СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ Российский патент 2023 года по МПК G01N33/84 G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии и касается диагностики стадий неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом.

Известно, что метаболический синдром, кроме артериальной гипертонии, сахарного диабета 2-го типа и ожирения, включает неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), которая протекает стадийно: стеатоз → стеатогепатит → цирроз печени [1, 2, 3, 4].

Актуальность проблемы НАЖБП определяется прогрессирующими темпами роста заболеваемости этой патологией [2, 4, 5, 6]. Высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы и кардиоваскулярных осложнений в исходе НАЖБП определяет необходимость ранней ее диагностики для своевременного назначения терапии, которая зависит также и от стадии НАЖБП [1, 2, 3]. Таким образом, актуальным является дифференциальная диагностика стадий НАЖБП при метаболическом синдроме от стеатоза до цирроза.

Специфических печеночных и внепеченочных проявлений НАЖБП практически нет, а клиническая симптоматика, включая астенический синдром и гепато-спленомегалию, не только не позволяет дифференцировать стадии НАЖБП, но встречается и при другой метаболически ассоциированной патологии.

Ультразвуковое исследование не во всех случаях позволяет диагностировать поражение печени при метаболическом синдроме, особенно - на ранних стадиях НАЖБП. Отсутствуют конкретные ультразвуковые критерии доцирротических стадий НАЖБП.

Известен способ дифференциальной диагностики хронического гепатита, в том числе стеатогепатита и стадий фибротической перестройки печени, по шкале METAVIR при хроническом гепатите и циррозе печени от F_I-F_III до F_iv и стадий печеночной энцефалопатии по тестовым параметрам связи чисел. Однако, данный метод не позволяет дифференцировать стадии НАЖБП, в первую очередь - диагностировать поражение печени на ранних этапах при метаболическом синдроме.

Известны также биохимические маркеры поражения печени (АЛТ, ACT, ГГТП, ЩФ, альбумины, протромбин, холинэстераза, билирубин и фракции). При этом отсутствуют конкретные количественные их критерии, позволяющие дифференцировать стадии НАЖБП.

Наиболее достоверным методом диагностики характера и стадий поражения печени (стеатоз, стеагепатит, цирроз) является пункционная биопсия этого органа с последующим гистологическим исследованием гепатобиоптата. Недостатком метода является инвазивность и ограниченная его доступность при метаболическом синдроме в условиях высокого уровня распространенности последнего. А отсутствие жалоб со стороны гепатобилиарной системы при метаболическом синдроме и малосимптомность НАЖБП на доцирротической стадии не позволяют обследовать больных с данной формой гепатита с применением пункционной биопсии печени, при том, что отсутствуют четкие стандарты диагностики данного заболевания при метаболическом синдроме. Применяя метод фибросканирования при изменении структуры и размеров печени у больных метаболическим синдромом расширяется представление об истинном распространении НАЖБП у больных с коморбидной метаболической патологией.

Задачей заявляемого способа является разработка простого в исполнении и доступного для широкого применения, в том числе в амбулаторно-поликлинической практике, метода диагностики стадий НАЖБП.

Техническим решением заявляемого способа явилось определение концентрации аммиака в капиллярной крови. Известно, что нарушение функции печени характеризуется развитием гипераммониемии, которая появляется уже в доцирротическую стадию поражения печени различного генеза [7, 8, 9]. При этом отсутствуют данные о количественной градации стадии НАЖБП (стеатоз, стеатогепатит, цирроз) по концентрации аммиака крови.

С целью исследования значимости концентрации аммиака крови для диагностики стадии НАЖБП нами обследованы 96 пациентов с метаболическим синдромом. Пациенты не получали гепатопротекторную терапию до проведения обследования. Концентрацию аммиака в капиллярной крови определяли фотометрическим методом на портативном автоматическом анализаторе Pocket Chem ВА РА-4140 (Arkray, Япония), позволяющем получить результат через 15 минут. Референсные значения у 20 здоровых доноров не превышали 54 мкмоль/л. Значения более 55 мкмоль/л оценивали как гипераммониемию. Последняя диагностирована у всех 86 (89,6%) пациентов с метаболическим синдромом. Всем пациентам проведена диагностика НАЖБП по клинико-биохимическим параметрам, по данным УЗИ, применения неинвазивных калькуляторов диагностики фибротической перестройки печени (APRI-Тест, FIB4-Тест, NAFLD fibrosis score). По результатам комплексного исследования у 33 (34%) пациентов диагностирована НАЖБП на стадии стеатоза, у 47 (49%) - стеатогепатита и у 16 (17%) - цирроза печени. Структура стадий поражения печени у обследованных пациентов представлена на рис. 1.

Сопоставление концентрации аммония с результатами комплексного исследования позволило установить статистически значимый рост гипераммониемии от стеатоза до цирроза (таблица 1). При этом минимальное значение концентрации аммиака при стеатогепатите оказалось больше максимального показателя при стеатозе (55 мкмоль/л и 81 мкмоль/л соответственно), минимальное при циррозе - больше максимального при стеатогепатите (176 мкмоль/л и 178 мкмоль/л соответственно).

Наглядно установленная нами закономерность представлена на рисунке 2. Это позволило разработать количественные градации между стадиями НАЖБП при метаболическом синдроме по концентрации аммиака в капиллярной крови: повышение этого показателя от 55 мкмоль/л до уровня 80,0 мкмоль/л характеризует стеатоз, от 81,0 до 177,0 мкмоль/л - неалкогольный стеатогепатит, выше 178,0 мкмоль/л до 226 мкмоль/л - цирроз печени.

Таким образом, техническим решением заявляемого способа является исследование аммиака капиллярной крови. Сам по себе метод определения аммиака в капиллярной крови известен [8, 9]. Однако, его возможности в диагностике ранних стадий НАЖБП ранее были неизвестны и отсутствуют градации с учетом стадий данного заболевания печени. Таким образом, установлены новые возможности известного способа - диагностика стадий НАЖБП.

Определение концентрации аммиака в капиллярной крови у пациентов с метаболическим синдромом позволило установить количественные различия этого показателя на различных стадиях НАЖБП с наличием его пограничных значений между указанными стадиями.

Практическая применимость заявляемого способа заключается в том, что включение в комплекс обследования пациентов с метаболическим синдромом дополнительно к клиническим методам, ультразвуковому и известному биохимическому исследованию определения концентрации аммиака капиллярной крови позволяет без проведения пункционной биопсии печени установить стадию НАЖБП. Простота и неинвазивность выполнения заявляемого способа позволяет обеспечить большую доступность диагностики стадий НАЖБП при широко распространенном метаболическом синдроме уже на этапе амбулаторно-поликлинической помощи, своевременно и дифференцированно назначить терапию.

Способ осуществляется следующим образом. При диагностике НАЖБП у пациента с метаболическим синдромом проводится клиническое, ультразвуковое и биохимическое обследование. Дополнительно к известным биохимическим показателям (АЛТ, ACT, ГГТ, билирубин и его фракции) определяется концентрация аммиака в капиллярной крови с использованием портативного автоматического анализатора Pocket Chem ВА РА-4140 (Arkray, Япония). При гипераммониемии в пределах от 55,0 до 80 мкмоль/л диагностируют стеатоз печени, от 81 до 177 мкмоль/л - неалкогольный стеатогепатит, 178 мкмоль/л и выше - цирроз печени.

Клинические примеры использования заявляемого способа.

Пример 1. Больной Г., 47 лет. Больному с критериями Метаболического синдрома (МС) [ожирение I степени (ОТ 111 см, ОБ 115 см, ИМТ 34 кг/м²); сахарный диабет 2 типа в течение 12 лет; АГ 3 стадии, 3 степени, риск 4 - в течение 15 лет; ИБС - перенесенный ОИМ 10 лет назад; атерогенная дислипидемия I типа с повышением холестерина и ЛПНП] без отеков и без инспираторной одышки при неизмененных биохимических параметрах крови, патогномоничных для хронического гепатита (нет биохимических сдвигов в маркерах цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности, желтухи) сонографически визуализированы гепатомегалия размерами - 197 мм х 123 мм, изменение структуры печени с нормальными размерами селезенки потребовали проведения эластометрии. Методом фибросканирования диагностирована F_i стадия фиброза печени по шкале METAVIR. Применение неивазивных калькуляторов определили следующие параметры: APRI-Тест - 0,16 - вероятность фиброза мала, так как показатель меньше значения 0,5; FIB4-Тест - 1,08 - отсутствует значимый фиброз, т.к. показатель меньше значения 1,45; NAFLD fibrosis score - вероятность фиброза F₀-F_II стадий шкалы при значении -0,662, которая оценивается как больше значение чем -1,455 и меньше, чем 0,675. Таким образом, коморбидный больной с метаболической кардио-васкулярной патологией без хронической сердечной недостаточности но с ожирением имеет гепатомегалию и фибротическую перестройку печени, установленную методом фибросканирования и NAFLD fibrosis score-теста, в принципе подтверждающие один другого. Без клинико-лабораторных маркеров гепатита у пациента исключены вирусный В и С, лекарственный гепатит и диагностируется пятой патологией МС - неалкогольная жировая болезнь печени на стадии стеатоза. Тест числовой последовательности - тест Рейтана получен со значением 59 сек, что соответствует латентной энцефалопатии в рамках печеночно-клеточной недостаточности, одного из 5-ти ведущих гепатологических синдромокомплексов. Проведенное исследование аммиака в капиллярной крови фотометрическим методом выявило у больного его содержание на уровне 69 мкмоль/л, или легкую стадию гепатогенной гипераммониемии. Это позволило диагностировать печеночно-клеточную недостаточность в рамках НАЖБП на стадии стеатоза печени или раннюю стадию данного заболевания на фоне МС.

Результаты исследования представлены в данных таблицы 1, рисунка. 2.

Пример 2. Больной Б., 79 лет. Больному с критериями Метаболического синдрома (МС) [морбидное ожирение III степени (ОТ 114 см, ОБ 130 см, ИМТ 43,6 кг/м²); сахарный диабет 2 типа в течение 6-ти лет; АГ 3 стадии, 3 степени, риск 4 - в течение 10 лет; ИБС - стенокардия напряжения II ФК; ХСН I-IIA, атерогенная дислипидемия ПЬ типа с повышением холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП без вредных привычек] готовился к офтальмологичесмкой операции по поводу глаукомы и при биохимическом скрининге обнаружены: цитолиз с активностью АЛТ и ACT 2,45 - 2,12 норм; холестаз - с активностью ГГТП и ЩФ 3,1 - 1,2 норм; без желтухи, с содержанием протромбина 86% (норма). Исследование крови на маркеры гепатита В и С дали отрицательные результаты, исключили лекарственный гепатит. По данным УЗИ - гепатомегалия 188 мм х 75 мм, нормальные размеры селезенки - 100 мм х 36 мм. Методом фибросканирования диагностирована F_III стадия фиброза печени по шкале METAVIR, что соответствует стадии хронического гепатита. Применение неивазивных калькуляторов определили следующие параметры: APRI-Тест - 0,2 - вероятность фиброза мала, так как показатель меньше значения 0,5; FIB4-Тест - 0,82 - отсутствует значимый фиброз, т.к. показатель меньше значения 1,45; NAFLD fibrosis score - вероятность фиброза F₀-F_II стадий шкалы при значении -1,3, которая оценивается как большее значение чем -1,455, но меньше чем 0,675 и соответствует промежуточной стадии фибротической перестройки печени - F_II-F_III. Таким образом, коморбидный больной с морбидным ожирением и метаболической патологией с признаками хронической сердечной недостаточности на фоне гепатологических синдромов - цитолиза умеренной степени, незначительного холестаза, гепатомегалии и фибротической перестройки печени, установленной методом фибросканирования и подтвержденной данными NAFLD fibrosis score-теста потребовал поиска маркеров печеночно-клеточной недостаточности. Тест числовой последовательности - тест Рейтана получен со значением 89 сек, что соответствует I-II стадии энцефалопатии, которую следует рассматривать в рамках печеночно-клеточной недостаточности. Проведенное исследование аммиака в капиллярной крови фотометрическим методом выявило у больного его содержание на уровне 160 мкмоль/л, что соответствует средней степени гепатогенной гипераммониемии. Это позволило диагностировать еще один маркер печеночно-клеточной недостаточностиь в рамках НАЖБП на стадии неалкогольного стеатогепатита, являющегося стадией НАЖБП, сформированной у больного с МС.

Результаты исследования представлены в данных таблицы 1, рисунка 2.

Пример 3. Больная М., 55 лет. Больной с критериями Метаболического синдрома (МС) [ожирение I степени (ОТ 112 см, ОБ 115 см, ИМТ 32,5 кг/м²); сахарный диабет 2 типа в течение 10-ти лет; АГ 3 стадии, 3 степени, риск 4 - в течение 5-ти лет; транзиторные ишемические атаки; атерогенная дислипидемия IV типа с повышением триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП без признаков сердечной недостаточности и без вредных привычек, в ранней менопаузе с 48 лет] с жалобами на неопределенные боли в эпигастральной области, монотонные, метеоризм, вздутия, увеличение живота в обьеме, выпадение волос в подмышечной впадине, некоторое похудание конечностей и нарастании слабости обследована терапевтом и эндокринологом. При биохимическом обследовании обнаружены: цитолиз с активностью АЛТ и ACT 2,15-3,34 нормы; холестаз - с активностью ГГТП и ЩФ 4,27 - 1,5 норм; без желтухи, с содержанием протромбина 76%, альбуминов 42,3 г/л (норма). Исследование крови на маркеры гепатита В и С дали отрицательные результаты, исключили лекарственный гепатит. По данным УЗИ - гепатомегалия 188 мм х 91 мм, нормальные размеры селезенки - 130 мм х 69 мм, по данным эндоскопического исследования визуализированы варикозно-расширенные вены пищевода F_I-II стадии. Тест числовой последовательности - тест Рейтана получен со значением 91-99 сек, что соответствует I-II стадии энцефалопатии, которую следует рассматривать в рамках печеночно-клеточной недостаточности. Асцита на обьективно, ни сонографически не обнаружено. Впервые при исключении вирусной В и С природы заболевания печени устанавливается диагноз цирроза печени, стадия компенсации (6 баллов), или класса А по Чайлд-Пьюг в рамках НАЖБП, развившейся на фоне МС. Исследование фибротической перестройки печени нами проведено неинвазивными методами - эластометрии и применением калькуляторов.

Методом фибросканирования диагностирована F_iv стадия фиброза печени по шкале METAVIR, что соответствует стадии цирроза печени. Применение неивазивных калькуляторов определили следующие параметры: APRI-Тест - 1,65 - вероятность фиброза велика, так как показатель получен более 1,0; FIB4-Тест -5,01 - вероятность фиброза стадий F_III-F_IV, так как показатель превышает значение 3,25; NAFLD fibrosis score - вероятность фиброза стадий шкалы при значении 2,7 оценивается как большее значения 0,675 и соответствует стадии фибротической перестройки печени - F_III-F_iv - или стадии цирроза печени_I. Таким образом, коморбидная больная с ожирением I степени и с метаболической патологией, атерогенной дислипидемией IV типа на фоне которых сформировалась НАЖБП на стадии цирроза печени с фибротической перестройкой органа F_iv по шкале METAVIR, класса А (компенсации), Портальной гипертензии III степени (варикоз вен пищевода F_I-II стадии), Энцефалопатией II стадии обследована на гипераммониемию. Проведенное исследование аммиака в капиллярной крови фотометрическим методом выявило у больного его содержание на уровне 200 мкмоль/л, что соответствует верхней границе средней степени гепатогенной гипераммониемии. Это позволило диагностировать еще один маркер печеночно-клеточной недостаточности в рамках НАЖБП на стадии цирроза печени, являющегося еще одной стадией НАЖБП, сформированной у больной сМС.

Результаты исследования представлены в данных таблицы 1, рисунка 2.

Источники информации

1. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Драпкина О.М., Маев И.В., Мартынов А.И., Ройтберг Т.Е., Хлынова О.В., Абдулганиева Д.И., Алексеенко С.А., Ардатская М.Д., Бакулин И.Г., Бакулина Н.В., Буеверов А.О., Виницкая Е.В., Волынец Г.В., Еремина Е.Ю., Гриневич В.Б., Долгушина А.И., Казюлин А.Н., Кашкина Е.И., Козлова И.В., Конев Ю.В., Корочанская Н.В., Кравчук Ю.А., Ли Е.Д., Лоранская И.Д., Махов В.М., Мехтиев С.Н., Новикова В.П., Остроумова О.Д., Павлов Ч.С., Радченко В.Г., Самсонов А.А., Сарсенбаева А.С., Сайфутдинов Р.Г., Селиверстов П.В., Ситкин С.И., Стефанюк О.В., Тарасова Л.В., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А., Хавкин А.И., Цыганова Ю.В., Шархун О.О. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 185(1): 4-52.

2. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. / Печень и билиарный тракт при метаболическом синдроме: пособие для врачей - М.: Прима Принт, 2020, - 52 с. ISBN 978-5-6044391-1-1

3. Тарасова Л.В., Трухан Д.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: диетические и лечебные рекомендации врача общей практики. Терапевт; 2013; 8; 4-9

4. Биек А.Ю., Сайтов А.Р., Добрынина И.Ю., Арямкина О.Л. Метаболически ассоциированная неалкогольная жировая болезнь печени. Вестник СурГУ: Медицина; 2021; 3 (49); 14-20.

5. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64:1388-1402.

6. ICD-11 Implementation or Transition Guide, Geneva: World Health Organization; 2019; License: CCBY-NCSA3.0IGO.

7. Алексеенко C.A., Агеева E.A., Полковникова О.П. Современные подходы к диагностике и лечению гипераммониемии у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. РМЖ «Медицинское обозрение» №7(1) от 24.09.2018 стр. 19-23

8. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Алексеенко С.А., Буеверов А.О., Плотникова Е.Ю., Долгушина А.И., Ильченко Л.Ю., Ермолова Т.В., Тарасова Л.В., Ли Е.Д., Цыганова Ю.В., Ахмедов В.А., Агеева Е.А., Лосев В.М., Куприянова И.Н., Серикова С.Н., Корочанская Н.В., Вологжанина Л.Г., Циммерман Я.С., Сас Е.И., Журавель С.В., Оковитый С.В., Осипенко М.Ф., Радченко В.Г., Солдатова Г.С., Ситкин С.И., Селиверстов П.В., Шавкута Г.В., Бутова Е.Н., Кожевникова С.А. Российский консенсус «Гипераммониемии у взрослых». Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;172(12): 4-23.

9. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Алексеенко С.А., Буеверов А.О., Плотникова Е.Ю., Долгушина А.И., Ильченко Л.Ю., Ермолова Т.В., Тарасова Л.В., Ли Е.Д., Цыганова Ю.В., Ахмедов В.А., Агеева Е.А., Лосев В.М., Куприянова И.Н., Серикова С.Н., Корочанская Н.В., Вологжанина Л.Г., Циммерман Я.С., Сас Е.И., Журавель С.В., Оковитый С.В., Осипенко М.Ф., Радченко В.Г., Солдатова Г.С., Ситкин С.И., Силиверстов П.В., Шавкута Г.В., Бутова Е.Н., Кожевникова С.А. Российский консенсус «Гипераммониемия у взрослых» (Версия 2021). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 187(3): 97-118.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для диагностики неалкогольной жировой болезни печени при метаболическом синдроме. Для диагностики стадии неалкогольной жировой болезни печени определяют концентрацию аммиака в капиллярной крови. При его уровне от 55,0 до 80,0 мкмоль/л диагностируют стеатоз печени, от 81,0 до 177,0 мкмоль/л - неалкогольный стеатогепатит, от 178 мкмоль/л и выше - цирроз печени. Способ обеспечивает возможность диагностики стадий неалкогольной жировой болезни печени: стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени, за счет определения концентрации аммиака в капиллярной крови. 2 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ диагностики неалкогольной жировой болезни печени при метаболическом синдроме, отличающийся тем, что для диагностики стадии неалкогольной жировой болезни печени определяют концентрацию аммиака в капиллярной крови и при его уровне от 55,0 до 80,0 мкмоль/л диагностируют стеатоз печени, от 81,0 до 177,0 мкмоль/л - неалкогольный стеатогепатит, от 178 мкмоль/л и выше - цирроз печени.