Способ определения высокого риска развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца Российский патент 2023 года по МПК G01N33/49 G01N33/50 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при определении показаний к имплантации устройства кардиовертера-дефибриллятора пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) для предупреждения развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти.

Хорошо известно, что развитие ИБС увеличивает риск развития внезапной сердечной смерти (ВСС). С внедрением в практическую медицину технологии имплантации кардиовертера-дефибриллятора появилась реальная возможность предупредить случаи ВСС [1]. Однако остается актуальным вопрос определения необходимых и достаточных предикторов для проведения такого вмешательства.

Известен способ прогнозирования риска жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у пациентов с ишемической болезнью сердца, основанный на оценке систолической функции левого желудочка и функционального класса хронической сердечной недостаточности (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца NYHA) [2].

Этот способ предполагает имплантацию кардиовертера-дефибриллятора в целях первичной профилактики внезапной сердечной смерти при наличии у пациентов устойчивой желудочковой тахикардии на фоне фракции выброса левого желудочка менее 45%, или фракции выброса левого желудочка менее 35% и сердечной недостаточности II или III функционального класса по классификации NYHA.

Недостатком способа является то, что он не обеспечивает должной эффективности использования кардиовертер-дефибрилляторов, что выражается в низком числе срабатываний имплантированных устройств, а значит необоснованности выполнения этой процедуры [3].

Таким образом, создание способа, позволяющего прогнозировать риски жизнеугрожающих нарушений ритма сердца и ВСС у пациентов с ИБС, являющегося показанием для выполнения процедуры имплантации кардиовертер-дефибриллятора, весьма актуально.

В проанализированной патентной и научной литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задача изобретения - разработать способ отбора пациентов, имеющих ишемическую болезнь сердца, у которых имплантация дефибриллятора позволит эффективно снизить риск внезапной сердечной смерти.

Поставленную задачу решают следующим образом. У пациента с диагнозом ИБС, планируемого к имплантации кардиовертер-дефибриллятора, из лейкоцитов венозной крови выделяют ДНК и определяют наличие полиморфной замены гуанина на аденин в позиции 9055 (G9055A) гена MT-ATP6. При обнаружении носительства такой замены у пациента прогнозируют высокий риск развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС.

Техническим результатом изобретения является объективизация оценки риска развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС у пациентов, имеющих ИБС, что позволяет осуществить персонализированную коррекцию антиаритмической терапии и снизить вероятность нерациональной имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов.

Известно, что ИБС характеризуется нарушением адекватного кровоснабжения сердечной мышцы. Именно это определяет каскад изменений нарушающих энергетический метаболизм и протекание процесса электро-механического сопряжения в кардиомиоцитах [4]. Клинически это проявляется развитием инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточностью, жизнеугрожающим аритмиям, приводящим к ВСС [5]. Контрактильная дисфункция миокарда и остановка сердца может быть результатом уменьшения синтез ATP и накопления активных форм кислорода в митахондриях кардиомиоцитов. При хронической ИБС и/или жизнеугрожающих аритмиях, в следствии недостатка кислорода, в кардиомиоцитах, снижается активность аэробных процессов образования АТФ и, увеличивается доля АТФ синтезированного в процессе гликолиза. Если АТФ-синтезирующий комплекс митохондрий не способен эффективно перестроится к работе в таких условиях, кардиомиоциты утратят свою контрактильную функцию, что вызовет остановку сердца, и приведет к внезапной сердечной смерти. Синтез ферментов АТФ - синтезирующего комплекса митохондрий имеет генетическую предопределённость.

Нами впервые выявлено сопряжение носительства замены гуанина на аденин в позиции 9055 (G9055A) гена MT-ATP6 с частотой ВСС пациентов на фоне ИБС.

Существенные признаки, характеризующие изобретение проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено при изучении патентной и научно-медицинской литературы.

Данное изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении для оптимизации лечения пациентов с ИБС, имеющих показания к имплантации кардиовертера-дефибриллятора.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемый способ соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом: У пациента с диагнозом ИБС, забирают 2 мл венозной крови в вакутейнер с ЭДТА. Из полученного биологического материала стандартным методом выделяют ДНК. В образцах ДНК проводят определение генотипа в позиции 9055, используя рестрикционный анализ. Участок ДНК, содержащий этот сайт амплифицируют с помощью полимеразной цепной реакции используя олигонуклеотидные праймеры: прямой праймер 5’ CCTAGCCATGGCCATCCCCTTATGAGC 3’, обратный праймер 5’ GGCTTACTAGAAGTGTGAAAAC 3’. Продукты рестрикции разделяют путем электрофореза в 2% агарозном геле и визуализируют с помощью окрашивания бромистым этидием, сопоставляя с маркерами молекулярных весов ДНК. Наличие фрагментов длиной 228 п.н. и 128 п.н. говорит об отсутствии замены гуанина на аденин в позиции 9055 (G9055A) гена MT-ATP6. Отсутствие указанных фрагментов и наличие фрагмента длиной 356 п.н. свидетельствует о наличии замены гуанина на аденин в структуре гена MT-ATP6.

При выявлении у пациента носительства замены G9055A в структуре гена MT-ATP6 прогнозируют повышенный риск развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС.

Способ апробирован на 244 пациентах, имеющих хроническую ИБС. У 182 пациентов заболевание было осложнено инфарктом миокарда, но не привело к возникновению жизнеугожающих аритмий. В 8 случаях была зафиксирована ВСС, а у остальных пациентов развились жизнеугрожающие аритмии и была выполнена имплантация кардиовертер-дефибриллятора. Всем пациентам было выполнено генетическое исследование на носительство замены G9055A в структуре гена MT-ATP6.

Установлено, что в группе пациентов с ВСС и жизнеугрожающими аритмиями частота замены гуанина на аденин в позиции 9055 в структуре гена MT-ATP6 статистически значимо выше, чем у других пациентов: 9,1% против 2,75%. Значение критерия Хи-квадрат с поправкой Йейтса составило 3,92, уровень значимости 0,048. Отношение шансов при такой замене: OR=3,54 (95% доверительный интервал 1,12-11,16).

Эффективность оценки носительства частоты замены G9055A в структуре гена MT-ATP6 для определения риска развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС, показана на клинических примерах.

Клинический пример 1. Пациент Щ. (69 лет), находился на обследовании и лечении в НИИ кардиологии. Пациент 3 года наблюдается в профильном стационаре с диагнозом: ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, атеросклероз коронарных артерий, стентирование коронарных артерий, хроническая сердечная недостаточность I стадии, функциональный класс II (по классификации New-York Heart Association). Клиническое состояние стабильно, угроз развития жизнеугрожающих аритмий нет. Пациенту выполнен генетический анализ на наличие замены G9055A в структуре гена MT-ATP6 . При анализе результатов ПЦР установлено присутствие фрагментов длиной 228 и 128 пар нуклеотидов (п.н.), что свидетельствует об отсутствии замены G9055A в структуре гена MT-ATP6 . Такой результат согласуется с низкой вероятностью развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС. Пациенту скорректирована терапия, и он выписан в удовлетворительном состоянии. Пациент продолжает наблюдаться в отделении без признаков необходимости имплантации кардиовертера-дефибриллятора.

Клинический пример 2. Пациент И. (67лет) с диагнозом: ишемическая болезнь сердца, нестенозирующий атеросклероз коронарных артерий, пароксизмальная устойчивая желудочковая тахикардия, хроническая сердечная недостаточность 1 стадии, функциональный класс I (по классификации New-York Heart Association), находился на обследовании и лечении в НИИ кардиологии. Пациенту проведено полное клинико-инструментальное обследование и скорректирована антиаритмическая терапия. По результатам генетического исследования у пациента было выявлено отсутствие фрагментов 228 п.н. и 128 п.н., но выявлено наличие фрагмента 356 п.н., что свидетельствует о носительстве замены G9055A в структуре гена MT-ATP6. Такой результат указывает на высокую вероятность развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС. При последующих обследованиях, у пациента по данным эхокардиографии выявлен высокий риск развития желудочковой тахикардии и ВСС. В соответствии с действующими рекомендациями, для первичной профилактики ВСС (снижение фракции выброса левого желудочка менее 35%, II или III ФК хронической сердечной недостаточности, вследствие перенесенного инфаркта миокарда давностью более 40 дней) пациенту проведена имплантация кардиовертера-дефибриллятора.

Клинический пример 3. Пациент А. (58 лет), находился на обследовании и лечении в НИИ кардиологии с диагнозом: ишемическая болезнь сердца, нестенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Пароксизмальная устойчивая желудочковая тахикардия. Синдром Морганьи-Эдамса-Стокса. Хроническая сердечная недостаточность 1 стадии, функциональный класс II (по классификации New-York Heart Association). В 2017г. при обследовании выявлены показания для имплантации кардиовертера-дефибриллятора с целью вторичной профилактики ВСС (фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографии составила 63%). Выполнена имплантация кардиовертера-дефибриллятора, проведено программирование устройства. В ходе 26 месячного наблюдения по данным программирования кардиовертера-дефибриллятора у пациента документированы 18 пароксизмов устойчивой желудочковой тахикардии, купированные антитахикардийной стимуляцией желудочков. В ходе планового обследования пациенту проведено генетическое исследование. Выявлено отсутствие фрагментов 228 п.н. и 128 п.н., и присутствие фрагмента 356 п.н., что свидетельствует о наличии замены G9055A в структуре гена MT-ATP6. Такой результат указывает на высокую вероятностью развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 244 пациентах с ИБС для определения высокого риска развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС, что позволяет оптимизировать подбор терапии и отбор пациентов на имплантацию кардиовертера-дефибриллятора, и способствует повышению эффективности лечения пациентов, имеющих ИБС.

Цитируемая литература.

1. Glikson M, Nielsen JC, Kronborg MB, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J. 2021;42(35):3427-3520. doi:10.1093/ eurheartj/ehab364. Erratum in: Eur Heart J. 2022;43(17):1651.

2. Рекомендации ESC по лечению пациентов с желудочковыми нарушениями ритма и профилактике внезапной сердечной смерти. Рабочая группа Европейского Общества Кардиологов (ESC) по лечению пациентов с желудочковыми нарушениями ритма и профилактике внезапной сердечной смерти / S.G. Priori, C. Blomstrom-Lundqvist, A. Mazzanti et al. // Российский кардиологический журнал. – 2016. – №7 (135). – С. 5-86.

3. Incidence of implantable cardioverter defibrillator therapy and mortality in primary and secondary prevention of sudden cardiac death / Y. Konstantino, T. Shafat, V. Novack et al. // Isr. Med. Assoc. J. – 2015. – Vol. 17, N 12. – P. 760-763.

4. Martínez MS, García A, Luzardo E, Chávez-Castillo M, Olivar LC, Salazar J, Velasco M, Rojas Quintero JJ, Bermúdez V. Energetic metabolism in cardiomyocytes: molecular basis of heart ischemia and arrhythmogenesis. Vessel Plus 2017;1:130-41. http://dx.doi.org/10.20517/2574-1209.2017.34.

5. Liang F, Wang Y. Coronary heart disease and atrial fibrillation: a vicious cycle. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2021 Jan 1;320(1):H1-H12. doi: 10.1152/ajpheart.00702.2020.

Изобретение относится к медицине. Способ определения высокого риска развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца, характеризующийся тем, что пациенту проводят генетическое исследование на наличие полиморфной замены гуанина на аденин в позиции 9055 (G9055A) гена MT-ATP6, при её выявлении прогнозируют высокий риск развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти. Технический результат - разработать способ отбора пациентов, имеющих ишемическую болезнь сердца, у которых имплантация дефибриллятора позволит эффективно снизить риск внезапной сердечной смерти. 3 пр.

Способ определения высокого риска развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца, характеризующийся тем, что пациенту проводят генетическое исследование на наличие полиморфной замены гуанина на аденин в позиции 9055 (G9055A) гена MT-ATP6, при её выявлении прогнозируют высокий риск развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти.