СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ КОНТРОЛЯ ГИПОПАРАТИРЕОЗА С ПОМОЩЬЮ КОНЪЮГАТА ПАРАТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА (РТН) Российский патент 2023 года по МПК A61K38/29 A61K47/60 A61P5/18 

Настоящее изобретение относится к конъюгату PTH, в котором составляющая PTH обратимо конъюгирован с полимерной составляющей или составляющей на основе жирной кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения, контроля, задержки или профилактики заболевания, которое можно лечить, контролировать, задерживать или предотвращать с помощью PTH, при этом начальная доза находится в интервале от 0,8 до 4,9 нмоль/день, и к соответствующим способам лечения.

Гипопаратиреоз (ГП) представляет собой редкое нарушение минерального обмена. Клинические проявления могут включать судороги мышц, спазмы или тетанию и, в редких случаях, опасные для жизни события, такие как судороги или ларингоспазм. Этиологией часто является операция на шее у взрослых или генетические нарушения у детей.

Обычная терапия аналогами витамина D и кальцием может нормализовать содержание кальция в сыворотке посредством увеличения кишечной абсорбции, но не восстанавливает PTH-зависимую реабсорбцию кальция в почках или корректирует снижение метаболизма костной ткани. Часто возникают гиперкальциурия и гиперфосфатемия, даже если уровень кальция в сыворотке поддерживается на уровне ниже нормы. Хроническая гиперкальциурия может вызвать необратимое повреждение почек и почечную недостаточность, а устойчивая гиперфосфатемия, приводящая к увеличению продукта CxP, может вызвать эктопический кальциноз в почечной паренхиме, сосудистой системе, хрусталике глаза и базальных ганглиях головного мозга, что приводит к дополнительной потенциальной заболеваемости и смертности. Чтобы снизить этот риск, дозы аналога витамина D и кальция часто снижают, чтобы поддерживать уровень кальция в сыворотке крови на самом низком переносимом уровне. Следовательно, многие пациенты с гипопаратиреозом страдают гипокальциемией различной степени, чтобы избежать повреждения почек, вызванного гиперкальциурией. (Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb; 97(2): 391-399).

Хорошо известно, что гиперпродукция PTH вызывает отчетливый патофизиологический синдром, гиперпаратиреоз, характеризующийся гиперкальциемией, гиперкальциурией, гипофосфатемией, фосфатурией и увеличением резорбции остеокластической кости. Непрерывное воздействие супрафизиологического PTH после непрерывной инфузии воспроизводит многие симптомы гиперпаратиреоза. В этом исследовании обе введенные дозы PTH привели к гиперкальциемии, что привело к заметному снижению секреции эндогенного PTH (1-84), что согласуется с супрафизиологическими дозами PTH. Подавление секреции эндогенного PTH (1-84) происходит в ответ на повышение уровня кальция в сыворотке. Было показано, что максимальное подавление в ответ на гиперкальциемию у здоровых добровольцев составляет примерно 3-5 пг/мл, независимо от исходных значений кальция в сыворотке. (Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No. 9, September 2011, pp 2287-2297).

Поскольку одной из целей терапии HP является нормализация содержания кальция в сыворотке крови, следует избегать супрафизиологических уровней PTH.

Однократная или двукратная ежедневная инъекция PTH 1-34 может восстановить содержание кальция в сыворотке и моче до нормального или близкого к нормальному уровня. Терипаратид имеет короткий период полувыведения около 5 минут после внутривенного введения и 1 час после подкожного введения из-за длительного всасывания (Forteo Prescribing Information). Лучшие результаты при приеме дважды в день можно объяснить коротким периодом полувыведения PTH(1-34), чей кальций-нормализующий эффект не длится полных 24 часа после однократного введения.

В 2015 году PTH (1-84), Natpara, был одобрен для подкожной инъекции один раз в день в качестве дополнения к витамину D и кальцию у пациентов с гипопаратиреозом. Хотя это представляет собой важный прогресс в лечении заболевания, Natpara не продемонстрировала способности снижать частоту гиперкальциемии, гипокальциемии или гиперкальциурии по сравнению с традиционной терапией у пациентов, подлежащих лечению, вероятно, из-за его короткого периода полувыведения (около 5 минут при внутривенном введении; около 3 часа часов при подкожном введении).

Таким образом, существует высокая потребность в улучшенных способах лечения гипопаратиреоза на основе PTH, которые могут поддерживать уровни PTH и сывороточного кальция в физиологическом диапазоне. Один из таких подходов состоит в обеспечении непрерывного воздействия PTH. Например, в отношении обеспечения физиологического уровня PTH были проведены клинические исследования с PTH (1-34), вводимым с помощью насосной доставки, по сравнению с инъекциями два раза в день. Насосная доставка PTH (1-34) позволила достичь одновременной нормализации маркеров метаболизма костной ткани, сывороточного кальция, сывороточного фосфата, сывороточного магния и экскреции кальция с мочой.

Однако требование полагаться на инфузионный насос является обременительным для пациентов, и было бы значительным улучшением, если бы непрерывное инфузионное воздействие PTH могло быть достигнуто с помощью одной ежедневной инъекции.

Для решения этой проблемы были разработаны обратимые полимерные конъюгаты PTH (WO2017/148883A1), которые обеспечивают пролонгированное непрерывное высвобождение PTH при ежедневных инъекциях. Поскольку как гипо-, так и гиперкальциемия связаны со значительной заболеваемостью, крайне важно, чтобы начальная доза такой ежедневной терапии была правильно выбрана, чтобы гарантировать, что пациенты получат как клиническую пользу, так и снизят риск побочных эффектов. На данный момент информации о подходящих и безопасных начальных дозах таких конъюгатов PTH нет.

Таким образом, существует потребность в определении безопасной и эффективной начальной дозе конъюгатов PTH длительного действия. В этом состоит задача настоящего изобретения.

Эта цель достигается с помощью конъюгата PTH, в котором составляющая PTH обратимо конъюгирована с полимерной составляющей или составляющей на основе жирной кислоты, или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией, содержащей указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, для применения для лечения, контроля, задержки или профилактики заболевания, которое можно лечить, контролировать, задерживать или предотвращать с помощью PTH, где начальная доза находится в интервале от 0,8 до 4,9 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза находится в интервале от 0,8 до 3,9 нмоль/день.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения, контроля, задержки или профилактики у пациента, страдающего заболеванием, которое можно лечить, контролировать, задерживать или предотвращать с помощью PTH, включающему введение эффективного количества конъюгата PTH, в котором составляющая PTH обратимо конъюгирована с полимерной составляющей или составляющей на основе жирной кислоты, или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией, содержащей указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, пациенту при начальной дозе в интервале от 0,8 до 4,9 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза находится в интервале от 0,8 до 3,9 нмоль/день.

Неожиданно было обнаружено, что доза в диапазоне от 0,8 до 4,9 нмоль/день способна вызвать подавление секреции эндогенного PTH (1-84), но не вызывает гиперкальциемии, и что доза в диапазоне от 0,8 до 3,9 нмоль/день была способна повышать уровень кальция в сыворотке, не подавляя полностью секрецию эндогенного PTH (1-84).

В контексте настоящего изобретения применяемые термины имеют следующие значения.

В контексте настоящего изобретения термин «начальная доза» относится к дозе конъюгата PTH согласно настоящему изобретению, которая вводится пациенту при первом первоначальной терапии конъюгатом PTH, т.е. такой пациент ранее не получал дозу указанного конъюгата PTH. Понятно, что такая начальная доза может продолжаться в течение определенного периода времени, например, нескольких недель или месяцев, чтобы позволить пациенту стабилизировать и скорректировать прием других лекарственных средств, таких как пероральный кальций и активный витамин D.

Как применяется в настоящей заявке, термин “PTH” относится ко всем полипептидам PTH, предпочтительно видов млекопитающих, более предпочтительно человека и видов приматов, более предпочтительно человека, а также их вариантам, аналогам, ортологам, гомологам и производным и фрагментам, которые характеризуются увеличением сывороточного кальция и экскреции фосфора почками, и уменьшением сывороточного фосфора и экскреции кальция почками. Термин “PTH” также относится ко всем полипептидам PTHrP, как например полипептид согласно SEQ ID NO: 121, который связывается с и активирует общий рецептор PTH/PTHrP1. Предпочтительно, термин “PTH” относится к полипептиду PTH согласно SEQ ID NO: 51 а также к его вариантам, гомологам и производным, проявляющим по существу такую же биологическую активность, т.е. увеличивающим сывороточный кальций и экскрецию фосфора почками, и уменьшающим сывороточный фосфор и экскрецию кальция почками.

Предпочтительно термин “PTH” относится к полипептидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из:

SEQ ID NO: 1 (PTH 1-84)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ

SEQ ID NO: 2 (PTH 1-83)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS

SEQ ID NO: 3 (PTH 1-82)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK

SEQ ID NO: 4 (PTH 1-81)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA

SEQ ID NO: 5 (PTH 1-80)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK

SEQ ID NO: 6 (PTH 1-79)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT

SEQ ID NO: 7 (PTH 1-78)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL

SEQ ID NO: 8 (PTH 1-77)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV

SEQ ID NO: 9 (PTH 1-76)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN

SEQ ID NO: 10 (PTH 1-75)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV

SEQ ID NO: 11 (PTH 1-74)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD

SEQ ID NO: 12 (PTH 1-73)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA

SEQ ID NO: 13 (PTH 1-72)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK

SEQ ID NO: 14 (PTH 1-71)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD

SEQ ID NO: 15 (PTH 1-70)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA

SEQ ID NO: 16 (PTH 1-69)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE

SEQ ID NO: 17 (PTH 1-68)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG

SEQ ID NO: 18 (PTH 1-67)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL

SEQ ID NO: 19 (PTH 1-66)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS

SEQ ID NO: 20 (PTH 1-65)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK

SEQ ID NO: 21 (PTH 1-64)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE

SEQ ID NO: 22 (PTH 1-63)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH

SEQ ID NO: 23 (PTH 1-62)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES

SEQ ID NO: 24 (PTH 1-61)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE

SEQ ID NO: 25 (PTH 1-60)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV

SEQ ID NO: 26 (PTH 1-59)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL

SEQ ID NO: 27 (PTH 1-58)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV

SEQ ID NO: 28 (PTH 1-57)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN

SEQ ID NO: 29 (PTH 1-56)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED

SEQ ID NO: 30 (PTH 1-55)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE

SEQ ID NO: 31 (PTH 1-54)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK

SEQ ID NO: 32 (PTH 1-53)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK

SEQ ID NO: 33 (PTH 1-52)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR

SEQ ID NO: 34 (PTH 1-51)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP

SEQ ID NO: 35 (PTH 1-50)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR

SEQ ID NO: 36 (PTH 1-49)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ

SEQ ID NO: 37 (PTH 1-48)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS

SEQ ID NO: 38 (PTH 1-47)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG

SEQ ID NO: 39 (PTH 1-46)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA

SEQ ID NO: 40 (PTH 1-45)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD

SEQ ID NO: 41 (PTH 1-44)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR

SEQ ID NO: 42 (PTH 1-43)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP

SEQ ID NO: 43 (PTH 1-42)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA

SEQ ID NO: 44 (PTH 1-41)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL

SEQ ID NO: 45 (PTH 1-40)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP

SEQ ID NO: 46 (PTH 1-39)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA

SEQ ID NO: 47 (PTH 1-38)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG

SEQ ID NO: 48 (PTH 1-37)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL

SEQ ID NO: 49 (PTH 1-36)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA

SEQ ID NO: 50 (PTH 1-35)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV

SEQ ID NO: 51 (PTH 1-34)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF

SEQ ID NO: 52 (PTH 1-33)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN

SEQ ID NO: 53 (PTH 1-32)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH

SEQ ID NO: 54 (PTH 1-31)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV

SEQ ID NO: 55 (PTH 1-30)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD

SEQ ID NO: 56 (PTH 1-29)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ

SEQ ID NO: 57 (PTH 1-28)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL

SEQ ID NO: 58 (PTH 1-27)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK

SEQ ID NO: 59 (PTH 1-26)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK

SEQ ID NO: 60 (PTH 1-25)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR

SEQ ID NO: 61 (амидированный PTH 1-84)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 62 (амидированный PTH 1-83)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 63 (амидированный PTH 1-82)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 64 (амидированный PTH 1-81)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 65 (амидированный PTH 1-80)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 66 (амидированный PTH 1-79)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 67 (амидированный PTH 1-78)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 68 (амидированный PTH 1-77)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 69 (амидированный PTH 1-76)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 70 (амидированный PTH 1-75)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 71 (амидированный PTH 1-74)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 72 (амидированный PTH 1-73)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 73 (амидированный PTH 1-72)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 74 (амидированный PTH 1-71)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 75 (амидированный PTH 1-70)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 76 (амидированный PTH 1-69)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 77 (амидированный PTH 1-68)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 78 (амидированный PTH 1-67)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 79 (амидированный PTH 1-66)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 80 (амидированный PTH 1-65)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 81 (амидированный PTH 1-64)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 82 (амидированный PTH 1-63)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 83 (амидированный PTH 1-62)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 84 (амидированный PTH 1-61)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 85 (амидированный PTH 1-60)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 86 (амидированный PTH 1-59)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 87 (амидированный PTH 1-58)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 88 (амидированный PTH 1-57)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 89 (амидированный PTH 1-56)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 90 (амидированный PTH 1-55)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 91 (амидированный PTH 1-54)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 92 (амидированный PTH 1-53)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 93 (амидированный PTH 1-52)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 94 (амидированный PTH 1-51)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 95 (амидированный PTH 1-50)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 96 (амидированный PTH 1-49)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 97 (амидированный PTH 1-48)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 98 (амидированный PTH 1-47)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 99 (амидированный PTH 1-46)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 100 (амидированный PTH 1-45)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 101 (амидированный PTH 1-44)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 102 (амидированный PTH 1-43)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 103 (амидированный PTH 1-42)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 104 (амидированный PTH 1-41)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 105 (амидированный PTH 1-40)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 106 (амидированный PTH 1-39)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 107 (амидированный PTH 1-38)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 108 (амидированный PTH 1-37)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 109 (амидированный PTH 1-36)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 110 (амидированный PTH 1-35)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 111 (амидированный PTH 1-34)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 112 (амидированный PTH 1-33)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 113 (амидированный PTH 1-32)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 114 (амидированный PTH 1-31)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 115 (амидированный PTH 1-30)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 116 (амидированный PTH 1-29)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 117 (амидированный PTH 1-28)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 118 (амидированный PTH 1-27)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 119 (амидированный PTH 1-26)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 120 (амидированный PTH 1-25)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR; где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 121 (PTHrP)

AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH

Более предпочтительно, термин “PTH” относится к последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID:NO 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 и 115. Даже более предпочтительно, термин “PTH” относится к последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID:NO 50, 51, 52, 110, 111 и 112. В особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения термин “PTH” относится к последовательности SEQ ID NO: 51.

Как применяется в настоящей заявке, термин “вариант полипептида PTH” относится к полипептиду из того же самого вида, который отличается от ссылочного полипептида PTH или PTHrP. Предпочтительно, таким ссылочным полипептидом является PTH полипептидная последовательность SEQ ID NO: 51. В общем, различия ограничены таким образом, что аминокислотные последовательности ссылочного полипептида и варианта в общем очень подобны и, во многих областях, идентичны. Предпочтительно, варианты полипептида PTH на по меньшей мере 70%, 80%, 90%, или 95% идентичны ссылочному полипептиду PTH или PTHrP, предпочтительно полипептиду PTH с SEQ ID NO: 51. Под полипептидном, имеющим аминокислотную последовательность на по меньшей мере, например, 95% “идентичную” рассматриваемой аминокислотной последовательности понимается, что аминокислотная последовательность данного полипептида идентична рассматриваемой последовательности, за исключением того, что данная полипептидная последовательность может включать вплоть до пяти аминокислотных изменений на каждые 100 аминокислот рассматриваемой аминокислотной последовательности. Эти замены в ссылочной последовательности могут происходить при амино (N-концевое) или карбокси концевых (C-концевое) положениях ссылочной аминокислотной последовательности или в любом мести между этими концевыми положениями, распределяясь либо по отдельности среди остатков в ссылочной последовательности, либо в виде одной или более соприкасающихся групп в ссылочной последовательности. Рассматриваемая последовательность может быть либо полностью аминокислотной последовательностью ссылочной последовательности, либо любым фрагментом, уточненным как описано в настоящей заявке. Предпочтительно, рассматриваемой последовательностью является последовательность SEQ ID NO: 51.

Такие варианты полипептида PTH могут быть вариантами, встречающимися в природе, как например встречающиеся в природе аллельные варианты, кодируемые одной из нескольких альтернативных форм PTH или PTHrP, занимающих данный локус на хромосоме или организме, или изоформы, кодируемые встречающимися в природе вариантами сплайсинга, происходящими из одного первичного транскрипта. Альтернативно вариант полипептида PTH может быть вариантом, который, как известно, не встречается в природе, и который может быть получен методиками мутагенеза, известными в данной области техники.

В данной области известно, что одна или более аминокислот могут быть удалены с N-конца или С-конца биоактивного полипептида без существенной потери биологической функции. Такие N- и/или С-концевые делеции также охватываются термином вариант полипептида PTH.

Специалистам в данной области техники также известно, что некоторые аминокислотные последовательности полипептидов PTH или PTHrP могут быть изменены без значительного влияния структуры или функции полипептида. Такие мутанты включают делеции, вставки, инверсии, повторы и замены, выбранные в соответствии с общими правилами, известными в данной области техники, чтобы иметь небольшой эффект на активность. Например, указания относительно того, как сделать фенотипически молчащие аминокислота замены, приведены в Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки, где авторы указывают, что существуют два основных подхода к изучению толерантности аминокислотной последовательности к изменению.

Термин полипептид PTH также охватывает все полипептиды PTH и PTHrP, кодируемые аналогами, ортологами и/или видовыми гомологами PTH и PTHrP. Специалистам в данной области техники также понятно, что аналоги PTHrP и PTHrP связываются с активированием общего рецептора PTH/PTHrP1, поэтому термин PTH полипептид также охватывает все аналоги PTHrP. Как применяется в настоящей заявке, термин “PTH аналог” относится к PTH и PTHrP o различных и не связанных между собой организмов, которые выполняют одни и те же функции в каждом организме, но которые не происходят из родовой структуры, которую имели предки организмов. Вместо этого аналогичные PTH и PTHrP возникали отдельно, а затем эволюционировали для выполнения одних и тех же или подобных функций. Другими словами, аналогичные полипептиды PTH и PTHrP представляют собой полипептиды с совершенно различными аминокислотными последовательностями, но которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно увеличение сывороточного кальция и экскреции фосфора почками, и уменьшение сывороточного фосфора и экскреции кальция почками.

Как применяется в настоящей заявке термин “отртолог PTH” относится к PTH и PTHrP двух различных видов, последовательности которых связаны друг с другом через общий гомологичный PTH в родоначальном виде, но которые в ходе эволюции стали отличными друг от друга.

Как применяется в настоящей заявке, термин “гомолог PTH” относится к PTH и PTHrP различных организмов, которые осуществляют одну и ту же функцию в каждом организме и которые происходят из родоначальной структуры, которую в общем имели предки организмов. Другими словами, гомологичные PTH полипептиды представляют собой полипептиды с совершенно подобными аминокислотными последовательностями, которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно увеличение сывороточного кальция и экскреции фосфора почками, и уменьшение сывороточного фосфора и экскреции кальция почками. Предпочтительно, гомологи полипептида PTH могут определяться как полипептиды, имеющие идентичность по меньшей мере 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% со ссылочным полипептидом PTH или PTHrP, предпочтительно PTH полипептидом с SEQ ID NO: 51.

Таким образом, полипептидом PTH в соответствии с настоящим изобретением может быть, например: (i) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков имеет в качестве заместителя консервативный или неконсервированный аминокислотный остаток, предпочтительно консервативный аминокислотный остаток, и такой замещенный аминокислотный остаток может или не может быть кодирован генетическим кодом; и/или (ii) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков включает группу заместителя; и/или (iii) полипептид, где полипептид PTH слит с другим соединением, как например соединение для увеличения периода полувысвобождения полипептида (например, полиэтилэтенгликоль); и/или (iv) полипептид, в котором дополнительные аминокислоты слиты с полипептидом PTH, как например, полипептидная или лидерная или секреторная последовательность области слияния IgG Fc или последовательность, которая используется для очистки вышеуказанной формы полипептида, или последовательность белка-предшественника.

Как применяется в настоящей заявке, термин “фрагмент полипептида PTH” относится к любому пептиду, содержащему последовательный промежуток части аминокислотной последовательности PTH или PTHrP полипептида, предпочтительно полипептида последовательности SEQ ID NO: 51.

Более конкретно, фрагмент полипептида PTH содержит по меньшей мере 6, как например по меньшей мере 8, по меньшей мере 10 или по меньшей мере 17 последовательных аминокислот PTH или PTHrP полипептида, более предпочтительно полипептида последовательности SEQ ID NO: 51. Фрагмент полипептида PTH может быть дополнительно описан как подвид PTH или PTHrP полипептидов, содержащих по меньшей мере 6 аминокислот, где “по меньшей мере 6” определяется как целое число между 6 и целым числом, обозначающим C-концевую аминокислоту PTH или PTHrP полипептида, предпочтительно полипептида последовательности SEQ ID No:51. Также включены виды фрагментов полипептида PTH или PTHrP из по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые дополнительно уточнены с точки зрения их N-концевых и C- концевых положений. Также термином “фрагмент полипептида PTH” охватываются в качестве отдельных видов все фрагменты полипептида PTH или PTHrP из по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые могут быть в частности уточнены их N-концевым и C-концевым положением. То есть, каждая комбинация N-концевого и C-концевого положения, которые составляющая из по меньшей мере 6 последовательных аминокислотных остатков в длину может занимать, на любой данной аминокислотной последовательности PTH или PTHrP полипептида, предпочтительно PTH полипептида последовательности SEQ ID:NO51, включена в настоящее изобретение.

Термин “PTH” также включает поли(аминокислотные) конъюгаты, которые имеют последовательность, как описано выше, но имеющие основную цепь, содержит как амидные, так и неамидные связи, как например сложноэфирные связи, как например депсипептиды. Депсипептиды представляют собой цепи аминокислотных остатков, в которых основная цепь содержит как амидные (пептидные), так и сложноэфирные связи. Соответственно, термин “боковая цепь”, как применяется в настоящей заявке, относится либо к составляющей, присоединенной к альфа-атому углерода аминокислотной составляющей, если аминокислотная составляющая соединена через аминные связи, как например в полипептидах, либо к любой составляющей, содержащей атом углерода, присоединенной к основной цепи поли(аминокислотного) конъюгата, как например в случае депсипептидов. Предпочтительно, термин “PTH” относится к полипептидам, имеющим основную цепь, образованную через амидные (пептидные) связи.

Поскольку термин PTH включает вышеописанные варианты, аналоги, ортологи, гомологи, производные и фрагменты PTH и PTHrP, все ссылки на конкретные положения в ссылочной последовательности также включают эквивалентные положения в вариантах, аналогах, ортологах, гомологах, производных и фрагментах PTH или PTHrP составляющей, даже если специально не указано.

В контексте настоящего изобретения термин «случайная спираль» относится к пептиду или белку, принимающему/имеющему/формирующему, предпочтительно имеющему, конформацию, которая по существу не имеет определенной вторичной и третичной структуры, как определено спектроскопией кругового дихроизма, выполненной в водном буфере при температуре окружающей среды, и pH 7,4. Предпочтительно температура окружающей среды составляет около 20°C, то есть от 18°C до 22°C, наиболее предпочтительно температура окружающей среды составляет 20°C.

Как применяется в настоящей заявке термин “фармацевтическая композиция” относится к композиции, содержащей один или более активных ингредиентов, таких как, например, по меньшей мере одно лекарственное соединение или конъюгат, в контексте настоящего изобретения в частности конъюгат PTH согласно настоящему изобретению, и необязательно один или более эксципиентов, а также любой продукт, который, прямо или косвенно, является результатом комбинации, комплексообразования или агрегация любых двух или более ингредиентов композиции, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению охватывает любую композицию, полученную путем смешивания одного или более конъюгатов PTH согласно настоящему изобретению и необязательно фармацевтически приемлемого эксципиента.

Как применяется в настоящей заявке термин “жидкая композиция” относится к смеси, содержащей растворимый в воде конъюгат PTH и один или более растворителей, как например воду.

Как применяется в настоящей заявке, термин “сухая композиция” означает, что фармацевтическая композиция обеспечивается в сухой форме. Подходящими способами сушки является распылительная сушка и лиофилизация, т.е. сушка замораживанием. Такая сухая композиция, например, конъюгата PTH согласно настоящему изобретению, имеет остаточное содержание воды, равное максимум 10 %, предпочтительно менее 5% и более предпочтительно менее 2%, как определено по методу Карла Фишера. Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению высушивается посредством лиофилизации.

Термин “лекарственное средство”, как применяется в настоящей заявке, относится к веществу, применяемому для лечения, облегчения, профилактики или диагностике заболевания или, в противном случае, для улучшения физического или умственного здоровья. Если лекарственное средство конъюгирована с другой составляющей, составляющая полученного продукта, которая происходит из лекарственного средства, обозначается как “биологически активная составляющая”. Конъюгат PTH согласно настоящему изобретению содержит составляющую PTH, которая высвобождается из конъюгата PTH в форме лекарственного средства PTH.

Понятно, что конъюгаты PTH согласно настоящему изобретению представляют собой пролекарства PTH. Как применяется в настоящей заявке термин “пролекарство” относится к конъюгату, содержащему биологически активную составляющую, обратимо и ковалентно соединенную со специализированной защитной группой через обратимую линкерную составляющую, также упоминаемую как “линкерная составляющая пролекарства”, которая содержит обратимую связь с биологически активной составляющей, и где специализированная защитная группа изменяет или уменьшает нежелательные свойства в родоначальной молекуле. Это также включает усиления желательных свойств лекарственного средства и подавление нежелательных свойств. Специализированная нетоксичная защитная группа обозначается как “носитель”. Пролекарство высвобождает обратимо и ковалентно связанную биологически активную составляющую в форме соответствующего ей лекарственного средства. Другими словами, пролекарство представляет собой конъюгат, содержащий биологически активную составляющую, которая обратимо и ковалентно конъюгирована с составляющей-носителем через обратимую линкерную составляющую, где ковалентное или обратимое конъюгирование носителя с обратимой линкерной составляющей является либо непосредственным, либо через спейсер. Такой конъюгат высвобождает прежде конъюгированную биологически активную составляющую в ее свободной форме.

Термины “биодеградируемая связь” или “обратимая связь” означает связь, которая является разрушаемой, т.е. расщепляемой, например, посредством гидролиза, в отсутствии ферментов при физиологических условиях (водный буфер при pH 7,4, 37°C) с периодом полувысвобождения в интервале от одного часа до двух месяцев, предпочтительно от одного часа до одного месяца, даже более предпочтительно от 6 часов до двух недель. Соответственно, стабильная связь представляет собой связь, имеющую период полувысвобождения при физиологических условиях (водный буфер при pH 7,4, 37°C), равный более чем два месяца.

Соответственно “обратимая линкерная составляющая пролекарства” или “обратимая линкерная составляющая” представляет собой составляющую, которая ковалентно конъюгирована с биологически активной составляющей, такой как PTH, через обратимую связь, и ковалентно конъюгирована с составляющей-носителем, таким как -Z, где ковалентное конъюгирование с указанной составляющей-носителем осуществляется либо напрямую, либо через спейсерную составляющую, такую как -L²-. Предпочтительно связь между -Z и -L²- представляет собой стабильную связь.

Как применяется в настоящей заявке, термин “бесследный линкер пролекарства” означает обратимый линкер пролекарства, который при расщеплении высвобождает лекарственное средство в его свободной форме. Как применяется в настоящей заявке, термин “свободная форма” лекарственного средства означает лекарственное средство в его немодифицированной, фармакологически активной форме.

Как применяется в настоящей заявке, термин "эксципиент" относится к разбавителю, вспомогательному средству или носителю, совместно с которым вводится терапевтическое средство, как например лекарственное средство или конъюгат PTH согласно настоящему изобретению. Такой фармацевтический эксципиент может представлять собой стерильную жидкость, такую как вода и масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но без ограничения к этому, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло и тому подобное. Вода является предпочтительным эксципиентом, когда фармацевтическая композиция вводится перорально. Соляной раствор и водный раствор декстрозы являются предпочтительными наполнителями, когда фармацевтическая композиция вводится внутривенно. Соляные растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно применяются в качестве жидких эксципиентов для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, маннит, трегалозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицерин моностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиция при желании может содержать также небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих средств, рН-буферных средств, таких как, например, ацетат, сукцинат, трис, карбонат, фосфат, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота, MES (2-(N-морфолин)этансульфокислота) или может содержать детергенты, такие как Tween, полоксамеры, полоксамины, CHAPS, Igepal, или аминокислоты, такие как, например, глицин, лизин или гистидин. Такие фармацевтические композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением и тому подобное. Фармацевтическая композиция может иметь вид суппозитория, с традиционными связующими средствами и эксципиентами, такими как триглицериды. Препарат для перорального введения может содержать стандартные эксципиенты, такие как фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, целлюлозы, карбоната магния и т.д. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество лекарственного средства или биологически активной составляющей, вместе с подходящим количеством эксципиента, так чтобы получилась форма, подходящая для введения пациенту. Композиция должна соответствовать способу введения.

Как применяется в настоящей заявке, термин “реагент” означает химическое соединение, которое содержит по меньшей мере одну функциональную группу для реакции с функциональной группой другого химического соединения или лекарственного средства. Понятно, что лекарственное средство, содержащее функциональную группу (как например первичный или вторичный амин или гидроксильная функциональная группа) также представляет собой реагент.

Как применяется в настоящей заявке, термин “составляющая” означает часть молекулы, в которой отсутствует один или более атомов по сравнению с соответствующим реагентов. Если, например, реагент формулы “H X-H” реагирует с другим реагентом и становится частью продукта реакции, соответствующая составляющая продукта реакции имеет структуру “H-X-“ или “ -X-“, где каждый “-“обозначает присоединение к другой составляющей. Соответственно, биологически активная составляющая высвобождается из конъюгатов согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного средства.

Понятно, что если обеспечивается последовательность или химическая структура группы атомов, где группа атомов присоединяется к двум составляющим или прерывает составляющую, указанная последовательность или структура может быть присоединена к двум составляющим в любой ориентации, если иного не указано. Например, составляющая “-C(O)N(R)-“ может быть присоединена к двум составляющим или прерывать составляющую либо как “-C(O)N(R)-“, либо как “-N(R)-C(O)-“. Подобным образом, составляющая

может быть присоединена к двум составляющим или может прерывать составляющую либо как

, либо как .

Как применяется в настоящей заявке, термин “функциональная группа” означает группу атомов, которая может реагировать с другими группами атомов. Функциональные группы включают, но без ограничения к этому, следующие группы: карбоновая кислота (-(C=O)OH), первичный и вторичный амин (-NH₂, -NH-), малеимид, тиол (-SH), сульфоновая кислота (-(O=S=O)OH), карбонат, карбамат (-O(C=O)N<), гидроксил (-OH), альдегид (-(C=O)H), кетон (-(C=O)-), гидразин (>N-N<), изоцианат, изотиоцианат, фосфорная кислота (-O(P=O)OHOH), фосфоновая кислота (-O(P=O)OHH), галоацетил, алкилгалогенид, акрилоил, арилфторид, гидроксиламин, дисульфид, сульфонамиды, серная кислота, винилсульфон, винилкетон, диазоалкан, оксиран и азиридин.

В случае, если конъюгаты согласно настоящему изобретению содержат одну или более кислотных или основных групп, настоящее изобретение включает также их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически применимые соли. Таким образом, конъюгаты согласно настоящему изобретению, содержащие кислотные группы, могут применяться по настоящему изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или аммониевых солей. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли аммония или с органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Конъюгаты согласно настоящему изобретению, содержащие одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут присутствовать и использоваться согласно настоящему изобретению в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, нафталинсульфокислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалоиловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные квалифицированным специалистам в данной области. Специалистам в данной области техники известно превращение основной группы в катион, такие как алкилирование аминной группы с получением положительно заряженной аммониевой группы и соответствующего противоиона соли. Если Конъюгаты согласно настоящему изобретению одновременно содержат кислотные и основные группы, настоящее изобретение также включает, в дополнение к упомянутым солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли могут быть получены обычными методами, известными квалифицированным специалистам в данной области, например, путем контакта этих конъюгатов с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве, или путем анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли конъюгатов согласно настоящему изобретению, которые, вследствие низкой физиологической совместимости не пригодны непосредственно для применения в фармацевтических продуктах, но которые могут использоваться, например, как промежуточные соединения для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает вещество, которое не наносит вред при введении пациенту и предпочтительно одобрено надзорным органом, таким как ЕМЕА (Европа) и/или FDA (США) и/или любым другим национальным надзорным органом для применения в отношении животных, предпочтительно человека.

Как применяется в настоящей заявке термин “около” в комбинации с числовым значением применяется для указания на диапазон в интервале и включая числовое значение плюс и минус не более 20% от указанного числового значения, более предпочтительно не более 10% от указанного значения, даже более предпочтительно не более 5% от указанного значения и наиболее предпочтительно не более 2% от указанного значения. Например, фраза “около 200” применяется для обозначения диапазона в интервале и включая 200 +/- 20%, т.е. в интервале и включая 160 - 240; предпочтительно 200 +/- 10%, т.е. в интервале и включая 180 - 220; даже более предпочтительно в интервале и включая 200 +/-5%, т.е. в интервале и включая 190 - 210; и наиболее предпочтительно 200 +/- 2%, т.е. в интервале и включая 196 - 204. Понятно, что процент, приведенный как “около 20%” не означает “20% +/- 10%”, т.е. в интервале и включая 10 - 30%, но “около 20%” означает в интервале и включая 18 - 22%, т.е. плюс и минус 10% от числового значения, которое равно 20.

Как применяется в настоящей заявке, термин «полимер» означает молекулу, содержащую повторяющиеся структурные единицы, т.е. мономеры, связанные химическими связями линейным, кольцевым, разветвленным, сшитым или дендримерным образом или их комбинацией, которая может быть синтетического или биологического происхождения или комбинацией обоих. Понятно, что полимер может также содержать одну или более других химических групп и/или составляющих, таких как, например, одна или более функциональные группы. Предпочтительно, растворимый полимер имеет молекулярную массу, равную по меньшей мере 0,5 кДа, например, молекулярную массу, равную по меньшей мере 1 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 2 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 3 кДа, или молекулярную массу, равную по меньшей мере 5 кДа. Если полимер является растворимым, он предпочтительно имеет молекулярную массу, равную самое большее 1000 кДа, как например самое большее 750 кДа, как например самое большее 500 кДа, как например самое большее 300 кДа, как например самое большее 200 кДа, как например самое большее 100 кДа.

Как применяется в настоящей заявке, термин “полимерный” означает реагент или составляющую, содержащую один или более полимеров или полимерных составляющих. Полимерный реагент или составляющая может необязательно также содержать одну или более других составляющих, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:

C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, C_2-50 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила; и

• связей, выбранных из группы, содержащей

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и

-R и -R^a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Специалист в данной области понимает, что продукты полимеризации, полученные из реакции полимеризации, не все имеют одинаковую молекулярную массу, а скорее имеют молекулярно-массовое распределение. Следовательно, диапазоны молекулярных масс, молекулярные массы, диапазоны количества мономеров в полимере и количества мономеров в полимере, как применяется в настоящей заявке, относятся к среднечисловой молекулярной массе и среднему числу мономеров, т.е. к среднему арифметическому молекулярной массы полимера или полимерного фрагмента и среднему арифметическому числа мономеров полимера или полимерного фрагмента.

Соответственно, в полимерной составляющей, содержащей “x” мономерных единиц, любое целое число, приведенное для “x”, поэтому соответствует арифметическому среднему числу мономеров. Любой диапазон целых чисел, приведенный для “x”, обеспечивает диапазон целых чисел, в котором лежит арифметическое среднее число мономеров. Целое число для “x”, приведенное как “около x”, означает, что арифметические средние числа мономеров лежат в диапазоне целых чисел x +/- 20%, предпочтительно x +/- 10%, более предпочтительно x +/- 5% и наиболее предпочтительно x +/- 2%.

Как применяется в настоящей заявке, термин “среднечисловая молекулярная масса” означает обычное среднее арифметическое молекулярных масс отдельных полимеров.

Как применяется в настоящей заявке, термин “растворимый в воде” со ссылкой на носитель означает, что когда такой носитель является частью конъюгата PTH согласно настоящему изобретению по меньшей мере 1 г конъюгата PTH, содержащего такой растворимый в воде носитель, может быть растворено в одном литре воды при 20°C с образованием гомогенного раствора. Соответственно, термин “нерастворимый в воде” со ссылкой на носитель означает, что когда такой носитель является частью конъюгата PTH согласно настоящему изобретению менее 1 г конъюгата PTH, содержащего такой растворимый в воде носитель, может быть растворено в одном литре воды при 20°C с образованием гомогенного раствора.

Как применяется в настоящей заявке, термин “на основе ПЭГ” в отношении составляющей или реагента означает, что указанная составляющая или реагент содержит ПЭГ. Предпочтительно, составляющая или реагент на основе ПЭГ содержит по меньшей мере 10% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 20% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 30% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 40% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 50% (мас./мас.), как например по меньшей мере 60 (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 70% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 80% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 90% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 95%. Оставшиеся массовые проценты составляющей или реагента на основе ПЭГ составляют другие составляющие, предпочтительно выбранные из следующих составляющих и связей:

• C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, C_2-50 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила; и

• связей, выбранных из группы, содержащей

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и

-R и -R^a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Как применяется в настоящей заявке, термин “на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере X% ПЭГ” в отношении составляющей или реагента означает, что указанная составляющая или реагент содержит по меньшей мере X% (мас./мас.) единиц этиленгликоля (-CH₂CH₂O-), где единицы этиленгликоля могут быть расположены блочным, чередующимся образом или могут быть расположены случайным образом в составляющей или реагента, и предпочтительно все единицы этиленгликоля указанной составляющей или реагента присутствуют в одном блоке; оставшиеся массовые проценты составляющей или реагента на основе ПЭГ составляют другие составляющие, предпочтительно выбранные из следующих составляющих и связей:

• C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила, C_2-50 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила; и

• связей, выбранных из группы, содержащей

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и

-R и -R^a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Термин “на основе гиалуроновой кислоты, содержащая по меньшей мере X% гиалуроновая кислота” применяется соответствующим образом.

Термин “замещенный”, как применяется в настоящей заявке, означает, что один или более атомов водорода молекулы или составляющей замещены другим атомом или группой атомов, которые обозначаются как “заместитель”.

Предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)-C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)-C(O)OR^x1a, -N(R^x1)-C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T⁰, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^x2, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-50 алкил, C₂₅₀ алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-,- S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)-C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3);

-R^x1, -R^x1a, -R^x1b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -T⁰, C_1-50 алкила, C₂₅₀ алкенила и C_2-50 алкинила; где -T⁰, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^x2, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-; -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)-C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-;

каждый T⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10-циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый T⁰ независимо необязательно замещен одним или более -R^x2, которые являются одинаковыми или разными;

каждый -R^x2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена,- CN, оксо (=O), -COOR^x4, -OR^x4, -C(O)R^x4, -C(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂N(R^x4R^x4a), -S(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂R^x4, -S(O)R^x4, -N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b), -SR^x4, -N(R^x4R^x4a), -NO₂, -OC(O)R^x4, -N(R^x4)-C(O)R^x4a, -N(R^x4)S(O)₂R^x4a, -N(R^x4)S(O)R^x4a, -N(R^x4)-C(O)OR^x4a, -N(R^x4)-C(O)N(R^x4aR^x4b), -OC(O)N(R^x4R^x4a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;

каждый -R^x3, -R^x3a, -R^x4, -R^x4a, -R^x4b независимо выбран из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными.

Более предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)-C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)-C(O)OR^x1a, -N(R^x1)-C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила; где -T⁰, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более R^x2, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-10 алкил, C₂₁₀ алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a), -N(R^x3)-C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-;

каждый -R^x1, -R^x1a, -R^x1b, -R^x3, -R^x3a независимо выбран из группы, состоящей из -H, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

каждый T⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый T⁰ независимо необязательно замещен одним или более -R^x2, которые являются одинаковыми или разными;

каждый -R^x2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^x4, -OR^x4, -C(O)R^x4, -C(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂N(R^x4R^x4a), -S(O)N(R^x4R^x4a),
-S(O)₂R^x4, -S(O)R^x4, -N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b), -SR^x4, -N(R^x4R^x4a), -NO₂, -OC(O)R^x4, -N(R^x4)-C(O)R^x4a, -N(R^x4)S(O)₂R^x4a, -N(R^x4)S(O)R^x4a, -N(R^x4)-C(O)OR^x4a, -N(R^x4)-C(O)N(R^x4aR^x4b), -OC(O)N(R^x4R^x4a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;

каждый -R^x4, -R^x4a, -R^x4b независимо выбран из группы, состоящей из -H, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

Даже более предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)-C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)-C(O)OR^x1a, -N(R^x1)-C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила; где -T⁰, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -R^x2, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-6 алкил, C₂₆ алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)-C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-;

каждый -R^x1, -R^x1a, -R^x1b, -R^x2, -R^x3, -R^x3a независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила;

каждый T⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый T⁰ независимо необязательно замещен одним или более -R^x2, которые являются одинаковыми или разными.

Предпочтительно, максимум 6 -H атомов необязательно замещенной молекулы независимо замещены заместителем, например, 5 -H атомов независимо замещены заместителем, 4 -H атома независимо замещены заместителем, 3 -H атома независимо замещены заместителем, 2 -H атома независимо замещены заместителем, или 1 -H атом замещен заместителем.

Термин “прерванный” означает, что фрагмент вставлен между двумя атомами углерода или - если вставка находится на одном из концов составляющей - между атомом углерода или гетероатомом и атомом водорода, предпочтительно между атомом углерода и атомом водорода.

Термин “спейсер” относится к любой составляющей, которая подходит для соединения двух составляющих. Предпочтительно, спейсер выбран из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)-C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)-C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-;

-R^y1 и -R^y1a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -T, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a), -N(R^y4)-C(O)N(R^y4a)- и -OC(O)N(R^y4)-;

каждый T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила, и 8-30-ти членного гетерополициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или разными;

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)-C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)-C(O)OR^y5a, -N(R^y5)-C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными; и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо выбран из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными.

Даже более предпочтительно спейсер выбран из -T, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)-C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-20 алкил, C₂₂₀ алкенил и C_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)-C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-;

-R^y1 и -R^y1a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -T, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила; где -T, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)-C(O)N(R^y4a)- и -OC(O)N(R^y4)-;

каждый T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или разными;

-R^y2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)-C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)-C(O)OR^y5a, -N(R^y5)-C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными; и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными.

Даже более предпочтительно спейсер выбирают из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)-C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где T, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-50 алкил, C₂₅₀ алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)-C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-;

-R^y1 и -R^y1a независимо выбирают из группы, состоящей из -H, -T, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила;

каждый T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила, и 8-30-ти членного гетерополициклила;

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C_1-6 алкила; и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C₁-₄ алкил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленного или разветвленного C₁-₄ алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Когда две составляющие молекулы связаны C_1-4 алкилом, примерами таких C_1-4 алкильных групп являются -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-. Каждый водород C_1-4 алкильного углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-4 алкил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_1-6 алкил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленных или разветвленных C_1-6 алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилпропил. Когда две составляющие молекулы связаны C_1-6 алкильной группой, примерами таких C_1-6 алкильных групп являются -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(C₂H₅)- и -C(CH₃)₂-. Каждый атом водорода при C_1-6 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-6 алкил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Соответственно, “C_1-10 алкил”, “C_1-20 алкил” или “_C1-50 алкил” означает алкильную цепь, имеющую от 1 до 10, от 1 до 20 или от 1 до 50 атомов углерода, соответственно, где каждый атом водорода при C_1-10, C_1-20 или C_1-50 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-10 или C_1-50 алкил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_2-6 алкенил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются -CH=CH₂, -CH=CHCH₃, -CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₂CH₃ и -CH=CHCH=CH₂. Когда две составляющие молекулы связаны C_2-6 алкенильной группой, тогда примером такого C_2-6 алкенила является -CH=CH-. Каждый атом водорода C_2-6 алкенильной составляющей может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_2-6 алкенил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Соответственно, термин “C_2-10 алкенил”, “C_2-20 алкенил” или “C_2-50 алкенил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода. Каждый атом водорода C_2-10 алкенильной, C_2-20 алкенильной или C_2-50 алкенильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_2-10 алкенил, C_2-20 алкенил или C_2-50 алкенил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_2-6 алкинил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются -C≡CН, -CH₂C≡СH, -CH₂CH₂C≡CH и -CH₂C≡CCH₃. Когда две составляющие молекулы связаны алкинильной группой, тогда примером является C≡C-. Каждый атом водорода C_2-6 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, C_2-6 алкинил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Соответственно, как применяется в настоящей заявке, термин “C_2-10 алкинил”, “C_2-20 алкинил” и “C_2-50 алкинил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода, соответственно. Каждый атом водорода C_2-10 алкинильной, C_2-20 алкинильной или C_2-50 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, C_2-10 алкинил, C_2-20 алкинил или C_2-50 алкинил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.

Как указано выше, C_1-4 алкил, C_1-6 алкил, C_1-10 алкил, C_1-20 алкил, C_1-50 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-10 алкенил, C_2-20 алкенил, C_2-50 алкенил, C_2-6 алкинил, C_2-10 алкинил, C_2-20 алкенил или C_2-50 алкинил необязательно могут прерываться одной или более составляющими, которые предпочтительно выбраны из группы, состоящей из

где

пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента; и

-R и -R^a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

Как применяется в настоящей заявке, термин "C_3-10 циклоалкил" означает циклическую алкильную цепь, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил. Каждый атом водорода C_3-10 циклоалкильного углерода может быть замещен заместителем, как определено выше. Термин "C_3-10 циклоалкил" также включает мостиковые бициклы, такие как норборнан или норборнен.

Термин “8-30-членный карбополициклил” или “8-30-ти членный карбополицикл” означает циклическую составляющую из двух или более колец с 8 - 30 кольцевыми атомами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным). Предпочтительно 8-30-членный карбополициклил означает циклическую составляющую из двух, трех, четырех или пяти колец, более предпочтительно двух, трех или четырех колец.

Как применяется в настоящей заявке, термин "3-10-ти членный гетероциклил" или "3-10-ти членный гетероцикл" означает кольцо с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами, которое может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до четырех кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примеры 3-10-ти членных гетероциклов включают, но без ограничения к этому, азиридин, оксиран, тиран, азирин, оксирен, тиирен, азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Каждый атом водорода 3-10-ти членного гетероциклила или 3-10-ти членной гетероциклической группы может быть замещен заместителем, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин "8-11-ти членный гетеробициклил" или "8-11-ти членный гетеробицикл" означает гетероциклическую составляющую из двух колец с 8 - 11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом разделен между двумя кольцами, и которая содержит до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до шести кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8-11-ти членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин 8-11-ти членный гетеробицикл также включает спиро-структуры из двух циклов, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло[3.2.1]октан. Каждый атом водорода 8-11-ти членного гетеробициклила или 8-11-ти членного гетеробицикла может быть замещен заместителем, как определено далее.

Подобным образом, термин “8-30-ти членный гетерополициклил” или “8-30-членный гетерополицикл” означает гетероциклическую составляющую из более чем двух колец с 8 - 30 кольцевыми атомами, предпочтительно тремя, четырьмя или пятью кольцами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до 10 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота.

Понятно, что фраза “пара R^x/R^y, соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10 циклоалкила или 3-10-ти членного гетероциклила” в отношении составляющей структуры

означает, что Rx и Ry образуют следующую структуру:

,

где R представляет собой C_3-10 циклоалкил или 3-10-ти членный гетероциклил.

Также понятно, что фраза “пара R^x/R^y, соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием кольца A” в отношении составляющей структуры

означает, что R^x и R^y образуют следующую структуру:

.

Как применяется в настоящей заявке, "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. В общем предпочтительно, что галогеном является фтор или хлор.

В общем, термин “содержит” или “содержащий” также охватывает “состоит из” или “состоящий из”.

Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза находится в интервале от 0,8 до 4,9 нмоль/день, предпочтительно от 1 до 4,8 нмоль/день, более предпочтительно от 1,2 до 4,7 нмоль/день, даже более предпочтительно от 1,5 до 4,6 нмоль/день, даже более предпочтительно от 1,8 до 4,5 нмоль/день и наиболее предпочтительно от 2 до 4,4 нмоль/день.

Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза находится в интервале от 0,8 до 3,9 нмоль/день, предпочтительно от 1 до 3,7 нмоль/день, даже более предпочтительно от 1,5 до 3,4 нмоль/день, даже более предпочтительно от 2 до 3,2 нмоль/день и наиболее предпочтительно от 2,5 до 3 нмоль/день.

Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 0,8 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 1,0 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 1,2 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 1,4 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 1,6 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 1,8 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 1,9 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,0 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,1 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,2 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,3 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,4 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,5 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,6 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,7 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,8 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,9 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,0 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,1 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,2 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,3 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,4 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,5 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,6 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,7 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,8 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 3,9 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 4,0 нмоль/день.

Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,9 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,8 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,7 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,6 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,5 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,4 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,3 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,2 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,1 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 4,0 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет самое большее 3,9 нмоль/день.

Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,9 нмоль/день и самое большее 4,9 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза составляет по меньшей мере 2,9 нмоль/день и самое большее 4,5 нмоль/день.

Согласно одному варианту выполнения начальная доза составляет 1,5 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 1,5 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 1,5 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 1,7 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 1,7 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 1,7 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 2 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 2 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 2 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 2,3 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 2,3 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 2,3 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 2,5 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 2,5 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 2,5 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 2,7 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 2,7 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 2,7 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 2,9 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 2,9 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 2,9 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 3,2 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 3,2 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 3,2 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 3,5 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 3,5 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 3,5 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 3,7 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 3,7 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 3,7 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 3,8 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 3,8 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 3,8 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 3,9 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 3,9 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 3,9 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 4,0 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 4,0 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 4,0 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 4,1 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 4,1 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 4,1 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 4,2 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 4,2 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 4,2 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 4,2 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 4,2 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 4,2 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 4,3 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 4,3 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 4,3 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 4,4 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 4,4 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 4,4 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 4,5 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 4,5 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 4,5 ± 0,1 нмоль/день. Согласно другому варианту выполнения начальная доза составляет 4,6 ± 0,3 нмоль/день, предпочтительно 4,6 ± 0,2 нмоль/день, даже более предпочтительно 4,6 ± 0,1 нмоль/день.

Заболевание, которое можно лечить, контролировать, задерживать или предотвращать с помощью PTH, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из гипопаратиреоза, гиперфосфатемии, остеопороза, заживления переломов, остеомаляции, остеомаляции и остеопороза у пациентов с гипофосфатазией, стероид-индуцированного остеопороза, остеопороза у мужчин, артрита, остеоартрита, неправильного образования костей, фиброзной дисплазии, ревматоидного артрита, болезни Паджета, гуморальной гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями, остеопении, пародонтоза, перелома костей, алопеции, алопеции, вызванной химиотерапией, и тромбоцитопении. Наиболее предпочтительно указанное заболевание представляет собой гипопаратиреоз.

Предпочтительно, заболевание, которое лечат конъюгатом PTH или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией, содержащей по меньшей мере один конъюгат PTH согласно настоящему изобретению, встречается у пациента-млекопитающего, более предпочтительно у пациента-человека. Подобным образом, пациентом, страдающим заболеванием, которое можно лечить, контролировать, задерживать или предотвращать с помощью PTH, предпочтительно является пациент-млекопитающее, более предпочтительно пациентом-человек.

Предпочтительно конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, вводят пациенту ежедневно, то есть один раз в день. Даже более предпочтительно конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, вводят пациенту один раз каждые 24 часа.

Предпочтительно конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция, содержащая указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению, предназначен для применения для лечения заболевания, которое можно лечить с помощью PTH.

Предпочтительно, способ согласно настоящему изобретению представляет собой способ лечения пациента, страдающего от заболевания, которое можно лечить с помощью PTH.

Конъюгаты PTH высвобождают PTH при физиологических условиях (водный буфер, pH 7,4 и 37°C) с периодом полувыведения в интервале от 6 часов до одной недели, более предпочтительно от 12 часов до 6 дней, даже более предпочтительно от одного дня до 5 дней, даже более предпочтительно от 2 дней до 4 дней, даже более предпочтительно от 2 дней до 3 дней.

Предпочтительно, общая масса конъюгата PTH согласно настоящему изобретению составляет по меньшей мере 10 кДа, как например, по меньшей мере 12 кДа, как например, по меньшей мере 15 кДа, как например, по меньшей мере 20 кДа или как например, по меньшей мере 30 кДа. предпочтительно общая масса конъюгата PTH согласно настоящему изобретению составляет самое большее 250 кДа, как например, самое большее 200 кДа, самое большее 180 кДа, самое большее 150 кДа, самое большее 100 кДа, самое большее 80 кДа или самое большее 60 кДа.

Предпочтительно, конъюгат PTH имеет формулу (Ia) или (Ib)

где

-D представляет собой составляющую PTH;

-L¹- представляет собой линкерную составляющую, ковалентно и обратимо присоединенную к -D;

-L²- представляет собой химическую связь или представляет собой спейсерную составляющую;

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты;

x представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16; и

y представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3, 4 и 5.

Предпочтительно, -D имеет последовательность SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114 или SEQ ID NO: 115. Более предпочтительно -D имеет последовательность SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111 или SEQ ID NO: 112.

Согласно одному варианту выполнения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 50.

Согласно другому варианту выполнения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 52.

Согласно другому варианту выполнения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 110.

Согласно другому варианту выполнения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 111.

Согласно другому варианту выполнения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 112.

Наиболее предпочтительно -D имеет последовательность SEQ ID NO: 51.

Составляющая -L¹- либо конъюгирована с функциональной группой боковой цепи остатка аминокислоты -D, с N-концевой аминовой функциональной группой или с C-концевой карбоксильной функциональной группой -D, либо с атомом азота основной полипептидной цепи -D. Присоединение либо к N-концу, либо к C-концу может быть либо непосредственно через соответствующую аминовую или карбоксильную функциональную группу, соответственно, либо не напрямую, когда спейсерная составляющая сначала конъюгируется с аминовой или карбоксильной функциональной группой, с которой коъюгирована спейсерная составляющая -L¹-.

Предпочтительно, аминокислотный остаток PTH, с которым -L¹- конъюгирована, содержит функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбоновой кислоты, первичного и вторичного амина, малеимида, тиола, сульфоновой кислоты, карбоната, карбамата, гидроксила, альдегида, кетона, гидразина, изоцианата, изотиоцианата, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты, галоацетила, алкилгалогенида, акрилоила, арилфторида, гидроксиламина, сульфата, дисульфида, винилсульфона, винилкетона, диазоалкана, оксирана, гуанидина и азиридина. Даже более предпочтительно аминокислотный остаток PTH, с которым -L¹- конъюгирована, содержит функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, первичного и вторичного амина и гуанидина. Даже более предпочтительно аминокислотный остаток PTH, с которым -L¹- конъюгирована, содержит функциональную группу первичного или вторичного амина. Наиболее предпочтительно аминокислотный остаток PTH, с которым -L¹- конъюгирована, содержит функциональную группу первичного амина.

Если составляющая -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи аминокислотного остатка PTH указанный аминокислотный остаток выбран из группы, состоящей из протеогенных аминокислотных остатков и непротеогенных аминокислотных остатков.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи непротеогенного аминокислотного остатка PTH. Понятно, что такая непротеогенная аминокислота не обнаруживается в последовательности природного PTH или его фрагментов, и что она может присутствовать только в вариантах, ортологах, гомолагах и производных PTH.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи остатка протеогенной кислоты в PTH. Предпочтительно, указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из состоящей из гистидина, лизина, триптофана, серина, треонина, тирозина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и аргинина. Даже более предпочтительно указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из состоящей из лизина, аспарагиновой кислоты, аргинина и серина. Даже более предпочтительно указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из состоящей из лизина, аргинина и серина.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи гистидина PTH.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи лизина PTH.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи триптофана PTH.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи серина PTH.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи треонина PTH.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи тирозина PTH.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи аспарагиновой кислоты PTH.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи глутаминовой кислоты PTH.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи аргинина PTH.

Понятно, что не каждая составляющая PTH может содержать все эти аминокислотные остатки.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- конъюгирована с N-концевой аминовой функциональной группой PTH, либо непосредственно через соответствующую аминовую функциональную группу, либо не напрямую, когда спейсерная составляющая сначала конъюгирована с аминовой функциональной группой, с которой конъюгирована спейсерная составляющая -L¹-. Даже более предпочтительно, -L¹- напрямую конъюгирована с N-концевой аминовой функциональной группой PTH, предпочтительно PTH 1-34, т.e. PTH, имеющим последовательность SEQ ID NO: 51.

В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹-конъюгирована с С-концевой функциональной группой PTH либо непосредственно через соответствующую карбоксильную функциональную группу, либо не напрямую, когда спейсерная составляющая сначала конъюгирована с карбоксильной функциональной группой, с которой конъюгирована спейсерная составляющая -L¹-.

Наиболее предпочтительно -L¹- непосредственно конъюгировна с N-концевой аминовой функциональной группой PTH.

Составляющая -L¹- может быть соединена с -D через любой тип связи, при условии, что она является обратимой. Предпочтительно, -L¹- соединена с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбамата, ацеталя, аминаля, имина, оксима, гидразона, дисульфида и ацилгуанидина. Даже более предпочтительно -L¹- соединена с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбамата и ацилгуанидина. Понятно, что некоторые из этих связей сами по себе не являются обратимыми, но в настоящем изобретении соседние группы, содержащиеся в -L¹-, делают эти связи обратимыми.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- соединена с -D через простоэфирную связь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- соединена с -D через карбаматную связь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- соединена с -D через ацилгуанидиновую связь.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- соединена с -D через амидную связь.

Составляющая -L¹- представляет собой обратимый линкер, из которого лекарственное средство, т.е. PTH, высвобождается в его свободной форме, т.е. представляет собой бесследный линкер. Подходящие обратимые линкеры известны в данной области техники, как например обратимые линкерные составляющие, раскрываются в WO 2005/099768 A2, WO 2006/136586 A2, WO 2011/089216 A1 и WO 2013/024053 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно другому варианту выполнения -L¹- представляет собой обратимый линкер, как описано в WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 и WO 2013/160340 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Особенно предпочтительная составляющая -L¹- описана в WO 2009/095479 A2. Соответственно, согласно предпочтительному варианту выполнения составляющая -L¹- имеет формулу (II):

,

где пунктирная линия обозначает присоединение к амину, гидроксилу или тиолу составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH;

-X- представляет собой -C(R⁴R^4a)-; -N(R⁴)-; -O-; -C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)-; -C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)-; -C(R⁴R^4a)-N(R⁶)-; -N(R⁶)-C(R⁴R^4a)-; -C(R⁴R^4a)-O-; -OC(R⁴R^4a)-; или -C(R⁷R^7a)-;

-X¹ представляет собой C; или S(O);

-X²- представляет собой -C(R⁸R^8a)-; или -C(R⁸R^8a)-C(R⁹R^9a)-;

=X³ представляет собой =O; =S; или =NCN;

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R⁴, -R^4a, -R⁵, -R^5a, -R⁶, -R⁸, -R^8a, -R⁹, -R^9a независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила;

-R³, -R^3a независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, при условии, что если один -R³, -R^3a или оба отличны от водорода, они соединены с N, к которому они присоединены через SP³-гибридизованный атом углерода;

-R⁷ представляет собой -N(R¹⁰R^10a); или -NR¹⁰-(C=O)-R¹¹;

-R^7a, -R¹⁰, -R^10a, -R¹¹ независимо друг от друга представляют собой -H или C_1-6 алкил;

необязательно одна или более из пар -R^1a/R^4a, -R^1a/R^5a, -R^1a/R^7a, -R^4a/R^5a, -R^8a/R^9a образует химическую связь;

необязательно одна или более из пар -R¹/R^1a, -R²/R^2a, -R⁴/R^4a, -R⁵/R^5a, -R⁸/R^8a, -R⁹/R^9a соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10 циклоалкила или 3-10-ти членного гетероциклила;

необязательно одна или более из пар -R¹/R⁴, -R¹/R⁵, -R¹/R⁶, -R¹/R^7a, -R⁴/R⁵, R⁴/R⁶, -R⁸/R⁹, -R²/R³ соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца A;

необязательно, -R³/R^3a соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-ти членного гетероцикла;

A выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; и

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (II), не замещен -L²-Z или заместителем;

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.

Предпочтительно -L¹- формулы (II) замещена одной составляющей -L²-Z.

Согласно одному варианту выполнения -L¹- формулы (II) дополнительно не замещена.

Понятно, что если -R³/-R^3a формулы (II) соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-ти членного гетероцикла, только такие 3-10-ти членные гетероциклы могут быть образованы, в которых атомы, непосредственно соединенные с атомом азота, представляют собой SP³-гибридизованные атомы углерода. Другими словами, такой 3-10-ти членный гетероцикл, образованный -R³/-R^3a вместе с атомом азота, с которыми они соединены, имеет следующую структуру:

,

где пунктирная линия обозначает присоединение к остатку -L¹-;

кольцо содержит от 3 до 10 атомов, включая по меньшей мере один атом азота; и

R^# и R^## представляют собой SP³-гибридизованный атом углерода.

Также понятно, что 3-10-ти членный гетероцикл может быть дополнительно замещен.

Примерными вариантами выполнения подходящих 3-10-ти членных гетероциклов, образованных -R³/-R^3a формулы (II) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются следующие:

где

пунктирная линия обозначает присоединение к остатку молекулы; и

-R выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила.

-L¹- формулы (II) может необязательно быть дополнительно замещенной. В общем, любой заместитель может применяться, до тех пор, пока принцип расщепления не затронут, т.е. водород, помеченный звездочкой в формуле (II), не заменен, а азот составляющей

формулы (II) остается частью первичного, вторичного или третичного амина, т.е. -R³ и -R^3a независимо друг от друга представляют собой -H или соединены с -N< через SP³-гибридизованный атом углерода.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -R¹ или -R^1a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R² или -R^2a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R³ или -R^3a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁴ формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁵ или -R^5a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁶ формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁷ или -R^7a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁸ или -R^8a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R⁹ или -R^9a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R¹⁰ имеет в качестве заместителя -L²-Z. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R¹¹ имеет в качестве заместителя -L²-Z.

Предпочтительно, -X- формулы (II) выбирают из группы, состоящей из -C(R⁴R^4a)-, -N(R⁴)- и -C(R⁷R^7a)-.

Согласно одному варианту выполнения -X- формулы (II) представляет собой -C(R⁴R^4a)-.

Согласно одному предпочтительному варианту выполнения -X- формулы (II) представляет собой -C(R⁷R^7a)-.

Предпочтительно, -R⁷ формулы (II) представляет собой -NR¹⁰-(C=O)R¹¹.

Предпочтительно, -R^7a формулы (II) выбирают из -H, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R^7a формулы (II) представляет собой -H.

Предпочтительно, -R¹⁰ выбирают из -H, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R¹⁰ представляет собой метил.

Предпочтительно, -R¹¹ выбирают из -H, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R¹¹ представляет собой -H.

Предпочтительно, -R¹¹ замещен с -L²-Z.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления -X- формулы (II) представляет собой -N(R⁴)-.

Предпочтительно, -R⁴ выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Предпочтительно, -R⁴ представляет собой -H.

Предпочтительно, X¹ формулы (II) представляет собой C.

Предпочтительно, =X³ формулы (II) представляет собой =O.

Предпочтительно, -X²- формулы (II) представляет собой -C(R⁸R^8a)-.

Предпочтительно -R⁸ и -R^8a формулы (II) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R⁸ и -R^8a формулы (II) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁸ и -R^8a формулы (II) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R¹ и -R^1a формулы (II) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила.

Согласно одному предпочтительному варианту выполнения по меньшей мере один из -R¹ и -R^1a формулы (II) представляет собой -H, более предпочтительно оба -R¹ и -R^1a формулы (II) представляют собой -H.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один из -R¹ и -R^1a формулы (II) представляет собой метил, более предпочтительно оба -R¹ и -R^1a формулы (II) представляют собой метил.

Предпочтительно, -R² и -R^2a формулы (II) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R² и -R^2a формулы (II) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R² и -R^2a формулы (II) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R³ и -R^3a формулы (II) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила.

Согласно одному предпочтительному варианту выполнения по меньшей мере один из -R³ и -R^3a формулы (II) представляет собой метил, более предпочтительно -R³ формулы (II) представляет собой метил и -R^3a формулы (II) представляет собой -H.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления -R³ и -R^3a формулы (II) оба представляют собой -H.

Предпочтительно, -D соединена с -L¹- через амин путем образования амидной связи.

Согласно предпочтительному варианту выполнения составляющая -L¹- имеет формулу (IIb-i)

где

пунктирная линия показывает присоединение к амину составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH благодаря образованию амидной связи;

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³, -R^3a, -R⁴ и -X² имеют значения, как определено для формулы (II); и

где -L¹- замещена с -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-i), не замещен с -L²-Z или заместителем.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIb-i) замещена одной составляющей -L²-Z.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIb-i) дополнительно не замещена.

Предпочтительно, -R¹ и -R^1a формулы (IIb-i) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R¹ и -R^1a формулы (IIb-i) представляет собой метил.

Даже более предпочтительно оба -R¹ и -R^1a формулы (IIb-i) представляют собой метил.

Предпочтительно, -R⁴ формулы (IIb-i) выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, -R⁴ формулы (IIb-i) представляет собой -H.

Предпочтительно, -X² формулы (IIb-i) представляет собой -C(R⁸R^8a).

Предпочтительно -R⁸ и -R^8a формулы (IIb-i) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R⁸ и -R^8a формулы (IIb-i) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁸ и -R^8a формулы (IIb-i) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R² и -R^2a формулы (IIb-i) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R² и -R^2a формулы (IIb-i) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R² и -R^2a формулы (IIb-i) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R³ и -R^3a формулы (IIb-i) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R³ и -R^3a формулы (IIb-i) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R³ и -R^3a формулы (IIb-i) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R³ или -R^3a формулы (IIb-i) замещена с -L²-Z.

Более предпочтительно составляющая -L¹- имеет формулу (IIb-ii):

где пунктирная линия показывает присоединение к амину составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH благодаря образованию амидной связи;

-R², -R^2a, -R³, -R^3a и -X² имеют значения, как определено для формулы (II); и где -L¹- замещена с -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-ii), не замещен с -L²-Z или заместителем.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIb-ii) замещена одной составляющей -L²-Z.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIb-ii) дополнительно не замещена.

Предпочтительно, -X² формулы (IIb-ii) представляет собой -C(R⁸R^8a).

Предпочтительно -R⁸ и -R^8a формулы (IIb-ii) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R⁸ и -R^8a формулы (IIb-ii) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁸ и -R^8a формулы (IIb-ii) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R² и -R^2a формулы (IIb-ii) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R² и -R^2a формулы (IIb-ii) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R² и -R^2a формулы (IIb-ii) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R³ и -R^3a формулы (IIb-ii) независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R³ и -R^3a формулы (IIb-ii) представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R³ и -R^3a формулы (IIb-ii) представляют собой -H.

Предпочтительно, -R³ или -R^3a формулы (IIb-ii) замещена с -L²-Z.

Даже более предпочтительно составляющая -L¹- имеет формулу (IIb-ii'):

где

непомеченная пунктирная линия показывает присоединение к амину составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH благодаря образованию амидной связи, и отмеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к составляющей -L²-;

-R², -R^2a, -R³, -R^3a и -X² имеют значения, как определено для формулы (II); и

где -L¹- замещена одной составляющей -L²-Z, как указано, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-ii'), не замещен заместителем.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIb-ii') дополнительно не замещена.

Предпочтительно, -X²- формулы (IIb-ii') представляет собой -C(R⁸R^8a).

Предпочтительно -R⁸ и -R^8a формулы (IIb-ii') независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R⁸ и -R^8a формулы (IIb-ii') представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R⁸ и -R^8a формулы (IIb-ii') представляют собой -H.

Предпочтительно, -R² и -R^2a формулы (IIb-ii') независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R² и -R^2a формулы (IIb-ii') представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R² и -R^2a формулы (IIb-ii') представляют собой -H.

Предпочтительно, -R³ и -R^3a формулы (IIb-ii') независимо выбирают из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R³ и -R^3a формулы (IIb-ii') представляет собой -H. Даже более предпочтительно оба -R³ и -R^3a формулы (IIb-ii') представляют собой -H.

Даже более предпочтительно составляющая -L¹- имеет формулу (IIb-iii):

где

пунктирная линия показывает присоединение к амину составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH благодаря образованию амидной связи; и

где -L¹- замещена с -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-iii), не замещен с -L²-Z или заместителем.

Предпочтительно -L¹- формулы (IIb-iii) замещена одной составляющей -L²-Z.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIb-iii) дополнительно не замещена.

Предпочтительно, -R³ или -R^3a формулы (IIb-iii) замещена с -L²-Z.

Наиболее предпочтительно составляющая -L¹- имеет формулу (IIb-iii'):

где

пунктирная линия показывает присоединение к амину составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH благодаря образованию амидной связи и отмеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к составляющей -L²-;

-R², -R^2a, -R³, -R^3a и -X²- имеют значения, как определено для формулы (II); и

где -L¹- замещена с -L²-Z, как указано, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-iii'), не замещен заместителем.

Предпочтительно составляющая -L¹- формулы (IIb-iii') дополнительно не замещена.

Другая предпочтительная составляющая -L¹- раскрыта в WO 2016/020373 A1. Соответственно, согласно другому предпочтительному варианту осуществления составляющая -L¹- имеет формулу (III):

где

пунктирная линия показывает присоединение к первичному или вторичному амину или гидроксилу составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH благодаря образованию амидной или сложноэфирной связи, соответственно;

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³ и -R^3a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -C(R⁸R^8aR^8b), -C(=O)R⁸, -C≡N, -C(=NR⁸)R^8a, -CR⁸(=CR^8aR^8b), -C≡CR⁸ и -T;

-R⁴, -R⁵ и -R^5a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, -C(R⁹R^9aR^9b) и -T;

a1 и a2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1;

каждый -R⁶, -R^6a, -R⁷, -R^7a, -R⁸, -R^8a, -R^8b, -R⁹, -R^9a, -R^9b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H, галогена, -CN, -COOR¹⁰, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -C(O)N(R¹⁰R^10a), -S(O)₂N(R¹⁰R^10a), -S(O)N(R¹⁰R^10a), -S(O)₂R¹⁰, -S(O)R¹⁰, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10aR^10b), -SR¹⁰, -N(R¹⁰R^10a), -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -N(R¹⁰)-C(O)R^10a, -N(R¹⁰)S(O)₂R^10a, -N(R¹⁰)S(O)R^10a, -N(R¹⁰)-C(O)OR^10a, -N(R¹⁰)-C(O)N(R^10aR^10b), -OC(O)N(R¹⁰R^10a), -T, C_1-20 алкила, C_2-20 алкенила и C_2-20 алкинила; где -T, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -R¹¹, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹²)-, -S(O)₂N(R¹²)-, -S(O)N(R¹²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)-C(O)N(R^12a)- и -OC(O)N(R¹²)-;

каждый -R¹⁰, -R^10a, -R^10b независимо выбран из группы, состоящей из -H, -T, C_1-20 алкила, C_2-20 алкенила, и C_2-20 алкинила; где -T, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -R¹¹, которые являются одинаковыми или разными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹²)-, -S(O)₂N(R¹²)-, -S(O)N(R¹²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)-C(O)N(R^12a)- и -OC(O)N(R¹²)-;

каждый T независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R¹¹, которые являются одинаковыми или разными;

каждый -R¹¹ каждый независимо выбирают из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR¹³, -OR¹³, -C(O)R¹³, -C(O)N(R¹³R^13a), -S(O)₂N(R¹³R^13a), -S(O)N(R¹³R^13a), -S(O)₂R¹³, -S(O)R¹³, -N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b), -SR¹³, -N(R¹³R^13a), -NO₂, -OC(O)R¹³, -N(R¹³)-C(O)R^13a, -N(R¹³)S(O)₂R^13a, -N(R¹³)S(O)R^13a, -N(R¹³)-C(O)OR^13a, -N(R¹³)-C(O)N(R^13aR^13b), -OC(O)N(R¹³R^13a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;

каждый -R¹², -R^12a, -R¹³, -R^13a, -R^13b независимо выбран из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными;

необязательно одна или более из пар -R¹/R^1a, -R²/R^2a, -R³/R^3a, -R⁶/R^6a, -R⁷/R^7a соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10 циклоалкила или 3-10-ти членного гетероциклила;

необязательно одна или более из пар -R¹/R², -R¹/R³, -R¹/R⁴, -R¹/R⁵, -R¹/R⁶, R¹/R⁷, -R²/R³, -R²/R⁴, -R²/R⁵, -R²/R⁶, -R²/R⁷, -R³/R⁴, -R³/R⁵, -R³/R⁶, R³/R⁷, -R⁴/R⁵, -R⁴/R⁶, -R⁴/R⁷, -R⁵/R⁶, -R⁵/R⁷, -R⁶/R⁷ соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца A;

A выбирают из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; C_3-10 циклоалкила; 3-10-ти членного гетероциклила; и 8-11-ти членного гетеробициклила;

где -L¹- замещена с -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер; и

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.

необязательные дополнительные заместители -L¹- формулы (III) предпочтительно имеют значения, как описано выше.

Предпочтительно -L¹- формулы (III) замещена одной составляющей -L²-Z.

Согласно одному варианту выполнения -L¹- формулы (III) дополнительно не замещена.

Дополнительные предпочтительные варианты выполнения для -L¹- раскрываются в EP 1536334 B1, WO 2009/009712 A1, WO 2008/034122 A1, WO 2009/143412 A2, WO 2011/082368 A2 и US 8618124 B2, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

Дополнительные предпочтительные варианты выполнения для -L¹- раскрываются в US 8946405 B2 и US 8754190 B2, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме. Соответственно, предпочтительная составляющая -L¹- имеет формулу (IV):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой PTH составляющую, и где присоединение осуществляется через функциональную группу составляющей -D, выбранную из группы, состоящей из -OH, -SH и -NH₂;

m равно 0 или 1;

по меньшей мере один или оба из -R¹ и -R² выбирается/независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -CN, -NO₂, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, -C(O)R³, -S(O)R³, -S(O)₂R³ и -SR⁴,

один и только один из -R¹ и -R² выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного гетероарилалкила;

-R³ выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR⁹ и -N(R⁹)₂;

-R⁴ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;

каждый -R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенилалкила, необязательно замещенного алкинилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;

-R⁹ выбирают из группы, состоящей из -H и необязательно замещенного алкила;

-Y- отсутствует, и -X- представляет собой -O- или S-; или

-Y- представляет собой -N(Q)CH₂-, и -X- представляет собой -O-;

Q выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;

необязательно, -R¹ и -R² могут соединяться с образованием 3-8-членного кольца; и

необязательно, оба -R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер; и

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.

Только в контексте формулы (IV) применяемые термины имеют следующие значения:

Термин “алкил”, как применяется в настоящей заявке, включает линейные, разветвленные или циклические насыщенные углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, или в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.

Термин “алкокси” включает алкильные группы, связанные с кислородом, включая метокси, этокси, изопропокси, циклопропокси, циклобутокси и подобное.

Термин “алкенил” включает неароматические ненасыщенные углеводороды с двойными связями углерод-углерод.

Термин “алкинил” включает неароматические ненасыщенные углеводороды с тройными связями углерод-углерод.

Термин “арил” включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антраценил. Термин “гетероарил” включает ароматические кольца, содержащие от 3 до 15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.

В некоторых случаях, алкенильные, алкинильные, арильные или гетероарильные составляющие могут быть соединены с оставшейся частью молекулы через алкиленовую связь. При этих обстоятельствах заместитель будет называться алкенилалкил, алкинилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, что указывает на то, что алкиленовая составляющая находится между алкенилом, алкинилом, арилом или гетероарилом и молекулой, с которой связан алкенил, алкинил, арил или гетероарил.

Термин “галоген” включает бром, фтор, хлор и иод.

Термин “гетероциклическое кольцо” относится к 4 - 8-членному ароматическому или неароматическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один N, O, или S атом. Примерами являются пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, пирролидин и тетрагидрофуранил, а также примерные группы, приведенные вые для термина “гетероарил”.

Когда кольцевая система необязательно замещена, подходящие заместители выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила или дополнительного кольца, где каждый необязательно дополнительно замещен. Необязательные заместители в любой группе, включая вышеуказанные, включают гало, нитро, циано, -OR, -SR, -NR₂, -OCOR, -NRCOR, -COOR, CONR₂, -SOR, -SO₂R, -SONR₂, -SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, или две R группы, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.

Предпочтительно -L¹- формулы (IV) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z.

Дополнительный предпочтительный вариант -L¹- раскрывается в WO2013/036857A1, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, предпочтительная составляющая -L¹- имеет формулу (V):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой

PTH составляющую, и где присоединение осуществляется через аминную функциональную группу составляющей -D;

-R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-C₆ линейного, разветвленного, или циклического алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; алкокси; и -NR⁵₂;

-R² выбирают из группы, состоящей из -H; необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила;

-R³ выбирают из группы, состоящей из -H; необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила;

-R⁴ выбирают из группы, состоящей из -H; необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила;

каждый -R⁵ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H; необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила; или взятые вместе два -R⁵ могут представлять собой циклоалкил или циклогетероалкил;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер;

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.

Только в контексте формулы (V) применяемые термины имеют следующие значения:

“Алкил”, “алкенил” и “алкинил” включают линейные, разветвленные или циклические углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода или 1-6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, где алкилом является насыщенный углеводород, алкенил включает одну или более двойных связей углерод-углерод, и алкинил включает одну или более тройных связей углерод-углерод. Если иного не указано, они содержат 1-6 атомов углерода.

“Арил” включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антрацен. “Гетероарил” включает ароматические кольца, содержащие 3-15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, предпочтительно 3-7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.

Термин “замещенный” означает алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную или гетероарильную группу, включающую одну или более групп заместителей вместо одного или более атомов водорода. Заместители могут в общем быть выбраны из галогена, включая F, Cl, Br и I; низшего алкила, включая линейный, разветвленный и циклический; низшего галоалкила, включая фторалкил, хлоралкил, бромалкил и иодалкил; ОН; низшего алкокси, включая линейные, разветвленные и циклические; SH; низшего алкилтио, включая линейный, разветвленный и циклический; амино, алкиламино, диалкиламино, силила, включая алкилсилил, алкоксисилил и арилсилил; нитро; циано; карбонила; карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, карбоксильного амида, аминокарбонила; аминоацила; карбамата; мочевины; тиокарбамата; тиомочевины; кетона; сульфона; сульфонамида; арила, включая фенил, нафтил и антраценил; гетероарила, включая 5-ти членные гетероарилы, включая пиррол, имидазол, фуран, тиофен, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, оксадиазол и тетразол, 6-ти членные гетероарилы, включая пиридин, пиримидин, пиразин, и конденсированные гетероарилы, включая бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензимидазол, индол, бензотиазол, бензизоксазол и бензизотиазол.

Предпочтительно -L¹- формулы (V) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z.

Предпочтительно -L¹- формулы (V) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z или -L²-Z'.

Другой предпочтительный вариант -L¹- раскрывается в US 7585837 B2, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, предпочтительная составляющая -L¹- имеет формулу (VI):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой PTH составляющую, и где присоединение осуществляется через аминную функциональную группу составляющей -D;

-R¹ и -R² независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, алкоксиалкила, арила, алкарила, аралкила, галогена, нитро, -SO₃Н, -SO₂NHR⁵, амино, аммония, карбоксила, -PO₃H₂ и -OPO₃H₂;

-R³, -R⁴ и -R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и арила;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер; и

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.

Подходящими заместителями для формулы (VI) являются составляющие алкил (как например C_1-6 алкил), алкенил (как например C_2-6 алкенил), алкинил (как например C_2-6 алкинил), арил (как например фенил), гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил (как например ароматический 4 - 7 членный гетероцикл) или галоген.

Только в контексте формулы (VI) применяемые термины имеют следующие значения:

Термины “алкил”, “алкокси”, “алкоксиалкил”, “арил”, “алкарил” и “аралкил” означают алкильные радикалы, содержащие 1-8, предпочтительно 1-4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, и арильные радикалы, содержащие 6-10 атомов углерода, например, фенил и нафтил. Термин “галоген” включает бром, фтор, хлор и иод.

Предпочтительно -L¹- формулы (VI) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z.

Другой предпочтительный вариант -L¹- раскрывается в WO 2002/089789 A1, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, предпочтительная составляющая -L¹- имеет формулу (VII):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой PTH составляющую, и где присоединение осуществляется через аминную функциональную группу составляющей -D;

-L₁- представляет собой бифункциональную связывающую группу,

Y₁ и Y₂ независимо представляют собой O, S или NR⁷;

-R², -R³, -R⁴, -R⁵, -R⁶ и -R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкилов, C_3-12 разветвленных алкилов, C_3-8 циклоалкилов, C_1-6 замещенных алкилов, C_3-8 замещенных циклоалкилов, арилов, замещенных арилов, аралкилов, C_1-6 гетероалкилов, замещенных C_1-6 гетероалкилов, C_1-6 алкокси, фенокси и C_1-6 гетероалкокси;

Ar представляет собой составляющую, которая при включении в формулу (VII), образует мультизамещенный ароматический углеводород или мульти-замещенную гетероциклическую группу;

X представляет собой химическую связь или составляющую, которая активно переносится в клетку-мишень, гидрофобную составляющую или их комбинацию,

y равно 0 или 1;

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер; и

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.

Только в контексте формулы (VII) применяемые термины имеют следующие значения:

Термин “алкил”, как следует понимать, включает, например, неразветвленные, разветвленные, замещенные C_1-12 алкилы, включая алкокси, C_3-8 циклоалкилы или замещенные циклоалкилы, и т.д.

Термин “замещение”, как следует понимать, включает добавление или замещение одного или более атомов, содержащихся в функциональной группе, или соединения с одним или более отличными атомами.

Замещенные алкилы включают карбоксиалкилы, аминоалкилы, диалкиламины, гидроксиалкилы и меркаптоалкилы; замещенные циклоалкилы включают составляющие, как например 4-хлорциклогексил; арилы включают составляющие, как например нафтил; замещенные арилы включают составляющие, как например 3-бром-фенил; аралкилы включают составляющие, как например толуил; гетероалкилы включают составляющие, как например этилтиофен; замещенный гетероалкилы включают составляющие, как например 3-метокситиофен; алкокси включает составляющие, как например метокси; и фенокси включает составляющие, как например 3-нитрофенокси. гало-, как необходимо понимать, включает фтор, хлор, иод и бром.

Предпочтительно -L¹- формулы (VII) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L²-Z.

В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L¹- содержит подструктуру формулы (VIII)

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к атому азота составляющей -D, которая представляет собой PTH составляющую, путем образования амидной связи;

непомеченные пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части -L¹-; и

где -L¹- имеет в качестве заместителя -L²-Z, и где -L^1- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер; и

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.

Предпочтительно -L¹- формулы (VIII) замещена одной составляющей -L²-Z.

Согласно одному варианту выполнения -L¹- формулы (VIII) дополнительно не замещена.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления -L¹- содержит структурную формулу (IX)

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к атому азота составляющей -D, которая представляет собой PTH составляющую, путем образования карбаматной связи;

непомеченные пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части -L¹-; и

где -L¹- замещена с -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещена;

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер; и

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты.

Предпочтительно -L¹- формулы (IX) замещена одной составляющей -L²-Z.

Согласно одному варианту выполнения -L¹- формулы (IX) дополнительно не замещена.

В конъюгатах согласно настоящему изобретению -L²- представляет собой химическую связь или спейсернгую составляющую

Согласно одному варианту выполнения -L²- представляет собой химическую связь.

Согласно другому варианту выполнения -L²- представляет собой спейсерную составляющую.

Когда -L²- отлична от простой химической связи, -L²- предпочтительно выбрана из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)-C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинил; где -T-, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)-C(O)N(R^y3a)-, и -OC(O)N(R^y3)-;

-R^y1 и -R^y1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, -T, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)-C(O)N(R^y4a)-, и -OC(O)N(R^y4)-;

каждый T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила, и 8-30-ти членного гетерополициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более R^y2, которые являются одинаковыми или разными;

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)-C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)-C(O)OR^y5a, -N(R^y5)-C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a), и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными; и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо выбран из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными.

Когда -L²- отлична от простой химической связи, -L²- даже более предпочтительно выбрана из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)-C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил, и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)-C(O)N(R^y3a)-, и OC(O)N(R^y3)-;

-R^y1 и -R^y1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, -T, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила; где -T, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)-C(O)N(R^y4a)-, и -OC(O)N(R^y4)-;

каждый -T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила, и 8-30-ти членного гетерополициклила; где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или разными;

R^y2 выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)-C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)-C(O)OR^y5a, -N(R^y5)-C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными; и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными.

Когда -L²- отлична от простой химической связи, -L²- даже более предпочтительно выбрана из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)-C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где -T-, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)-C(O)N(R^y3a)-, и -OC(O)N(R^y3)-;

-R^y1 и -R^y1a независимо выбраны из группы, состоящей из -H, -T, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила;

каждый T независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила, и 8-30-ти членного гетерополициклила;

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C_1-6 алкила; и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или разными.

Даже более предпочтительно, -L²- представляет собой C_1-20 алкильную цепь, которая необязательно прерывается одной или более группами, независимо выбранными из -O-, -T- и C(O)N(R^y1)-; и где C_1-20 алкильная цепь необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из -OH, -T и -C(O)N(R^y6R^y6a); где -R^y1, -R^y6, -R^y6a независимо выбраны из группы, состоящей из -H и C_1-4 алкила, и где -T выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила, и 8-30-ти членного гетерополициклила.

Предпочтительно, -L²- имеет молекулярную массу в интервале от 14 г/моль до 750 г/моль.

Предпочтительно, -L²- содержит составляющую, выбранную из

где

пунктирная линия обозначает присоединение к остальной части -L², -L¹- и/или -Z, соответственно; и

-R и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L²- имеет длину цепи от 1 до 20 атомов.

Как применяется в настоящей заявке термин “длина цепи” в отношении составляющей -L²- относится к числу атомов -L²-, присутствующих в самом коротком соединении между -L¹- и -Z.

Предпочтительно, -L²- имеет формулу (i)

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -L¹-;

неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к -Z;

n выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18; и

где составляющая формулы (i) необязательно дополнительно замещена.

Предпочтительно, n формулы (i) выбран из группы, состоящей из 3, 4, 5, 6, 7, 8, и 9. Даже более предпочтительно n формулы (i) равно 4, 5, 6, или 7. В одном варианте выполнения настоящего изобретения n формулы (i) равно 4. В другом варианте выполнения настоящего изобретения n формулы (i) равно 5. В другом варианте выполнения настоящего изобретения n формулы (i) равно 6.

Согласно одному предпочтительному варианту выполнения составляющая -L¹-L² выбирают из группы, состоящей из

где

непомеченная пунктирная линия показывает присоединение к азоту составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH благодаря образованию амидной связи; и

помеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к -Z.

Согласно одному варианту выполнения составляющая -L¹-L² имеет формулу (IIcb-i).

Согласно другому варианту выполнения составляющая -L¹-L² имеет формулу (IIcb-ii).

Согласно другому варианту выполнения составляющая -L¹-L² имеет формулу (IIcb-iii).

-Z представляет собой полимерную составляющую или составляющую на основе жирной кислоты. Согласно одному варианту выполнения -Z представляет собой составляющую на основе жирной кислоты. Согласно другому варианту выполнения -Z представляет собой полимерную составляющую, предпочтительно полимерную составляющую, содержащую предпочтительно полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Предпочтительно, -Z имеет молекулярную массу в интервале от 5 до 200 кДа. Даже более предпочтительно, -Z имеет молекулярную массу в интервале от 8 до 100 кДа, даже более предпочтительно в интервале от 10 до 80 кДа, даже более предпочтительно от 12 до 60, даже более предпочтительно от 15 до 40, и наиболее предпочтительно -Z имеет молекулярную массу около 20 кДа. В другом в равной степени предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z имеет молекулярную массу около 40 кДа.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения такой -Z содержит белок. Предпочтительные белки выбирают из группы, состоящей из карбоксил-концевого полипептида хорионического гонадотропина, как описано в US 2012/0035101 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки; альбумина; XTEN, как описано в WO 2011123813 A2, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки; последовательностей пролиновых/аланиновых случайных спиралей, как описано в WO 2011/144756 A1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки; последовательностей пролина/аланина/серина, как описано в WO 2008/155134 A1 и WO 2013/024049 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылками; с Fc слитых белков.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой полисаркозин.

Согласно другому варианту выполнения -Z содержит поли(N-метилглицин).

Согласно другому варианту выполнения -Z содержит белковую составляющую случайной спирали.

Согласно одному варианту выполнения такая белковая составляющая случайной спирали содержит по меньшей мере 25 аминокислотных остатков и самое большее 2000 аминокислот. Предпочтительно такая белковая составляющая случайной спирали содержит по меньшей мере 30 аминокислотных остатков и самое большее 1500 аминокислотных остатков. Даже более предпочтительно такая белковая составляющая случайной спирали содержит по меньшей мере 50 аминокислотных остатков и самое большее 500 аминокислотных остатков.

Согласно одному варианту выполнения -Z содержит белковую составляющую случайной спирали, где по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную белковую составляющую случайной спирали, выбраны из аланина и пролина. Даже более предпочтительно, по меньшей мере 10%, но менее 75%, предпочтительно менее 65%, от общего числа аминокислотных остатков такой белковой составляющей случайной спирали представляют собой пролиновые остатки. Предпочтительно, такая белковая составляющая случайной спирали является такой, как описано в WO 2011/144756 A1, которая включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Даже более предпочтительно -Z содержит по меньшей мере одну составляющую, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 51 и SEQ ID NO: 61, как раскрывается в WO 2011/144756, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно другому варианту выполнения -Z содержит белковую составляющую случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную составляющую белка со структурой случайной спирали, выбраны из аланина, серина и пролина. Даже более предпочтительно, по меньшей мере 4%, но менее 40% от общего числа аминокислотных остатков составляющей белка со структурой случайной спирали представляют собой пролиновые остатки. Предпочтительно, составляющая белка со структурой случайной спирали описана в WO 2008/155134 A1, которая включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Даже более предпочтительно -Z содержит по меньшей мере одну составляющую, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54 и SEQ ID NO: 56, как описано в WO 2008/155134 A1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно другому варианту выполнения -Z содержит белковую составляющую случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанный белок со структурой обратной спирали, выбраны из аланина, глицина, серина, треонина, глутамата и пролина. Предпочтительно, составляющая белка со структурой случайной спирали является такой, как описано в WO 2010/091122 A1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Даже более предпочтительно -Z содержит по меньшей мере одну составляющую, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 208, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: 777, SEQ ID NO: 778, SEQ ID NO: 779, SEQ ID NO: 1715, SEQ ID NO: 1716, SEQ ID NO: 1718, SEQ ID NO: 1719, SEQ ID NO: 1720, SEQ ID NO: 1721 и SEQ ID NO: 1722, как описано в WO2010/091122A1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно другому варианту выполнения -Z представляет собой составляющую на основе жирной кислоты. Предпочтительными составляющими на основе жирной кислоты являются описанные в WO 2005/027978 A2 и WO 2014/060512 A1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно другому варианту выполнения -Z представляет собой полимер на основе гиалуроновой кислоты.

Согласно одному варианту выполнения -Z представляет собой носитель, как раскрывается в WO 2012/02047 A1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно другому варианту выполнения -Z представляет собой носитель, как раскрывается в WO 2013/024048 A1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления -Z представляет собой полимер на основе ПЭГ, такой как линейный, разветвленный или полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей.

Согласно одному варианту выполнения -Z представляет собой линейный полимер на основе ПЭГ.

Согласно другому варианту выполнения -Z представляет собой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей. Предпочтительно, -Z представляет собой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей, имеющий по меньшей мере 4 ветви на основе ПЭГ.

Предпочтительно, такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с множеством составляющих -L²-L¹-D, где каждая составляющая -L²-L¹-D предпочтительно соединена с концом ветви, предпочтительно с концом ветви. Предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 составляющими -L²-L¹-D. Даже более предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с 2, 3, 4, 6 или 8 составляющими -L²-L¹- D. Даже более предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с 2, 4 или 6 составляющими -L²-L¹-D, даже более предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с 4 или 6 составляющими -L²-L¹-D, и наиболее предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединена с 4 составляющими -L²-L¹-D.

Предпочтительно таким полимером -Z на основе ПЭГ с множеством ветвей является ПЭГ производное с множеством ветвей, как например подробно описано для продуктов, перечисленных в JenKem Technology, USA (доступно по ссылке http://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx на 18 декабря 2014), как например ПЭГ производная с 4-мя ветвями, в частности ПЭГ производная с 4-мя ветвями, содержащая ядро из пентаэритрита, ПЭГ производная с восемью ветвями, содержащая ядро из гексаглицерина, и ПЭГ производная с восемью ветвями, содержащая ядро из трипентаэритрита. Более предпочтительно, растворимый в воде носителем -Z на основе ПЭГ содержит составляющую, выбранную из:

ПЭГ-амин с 4-мя ветвями, содержащий ядро из пентаэритрита:

с n в интервале от 20 до 500;

ПЭГ-амин с восемью ветвями, содержащий ядро из гексаглицерина:

с n в интервале от 20 до 500; и

R = структура ядра из гексаглицерина или трипентаэритрита; и

ПЭГ-амин с шестью ветвями, содержащий ядро из сорбита или дипентаэритрита:

с n в интервале от 20 до 500; и

R = содержащий ядро из сорбита или дипентаэритрита;

и где пунктирные линии обозначают присоединение к остальной части конъюгата PTH.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ. В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий одну, две, три, четыре, пять или шесть точек разветвления. Предпочтительно, -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий одну, две или три точки разветвления. В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий одну точку разветвления. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий две точки разветвления. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий три точки разветвления.

Точку разветвления предпочтительно выбирают из группы, состоящей из -N<, CH< и >C<.

Предпочтительно, такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу, равную по меньшей мере 10 кДа.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 10 кДа - 500 кДа, более предпочтительно в интервале и включая 10 кДа - 250 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 10 кДа - 150 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 12 кДа - 100 кДа и наиболее предпочтительно в интервале и включая 15 кДа - 80 кДа.

Предпочтительно, такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 10 кДа - 80 кДа. В одном варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса равна около 10 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 20 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 30 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 40 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 50 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 60 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 70 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 80 кДа. Наиболее предпочтительно, такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу, равную около 40 кДа.

Предпочтительно -Z содержит составляющую

.

Согласно в равной степени предпочтительному варианту осуществления -Z содержит амидную связь.

Предпочтительно -Z содержит составляющую формулы (a)

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²- или к оставшейся части -Z;

BP^a представляет собой точку разветвления, выбранную из группы, состоящей из -N<, -CR< и >C<;

-R выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила;

a равно 0, если BP^a представляет собой -N< или -CR<, и n равно 1, если BP^a представляет собой >C<;

-S^a-, -S^a'-, -S^a''- и -S^a''' независимо друг от друга представляют собой химическую связь или выбирают из группы, состоящей из C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила; где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R²)-, -S(O)₂N(R²)-, -S(O)N(R²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R²)S(O)₂N(R^2a)-, -S-, -N(R²)-, -OC(OR²)(R^2a)-, -N(R²)-C(O)N(R^2a)- и -OC(O)N(R²)-;

каждый -T- независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый -T- независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R¹, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), COOR³, -OR³, -C(O)R³, -C(O)N(R³R^3a), -S(O)₂N(R³R^3a), -S(O)N(R³R^3a), -S(O)₂R³, -S(O)R³, -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(O)R³, -N(R³)-C(O)R^3a, -N(R³)S(O)₂R^3a, -N(R³)S(O)R^3a, -N(R³)-C(O)OR^3a, -N(R³)-C(O)N(R^3aR^3b), -OC(O)N(R³R^3a) и C_1-6 алкила; где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;

каждый -R², -R^2a, -R³, -R^3a и -R^3b независимо выбирают из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными; и

-P^a', -P^a'' и -P^a''' независимо представляют собой полимерную составляющую.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения BP^a формулы (a) представляет собой -N<.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения BP^a формулы (a) представляет собой >C<.

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения BP^a формулы (a) представляет собой -CR<. Предпочтительно, -R представляет собой -H. Соответственно, a формулы (a) равно 0.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -S^a- формулы (a) представляет собой химическую вязь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -S^a- формулы (a) выбрана из группы, состоящей из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -S(O)₂N(R⁴)-, -S(O)N(R⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)-C(O)N(R^4a)-, и -OC(O)N(R⁴)-; где -T- представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил; и -R⁴ и -R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из -H, метила, этила, пропила и бутила.

Предпочтительно -S^a- формулы (a) выбран из группы, состоящей из C_1-10 алкила, который прерывается одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)N(R⁴)- и -O-.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -S^a'- формулы (a) представляет собой химическую вязь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -S^a'- формулы (a) выбрана из группы, состоящей из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -S(O)₂N(R⁴)-, -S(O)N(R⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)-C(O)N(R^4a)-, и -OC(O)N(R⁴)-; где -R⁴ и R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -S^a'- формулы (a) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -C(O)- и -C(O)N(R⁴)-.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -S^a''- формулы (a) представляет собой химическую вязь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -S^a''- формулы (a) выбран из группы, состоящей из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -S(O)₂N(R⁴)-, -S(O)N(R⁴)-,-S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)-C(O)N(R^4a)- и -OC(O)N(R⁴)-; где -R⁴ и R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -S^a''- формулы (a) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -C(O)- и -C(O)N(R⁴)-.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -S^a'''- формулы (a) представляет собой химическую вязь.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -S^a'''- формулы (a) выбран из группы, состоящей из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -S(O)₂N(R⁴)-, -S(O)N(R⁴)-,-S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)-C(O)N(R^4a)-, и -OC(O)N(R⁴)-; где -R⁴ и -R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из H, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -S^a'''- формулы (a) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -C(O)- и -C(O)N(R⁴)-.

Предпочтительно, -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) независимо содержат полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтилфосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометил целлюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Более предпочтительно, -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) независимо содержат составляющую на основе ПЭГ. Даже более предпочтительно, -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) независимо содержат составляющую на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 20% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 30%, даже более предпочтительно по меньшей мере 40% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 50% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 60% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 70% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 80% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ.

Предпочтительно, -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) независимо имеют молекулярную массу в интервале и включая 5 кДа - 50 кДа, более предпочтительно имеют молекулярную массу в интервале и включая 5 кДа - 40 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 7,5 кДа - 35 кДа, даже более предпочтительно в интервале от и 7,5 - 30 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 10 - 30 кДа.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 5 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 7,5 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 10 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 12,5 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 15 кДа.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -P^a', -P^a'' и -P^a''' формулы (a) имеют молекулярную массу, равную около 20 кДа.

В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит одну составляющую формулы (a).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит две составляющие формулы (a).

В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит три составляющие формулы (a).

Предпочтительно, -Z представляет собой составляющую формулы (a).

Более предпочтительно, -Z содержит составляющую формулы (b)(b),

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²- или к оставшейся части -Z; и

m и p независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включительно от 150 до 1000; предпочтительно целое число в интервале и включительно от 150 до 500; более предпочтительно целое число в интервале и включительно от 200 до 500; и наиболее предпочтительно целое число в интервале и включительно от 400 до 500.

Предпочтительно, m и p формулы (b) представляют собой одно и то же целое число.

Наиболее предпочтительно m и p формулы (b) равны около 450.

Предпочтительно, -Z представляет собой составляющую формулы (b).

Согласно предпочтительному варианту выполнения конъюгат PTH согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIe-i):

где

непомеченная пунктирная линия показывает присоединение к азоту составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH благодаря образованию амидной связи; и

помеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к составляющей

где

m и p независимо представляют собой целое число в интервале и включая 400 - 500.

Предпочтительно, -D присоединена к конъюгату PTH формулы (IIe-i) через N-концевую аминовую функциональную группу составляющей PTH.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления конъюгат PTH согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf-i):

где

непомеченная пунктирная линия показывает присоединение к азоту составляющей -D, которая представляет собой составляющую PTH благодаря образованию амидной связи; и

помеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к составляющей

где

m и p независимо представляют собой целое число в интервале и включая 400 - 500.

Предпочтительно, -D присоединена к конъюгату PTH формулы (IIf-i) через N-концевую аминовую функциональную группу составляющей PTH.

Если конъюгат PTH присутствует в фармацевтической композиции, такая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один конъюгат PTH согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один эксципиент.

В другом варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой сухую композицию. Понятно, что такие сухие композиции требуют восстановления перед введением пациенту. Согласно другому варианту выполнения фармацевтическая композиция представляет собой жидкую композицию.

Такая жидкая или сухая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один эксципиент. Эксципиенты, применяемые в парентеральных композициях, могут быть разделены на категории следующим образом, например, буферные средства, модификаторы изотоничности, консерванты, стабилизаторы, антиадсорбционные средства, средства защиты от окисления, загустители/вещества, увеличивающие вязкость, или другие вспомогательные средства. Однако, в некоторых случаях, один эксципиент может иметь двойные или тройные функции. Предпочтительно, по меньшей мере один эксципиент, содержащийся в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из следующего:

(i) Буферные средства: физиологически допустимые буферы для поддержания значения pH в желаемом диапазоне, такие как фосфат натрия, бикарбонат, сукцинат, гистидин, цитрат и ацетат, сульфат, нитрат, хлорид, пируват; нейтролизаторы кислот, такие как Mg(OH)₂ или ZnCO₃ также могут применяться;

(ii) Модификаторы изотоничности: чтобы минимизировать боль, которая может стать результатом повреждения клеток в ходе разности осмотического давления при инъекции веществ замедленного всасывания; глицерин и хлорид натрия являются примерами; эффективные концентрации могут быть определены осмометрией, применяя допускаемую осмотическую концентрацию раствора, равную 285-315 мОсмоль/кг для сыворотки;

(iii) Консерванты и/или противомикробные средства: мультидозные парентеральные композиции требуют добавления консервантов при достаточной концентрации, чтобы минимизировать риск заражения пациента при инъекции, и соответствующие регулирующие требования должны быть установлены; типичные консерванты включают м-крезол, фенол, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилртути нитрат, тимерозол, сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензойную кислоту, хлоркрезол, и бензалкония хлорид;

(iv) Стабилизаторы: Стабилизация достигается за счет усиления стабилизирующих белок сил, дестабилизации денатурированного состояния или прямого связывания эксципиентов с белком; стабилизаторами могут быть аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагиновая кислота, глицин, гистидин, лизин, пролин, сахара, такие как глюкоза, сахароза, трегалоза, полиолы, такие как глицерин, маннит, сорбит, соли, такие как фосфат калия, сульфат натрия, хелатирующие средства, такие как EDTA, гексафосфат, лиганды, такие как ионы двухвалентного металла (цинк, кальций и т.д.), другие соли или органические молекулы, такие как фенольные производные; кроме того, могут быть использованы олигомеры или полимеры, такие как циклодекстрины, декстран, дендримеры, ПЭГ или ПВП или протамин или HSA;

(v) Антиадсорбционные средства: В основном ионные или неионные поверхностно-активные вещества или другие белки или растворимые полимеры применяются для покрытия или конкурентным образом адсорбируются на внутренней поверхности контейнера композиции. Например, полоксамер (Pluronic F-68), ПЭГ додециловый простой эфир (Brij 35), полисорбат 20 и 80, декстран, полиэтиленгликоль, ПЭГ-полигистидин, BSA и HSA и желатины; выбранная концентрация и тип эксципиента зависит от эффекта, которого следует избегать, но обычно монослой поверхностно-активного вещества образуется на границе раздела фаз чуть выше значения CMC;

(vi) Средства защиты от окисления: антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, эктоин, метионин, глутатион, монотиоглицерин, морин, полиэтиленимин (PEI), пропилгаллат и витамин Е; хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, EDTA, гексафосфат и тиогликолевая кислота, также могут применяться;

(vii) Загустители или вещества, увеличивающие вязкость: в случае суспензии замедляют осаждение частиц во флаконе и шприце и используются для облегчения смешивания и ресуспендирования частиц и для облегчения введения суспензии (т.е. с малой силой на шприцевом поршне); подходящими загустителями или усилителями вязкости являются, например, карбомерные загустители, такие как Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза, HPMC) или диэтиламиноэтилцеллюлоза (DEAE или DEAEC), коллоидный силикат магния (Veegum) или силикат натрия, гидроксиапатитный гель, трикальцийфосфатный гель, ксантаны, каррагинаны, такие как камедь Satia UTC 30, алифатические поли(гидроксикислоты), как например поли(D-, L- или L-молочная кислота) (PLA) и поли(гликолевая кислота) (PGA) и их сополимеры (PLGA), терполимеры D, L-лактида, гликолида и капролактона, полоксамеры, гидрофильные поли(оксиэтиленовые) блоки и гидрофобные поли(оксипропиленовые) блоки для создания триблока поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен) (например, Pluronic®), сополимер простого полиэфира и сложного полиэфира, как например сополимер терефталат полиэтиленгликоля/терефталат полибутилена, сахарозы ацетат изобутират (SAIB), декстран или его производные, комбинации декстранов и ПЭГ, полидиметилсилоксан, коллаген, хитозан, поливиниловый спирт (PVA) и производные, полиалкилимиды, поли(акриламид-со-диаллилдиметиламмоний (DADMA)), поливинилпирролидон (ПВП), глюкозаминогликаны (GAG), такие как дерматан сульфат, хондроитин сульфат, кератан сульфат, гепарин, гепаран сульфат, гиалуронан, ABA триблок- или AB блок-сополимеры, состоящие из гидрофобных А-блоков, как например, полилактид (PLA) или поли(лактид-со-гликолид) (PLGA) и гидрофильные B-блоки, как например полиэтилтенгликоль (ПЭГ) или поливинилпирролидон; такие блок-сополимеры, как и вышеупомянутые полоксамеры, могут проявлять обратимое термическое гелеобразование (состояние жидкости при комнатной температуре для облегчения введения и состояние геля выше температуры перехода золь-гель при температуре тела после инъекции);

(viii) Лиофилизирующий или диффундирующий агент: модифицирует проницаемость соединительной ткани посредством гидролиза компонентов внеклеточного матрикса во интерстициальном пространстве, таких как, но без ограничения к этому, гиалуроновая кислота, полисахарид, обнаруженные в межклеточном пространстве соединительной ткани; лиофилизирующий агент, такой как, но без ограничения к этому, гиалуронидаза, временно снижает вязкость внеклеточной матрицы и способствует диффузии инъецированных лекарственных средств; и

(ix) Другие вспомогательные средства: такие как смачивающие средства, модификаторы вязкости, антибиотики, гиалуронидаза; кислоты и основания, такие как соляная кислота и гидроксид натрия являются вспомогательными средствами, необходимыми для установления значения pH в ходе получения.

Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один конъюгат PTH, может быть введена пациенту разлчными путями введения, как например, посредством местного, энтерального или парентерального введения и методами наружного применения, инъекции или инфузии, включая внутрисуставное, околосуставное, внутрикожное, подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикостное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрикапсулярное, внутриглазнное, интравитреальное, интратимпанальное, внутрипузырное, внутристрахеальное, чрезскожное, субкутикулярное, субкапсулярное, субарахноидальное, интраспинальное, внутрижелудочковое введение, внутригрудинную инъекцию и инфузию, прямую доставку в мозг через имплантированное устройство, позволяющее доставить изобретение или тому подобное в ткань мозга или мозговые жидкости (например, резервуар Оммайя), прямую интрацеребровентрикулярную инъекцию или инфузию, инъекцию или инфузию в мозг или связанные с мозгом области, инъекцию в субхориоидальное пространство, ретроорбитальную инъекцию и окулярную инстилляцию. Предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно пролекарство PTH, вводят посредством подкожной инъекции.

Предпочтительно, вся начальная доза вводится пациенту за одну стадию, предпочтительно в виде одной подкожной инъекции.

Подкожную инъекцию предпочтительно выполняют шприцем и иглой или шприцом-ручкой, даже более предпочтительно шприцом-ручкой.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению конъюгата PTH, в котором составляющая PTH обратимо конъюгирована с полимерной составляющей или с составляющей на основе жирной кислоты, или его фвармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного средства для лечения, контроля, задержки или профилактики заболевания, которое можно лечить, контролировать, задерживать или предотвращать с помощью PTH, где начальная доза указанного лекарственного средства находится в интервале от 0,8 до 4,9 нмоль/день. Согласно определенным вариантам выполнения начальная доза указанного лекарственного средства находится в интервале от 0,8 до 3,9 нмоль/день.

На Фиг. 1 показано среднее значение максимального подавления PTH (1-84), нанесенное для каждого протестированного уровня дозы.

Материалы и способы

Соединение 1 показано ниже и может быть синтезировано, как описано для соединения 18 примера 18 в WO 2017/148883 A1:

.

Примеры

Пример 1

Чтобы определить безопасную начальную дозу для лечения пациентов, страдающих гипопаратиреозом, были исследованы фармакодинамические эффекты однократного и многократного ежедневного дозирования молекулы PTH длительного действия.

Безопасность, эффективность и фармакокинетика соединения 1 были протестированы в исследовании фазы 1 на здоровых добровольцах. В рамках рандомизированного и плацебо-контролируемого исследования изучались эффекты после однократной и многократной возрастающей дозы. Каждая группа состояла из 10 субъектов (8 активных, 2 плацебо), которым вводили либо разовую дозу, либо 10 суточных доз TransCon PTH. Группам однократных доз вводили однократную дозу в диапазоне 0,8-30,1 нмоль, в то время как группы многократных доз получали одну дозу в день в течение 10 дней в диапазоне 0,8-5,8 нмоль.

Соединение 1 обычно хорошо переносилось без серьезных или тяжелых побочных эффектов, связанных с приемом лекарств. Первичные конечные точки эффективности включали уровень кальция сыворотки, скорректированный на уровень альбумина и эндогенно секретируемый интактный PTH(1-84).

Максимально переносимая доза (MTD) составляла 4,9 нмоль/день соединения 1; у 5 из 8 участников группы с многократной возрастающей дозой (все женщины), которые получали соединение 1 в дозе 5,8 нмоль/день, и у обеих женщин-участниц группы плацебо, была ортостатическая гипотензия, сердцебиение и/или тахикардия, а у 1 были обмороки. У двоих из трех мужчин была бессимптомная гиперкальциемия. Наблюдаемые побочные эффекты, приводящие к MTD, отражают известную фармакологию PTH.

Общий кальций измеряли в сыворотке крови путем комплексообразования с использованием 2,2'-[1,8-дигидрокси-3,6-дисульфонафтилен-2,7-бисазо] бисбензоларсоновой кислоты (Arsenazo III, Beckman Coulter, Inc., США) и определения по бихроматической абсорбции при 600/700 нм. Альбумин измеряли методом связывания красителя с использованием 5,5-дибром-о-крезолсульфонфталеина (Bromocresol Purple, -Randox Laboratories, Великобритания) и детектированием по бихроматической абсорбции при 600/700 нм. Уровень кальция в сыворотке с поправкой на альбумин рассчитывали как общий кальций (мг/дл) + 0,8 (4 - альбумин в г/дл). Интактный PTH (184) измеряли с помощью анализа «Architect Intact PTH» от Abbott Laboratories; хемилюминесцентного иммуноанализа микрочастиц (CMIA) in vitro для количественного определения интактного паратироидного гормона (PTH) в сыворотке и плазме человека. Все аналитические методы в основном выполняли в соответствии с описанием производителя.

В группах с многократными дозами уровень кальция сыворотки, скорректированный на уровень альбумина, измеряли ежедневно в течение двух дней перед первой дозой и ежедневно в течение двух недель после первой дозы. Интактный PTH (1-84) измеряли за день до введения, перед первой дозой и через 1, 2, 3, 4, 9, 11 и 13 дней после первой дозы.

Эффект соединения 1 был продемонстрирован дозозависимыми ответами на параметры эффективности, как показано на Фиг. 1 и в таблице ниже.

Максимальное подавление PTH (1-84) вычисляли для отдельных субъектов как отношение (в процентах) наибольшего отклонения от исходного уровня в течение периода отбора проб и разности между исходным уровнем субъекта и нижним пределом количественного определения анализа (3 пг/мл). Исходный уровень определялся как измерение PTH (1-84) перед первой дозой. Затем наносили на график среднее значение максимального подавления PTH (1-84) для каждого уровня дозы (Фиг. 1). Суточные дозы от 0,8 до 3,9 нмоль индуцировали линейное подавление секреции PTH (1-84), при этом секреция эндогенного PTH (1-84) достигала максимальное подавление при дозах выше 3,9 нмоль.

Максимальное увеличение по сравнению с исходным уровнем кальция сыворотки, скорректированный на уровень альбумина рассчитывали для отдельных субъектов как наибольшее отклонение от исходного уровня в течение периода отбора проб для данного субъекта. Исходный уровень рассчитывали как среднее (n = 3) образцов, собранных перед дозированием. Среднее значение максимального увеличения было рассчитано для каждого уровня дозы и представлено в таблице ниже.

Уровень дозы
(ежедневно в течение 10 дней) уровень кальция сыворотки, скорректированный на уровень альбумина (мг/дл)
Среднее значение максимального увеличения относительно исходного уровня (n=8) 0,8 нмоль 0,44 1,7 нмоль 0,35 2,9 нмоль 0,66 3,9 нмоль 0,82 4,9 нмоль 1,21 5,8 нмоль 1,42

Неожиданно было обнаружено, что начальная доза конъюгата PTH для пациентов с гипопаратиреозом может быть определена путем постепенного увеличения дозы у здоровых субъектов. Диапазон для начальной доза будет самой низкой дозой для увеличения сывороточного кальция на около 0,3-0,4 мг/дл от исходного уровня у здоровых субъектов, а диапазон верхней дозы будет самой высокой дозой, которая подавляет секрецию эндогенного PTH (1-84) и не вызывает гиперкальциемию у здоровых людей.

Аббревиатуры

HP - гипопаратиреоз

PTH - паратиреоидный гормон.

Настоящее изобретение относится к области медицины, и раскрывает способ лечения или контроля гипопаратиреоза у пациента, где указанный способ включает стадию введения начальной дозы 4,4±0,3 нмоль/день конъюгата паратиреоидного гормона (PTH), в котором составляющая PTH обратимо конъюгирована с полимерной составляющей или его фармацевтически приемлемой соли или стадию введения начальной дозы 4,4±0,3 нмоль/день фармацевтической композиции, содержащей указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, и где конъюгат PTH имеет формулу (IIf-i), где непомеченная пунктирная линия показывает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группы составляющей РТН, имеющей последовательность SEQ ID NO: 51, благодаря образованию амидной связи; и помеченная звёздочкой пунктирная линия показывает присоединение к составляющей, где m и p независимо представляют собой целое число в интервале и включая 400-500. Техническим результатом изобретения является снижение побочных эффектов за счет безопасной и эффективной начальной дозы конъюгата PTH длительного действия. 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 1 пр.

1. Способ лечения или контроля гипопаратиреоза у пациента, где указанный способ включает стадию введения начальной дозы 4,4±0,3 нмоль/день конъюгата паратиреоидного гормона (PTH), в котором составляющая PTH обратимо конъюгирована с полимерной составляющей или его фармацевтически приемлемой соли или стадию введения начальной дозы 4,4±0,3 нмоль/день фармацевтической композиции, содержащей указанный конъюгат PTH или его фармацевтически приемлемую соль, и где конъюгат PTH имеет формулу (IIf-i)

где непомеченная пунктирная линия показывает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группы составляющей РТН, имеющей последовательность SEQ ID NO: 51, благодаря образованию амидной связи; и

помеченная звёздочкой пунктирная линия показывает присоединение к составляющей

где m и p независимо представляют собой целое число в интервале и включая 400-500.

2. Способ по п. 1, где начальная доза составляет 4,4±0,2 нмоль/день.

3. Способ по п. 1, где начальная доза составляет 4,4±0,1 нмоль/день.

4. Способ по п. 1, где начальную дозу вводят пациенту посредством подкожной инъекции.

5. Способ по п. 4, где начальную дозу вводят пациенту в виде одной подкожной инъекции.

6. Способ по п. 4, где подкожную инъекцию выполняют шприцом-ручкой.