Применение хидамида в комбинации с R-CHOP и комбинация лекарственных средств Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4406 A61K31/475 A61K31/573 A61K31/675 A61K31/704 A61K39/395 A61P35/00 A61P35/02 C07K16/28 

Настоящая заявка претендует на приоритет заявки на китайский патент, которая была зарегистрирована патентным ведомством Китая 20 ноября 2018 и имеет номер заявки 201811394614.7 и название изобретения «Применение хидамида в комбинации с R-CHOP и их комбинированное лекарственное средство», полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности, к применению хидамида в комбинации с R-CHOP и их комбинированному лекарственному средству.

Предшествующий уровень техники

В-клеточная лимфома главным образом включает диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКВКЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), В-клеточную лимфому маргинальной зоны (ЛМЗ), лимфому клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) и так далее. В настоящее время, схему лечения R-CHOP, включающую ритуксимаб (R) в комбинации с циклофосфамидом (СТХ), адриамицином (ADR), винкристином (VCR) и преднизоном (Pred), используют в качестве стандартной схемы первой линии лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДКВКЛ), и была достигнута хорошая отдаленная выживаемость. В рамках современной традиционной иммуннохимиотерапии 1/3 пациентов по-прежнему не отвечает на лечение или имеет рецидив, и по-прежнему имеется возможность для улучшения эффективности, такая как изменение комбинации традиционной химиотерапии или добавление препаратов направленного действия. Пожилые пациенты высокого риска с ДКВКЛ имеют неудовлетворительный эффект от R-CHOP с показателем полного ответа всего лишь примерно 70% и неудовлетворительную отдаленную выживаемость, и эффективность нуждается в безотлагательном улучшении.

Содержание изобретения

В свете вышеизложенного цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить применение хидамида в комбинации с R-CHOP в изготовлении лекарственного средства для лечения В-клеточной лимфомы и/или для лечения В-клеточной лимфомы. При этом R-CHOP относится к схеме приема комбинированного лекарственного средства R-CHOP в этой области, а именно к схеме приема комбинированного лекарственного средства, включающего ритуксимаб (R) в комбинации с циклофосфамидом (СТХ), адриамицином или эпирубицином (ADR/EPI), винкристином (VCR) и преднизоном (Pred); в конкретных воплощениях осуществления настоящего изобретения клинические исследования выполняли на диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме в качестве конкретного заболевания, подлежащего лечению.

Хидамид (эпидаза) представляет собой селективный ингибитор субтипов гистондеацетилазы (HDAC), независимо изученный и разработанный в Китае, и представляет собой новое лекарственное средство класса 1.1. Применение хидамида для его первого показания, монотерапии для рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомы (ПТКЛ), было одобрено Китайским управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами (CFDA) 23 декабря 2014, и, таким образом, он является первым в мире пероральным селективным ингибитором субтипов HDAC для этого показания, одобренным для реализации. Хидамид главным образом избирает мишенью субтипы 1, 2 и 3 класса I и субтипа 10 класса IIb HDAC и обладает регуляторным действием на аномальные эпигенетические функции опухолей. Он индуцирует ремоделирование хроматина путем ингибирования родственных субтипов HDAC с увеличением уровня ацетилирования гистона в хроматине, и таким образом приводит к изменениям в экспрессии генов нескольких сигнальных путей (то есть эпигенетическим изменениям), посредством этого ингибируя клеточный цикл опухоли и индуцируя апоптоз опухолевых клеток и, имея общую регулирующую активность в отношении клеточного иммунитета организма, индуцируя и усиливая эффект уничтожения опухоли, опосредованный естественными клетками-киллерами (ЕК) и антигенспецифическими цитотоксическими Т-клетками (ЦТЛ). Хидамид также имеет функции, такие как индуцирование дифференциации стволовых клеток опухоли и реверсирование эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ) опухолевых клеток посредством механизмов эпигенетической регуляции, таким образом играя потенциальную роль в восстановлении чувствительности лекарственно-устойчивых опухолевых клеток к лекарственным средствам и в ингибировании метастазов опухоли и рецидивов, и так далее.

Результаты I фазы клинического исследования хидамида показали, что эффективная частота ремиссии в монотерапии хидамидом Т-клеточной неходжкинской злокачественной лимфомы равна 80%, но для 3 случаев В-клеточной неходжкинской лимфомы у пациентов, которые включены в исследование, один случай показал прогрессирование заболевания после лечения хидамидом, и другие два показали стабильное заболевание без лечебного эффекта, таким образом, указанные выше результаты означали, что хидамид, взятый отдельно, не показывал эффективность в лечении В-клеточной лимфомы.

Однако в настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что хидамид в комбинации с R-CHOP показывает синергетический эффект в лечении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, и имеет более лучшую эффективность, особенно для впервые заболевших, пациентов высокого риска и пожилых пациентов с ДКВКЛ. В среднесрочной оценке после применения стратегии с комбинированным лекарственным средством по настоящему изобретению всего для 31 пригодного для клинической оценки пациента, показатель полного ответа был равен 90,3% и показатель частичного ответа был равен 6,5%. В конечной оценке всего для 23 пригодных для клинической оценки пациентов показатель полного ответа был равен 87%, и частота объективного ответа была равна 100%. Результаты этого клинического исследования показали, что R-CHOP в комбинации с хидамидом имеет значительно улучшенную эффективность в лечении впервые заболевших, пожилых, пациентов с высоким риском с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой в сравнении со схемой лечения с помощью R-CHOP.

Как следует из технических эффектов, в настоящем изобретении конкретно предлагается комбинированное лекарственное средство в соответствии с предполагаемым применением, которое содержит хидамид, ритуксимаб, циклофосфамид, адриамицин или эпирубицин, винкристин и преднизон в эффективных дозах для одновременного, раздельного или последовательного введения.

Наряду с этим в настоящем изобретении также предлагается препарат для лечения В-клеточной лимфомы, который использует указанное выше комбинированное лекарственное средство в качестве основного активного ингредиента и дополнен другими активными ингредиентами и/или вспомогательными веществами для препарата, которые не влияют друг на друга. Другие активные ингредиенты, которые не влияют друг на друга, могут представлять собой активный ингредиент для лечения В-клеточной лимфомы, или активный ингредиент для лечения других заболеваний, или комбинацию этих двух.

Кроме того, в настоящем изобретении также предлагается способ лечения В-клеточной лимфомы, включающий одновременное, раздельное или последовательное введение хидамида, ритуксимаба, циклофосфамида, адриамицина или эпирубицина, винкристина и преднизона в эффективных дозах.

Из приведенных выше технических решений можно видеть, что в настоящем изобретении предлагается применение терапевтической схемы лечения, включающей хидамид в комбинации с R-CHOP, которая обладает синергетическим терапевтическим действием на В-клеточную лимфому, и посредством клинических исследований подтверждается, что схема лечения, включающая хидамид в комбинации с R-CHOP, показывает лучший эффект в лечении диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы по сравнению со схемой лечения R-CHOP, и такое применение может лечить пациентов с В-клеточной лимфомой более эффективно.

Конкретные воплощения осуществления изобретения

В настоящем изобретении раскрывается применение хидамида в комбинации с R-CHOP и их комбинированное лекарственное средство, и специалист в данной области техники может узнать из содержания данного документа параметры процесса для получения вышеупомянутого и надлежащим образом улучшить их. Особенно следует отметить, что все подобные замещения и модификации являются очевидными для специалиста в данной области техники, и все они считаются подлежащими включению в настоящее изобретение. Применение по настоящему изобретению было описано посредством предпочтительных примеров, и специалист в данной области техники, очевидно, может выполнять замены или целесообразные изменения и комбинации для применения, описанного в этом документе, без отступления от содержания, существа и объема настоящего изобретения для того, чтобы осуществить и применить технологию настоящего изобретения.

Приведенное ниже представляет собой описание применения хидамида в комбинации с R-CHOP и их комбинированного лекарственного средства, предлагаемых в настоящем изобретенияи.

Пример 1: Проспективное, одноранговое, открытое исследование II фазы хидамида в комбинации с R-CHOP в лечении впервые заболевших, пожилых, с высоким риском пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

Тестируемые лекарственные средства: таблетки хидамида: не совсем белые таблетки, 5 мг/таблетка. Изготовлены Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. Комбинированные с R-CHOP химиотерапевтические лекарственные средства: ритуксимаб (R) в комбинации с циклофосфамидом (СТХ), адриамицином или эпирубицином (ADR/EPI), винкристином (VCR), преднизоном (Pred).

Количество случаев: Планировалось, что в это клиническое исследование может быть включено всего 49 пациентов.

Критерии отбора: Для того чтобы быть включенными в исследование, пациенты должны соответствовать всем приведенным ниже критериям.

1. Гистопатологически диагностированная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и СD20-положительные лимфоциты;

2. Возраст: равен или старше 61 года, равен или младше 75 лет;

3. Оценка физического состояния по ECOG (пятибалльная шкала оценки общего состояния онкологического больного 0-4 Восточной объединенной онкологической группы): 0, 1 или 2 балла;

4. Отсутствие в анамнезе злокачественной опухоли; и в это же время других возникших опухолей;

5. Пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни по меньшей мере 6 месяцев по оценке исследователей;

6. Пациенты или их законные представители должны предоставить информированное согласие в письменном виде перед привлечением к любым специальным обследованиям или процедурам исследования.

7. Международный прогностический индекс (IPI): более 1 балла. Терапевтическая схема лечения, включающая:

1. Названия и дозировки лекарственных средств, подлежащих изучению, перечислены в приведенной ниже Таблице, и к пациентам применяли способы введения в приведенной ниже Таблице:

Пациенты последовательно получили 6 курсов схемы лечения R-CHOP в комбинации с хидамидом каждые 21 сутки. Пациенты постоянно получали оценку после завершения лечения (пациенты фиксировали описанный период последующего наблюдения в Таблице проведения мероприятий) до конца заданного периода последующего наблюдения (суммарная продолжительность исследования была равна 3 года) или до соответствия пациентов критериям исключения.

Необходимые условия для непрерывного лечения такие, как изложено ниже, и если выполняются следующие условия, то выполняют следующий курс лечения, как планировалось:

1) После миелосупрессии количества нейтрофилов и тромбоцитов находились на стадии нарастания;

2) В первые сутки следующего курса лечения количество нейтрофилов в крови составило более или равно 1,0×10⁹/л, лейкоцитов (WBC) более или равно 3,0×10⁹/л;

3) В первые сутки следующего курса лечения количество тромбоцитов составляло более или равно 75×10⁹/л;

Если не выполняются, то следующий курс лечения следует отложить на 3-4 суток и следует повторить анализ клеток крови. Если указанные выше показатели еще не достигнуты, лечение откладывают на следующие 3-4 суток до тех пор, пока не будут выполнены указанные выше стандарты химиотерапии. Если лечение откладывали более чем на 14 суток, и стандарты все еще не были выполнены, пациента исключают из лечения и регистрируют это как неблагоприятное событие. За пациентом постоянно наблюдают, как того требует протокол.

Стандарт сокращения количества цитотоксических лекарственных средств: 1. Для средств, имеющих нейротоксичность степени 2 или выше, сокращают количество VCR до 1 мг, 2. Когда количество нейтрофилов или тромбоцитов было недостаточным, следует рассмотреть возможность сокращения количества химиотерапевтических лекарственных средств. Это может быть выполнено со ссылкой на приведенные ниже стандарты:

1. Когда время откладывания следующего курса лечения составляло от 0 до 7 суток: первоначальную дозировку следует сохранять;

2. Когда время откладывания следующего курса лечения составляло от 8 до 14 суток или миелосупрессия, наблюдаемая в последнем курсе лечения, имела 4 степень, дозировку следует доводить до:

СТХ 75% EPI 75% VCR 100% Pred 100% Хидамид 100%

Хидамид: если заболевание не прогрессировало или отсутствовала непереносимая неблагоприятная реакция, рекомендовалось продолжать введение. На протяжении всего процесса лечения, если наблюдалась миелосупрессия 3-4 степени, введение следует приостановить до тех пор, пока не будет получена абсолютная величина нейтрофилов до большей или равной 1,5×10⁹/л и тромбоцитов - до большей или равной 75,0×10⁹/л, и затем лечение с помощью этого препарата может быть продолжено.

3. Комбинированный лекарственный препарат и лечение

В первом курсе химиотерапии для пациентов с большой опухолевой нагрузкой (существенная масса или количество лактатдегидрогеназы более или равно 500 ед./л) или частичным ответом, равным 2, или гастроинтестинальной неходжкинской лимфомой (предотвращение гастроинтестинальной перфорации), следует вводить аллопуринол и питьевую соду, сначала может быть введен перорально преднизон, и при необходимости, химиотерапия может быть введена в течение 2 суток для предотвращения синдрома распада опухоли.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ): его можно использовать только когда терапевт пришел к выводу, что это необходимо, на основе клинических указаний. Применение Г-КСФ следует отметить в Таблице CRF (регистрационной карты пациента).

Сопутствующее лечение, назначенное из-за неблагоприятных событий, если оно соответствует стандартам информирования, также должно быть отражено, и содержанием следует заполнить страницу неблагоприятных событий формы CRF. При необходимости пациентам следует назначать подходящее поддерживающее лечение, включающее внутривенное вливание цельной крови и препаратов крови, лечение антибиотиками, противорвотное лечение и так далее. Обоснование средств для лечения и их дозировку и дату начала лечения также следует отметить в таблице CRF.

Решение о том, следует ли назначать лучевую терапию пациентам с существенной массой, принимал исследователь.

Результаты клинического исследования: При проведении среднесрочной оценки для всех из 31 пригодного для клинической оценки пациента показатель полного ответа был равен 90,3%, и показатель частичного ответа был равен 6,5%. При проведении конечной оценки, для всех 23 пригодных для клинической оценки пациентов показатель полного ответа был равен 87%, и частота объективного ответа была равна 100%.

Результаты этого клинического исследования показали, что R-CHOP в комбинации с хидамидом имеет значительно улучшенную эффективность в лечении впервые заболевших, пожилых, с высоким риском пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой по сравнению со схемой лечения R-CHOP.

Изложенное выше является всего лишь предпочтительными воплощениями настоящего изобретения. Следует отметить, что специалистом с обычными навыками в данной области техники, без отступления от принципа настоящего изобретения, могут быть выполнены некоторые улучшения и модификации, и такие улучшения и модификации также следует рассматривать как относящиеся к объему правовой охраны настоящего изобретения.

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения B-клеточной лимфомы с использованием хидамида в комбинации с R-CHOP. Предлагаемый способ лечения B-клеточной лимфомы характеризуется тем, что вводят хидамид в сутки 1, 4, 8 и 11 перорально, вводят ритуксимаб в сутки 1 внутривенным болюсом, вводят циклофосфамид в сутки 2 внутривенным болюсом, вводят эпирубицин в сутки 2 внутривенным болюсом, вводят винкристин в сутки 2 внутривенным болюсом и вводят преднизон в сутки 2-6 перорально, при этом ритуксимаб вводят в дозировке 375 мг/м², циклофосфамид вводят в дозировке 750 мг/м², эпирубицин вводят в дозировке 70 мг/м², винкристин вводят в дозировке 1,4 мг/м², преднизон вводят в дозировке 60 мг/м², хидамид вводят в дозировке 20 мг/сутки. Использование способа показывает высокую эффективность, особенно для впервые заболевших пациентов высокого риска и пожилых пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Способ лечения B-клеточной лимфомы, который характеризуется тем, что вводят хидамид в сутки 1, 4, 8 и 11 перорально, вводят ритуксимаб в сутки 1 внутривенным болюсом, вводят циклофосфамид в сутки 2 внутривенным болюсом, вводят эпирубицин в сутки 2 внутривенным болюсом, вводят винкристин в сутки 2 внутривенным болюсом и вводят преднизон в сутки 2-6 перорально, при этом ритуксимаб вводят в дозировке 375 мг/м², циклофосфамид вводят в дозировке 750 мг/м², эпирубицин вводят в дозировке 70 мг/м², винкристин вводят в дозировке 1,4 мг/м², преднизон вводят в дозировке 60 мг/м², хидамид вводят в дозировке 20 мг/сутки.

2. Способ по п. 1, где B-клеточная лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому.

3. Способ по п. 2, где диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома является CD20-положительной.

4. Способ по п. 1, где введение хидамида и R-CHOP повторяют каждые 21 сутки в течение 6 курсов.

5. Способ по п. 4, где при повторении курса лечения дозировку циклофосфамида сокращают до 75%, дозировку эпирубицина сокращают до 75%, и/или дозировку винкристина сокращают до 1 мг/м².