллах с рН внутренней среды в диапазоне 4-5 (эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи).

Термин «лекарственное начало», «лекарственная субстанция», «лекарственное вещество» в контексте настоящего изобретения означает физиологически активное вещество (действующее вещество) синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения означает вещество (или комбинацию веществ), вступающее в контакт с организмом человека или животного, проникающее в органы и ткани организма человека или животного, и предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.

Термин «фармацевтическая субстанция» в контексте настоящего изобретения означает обладающее фармакологической активностью действующее вещество, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность.

Термин «лекарственный препарат», «препарат» в контексте настоящего изобретения означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для лечения и профилактики заболевания.

Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.

Лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть выполнен в твердой лекарственной форме. Примерами твердой лекарственной формы могут быть таблетки, в том числе покрытые пленочной оболочкой, капсулы, гранулы, порошок. Группа не исчерпывается данным списком.

Лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть выполнен в жидкой лекарственной форме. Примерами жидкой лекарственной формы могут быть раствор, суспензия, сироп, микстура, капли, эмульсия. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, содержащую одно из соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и дополнительно содержащую один или несколько эксипиентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки.

Термин «наполнитель» или «разбавитель» означает вспомогательные вещества, используемые для придания лекарственным формам заданного объема или массы. В качестве наполнителей могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «связывающие» означает вещества, входящие в состав композиции для придания ей необходимой вязкости. В качестве связывающих веществ используются вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «разрыхлитель» означает вещества, использующиеся для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение фармацевтической композиции в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, крахмала, пектина, желатина, амилопектина, ультраамилопектина, агар-агар, альгиновой кислоты, калия и натрия альгината, твин-80 и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «скользящее вещество» означает вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Скользящее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа крахмала, талька, полиэтиленоксида-4000, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термин «смазывающее вещество» или «лубрикант» означает вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, диоксида кремния коллоидного, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера и др. Группа не исчерпывается данным списком.

Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные композиции и препараты включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.

Термин «ОРВИ» означает острые респираторные вирусные инфекции, которые относятся к группе клинически и морфологически подобных острых воспалительных заболеваний органов дыхания, возбудителями которых обычно являются вирусы, тропные к респираторному эпителию.

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.

Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относятся: а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния или заболевания.

Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.

Предметом настоящего изобретения является применение 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,е]-оксепин-2-карбоксильной кислоты (соединение №1) в качестве агента с лизосомотропной активностью.

6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,е]-оксепин-2-карбоновая кислота известна из уровня техники в качестве противоаллергического средства, обладающего двойной антагонистической активностью в отношении рецепторов тромбоксана А2 и гистамина H1 (Ohshima et al., 1993), и имеет структурную формулу I:

Предметом настоящего изобретения также является применение 2-[[2-[4-[(4-х лорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперицинил]этил]тио]-бензотиазола (соединение №2) в качестве агента с лизосомотропной активностью.

2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазол известен из уровня техники в качестве соединения с антигистаминной и противоаллергической активностью (ЕР 0335586 A1 (Ube Industries Ltd), 1989-10-04), и имеет структурную формулу II:

Предметом настоящего изобретения также является применение 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метил-имидазо-[1,5-а]-пиримидин-8-карбокс амида (соединение №3) в качестве агента с лизосомотропной активностью.

3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5-а]пиримидин-8-карбоксамид известен из уровня техники в качестве соединения с антигистаминной активностью и активностью антагониста серотонина к 5HT₁ -подобным рецепторам (ЕР 0378468 А2 (ADIR SARL), 1990-07-18), и имеет структурную формулу III:

Предметом настоящего изобретения также является применение 5-[3-[4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил]пропил]-4,5-дигидро-1-(2-тиенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина в качестве агента с лизосомотропной активностью.

5-[3-[4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил]пропил]-4,5-дигидро-1-(2-тиенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (соединение №4) известен из уровня техники в качестве соединения с антигистаминной, противовоспалительной и противоаллергической активностью (JP 06135965 A(Toray Ind Inc), 1994-05-17), и имеет структурную формулу IV:

Предметом настоящего изобретения также является применение 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амина в качестве агента с лизосомотропной активностью.

5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амин (соединение №5) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной, кардиотонической и диуретической активностью (JP 62120374 А (Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd), 1987-06-01), и имеет структурную формулу V:

Предметом настоящего изобретения также является применение 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве агента с лизосомотропной активностью.

4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н-имидазол-2-он (соединение №6) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной активностью (US 5240929 A (Warner Lambert Со LLC), 1993-08-31), и имеет структурную формулу VI:

Предметом настоящего изобретения также является применение N-циклогексил-N'-(2-метил-4-хинолинил)-N''-2-тиазолил-гуанидина в качестве агента с лизосомотропной активностью.

N-циклогексил-N'-(2-метил-4-хинолинил)-N''-2-тиазолил-гуанидин (соединение №7) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной, обезболивающей или жаропонижающей активностью (DE 2847792 A1 (Leo Pharma AS), 1979-05-10), и имеет структурную формулу VII:

Предметом настоящего изобретения также является применение 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]-тиазолидин-4-карбоновой кислоты в качестве агента с лизосомотропной активностью.

2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]-тиазолидин-4-карбоновая кислота (соединение №8) известна из уровня техники в качестве соединения с жаропонижающей, противовоспалительной, муколитической и обезболивающей активностью (ЕР 0254354 А1 (Zambon SpA), 1988-01-27), и имеет структурную формулу VIII:

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение №8 является 4S,6S-изомером.

Термин 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]-тиазолидин-4-карбоновая кислота в контексте настоящего изобретения обозначает возможные стереоизомеры указанного соединения, в том числе, 4S,6S-изомер.

Предметом настоящего изобретения также является применение N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина в качестве агента с лизосомотропной активностью.

N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидин (соединение №9) известен из уровня техники в качестве соединения с обезболивающей активностью (Antunes, R. et al., 2003), и имеет структурную формулу IX:

Предметом настоящего изобретения также является применение 1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамида в качестве агента с лизосомотропной активностью.

1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамид (соединение №10) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной активностью ( et al., 2004), и имеет структурную формулу X:

Предметом настоящего изобретения также является применение 4,4'-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина] в качестве агента с лизосомотропной активностью.

4,4'-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламин] (соединение №11) известен из уровня техники в качестве соединения с фотодинамической активностью (Montes de Оса, М.N., et al., 2013), и имеет структурную формулу XI:

Предметом настоящего изобретения также является применение 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума в качестве агента с лизосомотропной активностью.

3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиум (соединение №12) известен из уровня техники в качестве соединения с противоопухолевой активностью (ЕР 0761216 A1 (Huntington Medical Research Institute), 1997-03-12), и имеет структурную формулу XII:

Предметом настоящего изобретения также является применение 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойной кислоты в качестве агента с лизосомотропной активностью.

2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойная кислота (соединение №13) известна из уровня техники в качестве соединения с противоаллергической активностью (US 3940422 A (KISSEI PHARMACEUTICAL), 1976-02-24), и имеет структурную формулу XIII:

Предметом настоящего изобретения также является применение 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинона в качестве агента с лизосомотропной активностью.

10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинон (соединение №14) известен из уровня техники в качестве соединения с противоаллергической активностью (WO 1997012871 A1 (Eisai Co., Ltd.), 1997-04-10), и имеет структурную формулу XIV:

Предметом настоящего изобретения также является применение 2,3-дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амина в качестве агента с лизосомотропной активностью.

2,3-дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амин (соединение №15) известен из уровня техники в качестве соединения, подавляющего секрецию кислоты желудочного сока (ЕР 0307078 (SmithKline Beecham Intercredit BV), 1989-03-15), и имеет структурную формулу XV:

В случае, когда одно или несколько из вышеуказанных соединений обладают хиральным центром, настоящее изобретение охватывает также и соответствующие стереоизомеры.

Лизосомотропные соединения по настоящему изобретению являются перспективными в качестве соединений с противовирусной активностью, влияющих на проходящие в лизосомах и других внутриклеточных структурах рН-зависимые этапы жизненного цикла респираторных вирусов.

Предметом настоящего изобретения также является применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений №№1-15, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов и/или последствий.

Предметом настоящего изобретения также является лекарственный препарат, содержащий соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из соединений №№1-13, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов.

Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, обладающая лизосомотропной активностью, содержащая соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из соединений №№1-15, и дополнительно содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых эксцигшентов.

Предметом настоящего изобретения также является применение фармацевтической композиции, обладающей лизосомотропной активностью, содержащей соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из соединений №№1-15, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов.

В одном из вариантов настоящего изобретения вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.

В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.

В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом.

В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей относится к коронавирусной инфекции COVID-19.

В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой (критической) форме.

В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей протекает с проявлениями пневмонии и/или острого респираторного дистресс синдрома, включая тяжелый острый респираторный дистресс синдром.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно-кишечного тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза.

В одном из вариантов настоящего изобретения симптомы относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель, сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию, генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль, неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна, симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий, симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение аппетита, скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах, психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы тревоги и депрессии, симптомы беспокойства, ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха, дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь, проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью, астенический синдром.

В одном из вариантов настоящего изобретения соединения по изобретению ускоряют элиминацию вируса.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. Определение лизосомотропности и цитотоксичности соединений по настоящему изобретению

Ниже представлены методика и результаты определения лизосомотропности и цитотоксичности следующих соединений:

№1: 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,е]-оксепин-2-карбоновая кислота;

№2: 2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазол;

№3: 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5-а]пиримидин-8-карбоксамид;

№4: 5-[3-[4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил]пропил]-4,5-дигидро-1-(2-тиенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин;

№5: 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амин;

№6: 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н-имидазол-2-он;

№7: N-циклогексил-N'-(2-метил-4-хинолинил)-N''-2-тиазолил-гуанидин;

№8: 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновая кислота;

№9: N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидин;

№10: 1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамид;

№11: 4,4'-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламин];

№12: 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиум;

№13: 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойная кислота;

№14: 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинон;

№15: 2,3-дигидро-N,6-диметил- 1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амин.

Указанные выше соединения №№1-15 исследовали в сравнении с положительным и отрицательным контролями. В качестве положительного контроля были выбраны хлорохин (соединение №16) и пропранолол (соединение №17) - вещества, обладающие доказанной лизосомотропной активностью (Nadanaciva et al., 2011; Shiraishi et al., 1986), а в качестве отрицательного контроля - аторвастатин (соединение №18), не обладающий лизосомотропной активностью (Kazmi et al., 2013).

Тест-система

Для изучения цитотоксичности и лизосомототропности исследуемых соединений использовали модельную культуру клеток HeLa (АТСС® CCL-2TM) (банк клеточных культур - American Type Culture Collection (АТСС)).

Условия культивирования клеточных культур

Клетки HeLa культивировали в питательной среде DMEM с высоким содержанием глюкозы, а также содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глютамина, 5 мМ HEPES, 10 мкг/мл стрептомицина. Клеточную культуру инкубировали при 37°С в 5% СО₂ атмосфере.

Методика исследования цитотоксичности

Для определения цитотоксичности использовали известный из уровня техники МТТ-тест.

Клетки HeLa высевали в 96-луночные планшеты в концентрации 104 клетки/лунку. После 24 часов инкубации культуры клеток при 37°С в атмосфере 5% СО₂ к клеткам добавляли тестируемые соединения, растворенные в ДМСО, в диапазоне концентраций 0 100 мкМ. В указанном диапазоне концентраций тестировали следующие концентрации: 0; 1; 3; 5; 10; 20; 50; 100 мкМ. В контрольные лунки добавляли ДМСО в концентрации 1%. Конечный объем лунки составлял 200 мкл. После 72 часов инкубации клеточной линии HeLa с тестируемыми соединениями в каждую лунку добавляли 20 мкл рабочего раствора МТТ. Через 2 часа в каждой лунке среду заменяли на ДМСО для растворения кристаллов формазана. После этого производили измерение оптической плотности при 520 нм. Для измерения цитотоксичности вели расчет относительно контроля без добавления тестируемых соединений.

Методика исследования лизосомотропности

Для определения лизосомотропности использовали флуоресцентный краситель LysoTracker Red DND-99 (ThermoFisher Scentific), избирательно накапливающийся в лизосомах и других кислых мембранных органеллах клетки.

Клетки HeLa высевали в 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном в количестве 6000 клеток/100 мкл/лунку в культуральной среде и инкубировали всю ночь. На следующий день культуральную среду заменяли 100 мкл/лунку средой, содержащей исследуемые соединения в диапазоне концентраций 0 - 100 мкМ. В указанном диапазоне концентраций тестировали следующие концентрации: 0; 1; 3; 5; 10; 20; 50; 100 мкМ. После клетки инкубировали с исследуемыми соединениями в течение 25 минут при 37°С в атмосфере 5% CO₂. Затем в каждую лунку добавляли краситель LysoTracker Red DND-99 (LTR) в конечной концентрации 70 нмоль /100 мкл культуральной среды DMEM и Hoechst 33342 до финальной концентрации в среде - 4 мкг/мл (для окраски ядер). После клетки снова инкубировали 10 минут при 37°С в атмосфере 5% СО₂. Далее клетки трижды промывали солевым раствором Хэнкса и проводили исследование на инвертированном флуоресцентном микроскопе и анализировали по параметрам общей и относительной флуоресценции. Для каждого тестируемого вещества для каждой концентрации флуоресценцию измеряли в 3-х повторах, для которых затем считали среднее значение и стандартное отклонение.

Ниже в Таблице 1 представлены результаты определения лизосомотропности и цитотоксичности тестируемых соединений №№1-15 и контрольных соединений №№16-18. Лизосомотропность выражена в значении концентрации полумаксимального ингибирования флуоресценции красителя LTR (IC₅₀, мкМ), цитотоксичность в значении концентрации полумаксимального ингибирования роста популяции клеток (IC₅₀, мкМ).

Как видно из Таблицы 1, все тестовые соединения №№1-15 обладают лизосомотропной активностью, сопоставимую с положительным контролем (IC₅₀<100 мкМ). Кроме того, цитотоксичные концентрации всех исследуемых соединений №№1-15 находятся за пределами их эффективных концентраций лизосомотропности (IC₅₀ цитотоксичности > 100 мкМ).

Таким образом, представленные данные демонстрируют лизосомотропные свойства соединений №№1-15. Обнаруженные свойства лизосомотропности и низкой цитотоксичности соединений №№1-15 в диапазоне концентраций до 100 мкМ делают их перспективными в качестве соединений с противовирусной активностью, влияющих на проходящие в лизосомах рН-зависимые этапы жизненного цикла респираторных вирусов.

Пример 2. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению

Готовили фармацевтические композиции по настоящему изобретению в форме таблеток согласно составам, раскрытым в Таблице 1.

Таблетки составов 1-4 дополнительно могут быть покрыты пленочной оболочкой.

Также фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть выполнены в форме капсул, помещенных в желатиновую оболочку, в форме гранул, порошка для растворения, или в форме жидких лекарственных форм с использованием подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается представленными примерами, которые приведены лишь в качестве иллюстрации настоящего изобретения.

Список цитируемой литературы

Antunes, R, Batista, Н., Srivastava, R. М, Thomas, G., Longo, R. L.,… (2003).

Synthesis, characterization and interaction mechanism of new oxadiazolo-phthalimides as peripheral analgesics. IV. Journal of molecular structure, 660(1-3), 1-13.

Arai K, Yasuda N, Isohashi F, Okamoto K, Ohkuma S. Inhibition of weak-base amine-induced lysis of lysosomes by cytosol. JBiochem. 2002 Oct; 132(4):529-34. doi: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a003253. PMID: 12359066.

Chang A, Dutch RE. Paramyxovirus Fusion and Entry: Multiple Paths to a Common End. Viruses. 2012; 4(4):613-636. doi: 10.3390/v4040613.

De Duve C, de Barsy T, Poole B, Trouet A, Tulkens P, Van Hoof F. Commentary. Lysosomotropic agents. Biochem Pharmacol. 1974 Sep 15; 23(18):2495-531. doi: 10.1016/0006-2952(74)90174-9. PMID: 4606365.

Dillon SL, Williamson DM, Elferich J, Radler D, Joshi R, Thomas G, Shinde U. Propeptides are sufficient to regulate organelle-specific pH-dependent activation of furin and proprotein convertase 1/3. J Mol Biol. 2012 Oct 12; 423(1):47-62. doi: 10.1016/j.jmb.2012.06.023. Epub 2012 Jun 25. PMID: 22743102; PMCID: PMC3444655.

Dubey SK, Singhvi G, Tyagi A, Agarwal H, Krishna KV. Spectrophotometric Determination of pKaand Log P of Risperidone. JAppPharm Sci, 2017; 7(11): 155-158.

Eckhart, С.G., & McCorkle, Т. (1978). Chlorpheniramine maleate. In Analytical Profiles of Drag Substances (Vol. 7, pp. 43-80). Academic Press.

Edinger, Т.O., Pohl, M.O., & Stertz, S. (2014). Entry of influenza A virus: host factors and antiviral targets. Journal of General Virology, 95(2), 263-277.

Eftekhari, A., Ahmadian, E., Azarmi, Y., Parvizpur, A., Hamishehkar, H., & Eghbal, M.A. (2016). In vitro/vivo studies towards mechanisms of risperidone-induced oxidative stress and the protective role of coenzyme Q10 andN-acetylcysteine. Toxicology mechanisms and methods, 26(7), 520-528.

Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis. In: Maier H., Bickerton E., Britton P. (eds) Coronaviruses. Methods in Molecular Biology. 2015(1282). Humana Press, New York, NY. doi:10.1007/978-l-4939-2438-7_l

Garten W, Braden C, Arendt A, Peitsch C, Baron J, Lu Y, Pawletko K, Hardes K, Steinmetzer T, Influenza virus activating host proteases: Identification, localization and inhibitors as potential therapeutics. Eur J Cell Biol. 2015 Jul-Sep; 94(7-9):375-83. doi: 10.1016/j.ejcb.2015.05.013. Epub 2015 Jun 1. PMID: 26095298.

Guido M, Tumolo MR, Verri T, Romano A, Serio F, De Giorgi M, De Donno A, Bagordo F, Zizza A. Human bocavirus: Current knowledge and future challenges. World J Gastroenterol. 2016 Oct 21; 22(39):8684-8697. doi: 10.3748/wjg.v22.i39.8684. PMID: 27818586; PMCID: PMC5075545.

Haid S, Pietschmann T, Low pH-dependent hepatitis С virus membrane fusion depends on E2 integrity, target lipid composition, and density of virus particles. J Biol Chem. 2009 Jun 26; 284(26):17657-67. doi: 10.1074/jbc.M109.014647. Epub 2009 May 1. PMID: 19411248; PMCID: PMC2719405.

de Leval, X., Michaux, C, Renard, J. F., Wmum, J. Y., Montero, J. L.,… &Pirotte, B. (2004). Design, synthesis, and pharmacological evaluation of pyridinic analogues of nimesulide as cyclooxygenase-2 selective inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 47(27), 6749-6759.

Jurgeit A, McDowell R, Moese S, Meldrum E, Schwendener R, Greber UF. Niclosamide is a proton carrier and targets acidic endosomes with broad antiviral effects. PLoS Pathog. 2012; 8(10):e1002976. doi: 10.1371/journal.ppat.l002976. Epub 2012 Oct 25. PMID: 23133371; PMCID: PMC3486884.

Kazmi, F., Hensley, Т., Pope, C., Funk, R.S., Loewen, G.J., Buckley, D.В., & Parkinson, A. (2013). Lysosomal sequestration (trapping) of lipophilic amine (cationic amphiphilic) drugs in immortalized human hepatocytes (Fa2N-4 cells). Drug Metabolism and Disposition, 41(4), 897-905.

Montes de Oca, M.N, Vara, J., Milla, L., Rivarola, V., & Ortiz, C.S. (2013). Physicochemical properties and photodynamic activity of novel derivatives of triarylmethane and thiazine. Archiv der Pharmazie, 346(4), 255-265.

Nadanaciva S, Lu S, Gebhard DF, Jessen BA, Pennie WD, Will Y. A high content screening assay for identifying lysosomotropic compounds. Toxicol In Vitro. 2011 Apr; 25(3):715-23. doi: 10.1016/j.tiv.2010.12.010. Epub 2010Dec 22. PMID: 21184822.

Nurani G, Lindqvist B, Casasnovas JM. Receptor priming of major group human rhinoviruses for uncoating and entry at mild low-pH environments. J Virol. 2003Nov; 77(22):11985-91. doi: 10.1128/jvi.77.22.11985-11991.2003. PMID: 14581535; PMCID: PMC254263.

Palgen JL, Jurgens EM Moscona A, Porotto M, Palermo LM. Unity in diversity: shared mechanism of entry among paramyxoviruses. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 129:1-32. doi: 10.1016/bs.pmbts.2014.10.001. Epub 2014 Dec 1. PMID: 25595799; PMCID: PMC4369139.

Paton NI, Aboulhab J. Hydroxychloroquine, hydroxyurea and didanosine as initial therapy for HIV-infected patients with low viral load: safety, efficacy and resistance profile after 144 weeks. HIV Med. 2005 Jan; 6(1):13-20. doi: 10.1111/j.1468-1293.2005.00259.x. PMID: 15670247.

Ros C, Bayat N, Wolfisberg R, Almendral JM. Protoparvovirus Cell Entry. Viruses. 2017; 9(11):313. doi: 10.3390/v9110313.

Santoni, M., Amantini, C., Morelli, M.В., Liberati, S., Farfariello, V., Nabissi, M.,… & Santoni, G. (2013). Pazopanib and sunitinib trigger autophagic and non-autophagic death of bladder tumour cells. British journal of cancer, 109(4), 1040-1050, pp. 1040-1041.

Schultz KR, Gilman AL. The Lysosomotropic Amines, Chloroquine and Hydroxychloroquine: A Potentially Novel Therapy for Graft-Versus-Host Disease. Leukemia & Lymphoma. 1997 24(3-4):201-10, doi: 10.3109/10428199709039008.

Shiraishi, N, Akiyama, S.I., Kobayashi, M., & Kuwano, M. (1986). Lysosomotropic agents reverse multiple drug resistance in human cancer cells. Cancer letters, 30(3), 251-259.

Tuthill TJ, Groppelli E, Hogle JM, Rowlands DJ. Picornaviruses. In: Johnson J. (eds) Cell Entry by Non-Enveloped Viruses. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2010(343). Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/82 2010 37.

Verheijen, R.В., Beijnen, J. H., Schellens, J.H., Huitema, A.D., & Steeghs, N. (2017). Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of pazopanib: towards optimized dosing. Clinical pharmacokinetics, 56(9), 987-997, p. 988.

Ohshima, E., Takami, H., Harakawa, H., Sato, H., Obase, H., Miki, I.,… & Sasaki, Y. (1993). Dibenz [b, e] oxepin derivatives: novel antiallergic agents possessing thromboxane A2 and histamine H1 dual antagonizing activity. 1. Journal of medicinal chemistry, 36(3), 417-420.

Zeisel MB, Barth H, Schuster C, Baumert TF. Hepatitis С virus entry: molecular mechanisms and targets for antiviral therapy. Front Biosci (Landmark Ed). 2009 Jan 1; 14:3274-85. doi: 10.2741/3450. PMID: 19273272; PMCID: PMC3235086.

WO 1997012871 Al (Eisai Co., Ltd.), 1997-04-10.

EP 0761216 A1 (Huntington Medical Research Institute), 1997-03-12.

JP 06135965 A (Toray Ind Inc), 1994-05-17.

US 5240929 A (Warner Lambert Co LLC), 1993-08-31.

EP 0378468 A2 (ADIR SARL), 1990-07-18.

EP 0335586 A1 (Ube Industries Ltd), 1989-10-04.

EP 0307078 (SmithKlme Beecham Intercredit BV), 1989-03-15.

EP 0254354 Al (Zambon SpA), 1988-01-27.

JP 62120374 A (Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd), 1987-06-01.

DE 2847792A1 (Leo Pharma AS), 1979-05-10.

US 3940422 A (KISSEI PHARMACEUTICAL), 1976-02-24.

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям с лизосомотропной активностью для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей. Предложено применение известных химических соединений в качестве агентов для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей, а именно соединений: 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,e]-оксепин-2-карбоновой кислоты; 2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола; 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4H-1,3-тиазин-2-амина; 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2H-имидазол-2-она; N-циклогексил-N′-(2-метил-4-хинолинил)-N′′-2-тиазолил-гуанидина; 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты; N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина; 1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамида; 4,4′-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина]; 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума; 2,3-дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина. Обнаруженное свойство избирательного накопления в лизосомах делает указанные соединения перспективными в качестве противовирусных средств для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, влияющих на проходящие во внутриклеточных структурах (лизосомальный аппарат, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи) pH-зависимые этапы жизненного цикла вирусов, распространяющихся аэрозольным (воздушно-капельным) и фекально-оральным путем. 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из:

6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,e]-оксепин-2-карбоновой кислоты;

2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола;

5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4H-1,3-тиазин-2-амина;

4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2H-имидазол-2-она;

N-циклогексил-N′-(2-метил-4-хинолинил)-N′′-2-тиазолил-гуанидина;

2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты;

N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина;

1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамида;

4,4′-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина];

3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума;

2,3-дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина;

для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей .

2. Применение по п.1, где вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.

3. Применение по п.1, где заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.

4. Применение по п.1, где заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом.

5. Применение по п.4, где заболевание дыхательных путей относится к коронавирусной инфекции COVID-19.

6. Применение по п.1, где заболевание дыхательных путей протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.

7. Применение по п.1, где при лечении и/или профилактике вирусных заболеваний дыхательных путей происходит ускоренная элиминация вируса.