СВЯЗАННАЯ ЗАЯВКА
По данной заявке испрашивается приоритет и преимущество по предварительной заявке США № 62/469889, поданной 10 марта 2017, полное содержимое которой включено в данный документ посредством ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Актинический кератоз, или солнечный кератоз, представляют собой чешуйчатые, твердые образования (повреждения), вызванные поражением от ультрафиолетовых лучей солнца. Обычно они появляются на открытых для воздействия солнца участках, таких как лицо, лысая макушка головы, губы и тыльная сторона рук, и часто приподняты, имеют грубую текстуру и напоминают бородавки. Большинство из них становятся красными, но некоторые коричневыми, розовыми и/или телесными. При отсутствии лечения до десяти процентов актинического кератоза преобразуется в плоскоклеточный рак (SCC), который является наиболее распространенной формой рака кожи. По оценкам, более 58 миллионов американцев страдают от актинического кератоза. Лечение актинического кератоза включает криотерапию, хирургическое удаление, химический пилинг, фотодинамическую терапию, лазерную шлифовку и/или гель и кремы, содержащие лекарственные средства. Из-за распространенности актинического кератоза и его способности преобразовываться в рак кожи, если его не лечить должным образом, разработка дальнейших методов лечения является оправданной.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к способу лечения и/или предупреждения актинического кератоза, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества KX-01:
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится на пораженной участок пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг, примерно 2,5 мг, примерно 2,6 мг, примерно 2,7 мг, примерно 2,8 мг, примерно 2,9 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг или примерно 2,5 мг.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,0003 мг/см2 до примерно 10 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,001 мг/см2 до примерно 0,4 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,005 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациенту в дозе от примерно 0,005 мг/см2 до примерно 0,02 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе от примерно 0,025 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,001 мг/см2, примерно 0,002 мг/см2, примерно 0,003 мг/см2, примерно 0,004 мг/см2, примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,006 мг/см2, примерно 0,007 мг/см2, примерно 0,008 мг/см2, примерно 0,009 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2, примерно 0,1 мг/см2, примерно 0,15 мг/см2, примерно 0,2 мг/см2, примерно 0,25 мг/см2, примерно 0,3 мг/см2, примерно 0,35 мг/см2 или примерно 0,4 мг/см2.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,006 мг/см2, примерно 0,007 мг/см2, примерно 0,008 мг/см2, примерно 0,009 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,015 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,025 мг/см2, примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,035 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,045 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,055 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,065 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,075 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,085 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2, примерно 0,095 мг/см2 или примерно 0,1 мг/см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 0,01 см2 до примерно 300 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 1 см2 до примерно 200 см2, от примерно 1 см2 до примерно 100 см2, от примерно 1 см2 до примерно 75 см2, от примерно 1 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 1 см2 до примерно 25 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 10 см2 до примерно 200 см2, от примерно 10 см2 до примерно 100 см2, от примерно 10 см2 до примерно 75 см2, от примерно 10 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 10 см2 до примерно 25 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 25 см2 до примерно 200 см2, от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 75 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 50 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 90 см2, от примерно 25 см2 до примерно 80 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 70 см2, от примерно 25 см2 до примерно 60 см2, от примерно 25 см2 до примерно 50 см2, от примерно 25 см2 до примерно 40 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 30 см2.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента составляет примерно 25 см2, примерно 30 см2, примерно 35 см2, примерно 40 см2, примерно 45 см2, примерно 50 см2, примерно 55 см2, примерно 60 см2, примерно 65 см2, примерно 70 см2, примерно 75 см2, примерно 80 см2, примерно 85 см2, примерно 90 см2, примерно 95 см2 или примерно 100 см2.
В одном аспекте изобретения пораженным участком у пациента является кожа.
В одном аспекте изобретения пораженный участок у пациента находится в одном или нескольких местах, независимо выбранных из кожи головы, лба, предплечья, лица, носа, ушей, век, губ, шеи, рук, кистей, туловища, ног и ступней.
В одном аспекте у пациента имеется более одного пораженного участка.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз в неделю, один раз каждые три дня, один раз каждые два дня, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз в день или два раза в день.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз в день.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 дня.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4 или 5 дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней в неделю.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют в течение 2, 3, 4, 5, или 6 дней в неделю.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день продолжительностью более одного дня в неделю с последующим прекращением применением препарата в остальную часть недели.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день через день.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение двух дней подряд каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение трех дней подряд каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение четырех дней подряд каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют до полного излечения от актинического кератоза.
В одном аспекте изобретения KX-01 применяют наружно.
В одном аспекте изобретения применение KX-01 уменьшает количество и/или выраженность местных кожных реакций или других неблагоприятных побочных эффектов у пациента по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза.
В одном аспекте изобретения применение KX-01 уменьшает число пациентов, у которых имеются местные кожные реакции или другие неблагоприятные побочные эффекты, по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза.
В одном аспекте местная кожная реакция выбрана из группы, выбранной из везикуляции, постулирования, эрозии, изъязвления, покраснения, припухлости, шелушения, образования чешуек, образования твердых наростов, сухости, нагноения и образования пузырьков.
В одном аспекте другой побочный эффект выбран из группы, включающей боль в месте применения, зуд в месте применения, раздражение в месте применения, припухлость в месте применения, ощущение жжения в месте применения, инфекцию в месте применения, периорбитальный отек, назофарингит, озноб, боль в горле, опущенные веки, опухшие глаза, гипопигментацию, гиперпигментацию и головную боль.
В одном аспекте изобретения настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к KX-01 для применения (например, наружного применения) при лечении и/или предупреждении актинического кератоза. В некоторых аспектах изобретения KX-01 используется для применения в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
В одном аспекте изобретения настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к применению (например, наружному применению) KX-01 при лечении и/или предупреждении актинического кератоза. В некоторых аспектах изобретения KX-01 используется в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
В одном аспекте изобретения настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к применению KX-01 при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения актинического кератоза. В некоторых аспектах изобретения KX-01 используется в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
Описание чертежей
Фигура 1. Средняя совокупная оценка LSR в зависимости от времени - фаза 1 исследования KX-01, вводимого наружно на дорсальную поверхность предплечья. ○ Когорта 1 (N=4): 0,5 мг KX-01 применяли наружно на области площадью 25 см2 с 4-8 типичными AK поражениями ежедневно в течение 3 дней подряд. ☆ Когорта 2 (N=10): 2,0 мг KX-01 применяли наружно на области площадью 100 см2 с 8-16 типичными AK поражениями ежедневно в течение 3 дней подряд. ρ Когорта 3 (N=8): 0,5 мг KX-01 применяли наружно на области площадью 25см2 с 4-8 типичными AK поражениями ежедневно в течение 5 дней подряд. □ Когорта 4 (N=8): 2,0 мг KX-01применяли наружно на области площадью 100см2 с 8-16 типичными AK поражениями ежедневно в течение 5 дней подряд.
Фигура 2. Средняя совокупная оценка LSR в зависимости от времени - фаза 2а исследования КХ-01, вводимого наружно. 0,5 мг KX-01 применяли наружно на сплошную область лечения площадью 25 см2 с 4-8 типичными AK поражениями в течение 3 или 5 дней подряд.
Фигуры 3A и 3B. Сравнение кожных реакций на предплечьях у пациентов, получавших Picato® (ingenol mebutate) (фигура 3A) в сравнении с KX-01 (фигура 3B).
Фигуры 4А и 4В. Сравнение кожных реакций на лбу у пациентов, получавших Picato® (ingenol mebutate) (фигура 4A) в сравнении с KX-01 (фигура 4B).
Фигура 5. Гистограмма, показывающая медианное значение AK поражения со временем (левый столбец каждой пары столбцов показывает результаты 5-дневного лечения, а правый столбец показывает результаты 3-дневного лечения).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Заявка относится, по меньшей мере в части, к способу лечения и/или предупреждения актинического кератоза, включающему применение в отношении пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества KX-01:
Заявка относится, по меньшей мере в части, к способу лечения актинического кератоза, включающему применение в отношении пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества KX-01:
Заявка относится, по меньшей мере в части, к способу предупреждения актинического кератоза, включающему применение в отношении пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества KX-01:
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,7 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,6 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,5 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,4 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 0,3 мг или от примерно 0,1 мг до примерно 0,2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,7 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,6 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,5 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 0,4 мг или от примерно 0,2 мг до примерно 0,3 мг,
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,3 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 0,5 мг или от примерно 0,3 мг до примерно 0,4 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,4 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 0,7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 0,6 мг или от примерно 0,4 мг до примерно 0,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 0,8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 0,7 мг или от примерно 0,5 мг до примерно 0,6 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,6 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 0,9 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 0,8 мг или от примерно 0,6 мг до примерно 0,7 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,7 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 0,9 мг или от примерно 0,7 мг до примерно 0,8 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,8 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 1 мг или от примерно 0,8 мг до примерно 0,9 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,9 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2 мг или от примерно 0,9 мг до примерно 1 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 9 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг или от примерно 1 мг до примерно 2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 9 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг или от примерно 2 мг до примерно 3 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 4 мг до примерно 10 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг, от примерно 6 мг до примерно 10 мг, от примерно 7 мг до примерно 10 мг, от примерно 8 мг до примерно 10 мг или от примерно 9 мг до примерно 10 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 9 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 9 мг, от примерно 1 мг до примерно 9 мг, от примерно 2 мг до примерно 9 мг, от примерно 3 мг до примерно 9 мг, от примерно 4 мг до примерно 9 мг, от примерно 5 мг до примерно 9 мг, от примерно 6 мг до примерно 9 мг, от примерно 7 мг до примерно 9 мг или от примерно 8 мг до примерно 9 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 3 мг до примерно 8 мг, от примерно 4 мг до примерно 8 мг, от примерно 5 мг до примерно 8 мг от примерно 6 мг до примерно 8 мг или от примерно 7 мг до примерно 8 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 3 мг до примерно 7 мг, от примерно 4 мг до примерно 7 мг, от примерно 5 мг до примерно 7 мг или от примерно 6 мг до примерно 7 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 3 мг до примерно 6 мг, от примерно 4 мг до примерно 6 мг или от примерно 5 мг до примерно 6 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 5 мг или от примерно 4 мг до примерно 5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг или от примерно 3 мг до примерно 4 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 3 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг или от примерно 2 мг до примерно 3 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2 мг или от примерно 1 мг до примерно 2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 1 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 1 мг или от примерно 0,9 мг до примерно 1 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 0,2 мг до примерно 2,0 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,3 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 0,3 мг до примерно 2,0 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,4 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 0,4 мг до примерно 2,0 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 0,5 мг до примерно 2,0 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 3 мг или от примерно 1 мг до примерно 3 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,9 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,9 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,9 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,8 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,8 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,8 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,7 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,7 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,7 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,6 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,6 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,6 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,5 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,5 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,4 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,4 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,4 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,3 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,3 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,3 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,2 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,2 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2,1 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2,1 мг или от примерно 1 мг до примерно 2,1 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,3 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,4 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,6 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,7 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,8 мг до примерно 2 мг, от примерно 0,9 мг до примерно 2 мг или от примерно 1 мг до примерно 2 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг, примерно 2,5 мг, примерно 2,6 мг, примерно 2,7 мг, примерно 2,8 мг, примерно 2,9 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг или примерно 2,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг или примерно 2,5 мг.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,0003 мг/см2 до примерно 10 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,001 мг/см2 до примерно 0,4 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,005 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,005 мг/см2 до примерно 0,02 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе от примерно 0,025 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,001 мг/см2, примерно 0,002 мг/см2, примерно 0,003 мг/см2, примерно 0,004 мг/см2, примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,006 мг/см2, примерно 0,007 мг/см2, примерно 0,008 мг/см2, примерно 0,009 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2, примерно 0,1 мг/см2, примерно 0,15 мг/см2, примерно 0,2 мг/см2, примерно 0,25 мг/см2, примерно 0,3 мг/см2, примерно 0,35 мг/см2 или примерно 0,4 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,006 мг/см2, примерно 0,007 мг/см2, примерно 0,008 мг/см2, примерно 0,009 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,015 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,025 мг/см2, примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,035 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,045 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,055 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,065 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,075 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,085 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2, примерно 0,095 мг/см2 или примерно 0,1 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,025 мг/см2, примерно 0,02 мг/см2, примерно 0,015 мг/см2, примерно 0,01 мг/см2, примерно 0,005 мг/см2, примерно 0,002 мг/см2, примерно 0,001 мг/см2, примерно 0,0005 мг/см2, примерно 0,0002 мг/см2 или примерно 0,0001 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,025 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,02 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,015 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,01 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,005 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,002 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,001 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,0005 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,0002 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента в дозе примерно 0,0001 мг/см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 0,01 см2 до примерно 300 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 0,01 см2 до примерно 200 см2, от примерно 0,01 см2 до примерно 100 см2, от примерно 0,01 см2 до примерно 75 см2, от примерно 0,01 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 0,01 см2 до примерно 25 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 0,1 см2 до примерно 300 см2, от примерно 0,1 см2 до примерно 200 см2, от примерно 0,1 см2 до примерно 100 см2, от примерно 0,1 см2 до примерно 75 см2, от примерно 0,1 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 0,1 см2 до примерно 25 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 1 см2 до примерно 300 см2, от примерно 1 см2 до примерно 200 см2, от примерно 1 см2 до примерно 100 см2, от примерно 1 см2 до примерно 75 см2, от примерно 1 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 1 см2 до примерно 25 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 10 см2 до примерно 300 см2, от примерно 10 см2 до примерно 200 см2, от примерно 10 см2 до примерно 100 см2, от примерно 10 см2 до примерно 75 см2, от примерно 10 см2 до примерно 50 см2 или от примерно 10 см2 до примерно 25 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет от примерно 25 см2 до примерно 300 см2, от примерно 25 см2 до примерно 200 см2, от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 75 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 50 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, где пораженный участок составляет от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 90 см2, от примерно 25 см2 до примерно 80 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 70 см2, от примерно 25 см2 до примерно 60 см2, от примерно 25 см2 до примерно 50 см2, от примерно 25 см2 до примерно 40 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 30 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет примерно 0,01 см2, 0,1 см2, 1 см2, 2 см2, 3 см2, 4 см2, 5 см2, 6 см2, 7 см2, 8 см2, 9 см2, 10 см2, 15 см2, 20 см2, 25 см2, 30 см2, 35 см2, 40 см2, 45 см2, 50 см2, 55 см2, 60 см2, 65 см2, 70 см2, 75 см2, 80 см2, 85 см2, 90 см2, 95 см2 или 100 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, который составляет примерно 25 см2, примерно 30 см2, примерно 35 см2, примерно 40 см2, примерно 45 см2, примерно 50 см2, примерно 55 см2, примерно 60 см2, примерно 65 см2, примерно 70 см2, примерно 75 см2, примерно 80 см2, примерно 85 см2, примерно 90 см2, примерно 95 см2 или примерно 100 см2.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, где пораженным участком является кожа.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяется на пораженном участке у пациента, где пораженный участок кожи находится на одном или нескольких местах, независимо выбранных из кожи головы, лба, предплечья, лица, носа, ушей, век, губ, шеи, рук, кистей, туловища, ног и ступней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, пациент имеет более одного пораженного участка.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, пациент имеет более одного пораженного участка, находящегося в одном или нескольких местах, независимо выбранных из кожи головы, лба, предплечья, лица, носа, ушей, век, губ, шеи, рук, кистей, туловища, ног и ступней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз в неделю, один раз каждые три дня, один раз каждые два дня, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз в день или два раза в день.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз в день.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 или 60 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 дня.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4 или 5 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1 дня.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 2 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 3 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 4 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 5 дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней в неделю.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют в течение 2, 3, 4, 5 или 6 дней в неделю.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день продолжительностью более одного дня в неделю с последующим прекращением применением препарата в остальную часть недели.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день через день.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение двух дней подряд каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение трех дней подряд каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют один раз или два раза в день в течение четырех дней подряд каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют до полного излечения от актинического кератоза.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют до полного излечения от актинического кератоза, то есть актинический кератоз исчезает с пораженного участка у пациента.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, KX-01 применяют наружно.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, применение KX-01 уменьшает количество и/или выраженность местных кожных реакций или других неблагоприятных побочных эффектов у пациента по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза. В одном варианте осуществления изобретения другое лечение актинического кератоза включает наружное применение ингенола мебутата.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, применение KX-01 уменьшает число пациентов, у которых имеются местные кожные реакции или другие неблагоприятные побочные эффекты, по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, местная кожная реакция выбрана из группы, выбранной из везикуляции, постулирования, эрозии, изъязвления, покраснения, припухлости, шелушения, образования чешуек, образования твердых наростов, сухости, нагноения и образования пузырьков.
В одном варианте осуществления изобретения в любом из способов, описанных в настоящей заявке, другой побочный эффект выбран из группы, включающей боль в месте применения, зуд в месте применения, раздражение в месте применения, припухлость в месте применения, ощущение жжения в месте применения, инфекцию в месте применения, периорбитальный отек, назофарингит, озноб, боль в горле, опущенные веки, опухшие глаза, гипопигментацию, гиперпигментацию и головную боль.
В одном аспекте настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к KX-01 для применения (например, наружного применения) при лечении и/или предупреждении актинического кератоза. В некоторых аспектах KX-01 используется для применения в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
В одном аспекте настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к применению (например, местному применению) KX-01 при лечении и/или предупреждении актинического кератоза. В некоторых аспектах KX-01 используется в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
В одном аспекте настоящая заявка относится, по меньшей мере в части, к применению KX-01 при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения актинического кератоза. В некоторых аспектах KX-01 используется в дозах, режимах дозирования и/или на одном или нескольких пораженных участках у пациента, нуждающегося в этом, как описано в настоящем документе.
Если явно не указано иное, термины «KX-01» и «KX2-391» относятся к соединению в виде основания, то есть к «свободному основанию», которое имеет следующую структуру:
Термин «KX-01 MSA» относится к мезилатной соли KX-01, то есть к соли соединения, полученной в результате реакции KX-01 с метансульфоновой кислотой.
«KX-01», как используется в настоящем документе, также может называться «KX01», «KX2-391» или «KX-2-391».
KX-01 и его соли, например, KX-01 MSA, и их получение описаны в публикациях заявок PCT №№ WO 2008/082637, WO 2008/144045 и WO 2010/135429. Эти публикации включены в настоящий документ качестве ссылки во всей полноте.
Актинический кератоз, то есть «АК», является распространенным предраковым состоянием кожи, вызванным чрезмерным воздействием ультрафиолетового света. АК представляют собой грубые, сухие, коричневые, розовые или красные пятна (повреждения), которые часто появляются на участках головы, включая лицо, горло, шею, нос, лоб, уши или губы. АК также может проявляться на других частях тела, на которые продолжительно воздействует интенсивный солнечный свет, например, руки, спина и другие области туловища и ног.
Как используется в настоящем документе, термин «туловище» относится к части пациента, которая не является рукой, ногой или головой.
АК чаще всего встречаются у людей со светлой кожей, людей среднего возраста или пожилых людей. Пациент, страдающий АК, может иметь одно или несколько поражений. АК может привести к плоскоклеточному раку.
Клинические варианты AK включают в себя: классический (или распространенный), гипертрофический (или гиперкератотический), атрофический, AK с роговой кератомой, пигментированный AK, актинический хейлит и боуэноидный AK. Если явно не указано иное, способы, описанные в настоящем документе, применимы ко всем клиническим вариантам, включая те, которые перечислены в настоящем документе.
Лечение AK включает криохирургию, хирургическое иссечение и/или выскабливание пораженных участков, фотодинамическую терапию и составы для местного применения (например, кремы, гели, пластыри и т. д.), содержащие стероид, фторурацил, диклофенак, имиквимод, 5-аминолевулиновую кислоту (Ameluz®).
Одобренным средством для лечения АК является Picato® (ingenol mebutate), гель, содержащий ингенол мебутат (0,015% или 0,05%). Гель наносится на пораженные участки лица или кожи головы один раз в день в течение трех дней подряд (0,015%) или на туловище или конечности один раз в день в течение двух дней подряд (0,05%).
Известно, что кожная токсичность, связанная с использованием других методов лечения AK, таких как Picato® (ingenol mebutate), вызывает нежелательные побочные эффекты или побочные реакции, то есть местные кожные реакции (LSR), которые включают везикуляцию, постуляцию, эрозию, изъязвление, покраснение, отек, шелушение, образование чешуек, образование твердых корок, сухость, нагноение и образование пузырьков. Другие побочные эффекты включают боль в месте применения, зуд в месте применения, раздражение в месте применения, припухлость в месте применения, ощущение жжения в месте применения, инфекцию в месте применения, периорбитальный отек, назофарингит, озноб, боль в горле, опущенные веки, опухшие глаза, гипопигментацию, гиперпигментацию и головную боль.
Фраза «пока актинический кератоз не пройдет», как используется в настоящем документе, относится к случаю, когда поражения у пациента, страдающего АК, по существу или полностью исчезают на площади лечения у пациента. В одном варианте осуществления изобретения «по существу», в данном контексте, относится к тому, что более чем 50% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 60% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 70% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 80% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 90% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 95% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента. В другом варианте осуществления изобретения «по существу» относится к тому, что более чем 99% AK поражений исчезают на площади лечения у пациента.
Как используется во всем описании, формы единственного числа включают отсылки к множественному числу, если контекст явно не предписывает иное. Таким образом, например, ссылка на «способ» включает в себя множество таких способов, а ссылка на «дозу» включает ссылку на одну или несколько доз и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и так далее.
Термин «содержащий» предназначен для обозначения того, что способ включает перечисленные элементы, но не исключает другие. «По существу состоящий из», когда он используется для определения способов, должен означать исключение других элементов, имеющих существенное значение для комбинации, когда они используются по назначению. Таким образом, способ, состоящий по существу из элементов, определенных в данном документе, не исключает существенных стадий способа. «Состоит из» означает исключение более существенных стадий способа. Варианты осуществления, определенные каждым из этих переходных терминов, входят в объем данной заявки.
Если явно не указано иное, термины «приблизительно» и «примерно» являются синонимами. В одном варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к указанному количеству, значению или продолжительности ±5%, ±4,5%, ±4%, ±3,5%, ±3%, ±2,5%, ±2%, ±1,75%, ±1,5%, ±1,25%, ±1%, ±0,9%, ±0,8%, ±0,7%, ±0,6%, ± 0,5% ±0,4%, ±0,3%, ±0,2%, ±0,1%, ±0,09%, ±0,08%, ±0,07%, ±0,06%, ±0,05%, ±0,04%, ±0,03%, ±0,02% или ±0,01%. В другом варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к приведенному количеству, значению или продолжительности ±2,5%, ±2%, ±1,75%, ±1,5%, ±1,25%, ±1%, ±0,9%, ±0,8%, ±0,7%, ±0,6%, ± 0,5%. В еще одном варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к приведенному количеству, значению или продолжительности ±1%. В еще одном варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к приведенному количеству, значению или продолжительности ±0,5%. В еще одном варианте осуществления изобретения «приблизительно» и «примерно» относятся к приведенному количеству, значению или продолжительности ±0,1%.
Термин «пациент» включает любой живой организм, у которого имеется актинический кератоз или есть риск развития актинического кератоза. В одном варианте осуществления изобретения термин «пациент» относится к млекопитающему, у которого имеется актинический кератоз или есть риск развития актинического кератоза. В одном варианте осуществления изобретения термин пациент относится к человеку, у которого имеется актинический кератоз или есть риск развития актинического кератоза. Термин «пациент» должен быть синонимом термину «субъект», если явно не указано иное.
Термин «терапевтически эффективное количество», как используется в настоящем документе, относится к количеству фармацевтического средства, например, KX-01, для лечения, улучшения или предотвращения идентифицированного заболевания или состояния, например АК, или для демонстрации обнаруживаемого терапевтического или ингибирующего эффекта. Эффект может быть обнаружен любым методом анализа, известным в данной области. Точное эффективное количество для пациента будет зависеть от массы тела, размера и здоровья пациента; характера и степени состояния; и терапевтических или комбинации терапевтических средств, выбранных для применения. Терапевтически эффективные количества для данной ситуации могут быть определены обычным экспериментом, который находится в пределах квалификации и суждения лечащего врача.
Для любого соединения терапевтически эффективное количество может быть оценено на животных моделях, обычно на крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Животную модель также можно использовать для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такая информация затем может быть использована для определения полезных доз и путей введения людям. Терапевтическую/профилактическую эффективность и токсичность можно определить стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции) и LD50 (доза, летальная для 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен как соотношение LD50/ED50. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и чувствительности пациента.
Дозировка и введение корректируются для обеспечения достаточных уровней активного ингредиента или для поддержания желаемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают серьезность болезненного состояния, локализацию заболевания у пациента, общее состояние здоровья пациента, возраст, вес и пол пациента, питание, время и частоту применения, комбинацию лекарственных средств, чувствительность реакции и толерантность/ответ на терапию. KX-01 можно вводить каждый день, через день, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, каждую неделю, раз в две недели или один раз каждые две недели, в зависимости от периода полураспада и скорости выведения.
Для любого из способов, описанных в данном документе, KX-01 можно вводить наружно, внутрикожно, интраэпидермально, интрагингивально, интраокулярно, назально, офтальмологически, чрескожно, периодонтально, субконъюктивно, сублингвально, трансмукозально или ушным путем введения. В одном варианте осуществления KX-01 можно вводить наружно.
Все проценты и соотношения, используемые в настоящем документе, если не указано иное, приведены по массе.
Каждый документ, цитируемый в данном документе, включая любые перекрестные ссылки или связанные патенты или заявки, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте, если это явно не исключено или иным образом не ограничено. Цитирование любого документа не является признанием того, что это предшествующий уровень техники в отношении любого объекта изобретения, раскрытого или заявленного в настоящем документе, или что он сам по себе или в любой комбинации с любой другой ссылкой или ссылками, указывает, предлагает или раскрывает любой такой объект изобретения. Кроме того, в том случае, когда любое значение или определение термина в этом документе вступает в противоречие со значением или определением того же термина в документе, включенном посредством ссылки, то значение или определение, придаваемое этому термину, регулируется настоящим документом.
Хотя конкретные варианты осуществления изобретения были проиллюстрированы и описаны, различные другие изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема раскрытия. Объем прилагаемой формулы изобретения включает в себя все такие изменения и модификации, которые находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Другие особенности и преимущества настоящей заявки будут очевидны из разных примеров. Приведенные примеры иллюстрируют различные компоненты и методы, которые могут быть использованы для практического осуществления настоящей заявки.
Примеры не ограничивают заявленную заявку. На основании настоящего изобретения специалист в данной области может идентифицировать и использовать другие компоненты и методы, которые могут быть использованы для практического осуществления настоящей заявки.
ПРИМЕРЫ
Были проведены два клинических исследования (подробно описаны в примерах 1 и 2) для оценки активности и безопасности KX-01, вводимого наружно пациентам с актиническим кератозом. Предварительные данные этих исследований показали, что KX-01 демонстрирует клинически значимую активность при лечении актинического кератоза лица, кожи головы и предплечья. KX-01 при применении в течение 5 дней имеет очень хороший профиль безопасности с ограниченным системным воздействием. Местная переносимость, по-видимому, очень хороша при местных кожных реакциях (LSR), которые состоят в основном из легкой и умеренной эритемы и образования чешуек. KX-01 был признан безопасным.
Пример 1 - Фаза 1 исследования КХ-01, вводимого местно в течение 3 или 5 дней в предплечье
Фаза 1, одноцентровое исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики KX-01 проводилось на пациентах с AK на дорсальной поверхности предплечья. Это было открытое, неконтролируемое, нерандомизированное последовательное групповое клиническое исследование, проведенное в одном исследовательском центре в Соединенных Штатах. Основными задачами исследования были оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики KX-01 у пациентов с AK. Вторичной целью было оценить активность KX-01, вводимого наружно на дорсальную поверхность предплечья у пациентов с AK.
В следующие когорты были включены взрослые пациенты в возрасте 18 лет и старше с клинически типичными поражениями АК на дорсальной поверхности предплечья, которые соответствовали всем критериям включения и не соответствовали критерию исключения.
Когорта 1, N=4, 0,5 мг KX-01, вводимые наружно на площадь 25 см2 с 4-8 клинически типичными поражениями AK на дорсальной поверхности предплечья, ежедневно в течение 3 дней подряд.
Когорта 2, N=10, 2,0 мг KX-01, вводимые наружно на площадь 100 см2 с 8-16 клинически типичными поражениями AK на дорсальной поверхности предплечья, ежедневно в течение 3 дней подряд.
Когорта 3, N=8, 0,5 мг KX-01, вводимые наружно на площадь 25 см2 с 4-8 клинически типичными поражениями АК на дорсальной поверхности предплечья, ежедневно в течение 5 дней подряд.
Когорта 4, N=8, 2,0 мг KX-01, вводимые наружно на площадь 100 см2 с 8-16 клинически типичными поражениями АК на дорсальной поверхности предплечья, ежедневно в течение 5 дней подряд.
КХ-01 применяли наружно в дни лечения. Все пациенты были проверены на предмет безопасности и переносимости, которые включали LSR, AE, показатели жизненно важных функций, клинические лабораторные тесты, ЭКГ и физикальное обследование в начале и в заранее определенные моменты времени во время лечения и наблюдения в дни 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 17, 31 и 45. Количество AK поражений было зафиксировано в начале исследования в дни 4, 10, 17, 31 и 45. Была выполнена стандартизированная фотография области обработки. Образцы плазмы для фармакокинетики собирали в заранее спланированные моменты времени в дни 1-8.
LSR (эритема, шелушение/образование чешуек, образование корок, отек, везикуляция/пустуляция, эрозия/изъязвление) оценивались исследователем или уполномоченным лицом с использованием 4-балльной шкалы в соответствии с протоколом. Оценка пациентом симптомов (ощущение жжения/печения, зуд), связанных с раздражением области лечения, оценивалась по 4-балльной шкале (0=нет, 1=слабый, 2=умеренный, 3=сильный). Пациенты опрашивались на наличие спонтанно сообщаемых AE при каждом визитом перед началом исследования по оценке LSR. LSR и AE были представлены отдельно. Все LSR должны быть урегулированы и стабилизированы.
Всего было зарегистрировано 30 пациентов, и 29 пациентов завершили исследование. Популяция пациентов состояла из 19 мужчин и 11 женщин. Общий средний возраст составлял 63,1 года, а средний вес составлял 194,9 фунтов. Все, кроме одного пациента, были белыми. Все были не-испанцами или латиноамериканцами. Демографические данные и исходные характеристики по когортам приведены в таблице 1.
0,5 мг KX-01/25 см2 ежедн.×3 дня
2 мг KX-01/100 см2 ежедн.×3 дня
0,5 мг KX-01/25 см2 ежедн.×5 дней
2 мг KX-01/100 см2 ежедн.×5 дней
белая
другая
0
1
0
0
Местная переносимость была приемлемой. У всех 30 пациентов были LSR, оцененные исследователем. Обычно LSR появлялись на 2-й день, как правило, достигали пика примерно на 5-ый день для 3-дневных когорт лечения (когорты 1 и 2) и примерно на 10-ый день для 5-дневных когорт лечения (когорты 3 и 4), прежде чем вернуться к или близко к исходному уровню. Ни у одного пациента не было оценки LSR 4 в какой-либо категории. Ни у одного пациента не было пузырьков или пустул. Пятнадцать пациентов имели эритему и/или шелушение/образование чешуек с баллами 1 или 2 на 45-й день, которые наблюдались до урегулирования или стабилизации. Максимальные значения LSR отображаются по категориям и группам в таблице 2.
При каждом посещении пациентов специально спрашивали об ощущениях жжения, печения и зуде на месте применения. Максимальные оценки для каждого симптома приведены в таблице 2. Обычно симптомы появились уже на 2-й день, достигали своего пика по тяжести и частоте возникновения на 8-й и 10-й день и исчезли к 45-му дню. Два пациента (один в группе 2 и один в группе 4), у которых были симптомы от слабых до умеренных, находились под наблюдением для урегулирования или стабилизации. В группе 3 был один пациент, у которого был сильный зуд в день 17, который уменьшился до легкой степени тяжести при следующем посещении в день 31, не требуя сопутствующего лечения.
0,5 мг KX-01
25 см2 ежедн.×3 дня
2 мг KX-01
100 см2 ежедн.×3 дня
0,5 мг KX-01
25 см2 ежедн.×5 дней
2 мг KX-01
100 см2 ежедн.×5 дней
(25%)
(75%)
(25%)
(13%)
(88%)
(50%)
(13%)
(75%)
(50%)
(38%)
(25%)
(50%)
Оценка LSR исследователем, 5-балльная шкала оценки LSR: 0=отсутствует, 1=минимальный, 2=слабый, 3=умеренный, 4=сильный.
Оценка LSR пациентом, 4-балльная шкала оценки LSR: 0=отсутствует, 1=слабый, 2=умеренный, 3=сильный.
В качестве ретроспективного анализа LSR были рассчитаны суммарные баллы путем сложения баллов по 6 категориям LSR для каждого пациента, которые определяются исследователем при каждом визите обследования. Диапазон возможных суммарных баллов составляет 0-24. На фигуре 1 показаны средние суммарные баллы по времени по группам.
Четверо из 30 пациентов сообщили о 10 побочных эффектах, возникающих при лечении (TEAE). Все TEAE были от легких до умеренных, и реагировали на лечение, когда оно было. Для когорты 1 о TEAE не сообщалось. Один пациент из когорты 2 имел легкую инфекцию верхних дыхательных путей в дни 38-44, что не было связано с исследуемым препаратом. У одного пациента из когорты 3 на 2-й день наблюдалась головная боль, на 4-5-й день боли в спине и инфекция мочевыводящих путей на 6-14-й день; эти AE были легкой степени тяжести и считались, возможно, связанными с исследуемым препаратом. У того же пациента была легкая артралгия в 16-49 дни, умеренный остеоартрит в 16-49 дни и умеренная боль от инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы для лечения остеоартрита в 43-44 дни, которая считалась не связанной с исследуемым препаратом. В когорте 4 у одного пациента был базально-клеточный рак, не в зоне лечения, средней степени тяжести в 3-25 дни, который считался не связанным с исследуемым препаратом; был удален хирургическим путем. Другой пациент сообщил об умеренной мышечной слабости и миозите, которые не были связаны с исследуемым препаратом, но были связаны с фенофибратом, который принимался в связи с гиперлипидемией. Фенофибрат был отменен. При последующем наблюдении мышечная слабость ушла и миозит уменьшился, но все еще продолжался.
При проведении исследования серьезных побочных эффектов (SAE) или смертных случаев не было. Никто не прекратил лечение или наблюдение за побочными эффектами. Один из участников в когорте 2 отозвал свое согласие по личным причинам после 1 дня применения исследуемого препарата.
Клиническая активность:
Во всех 4 когортах было показано снижение среднего исходного количества AK поражений со временем, а у некоторых пациентов было продемонстрировано полное очищение на 45 день (таблица 3).
0,5 мг KX-01
25 см2 ежедн.×3 дня
2 мг KX-01
100 см2 ежедн.×3 дня
0,5 мг KX-01
25 см2 ежедн.×5 дней
2 мг KX-01
100 см2 ежедн.×5 дней
b Частичное очищение - ≥75% уменьшение AK поражений на день 45 по сравнению с исходным уровнем.
Это исследование предоставило предварительные данные о клинической активности местного введения КХ-01 для лечения AK. Данные также свидетельствуют о том, что 5-дневный режим может обеспечивать лучшую активность, чем 3-дневный режим, что подтверждается более высокими показателями полного и частичного очищения от AK у пациентов, получавших лечение в течение 5 дней. Местные кожные реакции носили в основном мягкий характер. Результаты этого исследования, посвященные безопасности и активности, послужили толчком для продолжения более масштабного многоцентрового исследования.
Пример 2а - Фаза 2а исследования KX-01, применяемого наружно на лицо или кожу головы
В настоящем документе описывается проводимое открытое, многоцентровое исследование фазы 2а активности и безопасности KX-01, который применяют наружно пациентам с AK на лице или коже головы. Основная цель состоит в том, чтобы оценить активность KX-01, применяемого наружно на лицо или кожу головы у пациентов с AK, путем определения полного коэффициента ответа, определяемого как 100% очищение на 57-й день. Вторичными задачами являются оценка активности KX-01, применяемого наружно в течение 1-57 дней, на основе снижения количества AK поражений по сравнению с исходным уровнем, оценка безопасности и переносимости и фармакокинетики, а также сопоставление режимов дозирования (5-дневное лечение и 3-дневное лечение) с точки зрения активности и безопасности у пациентов с AK на лице или коже головы. Это неконтролируемое, нерандомизированное исследование проводится в 16 местах исследования в Соединенных Штатах. Регистрация является последовательной для 2 когорт по 80 пациентов в каждой. Регистрация прекращалась для когорты 1 и продолжалась для когорты 2. Итоги для двух когорт лечения приведены ниже:
Когорта 1: 0,5 мг КХ-01, применяемый наружно на сплошную область лечения площадью 25 см2 с 4-8 клинически типичными AK поражениями в течение 5 дней подряд.
Когорта 2: 0,5 мг КХ-01, применяемый наружно на сплошную область лечения площадью 25 см2 с 4-8 клинически типичными AK поражениями в течение 3 дней подряд.
В дни лечения сотрудники исследовательского центра вводят местно 0,5 мг КХ-01 на области площадью 25 см2 на лице или коже головы. Все пациенты контролируются на предмет безопасности и переносимости, которые включают LSR, гиперпигментацию, гипопигментацию, рубцевание, AE, показатели жизненно важных функций, клинические лабораторные тесты, ЭКГ и физические осмотры в начале исследования в заранее определенные моменты времени во время лечения и последующего наблюдения в дни 1, 2, 3, 4, 5, 8, 15, 29 и 57. Количество AK поражений регистрируется в начале исследования, в дни 8, 15, 29 и 57. Те, кто достигнет полного очищения от AK на 57-й день, отслеживаются для подсчета AK поражений, LSR и AE через 3, 6, 9 и 12 месяцев после 57-го дня в течение периода последующего наблюдения на случай рецидива. Стандартизированная фотография области лечения выполняется в начале, на 8-й и 57-й день. Образцы плазмы отбираются в заранее спланированные моменты времени в дни 1 и 5 для когорты 1 и в дни 1 и 3 для когорты 2.
LSR (эритема, шелушение/образование чешуек, образование корок, отек, везикуляция/пустуляция, эрозия/изъязвление) оцениваются исследователем или уполномоченным лицом с использованием шкалы оценок от 0 (не присутствует) до 4 (наихудшая) на основе определенной протоколом оценки LSR критерия. Отсутствие или наличие гиперпигментации, гипопигментации и рубцов также оцениваются. Реакции на месте применения, не классифицированные как LSR, регистрируются как AE. Пациенты опрашивались на наличие спонтанно сообщаемых AE при каждом визите перед началом исследования по оценке LSR. LSR и AE были представлены отдельно. Все LSR, пигментация и рубцы в области лечения сопровождаются урегулированием и стабилизацией.
82 подходящих пациента были зачислены в когорту 1. Демографические и исходные характеристики пациентов приведены в таблице 4. До 57 дня исследование не прекращалось. Поскольку данное исследование продолжается, представленные данные следует считать предварительными. Данные по когорте 2 (3-дневное дозирование) пока недоступны.
0,5 мг KX-01, 25 см2 ежедн.×5 дней
Из 67 пациентов, которые были на 57-й день посещения, у 7 не было LSR в области лечения на протяжении всего исследования. У большинства пациентов была выявлена эритема (60/67, 90%) и шелушение/образование чешуек (47/67, 70%). Большинство из этих LSR были оценены как 1 и 2. Образование корок наблюдалась у 26/67 (39%) пациентов и было в основном оценено как 1. Отек был отмечен у 14/67 (21%) пациентов. Все припухлости были оценены как 1, за исключением двух пациентов, у одного была оценка 2, а у другого 3. Три пациента имели везикуляцию/пустуляцию и 9 пациентов имели эрозию/изъязвление. LSR, как правило, наблюдались с 3-го дня и достигали максимальной оценки на 5-й и 8-й день, а затем снижались до или близко к исходному уровню на 29-й и 57-й день. Из 60 пациентов, у которых были LSR, у всех, кроме 8 пациентов, LSR возвращались к исходному уровню на 57 день. Эти 8 пациентов имели эритему в 1 или 2 балла, шелушение/образование чешуек и/или образование корки в 1 балл, и исследователи следили до урегулирования или стабилизации.
Подробное описание местных кожных реакций (LSR) в этом исследовании KX01-AK-002 приводится ниже в таблице 5.
Примечание 1: Когорта 1=площадь лечения 25 см2/5 дней подряд лечения/0,5 мг KX-01, вводимых местно.
2: Данные представлены в виде отношения количество пациентов с конкретными результатами/количество пациентов, оцениваемых при каждом посещении. Рассчитанный процент указан в скобках.
В таблице 6 представлены максимальный балл LSR после введения дозы и максимальный балл LSR, полученный в комбинированных регистрационных испытаниях фазы 3 Picato® (ingenol mebutate), при лечении AK лица и кожи головы. Полученные данные свидетельствуют о том, что 5-дневное лечение KX-01, применяемого наружно, может иметь более благоприятный профиль локальной безопасности по сравнению с данными, полученными для Picato® (ingenol mebutate).
N=274
N=67
b Значения представляют собой количество пациентов в выборке, подлежащей оценке, классифицированных по их максимальному баллу LSR после исходного уровня. Проценты взяты на основе числа пациентов.
В качестве ретроспективного анализа LSR были рассчитаны суммарные баллы путем сложения баллов по 6 категориям LSR для каждого пациента, которые определяются исследователем при каждом визите обследования. Диапазон возможных суммарных баллов составляет 0-24. На фигуре 2 показаны средние суммарные баллы по времени в когорте 1.
Все 82 пациента, вошедшие в когорту 1, были включены в анализ AE. Двадцать шесть из 82 пациентов в когорте 1 сообщили о 54 TEAE. Все TEAE были от слабых до умеренных, за исключением одного тяжелого случая непроходимости тонкой кишки, который был отмечен как SAE (обсуждается ниже). Семеро пациентов сообщили о 12 TEAE, которые считались связанными с KX-01. Было 6 случаев реакции на месте нанесения, которые включали 1 слабую чувствительность, 2 слабое покалывание и 3 слабый зуд. Другими связанными с лечением AE были 2 случая легкого головокружения, 1 легкое потемнение цвета волос возле области лечения и 1 слабая головная боль. Был случай «ухудшения повышенной аланина трансаминазы» с исходного уровня 58 МЕ/мл до 61 МЕ/мл на 22-й день. Случай легкого конъюнктивита вблизи области лечения был зарегистрирован на 4-й день и продолжался до 5-го дня. Пациент пояснил, что из глаза выделяется только слизь из-за использования контактных линз. Не было ассоциированного покраснения, зуда, боли или припухлости, и KX-01 не попал в глаз.
Было 3 SAE, которые встретились у 2 пациентов, ни один из которых не считался связанным с исследуемым препаратом. Все SAE требовали госпитализации. Одним из них был 84-летний мужчина, у которого была непроходимость тонкой кишки на 56-й день, трансуретральная резекция простаты (TURP) для доброкачественной гипертрофии предстательной железы (BPH) на 67-й день и послеоперационная ишемия сердца на 72-й день. После этого он выздоровел. Другим пациентом был 67-летний белый мужчина, который был госпитализирован для TURP по поводу BPH на 17 день. Он выздоровел без осложнений.
Был один случай рака, который не был связан с исследуемым лекарственным средством - 61-летний мужчина, у которого был диагностирован плоскоклеточный рак, отсутствовавший в области лечения на 3-й день, он впоследствии был удален. Это AE не считалось серьезным.
Среди зарегистрированных пациентов 67 достигли дня 57 посещения. Двадцать четыре из 67 пациентов (36%, 95% ДИ (доверительный интервал): 24%-47%) достигли первичной конечной точки, определенной как 100% очищение от AK поражений в области лечения на 57 день. У 35 пациентов, получавших лечение на лице, 15 (43%, 95% ДИ: 26%-59%) было достигнуто 100% очищение, в то время как у 9 из 32 пациентов (28%, 95% ДИ: 13%-44%), которые получили лечение на коже головы, достигалось 100% очищение.
Тридцать четыре из 67 пациентов (51%, 95% ДИ: 39%-63%) имели по меньшей мере 75% уменьшения AK поражений на 57-й день по сравнению с исходным уровнем; 21/35 (60%, 95% ДИ: 44%-76%), которые получали лечение на лице, и 13/32 (41%, 95% ДИ: 24%-58%), которые получали лечение на коже головы. Эти данные приведены в таблице 7.
2: Когорта 1=площадь лечения 25 см2/5 дней подряд лечения/0,5 мг KX-01, вводимых местно.
(a) Очищение рассчитывается относительно оценки на день 1 посещения.
Активность KX-01 с точки зрения уменьшения количества AK поражений представлена в таблице 8. За 57-дневный период наблюдения наблюдалось постепенное уменьшение среднего числа поражений с 6,0 до 2,0.
KX-01, применяемый наружно один раз в день в течение 5 дней, представляется безопасным и хорошо переносимым. Было несколько побочных эффектов, связанных с лечением, и не было сильных или серьезных побочных явлений, связанных с лечением.
5-дневный режим дозирования KX-01 был связан со слабыми и обратимыми LSR, состоящими в основном из эритемы и шелушения/образования чешуек. В этом исследовании LSR 4 степени не наблюдались после 5 дней лечения KX-01.
Предварительные результаты (пример 1, пример 2a и пример 2b) показывают, что KX-01, применяемый наружно один раз в день в течение до 5 дней, демонстрирует клинически значимую активность при лечении AK дорсальной поверхности предплечья, а также лица и кожи головы. Данные предполагают, что 5-дневный режим KX-01 обладает большей активностью, чем 3-дневный режим.
Результаты перекрестных исследований с результатами, опубликованными для Picato® (ingenol mebutate)), позволяют предположить, что активность 5-дневного режима лечения KX-01, применяемого наружно, может быть сопоставима с таковой, наблюдаемой в исследованиях фазы 3 Picato® (ingenol mebutate) (таблица 9).
b Picato® (ingenol mebutate), инструкция по применению препарата, сентябрь 2016.
Фармакокинетические результаты после 5 дней лечения KX-01 показали низкое системное воздействие (<1 нг/мл) и ограниченное накопление лекарственного средства у большинства пациентов. Полученные данные свидетельствуют о том, что 5 дней местного применения КХ-01 имеют оптимальную активность и безопасность.
Пример 2а - Фаза 2а исследования KX-01, применяемого наружно на лицо или кожу головы
Фаза 2а, описанная в примере 2а, была завершена с участием 84 подходящих пациентов, зарегистрированных в каждой из двух когорт: одна когорта была подвергнута лечению в течение 5 дней подряд, а другая когорта была подвергнута лечению в течение 3 дней подряд. Результаты описаны ниже и представлены на фигуре 5.
Таблица 10. AK очищение в двух когортах на день 57 после лечения
Таблица 11. Краткие сводные данные о максимальных местных кожных реакциях после исходного уровня для Picato® (ingenol mebutate)
образование чешуек
пустулизация
a. Источник информации: NDA 202833; статистический обзор и оценка геля Pep005 (ingenol mebutate), 0,015%; таблица 9.
b. Значения представляют собой число пациентов в выборке, подлежащей оценке, классифицированных по их максимальному баллу LSR после исходного уровня. Проценты взяты на основе числа пациентов.
Пример 3 - Краткая сводка результатов PK исследований по примерам 1 и 2
KX-01 тестировали на взрослых пациентах с актиническим кератозом дорсальной области предплечья (пример 1) и актиническим кератозом на лице или коже головы (примеры 2а и 2b). В примере 1 плазменную фармакокинетику (PK) KX-01 после местного введения оценивали путем сбора плазмы в дни 1 и 3 при 3-дневных схемах лечения и в 1 и 5 дни при 5-дневных схемах лечения (таблица 12). В примерах 2a и 2b образцы плазмы собирали в дни 1 и 5 у когорты 1 (таблица 13). Образцы плазмы в одинаковые моменты времени собирали в дни 1 и 3 у когорты 2. KX-01 измеряли в плазме человека с использованием подтвержденного анализа LC-MS/MS с нижним пределом количественного определения (LLOQ) 0,1 нг/мл.
Таблица 12. Пример 1 - Схемы лечения и время получения PK данных
День 2: перед использованием препарата (24 после использования препарата День 1)
День 3: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 и 120 после использования препарата
День 2: перед использованием препарата (24 hours после использования препарата День 1)
День 3: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 и 120 после использования препарата
День 2: перед использованием препарата (24 hours после использования препарата День 1)
День 5: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 72 после использования препарата
День 2: перед использованием препарата (24 hours после использования препарата День 1)
День 5: перед использованием препарата, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 72 после использования препарата
Таблица 13. Примеры 2a и 2b - Схемы лечения и время получения PK данных
День 5: перед использованием препарата, 0,5, 1 и 4 после использования препарата
День 3: перед использованием препарата, 0,5, 1 и 4 после использования препарата
Изучение PK данных в этих исследованиях показывает, что некоторые данные о концентрации в плазме могут быть ложными. 75% концентраций в обоих исследованиях были ниже уровня количественного определения (BLQ).
В исследовании KX01-AK-002 данные PK доступны по 84 пациентам из когорты 1, обрабатываемым один раз в день в течение 5 дней, и по 84 пациентам из когорты 2, обрабатываемым один раз в день в течение 3 дней, при 0,5 мг KX-01 на область дозирования площадью 25 см2 на лице или коже головы. Из общего количества 336 образцов плазмы, проанализированных у этих 84 пациентов после 1 дня лечения, 15 образцов (~4%) были выше предела количественного определения. До введения дозы в 5 и 8 день 84 (~9%) пациентов имели количественно определяемые концентрации KX-01. В день 5 дозирования измеримые концентрации в плазме были обнаружены у 42 из 84 пациентов через 4 часа после введения дозы. Все измеряемые концентрации в плазме были ниже 0,7 нг/мл, за исключением трех аберрантных образцов.
В двух из трех PK аберрантных образцов наблюдались концентрации в плазме 44 и 23 нг/мл, возникающие через 1 и 0,5 часа после введения дозы у двух разных пациентов в день 5. Эти первичные PK образцы были повторно проанализированы с сопоставимыми результатами. Анализ резервных PK образцов привел к концентрациям 0,351 нг/мл и BLQ, соответственно. Эти результаты более соответствуют концентрации KX-01 в плазме от других 82 пациентов и других образцов, полученных от этих пациентов. Один PK образец от пациента имел кажущуюся концентрацию в плазме выше 12500 нг/мл, но резервный образец имел концентрацию в плазме 30 нг/мл. Наиболее вероятной причиной этих аберрантных результатов является перекрестное загрязнение, и результаты не представляют реальные концентрации KX-01 в плазме. Все участки в исследовании KX01-AK-002 были перепроверены для надлежащего сбора, обработки и хранения PK образцов.
Таким образом, PK результаты этих исследований показали, что после 5 дней подряд местного применения КХ-01 наблюдалось низкое системное воздействие (менее 1 нг/мл) и ограниченное накопление препарата.
Пример 4 - Исследование фазы 3 KX-01
Фаза 3, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, с параллельными группами, многоцентровое исследование эффективности и безопасности KX2-391 на взрослых пациентах с AK на лице или коже головы будет проводиться примерно в 25 местах в Соединенных Штатах для того, чтобы изучить следующее:
эффективность наружного применения KX-01 ежедневно в течение 5 дней подряд по сравнению с плацебо-контролем по показателям 100%-ного очищения на 57-й день при лечении взрослых с актиническим кератозом (AK) при применении на сплошной области площадью 25 см2 на лице или коже головы,
безопасность наружного KX-01 ежедневно в течение 5 дней подряд по показателям местных кожных реакций (LSR) и других оценок безопасности, таких как побочные эффекты (AE) и лабораторные оценки,
показатели частичных реакций определяли как не менее 75% очищения от AK поражений в области лечения на лице или коже головы на 57-й день между группой, обрабатываемой КХ-01, и группой, обрабатываемой плацебо.
Местная обработка KX ежедневно в течение 5 дней подряд будет демонстрировать более полное очищение (определяемое как 100% очищение клинически типичных и видимых AK поражений на 57-й день), чем ежедневное плацебо в течение 5 дней подряд у взрослых с актиническим кератозом на лице или коже головы.
Регистрация будет регулироваться таким образом, чтобы примерно у двух третей зарегистрированных пациентов обработке подвергалось лицо, а у примерно одной трети зарегистрированных пациентов обработке подвергалась кожа головы. Приемлемые пациенты будут рандомизированы централизованно для лечения в соотношении 1:1 (KX-01 или плацебо) в каждой подгруппе области лечения. Другими словами, в подгруппе лиц, у которых обрабатывают либо лицо, либо кожу головы, половина испытуемых в произвольном порядке будет получать активное лечение, а другая половина в произвольном порядке будет получать плацебо.
Область лечения будет отмечена в исследовательских центрах несмываемым маркером в день 1. Пациентам будут предоставлены ежедневные одноразовые дозы, которые будут применяться дома в течение 5 последующих дней. Пациентам обеих групп будет дано указание вымыть руки и область лечения, затем высушить область лечения перед применением KX-01. Небольшое количество KX-01 следует нанести на кончик пальца и аккуратно растереть по всей области лечения площадью 25 см2. Пациентам будет дано указание вымыть руки после нанесения KX-01 и избегать мытья области лечения в течение не менее 8 часов, а также избегать попадания KX-01 в глаза. Пациенты возвращаются для последующего наблюдения за безопасностью, LSR и для оценки активности (количество AK поражений) в заранее определенные моменты времени до 57-го дня. Все пациенты, у которых имеются нерешенные LSR гипо- или гиперпигментация, образование рубцов или связанные с лечением AE на 57-й день, будут возвращаться для наблюдения после исследования каждые 7-28 дней до решения или признания исследователями стабилизации. Пациентам, у которых достигалось 100%-ное очищение AK поражений в области лечения на 57-й день, будет предложено записаться в протокол продолжения для определения частоты рецидивов и безопасности на срок до 12 месяцев.
Будет проведен скрининг достаточного количества пациентов для рандомизации приблизительно 300 пациентов. На каждом сайте будут рандомизированы как минимум 10 пациентов и максимум 20 пациентов.
Каждый пациент будет находиться на исследовании до 85 дней: обследование за 28 дней до дня 1, лечение в течение 5 дней подряд и наблюдение до 57 дня. Использование каких-либо не исследуемых лекарств для лечения AK поражений в области лечения запрещено до 57-го дня.
Критерии включения в исследование
1. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет
2. Область лечения на лице или коже головы, которая:
является сплошной областью площадью 25 см2
содержит от 4 до 8 клинически типичных, видимых и дискретных AK поражений
3. Пациенты, которые, по мнению исследователя, имеют хорошее общее состояние здоровья на основании:
медицинского анамнеза
результатов физического осмотра (PE)
электрокардиограммы (ЭКГ), результатов клинической химии, гематологии и анализа мочи
4. Женщины должны быть в постменопаузе (возраст >45 лет с аменореей не менее 12 месяцев), хирургически стерильными (гистерэктомия, двусторонняя оофорэктомия или перевязка маточных труб); или, если есть способность к деторождению, необходимо использовать высокоэффективную контрацепцию в течение не менее 30 дней или 1 менструальный цикл, в зависимости от того, что дольше, до начала лечения KX01 и должны согласиться продолжать использовать высокоэффективную контрацепцию в течение не менее 30 дней после применения последней дозы КХ01. Высокоэффективная контрацепция включает в себя оральные гормональные контрацептивы, имплантаты, инъекции или пластыри гормональных контрацептивов, внутриматочные контрацептивы или полное воздержание от полового акта за 2 недели до введения дозы и в течение всего исследования.
5. Мужчины, у которых не было вазэктомии, должны согласиться использовать барьерную контрацепцию после скрининга через 90 дней после применения последней дозы KX-01.
6. Все пациенты должны согласиться не сдавать сперму или яйцеклетку или пытаться зачать ребенка после скрининга через 90 дней после применения последней дозы KX-01.
7. Женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный тест на беременность в моче в 1-й день до начала лечения.
8. Согласие избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового (УФ) света на лицо или кожу головы
9. Способность понять и готовность подписать форму информированного согласия (ICF)
Критерии исключения из исследования
1. Клинически атипичные и/или быстро меняющиеся AK поражения в области лечения, например, гипертрофическое, гиперкератотическое, рецидивирующее заболевание (имевшая место криохирургия в двух предыдущих случаях) и/или роговая кератома
2. Расположение области лечения:
В любом месте, кроме лица или кожи головы
В пределах 5 см от не полностью зажившей раны
В пределах 5 см от подозреваемой базальноклеточной карциномы (BCC) или плоскоклеточной карциномы (SCC)
3. Имевшее место ранее лечение с помощью KX-01
4. Предполагаемая необходимость стационарной госпитализации или стационарной хирургии
5. Лечение 5-фторурацилом (5-FU), имиквимодом, ингенолом мебутатом, диклофенаком, фотодинамическая терапия или другие методы лечения AK в пределах 2 см от области лечения, в течение 8 недель перед визитом скринингового обследования
6. Использование следующих методов лечения и/или лекарств в течение 2 недель перед визитом скринингового обследования:
Косметические или терапевтические процедуры (например, использование жидкого азота, хирургическое иссечение, выскабливание, дермабразия, химический пилинг средней или большей глубины, лазерная шлифовка) в пределах 2 см от выбранной области лечения
Кислотосодержащие терапевтические продукты (например, салициловая кислота или фруктовые кислоты, такие как альфа- и бета-гидроксильные кислоты и гликолевые кислоты), топические ретиноиды или легкие химические пилинги в пределах 2 см от выбранной области лечения
Наружные бальзамы (приемлемыми являются немедикаментозные/не вызывающие раздражения лосьон и крем) или применяемые местно стероиды в пределах 2 см от выбранной области лечения; кремы для искусственного загара в пределах 5 см от выбранной области лечения
7. Использование следующих методов лечения и/или лекарств в течение 4 недель перед визитом скринингового обследования:
Лечение иммуномодуляторами (например, азатиоприном), цитотоксическими лекарственными средствами (например, циклофосфамидом, винбластином, хлорамбуцилом, метотрексатом) или индукторами интерферонов/интерферона
Лечение системными препаратами, которые подавляют иммунную систему (например, циклоспорином, преднизоном, метотрексатом, алефалептом, инфликсимабом)
Лечение/терапия с помощью UVA или UVB
8. Использование системных ретиноидов (например, изотретиноина, ацитретина, бексаротена) в течение 6 месяцев перед визитом скринингового обследования
9. В анамнезе чувствительность и/или аллергия на любой из ингредиентов в исследуемом препарате
10. Кожное заболевание (например, атопический дерматит, псориаз, экзема) или состояние (например, рубцевание, открытые раны), которое, по мнению исследователя, может повлиять на проведение или оценку исследования или которое подвергает пациента неприемлемому риску при участии в исследовании
11. Другие серьезные неконтролируемые или нестабильные медицинские заболевания или состояния, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента неприемлемому риску при участии в исследовании
12. Беременные и кормящие грудью женщины
13. Участвовавшие в испытании лекарственных препаратов, в ходе которого исследуемое лекарственное средство вводилось в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, до введения дозы
Оценка активности
Исследователь или назначенное им лицо будет выполнять подсчет AK поражений в области лечения у всех пациентов при скрининге и в дни 1 (исходный уровень), 8, 15, 29 и 57.
Оценка безопасности
Безопасность будет оцениваться в дни 1 (исходный уровень), 6, 8, 15, 29 и 57 путем регистрации LSR, AE и серьезных нежелательных явлений (SAE).
Лабораторная оценка показаний гематологии, биохимии и анализа мочи, измерение веса, роста и показателей жизнедеятельности, оценка ЭКГ и PE будут проводиться в заранее определенные моменты времени.
Пациенты будут опрошены на наличие спонтанно сообщаемых AE при каждом визите перед началом исследования по оценке LSR. AE будут сообщаться отдельно от LSR.
Другие оценки
Оценкой LSR является оценка исследователем (или обученным назначенным лицом) следующих признаков в области лечения: эритема, шелушение/образование чешуек, образование корок, отек, везикуляция/пустуляция и эрозия/изъязвление. Эти признаки будут оцениваться с использованием шкалы оценок: 0=отсутствует, 1=слабое (слегка, едва заметное), 2=умеренное (отчетливое присутствие) и 3=тяжелое (ярко выраженное, интенсивное).
В дополнение к LSR, гипо- и гиперпигментация и рубцевание в области лечения будут оцениваться как присутствующие или отсутствующие. Реакции на месте применения, не классифицируемые как LSR (например, зуд, боль, инфекция), будут сообщаться как нежелательные явления. Исследователи будут обучены использованию этой шкалы LSR с использованием репрезентативных фотографий. Стандартизированная фотография будет выполнена в день 1 перед дозированием, а также в дни 6, 8, 15, 29 и 57.
Первичной конечной точкой оценки эффективности является полный показатель очищения от AK поражений, определяемый как доля пациентов на 57-й день без клинически видимых AK поражений в области лечения. Вторичной конечной точкой оценки эффективности является частичное очищение от AK поражений, определяемое как доля пациентов на 57-й день с 75% или более снижением количества AK-поражений в области лечения, выявленных на 1-й день (исходный уровень). Снижение количества AK поражений в течение дней 1-57 также будет рассмотрено.
Конечные точки безопасности включают оценку LSR, пигментации и рубцевания, AE, SAE, случаев, представляющих особый интерес, и клинических лабораторных данных; также будут оцениваться результаты других оценок безопасности (показатели жизнедеятельности, ПЭ, ЭКГ).
Популяции пациентов включают (1) популяцию, сформированную в соответствии с назначенным вмешательством (ITT)/безопасностью: все рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере один день лечения и вернулись для контрольного визита для последующего наблюдения, и (2) популяцию пациентов, данные которых соответствуют протоколу (PP)/подлежащих оценке: все рандомизированные пациенты, которые получили по крайней мере 4 из 5 доз, соответствовали протоколу в отношении критериев включения в исследование, не получали сопутствующих лекарств, которые могут повлиять на эффективность, и вернулись для визита контроля излечения в день 57. Это основная популяция эффективности.
Первичная конечная точка оценки эффективности, полный уровень очищения, будет сравниваться на основе метода Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH), контролирующего области лечения (лицо или кожа головы) между группами лечения. Кроме того, полное сравнение показателей очищения между группами лечения будет выполнено в подгруппах для лица и кожи головы независимо друг от друга. Частичное очищение будет проанализировано так же, как и первичная конечная точка оценки эффективности (полное очищение).
Чтобы показать соответствие с общими результатами, полный показатель очищения также будет представлен в таблице и отображен графически, а также в таких подгруппах, как пол, возраст (˂65 или ≥65 лет), место исследования, исходное количество поражений (4, 5, 6 или 7, 8), тип кожи (I/II или III/IV/V/VI по Фитцпатрику). Резко выделяющиеся значения экспериментальных величин будут клинически объяснены в отчете о клиническом исследовании.
Количество AK поражений в исходном состоянии, в день 57, и другие посещения и изменения по сравнению с исходным уровнем количества AK поражений в каждом посещении будут суммированы с использованием описательной статистики (то есть среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимум и максимум), а затем сравнений для каждой группы лечения.
Анализ безопасности будет проводиться в популяции для оценки безопасности.
AE, возникающие при лечении (TEAE), определяются как те AE, которые возникают после введения дозы, или те, которые ранее существовали, которые ухудшаются после введения дозы. Для AE дословные термины в форме отчета о случае/электронной форме отчета о случае (CRF/eCRF) будут сопоставлены с предпочтительными терминами (PT) и классами системных органов (SOC) с использованием Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; v 16,0 или выше). Частота возникновения AE будет отображаться с помощью SOC и PT. Случаи TEAE будет суммироваться по группам лечения. TEAE также будут суммированы по степени тяжести, взаимосвязи с изучаемым лечением и группой лечения. Частота встречаемости SAE также будет отображаться группой лечения. Лабораторные параметры будут обобщены с использованием описательной статистики на исходном уровне и в каждый последующий момент времени по группам лечения. Изменения по сравнению с исходным уровнем также будут обобщены по группам лечения. Кроме того, будут предоставлены таблицы смещения (то есть, низкий-нормальный-высокий на исходном уровне по сравнению с низким-нормальным-высоким на последующем в виде таблицы сопряженности признаков 3 на 3), чтобы оценить изменения лабораторных значений от исходного уровня до последующего наблюдения в каждой группе лечения. Местные кожные реакции, пигментация и рубцевание, как сообщает исследователь, будут отображаться и обобщаться по группам посещения и лечения для всех пациентов. Случаи, представляющие особый интерес, будут обобщены.
Пример 5 - Совокупность протоколов расширенного исследования фазы 3 KX-01 (повторение продолжения протокола)
Проспективное 12-месячное последующее исследование полных респондеров из двух исследований фазы 3 KX-01, проводимых местно у взрослых пациентов с AK на лице или коже головы, будет проведено примерно в 25 местах в Соединенных Штатах, чтобы определить рецидив актинического кератоза (AK) в области лечения пациентов, у которых было полное очищение на 57-й день в исследованиях фазы 3 KX-01, и изучить побочные эффекты (AE) в области лечения.
Критерии соответствия
1. Полное очищение, определенное как 100% очищение от AK поражений в зоне лечения на 57-й день у пациентов из двух исследований фазы 3
2. Согласие избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового (УФ) света на лицо или кожу головы
3. Способность понимать и готовность соблюдать процедуры исследования и подписать форму информированного согласия (ICF)
Ни один пациент не будет повторно лечиться исследуемым препаратом. Пациентам будет запрещено получать лучевую терапию или лечение, которое может маскировать частоту рецидивов AK поражения (например, топический мебенат ингенола, 5-фторурацил [5-FU], диклофенак, имиквимод) внутри или в пределах 2 см от области лечения в любое время в процессе исследования. Лечение изолированного поражения, такое как криотерапия или биопсия, будет разрешено для лечения AK поражений, возникающих в выбранной области лечения. Визиты в клинику будут происходить через 3, 6, 9 и 12 месяцев после 57-го дня посещения основного исследования фазы 3. Количество AK поражений в области лечения будет учитываться при каждом посещении. Если пациент получает специфическое для поражения лечение (т.е. криотерапию или биопсию) для поражения, которое появляется в области лечения, обработанное поражение будет считаться рецидивом. Будет собрана информация, касающаяся интеркуррентных заболеваний, терапевтических средств, которые могут привести к иммуносупрессии, и лечения агентами, которые, как известно, изменяют AK. Сообщается о неблагоприятных событиях и серьезных нежелательных явлениях (SAE), включая рак кожи (базально-клеточный рак [BCC]/плоскоклеточный рак [SCC]/меланома) в области лечения или в пределах 5 см от границы области лечения. Другие AE и SAE будут сообщены, если исследователь считает, что они связаны с исследуемым лечением. Стандартная фотография будет выполняться при всех посещениях.
Для эффективности будет оцениваться рецидив AK поражения, который определяется как любое идентифицированное AK поражение в выбранной области лечения в течение 12-месячного периода наблюдения для пациентов, которые достигли полного очищения в день 57 посещения исследования фазы 3 независимо от того, какое лечение они получали ранее. Если пациент получает специфическое для поражения лечение (то есть криотерапию или биопсию) для поражения, которое появляется в области лечения, обработанное поражение считается рецидивом.
В целях безопасности, AE в выбранной области лечения будут оцениваться в течение 12-месячного периода наблюдения. Другие AE, которые, как сообщают следователи, связаны с лечением, также будут оценены.
В анализируемую популяцию входят все пациенты, которые достигли полного очищения в день 57 посещения основного исследований фазы 3, независимо от того, какое лечение они получали ранее. Анализ эффективности и безопасности будет проводиться на основе этой популяции.
Результаты анализа по предыдущим группам лечения (активное лечение в сравнении с контролем плацебо) будут в основном сопоставляться с помощью таблиц и графиков. Частота рецидивов будет оцениваться по методу Каплана-Мейера с 95% доверительным интервалом (ДИ) при плановых визитах после визита исходного уровня (3, 6, 9 и 12 месяцев) по предшествующему лечению. Время, когда наблюдается поражение(я), будет вменено в соответствующий целевой день исследования (например, 91 день для 3-месячного посещения). Частота рецидивов будет оцениваться по методу Каплана-Мейера с 95% доверительным интервалом (ДИ) при плановых визитах после визита исходного уровня (3, 6, 9 и 12 месяцев) по предшествующему лечению. Время, когда наблюдается поражение(я), будет вменено в соответствующий целевой день исследования (например, 91 день для 3-месячного посещения).
Кроме того, основанное на методе Каплана-Мейера среднее время до рецидива (то есть появление нового или рецидивирующего поражения в области лечения) будет отображаться графически при предыдущей обработке. Количество случаев AK поражений в зоне лечения будет суммироваться при каждом плановом визите после визита исходного уровня по предыдущему лечению. Кроме того, количество поражений в области лечения, нормализованное по соответствующим исходным количествам поражений из исследований фазы 3 (выраженных в процентах), будет суммироваться при каждом плановом визите после визита исходного уровня по предыдущему лечению.
Для AE, которые собираются в области лечения, дословные термины в форме отчета о случае/электронной форме отчета о случае (CRF/eCRF) будут сопоставлены с предпочтительными терминами (PT) и классами системных органов (SOC) с использованием Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; v 16,0 или выше). Частота возникновения AE будет отображаться с помощью SOC и PT. Случаи AE будет суммированы по предыдущему лечению. Частота встречаемости SAE будет отображаться по предыдущему лечению. Неблагоприятные события, которые, как сообщают исследователи, связаны с лечением, будут оцениваться таким же образом, но отдельно.
Пример 6 - Сравнение реакции кожи на KX-01 в сравнении с реакцией на Picato® (ingenol mebutate), норма медицинского обслуживания стандартным лечением AK
Исходные данные пациентов в исследованиях, описанных в настоящем документе (например, в примере 1 и примерах 2a и 2b), демонстрируют, что эффективность KX-01 для очищения AK поражений может быть аналогична Picato® (ingenol mebutate), одобренной терапии для AK. Кроме того, лечение KX-01 приводит к меньшему количеству и менее серьезным кожным реакциям у пациента, то есть к меньшей токсичности для кожи, по сравнению с Picato® (ingenol mebutate).
Это показано на фигурах 3А и 3В, которые демонстрируют кожную реакцию на предплечье пациента на 3-й и 5-й день лечения Picato® (ingenol mebutate), который показывает тяжелые кожные реакции (фигура 3А). Для сравнения, на предплечье пациента на 3-й и 5-й день лечения KX-01 у пациента, который имел 100% ответ на местное лечение KX-01, демонстрируются минимальные или отсутствующие побочные кожные реакции (фигура 3B).
Аналогично, фигуры 4А и 4В иллюстрируют неблагоприятную кожную реакцию на лбу пациента на 4-й и 15-й день лечения Picato® (ingenol mebutate), который показывает тяжелые кожные реакции (фигура 4A). Для сравнения, на лбу пациента на 8-й и 57-й день лечения KX-01 у пациента, который имел 100% ответ на местное лечение KX-01, также демонстрируются минимальные или отсутствующие побочные кожные реакции (фигура 4B).
Сравнение на фигурах 3А, 3В, 4А и 4В иллюстрирует отсутствие кожной токсичности, наблюдаемой при лечении AK местным введением КХ-01, по сравнению с одобренной терапией AK. Это, вероятно, является важным фактором для врачей и пациентов, и, поскольку токсичность кожи ограничивает рынок существующих вариантов лечения для пациентов, страдающих AK, KX-01 может значительно расширить рынок в результате меньшей токсичности для кожи.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Описание заявки может быть воплощено в других конкретных формах без отклонения от сущности или ее существенных характеристик. Поэтому вышеприведенные варианты осуществления должны рассматриваться во всех отношениях иллюстративно, а не ограничивать описанное в настоящем документе изобретение. Объем изобретения, таким образом, выражен прилагаемой формулой изобретения, а не приведенным выше описанием, и все изменения, которые входят в значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, должны быть им охвачены.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ИНГЕНОЛ МЕБУТАТ | 2011 |
|
RU2572618C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СПОНТАННОЙ КРАПИВНИЦЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА | 2020 |
|
RU2818678C2 |
| РЕТИНОИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2013 |
|
RU2687285C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОКСИДА КАЛИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА | 2015 |
|
RU2706234C2 |
| МИНОЦИКЛИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ | 2019 |
|
RU2787528C2 |
| 9-АМИНОМЕТИЛМИНОЦИКЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2760186C2 |
| СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НЕОНКОЛОГИЧЕСКИХ КОСМЕТИЧЕСКИХ ДЕФЕКТОВ КОЖИ | 2016 |
|
RU2621845C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОГО АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА IL-4R | 2017 |
|
RU2759630C2 |
| Депротеинизированный препарат из телячьей крови для применения в предотвращении или лечении болезни периферических артерий (БПА) | 2018 |
|
RU2787368C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛА К PD-1 В КОМБИНАЦИИ С ФАМИТИНИБОМ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ | 2019 |
|
RU2783846C1 |
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к лечению актинического кератоза. Раскрываются способы лечения актинического кератоза, включающие введение терапевтически эффективного количества KX–01 в дозе от примерно 0,025 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2 или в дозе от примерно 0,1 мг/см2 до примерно 10 мг/см2, где термин «примерно» относится к дозе ±5%. Использование изобретения позволяет эффективно лечить актинический кератоз. 2 н. и 33 з.п. ф-лы, 5 ил., 13 табл., 6 пр.
KX–01
1. Способ лечения актинического кератоза, включающий введение субъекту с актиническим кератозом терапевтически эффективного количества KX–01:
в дозе от примерно 0,025 мг/см2 до примерно 0,1 мг/см2, где термин «примерно» относится к дозе ±5%.
2. Способ по п.1, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг или от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг.
3. Способ по п.1, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг, примерно 2,5 мг, примерно 2,6 мг, примерно 2,7 мг, примерно 2,8 мг, примерно 2,9 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг.
4. Способ по п.1, где KX–01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,03 мг/см2, примерно 0,04 мг/см2, примерно 0,05 мг/см2, примерно 0,06 мг/см2, примерно 0,07 мг/см2, примерно 0,08 мг/см2, примерно 0,09 мг/см2 или примерно 0,1 мг/см2.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где площадь пораженного участка составляет от примерно 0,01 см2 до примерно 300 см2,от примерно 1 см2 до примерно 200 см2, от примерно 1 см2 до примерно 100 см2, от примерно 1 см2 до примерно 75 см2, от примерно 1 см2 до примерно 50 см2, от примерно 1 см2 до примерно 25 см2, от примерно 10 см2 до примерно 200 см2, от примерно 10 см2 до примерно 100 см2, от примерно 10 см2 до примерно 75 см2, от примерно 10 см2 до примерно 50 см2, от примерно 10 см2 до примерно 25 см2, от примерно 25 см2 до примерно 200 см2, от примерно 25 см2 до примерно 100 см2, от примерно 25 см2 до примерно 75 см2, от примерно 25 см2 до примерно 50 см2, от примерно 25 см2 до примерно 90 см2, от примерно 25 см2 до примерно 80 см2, от примерно 25 см2 до примерно 70 см2, от примерно 25 см2 до примерно 60 см2, от примерно 25 см2 до примерно 40 см2 или от примерно 25 см2 до примерно 30 см2.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где площадь пораженного участка составляет примерно 25 см2, примерно 30 см2, примерно 35 см2, примерно 40 см2, примерно 45 см2, примерно 50 см2, примерно 55 см2, примерно 60 см2, примерно 65 см2, примерно 70 см2, примерно 75 см2, примерно 80 см2, примерно 85 см2, примерно 90 см2, примерно 95 см2 или примерно 100 см2.
7. Способ по любому из пп. 1-4, где площадь пораженного участка составляет от примерно 1 см2 до примерно 25 см2.
8. Способ по любому из пп. 1-4, где площадь пораженного участка составляет от примерно 10 см2 до примерно 25 см2.
9. Способ лечения актинического кератоза, включающий введение в пораженную область субъекта с актиническим кератозом терапевтически эффективного количества KX–01:
в дозе от примерно 0,1 мг/см2 до примерно 10 мг/см2, где термин «примерно» относится к дозе ±5%.
10. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 5 мг.
11. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,2 мг до примерно 2,5 мг.
12. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,3 мг до примерно 2,5 мг.
13. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,4 мг до примерно 2,5 мг.
14. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок субъекта в дозе от примерно 0,5 мг до примерно 2,5 мг.
15. Способ по п.9, где KX–01 вводится в пораженный участок пациента в дозе примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,4 мг, примерно 0,5 мг, примерно 0,6 мг, примерно 0,7 мг, примерно 0,8 мг, примерно 0,9 мг, примерно 1 мг, примерно 1,1 мг, примерно 1,2 мг, примерно 1,3 мг, примерно 1,4 мг, примерно 1,5 мг, примерно 1,6 мг, примерно 1,7 мг, примерно 1,8 мг, примерно 1,9 мг, примерно 2,0 мг, примерно 2,1 мг, примерно 2,2 мг, примерно 2,3 мг, примерно 2,4 мг, примерно 2,5 мг, примерно 2,6 мг, примерно 2,7 мг, примерно 2,8 мг, примерно 2,9 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где пораженным участком является кожа.
17. Способ по п.16, где пораженный участок расположен в одном или нескольких местах, независимо выбранных из кожи головы, лба, предплечья, лица, носа, ушей, век, губ, шеи, рук, кистей рук, туловища, ног и ступней.
18. Способ по п.17, где у субъекта имеется более одного пораженного участка.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз в неделю, один раз каждые три дня, один раз каждые два дня, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.
20. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 21 дня.
21. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят в течение 1, 2, 3, 4 или 5 дней.
22. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней в неделю.
23. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день непрерывно более одного дня в неделю с последующим прекращением применения препарата в оставшейся части недели.
24. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день через день, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
25. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день в течение двух дней подряд каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
26. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день в течение трех дней подряд каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
27. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят один раз или два раза в день в течение четырех дней подряд каждые пять дней, каждые шесть дней или каждые семь дней.
28. Способ по любому из пп. 1-18, где KX–01 вводят до полного излечения от актинического кератоза.
29. Способ по любому из пп. 1-28, где KX–01 вводят наружно.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где введение KX–01 уменьшает количество и/или выраженность местных кожных реакций или число субъектов, у которых имеются местные кожные реакции или другие неблагоприятные побочные эффекты, по сравнению с другими методами лечения актинического кератоза.
31. Способ по п. 30, где местная кожная реакция выбрана из группы, выбранной из везикуляции, постулирования, эрозии, изъязвления, покраснения, припухлости, шелушения, образования чешуек, образования твердых корок, сухости, нагноения и образования пузырьков.
32. Способ по п.30, где другой неблагоприятный побочный эффект выбран из группы, состоящей из боли в месте нанесения, зуда в месте нанесения, раздражения в месте нанесения, припухлости в месте нанесения, ощущения жжения в месте нанесения, инфекции в месте нанесения, периорбитального отека, назофарингита, озноба, боли в горле, опущенных век, опухших глаз, гипопигментации, гиперпигментации и головной боли.
33. Способ по любому из пп. 1-32, где соединение вводят один раз в день.
34. Способ по любому из пп. 1-32, где соединение вводят в течение трех дней.
35. Способ по любому из пп. 1-32, где соединение вводят в течение 5 дней.
| KINEX PHARMACEUTICALS | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| BUFFALO, N.Y., 24 июля 2014, PRNewswire | |||
| Печь для сушки морских водорослей с последующим их сжиганием | 1929 |
|
SU19533A1 |
| US 20140256667 A1, 11.09.2014 | |||
| US 20130210822 A1, 15.08.2013 | |||
| US 20130197089 A1, | |||
