Способ прогнозирования резистентности к неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы Российский патент 2023 года по МПК G01N33/53 G01N33/574 G01N33/577 G01N1/30 G06M11/02 

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место по показателям заболеваемости и смертности среди женского населения, что делает его ведущей онкологической патологией в России и в мире (Каприн А.Д. и соавт., 2021). Следует отметить, что РМЖ является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой, так как максимум заболеваемости приходится на трудоспособный возраст (Каприн А.Д. и соавт., 2021), а его лечение предполагает многократные курсы дорогостоящей лекарственной терапии даже на ранних стадиях заболевания у пациенток с агрессивными молекулярно-биологическими характеристиками опухоли (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2014; Колядина И.В. и соавт., 2017). Учитывая, что большая часть экономических затрат на лечение РМЖ приходится на химиотерапию, а неэффективное лечение не только ведет к необоснованным экономическим затратам, но и негативно влияет на здоровье пациенток, определение чувствительности опухоли к используемым лекарственным препаратам имеет принципиальное значение.

Известно, что при РМЖ лекарственная терапия назначается, согласно международным клиническим рекомендациям, с учетом молекулярно-биологического подтипа опухоли (Tan W. et al., 2018; Тюляндин С.А. и соавт., 2021; Tarighati E. et al., 2022). Однако в рамках одного молекулярно-биологического подтипа у пациенток часто встречаются значительные различия в индивидуальном ответе на проводимое лечение. В клинической практике нередко приходится сталкиваться с ситуацией, когда, казалось бы, при чувствительном к химиотерапии подтипе РМЖ наблюдается отсутствие эффекта от проводимой терапии и, наоборот, при подтипах, плохо отвечающих на химиотерапию, имеет место полная регрессия опухоли. Таким образом, прогнозирование эффекта противоопухолевой лекарственной терапии у каждой конкретной пациентки имеет огромное значение. Прогнозирование химиорезистности РМЖ позволило бы избегать назначения неэффективных схем лечения, корректировать индивидуальные планы терапии пациентов и, тем самым, способствовать улучшению результатов их лечения.

Уровень техники

В настоящее время прогноз чувствительности РМЖ к химиотерапии основывается на следующих клинико-морфологических характеристиках: возраст, степень злокачественности опухоли, размер опухоли, статус регионарных лимфоузлов, гистологический тип опухоли, молекулярно-биологический подтип, индекс пролиферативной активности Ki67. Химиорезистентный РМЖ чаще встречается у пожилых пациентов (Loibl S. et al., 2015; Von Waldenfels G. et al., 2018; Sasanpour P. et al., 2018), при T3-T4 (Рощин E.M. и соавт., 2010; Uematsu T.et al., 2011; Nie C. et al., 2018; Hwang H.W. et al., 2019), при наличии регионарных метастазов (Рощин E.M. и соавт., 2010), при низкой степени злокачественности опухоли (G1) (Павликова, О.А. и соавт., 2017; Dave R.V. et al., 2017), дольковом РМЖ (Рощин Е.М. и соавт., 2010; Uematsu Т. et al., 2011; Von Waldenfels G. et al., 2018), люминальном A подтипе (Yoshioka T. et al., 2015; Kurozumi S. et al., 2015; Павликова O.A. и соавт., 2017; Nie С.et al., 2018; Haque W. et al., 2018; Xu W. et al., 2020), низком индексе пролиферативной активности Ki-67 (Tan Q.X. et al., 2014; Yoshioka T. et al., 2015; Prihantono, Faruk M., 2021). Способ прогноза чувствительности РМЖ к химиотерапии с использованием традиционных критериев прост в исполнении и не требует дополнительных затрат. Недостатком такого подхода является его низкая чувствительность и специфичность, что не позволяет оценить риск химиорезистентности у конкретной пациентки РМЖ.

Известен способ прогнозирования диссеминированного РМЖ, резистентного к химиотерапии, в зависимости от уровней микроРНК (миР-200а и миР-210) в плазме крови, определяемых методом полимеразной цепной реакции (ПЦР; Shao В., Wang X., Zhang L., et al. Plasma microRNAs Predict Chemoresistance in Patients With Metastatic Breast Cancer. Technol Cancer Res Treat. - 2019. - №18. - C. 1533033819828709). Метод отличается высокой специфичностью (76%) и чувствительностью (94%). Однако данный подход требует наличия молекулярно-генетической лаборатории и разработан только для пациенток с диссеминированным РМЖ, получающих лечение доцетакселом.

Известен способ прогнозирования диссеминированного РМЖ, резистентного к химиотерапии, по уровню циркулирующих экзосом, несущих TRPC5 (cirExo-TRPC5) (Wang Т., Ning К., Lu Т.Х., et al. Increasing circulating exosomes-carrying TRPC5 predicts chemoresistance in metastatic breast cancer patients. Cancer Sci. - 2017. - №108(3). - c. 448-454). РМЖ, химиорезистентный к антрациклинам и таксанам, прогнозируют при высоком уровне в крови циркулирующих экзосом, несущих TRPC5 (cirExo-TRPC5). Недостатками описанного способа являются его высокая стоимость, необходимость оборудования для проточной цитометрии и молекулярно-генетических исследований, использование только у пациенток с диссеминированным РМЖ.

Известен способ прогнозирования РМЖ III стадии, резистентного к неоадъювантной химиотерапии по уровню экспрессии убиквитин-конъюгирующего фермента 9 (Ubc9) в ткани опухоли, определяемому методом иммуногистохимии (Chen S.F., Gong С, Luo M., Yao H.R., Zeng Y.J., Su F.X. Ubc9 expression predicts chemoresistance in breast cancer. Chin J Cancer. - 2011. - №30(9). - c. 638-644). Резистентный РМЖ прогнозируют при высокой экспрессии Ubc9. Частота резистентного рака была достоверно выше при высокой экспрессии Ubc9, чем при низкой (в 67,6% и 37,7% случаев соответственно, р=0,001). Способ прост в исполнении, однако отличается очень низкой специфичностью.

Известен способ прогнозирования трижды негативного РМЖ, резистентного к неоадъювантной химиотерапии, по уровню фактора некроза опухоли - TNFα в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (Патент RU 2715551 C1 Кит О.И., Франциянц Е.М., Владимирова Л.Ю., Саманева Н.Ю., Черярина Н.Д., Ишонина О.Г., Сторожакова А.Э. Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы, дата публикации 28.02.2020). Химиорезистентный РМЖ прогнозируют при увеличении уровня TNFα или отсутствии его динамики после 2 курса неоадъювантной химиотерапии, относительно показателя за сутки до начала лечения. Способ доступен для исполнения и характеризуется относительно низкой стоимостью. Однако данный подход предложен только для пациенток с тройным негативным РМЖ. Кроме того, отсутствуют данные о чувствительности РМЖ к химиотерапии при снижении уровня TNFα менее чем на 50%, относительно исходного уровня, что косвенно свидетельствует о его низкой специфичности.

Известен способ прогнозирования чувствительности люминального В HER2-негативного РМЖ к неоадъювантной химиотерапии путем определения отношения тромбоцитов и лимфоцитов (ОТЛ) периферической крови (Ни Y., Wang S., Ding N., Li N., Huang J., Xiao Z. Platelet/Lymphocyte Ratio Is Superior to Neutrophil/Lymphocyte Ratio as a Predictor of Chemotherapy Response and Disease-free Survival in Luminal B-like (HER2-) Breast Cancer. Clin Breast Cancer. - 2020. - №20(4). - с. e403-e409). При высоких значениях ОТЛ прогнозируют люминальный В HER2-негативный РМЖ, резистентный к неоадъювантной химиотерапии. Недостатком описанного способа является его низкая чувствительность и специфичность и возможность использования только для люминального В HER2-негативного РМЖ.

Известны способы прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии РМЖ с помощью математических формул, учитывающих:

у пациенток с инвазивной карциномой молочной железы - степень злокачественности опухоли и менструальный статус, а также уровень циркулирующих опухолевых клеток с признаками эпителиально-мезенхимального перехода и без такового, определяемый методом проточной цитометрии (Патент RU 2682967 C1 Кайгородова Е.В., Перельмутер В.М., Тарабановская Н.А., Симолина Е.И., Савельева О.В., Таширева Л.А., Денисов Е.В. Способ прогнозирования риска плохого ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию у пациенток с инвазивной карциномой молочной железы, дата публикации 25.03.2019);

у пациенток с операбельным базальноподобным тройным негативным РМЖ - подтипы тройного негативного РМЖ, уровень Ki67 и экспрессию маркеров СК 5/6 и EGFR1, определяемую методом ИГХ (Патент RU 2538638 C1 Слонимская Е.М., Щепотин И.Б., Брагина О.Д., Заявьялова М.В., Крячок И.А., Перельмутер В.М., Вторушин С.В., Дорошенко А.В., Тарабановская Н.А. Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных операбельным базальноподобным трипл-негативным раком молочной железы, дата публикации 01.10.2015);

у пациенток с тройным негативным РМЖ - индекс Ki-67, уровень экспрессии эпидермального фактора роста EGFR1 и рецепторов к сосудистому фактору роста 2 VEGFR-2, определяемых методом ИГХ (Патент RU 2563180 C1 Брагина О.Д., Слонимская Е.М., Заявьялова М.В., Перельмутер В.М., Телегина Н.С., Тарабановская Н.А. Способ прогнозирования достижения полных морфологических регрессий у больных трипл-негативным раком молочной железы, получавших курсы химиотерапии по схеме сах, дата публикации 20.09.2015);

у пациенток с люминальным В РМЖ - наличие трабекулярных, тубулярных, альвеолярных, солидных структур и дискретных групп опухолевых клеток в инфильтративном компоненте; выраженность воспалительной инфильтрации и степени злокачественности в стромальном компоненте; экспрессии bcl-2, Р-гликопротеина в клетках воспалительного инфильтрата и мембранной экспрессии MRP2 в опухолевых клетках, определяемых методом ИГХ (Патент RU 2632112 C1 Христенко К.Ю., Вторушин С.В., Завьялова М.В., Слонимская Е.М., Литвяков Н.В. Способ прогнозирования степени вероятности полной регрессии при проведении неоадъювантной химиотерапии у пациенток с люминальным В молекулярно-генетическим субтипом рака молочной железы, дата публикации 10.02.2017).

Недостатками описанных способов являются необходимость исследования разных маркеров для каждого подтипа РМЖ.

Известен способ прогнозирования РМЖ, резистентного к неоадъювантной химиотерапии с использованием ФДГ-ПЭТ для оценки метаболизма раковых стволовых клеток (Kim С, Han S.A., Won K.Y., Hong I.K., Kim D.Y. Early Prediction of Tumor Response to Neoadjuvant Chemotherapy and Clinical Outcome in Breast Cancer Using a Novel FDG-PET Parameter for Cancer Stem Cell Metabolism. J Pers Med. - 2020. - №10(3). - c. 132), согласно которому при метаболическом объеме опухолевых стволовых клеток (MTVcsc) >1,75 см3 прогнозируют химиорезистентность РМЖ. Недостатком этого способа являются высокая стоимость, необходимость оборудования для ПЭТ-диагностики, возможность применения только для тройного негативного и HER2-позитивного РМЖ (точность 74%) и низкая точность для люминальных подтипов (29%).

В качестве прототипа взят способ прогнозирования РМЖ, резистентного к НАХТ, по наличию высокой экспрессии Aurora-B (Zhang Y., Jiang С, Li H. et al. Elevated Aurora В expression contributes to chemoresistance and poor prognosis in breast cancer. Int J Clin Exp Pathol. - 2015. - №8(1). - c. 751-757). При гистологическом исследовании образцов ткани опухоли, в случаях наличия высокой экспрессии Aurora-B прогнозируют резистентность к неоадъювантной терапии. Недостатком метода является его недостаточная точность (65%) и низкая специфичность (45%).

Задача изобретения - создание способа, позволяющего прогнозировать химиорезистентность опухоли у пациенток с раком молочной железы, получающих неоадъювантную химиотерапию.

Новизна изобретения

Новизной предлагаемого способа является то, что прогнозирование химиорезистентности РМЖ осуществляется путем определения в биоптатах опухоли молочной железы, окрашенных иммуногистохимически с использованием антител к PD-L1 и Snail, коэффициентов экспрессии PD-L1 и Snail, и, независимо от клинико-морфологических характеристик РМЖ, молекулярно-биологических подтипов и схем химиотерапии, при сочетании коэффициента экспрессии PD-L1>1,78 и коэффициента экспрессии Snail<2,14 прогнозируют РМЖ, резистентный к химиотерапии.

Раскрытие изобретения

Прогнозирование химиорезистентного РМЖ осуществляют путем определения в биоптатах опухоли молочной железы, окрашенных с использованием антител к PD-L1 и Snail, коэффициентов экспрессии PD-L1 и Snail, вычисляемых в пяти полях зрения по формуле: доля клеток без экспрессии × 1+доля клеток со слабой экспрессией × 2+доля клеток с выраженной экспрессией × 3/5. При сочетании коэффициента экспрессии PD-L1>1,78 и коэффициента экспрессии Snail<2,14 прогнозируют РМЖ, резистентный к химиотерапии.

Технический результат

Предложенный способ позволяет выявлять группу пациентов с местно-распространенным РМЖ, резистентным к проводимой неоадъювантной химиотерапии, и вносить коррективы в проводимое лечение. Метод легко реализуется, не требует значительных финансовых затрат и отличается высокой эффективностью, что было подтверждено результатами исследования образцов опухолей 72 пациентки с IIa-IIIc стадиями РМЖ, получивших неоадъювантное лекарственное лечение. Чувствительность метода составляет 72,2%, специфичность - 92,9% и точность - 81,3%. Внедрение метода в клиническую практику будет способствовать оптимизации проводимого лечения.

Способ осуществляется следующим образом

После трепанобиопсии опухоли молочной железы выполняют иммуногистохимическое окрашивание полученных образцов с использованием антител к PD-L1 и Snail. Далее гистопрепараты сканируют при увеличении 800х и в пяти полях зрения оценивают выраженность цитоплазматической экспрессии PD-L1 и ядерной экспрессии Snail: отсутствие экспрессии оценивается в 1 балл, слабовыраженная (светло-коричневое окрашивание цитоплазмы или ядра) - в 2 балла и выраженная (темно-коричневое окрашивание цитоплазмы или ядра) - в 3 балла. Коэффициент экспрессии маркеров вычисляется по формуле: доля клеток без экспрессии × 1+доля клеток со слабой экспрессией × 2+доля клеток с выраженной экспрессией × 3/5. При наличии в исследуемых образцах сочетания коэффициента экспрессии PD-L1>1,78 и коэффициента экспрессии Snail<2,14 с вероятностью 72,2% прогнозируют рак молочной железы, резистентный к лекарственной терапии.

Пример клинического применения

1. Пациентка С., 60 лет, находилась на лечении в ГБУЗ «ООКОД» с диагнозом: Рак левой молочной железы T2N1M0, IIЬ стадия, узловая форма, тройной негативный подтип. При иммуногистохимическом исследовании в образцах опухолевой ткани коэффициент экспрессии Snail составил 1,92 (<2,14) (Фиг. 1); PD-L1 - 1,84 (>1,78) (Фиг. 2). Пациентка получила 6 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме TP (паклитаксел + цисплатин). 07.05.2020 г. ей выполнена операция: радикальная резекция левой молочной железы. Гистологической заключение: инвазивный рак молочной железы неспецифического типа, G3, с периневральной инвазией, с метастазами в 1 подмышечной лимфоузле. Лечебный патоморфоз не выражен, выраженная остаточная опухоль.

2. Пациентка Б., 68 лет, находилась на лечении ГБУЗ «ООКОД» с диагнозом: Первично-множественный синхронный рак: Рак правой молочной железы T4bN1M0, IIIb стадия, отечно-инфильтративная форма, Люминальный В, Her2-позитивный подтип; Рак левой молочной железы T3N1M0, IIIa стадия, узловая форма, Люминальный В, Her2-негативный подтип. При иммуногистохимическом исследовании в образцах опухолевой ткани в правой молочной железе коэффициент экспрессии Snail составил 1,78 (<2,14) (Фиг. 3), PD-L1 - 1,97 (>1,78) (Фиг. 4); в левой молочной железе -Snail - 1,76 (<2,14), PD-L1 - 1,86 (>1,78). Пациентка получила 8 курсов неоадъювантной химиотерапии (4 курса циклофосфан+доксорубицин (АС) + 4 курса паклитаксел + трастузумаб + пертузумаб). 13.05.2021 г. пациентке выполнена операция: радикальная двусторонняя мастэктомия по Мадцену. Гистологическое заключение: справа - инвазивный протоковый рак молочной железы, G3, без метастазов в 12 исследованных лимфоузлах, лечебный патоморфоз 1 степени по Г.А. Лавниковой; слева - инвазивный протоквый рак молочной железы, G3 с инвазией соска и его изъязвлением, с метастазами в 6 из 10 исследованных лимфоузлов, лечебный патоморфоз 1 степени по Г.А. Лавниковой.

3. Пациентка Л., 60 лет, находилась на лечении ГБУЗ «ООКОД» с диагнозом: Рак левой молочной железы T4bN0M0, IIIb стадия, отечно-инфильтративная форма, люминальный В, HER2-негативный подтип. При иммуногистохимическом исследовании в образцах опухолевой ткани коэффициент экспрессии Snail составил 2,38 (Фиг. 5); PD-L1 - 1,06 (Фиг. 6), то есть у пациентки отсутствует сочетание PD-L1>1,78 и Snail<2,14. Пациентка получила 8 курсов неоадъювантной химиотерапии (4 курса АС + 4 курса паклитаксел). 03.02.2022 г. ей выполнена операция: радикальная мастэктомия по Маддену слева. Гистологическое заключение: инвазивный протоковый рак молочной железы, G2 с внутрипротоковым компонентом, с лимфоваскулярной и периневральной инвазией, лечебный патоморфоз 3 степени по Г.А. Лавниковой, без метастазов в регионарных лимфоузлах.

4. Пациентка Ш., 48 лет, находилась на лечении ГБУЗ «ООКОД» с диагнозом: Рак левой молочной железы T4bN2M0, отечно-инфильтративная форма, люминальный В HER2-позитивный подтип. При иммуногистохимическом исследовании в образцах опухолевой ткани коэффициент экспрессии Snail составил 2,24 (Фиг. 7); PD-L1 - 1,92 (Фиг. 8), то есть у пациентки отсутствует сочетание PD-L1>1,78 и Snail<2,14. Пациентка получила 6 курсов неоадъювантной терапии по схеме TP + трастузумаб + пертузумаб. 17.03.2020 г. ей выполнена операция: радикальная мастэктомия по Маддену слева. Гистологическое заключение: инвазивный дольковый рак молочной железы смешанный вариант, с лечебный патоморфозом 3 степени по Г.А. Лавниковой, с внутридольковым компонентом и образованием микрокальцинатов, в 3 из 14 исследованных лимфоузлах выраженный субтотальный фибросклероз с диффузной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией (лечебный патоморфоз 4 степени по Г.А. Лавниковой).

Литература:

1.1. Колядина И.В. Эволюция неоадъювантного подхода при первично-операбельном раке молочной железы в последнюю декаду: модный тренд или реальная клиническая практика?. / Колядина И.В., Поддубная И.В., Павликова О.А. и др // Современная онкология. - 2017. - №01. - с. 24-29. eLIBRARY ID: 29767591.

2. Павликова О.А. Клинико-рентгенологическая оценка эффективности предоперационной лекарственной терапии при различных биологических подтипах рака молочной железы стадий T1-3N0-1M0. / Павликова О.А., Поддубная И.В., Колядина И.В. и др. // Современная Онкология. - 2017. - №19 (4). - с. 16-21. eLIBRARY ID: 32210884.

3. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2021. - илл. - 252 с. ISBN 978-5-85502-268-1.

4. Рощин Е.М. Лечебный патоморфоз как критерий эффективности лечения и прогноза рака молочной железы. / Рощин Е.М., Зубанова А.А, Колядина И.В. // Мед. альманах. - 2010. - №12 (3). - с. 48-53. https://doi.org/l0.17650/1994-4098-2011-0-4-19-23/.

5. Семиглазов В.Ф. Неоадъювантное лечение рака молочной железы. / Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M. и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2014. - №2. - с. 30-36. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2014-0-2-30-36.

6. Тюляндин С.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. / Тюляндин С.А., Жукова Л.Г., Королева И.А. и соавт.// Злокачественные опухоли. - 2021. - т. 11. - №3s2-1. - с. 119-157. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-09.

7. Chen S.F. Ubc9 expression predicts chemoresistance in breast cancer. / Chen S.F., Gong C, Luo M. et al. // Chin J Cancer. - 2011. - №30(9). - c. 638-644. doi:10.5732/cjc.011.10084.

8. Dave R.V. Neoadjuvant chemotherapy with MRI monitoring for breast cancer. / Dave R.V., Millican-Slater R., Dodwell D. et al. // Br J Surg. - 2017. -№104(9). - с. 1177-1187. doi: 10.1002/bjs.10544.

9. Haque W. Response rates and pathologic complete response by breast cancer molecular subtype following neoadjuvant chemotherapy. / Haque W., Verma V., Hatch S. и др. // Breast Cancer Res Treat. - 2018. - №170(3). - c. 559-567. doi: 10.1007/s10549-018-4801-3.

10. Hu Y. Platelet/Lymphocyte Ratio Is Superior to Neutrophil/Lymphocyte Ratio as a Predictor of Chemotherapy Response and Disease-free Survival in Luminal B-like (HER2-) Breast Cancer. / Hu Y., Wang S., Ding N. et al. // Clin Breast Cancer. - 2020. - №20(4). - c. e403-e409. doi:10.1016/j.clbc.2020.01.008.

11. Hwang H.W. A nomogram to predict pathologic complete response (pCR) and the value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer patients. / Hwang H.W., Jung H., Hyeon J. и др. // Breast Cancer Res Treat. - 2019. - №173(2). C. 255-266. DOI: 10.1007/s10549-018-4981-х.

12. Kim C. Early Prediction of Tumor Response to Neoadjuvant Chemotherapy and Clinical Outcome in Breast Cancer Using a Novel FDG-PET Parameter for Cancer Stem Cell Metabolism. / Kim C, Han S.A., Won K.Y. et al. // J Pers Med. - 2020. - №10(3). - c.132. Published 2020 Sep 17. doi:10.3390/jpm10030132).

13. Kurozumi S. ER, PgR, Ki67, p27(Kip1), and histological grade as predictors of pathological complete response in patients with HER2-positive breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy using taxanes followed by fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide concomitant with trastuzumab. / Kurozumi S., Inoue K., Takei H. et al. // BMC Cancer. - 2015. - №15. - c. 622. Published 2015 Sep 7. doi:10.1186/s12885-015-1641-y.

14. Loibl S. Outcome after neoadjuvant chemotherapy in young breast cancer patients: a pooled analysis of individual patient data from eight prospectively randomized controlled trials. / Loibl S., Jackisch C, Lederer В. и др. // Breast Cancer Res Treat. - 2015. - №152(2). - c. 377-87. DOI: 10.1007/s10549-015-3479-z.

15. Nie C. Hypoxia-inducible factor 1-alpha expression correlates with response to neoadjuvant chemotherapy in women with breast cancer. / Nie C, Lv H., Bie L. et al. // Medicine (Baltimore). - 2018. №.97(51). - c. el3551. doi: 10.1097/MD.0000000000013551.

16. Prihantono, Faruk M. Breast cancer resistance to chemotherapy: When should we suspect it and how can we prevent it?. / Prihantono, Faruk M. // Arm Med Surg (Lond). - 2021. - №70. C. 102793. doi: 10.1016/j.amsu.2021.102793.

17. Sasanpour P. Predictors of Pathological Complete Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Iranian Breast Cancer Patients. / Sasanpour P., Sandoughdaran S., Mosavi-Jarrahi A., Malekzadeh M. // Asian Рас J Cancer Prev. - 2018. - №19(9). - c. 2423-2427. DOI: 10.22034/APJCP.2018.19.9.2423.

18. Shao B. Plasma microRNAs Predict Chemoresistance in Patients With Metastatic Breast Cancer. / Shao В., Wang X., Zhang L. et al. // Technol Cancer Res Treat. - 2019. - №18. C. 1533033819828709. doi:10.1177/1533033819828709.

19. Tan Q.X. Prognostic value of Ki67 expression in HR-negative breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy. / Tan Q.X., Qin Q.H., Yang W.P. и др. // Int J Clin Exp Pathol. - 2014. - №7(10). - c. 6862-6870. PMID: 25400769. PMCID: PMC4230098.

20. Tan W. Predicting the response to neoadjuvant therapy for early-stage breast cancer: tumor-, blood-, and imaging-related biomarkers. / Tan W., Yang M., Yang H. et al. // Cancer Manag Res. - 2018. - №10. - c. 4333-4347. DOI: 10.2147/CMAR.S174435.

21. Tarighati E. A review of prognostic and predictive biomarkers in breast cancer. / Tarighati E., Keivan H., Mahani H. // Clin Exp Med. - 2022. - №10.1007/s 10238-021-00781-1. doi: 10.1007/s10238-021-00781-1.

22. Uematsu T. Is lymphovascular invasion degree one of the important factors to predict neoadjuvant chemotherapy efficacy in breast cancer? / Uematsu Т., Kasami M., Watanabe J. и др. // Breast Cancer. - 2011. - №18(4). - c. 309-313. doi: 10.1007/s12282-010-0211-z. Epub 2010 Jun 24.

23. Von Waldenfels G. Outcome after neoadjuvant chemotherapy in elderly breast cancer patients - a pooled analysis of individual patient data from eight prospectively randomized controlled trials. / Von Waldenfels G., Loibl S., Furlanetto J. и др. // Oncotarget. - 2018. - №9(20). - с. 15168-15179. DOI: 10.18632/oncotarget.24586.

24. Wang T. Increasing circulating exosomes-carrying TRPC5 predicts chemoresistance in metastatic breast cancer patients. / Wang Т., Ning K., Lu T.X. et al. // Cancer Sci. - 2017. - №108(3). - c. 448-454. doi: 10.1111/cas.13150.

25. Xu W., Chen X., Deng F. Predictors of Neoadjuvant Chemotherapy Response in Breast Cancer: A Review. / Xu W., Chen X., Deng F. и др. // Onco Targets Ther. -2020. - №13. - c. 5887-5899. doi: 10.2147/OTT.S253056.

26. Yoshioka T. Prognostic significance of pathologic complete response and Ki67 expression after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. / Yoshioka Т., Hosoda M.., Yamamoto M. et al. // Breast Cancer. - 2015. - №22(2). - c. 185-191. doi: 10.1007/s12282-013-0474-2.

27. Zhang Y. Elevated Aurora В expression contributes to chemoresistance and poor prognosis in breast cancer. / Zhang Y., Jiang C, Li H. et al. // Int J Clin Exp Pathol. - 2015. - №8(1). - c. 751-757.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования резистентности к неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы. В биоптатах опухоли молочной железы, окрашенных иммуногистохимически с использованием антител к PD-L1 и Snail, оценивают выраженность экспрессии PD-L1 и Snail. Отсутствие экспрессии оценивается в 1 балл, слабовыраженная - в 2 балла и выраженная - в 3 балла. Определяют коэффициенты экспрессии PD-L1 и Snail, вычисляемые в пяти полях зрения по формуле: доля клеток без экспрессии × 1 + доля клеток со слабой экспрессией × 2 + доля клеток с выраженной экспрессией × 3 / 5. При сочетании коэффициента экспрессии PD-L1 >1,78 и коэффициента экспрессии Snail <2,14 прогнозируют развитие резистентности к химиотерапии. Способ обеспечивает возможность прогнозирования резистентности к неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы за счет определения коэффициентов экспрессии PD-L1 и Snail в пяти полях зрения по оригинальной расчетной формуле. 8 ил., 4 пр.

Способ прогнозирования резистентности к неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы путем иммуногистохимического исследования образцов ткани опухоли, отличающийся тем, что в биоптатах опухоли молочной железы, окрашенных иммуногистохимически с использованием антител к PD-L1 и Snail, оценивают выраженность экспрессии PD-L1 и Snail: отсутствие экспрессии оценивается в 1 балл, слабовыраженная - в 2 балла и выраженная - в 3 балла, определяют коэффициенты экспрессии PD-L1 и Snail, вычисляемые в пяти полях зрения по формуле: доля клеток без экспрессии × 1 + доля клеток со слабой экспрессией × 2 + доля клеток с выраженной экспрессией × 3 / 5, и при сочетании коэффициента экспрессии PD-L1 >1,78 и коэффициента экспрессии Snail <2,14 прогнозируют развитие резистентности к химиотерапии.