Настоящее изобретение относится к нерастворимому в воде агонисту паттерн-распознающего рецептора (“PRRA”) с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей такой нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемую соль для применения для лечения нарушения пролиферации клеток, где нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением, его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию вводят посредством внутритканевого введения, и где по меньшей мере 25% количества PRRA остается локально в такой ткани через 3 дня после введения; и к связанным аспектам.

Толл-подобный рецепторы (TLR) представляют собой семейство эволюционно консервативных рецепторов распознавания патогенов, которые играют решающую роль в активации как врожденного, так и адаптивного иммунитета. На сегодняшний день у млекопитающих идентифицировано по меньшей мере 13 различных TLR. TLR-1, -2, -4, -5 и -6 расположены на поверхности клеток, в то время как TLR-3, -7, -8 и -9 расположены в эндосомных компартментах с их лиганд-связывающими доменами, обращенными к просвету везикулы.

TLR связывают лиганды, происходящие из патогенов и злокачественных клеток, называемые патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP), которые после связывания запускают пути NF-KB и фактора ответа интерферона (IRF), приводящие к продукции провоспалительных цитокинов (например, IFN-α, IFN-β, IL -1β, IL-6, TNFα), хемокинов (например, RANTES, MIP1α, MIP1β) и экспрессии иммуностимулирующих молекул (CD80, CD86, CD40) дендритными клетками (например, DC) и другими антигенпрезентирующими клетками, как например, макрофагами. TLR имеют решающее значение для стимуляции созревания DC, захвата и презентации антигена, привлечения иммунных клеток и дифференцировки CD4⁺ T-клеток и контроля регуляторных T (Treg) клеток (Iwasaki & Medzhitov, Nat Immunol. 2004 Oct, 5(10): 987-995).

Существует много известных лигандов для каждого TLR, особенно потому, что небольшие синтетические молекулы, которые могут активировать TLR, активно разрабатываются и широко используются в терапевтических целях. Например, имиквимод и резиквимод, которые могут активировать TLR-7 и TLR-7/8, соответственно, были тщательно изучены в доклинических и клинических исследованиях на предмет их противовирусного и противоракового действия.

В зависимости от терапевтических целей лиганды TLR вводили разными путями, например, системно, перорально или внутривенно, или местно, путем местного нанесения крема, подкожной инъекции или внутриопухолевой инъекции. Эффективность, токсичность, биодоступность и другие фармакокинетические параметры сильно различаются в зависимости от пути введения (Engel et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 Mar, 4(2): 275-289).

Отсутствие клинической противоопухолевой эффективности и опухолецентрических иммунологических эффектов после системного введения агонистов TLR может быть связано с неспособностью нацелить лекарственное средство на предполагаемый сайт действия. Поскольку эти лекарственные средства предназначены для положительного влияния на иммунный ответ в сайте опухоли, системное распространение может служить только для усиления глобальных побочных эффектов из-за системного воздействия активного лекарственного средства, ограничивая при этом биодоступность активного соединения в среде опухоли, что исключает возможность надежного противоопухолевого эффекта (Engel et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 Mar, 4(2): 275-289).

Были предприняты попытки внутриопухолевой инъекции агонистов TLR с использованием липидирования или различных методов составления, включая суспендирование активного лекарственного средства в масляной среде, смешивание с биоматериалами или конъюгирование с полимерами для продления воздействия на ткань опухоли данного лекарственного средства TLR. Распространение этих растворимых агонистов TLR из опухоли может привести к значительному системному воздействию. Кроме того, частое внутриопухолевое введение этих соединений необходимо для длительного непрерывного воздействия на опухолевую ткань лекарственных средств TLR, что делает эффективную терапию агонистами TLR непрактичной или невыполнимой для пациентов.

Хотя были предприняты значительные усилия по разработке новых и улучшенных агонистов TLR, которые преодолевают один или несколько из вышеупомянутых недостатков, остается потребность в идентификации более эффективных агонистов TLR. Кроме того, остается потребность в модификации схем лечения агонистами TLR таким образом, чтобы они преодолевали недостатки соединений предшествующего уровня техники и связанных с ними методологий лечения, а также обеспечивали благоприятный противоопухолевый ответ и снижали нежелательные явления, связанные с системным воздействием.

Таким образом, существует потребность в более эффективном лечении.

Задача настоящего изобретения состоит в по меньшей мере частичном преодолении вышеописанных недостатков.

Задача решается посредством нерастворимого в воде агониста паттерн-распознающего рецептора (“PRRA”) с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей такой нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемую соль для применения для лечения нарушения пролиферации клеток, где нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением вводят посредством внутритканевого введения, и где по меньшей мере 25% количества PRRA остается локально в такой ткани через 3 дня после введения.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к нерастворимому в воде PRRA с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает один или более PRRA и где после внутритканевого введения указанного агониста паттерн-распознающего рецептора с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли количество PRRA, остающегося локально в такой ткани через 3 дня, составляет по меньшей мере 25%.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей один или более нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится нерастворимому в воде PRRA с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

Неожиданно было обнаружено, что нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению можно применять в качестве самостоятельного иммунотерапевтического средства (т.е., в качестве моноиммунотерапевтического средства), или, согласно другому аспекту, можно применять в комбинации с другими терапевтическими средствами, что обеспечивает эффективные режимы лечения агонистами TLR. Кроме того, применение нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением обеспечивает более высокие локальные концентрации PRRA в течение увеличенного периода времени при сохранении низких системных концентраций PRRA, что минимизирует побочные эффекты.

В контексте настоящего изобретения используемые термины имеют следующие значения.

В контексте настоящего изобретения термин «агонист паттерн-распознающего рецептора» («PRRA») относится к молекуле, которая связывается с и активирует один или несколько рецепторов, ассоциированных с иммунными клетками, которые распознают молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMP), или молекулярные паттерны, связанные с повреждениями (DAMP), приводящие к активации иммунных клеток и/или воспалительным ответам, вызванным патогенами или повреждениями. PRR обычно экспрессируются клетками врожденной иммунной системы, например, моноцитами, макрофагами, дендритными клетками (DC), нейтрофилами и эпителиальными клетками, а также клетками адаптивной иммунной системы.

В контексте настоящего изобретения термин «агонист паттерн-распознающего рецептора с контролируемым высвобождением» или « PRRA с контролируемым высвобождением» относится к любому конъюгату, который содержит по меньшей мере один агонист паттерн-распознающего рецептора, и из которого по меньшей мере один агонист паттерн-распознающего рецептора (“PRRA”) высвобождается с периодом полувысвобождения in vitro при физиологических условиях (водный буфер, pH 7.4, 37°C) по меньшей мере 6 часов, как например по меньшей мере 12 часов, по меньшей мере 24 часа, по меньшей мере 2 дня, по меньшей мере 3 дня, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 21 день, по меньшей мере один месяц, по меньшей мере два месяца или по меньшей мере 3 месяца.

В контексте настоящего изобретения термины «цитотоксический агент» и «химиотерапевтический агент» используются как синонимы и относятся к соединениям, которые токсичны для клеток, которые предотвращают клеточную репликацию или рост, что приводит к разрушению/гибели клеток. Примеры цитотоксических агентов включают хемотерапевтические агенты и токсины, как, например, низкомолекулярные токсины или ферментативно активные токсины бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения, включая их синтетические аналоги и производные.

В контексте настоящего изобретения термины «ингибитор иммунных контрольных точек» и «антагонист иммунных контрольных точек» используются как синонимы и относятся к соединениям, которые влияют на функцию или ингибируют связывание лигандов, которые индуцируют передачу сигналов через рецепторы, экспрессируемые клеточной мембраной, которые ингибируют функцию воспалительных иммунных клеток при активации рецептора. Такие соединения могут, например, быть биологическими соединениями, например, антителами, нанотелами, протелами, антикалинами или циклическими пептидами или низкомолекулярными ингибиторами.

В контексте настоящего изобретения термин «агонист иммунных контрольных точек» относится к соединениям, которые прямо или косвенно активируют рецепторы, экспрессируемые клеточной мембраной, которые стимулируют функцию воспалительных иммунных клеток при активации рецептора.

В контексте настоящего изобретения термины «мультиспецифические» и «мультиспецифические лекарственные средства» относятся к соединениям, которые одновременно связываются с двумя или более разными антигенами и могут опосредовать антагонистическую, агонистическую или специфическую антигенсвязывающую активность зависимым от мишени образом.

В контексте настоящего изобретения термин «конъюгат антитело-лекарственное средство» (ADC) относится к соединениям, обычно состоящим из антитела, связанного с биологически активной цитотоксической нагрузкой, радиотерапевтического средства или другого лекарственного средства, предназначенного для доставки цитотоксических агентов в среду опухоли. ADC особенно эффективны для снижения опухолевой нагрузки без значительной системной токсичности и могут действовать для повышения эффективности иммунного ответа, индуцированного антителами ингибиторами контрольных точек.

В контексте настоящего изобретения термин «радионуклеотиды» относится к радиоактивным изотопам, которые испускают ионизирующее излучение, приводящее к разрушению/гибели клеток. Радионуклеотиды, конъюгированные с нацеленными на опухоль носителями, называют «нацеленными радионуклеотидными терапевтическими средствами”.

В контексте настоящего изобретения термин «ингибитор репарации повреждений ДНК» относится к лекарственному средству, которое нацелено на элементы репарации повреждений ДНК, как, например, например, CHK1, CHK2, ATM, ATR и PARP. Некоторые виды рака более восприимчивы к нацеливанию на эти пути из-за существующих мутаций, как, например, пациенты с мутацией BRCA1 к ингибиторам PARP из-за концепции синтетической летальности.

В контексте настоящего изобретения термин «ингибитор метаболизма опухоли» относится к соединению, которое препятствует функции одного или нескольких ферментов, экспрессируемых в среде опухоли, которые продуцируют промежуточные продукты метаболизма, которые могут ингибировать функцию иммунных клеток.

В контексте настоящего изобретения термин «ингибитор протеинкиназы» относится к соединениям, которые ингибируют активность одной или нескольких протеинкиназ. Протеинкиназы представляют собой ферменты, фосфорилирующие белки, которые, в свою очередь, могут модулировать функцию белков. Понятно, что ингибитор протеинкиназы может нацеливаться на более чем одну киназу, и любая классификация ингибиторов протеинкиназы, используемая в настоящем документе, относится к основной или наиболее охарактеризованной мишени.

В контексте настоящего изобретения термин «агонист хемокинового рецептора и хемоаттрактантного рецептора» относится к соединениям, которые активируют хемокиновые или хемоаттрактантные рецепторы, подмножество рецепторов, связанных с G-белком, или G-белок-связанных-подобных рецепторов, которые экспрессируются на большом количестве клеток и в первую очередь участвует в контроле подвижности клеток (хемотаксис или хемокинез). Эти рецепторы также могут участвовать в процессах, не связанных с миграцией клеток, например, в ангиогенезе, созревании клеток или воспалении.

В контексте настоящего изобретения термин «агонист цитокиновых рецепторов» относится к растворимым белкам, которые контролируют активацию и пролиферацию иммунных клеток. Цитокины включают, например, интерфероны, интерлейкины, лимфокины и фактор некроза опухоли.

В контексте настоящего изобретения термин «агонист рецептора смерти» относится к молекуле, которая способна индуцировать проапоптотическую передачу сигнала через один или несколько рецепторов смерти, как, например, DR4 (TRAIL-R1) или DR5 (TRAIL-R2). Агонист рецептора смерти может быть выбран из группы, состоящей из антител, лигандов смерти, цитокинов, векторов, экспрессирующих агонист рецептора смерти, пептидов, низкомолекулярных агонистов, клеток (например, стволовых клеток), экспрессирующих агонист рецептора смерти, и лекарственных средств, вызывающих экспрессию лигандов смерти.

В контексте настоящего изобретения термин «антигенпрезентирующая клетка» или «APC» относится к клетке, как, например, макрофаг, В-клетка или дендритная клетка, которая презентирует процессированные антигенные пептиды через молекулы МНС класса II к рецептору Т-клетки. на CD4 Т-клетках. APC может быть идентифицирована специалистом в данной области с использованием фенотипических методов, например, проточной цитометрии. Фенотипические маркеры, используемые для идентификации APC, различаются в зависимости от вида и ткани, но могут включать маркеры поверхности миелоидных или дендритных клеток (например, CD11b, CD11c, CD14, CD16, CD33, CD34, Ly6C, Ly6G, GR -1, F4/80) или B маркеры клеточной поверхности (например, CD19, CD20, B220).

В контексте настоящего изобретения термин «MHCII» относится к классу молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), обычно обнаруживаемых только на антигенпрезентирующих клетках, как например, миелоидные клетки, дендритные клетки и B-клетки. MHCII презентирует процессированные антигенные пептиды рецептору Т-клеток на Т-клетках CD4. Экспрессия MHCII может быть измерена специалистом в данной области техники с использованием методов профилирования экспрессии белков, например, проточной цитометрии. Изменения в экспрессии MHCII можно определить путем анализа изменений сигнала средней интенсивности флуоресценции MHCII или процента клеток, положительных для MHCII, в конкретной представляющей интерес субпопуляции клеток.

В контексте настоящего изобретения термин «Т-клетки» относится к типу иммунных клеток, которые играют центральную роль в адаптивном иммунном ответе. Т-клетки отличаются от других иммунных клеток наличием Т-клеточного рецептора αβ или γδ (TCR) на их клеточной поверхности. Т-клетки также экспрессируют CD3 -белковый комплекс, важный для передачи сигналов TCR. αβ Т-клетки можно разделить на дважды негативные субпопуляции CD4, CD8 или CD4/CD8. Из-за высокой поверхностной плотности CD4 и CD8 на CD4 + и CD8 + Т-клетках, CD4 и CD8 по отдельности часто можно использовать для идентификации CD4+ и CD8+ Т-клеток соответственно. После активации посредством распознавания TCR родственного антигена, представленного молекулами MHC, Т-клетки могут созревать и делиться с образованием эффекторных Т-клеток или Т-клеток памяти. Т-клетки памяти представляют собой субпопуляцию Т-клеток, которые ранее встречались и ответили на свой родственный антиген. Такие Т-клетки могут распознавать патогенные антигены, как, например, антигены, полученные из бактерий или вирусов, а также антигены, связанные с раком. Специалист в данной области техники может идентифицировать Т-клетки с использованием фенотипических методов, например, проточной цитометрии. Фенотипические маркеры, используемые для идентификации Т-клеток, обычно консервативны у млекопитающих и включают CD3, TCRα, TCRβ, TCRδ, CD4 и CD8. Фенотипические маркеры, используемые для идентификации Т-клеток памяти, могут варьироваться в зависимости от типа и ткани, но могут включать маркеры клеточной поверхности, такие как, например, CD45RO, LY6C, CD44 и CD95.

В контексте настоящего изобретения термин «внутритканевое введение» относится к типу введения, например, местной инъекции, лекарственного средства в представляющую интерес ткань, как, например, внутриопухолевые, внутримышечные, субдермальные или подкожные инъекции или инъекции в нормальную ткань или рядом с ней или больную ткань или орган.

В контексте настоящего изобретения термин «внутриопухолевое введение» относится к способу введения, при котором лекарственное средство вводят непосредственно в опухолевую ткань. Термин «внутриопухолевое введение» может согласно определенному варианту осуществления также относиться к введению до или после резекции в ложе опухоли или на нем. Когда граница опухоли четко не определена, также понятно, что внутриопухолевое введение включает введение в ткань, прилегающую к опухолевым клеткам («периопухолевое введение»). Иллюстративные опухоли для внутриопухолевого введения представляют собой солидные опухоли и лимфомы, которые более подробно описаны в другом месте в настоящем документе. Введение может происходить посредством инъекций, включая внутримышечные и подкожные инъекции.

В контексте настоящего изобретения термин «исходная ткань» относится к образцу ткани, взятому из области, подлежащей лечению, или прилегающей к ней, до лечения. Например, биопсия ткани, подлежащей лечению, может быть взята непосредственно перед лечением. Понятно, что не всегда возможно взять контрольный образец из соответствующей области до лечения, поэтому термин «исходная ткань» может также относиться к необработанной контрольной ткани, которая может быть взята из сопоставимого места у того же животное или может быть взята из сопоставимого положения у другого животного того же вида. Понятно, что в общем термин «животное» также охватывает человека и согласно определенным вариантам осуществления означает мышь, крысу, не относящихся к человеку приматов и человека и согласно определенным вариантам осуществления означает мышь, крысу, не относящихся к человеку приматов или человека.

В контексте настоящего изобретения термин «противоопухолевая активность» означает способность подавлять рост опухоли, т.е. подавление роста опухоли или стаза опухоли, или способность вызывать уменьшение размера опухоли, т.е. регресс опухоли. Согласно определенному варианту осуществления термин также относится к способности снижать скорость роста опухоли на по меньшей мере 20%, как например, на по меньшей мере 25%, на по меньшей мере 30%, на по меньшей мере 35%, на по меньшей мере 40%, на по меньшей мере 45% или на по меньшей мере 50%. Противоопухолевую активность можно определить путем сравнения средних относительных объемов опухолей между контролем и условиями лечения. Относительные объемы индивидуальных опухолей (отдельные RTV) для дня «x» можно рассчитать путем деления абсолютного объема индивидуальной опухоли в день «x» (T_x) после начала лечения на абсолютный объем индивидуальной опухоли той же самой опухоли в день начала лечения (T₀) и умножения на 100:

Противоопухолевая активность согласно определенным вариантам осуществления может наблюдаться от 7 до 21 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 7 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 8 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 9 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 10 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 11 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 12 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 13 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 14 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 15 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 16 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 17 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 18 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 19 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 20 дней после начала лечения. Согласно определенным вариантам осуществления противоопухолевая активность наблюдается 21 день после начала лечения. Понятно, что эти временные точки показывают самый ранний момент времени, в который противоопухолевая активность наблюдается.

Размер опухоли, указанный в мм³, может быть измерен физически путем измерения длины (L), измеренной в мм, и ширины (W), измеренной в мм, опухоли, которая может включать введенные опухоли и невведенные опухоли. Объем опухоли может быть определен такими методами, как, например, ультразвуковой визуализацией, магнитно-резонансной томографией, сканированием компьютерной томографии или приблизительно с использованием уравнения , где V означает объем опухоли. Опухолевую нагрузку, т.е. общее количество раковых клеток у индивидуума, также можно измерить в случае экспериментальной модели опухоли, которая экспрессирует репортер, например, люциферазный фермент или флуоресцентный белок или другой поддающийся измерению белок или фермент, путем измерения репортерного элемента, т.е. люминесценции или флуоресценции, или экспрессированного репортерного белка или ферментного продукта как меры общего количества присутствующих опухолевых клеток и общего размера опухоли. Последние репортерные модели могут быть полезны для опухолей, которые трудно измерить на поверхности животных (т.е. ортотопических опухолей). Понятно, что в целом термин «животное» также охватывает человека и согласно определенному варианту осуществления означает мышь, крысу, не относящихся к человеку приматов и человека.

В контексте настоящего изобретения термин «локальное воспаление» относится к воспалению, которое ограничено областью рядом с местом введения PRRA с контролируемым высвобождением. Конкретный размер области воспаления будет зависеть от количества вводимого агониста, скорости диффузии в ткани, времени, в которое измеряется сигнал после инъекции, скорости поглощения лекарственного средства соседними клетками и частоты клеток, отвечающих на паттерн-распознающий рецептор на и вокруг обработанного участка, но обычно его можно обнаружить на расстоянии, в 2 раза превышающем радиус (r) от места инъекции в любом направлении, где r -расстояние в сантиметрах (см), рассчитанное из объема (V) инъецируемого нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением в кубических сантиметрах (см³) в соответствии с уравнением сфероида . Например, если в данную ткань вводится 0,5 см³ PRRA с контролируемым высвобождением, образец ткани массой п меньшей мере 0,025 г, взятый в пределах 0,98 см в любом направлении от места инъекции, показывает измеримый воспалительный сигнал. В объеме, в 2 раза превышающем r, необходимо взять образцы ткани для определения наличия определенного набора маркеров воспаления. Однако это не означает, что указанные маркеры воспаления за пределами объема, в 2 раза превышающего r, не могут быть активированы по меньшей мере в 1,5 раза. В целом интенсивность воспаления уменьшается с увеличением расстояния от места введения. Однако специалист в данной области техники понимает, что обеспечение внешней границы такого локализованного воспаления неосуществимо, поскольку степень воспаления зависит от различных факторов, как, например, тип опухоли. В любом случае, специалист в данной области техники легко сможет отличить локальное воспаление от системного.

В контексте настоящего изобретения термин «нерастворимый в воде» относится к соединению, менее 1 г которого можно растворить в одном литре воды при 20°C с образованием гомогенного раствора. Соответственно, термин «растворимый в воде» относится к соединению, 1 г или более которого можно растворить в одном литре воды при 20°C с образованием гомогенного раствора.

В контексте настоящего изобретения термин «лекарственное средство» относится к веществу, используемому в лечении, излечении, профилактике или диагностике заболевания или используемому иным образом для улучшения физического или психического пациента. Если лекарственное средство конъюгировано с другой составляющей, фрагмент полученного продукта, происходящий из лекарственного средства, называется «фрагментом лекарственного средства».

Любая ссылка в данном документе на биологическое лекарственное средство, т.е. лекарственное средство, произведенное, извлеченное из или полусинтезированное из биологических источников, как, например, белковое лекарственное средство, также охватывает биоаналогичные варианты указанного лекарственного средства.

В контексте настоящего изобретения термин «пролекарство» относится к фрагменту лекарственного средства, обратимо и ковалентно связанному со специализированной защитной группой через обратимый линкерный фрагмент пролекарства, который представляет собой линкерный фрагмент, содержащий обратимую связь с фрагментом лекарственного средства, и где специализированная защитная группа изменяет или устраняет нежелательные свойства в исходной молекуле. Это также включает усиление желаемых свойств лекарственного средства и подавление нежелательных свойств. Специализированная нетоксичная защитная группа может также называться «носителем». Пролекарство высвобождает обратимо и ковалентно связанный фрагмент лекарственного средства в форме соответствующего лекарственного средства. Другими словами, пролекарство представляет собой конъюгат, содержащий фрагмент лекарственного средства, который ковалентно и обратимо конъюгирован с фрагмент-носителем через обратимый линкерный фрагмент, где ковалентная и обратимая конъюгация носителя с обратимым линкерным фрагментом происходит либо напрямую, либо через спейсер. Обратимый линкер может также называться «обратимый линкер пролекарства». Такой конъюгат может высвобождать ранее конъюгированный фрагмент лекарственного средства в форме свободного лекарственного средства, и в этом случае обратимый линкер или обратимый линкер пролекарства является бесследным линкером.

В контексте настоящего изобретения термин «свободная форма» лекарственного средства означает лекарственное средство в его немодифицированной фармакологически активной форме.

В контексте настоящего изобретения термин “-электронная пара-донорный гетероароматический N-содержащий фрагмент” относится к фрагменту, который после расщепления связи между -D и -L^1-приводит к лекарственному средству D-H, и где фрагмент лекарственного средства -D, и аналогично соответствующий DH содержит по меньшей мере один, как, например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять гетероароматических атомов азота, которые отдают π-электронную пару ароматической π-системе. Примеры химических структур, содержащих такие гетероароматические азоты, которые отдают π-электронную пару ароматической π-системе, включают без ограничения пиррол, пиразол, имидазол, изоиндазол, индол, индазол, пурин, тетразол, триазол и карбазол. Например, в имидазольном кольце ниже гетероароматический азот, который отдает π-электронную пару ароматической π-системе, отмечен «#»:

.

-электронная пара-донорные гетероароматические атомы азота не содержат гетероароматических атомов азота, которые отдают только один электрон (т.е. не пару π-электронов) ароматической π-системе, как, например, азот, который отмечен «§» в указанной выше кольцевой структуре имидазола. Лекарственное средство D-H может существовать в одной или нескольких таутомерных формах, как например, с одним атомом водорода, перемещающимся по меньшей мере между двумя гетероароматическими атомами азота. Во всех таких случаях линкерный фрагмент ковалентно и обратимо присоединен к гетероароматическому азоту, который отдает π-электронную пару ароматической π-системе.

В контексте настоящего изобретения термин «спейсер» относится к фрагменту, который соединяет по меньшей мере два других фрагмента друг с другом.

В контексте настоящего изобретения термин «обратимый», «обратимо», «разлагаемый» или «разлагаемо» в отношении присоединения первого фрагмента ко второму фрагменту означает, что связь, которая соединяет указанный первый и второй фрагменты, может расщепляться в физиологических условиях, которые представляют собой водный буфер при pH 7.4, 37°C, с периодом полувысвобождения от одного дня до трех месяцев, как например от двух дней до двух месяцев, как например от трех дней до одного месяца. Такое расщепление согласно определенным вариантам осуществления является неферментативным. Соответственно, термин «стабильный» в отношении присоединения первого фрагмента ко второму фрагменту означает, что связь, которая соединяет указанные первый и второй фрагменты, проявляет период полужизни более трех месяцев в физиологических условиях.

Как применяется в настоящей заявке, термин “реагент” означает химическое соединение, которое содержит по меньшей мере одну функциональную группу для реакции с функциональной группой другого химического соединения или лекарственного средства. Понятно, что лекарственное средство, содержащее функциональную группу, также представляет собой реагент.

Как применяется в настоящей заявке, термин “фрагмент” означает часть молекулы, в которой отсутствует один или более атомов по сравнению с соответствующим реагентов. Если, например, реагент формулы “H-X-H” реагирует с другим реагентом и становится частью продукта реакции, соответствующий фрагмент продукта реакции имеет структуру “H-X-“ или “-X- “, где каждый “-“ обозначает присоединение к другому фрагменту. Соответственно, биологически активный фрагмент, такой как антибиотический фрагмент, высвобождается из обратимой связи в качестве лекарственного средства, такого как антибиотическое лекарственное средство.

Понятно, что если обеспечивается химическая структура группы атомов, и если эта группа атомов присоединяется к двум фрагментам или прерывает фрагмент, указанная химическая структура может быть присоединен к двум фрагментам в любой ориентации, если иного не указано. Например, фрагмент “-C(O)N(R¹)- ” может быть присоединен к двум фрагментам или прерывать фрагмент либо как “-C(O)N(R¹)- ”, либо как “-N(R¹)C(O)- ”. Подобным образом, фрагмент

может быть присоединен к двум фрагментам или прерывать фрагмент либо как , либо как.

Термин “замещенный”, как применяется в настоящей заявке, означает, что один или более атомов водорода молекулы или фрагмента замещены другим атомом или группой атомов, которые обозначаются как “заместитель”.

В контексте настоящего изобретения термин “замещенный” согласно определенным вариантам осуществления относится к фрагменту, выбранному из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, C_1-50алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T⁰, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-, и -OC(O)N(R^x3)-,

-R^x1, -R^x1a, -R^x1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, -T⁰, C_1-50алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T⁰, C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T⁰-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-, и -OC(O)N(R^x3)-,

каждый T⁰ независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый T⁰ независимо необязательно замещен одним или более -R^x2, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^x2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^x4, -OR^x4, -C(O)R^x4, -C(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂N(R^x4R^x4a), -S(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂R^x4, -S(O)R^x4, -N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b), -SR^x4, -N(R^x4R^x4a), -NO₂, -OC(O)R^x4, -N(R^x4)C(O)R^x4a, -N(R^x4)S(O)₂R^x4a, -N(R^x4)S(O)R^x4a, -N(R^x4)C(O)OR^x4a, -N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b), -OC(O)N(R^x4R^x4a) и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^x3, -R^x3a, -R^x4, -R^x4a, -R^x4b независимо выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления максимум 6 - H атомов необязательно замещенной молекулы независимо замещены заместителем, например, 5 - H атомов независимо замещены заместителем, 4 - H атома независимо замещены заместителем, 3 - H атома независимо замещены заместителем, 2 - H атома независимо замещены заместителем, или 1 - H атом замещен заместителем.

Используемый здесь термин «гидрогель» означает гидрофильную или амфифильную полимерную сеть, состоящую из гомополимеров или сополимеров, которая нерастворима из- за наличия гидрофобных взаимодействий, водородных связей, ионных взаимодействий и/или ковалентных химических поперечных связей. Сшивки обеспечивают структуру и физическую целостность сети. Согласно определенным вариантам осуществления гидрогель нерастворим из- за наличия ковалентных химических поперечных связей.

Используемый здесь термин «сшивающий агент» относится к фрагменту, который является связью между различными элементами гидрогеля, например, между двумя или более фрагментами основной цепи или между двумя или более нитями гиалуроновой кислоты.

Как применяется в настоящей заявке термин “около” в комбинации с числовым значением применяется для указания на диапазон в интервале и включая числовое значение плюс и минус не более 25% от указанного числового значения, как например не более плюс и минус 20% от указанного значения и как например не более плюс и минус 10% от указанного значения. Например, фраза “около 200” применяется для обозначения диапазона в интервале и включая 200 +/- 25%, т.е. в интервале и включая 150 - 250, предпочтительно 200 +/-20%, т.е. в интервале и включая 160 - 240, даже более предпочтительно в интервале и включая 200 +/-10%, т.е. в интервале и включая 180- 220. Понятно, что процент, приведенный как “около 50%” не означает “50% +/- 25%”, т.е. в интервале и включая 25 - 75%, но “около 50%” означает в интервале и включая 37,5 - 62,5%, т.е. плюс и минус 25% от числового значения, которое равно 50.

Как применяется в настоящей заявке, термин «полимер» означает молекулу, содержащую повторяющиеся структурные единицы, т.е. мономеры, связанные химическими связями линейным, кольцевым, разветвленным, сшитым или дендримерным образом или их комбинацией, которая может быть синтетического или биологического происхождения или комбинацией обоих. Мономеры могут быть идентичными, и в этом случае полимер является гомополимером, или могут быть разными, и в этом случае полимер является гетерополимером. Гетерополимер также может называться «сополимером» и включает, например, чередующиеся сополимеры, в которых чередуются мономеры разных типов, периодические сополимеры, в которых мономеры разных типов расположены в повторяющейся последовательности, статистические сополимеры, в которых мономеры разных типов расположены беспорядочно, блок- сополимеры, в которых блоки различных гомополимеров, состоящие только из одного типа мономеров, связаны ковалентной связью, и градиентные сополимеры, в которых состав различных мономеров постепенно изменяется вдоль полимерной цепи. Понятно, что полимер может также содержать один или более других фрагментов, таких как, например, одна или более функциональных групп. Термин «полимер» также относится к пептиду или белку, даже если боковые цепи отдельных аминокислотных остатков могут быть разными. Понятно, что для ковалентно сшитых полимеров, таких как гидрогели, нельзя обеспечить значимые диапазоны молекулярной массы.

Как применяется в настоящей заявке, термин “полимерный” означает реагент или фрагмент, содержащий один или более полимеров или полимерных фрагментов. Полимерный реагент или фрагмент может необязательно также содержать один или более других фрагментов, которые согласно определенным вариантам осуществления, выбраны из группы, состоящей из:

• C_{1- 50} алкила, C_2-50 алкенила, C_2-50 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила,

• точек разветвления, таких как -CR<, >C< или -N<, и

• связей, выбранных из группы, состоящей из

где

пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части фрагмента или реагента, и

-R, и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила, и

где фрагменты и связи необязательно дополнительно замещены.

Согласно определенным вариантам осуществления полимерный реагент или фрагмент может необязательно также содержать один или более других фрагментов, которые согласно определенным вариантам осуществления выбраны из группы, состоящей из:

• C_{1- 50} алкила, C_2-50 алкенила, C_2-50 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила, и

• связей, выбранных из группы, состоящей из

где

пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части фрагмента или реагента, и

-R, и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила, и

где фрагменты и связи необязательно дополнительно замещены.

Специалист в данной области понимает, что продукты полимеризации, полученные из реакции полимеризации, не все имеют одинаковую молекулярную массу, а скорее имеют молекулярно- массовое распределение. Следовательно, диапазоны молекулярных масс, молекулярные массы, диапазоны количества мономеров в полимере и количества мономеров в полимере, как применяется в настоящей заявке, относятся к среднечисловой молекулярной массе и среднему числу мономеров, т.е. к среднему арифметическому молекулярной массы полимера или полимерного фрагмента и среднему арифметическому числа мономеров полимера или полимерного фрагмента.

Соответственно, в полимерном фрагменте, содержащем “x” мономерных единиц, любое целое число, приведенное для “x”, поэтому соответствует арифметическому среднему числу мономеров. Любой диапазон целых чисел, приведенный для “x”, обеспечивает диапазон целых чисел, в котором лежит арифметическое среднее число мономеров. Целое число для “x”, приведенное как “около x”, означает, что арифметические средние числа мономеров лежат в диапазоне целых чисел x +/- 25%, как например, x +/-20 и, как например, x +/-10%.

Как применяется в настоящей заявке, термин “среднечисловая молекулярная масса” означает обычное среднее арифметическое молекулярных масс отдельных полимеров.

Как применяется в настоящей заявке, термин “на основе ПЭГ” в отношении фрагмента или реагента означает, что указанный фрагмент или реагент содержит ПЭГ. Предпочтительно, фрагмент или реагент на основе ПЭГ содержит по меньшей мере 10% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 20% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 30% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 40% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 50% (мас./мас.), как например по меньшей мере 60 (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 70% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 80% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 90% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 95% (мас./мас.) ПЭГ. Оставшиеся массовые проценты фрагмента или реагента на основе ПЭГ составляют другие фрагменты, как например выбранные из группы, состоящей из:

• C_{1- 50} алкила, C_2-50 алкенила, C_2-50 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила, и

• Связей, выбранных из группы, состоящей из

где

пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части фрагмента или реагента, и

-R, и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, и

где фрагменты и связи необязательно дополнительно замещены.

Термины “на основе поли(алкиленгликоля)”, “на основе поли(пропиленгликоля)” и “на основе гиалуроновой кислоты” применяются соответствующим образом.

Термин “прерванный” означает, что фрагмент вставлен между двумя атомами углерода или - если вставка находится на одном из концов фрагмента - между атомом углерода или гетероатомом и атомом водорода.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_1-4 алкил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный алкильный фрагмент, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленного или разветвленного C_1-4 алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.- бутил и трет.- бутил. Когда два фрагмента молекулы связаны C_1-4 алкилом, примерами таких C_1-4 алкильных групп являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-. Каждый водород C_1-4 алкильного углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-4 алкил может быть прерван одной или более фрагментами, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_1-6 алкил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный алкильный фрагмент, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленных или разветвленных C_1-6 алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.- бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилпропил. Когда два фрагмента молекулы связаны C_1-6 алкильной группой, примерами таких C_1-6 алкильных групп являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)- и C(CH₃)₂-. Каждый атом водорода при C_1-6 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-6 алкил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Соответственно, “C_1-10 алкил”, “C_1-20 алкил” или “C_{1- 50} алкил” означает алкильную цепь, имеющую от 1 до 10, от 1 до 20 или от 1 до 50 атомов углерода, соответственно, где каждый атом водорода при C_1-10, C_1-20 или C_1-50 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-10 или C_1-50 алкил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_2-6 алкенил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод- углерод, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CHCH₂-CH₃ и -CH=CH-CH=CH₂. Когда два фрагмента молекулы связаны C_2-6 алкенильной группой, тогда примером такого C_2-6 алкенила является -CH=CH-. Каждый атом водорода C_2-6 алкенильного фрагмента может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_2-6 алкенил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Соответственно, термины “C_2-10 алкенил”, “C_2-20 алкенил” или “C_2-50 алкенил” сам по себе или в комбинации означают неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод- углерод, имеющий от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода, соответственно. Каждый атом водорода C_2-10 алкенильной, C_2-20 алкенильной или C_2-50 алкенильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_2-10 алкенил, C_2-20 алкенил или C_2-50 алкенил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин “C_2-6 алкинил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод- углерод, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются -C≡CH, -CH₂-C≡CH, CH₂-CH₂-C≡CH и CH₂-C-C-CH₃. Когда два фрагмента молекулы связаны алкинильной группой, тогда примером является -C≡C-. Каждый атом водорода C_2-6 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, C_2-6 алкинил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Соответственно, как применяется в настоящей заявке, термин “C_2-10 алкинил”, “C_2-20 алкинил” и “C_2-50 алкинил” сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод- углерод, имеющий от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода, соответственно. Каждый атом водорода C_2-10 алкинильной, C_2-20 алкинильной или C_2-50 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, C_2-10 алкинил, C_2-20 алкинил или C_2-50 алкинил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Как упомянуто выше, C_{1- 4} алкил, C_1-6 алкил, C_{1- 10} алкил, C_1-20 алкил, C_{1- 50} алкил, C_2-6 алкенил, C_2-10 алкенил, C_2-20 алкенил, C_2-50 алкенил, C_2-6 алкинил, C_2-10 алкинил, C_2-20 алкенил или C_2-50 алкинил может необязательно быть прерван одним или более фрагментами, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из

где

пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части фрагмента или реагента, и

-R, и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила.

Как применяется в настоящей заявке, термин "C_3-10 циклоалкил" означает циклическую алкильную цепь, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил. Каждый атом водорода C_3-10 циклоалкильного углерода может быть замещен заместителем, как определено выше. Термин "C_3-10 циклоалкил" также включает мостиковые бициклы, такие как норборнан или норборнен.

Термин “8-30-ти членный карбополициклил” или “8-30-ти членный карбополицикл” означает циклический фрагмент из двух или более колец с 8 - 30 кольцевыми атомами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным). Согласно одному варианту осуществления 8-30-ти членный карбополициклил означает циклический фрагмент из двух, трех, четырех или пяти колец. Согласно другому варианту осуществления 8-30-ти членный карбополициклил означает циклический фрагмент из двух, трех или четырех колец.

Как применяется в настоящей заявке, термин "3-10-ти членный гетероциклил" или "3-10-ти членный гетероцикл" означает кольцо с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами, которое может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до четырех кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)_2-), кислорода и азота (включая =N(O)- ), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примеры 3-10-ти членных гетероциклов включают, но без ограничения к этому, азиридин, оксиран, тиран, азирин, оксирен, тиирен, азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Каждый атом водорода 3-10-ти членного гетероциклила или 3-10-ти членной гетероциклической группы может быть замещен заместителем.

Как применяется в настоящей заявке, термин "8 -11-ти членный гетеробициклил" или "8 -11-ти членный гетеробицикл" означает гетероциклический фрагмент из двух колец с 8 -11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом разделен между двумя кольцами, и который содержит до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до шести кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)_2-), кислорода и азота (включая =N(O)- ), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8 -11-ти членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин 8-11-ти членный гетеробицикл также включает спиро- структуры из двух циклов, такие как 1,4- диокса-8-азаспиро[4.5]декан или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза- бицикло[3.2.1]октан. Каждый атом водорода 8 -11-ти членного гетеробициклила или 8 -11-ти членного гетеробицикла может быть замещен заместителем.

Подобным образом, термин “8-30-ти членный гетерополициклил” или “8-30-ти членный гетерополицикл” означает гетероциклический фрагмент из более чем двух колец с 8 - 30 кольцевыми атомами, как например, тремя, четырьмя или пятью кольцами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и который может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до 10 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)_2-), кислорода и азота (включая =N(O)- ), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота.

Понятно, что фраза “пара R^x/R^y, соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10 циклоалкила или 3-10-ти членного гетероциклила” в отношении фрагмента структуры

Означает, что R^x и R^y образуют следующую структуру:

,

где R представляет собой C_3-10 циклоалкил или 3-10-ти членный гетероциклил.

Также понятно, что фраза “пара R^x/R^y, соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием кольца A” в отношении фрагмента структуры

означает, что R^x и R^y образуют следующую структуру:

.

Понятно, что фраза “-R¹ и соседний -R² образуют углерод- углеродную связь, при условии, что n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4” в отношении фрагмента структуры:

Означает, что, например, когда n представляет собой 1, -R¹ и соседний -R² образуют следующую структуру:

,

и, если, например, n представляет собой 2, R¹ и соседний-R² образуют следующую структуру:

,

где волнистая связь означает, что -R^1a и -R^2a могут находиться либо на одной стороне двойной связи, то есть в цис- конфигурации, либо на противоположных сторонах двойной связи, то есть в транс- конфигурации, и где термин «соседний» означает, что -R¹ и -R² прикреплены к углеродным атомам, которые расположены один за другим.

Понятно, что фраза “два соседних -R² образуют углерод- углеродную связь, при условии, что n выбран из группы, состоящей из 2, 3 и 4” в отношении фрагмента структуры:

Означает, что, например, когда n представляет собой 2, два соседних -R² образуют следующую структуру:

,

где волнистая связь означает, что каждый -R^2a могут находиться либо на одной стороне двойной связи, то есть в цис- конфигурации, либо на противоположных сторонах двойной связи, то есть в транс- конфигурации, и где термин «соседний» означает, что -R² прикреплены к углеродным атомам, которые расположены один за другим.

Понятно, что “N” в фразе “- электронная пара- норный гетероароматический N” относится к азоту.

Понятно, что “N⁺” в фразах “электрон-донорный гетероароматический N⁺- содержащий фрагмент” и “присоединение к N⁺ в -D⁺” относится к положительно заряженному атому азота.

В контексте настоящего изобретения термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Согласно определенным вариантам осуществления галоген представляет собой фтор или хлор.

В контексте настоящего изобретения термин “ион щелочного металла” относится к Na⁺, K⁺, Li⁺, Rb⁺ и Cs⁺. Согласно определенным вариантам осуществления “ион щелочного металла” относится к Na⁺, K⁺ и Li^+.

В контексте настоящего изобретения термин “ион щелочноземельного металла” относится к Mg²⁺, Ca²⁺, Sr²⁺ и Ba²⁺. Согласно определенным вариантам осуществления ион щелочноземельного металла представляет собой Mg²⁺ или Ca²⁺.

Как применяется в настоящей заявке, термин “функциональная группа” означает группу атомов, которая может реагировать с другими группами атомов. Примерными функциональными группами являются карбоновая кислота, первичный амин, вторичный амин, третичный амин, малеимид, тиол, сульфоновая кислота, карбонат, карбамат, гидроксил, альдегид, кетон, гидразин, изоцианат, изотиоцианат, фосфорная кислота, фосфоновая кислота, галоацетил, алкилгалогенид, акрилоил, арилфторид, гидроксиламин, дисульфид, сульфонамиды, серная кислота, винилсульфон, винилкетон, диазоалкан, оксиран и азиридин.

В случае, если соединения согласно настоящему изобретению содержат одну или более кислотных или основных групп, настоящее изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически применимые соли. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, содержащие кислотные группы, могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Более точные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, как например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин, аминокислоты и соли четвертичного аммония, такие как тетрабутиламмоний или цетилтриметиламмоний. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут присутствовать и использоваться согласно настоящему изобретению в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, нафталинсульфокислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалоиловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту, трифторуксусную кислоту и другие кислоты, известные квалифицированным специалистам в данной области техники. Специалистам в данной области техники известно превращение основной группы в катион, такие как алкилирование аминной группы с получением положительно заряженной аммониевой группы и соответствующего противоиона соли. Если соединения согласно настоящему изобретению одновременно содержат кислотные и основные группы, настоящее изобретение также включает, помимо упомянутых солевых форм, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли могут быть получены обычными методами, которые известны специалисту в данной области, например, контактированием этих соединений с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений согласно настоящему изобретению, которые из-за низкой физиологической совместимости не подходят напрямую для использования в фармацевтических препаратах, но которые могут использоваться, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для приготовление фармацевтически приемлемых солей.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает вещество, которое не наносит вред при введении пациенту и согласно определенным вариантам осуществления одобрено надзорным органом, таким как ЕМЕА (Европа) и/или FDA (США) и/или любым другим национальным надзорным органом для применения в отношении животных, как например в отношении человека.

Как применяется в настоящей заявке, термин "вспомогательное вещество" относится к разбавителю, вспомогательному средству или носителю, совместно с которым вводится терапевтическое средство, как например лекарственное средство или пролекарство. Такое фармацевтическое вспомогательное вещество может представлять собой стерильную жидкость, такую как вода и масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но без ограничения к этому, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло и тому подобное. Вода является предпочтительным вспомогательным веществом, когда фармацевтическая композиция вводится перорально. Соляной раствор и водный раствор декстрозы являются предпочтительными наполнителями, когда фармацевтическая композиция вводится внутривенно. Соляные растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно применяются в качестве жидких вспомогательных веществ для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, маннит, трегалозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицерин моностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое молоко, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновую кислоту, воду, этанол и тому подобное. Фармацевтическая композиция при желании может содержать также небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих средств, рН-буферных средств, таких как, например, ацетат, сукцинат, трис, карбонат, фосфат, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота, MES (2-(N-морфолин)этансульфокислота) или может содержать детергенты, такие как Tween, полоксамеры, полоксамины, CHAPS, Igepal, или аминокислоты, такие как, например, глицин, лизин или гистидин. Такие фармацевтические композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением и тому подобное. Фармацевтическая композиция может иметь вид суппозитория, с традиционными связующими средствами и вспомогательными веществами, такими как триглицериды. Препарат для перорального введения может содержать стандартные вспомогательные вещества, такие как фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, целлюлозы, карбоната магния и т.д. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество лекарственного средства или фрагмента лекарственного средства, вместе с подходящим количеством вспомогательного вещества, так чтобы получилась форма, подходящая для введения пациенту. Композиция должна соответствовать способу введения.

Используемый в контексте настоящего изобретения термин «пептид» относится к цепи, состоящей по меньшей мере из 2 и до включая 50 аминокислотных мономерных фрагментов, которые также упоминаются как «аминокислотные остатки», связанных пептидными (амидными) связями. Аминокислотные мономеры могут быть выбраны из группы, состоящей из протеиногенных аминокислот и непротеиногенных аминокислот и могут представлять собой D- или L- аминокислоты. Термин «пептид» также включает пептидомиметики, такие как пептоиды, бета- пептиды, циклические пептиды и депсипептиды, и охватывает такие пептидомиметические цепи, содержащие до и включая 50 мономерных фрагментов.

В контексте настоящего изобретения термин «белок» относится к цепи, состоящей из более чем 50 аминокислотных мономерных фрагментов, которые также могут называться «аминокислотными остатками», связанных пептидными связями, в которой предпочтительно не более 12000 аминокислотных мономеров связанны пептидными связями, как например не более чем 10000 аминокислотных мономерных фрагментов, не более чем 8000 аминокислотных мономерных фрагментов, не более чем 5000 аминокислотных мономерных фрагментов или не более чем 2000 аминокислотных мономерных фрагментов.

В общем, термины “содержит” или “содержащий” также охватывают “состоит из” или “состоящий из”.

При внутритканевом введении нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением по меньшей мере 25% количества введенного PRRA остается локально в такой ткани через 3 дня. Термин «количество введенного PRRA» в том контексте относится к общему объединенному количеству свободного PRRA, который высвободился из нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением, и PRRA, все еще включенного или ковалентно конъюгированного в нерастворимом в воде PRRA с контролируемым высвобождением.

В контексте настоящего изобретения термин «локальный» относится к области, ограниченной вводимой тканью или органом, в частности, к общему объему вокруг места введения PRRA с контролируемым высвобождением в пределах 3-кратного радиуса (r) от места инъекции в любом направлении, где r - расстояние в сантиметрах (см), рассчитанное из объема (V) введенного нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением в кубических сантиметрах (см³) в соответствии с уравнением сфероида . Например, если 0.5 см³ нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением вводят в данную ткань, при этом образец, нацеленный на захват всего введенного материала, содержащий общий объем в пределах 1,47 см в любом направлении, включая место инъекции, будет измеряться на предмет уровней лекарственного средства, т.е. количество присутствующего PRRA.

Подходящие измерения известны специалисту в данной области техники. Чтобы получить общее количество как свободного PRRA, которое было высвобождено из нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением, так и для измерения PRRA, все еще включенного или ковалентно конъюгированного в нерастворимом в воде PRRA с контролируемым высвобождением, PRRA все еще необходимо сначала высвободить. Это можно сделать с помощью подходящих методик, например, инкубации в условиях, ускоряющих высвобождение, например, повышения температуры или изменения pH. Чтобы отдельно измерить свободный и конъюгированный PRRA в ткани, ткань можно сначала взвесить, а затем диссоциировать таким образом, чтобы не нарушить конъюгат PRRA и позволить отделить свободный PRRA от соединения с контролируемым высвобождением для измерения, а затем, отдельно, PRRA может быть высвобожден из соединения с контролируемым высвобождением и измерен.

Согласно определенным вариантам осуществления PRRA высвобождается из нерастворимого в воде конъюгата с контролируемым высвобождением с периодом полувысвобождения в физиологических условиях (водный буфер, pH 7,4, 37°C) по меньшей мере 3 дня, как например по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 17 дней, по меньшей мере 20 дней или по меньшей мере 25 дней.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением содержит множество фрагментов PRRA ковалентно и обратимо конъюгированных с фрагментом-носителем, в частности с нерастворимым фрагментом-носителем.

По меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 3 дня, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%. Понятно, что общее количество PRRA, присутствующее в ткани через 3 дня, не превышает 100%. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 7 дней, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 10 дней, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 14 дней, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 21 день, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 28 дней, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 35 дней, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 42 дня, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 49 дней, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 25% общего количества введенного PRRA остается в такой ткани через 56 дней, как например по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 45%.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением применяют в качестве единственного средства. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением вводят в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными средствами, где оно или более дополнительных лекарственных средств вводят либо вместе с нерастворимым в воде PRRA с контролируемым высвобождением или в виде раздельного введения, где такое раздельное введение происходит с разницей во времени в интервале от 1 минуты до 30 дней либо до, либо после введения нерастворимого в воде агониста паттерн-распознающего рецептора с контролируемым высвобождением. Согласно определенным вариантам осуществления разница во времени находится в интервале от 1 минуты до 1 часа. Согласно определенным вариантам осуществления разница во времени находится в интервале от 1 часа до 24 часов. Согласно определенным вариантам осуществления разница во времени находится в интервале от 2 дней до 7 дней. Согласно определенным вариантам осуществления разница во времени находится в интервале от 1 недели до 2 недель. Согласно определенным вариантам осуществления разница во времени находится в интервале от 2 недель до одного месяца.

Если внутритканевое введение представляет собой внутриопухолевое введение, противоопухолевая активность наблюдается согласно определенным вариантам осуществления через 7 дней после такого внутриопухолевого введения PRRA с контролируемым высвобождением. Понятно, что такая противоопухолевая активность может наблюдаться только у животных, опухоли которых не были удалены ранее для измерений уровня лекарственного средства, и что это требует наличия по меньшей мере второй сопоставимой опухоли у того же или другого животного через 7 дней после внутритканевого введения. Согласно определенным вариантам осуществления такая противоопухолевая активность наблюдается 10 дней после внутриопухолевого введения PRRA с контролируемым высвобождением. Согласно определенным вариантам осуществления такая противоопухолевая активность наблюдается 14 дней после внутриопухолевого введения PRRA с контролируемым высвобождением. Согласно определенным вариантам осуществления такая противоопухолевая активность наблюдается 21 дней после внутриопухолевого введения PRRA с контролируемым высвобождением.

Ткань для внутритканевого введения может быть выбрана из группы, состоящей из здоровых или пораженных тканей, происходящих в лимфоидной ткани, например лимфатический узел, миндалевидная железа, селезенка и костный мозг; желудочно-кишечном тракте, например, слюнная железа, слизистая оболочка полости рта, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкий кишечник, толстая и прямая кишка; тканях мочеполовой системы, например, маточная труба, влагалище, шейка матки, матка, эндометрий, яичники, яички, предстательная железа, придаток яичка и семенной пузырь; эндокринных тканях, например, щитовидная железа, паращитовидная железа и надпочечники; тканях глаза; тканях ротовой полости; тканях уха; тканях молочной железы; тканях кожи; тканях мышц, как например, сердце, скелетные и гладкие мышцы; тканях легкого; тканях печени; тканях сердца; сосудистой ткани; тканях центральной нервной системы; тканях периферической нервной системы; тканях позвоночника; тканях головного мозга; тканях почек; тканях мочевого пузыря; тканях носоглотки; тканях бронх; тканях шеи; тканях поджелудочной железы; тканях желчного пузыря; синовиальных тканях; хрящевых тканях; соединительной ткани; тканях фасции; плевральных тканях; жировых тканях; и тканях брюшины.

Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань лимфатического узла. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань ободочной кишки. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань шейки матки. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань матки. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань яичника. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань предстательной железы. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань кожи. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань легкого. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань печени. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань головного мозга. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань почек. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань мочевого пузыря. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань шеи. Согласно определенным вариантам осуществления тканью, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением является здоровая или пораженная ткань поджелудочной железы.

Согласно определенным вариантам осуществления лечение нарушения пролиферации клеток может в дополнение к введению нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением также включать введение по меньшей мере одного противоракового терапевтического средства, как например системной иммунотерапии. Примеры по меньшей мере одного противоракового терапевтического средства являются такими, как раскрыто другом месте в настоящем документе для одного или более дополнительных лекарственных средств, которые могут согласно определенным вариантам осуществления присутствовать в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Согласно определенным вариантам осуществления лечение нерастворимым в воде PRRA может быть начато до, одновременно с или после хирургического удаления опухоли или радиотерапии. Кроме того, такое лечение может необязательно быть комбинировано с по меньшей мере одним другим противораковым терапевтическим средством, как например, системной иммунотерапией. Примеры по меньшей мере одного противоракового терапевтического средства являются такими, как раскрыто другом месте в настоящем документе для одного или более дополнительных лекарственных средств, которые могут согласно определенным вариантам осуществления присутствовать в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый PRRA вводят внутриопухолево до, одновременно с или после комбинации с по меньшей мере одной системной иммунотерапией, до радиотерапии или хирургического удаления инъецируемой опухоли. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый PRRA вводят внутриопухолево до, одновременно с или после комбинации с по меньшей мере одной системной иммунотерапией, после радиотерапии или хирургического удаления инъецируемой опухоли. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый PRRA вводят в дренирующие лимфатические узлы опухоли до, одновременно с или после хирургического удаления опухоли или радиотерапии. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый PRRA вводят в дренирующие лимфатические узлы опухоли до, одновременно с или после комбинации с по меньшей мере одной системной иммунотерапией и до, одновременно с или после хирургического удаления опухоли или радиотерапии. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый PRRA вводят внутриопухолево в метастические опухоли, которые могут возникать до или после хирургического удаления или радиотерапии первичной опухоли. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый PRRA вводят внутриопухолево в метастические опухоли, которые могут возникать до, одновременно с или после комбинации с по меньшей мере одной системной иммунотерапией и до, одновременно с или после хирургического удаления или радиотерапии первичной опухоли. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одну системную терапию вводят до хирургического удаления опухоли или радиотерапии, с последующим внутриопухолевым введением нерастворимого в воде PRRA. Согласно определенным вариантам осуществления внутриопухолевое введение нерастворимого PRRA проводят сначала, с последующим лечением в комбинации с по меньшей мере одной системной терапией. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одну системную терапию проводят до хирургического удаления опухоли, с последующим введением нерастворимого в воде PRRA в слой опухоли после хирургического вмешательства или путем внутриопухолевого введения в опухоль, не удаленную посредством хирургического вмешательства.

Согласно определенным вариантам осуществления внутритканевое введение может представлять собой однократную инъекцию нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением в ткань, как описано выше. Согласно определенным вариантам осуществления внутритканевое введение осуществляют посредством повторяющегося внутритканевого введения. Согласно определенным вариантам осуществления такое повторяющееся внутритканевое введение осуществляют в одну и ту же ткань в одинаковые или разные сайты введения внутри указанной ткани. Согласно определенным вариантам осуществления повторное внутритканевое введение можно осуществить в другую ткань. Такими другими тканями могут быть, например, другие опухоли. В случае повторяющегося внутритканевого введения интервал времени между двумя внутритканевыми введениями может быть в интервале от 1 минуты до 28 недель.

Согласно определенным вариантам осуществления ткань, в которую вводят нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением, представляет собой раковую ткань или один или более дренирующий лимфотический узел, ассоциированный с раковой тканью. Подходящий рак может быть выбран из группы, состоящей из солидных опухолей и лимфом.

Согласно определенным вариантам осуществления внутриопухолевое введение нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением в дозе X вызывает более чем 1.5- кратное, как например, более чем 1.5- кратное, 1.7- кратное, 2-кратное, 2.2-кратное, 2.5- кратное, 3-кратное, 3.5- кратное, 4- кратное или 5- кратное, увеличение процента антигенпрезентирующих клеток в дренирующих лимфатических узлах опухоли, через 7 дней после указанного введения по сравнению с внутриопухолевым введением дозы от 0.5 до 1.5 X соответствующего свободного PRRA.

Согласно определенным вариантам осуществления внутриопухолевое введение нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением в дозе X вызывает более чем 1.5- кратное, как например, более чем 1.5- кратное, 1.7- кратное, 2-кратное, 2.2-кратное, 2.5- кратное, 3-кратное, 3.5- кратное, 4- кратное или 5- кратное, увеличение экспрессии MHCII на субпопуляции антигенпрезентирующих клеток в дренирующих лимфатических узлах опухоли, через 7 дней после указанного введения по сравнению с внутриопухолевым введением дозы от 0.5 до 1.5 X соответствующего свободного PRRA.

Согласно определенным вариантам осуществления внутритканевое введение нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением приводит к локальному воспалению. Согласно одному варианту осуществления локальное воспаление представляет собой по меньшей мере 1.5-кратное, как например по меньшей мере 1.7-кратное, по меньшей мере 2-кратное, по меньшей мере 2.2-кратное по меньшей мере 2.5-кратное, по меньшей мере 3-кратное, по меньшей мере 3.5-кратное, по меньшей мере 4-кратное, по меньшей мере 4.5-кратное, по меньшей мере 5-кратное, по меньшей мере 5.5-кратное, по меньшей мере 6-кратное, по меньшей мере 7-кратное, по меньшей мере 8-кратное, по меньшей мере 9-кратное или по меньшей мере 10-кратное увеличение уровней по меньшей мере четырех белков, выбранных из группы, состоящей из TNFα, IL-1β, IL-10, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, MIP-3α, IP-10 и KC, согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из TNFα, IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 и KC, и согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 и KC, по сравнению с исходной тканью, как измерено через 3 дня после внутритканевого введения. Это не означает, что локальное воспаление длится только три дня. На самом деле локальное воспаление может длиться значительно дольше, как например, по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 13 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 20 дней, по меньшей мере 30 дней, или дольше. Соответственно, измерение белков, выбранных из группы, состоящей из TNFα, IL-1β, IL-10, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, MIP-3α, IP-10 и KC, согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из TNFα, IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 и KC, и согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 и KC, также может быть проведено в более поздние моменты времени, как например в момент 4 дней после внутритканевого введения, в момент 5 дней после внутритканевого введения, в момент 6 дней после внутритканевого введения, в момент 7 дней после внутритканевого введения, в момент 8 дней после внутритканевого введения, в момент 9 дней после внутритканевого введения, в момент 10 дней после внутритканевого введения, в момент 11 дней после внутритканевого введения, в момент 12 дней после внутритканевого введения, в момент 13 дней после внутритканевого введения, в момент 14 дней после внутритканевого введения, в момент 20 дней после внутритканевого введения, в момент 30 дней после внутритканевого введения или даже позднее 30 дней после внутритканевого введения.

MCP-1 также известен как CCL2, MIP-1α также известен как CCL3, MIP-1β также известен как CCL4, MIP-2α также известен как MIP-2 и CXCL2, MIP-3α также известен как CCL20, IP-10 также известен как CXCL10 и KC также известен как GROα и CXCL1. CCL5 также известен как RANTES. CSF-2 также известен как GM-CSF. CCL8 также известен как MCP-2.

Понятно, что TNFα, IL -1β, IL-10, IL-6, MCP -1, MIP -1α, MIP -1β, MIP- 2α, MIP- 3α, IP-10 и KC являются человеческими белками, и что если нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением вводят другому виду, отличному от человека, необходимо измерять уровни белков соответствующих гомологичных белков.

Уровни белка можно измерить методами, известными специалисту в данной области техники. Один метод содержит стадию взятия образца по меньшей мере 0.025 г ткани, как например, по меньшей мере 0.025 г, по меньшей мере 0.05 г, по меньшей мере 0.075 г, по меньшей мере 0.1 г ткани, из области, которая находится в пределах двукратного радиуса (r) от места инъекции в любом направлении, где r представляет собой расстояние в сантиметрах (см), вычисленное из объема (V) введенной инъекции конъюгата согласно настоящему изобретению в кубических сантиметрах (см³) согласно уравнению сфероида . Белок может быть выделен из такого образца с применением стандартных методов, известных специалистам в данной области техники, как например, посредством разрушения/гомогенизации образца ткани и клеточного лизиса для анализа белка. Уровни по меньшей мере четырех белков, выбранных из группы, состоящей из TNFα, IL-1β, IL-10, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, MIP-3α, IP-10 и KC, согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из TNFα, IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 и KC, и согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 и KC, затем измеряли из такого образца белка с применением стандартных методов, известных специалистам в данной области техники, как например, ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA).

Согласно другому варианту осуществления локальное воспаление представляет собой по меньшей мере 1.5-кратное, как например по меньшей мере 1.8-кратное, по меньшей мере 2-кратное, по меньшей мере 2.2-кратное, по меньшей мере 2.5-кратное, по меньшей мере 2.7-кратное, по меньшей мере 3-кратное, по меньшей мере 3.5-кратное, по меньшей мере 4-кратное, по меньшей мере 4.5-кратное, по меньшей мере 5-кратное, по меньшей мере 5.5-кратное, по меньшей мере 6-кратное, по меньшей мере 7-кратное, по меньшей мере 8-кратное, по меньшей мере 9-кратное или по меньшей мере 10-кратное увеличение уровней экспрессии по меньшей мере четырех мРНК, выбранных из группы, состоящей из TNF, IL1A, IL1B, IL10, IL6, IL12B, CCL2, CCL8, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL20, CSF2, членов подтипа pan-IFNA, IFNB1, IL18, CCL5, CXCL10 и CXCL1, согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из TNF, IL1B, IL10, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CSF2, IL18, CCL5, CXCL10 и CXCL1, и согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из TNF, IL1B, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL5, CXCL10 и CXCL1, по сравнению с исходной тканью, как измерено через 3 дня после внутритканевого введения. Это не означает, что локальное воспаление длится только три дня. На самом деле локальное воспаление может длиться значительно дольше, как например, в течение по меньшей мере 4 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 11 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 13 дней, по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 20 дней, по меньшей мере 30 дней или дольше. Соответственно, измерение уровней экспрессии по меньшей мере четырех мРНК, выбранных из группы, состоящей из TNF, IL1A, IL1B, IL10, IL6, IL12B, CCL2, CCL8, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL20, CSF2, членов подтипа pan-IFNA, IFNB1, IL18, CCL5, CXCL10 и CXCL1, согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из TNF, IL1B, IL10, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CSF2, IL18, CCL5, CXCL10 и CXCL1, и согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из TNF, IL1B, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL5, CXCL10 и CXCL1, также могут быть проведены в более поздние моменты времени, как например в момент 4 дней после внутритканевого введения, в момент 5 дней после внутритканевого введения, в момент 6 дней после внутритканевого введения, в момент 7 дней после внутритканевого введения, в момент 8 дней после внутритканевого введения, в момент 9 дней после внутритканевого введения, в момент 10 дней после внутритканевого введения, в момент 11 дней после внутритканевого введения, в момент 12 дней после внутритканевого введения, в момент 13 дней после внутритканевого введения, в момент 14 дней после внутритканевого введения, в момент 20 дней после внутритканевого введения, в момент 30 дней после внутритканевого введения или даже позднее 30 дней после внутритканевого введения.

Понятно, что TNF, IL1A, IL1B, IL10, IL6, IL12B, CCL2, CCL8, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL20, CSF2, члены подтипа pan- IFNA, IFNB1, IL18, CCL5, CXCL10 и CXCL1 являются человеческими генами, и если нерастворимый в воде агонист паттерн-распознающего рецептора с контролируемым высвобождением вводят виду, отличному от человека, измеряется экспрессия соответствующих гомологичных генов у видов, отличных от человеческого мРНК. Для мыши соответствующие гомологи приставляют собой Tnf, Il1a, Il1b, Il10, Il6, Il12b, Ccl2, Ccl8, Ccl3, Ccl4, Cxcl2, Ccl20, Csf2, Ifna (множество членов подтипа), Ifnb1, Il18, Ccl5, Cxcl10 и Cxcl1.

Уровни мРНК локальное воспаление можно измерить методами, известными специалисту в данной области техники. Один метод содержит стадию взятия образца по меньшей мере 0.025 г ткани, как например, по меньшей мере 0.025 г, по меньшей мере 0.05 г, по меньшей мере 0.075 г, по меньшей мере 0.1 г ткани, из области, которая находится в пределах двукратного радиуса (r) от места инъекции в любом направлении, где r представляет собой расстояние в сантиметрах (см), вычисленное из объема (V) введенной инъекции конъюгата в кубических сантиметрах (см³) согласно уравнению сфероида . Общую РНК выделяют из такого образца с использованием стандартных методов, известных специалисту в данной области техники, как, например, путем гомогенизации/разрушения образца ткани и лизиса клеток для анализа РНК. Уровни экспрессии по меньшей мере четырех мРНК, выбранных из группы, состоящей из TNF, IL1A, IL1B, IL10, IL6, IL12B, CCL2, CCL8, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL20, CSF2, членов подтипа pan-IFNA, IFNB1, IL18, CCL5, CXCL10 и CXCL1, согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из TNF, IL1B, IL10, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CSF2, IL18, CCL5, CXCL10 и CXCL1, и согласно определенным вариантам осуществления выбранных из группы, состоящей из TNF, IL1B, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL5, CXCL10 и CXCL1, затем измеряли в таком образце РНК с использованием стандартных методов, известных специалисту в данной области например, например, например, с помощью количественной ПЦР в реальном времени (qPCR).

Рак может быть выбран из группы, состоящей из рака губ и полости рта, рака полости рта, рака печени/печеночноклеточного рака, первичного рака печени, рака легкого, лимфомы, злокачественной мезотелиомы, злокачественной тимомы, рака кожи, интраокулярной меланомы, метастатического плоскоклеточного рака шеи с первичной латентностью, синдрома множественной эндокринной неоплазии у детей, фунгоидного микоза, рака придаточных пазух носа и полости носа, рака носоглотки, нейробластомы, рака ротоглотки, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака паращитовидных желёз, феохромобластомы, опухоли гипофиза, адренокортикальной карциномы, связанных со СПИДом злокачественных новообразований, рака анального канала, рака желчного протока, рака мочевого пузыря, рака головного мозга и нервной системы, рак молочной железы, аденомы бронха/карциноида, карциноидной опухоли желуодчно- кишечного тракта, карциномы, колоректального рака, рака эндометрия, рака пищевода, экстракраниальной герминогенной опухоли, внегонадной гоноцитомы, внепечёночного рака желчного протока, рака желчного пузыря, желудочного рака (желудка), гестационной трофобластической опухоли, рака головы и шеи, гипофарингеального рака, карциномы островковых клеток (эндокринной части поджелудочной железы), рака почки/почечно- клеточного рака, рака гортани, плевролёгочной бластомы, рака предстательной железы, переходно- клеточного рака почечной лоханки и мочеточника, ретинобластомы, рака слюнных желёз, саркомы, синдрома Сезари, рака тонкой кишки, рака мочеполовой системы, злокачественной тимомы, рака щитовидной железы, опухоли Вильмса и холангиокарциномы.

Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак печени/печеночноклеточный рак. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак легкого. Согласно определенным вариантам осуществления раком является лимфома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является злокачественная тимома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак кожи. Согласно определенным вариантам осуществления раком является метастатический плоскоклеточный рак шеи с первичной латентностью. Согласно определенным вариантам осуществления раком является нейробластома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак яичников. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак поджелудочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак желчного протока. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак мочевого пузыря. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак головного мозга и нервной системы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является карциноидная опухоль желуодчно- кишечного тракта. Согласно определенным вариантам осуществления раком является карцинома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является колоректальный рак. Согласно определенным вариантам осуществления раком является внепечёночный рак желчного протока. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак желчного пузыря. Согласно определенным вариантам осуществления раком является желудочный рак (желудка). Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак головы и шеи. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак почки/почечно- клеточный рак. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак предстательной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является саркома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак тонкой кишки. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак мочеполовой системы.

Примерами рака легкого являются немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого. Согласно определенным вариантам осуществления раком является немелкоклеточный рак легкого. Согласно определенному варианту осуществления раком является мелкоклеточный рак легкого.

Примером лимфомы являются лимфома, связанная со СПИДом, первичная лимфома центральной нервной системы, Т-клеточная лимфома, кожная Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, лимфома Ходжкина во время беременности, неходжкинская лимфома, фолликулярная лимфома, лимфома маргинальной зоны, диффузная В-крупноклеточная лимфома, неходжкинская лимфома во время беременности и ангиоиммунобластная лимфома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является кожная Т-клеточная лимфома.

Примерами рака кожи являются меланома и карцинома из клеток Меркеля. Согласно определенному варианту осуществления раком является рак кожи. Согласно определенному варианту осуществления раком является карцинома из клеток Меркеля.

Рак яичников может представлять собой, например, эпителиальный рак, гоноцитому или пограничную опухоль яичника. Согласно определенным вариантам осуществления раком является эпителиальный рак. Согласно определенным вариантам осуществления раком является гоноцитома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является пограничная опухоль яичника.

Рак поджелудочной железы может представлять собой, например, экзокринную опухоль/аденокарциному, эндокринную опухоль поджелудочной железы (PET) или нейроэндокринную опухоль (NET). Согласно определенным вариантам осуществления раком является экзокринная опухоль/аденокарцинома. Согласно определенным вариантам осуществления опухолью является эндокринная опухоль поджелудочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является нейроэндокринная опухоль

Примерами рака головного мозга и нервной системы являются медуллобластома, как например, медуллобластома у детей, астроцитома, эпендимома, нейроэктодермальные опухоли, невринома, менингиома, эозинофильная аденома и глиома. Согласно определенному варианту осуществления раком является медуллобластома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является медуллобластома у детей. Согласно определенным вариантам осуществления раком является астроцитома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является нейроэктодермальная опухоль. Согласно определенным вариантам осуществления опухолью является невринома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является менингиома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является эозинофильная аденома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является глиома.

Астроцитома может быть выбрана из группы, состоящей из гигантоклеточной глиобластомы, глиобластомы, вторичной глиобластомы, первичной взрослой глиобластомы, первичной детской глиобластомы, олигодендроглиальной опухоли, олигодендроглиомы, анапластической олигодендроглиомы, олигоастроцитарной опухоли, олигоастроцитомы, анапластической олигоастроцитомы, анапластической астроцитомы, пилоидной астроцитомы, субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы, диффузной астроцитомы, плеоморфной ксантоастроцитомы и астроцитомы мозжечка.

Примерами нейроэктодермальной опухоли являются примитивная нейроэктодермальная опухоль пинеальной железы и супратенториальная примитивная нейроэктодермальная опухоль.

Эпендимома может быть выбрана из группы, состоящей из субэпендимомы, эпендимомы, миксопапиллярной эпендимомы и анапластической эпендимомы.

Менингиома может быть атипичной менингиомой или анапластической менингиомой.

Глиома может быть выбрана из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, параганглиомы, супрантенториальной примордиальной нейроэктодермальной опухоли (sPNET), глиомы ствола головного мозга, глиомы ствола головного мозга у детей, глиомы гипоталамуса и зрительного пути, глиомы гипоталамуса и зрительного пути у детей и злокачественной глиомы

Примерами рака молочной железы являются рак молочной железы во время беременности, тройной негативный рак молочной железы, протоковая карцинома in situ (DCIS), инвазивная протоковая карцинома (IDC), тубулярная карцинома молочной железы, медуллярная карцинома молочной железы, мукоидная карцинома молочной железы, папиллярная карцинома молочной железы, криброзная карцинома молочной железы, инвазивная дольковая карцинома (ILC), воспалительный рак молочной железы, дольковая карцинома in situ (LCIS), мужской рак молочной железы, болезнь Педжета соска, филлоидная опухоль молочной железы и метастатический рак молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак молочной железы во время беременности. Согласно определенным вариантам осуществления раком является тройной негативный рак молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является протоковая карцинома in situ. Согласно определенным вариантам осуществления раком является инвазивная протоковая карцинома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является тубулярная карцинома молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является медуллярная карцинома молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является мукоидная карцинома молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является папиллярная карцинома молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является криброзная карцинома молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является инвазивная дольковая карцинома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является воспалительный рак молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является дольковая карцинома in situ. Согласно определенным вариантам осуществления раком является мужской рак молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является болезнь Педжета соска. Согласно определенным вариантам осуществления раком является филлоидная опухоль молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является метастатический рак молочной железы.

Примерами карциномы являются нейроэндокринная карцинома, адренокортикальная карцинома и карцинома островковых клеток. Согласно определенным вариантам осуществления раком является нейроэндокринная карцинома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является адренокортикальная карцинома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является карцинома островковых клеток.

Примерами колоректального рака являются рак ободочной кишки и рак прямой кишки. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак ободочной кишки. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак прямой кишки.

Саркома может быть выбрана из группы, состоящей из саркомы Капоши, остеосаркомы/злокачественной фиброзной гистиоцитомы костей, саркомы мягких тканей, опухолей/сарком семейства Юнга, рабдомиосаркомы, светлоклеточной саркомы сухожильного влагалища, центральной хондросаркомы, центральной и надкостной хондромы, фибросаркомы и маточной саркомы. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть саркома Капоши. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть остеосаркома/злокачественная фиброзная гистиоцитома костей. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть саркома мягких тканей. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть опухоли/саркомы семейства Юнга. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть рабдомиосаркома. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть светлоклеточная саркома сухожильного влагалища. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть центральная хондросаркома. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть центральная и надкостная хондрома. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть фибросаркома. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть маточная саркома.

Примерами рака мочеполовой системы являются тестикулярный рак, рак уретры, рак влагалища, рак шейки матки, рак полового члена и рак вульвы. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть тестикулярный рак. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть рак уретры. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть рак влагалища. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть рак шейки матки. Согласно определенным вариантам осуществления раком может быть рак полового члена. Согласно определенным вариантам осуществления раком моет быть рак вульвы.

Нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает один или более PRRA. Такой PRRA может быть выбран из группы, состоящей из агонистов Толл-подобных рецепторов, NOD-подобных рецепторов, RIG- I- подобных рецепторов, цитозольных ДНК сенсоров, STING и рецепторов ароматических углеводородов (AhR).

Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист Толл-подобного рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой NOD-подобный рецептор. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой RIG-I- подобный рецептор. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой цитозольный ДНК сенсор. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой STING. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой AhR.

Агонисты Толл- подобного рецептора могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов TLR1/2, как например, пептидогликаны, липопротеины, Pam3CSK4, ампливант, SLP- AMPLIVANT, HESPECTA, ISA101 и ISA201, агонистов TLR2, как например, LAM- MS, LPS-PG, LTA- BS, LTA-SA, PGN- BS, PGN- EB, PGN- EK, PGN-SA, CL429, FSL -1, Pam2CSK4, Pam3CSK4, зимозан, CBLB612, SV- 283, ISA204, SMP105, убитый нагреванием Listeria monocytogenes, агонистов TLR3, как например, поли(A:U), поли(I:C) (поли- ICLC), ринтатолимод, апоксим, IPH3102, poly- ICR, PRV300, RGCL2, RGIC.1, Рибоксим (RGC100, RGIC100), Рибоксол (RGIC50) и Рибоксон, агонистов TLR4, как например, липополисахариды (LPS), неоцептин-3, глюкопиранозиллипидный адъювант (GLA), GLA-SE, G100, GLA- AF, эталонный эндотоксин клинического центра (CCRE), монофосфорилированный липид A, grass MATA MPL, PEPA10, ONT-10 (PET-Lipid A, онкотиреон), G- 305, ALD046, CRX527, CRX675 (RC527, RC590), GSK1795091, OM197MPAC, OM294DP и SAR439794, агонистов TLR2/4, как например, липид A, OM174 и PGN007, агонистов TLR5, как например, флагеллин, энтолимод, мобилан, протектан CBLB501, агонисты TLR6/2, как например, диацилированные липопротеины, диацилированные липопетиды, FSL -1, MALP- 2 и CBLB613, агонистов TLR7, как например, CL264, CL307, имиквимод (R837), TMX-101, TMX-201, TMX-202, TMX- 302, гардиквимод, S- 27609, 851, UC- IV150, 852A (3M- 001, PF- 04878691), локсорибин, полиуридиловая кислота, GSK2245035, GS- 9620, RO6864018 (ANA773, RG7795), RO7020531, изаторибин, AN0331, ANA245, ANA971, ANA975, DSP0509, DSP3025 (AZD8848), GS986, MBS2, MBS5, RG7863 (RO6870868), сотиримод, SZU101 и TQA3334, агонистов TLR8, как например, ssПолиУридин, ssРНК40, TL8-506, XG -1- 236, VTX- 2337 (мотолимод), VTX -1463, TMX- 302, VTX- 763, DN1508052 и GS9688, агонистов TLR7/8, как например, CL075, CL097, поли(dT), резиквимод (R- 848, VML600, S28463), MEDI9197 (3M- 052), NKTR262, DV1001, IMO4200, IPH3201 и VTX1463, агонистов TLR9, как например, CpG DNA, CpG ODN, лефитолимод (MGN1703), SD-101, QbG10, CYT003, CYT003-QbG10, DUK-CpG- 001, CpG- 7909 (PF- 3512676), GNKG168, EMD 1201081, IMO- 2125, IMO-2055, CpG10104, AZD1419, AST008, IMO2134, MGN1706, IRS 954, 1018 ISS, актилон (CPG10101), ATP00001, AVE0675, AVE7279, CMP001, DIMS0001, DIMS9022, DIMS9054, DIMS9059, DV230, DV281, EnanDIM, геплисав (V270), каппапрокт (DIMS0150), NJP834, NPI503, SAR21609 и толамба, и агонистов TLR7/9, как например, DV1179.

Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR1/2. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR2. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR3. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR4. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR2/4. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR5. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR6/2. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR7. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR8. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR7/8. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR9. Согласно определенным вариантам осуществления PRRA представляет собой агонист TLR7/9.

Примерами CpG ODN являются ODN 1585, ODN 2216, ODN 2336, ODN 1668, ODN 1826, ODN 2006, ODN 2007, ODN BW006, ODN D-SL01, ODN 2395, ODN M362 и ODN D-SL03.

NOD-подобные рецепторы могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов NOD1, как например, C12-iE-DAP, C14-Tri-LAN- Gly, iE-DAP, iE-Lys, и Tri-DAP, и агонистов NOD2, как например, L18-MDP, MDP, M-TriLYS, мурабутид и N- гликолил- MDP.

RIG- I- подобные рецепторы могут быть выбраны из группы, состоящей из 3p- hpРНК, 5’ppp-DsРНК, 5’ppp РНК (M8), 5’OH РНК с перегибом (CBS -13-BPS), 5’PPP SLR, KIN100, KIN 101, KIN1000, KIN1400, KIN1408, KIN1409, KIN1148, KIN131A, poly(dA:dT), SB9200, RGT100 и хилтонола.

Цитозольные ДНК сенсоры могут быть выбраны из группы, состоящей из cGAS агонистов, dsDNA- EC, G3-YSD, HSV-60, ISD, ODN TTAGGG (A151), поли(dG:dC) и VACV- 70.

STING может быть выбран из группы, состоящей из MK -1454, ADU-S100 (MIW815), 2’3’-CGAMP, 3’3’-CGAMP, c- ди- AMP, c- ди- GMP, cAIMP (CL592), cAIMP дифтор (CL614), cAIM(PS)₂ дифтор (Rp/Sp) (CL656), 2’2’-CGAMP, 2’3’-CGAM(PS)2 (Rp/Sp), 3’3’-CGAM фторированного, c- ди- AMP фторированного, 2’3`-C- ди- AMP, 2’3’-C- ди- AM(PS)2 (Rp,Rp), c- ди- GMP фторированного, 2’3’-C- ди- GMP, c- ди- IMP, c- ди- UMP и DMXAA (вадимезан, ASA404).

Рецептор ароматических углеводородов (AhR) может быть выбран из группы, состоящей из FICZ, ITE и L- кунуренина.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один PRRA представляет собой имиквимод. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один PRRA представляет собой резиквимод. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один PRRA представляет собой SD-101. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один PRRA представляет собой CMP001.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает только один тип PRRA, т.е. все высвобожденные PRRA являются идентичными. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает более одного типа PRRA, как например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 различных типов PRRA.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением содержит два типа PRRA, такие как резиквимод и ниволумаб, резиквимод и пембролизумаб, резиквимод и атезолизумаб, резиквимод и авелумаб, резиквимод и дурвалумаб, резиквимод и ипилимумаб, резиквимод и тремелимумаб, резиквимод и трастузумаб, резиквимод и цетуксимаб, резиквимод и маргетуксимаб, резиквимод и один из блокаторов CD47 или SIRPα, описанных в настоящем документе, имиквимод и ниволумаб, имиквимод и пембролизумаб, имиквимод и атезолизумаб, имиквимод и авелумаб, имиквимод и дурвалумаб, имиквимод и ипилимумаб, имиквимод и тремелимумаб, имиквимод и трастузумаб, имиквимод и цетуксимаб, имиквимод и маргетуксимаб, имиквимод и один из блокаторов CD47 или SIRPα описанных в настоящем документе, SD101 и ниволумаб, SD101 и пембролизумаб, SD101 и атезолизумаб, SD101 и авелумаб, SD101 и дурвалумаб, SD101 и ипилимумаб, SD101 и тремелимумаб, SD101 и трастузумаб, SD101 и цетуксимаб, SD101 и маргетуксимаб, SD101 и один из блокаторов CD47 или SIRPα описанных в настоящем документе, CMP001 и ниволумаб, CMP001 и пембролизумаб, CMP001 и атезолизумаб, CMP001 и авелумаб, CMP001 и дурвалумаб, CMP001 и ипилимумаб, CMP001 и тремелимумаб, CMP001 и трастузумаб, CMP001 и цетуксимаб, CMP001 и маргетуксимаб, CMP001 и один из блокаторов CD47 или SIRPα описанных в настоящем документе, MK -1454 и ниволумаб, MK -1454 и пембролизумаб, MK -1454 и атезолизумаб, MK -1454 и авелумаб, MK -1454 и дурвалумаб, MK -1454 и ипилимумаб, MK -1454 и тремелимумаб, MK -1454 и трастузумаб, MK -1454 и цетуксимаб, MK -1454 и маргетуксимаб, MK -1454 и один из блокаторов CD47 или SIRPα описанных в настоящем документе, ADU-S100 и ниволумаб, ADU-S100 и пембролизумаб, ADU-S100 и атезолизумаб, ADU-S100 и авелумаб, ADU-S100 и дурвалумаб, ADU-S100 и ипилимумаб, ADU-S100 и тремелимумаб, ADU-S100 и трастузумаб, ADU-S100 и цетуксимаб, ADU-S100 и маргетуксимаб, ADU-S100 и один из блокаторов CD47 или SIRPα описанных в настоящем документе, 2'3'-CGAMP и ниволумаб, 2'3'-CGAMP и пембролизумаб, 2'3'-CGAMP и атезолизумаб, 2'3'-CGAMP и авелумаб, 2'3'-CGAMP и дурвалумаб, 2'3'-CGAMP и ипилимумаб, 2'3'-CGAMP и тремелимумаб, 2'3'-CGAMP и трастузумаб, 2'3'-CGAMP и цетуксимаб, 2'3'-CGAMP и маргетуксимаб, или 2'3'-CGAMP и один из блокаторов CD47 или SIRPα, описанных в настоящем документе.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере некоторая доля PRRA нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением представляет собой имиквимод, как например около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или 100%, т.е. все присутствующие фрагменты PRRA. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере некоторая доля PRRA нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением представляет собой резиквимод, как например около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или 100%, т.е. все присутствующие фрагменты PRRA. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере некоторая доля PRRA нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением представляет собой SD-101, как например около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или100%, т.е. все присутствующие фрагменты PRRA. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере некоторая доля PRRA нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением представляет собой CMP001, как например около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или 100%, т.е. все присутствующие фрагменты PRRA.

Согласно определенным вариантам осуществления PRRA высвобождение из нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением происходит с полупериодом высвобождения при физиологических условиях (водный буфер, pH 7.4, 37°C) по меньшей мере 3 дня, как например по меньшей мере 4 дня, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 17 дней, по меньшей мере 20 дней или по меньшей мере 25 дней.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением содержит множество фрагментов PRRA, ковалентно и обратимо конъюгированных с фрагментом-носителем, в частности с нерастворимым фрагментом-носителем.

Согласно определенным вариантам осуществления такой носитель содержит полимер. Согласно определенным вариантам осуществления полимер выбран из группы, состоящей из состоящей 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил- оксазолинов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Согласно определенным вариантам осуществления носитель представляет собой гидрогель. Такой гидрогель может быть расщепляемым или может быть нерасщеплямым, т.е. стабильным. Согласно определенным вариантам осуществления такой гидрогель является расщепляемым. Согласно определенным вариантам осуществления такой гидрогель является нерасщепляемым. Согласно определенным вариантам осуществления гидрогель содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил- оксазолинов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Согласно определенным вариантам осуществления носитель представляет собой гидрогель. Согласно определенным вариантам осуществления один или более PRRA ковалентно и обратимо конъюгированы с таким носителем гидрогелем. Такой гидрогель может быть расщепляемым или может быть нерасщеплямым, т.е. стабильным. Согласно определенным вариантам осуществления такой гидрогель является расщепляемым. Согласно определенным вариантам осуществления такой гидрогель является нерасщепляемым.

Согласно определенным вариантам осуществления носитель гидрогель представляет собой гидрогель на основе ПЭГ или гидрогель на основе гиалуроновой кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления носитель гидрогель представляет собой гидрогель на основе ПЭГ. Такой гидрогель на основе ПЭГ может быть расщепляемым или может быть нерасщеплямым, т.е. стабильным. Согласно определенным вариантам осуществления такой гидрогель на основе ПЭГ является расщепляемым. Согласно определенным вариантам осуществления такой гидрогель на основе ПЭГ является нерасщепляемым. Согласно определенным вариантам осуществления носитель гидрогель представляет собой гидрогель на основе гиалуроновой кислоты. Такой гидрогель на основе гиалуроновой кислоты может быть расщепляемым или может быть нерасщеплямым, т.е. стабильным. Согласно определенным вариантам осуществления такой гидрогель на основе гиалуроновой кислоты является расщепляемым. Согласно определенным вариантам осуществления такой гидрогель на основе гиалуроновой кислоты является нерасщепляемым.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением представляет собой конъюгат, где указанный конъюгат является нерастворимым в воде и содержит фрагмент-носитель Z, с которым один или более фрагментов -L²-L¹-D конъюгированы, где

каждый -L²- индивидуально представляет собой химическую связь или спейсерный фрагмент;

каждый -L^1-индивидуально представляет собой линкерный фрагмент, с которым -D обратимо и ковалентно конъюгирован, и

каждый -D индивидуально представляет собой агонист паттерн-распознающего рецептора.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением представляет собой конъюгат, где указанный конъюгат является нерастворимым в воде и содержит фрагмент-носитель Z, с которым один или более фрагментов -L²-L¹-D-L¹-L²- конъюгированы, где

каждый -L²- индивидуально представляет собой химическую связь или спейсерный фрагмент и конъюгирован с Z;

каждый -L^1-индивидуально представляет собой линкерный фрагмент, с которым -D обратимо и ковалентно конъюгирован, и

каждый -D индивидуально представляет собой агонист паттерн-распознающего рецептора.

Понятно, что согласно этому варианту осуществления -L²-L¹-D-L¹-L²- соединен при обоих его концах с Z.

Один или более фрагментов -L²-L^1-D ковалентно конъюгированы с Z. Согласно определенным вариантам осуществления один или более фрагментов -L²-L^1-D являются стабильно конъюгированными с Z, т.е. связь между Z и -L²- представляет собой стабильную связь. Если Z представляет собой гидрогель, понятно, что число фрагментов -L²-L^1-D, конъюгированных с таким носителем- гидрогелем, является слишком большим, чтобы его указывать.

-D может быть выбран из группы, состоящей из агонистов Толл-подобного рецептора (TLR), NOD-подобных рецепторов (NLR), RIG- I- подобных рецепторов, цитозольных ДНК сенсоров, STING и рецепторов ароматических углеводородов (AhR).

Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист Толл-подобного рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой NOD- подобный рецептор. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой RIG-I-подобный рецептор. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой цитозольный ДНК сенсор. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой STING. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой рецептор ароматического углеводорода.

Если -D представляет собой агонист Толл- подобного рецептора, такие агонисты Толл- подобных рецепторов могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов TLR1/2, как например пептидогликаны, липопротеины, Pam3CSK4, Amplivant, SLP- AMPLIVANT, HESPECTA, ISA101 и ISA201, агонистов TLR2, как например LAM- MS, LPS-PG, LTA- BS, LTA-SA, PGN- BS, PGN- EB, PGN- EK, PGN-SA, CL429, FSL-1, Pam2CSK4, Pam3CSK4, зимозан, CBLB612, SV- 283, ISA204, SMP105, убитый нагреванием Listeria monocytogenes, агонистов TLR3, как например поли(A:U), поли(I:C) (поли- ICLC), ринтатолимод, апоксим, IPH3102, поли- ICR, PRV300, RGCL2, RGIC.1, Рибоксим (RGC100, RGIC100), Рибоксол (RGIC50) и Рибоксон, агонистов TLR4, как например липополисахариды (LPS), неоцептин-3, глюкопиранозиллипидный адъювант (GLA), GLA-SE, G100, GLA- AF, эталонный эндотоксин клинического центра (CCRE), монофосфорилированный липид A, grass MATA MPL, PEPA10, ONT-10 (PET- липид A, онкотиреон), G- 305, ALD046, CRX527, CRX675 (RC527, RC590), GSK1795091, OM197MPAC, OM294DP и SAR439794, агонистов TLR2/4, как например липид A, OM174 и PGN007, агонистов TLR5, как например флагеллин, энтолимод, мобилан, протектан CBLB501, агонистов TLR6/2, как например диацилировнные липопротеины, диацилировнные липопетиды, FSL-1, MALP-2 и CBLB613, агонистов TLR7, как например CL264, CL307, имиквимод (R837), TMX-101, TMX-201, TMX-202, TMX302, гардиквимод, S- 27609, 851, UC- IV150, 852A (3M- 001, PF- 04878691), локсорибин, полиуридиловая кислота, GSK2245035, GS- 9620, RO6864018 (ANA773, RG7795), RO7020531, изаторибин, AN0331, ANA245, ANA971, ANA975, DSP0509, DSP3025 (AZD8848), GS986, MBS2, MBS5, RG7863 (RO6870868), сотиримод, SZU101 и TQA3334, агонистов TLR8, как например ssPolyUridine, ssРНК40, TL8-506, XG -1- 236, VTX- 2337 (мотолимод), VTX -1463, VTX378, VTX763, DN1508052 и GS9688, агонистов TLR7/8, как например CL075, CL097, поли(dT), резиквимод (R- 848, VML600, S28463), MEDI9197 (3M- 052), NKTR262, DV1001, IMO4200, IPH3201 и VTX1463, агонистов TLR9, как например CpG DNA, CpG ODN, лефитолимод (MGN1703), SD-101, QbG10, CYT003, CYT003-QbG10, DUK-CpG- 001, CpG- 7909 (PF- 3512676), GNKG168, EMD 1201081, IMO- 2125, IMO-2055, CpG10104, AZD1419, AST008, IMO2134, MGN1706, IRS 954, 1018 ISS, актилон (CPG10101), ATP00001, AVE0675, AVE7279, CMP001, DIMS0001, DIMS9022, DIMS9054, DIMS9059, DV230, DV281, EnanDIM, геплисав (V270), каппапрокт (DIMS0150), NJP834, NPI503, SAR21609 и толамба, и агонистов TLR7/9, как например DV1179.

Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR1/2. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR2. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR3. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR4. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR2/4. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR5. Согласно определенному варианту осуществления -D представляет собой агонист TLR6/2. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR7. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR8. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR7/8. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист TLR9.

Примерами CpG ODN являются ODN 1585, ODN 2216, ODN 2336, ODN 1668, ODN 1826, ODN 2006, ODN 2007, ODN BW006, ODN D-SL01, ODN 2395, ODN M362 и ODN D-SL03.

Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой имиквимод. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой резиквимод. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой SD-101. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой CMP001.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере некоторые фрагменты -D конъюгата представляют собой имиквимод, как например около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или 100%, т.е. все, фрагментов -D, присутствующих в конъюгате. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере некоторые фрагменты -D конъюгата представляют собой резиквимод, как например около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или 100%, т.е. все, фрагментов -D, присутствующих в конъюгате. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере некоторые фрагменты -D конъюгата представляют собой SD-101, как например около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или 100%, т.е. все, фрагментов -D, присутствующих в конъюгате. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере некоторые фрагменты -D конъюгата представляют собой CMP001, как например около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или 100%, т.е. все, фрагментов -D, присутствующих в конъюгате.

Если -D представляет собой NOD- подобный рецептор, такой NOD- подобный рецептор может быть выбран из группы, состоящей из агонистов NOD1, как например C12-iE-DAP, C14-Tri-LAN- Gly, iE-DAP, iE-Lys и Tri-DAP, и агонистов NOD2, как например L18-MDP, MDP, M-TriLYS, мурабутид и N- гликолил- MDP.

Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист NOD1. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой агонист NOD2.

Если -D представляет собой RIG- I- подобный рецептор, такой RIG- I- подобный рецептор может быть выбран из группы, состоящей из 3p- hpРНК, 5’ppp-DsРНК, 5’ppp РНК (M8), 5’OH РНК с перегибом (CBS -13-BPS), 5’PPP SLR, KIN100, KIN 101, KIN1000, KIN1400, KIN1408, KIN1409, KIN1148, KIN131A, поли(dA:dT), SB9200, RGT100 и гилтонола.

Если -D представляет собой цитозольный ДНК сенсор, такой цитозольный ДНК сенсор может быть выбран из группы, состоящей из агонистов cGAS, dsDNA- EC, G3-YSD, HSV-60, ISD, ODN TTAGGG (A151), поли(dG:dC) и VACV- 70.

Если -D представляет собой STING, такой STING может быть выбран из группы, состоящей из MK-1454, ADU-S100 (MIW815), 2’3’-CGAMP, 3’3’-CGAMP, c-ди- AMP, c-ди- GMP, cAIMP (CL592), cAIMP дифтора (CL614), cAIM(PS)2 дифтора (Rp/Sp) (CL656), 2’2’-CGAMP, 2’3’-CGAM(PS)2 (Rp/Sp), 3’3’-CGAM фторированного, c- ди- AMP фторированного, 2’3`-C-ди-AMP, 2’3’-C- ди- AM(PS)2 (Rp,Rp), c- ди-GMP фторированного, 2’3’-C-ди-GMP, c-ди-IMP, c-ди-UMP и DMXAA (вадимезан, ASA404).

Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой MK -1454. Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой ADU-S100 (MIW815). Согласно определенным вариантам осуществления -D представляет собой 2’3’-CGAMP.

Если -D представляет собой рецептор ароматических углеводородов (AhR), такой AhR может быть выбран из группы, состоящей из FICZ, ITE и L- кинуренина.

Согласно определенным вариантам осуществления конъюгат содержит только один тип фрагмента -D, т.е. все фрагменты -D конъюгата являются идентичными. Согласно определенным вариантам осуществления конъюгат содержит более чем один тип -D, как например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 различных типов -D. Если конъюгат содержит более чем один тип -D, все фрагменты -D могут быть конъюгированы с одним и тем же типом -L^1-или могут быть конъюгированы с разными типами -L^1-, т.е. первый тип -D может быть конъюгирован с первым типом -L^1-, второй тип -D может быть конъюгирован со вторым типом -L^1-, и так далее. Согласно определенным вариантам осуществления все фрагменты -L^1-имеют один и тот же тип, т.е. имеют одну и ту же структуру. Альтернативно, отдельные фрагменты -D одного типа могут быть конъюгированы с разными типами фрагмента -L^1-. Использование различных фрагментов -L^1-позволяет высвобождать конъюгированные фрагменты -D лекарственного средства с разной кинетикой высвобождения. Например, первый линкерный фрагмент -L^1-может иметь короткий период полужизни и, таким образом, обеспечивает высвобождение лекарственного средства в течение более короткого времени после введения пациенту, чем второй линкерный фрагмент -L^1-, который может иметь более длительный период полужизни. Использование разных фрагментов -L^1-с разным периодом полужизни позволяет оптимизировать режим дозирования одного или более лекарственных средств.

Фрагмент -L^1-конъюгирован с -D через функциональную группу -D, где функциональная группа согласно определенным вариантам осуществления выбрана из группы, состоящей из карбоновой кислоты, первичного амина, вторичного амина, тиола, сульфоновой кислоты, карбоната, карбамата, гидроксила, альдегида, кетона, гидразина, изотиоцианата, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты, акрилоила, гидроксиламина, сульфата, винилсульфона, винилкетона, диазоалкана, гуанидина, азиридина, амида, имида, имина, мочевины, амидина, гуанидина, сульфонамида, фосфонамида, форфорамида, гидразида и селенола. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-конъюгирован с -D через функциональную группу -D, выбранную из группы, состоящей из карбоновой кислоты, первичного амина, вторичного амина, тиола, сульфоновой кислоты, карбоната, карбамата, гидроксила, альдегида, кетона, гидразина, изотиоцианата, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты, акрилоила, гидроксиламина, сульфата, винилсульфона, винилкетона, диазоалкана, гуанидина и азиридина. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-конъюгирован с -D через функциональную группу -D, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, первичного амина, вторичного амина, тиола, сульфоновой кислоты, карбоната, карбамата, гидроксила, альдегида, амидина и карбоновой кислоты.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-конъюгирован с -D через гидроксильную группу -D.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-конъюгирован с -D через группу первичного амина -D.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-конъюгирован с -D через группу вторичного амина -D.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-конъюгирован с -D через группу карбоновой кислоты -D.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-конъюгирован с -D через амидиновую группу -D.

Если -D представляет собой резиквимод, -L^1-согласно определенным вариантам осуществления конъюгирован с -D через его ароматический амин, т.е. аминную функциональную группу, отмеченную звездочкой

.

Если -D представляет собой имиквимод, -L¹- согласно определенным вариантам осуществления конъюгирован -D через его ароматический амин, т.е. аминную функциональную группу, отмеченную звездочкой.

.

Согласно определенным вариантам осуществления расщепление связи между -D и -L¹- происходит с периодом полувысвобождения при физиологических условиях (водный буфер, pH 7.4, 37°C) по меньшей мере 3 дня, как например по меньшей мере 4 дней, по меньшей мере 5 дней, по меньшей мере 6 дней, по меньшей мере 7 дней, по меньшей мере 8 дней, по меньшей мере 9 дней, по меньшей мере 10 дней, по меньшей мере 12 дней, по меньшей мере 15 дней, по меньшей мере 17 дней, по меньшей мере 20 дней или по меньшей мере 25 дней.

Фрагмент -L^1-может быть соединен с -D через любой тип связи, при условии, что она обратима. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-соединен с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбамата, ацеталя, аминаля, имина, оксима, гидразона, дисульфида, ацилгуанидина, ациламидина, карбоната, фосфата, сульфата, мочевины, гидразида, сложного тиоэфира, тиофосфата, тиосульфата, сульфонамида, сульфоамидина, сульфагуанидина, фосфоамида, фосфоамидина, фосфогуанидина, фосфоамидина, фосфонамидина, фосфонгуанидина, фосфоната, бората и имида. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-соединен с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, карбамата, ацеталя, аминаля, имина, оксима, гидразона, дисульфида, акриламидина и ацилгуанидина. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-соединен с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, акриламида и карбоната. Понятно, что некоторые из этих связей могут быть необратимыми сами по себе, но что в настоящем изобретении соседние группы, присутствующие в -L^1-, делают эти связи обратимыми.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-соединен с -D через сложноэфирную связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-соединен с -D через карбонатную связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-соединен с -D через акриламидиновую связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-соединен с -D через карбаматную связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-соединен с -D через амидную связь.

Если -D представляет собой резиквимод, связь между -D и -L^1-согласно определенным вариантам осуществления происходит через амидную связь, где ароматическая аминная функциональная группа -D образует амидную связь с карбонилом (-(C=O)- ) в -L^1-

,

где пунктирная линия показывает присоединение к оставшейся части -L^1-.

Если -D представляет собой имиквимод, связь между -D и -L^1-согласно определенным вариантам осуществления происходит через амидную связь, где ароматическая аминная функциональная группа -D образует амидную связь с карбонилом (-(C=O)- ) в -L^1-

,

где пунктирная линия показывает присоединение к оставшейся части -L^1-.

Фрагмент -L^1-представляет собой линкерный фрагмент, из которого -D высвобождается в его свободной форме, т.е. в общем в форме D- H или D-OH. Такие фрагменты также известны как “линкеры пролекарства” или “обратимые линкеры пролекарства” и известны в данной области техники, как например обратимые линкерные фрагменты, описанные в WO 2005/099768 A2, WO 2006/136586 A2, WO 2011/089216 A1, WO 2013/024053 A1, WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 и WO 2013/160340 A1, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Согласно одному варианту осуществления -L^1-имеют структуру, как раскрыто в WO 2009/095479 A2. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-имеет формулу (II):

,

где пунктирная линия показывает присоединение к атому азота -D посредством образования амидной связи,

-X- представляет собой -C(R⁴R^4a)-, -N(R⁴)-, -O-, -C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)-, -C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)-, -C(R⁴R^4a)-N(R⁶)-, -N(R⁶)-C(R⁴R^4a)-, -C(R⁴R^4a)-O-, -O-C(R⁴R^4a)-, или -C(R⁷R^7a)-,

X¹ представляет собой C или S(O),

-X^2-представляет собой -C(R⁸R^8a)- или -C(R⁸R^8a)-C(R⁹R^9a)-,

=X³ представляет собой =O, =S или =N-CN,

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R⁴, -R^4a, -R⁵, -R^5a, -R⁶, -R⁸, -R^8a, -R⁹, -R^9a независимо выбраны из группы, состоящей из - H, и C_1-6 алкила,

-R³, -R^3a независимо выбраны из группы, состоящей из - H, и C_1-6 алкила, при условии, что если один из -R³, -R^3a или оба отличны от -H, они соединены с N, к которому они присоединены через sp^3-гибридизованный атом углерода,

-R⁷ представляет собой -N(R¹⁰R^10a) или -NR¹⁰-(C=O)-R¹¹,

-R^7a, -R¹⁰, -R^10a, -R¹¹ независимо друг от друга представляют собой -H или C_1-6 алкил,

необязательно одна или более из пар -R^1a/-R^4a, -R^1a/-R^5a, -R^1a/-R^7a, -R^4a/-R^5a, -R^8a/-R^9a образуют химическую связь,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, -R⁴/-R^4a, -R⁵/-R^5a, -R⁸/-R^8a,

-R⁹/-R^9a соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10 циклоалкила или 3-10-ти членного гетероциклила,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R⁴, -R¹/-R⁵, -R¹/-R⁶, -R¹/-R^7a, -R⁴/-R⁵, -R⁴/-R⁶, -R⁸/-R⁹, -R²/-R³ соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца A,

необязательно, R³/R^3a соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-ти членного гетероцикла,

A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, и 8 -11-ти членного гетеробициклила, и

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (II), не замещен -L^2-или заместителем.

Предпочтительно -L^1-формулы (II) замещен одним фрагментом -L²-.

Согласно одному варианту осуществления -L^1-формулы (II) дополнительно не замещен.

Понятно, что если -R³/-R^3a формулы (II) соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10- членного гетероцикла, только такие 3-10- членные гетероциклы могут быть образованы, в которых атомы, непосредственно соединенные с атомом азота, представляют собой SP^3-гибридизованные атомы углерода. Другими словами, такой 3-10- членный гетероцикл, образованный -R³/-R^3a вместе с атомом азота, с которыми они соединены, имеет следующую структуру:

,

где

пунктирная линия показывает присоединение к остальной части -L^1-,

кольцо содержит от 3 до 10 атомов, включая по меньшей мере один атом азота, и

R^# и R^## представляют собой SP^3-гибридизованный атом углерода.

Также понятно, что 3-10- членный гетероцикл может быть дополнительно замещен.

Примерными вариантами выполнения подходящих 3-10- членных гетероциклов, образованных -R³/-R^3a формулы (II) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются следующие:

где

пунктирная линия указывает присоединение к остальной части молекулы, и

-R выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила.

-L^1-формулы (II) может необязательно быть дополнительно замещенной. В общем, любой заместитель может применяться, до тех пор, пока принцип расщепления не затронут, т.е. водород, помеченный звездочкой в формуле (II), не заменен, а азот фрагмента

формулы (II) остается частью первичного, вторичного или третичного амина, т.е. -R³ и R^3a независимо друг от друга представляют собой - H или соединены с -N< через SP^3-гибридизованный атом углерода.

Согласно одному варианту осуществления -R¹ или -R^1a формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R² или -R^2a формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R³ или -R^3a формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R⁴ формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R⁵ или -R^5a формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R⁶ формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R⁷ или -R^7a формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R⁸ или -R^8a формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R⁹ или -R^9a формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R¹⁰ или -R^10a формулы (II) замещен с -L²-. Согласно другому варианту осуществления -R¹¹ формулы (II) замещен с -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет структуру, как раскрыто в WO 2016/020373 A1. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-имеет формулу (III):

(III),

где

пунктирная линия показывает присоединение первичного или вторичного амина или гидроксила фрагмента -D посредством образования амидной или сложноэфирной связи, соответственно,

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³, и -R^3a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, -C(R⁸R^8aR^8b), -C(=O)R⁸, -C≡N, -C(=NR⁸)R^8a, -CR⁸(=CR^8aR^8b),

-C≡CR⁸ и -T,

-R⁴, -R⁵, и -R^5a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, -C(R⁹R^9aR^9b) и -T,

a1 и a2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1,

каждый -R⁶, -R^6a, -R⁷, -R^7a, -R⁸, -R^8a, -R^8b, -R⁹, -R^9a, -R^9b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, галогена, -CN, -COOR¹⁰, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -C(O)N(R¹⁰R^10a), -S(O)₂N(R¹⁰R^10a), -S(O)N(R¹⁰R^10a), -S(O)₂R¹⁰, -S(O)R¹⁰, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10aR^10b), -SR¹⁰, -N(R¹⁰R^10a), -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -N(R¹⁰)C(O)R^10a, -N(R¹⁰)S(O)₂R^10a, -N(R¹⁰)S(O)R^10a, -N(R¹⁰)C(O)OR^10a, -N(R¹⁰)C(O)N(R^10aR^10b), -OC(O)N(R¹⁰R^10a), -T, C_1-20алкила, C_2-20 алкенила и C_2-20 алкинила, где -T, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил, и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил, и C_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹²)-, -S(O)₂N(R¹²)-, -S(O)N(R¹²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)C(O)N(R^12a)-, и -OC(O)N(R¹²)-,

каждый -R¹⁰, -R^10a, -R^10b независимо выбран из группы, состоящей из - H, -T, C_1-20алкила, C_2-20 алкенила и C_2-20 алкинила, где -T, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил, и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹²)-, -S(O)₂N(R¹²)-, -S(O)N(R¹²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)C(O)N(R^12a)-, и -OC(O)N(R¹²)-,

каждый T независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R¹¹, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R¹¹ независимо друг от друга выбран из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR¹³, -OR¹³, -C(O)R¹³, -C(O)N(R¹³R^13a), -S(O)₂N(R¹³R^13a), -S(O)N(R¹³R^13a), -S(O)₂R¹³, -S(O)R¹³, -N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b), -SR¹³, -N(R¹³R^13a), -NO₂, -OC(O)R¹³, -N(R¹³)C(O)R^13a, -N(R¹³)S(O)₂R^13a, -N(R¹³)S(O)R^13a, -N(R¹³)C(O)OR^13a, -N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b), -OC(O)N(R¹³R^13a) и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R¹², -R^12a, -R¹³, -R^13a, -R^13b независимо выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, -R³/-R^3a, -R⁶/-R^6a, -R⁷/-R^7a соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10 циклоалкил или 3-10-ти членного гетероциклила,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R², -R¹/-R³, -R¹/-R⁴, -R¹/-R⁵, -R¹/-R⁶, -R¹/-R⁷, -R²/-R³, -R²/-R⁴, -R²/-R⁵, -R²/-R⁶, -R²/-R⁷, -R³/-R⁴, -R³/-R⁵, -R³/-R⁶, -R³/-R⁷, -R⁴/-R⁵, -R⁴/-R⁶, -R⁴/-R⁷, -R⁵/-R⁶, -R⁵/-R⁷, -R⁶/-R⁷ соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца A,

A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила,

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Необязательные дополнительные заместители -L^1-формулы (III) предпочтительно имеют значения, как описано выше.

Предпочтительно -L^1-формулы (III) замещен одним фрагментом -L²-.

Согласно одному варианту осуществления -L^1-формулы (III) дополнительно не замещен.

Согласно другому варианту осуществления -L^1-имеет структуру, как раскрыто в EP1536334B1, WO2009/009712A1, WO2008/034122A1, WO2009/143412A2, WO2011/082368A2 и US8618124B2, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Согласно другому варианту осуществления -L^1-имеет структуру, как раскрыто в US8946405B2 и US8754190B2, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (IV):

(IV),

где

пунктирная линия показывает присоединение -D через функциональную группу фрагмента -D, выбранную из группы, состоящей из -OH, -SH и -NH₂,

m представляет собой 0 или 1,

по меньшей мере один или оба из -R¹ и -R² представляет собой/независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -CN, -NO₂, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, -C(O)R³, -S(O)R³, -S(O)₂R³ и -SR⁴,

один и только один из-R¹ и -R² выбран из группы, состоящей из - H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного гетероарилалкила,

-R³ выбран из группы, состоящей из - H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR⁹ и -N(R⁹)₂,

-R⁴ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила,

каждый -R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из - H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенилалкила, необязательно замещенного алкинилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила,

-R⁹ выбран из группы, состоящей из - H и необязательно замещенного алкила,

- Y- отсутствует, и -X- представляет собой -O- или -S-, или

- Y- представляет собой -N(Q)CH₂-, и -X- представляет собой -O-,

Q выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила,

необязательно, -R¹ и -R² могут быть соединены с образованием 3-8-ти членного кольца, и

необязательно, оба -R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо,

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Только в контексте формулы (IV) применяемые термины имеют следующие значения:

Термин “алкил”, как применяется в настоящей заявке, включает линейные, разветвленные или циклические насыщенные углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, или в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.

Термин “алкокси” включает алкильные группы, связанные с кислородом, включая метокси, этокси, изопропокси, циклопропокси, циклобутокси и подобное.

Термин “алкенил” включает неароматические ненасыщенные углеводороды с двойными связями углерод- углерод.

Термин “алкинил” включает неароматические ненасыщенные углеводороды с тройными связями углерод- углерод.

Термин “арил” включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антраценил. Термин “гетероарил” включает ароматические кольца, содержащие от 3 до 15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.

В некоторых случаях, алкенильные, алкинильные, арильные или гетероарильные фрагменты могут быть соединены с оставшейся частью молекулы через алкиленовую связь. При этих обстоятельствах заместитель будет называться алкенилалкил, алкинилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, что указывает на то, что алкиленовый фрагмент находится между алкенилом, алкинилом, арилом или гетероарилом и молекулой, с которой связан алкенил, алкинил, арил или гетероарил.

Термин “галоген” включает бром, фтор, хлор и иод.

Термин “гетероциклическое кольцо” относится к 4 - 8-членному ароматическому или неароматическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один N, O, или S атом. Примерами являются пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, пирролидин и тетрагидрофуранил, а также примерные группы, приведенные выше для термина “гетероарил”.

Когда кольцевая система необязательно замещена, подходящие заместители выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила или дополнительного кольца, где каждый необязательно дополнительно замещен. Необязательные заместители в любой группе, включая вышеуказанные, включают гало, нитро, циано, OR, -SR, -NR₂, -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR₂, -SOR, -SO₂R, -SONR₂, -SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, или две R группы, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.

Предпочтительно -L^1-формулы (IV) замещен одним фрагментом -L²-.

Согласно другому варианту осуществления -L^1-имеет структуру, как раскрыто в WO2013/036857A1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (V):

(V),

где

пунктирная линия показывает присоединение -D через аминную функциональную группу фрагмента -D,

-R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C_1-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкокси и -NR⁵₂,

-R² выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C_1-C₆ алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила,

-R³ выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C_1-C₆ алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила,

-R⁴ выбран из группы, состоящей из -H, необязательно замещенного C_1-C₆ алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила,

каждый -R⁵ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, необязательно замещенного C_1-C₆ алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, или два фрагмента -R⁵ вместе могут представлять собой циклоалкил или циклогетероалкил,

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Только в контексте формулы (V) применяемые термины имеют следующие значения:

“Алкил”, “алкенил” и “алкинил” включают линейные, разветвленные или циклические углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода или 1-6 атомов углерода или 1- 4 атомов углерода, где алкилом является насыщенный углеводород, алкенил включает одну или более двойных связей углерод- углерод, и алкинил включает одну или более тройных связей углерод- углерод. Если иного не указано, они содержат 1-6 атомов углерода.

“Арил” включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антрацен. “Гетероарил” включает ароматические кольца, содержащие 3 -15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, предпочтительно 3-7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, O или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.

Термин “замещенный” означает алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную или гетероарильную группу, включающую одну или более групп заместителей вместо одного или более атомов водорода. Заместители могут в общем быть выбраны из галогена, включая F, Cl, Br и I, низшего алкила, включая линейный, разветвленный и циклический, низшего галоалкила, включая фторалкил, хлоралкил, бромалкил и иодалкил, ОН, низшего алкокси, включая линейные, разветвленные и циклические, SH, низшего алкилтио, включая линейный, разветвленный и циклический, амино, алкиламино, диалкиламино, силила, включая алкилсилил, алкоксисилил и арилсилил, нитро, циано, карбонила, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, карбоксильного амида, аминокарбонила, аминоацила, карбамата, мочевины, тиокарбамата, тиомочевины, кетона, сульфона, сульфонамида, арила, включая фенил, нафтил и антраценил, гетероарила, включая 5-ти членные гетероарилы, включая пиррол, имидазол, фуран, тиофен, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, оксадиазол и тетразол, 6-ти членные гетероарилы, включая пиридин, пиримидин, пиразин, и конденсированные гетероарилы, включая бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензимидазол, индол, бензотиазол, бензизоксазол и бензизотиазол.

Предпочтительно -L^1-формулы (V) замещен одним фрагментом -L²-.

Согласно другому варианту осуществления -L^1-имеет структуру, как раскрыто в US7585837B2, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (VI):

(VI),

где

пунктирная линия показывает присоединение -D через аминную функциональную группу фрагмента -D,

R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, алкоксиалкила, арила, алкарила, аралкила, галогена, нитро, -SO₃H, -SO₂NHR⁵, амино, аммония, карбоксила, PO₃H₂ и OPO₃H₂,

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и арила,

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Подходящими заместителями для формулы (VI) являются фрагменты алкил (как например C_1-6алкил), алкенил (как например C_2-6 алкенил), алкинил (как например C_2-6 алкинил), арил (как например фенил), гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил (как например ароматический 4 - 7 членный гетероцикл) или галоген.

Только в контексте формулы (VI) применяемые термины имеют следующие значения:

Термины “алкил”, “алкокси”, “алкоксиалкил”, “арил”, “алкарил” и “аралкил” означают алкильные радикалы, содержащие 1- 8, предпочтительно 1- 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, и арильные радикалы, содержащие 6-10 атомов углерода, например, фенил и нафтил. Термин “галоген” включает бром, фтор, хлор и иод.

Предпочтительно -L^1-формулы (VI) замещен одним фрагментом -L²-.

Согласно другому варианту осуществления -L^1-имеет структуру, как раскрыто в WO2002/089789A1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (VII):

*
(VII),

где

пунктирная линия показывает присоединение -D через аминную функциональную группу фрагмента -D,

L₁ представляет собой бифункциональную связывающую группу,

Y₁ и Y₂ независимо представляют собой O, S или NR⁷,

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкилов, C_3-12 разветвленных алкилов, C_3-8 циклоалкилов, C_1-6 замещенных алкилов, C_3-8 замещенных циклоалкилов, арилов, замещенных арилов, аралкилов, C_1-6 гетероалкилов, замещенных C_1-6 гетероалкилов, C_1-6 алкокси, фенокси и C_1-6 гетероалкокси,

Ar представляет собой фрагмент, который при включении в формулу (VII), образует мультизамещенный ароматический углеводород или мульти- замещенную гетероциклическую группу,

X представляет собой химическую связь или фрагмент, который активно переносится в клетку- мишень, гидрофобный фрагмент или их комбинацию,

y представляет собой 0 или 1,

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Только в контексте формулы (VII) применяемые термины имеют следующие значения:

Термин “алкил”, как следует понимать, включает, например, неразветвленные, разветвленные, замещенные C_{1- 12} алкилы, включая алкокси, C_3-8 циклоалкилы или замещенные циклоалкилы, и т.д.

Термин “замещение”, как следует понимать, включает добавление или замещение одного или более атомов, содержащихся в функциональной группе, или соединения с одним или более отличными атомами.

Замещенные алкилы включают карбоксиалкилы, аминоалкилы, диалкиламины, гидроксиалкилы и меркаптоалкилы, замещенные циклоалкилы включают фрагменты, как например 4- хлорциклогексил, арилы включают фрагменты, как например нафтил, замещенные арилы включают фрагменты, как например 3-бром- фенил, аралкилы включают фрагменты, как например толуил, гетероалкилы включают фрагменты, как например этилтиофен, замещенный гетероалкилы включают фрагменты, как например 3-метокситиофен, алкокси включает фрагменты, как например метокси, и фенокси включает фрагменты, как например 3-нитрофенокси. Гало-, как необходимо понимать, включает фтор, хлор, иод и бром.

Предпочтительно -L^1-формулы (VII) замещен одним фрагментом -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-содержит подструктуру формулы (VIII)

(VIII),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к атому азота -D посредством образования амидной связи,

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к оставшейся части -L^1-, и

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Предпочтительно -L^1-формулы (VIII) замещен одним фрагментом -L²-.

Согласно одному варианту осуществления -L^1-формулы (VIII) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-содержит подструктуру формулы (IX)

(IX),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к атому азота -D посредством образования карбаматной связи,

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к оставшейся части -L^1-, и

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Предпочтительно -L^1-формулы (IX) замещен одним фрагментом -L²-.

Согласно одному варианту осуществления -L^1-формулы (IX) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (IX-a):

(IX-a),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к атому азота -D, и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -L²-,

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

=Y₁, =Y₅ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из =O и =S,

- Y_2- выбран из группы, состоящей из -O- и -S-,

- Y_3- выбран из группы, состоящей из -O- и -S-,

- Y₄- выбран из группы, состоящей из -O-, -NR⁵- и -C(R⁶R^6a)-,

-R³, -R⁵, -R⁶, -R^6a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила,

-R⁴ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила,

- W- выбран из группы, состоящей из C_1-20 алкила, необязательно прерывающегося одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из C_3-10 циклоалкил, 8-30-ти членного карбополициклила, 3-10-ти членного гетероциклила, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -O-, -S- и -N(R⁷)-,

-Nu представляет собой нуклеофил, выбранный из группы, состоящей из -N(R⁷R^7a), -N(R⁷OH), -N(R⁷)-N(R^7aR^7b), -S(R⁷),-COOH,

- Ar- выбран из группы, состоящей из

где

пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части -L^1-,

- Z^1-выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R⁷)-, и

- Z^2- представляет собой -N(R⁷)-, и

-R⁷, -R^7a, -R^7b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила,

где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Согласно одному варианту осуществления -L^1-формулы (IX-a) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (IX- b):

(IX- b),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к атому азота -D, и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -L²-,

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

=Y_1,=Y₅ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из =O и =S,

- Y_2- выбран из группы, состоящей из -O- и -S-,

- Y_3- выбран из группы, состоящей из -O- и -S-,

- Y₄- выбран из группы, состоящей из -O-, -NR⁵- и -C(R⁶R^6a)-,

-R², -R³, -R⁵, -R⁶, -R^6a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила,

-R⁴ выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила,

- W- выбран из группы, состоящей из C_1-20 алкила, необязательно прерывающегося одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из C_3-10 циклоалкил, 8-30-ти членного карбополициклила, 3-10-ти членного гетероциклила, -C(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -O-, -S- и -N(R⁷)-,

-Nu представляет собой нуклеофил, выбранный из группы, состоящей из -N(R⁷R^7a), -N(R⁷OH), -N(R⁷)-N(R^7aR^7b), -S(R⁷), -COOH,

- Ar- выбран из группы, состоящей из

где

пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части -L^1-,

- Z^1-выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R⁷)-, и

- Z^2-представляет собой -N(R⁷)-, и

-R⁷, -R^7a, -R^7b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила,

где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Согласно одному варианту осуществления -L^1-формулы (IX- b) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X)

(X),

Где пунктирная линия показывает присоединение атома азота аминной функциональной группы -D,

=X¹ выбран из группы, состоящей из =O, =S и =N,

-X^2-выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N-,

-R представляет собой C_{1- 50}алкил, где C_{1- 50}алкил необязательно прерывается одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^z1)-, -S(O)₂N(R^z1)-, -S(O)N(R^z1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^z1)S(O)₂N(R^z1a)-, -S-, -N(R^z1)-, -OC(OR^z1)(R^z1a)-, -N(R^z1)C(O)N(R^z1a)- и -OC(O)N(R^z1)-, и где C_{1- 50}алкил необязательно замещен одним или более -R^z2,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R^z2, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^z2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^z3, -OR^z3, -C(O)R^z3, -C(O)N(R^z3R^z3a), -S(O)₂N(R^z3R^z3a), -S(O)N(R^z3R^z3a), -S(O)₂R^z3, -S(O)R^z3, -N(R^z3)S(O)₂N(R^z3aR^z3b), -SR^z3, -N(R^z3R^z3a), -NO₂, -OC(O)R^z3, -N(R^z3)C(O)R^z3a, -N(R^z3)S(O)₂R^z3a, -N(R^z3)S(O)R^z3a, -N(R^z3)C(O)OR^z3a, -N(R^z3)C(O)N(R^z3aR^z3b), -OC(O)N(R^z3R^z3a), и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

каждый -R^z1, -R^z1a, -R^z3, -R^z3a и -R^z3b независимо выбран из группы, состоящей из - H, и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-замещен одним -L²-.

Согласно одному варианту осуществления -L^1-формулы (X) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления =X¹ формулы (X) выбран из группы, состоящей из =N и =O. Согласно определенным вариантам осуществления =X¹ формулы (X) представляет собой =N. Согласно определенным вариантам осуществления =X¹ формулы (X) представляет собой =O.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (X) выбран из группы, состоящей из -N- и -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (X) представляет собой -N-. Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (X) представляет собой -O-.

Согласно определенным вариантам осуществления =X¹формулы (X) представляет собой =N, и -X^2-формулы (X) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления =X¹формулы (X) представляет собой =O, и -X^2-формулы (X) представляет собой -N-. Согласно определенному варианту осуществления =X¹ формулы (X) представляет собой =N, и -X^2-формулы (X) представляет собой -N-. Согласно определенным вариантам осуществления =X¹ формулы (X) представляет собой =O, и -X^2-формулы (X) представляет собой -O-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R формулы (X) представляет собой C_1-20алкил, где C_1-20алкил необязательно прерывается одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-,-C(O)N(R^z1)-, -S(O)₂N(R^z1)-, -S(O)N(R^z1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -S-, -N(R^z1)-, -OC(OR^z1)(R^z1a)-, -N(R^z1)C(O)N(R^z1a)- и -OC(O)N(R^z1)-, и где C_1-20алкил необязательно замещен одним или более -R^z2,

каждый -R^z1 и -R^z1a независимо выбран из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R^z2, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^z2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент формулы (X) выбран из группы, состоящей из формул (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9), (X-10), (X -11) и (X -12)

(X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9), (X-10), (X -11) и (X -12),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к атому азота аминной функциональной группы -D,

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -L²-,

-R¹ выбран из группы, состоящей из - H, C_{1- 10} алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила,

-R², и -R^2a независимо выбраны из группы, состоящей из - H, галогена, C_{1- 10} алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила,

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 25,

m представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 25,

o представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10,

p представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, и

q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 25.

Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (X -1), (X- 2), (X- 3), (X- 4), (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления m в формуле (X- 8), (X- 9) или (X -12) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) или (X -11) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9), (X-10), (X -11) или (X -12) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9), (X-10), (X -11) или (X -12) представляет собой C_{1- 10} алкил, как например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 3,3-диметилпропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9), (X-10), (X -11) или (X -12) представляет собой C_2-10 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (X- 5), (X-6), (X- 7), (X- 8), (X- 9), (X-10), (X -11) или (X -12) представляет собой C_2-10 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) или (X -11) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) или (X -11) представляет собой галоген, как например фтор или хлор. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) или (X -11) представляет собой C_{1- 10} алкил, как например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 3,3-диметилпропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) или (X -11) представляет собой C_2-10 алкенил, как например C₂ алкенил, C₃ алкенил, C₄ алкенил, C₅ алкенил или C₆ алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) или (X -11) представляет собой C_2-10 алкинил, как например C₂ алкинил, C₃ алкинил, C₄ алкинил, C₅ алкинил или C₆ алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (X-10) или (X -11) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (X-10) или (X -11) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (X-10) или (X -11) представляет собой C_{1- 10} алкил, как например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 3,3-диметилпропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (X-10) или (X -11) представляет собой C_2-10 алкенил, как например C₂ алкенил, C₃ алкенил, C₄ алкенил, C₅ алкенил или C₆ алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (X-10) или (X -11) представляет собой C_2-10 алкинил, как например C₂ алкинил, C₃ алкинил, C₄ алкинил, C₅ алкинил или C₆ алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R² и -R^2a формулы (X-10) и (X -11) не представляет собой - H.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X -1). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X -1) с n = 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X -1) с n = 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X -1) с n = 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X -1) с n = 4. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X -1) с n = 5.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 2). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 2) с n = 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 2) с n = 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 2) с n = 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 2) с n = 4. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 2) с n = 5.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 3). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 3) с n = 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 3) с n = 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 3) с n = 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 3) с n = 4. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 3) с n = 5.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 4). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 4) с n = 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 4) с n = 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 4) с n = 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 4) с n = 4. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 4) с n = 5.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), и -R¹ представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), и -R¹ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), и -R¹ представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), и n представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), -R¹ представляет собой - H, и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), -R¹ представляет собой - H, и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), -R¹ представляет собой - H, и n представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), -R¹ представляет собой метил, и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), -R¹ представляет собой метил, и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 5), -R¹ представляет собой метил, и n представляет собой 3.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), и -R¹ представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), и -R¹ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), и -R¹ представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), и n представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), -R¹ представляет собой - H, и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), -R¹ представляет собой - H, и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), -R¹ представляет собой - H, и n представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), -R¹ представляет собой метил, и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), -R¹ представляет собой метил, и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-6), -R¹ представляет собой метил, и n представляет собой 3.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), и -R¹ представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), и -R¹ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), и -R¹ представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), и n представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), -R¹ представляет собой - H, и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), -R¹ представляет собой - H, и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), -R¹ представляет собой - H, и n представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), -R¹ представляет собой метил, и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), -R¹ представляет собой метил, и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 7), -R¹ представляет собой метил, и n представляет собой 3.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), и -R¹ представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), и -R¹ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), и -R¹ представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), и n представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), и m представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), и m представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), и m представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 1, и m представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 1, и m представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 1, и m представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 2, и m представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 2, и m представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 2, и m представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 3, и m представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 3, и m представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 8), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 3, и m представляет собой 3.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), и -R¹ представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), и -R¹ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), и -R¹ представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), и n представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), и n представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), и m представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), и m представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), и m представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 1, и m представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 1, и m представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 1, и m представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 2, и m представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 2, и m представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 2, и m представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 3, и m представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 3, и m представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 9), -R¹ представляет собой - H, n представляет собой 3, и m представляет собой 3.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-10). Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (X-10) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X-10) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X-10) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой галоген, такой как фтор. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой н-пропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой 2-метилпропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой 2-метилпропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой 1- метилпропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (X-10) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления как -R², так и -R^2a формулы (X-10) представляют собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой фтор, и -R^2a формулы (X-10) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой изопропил, и -R^2a формулы (X-10) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X-10) представляет собой 2-метилпропил, и -R^2a формулы (X-10) представляет собой - H.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X -11). Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (X -11) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (X -11) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (X -11) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X -11) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X -11) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления o в формуле (X -11) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X -11) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X -11) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления p в формуле (X -11) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой галоген, как например фтор. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой н-пропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой 2-метилпропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой 2-метилпропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой 1- метилпропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (X -11) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления как -R², так и -R^2a формулы (X -11) представляют собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой фтор, и -R^2a формулы (X -11) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой изопропил, и -R^2a формулы (X -11) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (X -11) представляет собой 2-метилпропил, и -R^2a формулы (X -11) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (X -11) представляет собой 3.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X -12). Согласно определенным вариантам осуществления L^1-имеет формулу (X -12), и n представляет собой 1. Согласно определенному варианту осуществления L^1-имеет формулу (X -12), и n представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления L^1-имеет формулу (X -12), и n представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления L^1-имеет формулу (X -12), и m представляет собой 1. Согласно определенному варианту осуществления L^1-имеет формулу (X -12), и m представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления L^1-имеет формулу (X -12), и m представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления L^1-имеет формулу (X -12) и оба n и m представляют собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления L^1-имеет формулу (X -12), и -R¹ представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления L^1-имеет формулу (X -12), и -R¹ представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления L^1-имеет формулу (X -12), и -R¹ представляет собой этил.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-выбран из группы, состоящей из

(X-a1), (X-a2), (X-a3), (X-a4), (X-a5), (X-a6), (X-a7), (X-a8), (X-a9), (X-a10), (X-a11), (X-a12), (X-a13), (X-a14), (X-a15), (X-a16), (X-a17), (X-a18), (X-a19), (X-a20), (X-a21), (X-a22), (X-a23), (X-a24), (X-a25), (X-a26), (X-a27), (X-a28), (X-a29), (X-a30), (X-a31), (X-a32), (X-a33), (X-a34), (X-a35), (X-a36), (X-a37), (X-a38), (X-a39), (X-a40), (X-a41), (X-a42), (X-a43), (X-a44), (X-a45), (X-a46), (X-a47), (X-a48), (X-a49), (X-a50), (X-a51), (X-a52), (X-a53), (X-a54), (X-a55), (X-a56), (X-a57), (X-a58), (X-a59), (X-a60), (X-a61), (X-a62), (X-a63), (X-a64), (X-a65), (X-a66), (X-a67), (X-a68), (X-a69), (X-a70), (X-a71), (X-a72), (X-a73), (X-a74), (X-a75),(X-a76), (X-a77) и (X-a78),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к атому азота аминной функциональной группы -D, и

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a1). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a2). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a3). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a4). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a5). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a6). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a7). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a8). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a9). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a10). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a11). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a12). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a13). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a14). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a15). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a16). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a17). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a18). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a19). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a20). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a21). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a22). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a23). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X- 24). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a25). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a26). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a27). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a28). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a29). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a30). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a31). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a32). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a33). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a34). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a35). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a36). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a37). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a38). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a39). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a40). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a41). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a42). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a43). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a44). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a45). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a46). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a47). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a48). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a49). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a50). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a51). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a52). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a53). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a54). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a55). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a56). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a57). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a58). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a59). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a60). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a61). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a62). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a63). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a64). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a65). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a66). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a67). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a68). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a69). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a70). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a71). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a72). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a73). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a74). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a75). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a76). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a77). Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (X-a78).

Согласно определенным вариантам осуществления период полувысвобождения, т.е. время, за которое половина всех фрагментов -D высвобождаются из -L^1-, является независимым от pH, в частности независимым для pH в интервале от около 6.8 до около 7.4. Такое pH- независимое высвобождение является предпочтительным, так как pH в ткани опухоли может варьироваться, и такая независимость от pH обеспечивает более равномерное и, таким образом, более предсказуемое высвобождение лекарственного средства.

Неожиданно было обнаружено, что фрагменты-L^1-формулы (X-a11) и (X-a12) имеют период полувысвобождения, который является независимым от pH ля диапазона pH от 6.8 до 7.4.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-D имеет формулу (X- b1)

(X- b1),

где пунктирная линия показывает присоединение -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-D имеет формулу (X- b2)

(X- b2),

где пунктирная линия показывает присоединение -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-D имеет формулу (X- b3)

(X- b3),

где пунктирная линия показывает присоединение -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-D имеет следующую структуру

(X- b4),

где пунктирная линия показывает присоединение -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-D имеет формулу (X- b5)

(X- b5),

где пунктирная линия показывает присоединение -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-D имеет формулу (X- b6)

(X- b6),

где пунктирная линия показывает присоединение -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-D имеет формулу (X- b7)

(X- b7),

где пунктирная линия показывает присоединение -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L^1-D имеет формулу (X- b8)

(X- b8),

где пунктирная линия показывает присоединение -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (XI)

(XI),

где

пунктирная линия показывает присоединение к - электронная пара- норному гетероароматическому N фрагмента -D,

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4,

=X¹выбран из группы, состоящей из =O, =S и =N(R⁴),

-X^2-выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -N(R⁵)- и -C(R⁶)(R^6a)-,

-X^3-выбран из группы, состоящей из,,,

-C(R¹⁰)(R^10a)-, -C(R¹¹)(R^11a)-C(R¹²)(R^12a)-, -O- и -C(O)-,

-R¹, -R^1a, -R⁶, -R^6a, -R¹⁰, -R^10a, -R¹¹, -R^11a, -R¹², -R^12a и каждый из -R², и -R^2a независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила, где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -R¹³, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -S(O)₂N(R¹⁴)-, -S(O)N(R¹⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁴)S(O)₂N(R^14a)-, -S-, -N(R¹⁴)-, -OC(OR¹⁴)(R^14a)-, -N(R¹⁴)C(O)N(R^14a)- и -OC(O)N(R¹⁴)-,

-R³, -R⁴, -R⁵, -R⁷, -R⁸, и -R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T, -CN, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила, где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -R¹³, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -S(O)₂N(R¹⁴)-, -S(O)N(R¹⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁴)S(O)₂N(R^14a)-, -S-, -N(R¹⁴)-, -OC(OR¹⁴)(R^14a)-, -N(R¹⁴)C(O)N(R^14a)- и -OC(O)N(R¹⁴)-,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R¹³, которые являются одинаковыми или различными,

где -R¹³ выбран из группы, состоящей из - H, -NO₂, -OCH₃, -CN, -N(R¹⁴)(R^14a), -OH, -C(O)OH и C_1-6алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

где -R¹⁴ и -R^14a независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, два соседних R², -R⁶/-R^6a, -R¹⁰/-R^10a, -R¹¹/-R^11a, и -R¹²/-R^12a соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила или 8 -11-ти членного гетеробициклила,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R², -R¹/-R⁵, -R¹/-R⁶, -R¹/-R⁹, -R¹/-R¹⁰, -R³/-R^6a, -R⁴/-R⁵, -R^4a/-R⁵, -R⁴/-R⁶, -R⁵/-R¹⁰, -R⁶/-R¹⁰, и -R4a/-R⁶ соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца - A-,

где - A- выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила,

необязательно, -R¹ и соседний -R² образуют углерод- углеродную связь, при условии, что n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4,

необязательно, два соседних -R² образуют углерод- углеродную связь, при условии, что n выбран из группы, состоящей из 2, 3 и 4,

при условии, что если -X^2-представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-выбран из группы, состоящей из , и, и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 5, 6 или 7 атомов, и, если присутствует, углерод- углеродная двойная связь, образованная между -R¹ и -R²или двумя соседними -R², находится в цис- конфигурации, и

где -L^1-замещен с -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Понятно, что два соседних -R² в формуле (XI) могут существовать только если n представляет собой по меньшей мере 2.

Подразумевается, что выражение «расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой» относится к общему числу атомов на кратчайшем расстоянии между атомами азота и углерода, отмеченными звездочкой, и также включает отмеченные звездочкой азот и углерод. Например, в приведенной ниже структуре n представляет собой 1 и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, равно 5:

И в структуре ниже, n представляет собой 2, -R¹ и -R^1a образуют циклогексал, и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, равно 6:

.

Необязательные дополнительные заместители -L^1-формулы (XI) являются такими, как описано в настоящем документе.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления =X¹ формулы (XI) представляет собой =O. Согласно определенным вариантам осуществления =X¹ формулы (XI) представляет собой =S. Согласно определенным вариантам осуществления =X¹ формулы (XI) представляет собой =N(R⁴).

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-. Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -C(R⁶)(R^6a)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^3-формулы (XI) представляет собой .

Согласно определенным вариантам осуществления -X^3-формулы (XI) представляет собой -C(R¹⁰)(R^10a)-. Согласно определенным вариантам осуществления -X^3-формулы (XI) представляет собой -C(R¹¹)(R^11a)-C(R¹²)(R^12a)-. Согласно определенным вариантам осуществления -X^3-формулы (XI) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -X^3-формулы (XI) представляет собой -C(O)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-представляет собой , и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 5 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-представляет собой , и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 6 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-представляет собой , и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 7 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-представляет собой , и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 5 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-представляет собой , и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 6 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-представляет собой , и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 7 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-представляет собой , и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 5 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-представляет собой , и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 6 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления -X^2-формулы (XI) представляет собой -N(R⁵)-, -X^3-представляет собой , и расстояние между атомом азота, отмеченным звездочкой, и атомом углерода, отмеченным звездочкой, в формуле (XI) составляет 7 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹, -R^1a, -R⁶, -R^6a, -R¹⁰, -R^10a, -R¹¹, -R^11a, -R¹², -R^12a и каждый из -R², и -R^2a формулы (XI) независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропил, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галоген, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^11a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, галогена, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, -OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) представляет собой галоген. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R^2a формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, 1,1- диметилпропила, 2,2-диметилпропила, 3-метилбутила, 1- метилбутила и 1- этилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R³, -R⁴, -R⁵, -R⁷, -R⁸, и -R⁹ формулы (XI) независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T, -CN, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R³, -R⁴, -R⁵, -R⁷, -R⁸, и -R⁹ формулы (XI) независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T, -CN, C_1-6 алкила и C_2-6алкенила. Согласно определенным вариантам осуществления -R³, -R⁴, -R⁵, -R⁷, -R⁸, и -R⁹ формулы (XI) независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T, -CN и C_1-6 алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R³, -R⁴, -R⁵, -R⁷, -R⁸, и -R⁹ формулы (XI) независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T и C_1-6 алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R³, -R⁴, -R⁵, -R⁷, -R⁸, и -R⁹ формулы (XI) независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -T, -CN, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XI) представляет собой -T. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -T, -CN, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XI) представляет собой -T. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -T, -CN, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XI) представляет собой -T. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -T, -CN, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (XI) представляет собой -T. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -T, -CN, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XI) представляет собой -T. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -T, -CN, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XI) представляет собой -T. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XI) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) представляет собой фенил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) представляет собой нафтил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) представляет собой инденил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) представляет собой инданил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) представляет собой тетралинил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) представляет собой C_3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) представляет собой 8 -11-ти членный гетеробициклил.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) замещен одним или более -R¹³, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) замещен одним -R¹³.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XI) не замещен с -R¹³.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XI) выбран из группы, состоящей из - H, -NO₂, -OCH₃, -CN, -N(R¹⁴)(R^14a), -OH, -C(O)OH и C_1-6алкила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XI) представляет собой -NO₂. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XI) представляет собой -OCH₃. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XI) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XI) представляет собой -N(R¹⁴)(R^14a). Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XI) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XI) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XI) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ и -R^14a формулы (XI) независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (XI) представляет собой C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^14a формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^14a формулы (XI) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (XI) выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (XI) выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (XI) выбран из группы, состоящей из 0 и 1. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (XI) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (I) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (XI) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (I) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (XI) представляет собой 4.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) соединен с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, карбамата, дитиокарбамата, O-тиокарбамата, S-тиокарбамата, мочевины, тиомоечвины, тиоамида, амидина и гуанидина. Понятно, что некоторые из этих связей могут быть необратимыми сами по себе, но что в настоящем изобретении соседние группы, присутствующие в -L^1-, как например, амид, первичный амин, вторичный амин и третичный амин, делают эти связи обратимыми.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через амидную связь, т.е. =X¹ представляет собой =O, и -X^2-представляет собой -C(R⁶)(R^6a)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через карбаматную связь, т.е. =X¹ представляет собой =O, и -X^2-представляет собой -O-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через дитиокарбаматную связь, т.е. =X¹ представляет собой =S, и -X^2-представляет собой -S-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через O-тиокарбаматную связь, т.е. =X¹ представляет собой =S, и -X^2-представляет собой -O-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через S-тиокарбаматную связь, т.е. =X¹ представляет собой =O, и -X^2-представляет собой -S-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через мочевинную связь, т.е. =X¹ представляет собой =O, и -X^2-представляет собой -N(R⁵)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через тиомочевинную связь, т.е. =X¹ представляет собой =S, и -X^2-представляет собой -N(R⁵)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через тиоамидную связь, т.е. =X¹ представляет собой =S, и -X^2-представляет собой -C(R⁶)(R^6a)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через амидиновую связь, т.е. =X¹ представляет собой =N(R⁴), и -X^2-представляет собой -C(R⁶)(R^6a)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XI) конъюгирован с -D через гуанидиновую связь, т.е. =X¹ представляет собой =N(R⁴), и -X^2-представляет собой -N(R⁵)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (XI´):

(XI´),

где пунктирная линия показывает присоединение к - электронная пара- норному гетероароматическому N в -D, и

-R¹, -R^1a, -R³, и -R⁴ имеют значение, как определено для формулы (XI).

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ и -R^1a формулы (XI´) оба представляют собой - H.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XI´) представляет собой - H, и -R^1a формулы (XI´) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XI´) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XI´) представляет собой метил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XI´) представляет собой этил.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (XII)

(XII),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -L²-,

неотмеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к - электронная пара- норному гетероароматическому N в -D,

- Y- выбран из группы, состоящей из -N(R³)-, -O- и -S-,

-R¹, -R² и -R³ независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила, где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -R⁴, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -S(O)₂N(R⁵)-, -S(O)N(R⁵)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁵)S(O)₂N(R^5a)-, -S-, -N(R⁵), -OC(OR⁵)(R^5a)-, -N(R⁵)C(O)N(R^5a)- и -OC(O)N(R⁵)-,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкил, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R⁴, которые являются одинаковыми или различными,

где -R⁴, -R⁵, и -R^5a независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

где -L^1-замещен с -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Необязательные дополнительные заместители -L^1-формулы (XII) являются такими, как описано в настоящем документе.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XII) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y- формулы (XII) представляет собой -N(R³)-.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y- формулы (XII) представляет собой -O-.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y- формулы (XII) представляет собой -S-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹, -R², и -R³ формулы (XII) независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XII) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -T, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XII) представляет собой -T. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XII) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XII) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XII) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (XII) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -T, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (XII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (XII) представляет собой -T. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (XII) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (XII) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (XII) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XII) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -T, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XII) представляет собой -T. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XII) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XII) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XII) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкил, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) представляет собой фенил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) представляет собой нафтил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) представляет собой инденил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) представляет собой инданил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) представляет собой тетралинил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) представляет собой C_3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) представляет собой 8 -11-ти членный гетеробициклил.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) замещен одним или более -R⁴.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) замещен одним -R⁴.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XII) не замещен -R⁴.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴, -R⁵ и -R^5a формулы (XII) независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XII) выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XII) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XII) выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XII) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^5a формулы (XII) выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^5a формулы (XII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^5a формулы (XII) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XII) соединен с -D через геминальную связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XII) соединен с -D через аминальную связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XII) соединен с -D через гемитиоаминальную связь.

Фрагмент L1, подходящий для лекарств D, который при связывании с L1 содержит электрон-донорный гетероароматический N⁺ фрагмент или четвертичный аммониевый катион и становится фрагментом -D⁺ после связывания с L1 имеет формулу (XIII)

Фрагмент -L^1-, подходящий для D лекарственных средств, который при связывании с -L^1-содержит электрон-донорный гетероароматический N⁺ фрагмент или катион четвертичного аммония и становится фрагментом -D⁺ при связи с -L^1-, имеет формулу (XIII)

(XIII)

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -L²-, неотмеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к N⁺ в -D⁺,

- Y^#- выбран из группы, состоящей из -N(R^#3)-, -O- и -S-,

-R^#1, -R^#2, и -R^#3 независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T^#, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила, где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -R^#4, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T^#-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^#5)-, -S(O)₂N(R^#5)-, -S(O)N(R^#5)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^#5)S(O)₂N(R^#5a)-, -S-, -N(R^#5), -OC(OR^#5)(R^#5a)-, -N(R^#5)C(O)N(R^#5a)- и -OC(O)N(R^#5)-,

каждый T^# независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый T^# независимо необязательно замещен одним или более -R^#4, которые являются одинаковыми или различными, и

где -R^#4, -R^#5, и -R^#5a независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила, где C_1-6алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

каждый -L^1-замещен с -L^2-и необязательно дополнительно замещен.

Понятно, что согласно определенным вариантам осуществления -D⁺ может содержать как электрон-донорный гетероароматический N⁺, так и катион четвертичного аммония, и аналогично соответствующий D может содержать как электрон-донорный гетероароматический N, так и третичный амин. Также понятно, что если D конъюгирован с -L^1-, тогда -D⁺и-L^1-образуют катион четвертичного аммония, для которого может быть противоион. Примеры противоанионов включают без ограничения хлорид, бромид, ацетат, бикарбонат, сульфат, бисульфат, нитрат, карбонат, алкилсульфонат, арилсульфонат и фосфат.

Такая фрагмент лекарственного средства -D⁺ содержит по меньшей мере один, как например один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять, электрон-донорных гетероароматических N⁺ или катионов четвертичного аммония, и аналогично соответствующее высвобожденное лекарственное средство D содержит в меньшей мере один, как например один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять, электрон-донорных гетероароматических N или третичных аминов. Примеры химических структур, включающих гетероароматические азоты т.е. N⁺ или N, которые являются донором электрона для ароматической π- системы, включают без ограничения пиридин, пиридазин, пиримидин, хинолин, хиназолин, хиноксалин, пиразол, имидазол, изоиндазол, индазол, пурин, тетразол, триазол и триазин. Например, в имидазольном кольце ниже гетероароматический азот, который является донором одного электрона для ароматической - системы отмечен “§”:

.

Такие электрон-донорные гетероароматические атомы азота не содержат гетероароматических атомов азота, которые отдают одну электронную пару (т.е. не один электрон) ароматической π- системе, такие как, например, азот, который отмечен знаком «#» в вышеуказанной структуре имидазольного кольца. Лекарственное средство D может существовать в одной или нескольких таутомерных формах, например, с одним атомом водорода, перемещающимся по меньшей мере между двумя гетероароматическими атомами азота. Во всех таких случаях линкерный фрагмент ковалентно и обратимо присоединен к гетероароматическому азоту, который является донором электрона для ароматической π- системы.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y^#- формулы (XIII) представляет собой -N(R^#3)-. Согласно определенным вариантам осуществления - Y^#- формулы (XI) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления - Y^#- формулы (XI) представляет собой -S-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^#1, -R^#2, и -R^#3 формулы (XIII) независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T^#, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^#1 формулы (XIII) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -T^#, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#1 формулы (XIII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#1 формулы (XIII) представляет собой -T^#. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#1 формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#1 формулы (XIII) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#1 формулы (XIII) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^#2 формулы (XIII) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -T^#, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#2 формулы (XI) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (XIII) представляет собой -T^#. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#2 формулы (XI) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#2 формулы (XIII) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#2 формулы (XIII) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления, -R^#3 формулы (XIII) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -T^#, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#3 формулы (XIII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#3 формулы (XIII) представляет собой -T^#. Согласно определенным вариантам осуществления, -R^#3 представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#3 формулы (XIII) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#3 формулы (XIII) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила. Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) представляет собой фенил. Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) представляет собой нафтил. Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) представляет собой инденил. Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) представляет собой инданил. Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) представляет собой тетралинил. Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) представляет собой C_3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) представляет собой 8 -11-ти членный гетеробициклил. Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) замещен одним или более -R⁴.

Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) замещен одним -R⁴.

Согласно определенным вариантам осуществления T^# формулы (XIII) не замещен -R⁴.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^#4, -R^#5, и -R^#5a формулы (XIII) независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^#4 формулы (XIII) выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#4 формулы (XIII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#4 формулы (XIII) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^#5 формулы (XIII) выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XIII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#5 формулы (XIII) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^#5a формулы (XIII) выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#5a формулы (XIII) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^#5a формулы (XIII) представляет собой C_1-6алкил.

Фрагмент -L^1-, подходящий для D лекарственных средств, который при связывании с -L^1-содержит электрон-донорный гетероароматический N⁺ фрагмент или катион четвертичного аммония и становится фрагментом -D⁺ при связи с -L^1-, имеет формулу (XIV)

(XIV)

где

пунктирная линия показывает присоединение к N⁺ из -D⁺,

t выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6,

- A- представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из моноциклического или бициклического арила и гетероарила, при условии, что - A- соединен с - Y и -C(R¹)(R^1a)- через атомы углерода, где указанный моноциклический или бициклический арил или гетероарил необязательно замещены одним или более -R², которые являются одинаковыми или различными,

-R¹, -R^1a и каждый -R²независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, - галогена, -NO₂, -CN, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила, где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или более -R³, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R⁴)-, -S(O)₂N(R⁴)-, -S(O)N(R⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)C(O)N(R^4a)- и -OC(O)N(R⁴)-,

каждый -T- независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый -T- независимо необязательно замещен одним или более -R³, которые являются одинаковыми или различными,

где -R³ выбран из группы, состоящей из - H, -NO₂, -OCH₃, -CN, -N(R⁴)(R^4a), -OH, -C(O)OH и C_1-6алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

где -R⁴, и -R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

- Y выбран из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , , и пептидильного фрагмента,

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-,

-Nu представляет собой нуклеофил,

- Y^1-выбран из группы, состоящей из -O-, -C(R¹⁰)(R^10a)-, -N(R¹¹)- и -S-,

=Y² выбран из группы, состоящей из =O, =S и =N(R¹²),

- Y^3-выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R¹³),

- E- выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила и - Q-, где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил необязательно замещены одним или более -R¹⁴, которые являются одинаковыми или различными,

-R⁵, -R⁶, каждый -R⁷, -R⁸, -R⁹, -R¹⁰, -R^10a, -R¹¹, -R¹², и -R¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-20 алкила, C_2-20алкенила, C_2-20алкинила и - Q, где C_1-20алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20алкинил необязательно замещены одним или более -R¹⁴, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 10} алкил, C_2-10алкенил и C_2-10алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из Q, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹⁵)-, -S(O)₂N(R¹⁵), -S(O)N(R¹⁵)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R^15a)-, -S-, -N(R¹⁵)-, -OC(OR¹⁵)R^15a-, -N(R¹⁵)C(O)N(R^15a)- и -OC(O)N(R¹⁵)-,

каждый Q независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила, где каждый Q независимо необязательно замещен одним или более -R¹⁴, которые являются одинаковыми или различными,

где -R¹⁴, -R¹⁵, и -R^15a независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

каждый -L^1-замещен с -L^2-и необязательно дополнительно замещен.

Понятно, что согласно определенным вариантам осуществления -D⁺ может содержать как электрон-донорный гетероароматический N⁺, так и катион четвертичного аммония, и аналогично соответствующий D может содержать как электрон-донорный гетероароматический N, так и третичный амин. Также понятно, что если D конъюгирован с -L^1-, затем -D⁺и-L^1-образуют катион четвертичного аммония, для которого может быть противоион. Примеры противоанионов включают без ограничения хлорид, бромид, ацетат, бикарбонат, сульфат, бисульфат, нитрат, карбонат, алкилсульфонат, арилсульфонат и фосфат.

Необязательные дополнительные заместители -L^1-формулы (XIV) являются такими, как описано в настоящем документе.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-формулы (XIV) дополнительно не замещен.

Такая фрагмент лекарственного средства -D⁺ содержит по меньшей мере один, как например один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять, электрон-донорных гетероароматических N⁺ или катионов четвертичного аммония, и аналогично соответствующее высвобожденное лекарственное средство D содержит в меньшей мере один, как например один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять, электрон-донорных гетероароматических N или третичных аминов. Примеры химических структур, включающих гетероароматические азоты т.е. N⁺ или N, которые являются донором электрона для ароматической π- системы, включают без ограничения пиридин, пиридазин, пиримидин, хинолин, хиназолин, хиноксалин, пиразол, имидазол, изоиндазол, индазол, пурин, тетразол, триазол и триазин. Например, в имидазольном кольце ниже гетероароматический азот, который является донором одного электрона для ароматической - системы отмечен “§”:

.

Такие электрон-донорные гетероароматические атомы азота не содержат гетероароматических атомов азота, которые отдают одну электронную пару (т.е. не один электрон) ароматической π- системе, такие как, например, азот, который отмечен знаком «#» в вышеуказанной структуре имидазольного кольца. Лекарственное средство D может существовать в одной или нескольких таутомерных формах, например, с одним атомом водорода, перемещающимся по меньшей мере между двумя гетероароматическими атомами азота. Во всех таких случаях линкерный фрагмент ковалентно и обратимо присоединен к гетероароматическому азоту, который является донором электрона для ароматической π- системы.

В контексте настоящего изобретения термин «моноциклический или бициклический арил» означает ароматическую углеводородную кольцевую систему, которая может быть моноциклической или бициклической, где моноциклическое арильное кольцо состоит по меньшей мере из 5 кольцевых атомов углерода и может содержать до 10 кольцевых атомов углерода, и где бицилическое арильное кольцо состоит по меньшей мере из 8 кольцевых атомов углерода и может включать до 12 кольцевых атомов углерода. Каждый атом водорода моноциклического или бициклического арила может быть замещен заместителем, как определено ниже.

В контексте настоящего изобретения термин «моноциклический или бициклический гетероарил» означает моноциклическую ароматическую кольцевую систему, которая может включать от 2 до 6 кольцевых атомов углерода и от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая может содержать от 3 до 9 кольцевых атомов углерода и 1 до 5 кольцевых гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Примеры моноциклических или бициклических гетероарильных групп включают без ограничения бензофуранил, бензотиофенил, фуранил, имидазолил, индолил, азаиндолил, азабензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтиадиазолил, бензотриазолил, тетразинил, тетразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазолил, тиазолил и тиофенил. Каждый атом водорода моноциклического или бициклического гетероарила может быть замещен заместителем, как определено ниже.

В контексте настоящего изобретения термин «нуклеофил» относится к реагенту или функциональной группе, которая образует связь со своим партнером по реакции, т.е. электрофил, посредством отдачи обоих связывающих электронов.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой 6.

Согласно определенным вариантам осуществления - A- формулы (XIV) представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из моноциклического или бициклического арила и гетероарила. Согласно определенным вариантам осуществления - A- формулы (XIV) замещен одним или более -R², которые являются одинаковыми или различными. Согласно определенным вариантам осуществления - A- формулы (XIV) не замещен с -R². Согласно определенным вариантам осуществления - A- формулы (XIV) выбран из группы, состоящей из:

где каждый V независимо выбран из группы, состоящей из O, S и N.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹, -R^1a и каждый -R² формулы (XIV) независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, - галогена, -CN, -NO₂, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XIV) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XIV) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XIV) представляет собой - галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XIV) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XIV) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XIV) представляет собой -NO₂. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XIV) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XIV) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (XIV) представляет собой C_2-6 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ представляет собой C_2-6 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой - галоген. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой -NO₂. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой C_2-6 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (XIV) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) независимо выбран из группы, состоящей из - H, -C(O)OH, - галогена, -CN, -NO₂, -OH, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой - галоген. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой - F. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой -NO₂. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой C_2-6 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R² формулы (XIV) представляет собой C_2-6 алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой фенил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой нафтил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой инденил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой инданил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой тетралинил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой C_3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) представляет собой 8 -11-ти членный гетеробициклил.

Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) замещен одним или более -R³, которые являются одинаковыми или различными. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) замещен одним -R³. Согласно определенным вариантам осуществления T в формуле (XIV) не замещен -R³.

Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XIV) выбран из группы, состоящей из - H, -NO₂, -OCH₃, -CN, -N(R⁴)(R^4a), -OH, -C(O)OH и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XIV) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XIV) представляет собой -NO₂. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XIV) представляет собой -OCH₃. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XIV) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XIV) представляет собой -N(R⁴)(R^4a). Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XIV) представляет собой -OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XIV) представляет собой -C(O)OH. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (XIV) представляет собой C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴, и -R^4a формулы (XIV) независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (XIV) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ представляет собой C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^4a формулы (XIV) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^4a формулы (XIV) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

,

где -Nu, - E, - Y^1-, =Y² и - Y^3-имеют значения, как определено в настоящем документе, и пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A- формулы (XIV).

Согласно определенным вариантам осуществления -Nu формулы (XIV) представляет собой нуклеофил, выбранный из группы, состоящей из первичного, вторичного, третичного амина и амида. Согласно определенным вариантам осуществления -Nu формулы (XIV) представляет собой первичный амин. Согласно определенным вариантам осуществления -Nu формулы (XIV) представляет собой вторичный амин. Согласно определенным вариантам осуществления -Nu формулы (XIV) представляет собой третичный амин. Согласно определенным вариантам осуществления -Nu формулы (XIV) представляет собой амид.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y^1-формулы (XIV) выбран из группы, состоящей из -O-, -C(R¹⁰)(R^10a)-, -N(R¹¹)- и -S-. Согласно определенным вариантам осуществления - Y^1-формулы (XIV) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления - Y^1-формулы (XIV) представляет собой -C(R¹⁰)(R^10a)-. Согласно определенным вариантам осуществления - Y^1-формулы (XIV) представляет собой -N(R¹¹)-. Согласно определенным вариантам осуществления - Y^1-представляет собой -S-.

Согласно определенным вариантам осуществления =Y² формулы (XIV) выбран из группы, состоящей из =O, =S и =N(R¹²). Согласно определенным вариантам осуществления =Y² формулы (XIV) представляет собой =O. Согласно определенным вариантам осуществления =Y² формулы (XIV) представляет собой =S. Согласно определенным вариантам осуществления =Y² формулы (XIV) представляет собой =N(R¹²).

Согласно определенным вариантам осуществления - Y^3-формулы (XIV) выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R¹³). Согласно определенным вариантам осуществления - Y^3-формулы (XIV) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления - Y^3-формулы (XIV) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления - Y^3-формулы (XIV) представляет собой -N(R¹³).

Согласно определенным вариантам осуществления - Y^1-формулы (XIV) представляет собой -N(R¹¹)-, =Y² формулы (XIV) представляет собой =O, и - Y^3-представляет собой -O-.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y^1-формулы (XIV) представляет собой -N(R¹¹)-, =Y² формулы (XIV) представляет собой =O, - Y^3-формулы (XIV) представляет собой -O- и -Nu формулы (XIV) представляет собой -N(CH₃)₂.

Согласно определенным вариантам осуществления - E- формулы (XIV) выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила и - Q-. Согласно определенным вариантам осуществления - E- формулы (XIV) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления - E- формулы (XIV) представляет собой C_2-6алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления - E- формулы (XIV) представляет собой C_2-6алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления - E- формулы (XIV) представляет собой - Q-.

Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) представляет собой фенил. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) представляет собой нафтил. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) представляет собой инденил. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) представляет собой инданил. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) представляет собой тетралинил. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) представляет собой C_3-10циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) представляет собой 8 -11-ти членный гетеробициклил. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) замещен одним или более -R¹⁴. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (XIV) не замещен -R¹⁴.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵, -R⁶, каждый -R⁷, -R⁸, -R⁹, -R¹⁰, -R^10a, -R¹¹, -R¹², и -R¹³ формулы (XIV) независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-20 алкила, C_2-20алкенила, C_2-20алкинила и - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (XIV) представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R⁷ формулы (XIV) независимо выбран из группы, состоящей из C_1-20 алкила, C_2-20алкенила, C_2-20алкинила и - Q. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R⁷ формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R⁷ формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R⁷ формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления каждый из -R⁷ формулы (XIV) представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (XIV) представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (XIV) представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (XIV) представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (XIV) представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (XIV) представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (XIV) представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XIV) представляет собой C_1-20 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XIV) представляет собой C_2-20 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XIV) представляет собой C_2-20алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (XIV) представляет собой - Q.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴, -R¹⁵, и -R^15a формулы (XIV) выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (XIV) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (XIV) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁵ формулы (XIV) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁵ формулы (XIV) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^15a формулы (XIV) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^15a формулы (XIV) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где -R⁵ имеет значения, как определено выше, и пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где -R⁶ имеет значения, как определено выше, и пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XIV) имеет формулу (XIVa):

(XIVa),

где - Y⁴- выбран из группы, состоящей из C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, которые необязательно замещены одним или более -R¹⁸, которые являются одинаковыми или различными,

-R¹⁶, и -R¹⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из - H, C_{1- 10} алкила, C_2-10алкенила и C_2-10алкинила, где C_{1- 10} алкил, C_2-10алкенил и C_2-10алкинил необязательно замещены одним или более -R¹⁸, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 10} алкил, C_2-10алкенил и C_2-10алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из - A´-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹⁹)-, -S(O)₂N(R¹⁹), -S(O)N(R¹⁹)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁹)S(O)₂N(R^19a)-, -S-, -N(R¹⁹)-, -OC(OR¹⁹)R^19a-, -N(R¹⁹)C(O)N(R^19a)-, -OC(O)N(R¹⁹)- и -N(R¹⁹)C(NH)N(R^19a)-,

каждый A´ независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый A´ независимо необязательно замещен одним или более -R¹⁸, которые являются одинаковыми или различными,

где -R¹⁸, -R¹⁹ и -R^19a независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к оставшейся части - Y.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁴- формулы (XIVa) выбран из группы, состоящей из C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила. Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁴- формулы (XIVa) представляет собой C_3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁴- формулы (XIVa) представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁴- формулы (XIVa) представляет собой 8 -11-ти членный гетеробициклил. Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁴- формулы (XIVa) замещен одним или более -R¹⁸ которые являются одинаковыми или различными. Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁴- формулы (XIVa) не замещен -R¹⁸.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁶, и -R¹⁷ формулы (XIVa) выбраны из группы, состоящей из C_{1- 10} алкила, C_2-10алкенила и C_2-10алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁶ формулы (XIVa) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁶ формулы (XIVa) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁶ формулы (XIVa) представляет собой C_2-10алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁷ формулы (XIVa) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁷ формулы (XIVa) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁷ формулы (XIVa) представляет собой C_2-10алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила. Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) представляет собой фенил. Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) представляет собой нафтил. Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) представляет собой инденил. Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) представляет собой инданил. Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) представляет собой тетралинил. Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) представляет собой C_3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) представляет собой 8 -11-ти членный гетеробициклил.

Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) замещен одним или более -R¹⁸, которые являются одинаковыми или различными. Согласно определенным вариантам осуществления A´ формулы (XIVa) не замещен -R¹⁸.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁸, -R¹⁹, и -R^19a формулы (XIVa) выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁸ формулы (XIVa) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁸ формулы (XIVa) представляет собой C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁹ формулы (XIVa) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁹ формулы (XIVa) представляет собой C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^19a формулы (XIVa) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^19a формулы (XIVa) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XIV) имеет формулу (XIVb):

(XIVb),

где - Y⁵- выбран из группы, состоящей из - Q´-, C_{1- 10}алкила, C_2-10алкенила и C_2-10алкинила, где C_{1- 10}алкил, C_2-10алкенил и C_2-10алкинил необязательно замещены одним или более -R²³, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 10}алкил, C_2-10алкенил и C_2-10алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из - Q´-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R²⁴)-, -S(O)₂N(R²⁴), -S(O)N(R²⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R²⁴)S(O)₂N(R^24a)-, -S-, -N(R²⁴)-, -OC(OR²⁴)R^24a-, -N(R²⁴)C(O)N(R^24a)-, -OC(O)N(R²⁴)- и -N(R²⁴)C(NH)N(R^24a)-,

-R²⁰, -R²¹, -R^21a, и -R²² независимо выбраны из группы, состоящей из - H, C_{1- 10} алкила, C_2-10алкенила и C_2-10алкинила, где C_{1- 10} алкил, C_2-10алкенил и C_2-10алкинил необязательно замещены одним или более -R²³ которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 10} алкил, C_2-10алкенил и C_2-10алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из - Q´-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R²⁴)-, -S(O)₂N(R²⁴), -S(O)N(R²⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R²⁴)S(O)₂N(R^24a)-, -S-, -N(R²⁴)-, -OC(OR²⁴)R^24a-, -N(R²⁴)C(O)N(R^24a)-, -OC(O)N(R²⁴)- и -N(R²⁴)C(NH)N(R^24a)-,

каждый Q´ независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый Q´ независимо необязательно замещен одним или более -R²³, которые являются одинаковыми или различными,

где -R²³, -R²⁴, и -R^24a независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

необязательно, пара -R²¹/-R^21a соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием C_3-10циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила или 8 -11-ти членного гетеробициклила, и

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к оставшейся части - Y.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁵- формулы (XIVb) выбран из группы, состоящей из - Q´-, C_{1- 10}алкила, C_2-10алкенила и C_2-10алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁵- формулы (XIVb) представляет собой - Q´-. Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁵- формулы (XIVb) представляет собой C_{1- 10}алкил. Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁵- формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления - Y⁵- формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила. Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) представляет собой фенил. Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) представляет собой нафтил. Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) представляет собой инденил. Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) представляет собой инданил. Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) представляет собой C_3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) представляет собой 8 -11-ти членный гетеробициклил. Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) замещен одним или более -R²³ которые являются одинаковыми или различными. Согласно определенным вариантам осуществления Q´ формулы (XIVb) не замещен с -R²³.

Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁰, -R²¹, -R^21a, и -R²² формулы (XIVb) выбраны из группы, состоящей из - H, C_{1- 10} алкила, C_2-10алкенила и C_2-10алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁰ формулы (XIVb) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁰ формулы (XIVb) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁰ формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁰ формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²¹ формулы (XIVb) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²¹ формулы (XIVb) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²¹ формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²¹ формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^21a формулы (XIVb) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^21a формулы (XIVb) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^21a формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^21a формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²² формулы (XIVb) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²² формулы (XIVb) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²² формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²² формулы (XIVb) представляет собой C_2-10алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R²³, -R²⁴, и -R^24a формулы (XIVb) выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R²³ формулы (XIVb) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²³ формулы (XIVb) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁴ формулы (XIVb) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁴ формулы (XIVb) представляет собой C_1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^24a формулы (XIVb) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^24a формулы (XIVb) представляет собой C_1-6 алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления пара -R²¹/-R^21a формулы (XIVb) соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием C_3-10циклоалкила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (XIVb) имеет формулу (XIVc):

(XIVc),

где

-R²⁵, -R²⁶, -R^26a, и -R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из - H, C_{1- 10} алкила, C_2-10алкенила и C_2-10алкинила, где C_{1- 10} алкил, C_2-10алкенил и C_2-10алкинил необязательно замещены одним или более -R²⁸, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 10} алкил, C_2-10алкенил и C_2-10алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из - Q*-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R²⁹)-, -S(O)₂N(R²⁹), -S(O)N(R²⁹)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R²⁹)S(O)₂N(R^29a)-, -S-, -N(R²⁹)-, -OC(OR²⁹)R^29a-, -N(R²⁹)C(O)N(R^29a)-, -OC(O)N(R²⁹)- и -N(R²⁹)C(NH)N(R^29a)-,

каждый Q* независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый Q* независимо необязательно замещен одним или более -R²⁸, которые являются одинаковыми или различными,

где -R²⁸, -R²⁹, и -R^29a независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

необязательно, пара -R²⁶/-R^26a соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием C_3-10циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила или 8 -11-ти членного гетеробициклила, и

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к оставшейся части - Y.

Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁵, -R²⁶, -R^26a, и -R²⁷ формулы (XIVc) выбраны из группы, состоящей из - H, C_{1- 10} алкила, C_2-10алкенила и C_2-10алкинила. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁵ формулы (XIVc) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁵ формулы (XIVc) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁵ формулы (XIVc) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁵ формулы (XIVc) представляет собой C_2-10алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁶ формулы (XIVc) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁶ формулы (XIVc) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁶ формулы (XIVc) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁶ формулы (XIVc) представляет собой C_2-10алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^26a формулы (XIVc) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^26a формулы (XIVc) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^26a формулы (XIVc) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^26a формулы (XIVc) представляет собой C_2-10алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁷ формулы (XIVc) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁷ формулы (XIVc) представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁷ формулы (XIVc) представляет собой C_2-10алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁷ формулы (XIVc) представляет собой C_2-10алкинил.

Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) представляет собой фенил. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) представляет собой нафтил. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) представляет собой инденил. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) представляет собой инданил. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) представляет собой тетралинил. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) представляет собой C_3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) представляет собой 3-10-ти членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) представляет собой 8 -11-ти членный гетеробициклил. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) замещен одним или более -R²⁸, которые являются одинаковыми или различными. Согласно определенным вариантам осуществления Q* формулы (XIVc) не замещен -R²⁸.

Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁸, -R²⁹ и -R^29a формулы (XIVc) выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁸ формулы (XIVc) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁸ формулы (XIVc) представляет собой C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁹ формулы (XIVc)представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R²⁹ формулы (XIVc) представляет собой C_1-6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^29a формулы (XIVc) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^29a формулы (XIVc) представляет собой C_1-6алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления пара -R²⁶/-R^26a формулы (XIVc) соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием C_3-10циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления пара -R²⁶/-R^26a формулы (XIVc) соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием циклобутила.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где каждый -R⁷ имеет значения, как определено выше, и пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-. Понятно, что в этом случае высвобождение D лекарственного средства может быть вызвано ферментом, таким как фосфатаза.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где -R⁸ имеет значения, как определено выше, и пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где -R⁹ имеет значения, как определено выше, и пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-. Понятно, что в этом случае высвобождение D лекарственного средства может быть вызвано ферментом, таким как сульфатаза.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-. Понятно, что в этом случае высвобождение D лекарственного средства может быть вызвано ферментом, таким как - галактозидаза.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-. Понятно, что в этом случае высвобождение D лекарственного средства может быть вызвано ферментом, таким как - глюкуронидаза.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

, где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-. Понятно, что в этом случае высвобождение D лекарственного средства может быть вызвано ферментом, таким как - глюкуронидаза.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой пептидильный фрагмент.

Понятно, что если - Y формулы (XIV) представляет собой пептидильный фрагмент, тогда высвобождение лекарственного средства D может быть запущено ферментом, таким как протеаза. Согласно определенным вариантам осуществления протеаза выбрана из группы, состоящей из катепсина B и катепсина K. Согласно определенным вариантам осуществления протеазой является катепсин B. Согласно определенным вариантам осуществления протеазой является катепсин K.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой пептидильный фрагмент, такой как дипептидильный, трипептидильный, тетрапептидильный, пентапептидильный или гекаспептидильный фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой дипептидильный фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой трипептидильный фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой тетрапептидильный фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой пентапептидильный фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой гексапептидильный фрагмент.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой пептидильный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из:

, и

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

.

Согласно определенным вариантам осуществления - Y формулы (XIV) представляет собой

.

Согласно определенным вариантам осуществления один водород, обеспеченный -R^1a формулы (XIV), замещен на -L^2-и -L^1-имеет формулу (XIV’):

(XIV’)

где

неотмеченная звёздочкой пунктирная линия показывает присоединение к N⁺ фрагмента -D⁺, пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -L²-, и

-R¹, - Ar-, - Y, R² и t имеют значения, как в формуле(XIV).

Согласно определенным вариантам осуществления один водород, обеспеченный -R² формулы (XIV), замещен на -L^2-и -L^1-имеет формулу (XIV’’):

(XIV’’)

где

неотмеченная звёздочкой пунктирная линия показывает присоединение к N⁺ фрагмента -D⁺, пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -L²-,

-R¹, - Ar-, - Y и R² имеют значения, как в формуле (XIV), и

t’ выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5.

Согласно определенным вариантам осуществления T´ в формуле (XIV’’) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления T´ в формуле (XIV’’) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления T´ в формуле (XIV’’) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления T´ в формуле (XIV’’) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления T´ в формуле (XIV’’) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления T´ в формуле (XIV’’) представляет собой 5.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-имеет формулу (XV):

(XV),

где

пунктирная линия показывает присоединение к атому азота первичного или вторичного амина -D,

v выбран из группы, состоящей из 0 или 1,

-X^1-выбран из группы, состоящей из -C(R⁸)(R^8a)-, -N(R⁹)- и -O-,

=X²выбран из группы, состоящей из =O и =N(R¹⁰),

-X³ выбран из группы, состоящей из -O, -S и -Se,

каждый p независимо выбран из группы, состоящей из 0 или 1, при условии, что самое большее один p представляет собой 0,

-R⁶, -R^6a, -R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -C(R¹¹)(R^11a)(R^11b) и -T,

-R⁹ выбран из группы, состоящей из -C(R¹¹)(R^11a)(R^11b) и -T,

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³, -R^3a, -R⁴, -R^4a, -R⁵, -R^5a, -R⁷, -R⁸ -R^8a, -R¹¹, -R^11a и -R^11b независимо выбраны из группы, состоящей из - H, галогена, -CN, -C(O)OR¹², -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)N(R¹²)(R^12a), -S(O)₂N(R¹²)(R^12a), -S(O)N(R¹²)(R^12a), -S(O)₂R¹², -S(O)R¹², -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)(R^12b), -SR¹², -NO₂, -N(R¹²)C(O)OR^12a, -N(R¹²)C(O)N(R^12a)(R^12b), -OC(O)N(R¹²)(R^12a), -T, C_1-6 алкила, C_2-6алкенила и C_2-6 алкинила, где C_1-6 алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -R¹³, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6алкил, C_2-6алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -S(O)₂N(R¹⁴)-, -S(O)N(R¹⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁴)S(O)₂N(R^14a)-, -S-, -N(R¹⁴)-, -OC(OR¹⁴)(R^14a)-, -N(R¹⁴)C(O)N(R^14a)- и -OC(O)N(R¹⁴)-,

-R¹², -R^12a, -R^12b независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T, C_1-6алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила, где -T, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -R¹³, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -S(O)₂N(R¹⁴)-, -S(O)N(R¹⁴)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹⁴)S(O)₂N(R^14a)-, -S-, -N(R¹⁴)-, -OC(OR¹⁴)(R^14a)-, -N(R¹⁴)C(O)N(R^14a)- и -OC(O)N(R¹⁴)-,

где каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R¹³, которые являются одинаковыми или различными,

-R¹³ выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(O)OR¹⁵, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R^15a), -S(O)₂N(R¹⁵)(R^15a), -S(O)N(R¹⁵)(R^15a), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)R¹⁵, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R^15a)(R^15b), -SR¹⁵, -N(R¹⁵)(R^15a), -NO₂, -OC(O)R¹⁵, -N(R¹⁵)C(O)R^15a, -N(R¹⁵)S(O)₂R^15a, -N(R¹⁵)S(O)R^15a, -N(R¹⁵)C(O)OR^15a, -N(R¹⁵)C(O)N(R^15a)(R^15b), -OC(O)N(R¹⁵)(R^15a) и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

где -R¹⁴, -R^14a, -R¹⁵, -R^15a, и -R^15b независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, -R³/-R^3a, -R⁴/-R^4a, -R⁵/-R^5a или -R⁸/-R^8aсоединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-10циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила или 8-11-ти членного гетеробициклила,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R², -R¹/-R⁸, -R¹/-R⁹, -R²/-R⁹ или -R²/-R¹⁰ соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца - A-,

где - A- выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила,

необязательно одна или более из пар -R³/-R⁶, -R⁴/-R⁶, -R⁵/-R⁶, -R⁶/-R^6a или -R⁶/-R⁷ образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, кольцо - A´-,

где - A´- выбран из группы, состоящей из 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, и

где -L^1-замещен по меньшей мере одним -L²-, и где -L^1-необязательно дополнительно замещен.

Необязательные дополнительные заместители -L^1-формулы (XV) предпочтительно имеют значения, как описано выше.

Предпочтительно -L^1-формулы (XV) замещен одним фрагментом -L²-.

Согласно одному варианту осуществления -L^1-формулы (XV) дополнительно не замещен.

В конъюгатах согласно настоящему изобретению -L^2-представляет собой химическую связь или спейсерный фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-не содержит обратимую связь, т.е. все связи в -L^2-представляют собой стабильные связи. Согласно определенным вариантам осуществления -L^1-соединен с -L^2-через стабильную связь. Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-соединен с - Z через стабильную связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-представляет собой химическую связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-i представляет собой спейсерный фрагмент.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-представляет собой спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_{1- 50}алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T-, C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-, и -OC(O)N(R^y3)-,

-R^y1, и -R^y1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, -T, C_{1- 50}алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T, C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-, и -OC(O)N(R^y4)-,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)C(O)OR^y5a, -N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a) и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a, и -R^y5b независимо выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-представляет собой спейсерный фрагмент, выбранный из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_{1- 50}алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T-, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил, и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил, и C_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-,-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-,

-R^y1, и -R^y1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, -T, C_{1- 10}алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где -T, C_{1- 10} алкил, C_2-10 алкенил, и C_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 10} алкил, C_2-10 алкенил, и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-, и -OC(O)N(R^y4)-,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными,

-R^y2 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)C(O)OR^y5a, -N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a), и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a, и -R^y5b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-представляет собой спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y1)-, -S(O)₂N(R^y1)-, -S(O)N(R^y1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-, -OC(O)N(R^y1)-, C_{1- 50}алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T-, C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил, и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-, и -OC(O)N(R^y3)-,

-R^y1, и -R^y1a независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T, C_{1- 10}алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила,

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C_1-6 алкила, и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a, и -R^y5b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-представляет собой C_1-20 алкильную цепь, которая необязательно прервана одной или более группами, независимо выбранными из -O-, -T- и -C(O)N(R^y1)-, и где C_1-20 алкильная цепь необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из -OH, -T и -C(O)N(R^y6R^y6a), где -R^y1, -R^y6, -R^y6a независимо выбраны из группы, состоящей из H и C_{1- 4} алкила, и где T выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-имеет молекулярную массу в интервале от 14 г/моль до 750 г/моль.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-содержит фрагмент, выбранный из

.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-имеет длину от 1 до 20 атомов.

контексте настоящего изобретения термин «длина цепи» применительно к фрагменту -L^2-относится -L^1-и - Z.

Согласно определенным вариантам осуществления -L^2-имеет формулу (A -1)

(A -1),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -L^1-,

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к Z,

r выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10,

s выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10,

t выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10,

u выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10,

v выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, и

-R¹ выбран из группы, состоящей из - H, C_{1- 10}алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила.

Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления s формулы (A -1) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления t в формуле (A -1) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления u формулы (A -1) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления v формулы (A -1) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой н-пропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой н-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой изобутил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой втор-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой н-пентил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой 2-метилбутила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой 2,2-диметилпропила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой н-гексила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой 2-метилпентила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой 3-метилпентила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой 2,2-диметилбутила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой 2,3-диметилбутила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A -1) представляет собой 3,3-диметилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 1, s формулы (A -1) представляет собой 2, T в формуле (A -1) представляет собой 2, u формулы (A -1) представляет собой 1, v формулы (A -1) представляет собой 2, и -R¹ формулы (A -1) представляет собой - H.

Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 1, s формулы (A -1) представляет собой 2, T в формуле (A -1) представляет собой 3, u формулы (A -1) представляет собой 1, v формулы (A -1) представляет собой 2, и -R¹ формулы (A -1) представляет собой - H.

Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 1, s формулы (A -1) представляет собой 2, T в формуле (A -1) представляет собой 4, u формулы (A -1) представляет собой 1, v формулы (A -1) представляет собой 2, и -R¹ формулы (A -1) представляет собой - H.

Согласно определенным вариантам осуществления r формулы (A -1) представляет собой 1, s формулы (A -1) представляет собой 2, T в формуле (A -1) представляет собой 5, u формулы (A -1) представляет собой 1, v формулы (A -1) представляет собой 2, и -R¹ формулы (A -1) представляет собой - H.

Согласно определенным вариантам осуществления Z содержит полимер.

Согласно определенным вариантам осуществления Z является нерасщепляемым. Согласно определенным вариантам осуществления Z является расщепляемым. Расщепляемый фрагмент Z приводит к тому, что фрагмент-носитель со временем расщепляется, что может быть полезно при определенных применениях.

Согласно определенным вариантам осуществления Z представляет собой гидрогель.

Согласно определенным вариантам осуществления такой Z содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил- оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил- оксазолинов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Согласно определенным вариантам осуществления Z представляет собой гидрогель на основе поли(алкиленгликоля), как например гидрогель на основе поли (пропиленгликоля) или гидрогель на основе поли(этиленгликоля) или гидрогель на основе гиалуроновой кислоты.

Согласно определенным вариантам осуществления Z представляет собой гидрогель на основе ПЭГ. Подходящие гидрогели известны из уровня техники. Примеры раскрыты в WO2006/003014, WO2011/012715 и WO2014/056926, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Согласно определенным вариантам осуществления такой гидрогель на основе ПЭГ содержит множество фрагментов основной цепи, которые сшиты сшивающими фрагментами -CL^p-. Необязательно, существует спейсерный фрагмент -SP^1-между фрагментом основной цепи и сшивающим фрагментом. Согласно определенным вариантам осуществления такой спейсерный фрагмент -SP^1-имеет значения, как определено выше для -L²-.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент основной цепи имеет молекулярную массу в интервале от 1 кДа до 20 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент основной цепи имеет формулу (pA)

B*-(A- Hyp)_x (pA),

где

B* представляет собой ядро разветвления,

A представляет собой полимер на основе ПЭГ,

Hyp представляет собой разветвленный фрагмент,

x представляет собой целое число от 3 до 16,

и где каждый фрагмент основной цепи соединен с одним или более сшивающими фрагментами и с одним или более фрагментами -L²-, где сшивающие фрагменты и фрагменты -L^2-соединены с Hyp, либо непосредственно или через спейсерный фрагмент.

Согласно определенным вариантам осуществления B* формулы (pA) выбран из группы, состоящей из полиспиртовых фрагментов и полиаминных фрагментов. Согласно определенным вариантам осуществления B* формулы (pA) представляет собой полиспиртовой фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления B* формулы (pA) представляет собой полиаминный фрагмент.

Согласно определенным вариантам осуществления полиспиртовые фрагменты B* формулы (pA) выбраны из группы, состоящей из фрагменты пентаэритрита, фрагмента трипентаэритрита, фрагмента гексаглицерина, фрагмента сахарозы, фрагмента сорбита, фрагмента фруктозы, фрагмента маннита и фрагмента глюкозы. Согласно определенным вариантам осуществления B* формулы (pA) представляет собой фрагмента пентаэритрита, т.е. фрагмент формулы

, где пунктирные линии показывают присоединение к - A-.

Согласно определенным вариантам осуществления полиаминные фрагменты для B* формулы (pA) выбран из группы, состоящей из фрагмента орнитина, фрагмента диаминомасляной кислоты, фрагмента трилизина, фрагмента тетрализина, фрагмента пентализина, фрагмента гексализина, фрагмента гептализина, фрагмента октализина, фрагмента нонализина, фрагмента декализина, фрагмента ундекализина, фрагмента додекализина, фрагмента тридекализина, фрагмента тетрадекализина и фрагмента пентадекализина. Согласно определенным вариантам осуществления B* формулы (pA) выбран из группы, состоящей из фрагмента орнитина, фрагмента диаминомасляной кислоты и фрагмента трилизина.

Фрагмент основной цепи формулы (pA) может состоять из одинаковых или различных фрагментов на основе ПЭГ - A- и каждый фрагмент - A- могут быть выбраны независимо. Согласно определенным вариантам осуществления все фрагменты - A-, присутствующие в фрагменте основной цепи формулы (pA), имеют одинаковую структуру. Понятно, что фраза “имеют одинаковую структуру” в отношении полимерных фрагментов, как например в отношении полимера на основе ПЭГ - A-, означает, что число мономеров полимера, как например число фрагментов этиленгликоля, могут варьироваться в зависимости от полидисперсной природы полимеров. Согласно определенным вариантам осуществления число мономерных звеньев не варьируется более чем на фактор 2 среди всех фрагментов - A- гидрогеля.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый - A- формулы (pA) имеет молекулярную массу в интервале от 0.3 кДа до 40 кДа, например, от 0.4 до 30 кДа, от 0.4 до 25 кДа, от 0.4 до 20 кДа, от 0.4 до 15 кДа, от 0.4 до 10 кДа или от 0.4 до 5 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления каждый - A- имеет молекулярную массу от 0.4 до 5 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления - A- имеет молекулярную массу около 0.5 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления - A- имеет молекулярную массу около 1 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления - A- имеет молекулярную массу около 2 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления - A- имеет молекулярную массу около 3 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления - A- имеет молекулярную массу около 5 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления - A- формулы (pA) имеет формулу (pB- i)

-(CH₂)_n1(OCH₂CH₂)_nX-(pB- i),

где

n1 представляет собой 1 или 2,

n представляет собой целое число в интервале от 3 до 250, как например от 5 до 200, как например от 8 до 150 или от 10 до 100, и

X представляет собой химическую связь или связь, ковалентно связывающую A и Hyp.

Согласно определенным вариантам осуществления - A- формулы (pA) имеет формулу (pB- ii)

-(CH₂)_n1(OCH₂CH₂)_n-(CH₂)_n2X-(pB- ii),

где

n1 представляет собой 1 или 2,

n представляет собой целое число в интервале от 3 до 250, как например от 5 до 200, как например от 8 до 150 или от 10 до 100,

n2 представляет собой 0 или 1, и

X представляет собой химическую связь или связь, ковалентно связывающую A и Hyp.

Согласно определенным вариантам осуществления - A- формулы (pA) имеет формулу (pB- i')

(pB- i‘),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к B*,

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к - Hyp, и

n3 представляет собой целое число в интервале от 10 до 50.

Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- i') представляет собой 25. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- i') представляет собой 26. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- i') представляет собой 27. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- i') представляет собой 28. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- i') представляет собой 29. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- i') представляет собой 30.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент B*-(A)₄ имеет формулу (pB- a)

(pB- a),

где

пунктирные линии показывают присоединение к Hyp, и

каждый n3 независимо представляет собой целое число, выбранное из от 10 до 50.

Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- a) представляет собой 25. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- a) представляет собой 26. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- a) представляет собой 27. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (B- a) представляет собой 28. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- a) представляет собой 29. Согласно определенным вариантам осуществления n3 формулы (pB- a) представляет собой 30.

Фрагмент основной цепи формулы (pA) может состоять из одинаковых или различных дендритных фрагментов -Hyp, и где каждый - Hyp может быть выбран независимо. Согласно определенным вариантам осуществления все фрагменты - Hyp, присутствующие в фрагменте основной цепи формулы (pA), имеют одинаковую структуру.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый - Hyp формулы (pA) имеет молекулярную массу в интервале от 0.3 кДа до 5 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления - Hyp выбран из группы, состоящей из фрагмента формулы (pHyp- i)

(pHyp- i),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-,

неотмеченные пунктирные линии показывают присоединение к спейсерному фрагменту -SP^1-, сшивающему фрагменту -CL^p- или к -L²-, и

p2, p3 и p4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо друг от друга представляет собой целое число от 1 до 5,

фрагмента формулы (pHyp- ii)

(pHyp- ii),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-,

неотмеченные пунктирные линии показывают присоединение к спейсерному фрагменту -SP^1-, сшивающему фрагменты -CL^p- или к -L²-, и

p5 -P11 являются одинаковыми или различными и каждый независимо друг от друга представляет собой целое число от 1 до 5,

фрагмента формулы (pHyp- iii)

(pHyp- iii),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-,

неотмеченные пунктирные линии показывают присоединение к спейсерному фрагменту -SP^1-, сшивающему фрагменты -CL^p- или к -L²-, и

p12 - p26 являются одинаковыми или различными и каждый независимо друг от друга представляет собой целое число от 1 до 5,

фрагмента формулы (pHyp- iv)

(pHyp- iv),

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - A-,

неотмеченные пунктирные линии показывают присоединение к спейсерному фрагменту -SP^1-, сшивающему фрагменты -CL^p- или к -L²-, и

p27 - p28 являются одинаковыми или различными и каждый независимо друг от друга представляет собой целое число от 1 до 5, и

q представляет собой целое число от 1 до 8,

где фрагменты (pHyp- i) -(pHyp- iv) при каждом хиральном центре могут иметь либо R-, либо S- конфигурацию.

Согласно определенным вариантам осуществления все хиральные центр фрагмента (pHyp- i), (pHyp- ii), (pHyp- iii) или (pHyp- iv) имеют одну и ту же конфигурацию. Согласно определенным вариантам осуществления все хиральные центр фрагмента (pHyp- i), (pHyp- ii), (pHyp- iii) или (pHyp- iv) имеют R- конфигурацию. Согласно определенным вариантам осуществления все хиральные центр фрагмента (pHyp- i), (pHyp- ii), (pHyp- iii) или (pHyp- iv) имеют S- конфигурацию.

Согласно определенным вариантам осуществления p2, p3 и p4 формулы (pHyp- i) представляют собой 4.

Согласно определенным вариантам осуществления p5 -P11 формулы (pHyp- ii) представляют собой 4.

Согласно определенным вариантам осуществления p12 -P26 формулы (pHyp- iii) представляют собой 4.

Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (pHyp- iv) представляет собой 2 или 6. Согласно определенным вариантам осуществления q в формуле (pHyp- iv) q представляет собой 6.

Согласно определенным вариантам осуществления p27 и p28 формулы (pHyp- iv) представляют собой 4.

Согласно определенным вариантам осуществления - Hyp формулы (pA) содержит разветвлённый полипептидный фрагмент.

Согласно определенным вариантам осуществления - Hyp формулы (pA) содержит фрагмент лизина. Согласно определенным вариантам осуществления каждый - Hyp формулы (pA) независимо выбран из группы, состоящей из фрагмента трилизина, фрагмента тетрализина, фрагмента пентализина, фрагмента гексализина, фрагмента гептализина, фрагмента октализина, фрагмента нонализина, фрагмента декализина, фрагмента ундекализина, фрагмента додекализина, фрагмента тридекализина, фрагмента тетрадекализина, фрагмента пентадекализина, фрагмента гексадекализина, фрагмента гептадекализина, фрагмента октадекализина и фрагмента нонадекализина.

Согласно определенным вариантам осуществления - Hyp содержит 3 фрагмента лизина. Согласно определенным вариантам осуществления - Hyp содержит 7 фрагментов лизина. H Согласно определенным вариантам осуществления - Hyp содержит 15 фрагментов лизина. Согласно определенным вариантам осуществления - Hyp содержит гептализинил.

Согласно определенным вариантам осуществления x формулы (pA) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления x формулы (pA) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления x формулы (pA) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления x формулы (pA) представляет собой 8.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент основной цепи имеет формулу (pC1)

(pC1),

где

пунктирные линии показывают присоединение к спейсерному фрагменту -SP^1-, сшивающему фрагменту -CL^p- или к -L²-, и

n находится в интервале от 10 до 40.

Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (pC1) представляет собой около 28.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент основной цепи имеет формулу (pC2)

(pC2),

где

пунктирные линии показывают присоединение к спейсерному фрагменту -SP^1-, сшивающему фрагменту -CL^p- или к -L²-, и

n находится в интервале от 10 до 40.

Согласно определенным вариантам осуществления не присутствует спейсерный фрагмент -SP^1-между фрагментом основной цепи и сшивающим фрагментом -CL^p-, т.е. -CL^p- непосредственно связан с - Hyp.

Сшивающий фрагмент -CL^p- гидрогеля на основе ПЭГ согласно определенным вариантам осуществления основан на поли(алкиленгликоле) (PAG). Согласно определенным вариантам осуществления сшивающий фрагмент основан на поли(пропиленгликоле). Согласно определенным вариантам осуществления сшивающий фрагмент -CL^p- основан на ПЭГ.

Согласно определенным вариантам осуществления такой сшивающий фрагмент на основе PAG -CL^p- имеет формулу (pD)

(pD),

где

пунктирные линии показывают присоединение к фрагменту основной цепи или к спейсерному фрагменту -SP^1-,

- Y^1-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -D^1-и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -D²-,

- Y^2-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -D⁴- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -D³-,

- E^1-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -(C=O)- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -O-,

- E^2-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - G^1-и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -(C=O)-,

- G^1-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -O- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к - E²-,

- G^2-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -O- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -(C=O)-,

- G^3-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -O- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -(C=O)-,

-D^1-, -D²-, -D³-,-D⁴-, -D⁵- и -D⁶- являются идентичными или различными и каждый независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из -O-, -NR^11-, -N⁺R¹²R^12a-, -S-, -(S=O)-, -(S(O)₂)-, -C(O)-, -P(O)R¹³-, -P(O)(OR¹³) и -CR¹⁴R^14a-,

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³, -R^3a, -R⁴, -R^4a, -R⁵, -R^5a, -R⁶, -R^6a, -R⁷, -R^7a, -R⁸, -R^8a, -R⁹,
-R^9a, -R¹⁰, -R^10a, -R¹¹, -R¹², -R^12a, -R¹³, -R¹⁴, и -R^14a являются идентичными или различными и каждый независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, -R³/-R^3a, -R⁴/-R^4a, -R¹/-R², -R³/-R⁴, -R^1a/-R^2a, -R^3a/-R^4a, -R¹²/-R^12a и -R¹⁴/-R^14a образуют химическую связь или соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-8 циклоалкила, или с образованием кольца A, или соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4- 7-ти членного гетероциклила или 8 -11-ти членного гетеробициклила или адамантила,

A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила,

r1, r2, r5, r6, r13, r14, r15 и r16 независимо представляют собой 0 или 1,

r3, r4, r7, r8, r9, r10, r11, r12 независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, или 4,

r17, r18, r19, r20, r21 и r22 независимо представляют собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,

s1, s2, s4, s5 независимо представляют собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и

s3 находится в интервале от 1 до 900.

Согласно определенным вариантам осуществления s3 находится в интервале от 1 до 500. Согласно определенным вариантам осуществления s3 находится в интервале от 1 до 200.

Согласно определенным вариантам осуществления r1 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r1 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r2 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r2 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r5 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r5 формулы (pD) представляет собой 1.

Согласно определенным вариантам осуществления r1, r2, r5 и r6 формулы (pD) представляют собой 0.

Согласно определенным вариантам осуществления r6 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r6 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r13 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r13 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r14 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r14 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r15 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r15 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r16 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r16 формулы (pD) представляет собой 1.

Согласно определенным вариантам осуществления r3 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r3 формулы (pD) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r4 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r4 формулы (pD) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r3 и r4 формулы (pD) оба представляют собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r3 и r4 формулы (pD) оба представляют собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r3 и r4 формулы (pD) оба представляют собой 3.

Согласно определенным вариантам осуществления r7 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r7 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r7 формулы (pD) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r8 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r8 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r8 формулы (pD) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r9 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r9 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r9 формулы (pD) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r10 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r10 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r10 формулы (pD) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r11 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r11 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r11 формулы (pD) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r12 формулы (pD) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r12 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r12 формулы (pD) представляет собой 2.

Согласно определенным вариантам осуществления r17 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r18 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r19 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r20 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r21 формулы (pD) представляет собой 1.

Согласно определенным вариантам осуществления s1 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления s1 формулы (pD) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления s2 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления s2 формулы (pD) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления s4 формулы (pD) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления s4 формулы (pD) представляет собой 2.

Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (pD) находится в интервале от 5 до 500. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (pD) находится в интервале от 10 до 250. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (pD) находится в интервале от 12 до 150. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (pD) находится в интервале от 15 до 100. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (pD) находится в интервале от 18 до 75. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (pD) находится в интервале от 20 до 50.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^3a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^3a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^3a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^4a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^4a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^4a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^5a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^5a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^5a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^8a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^8a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^8a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (pD) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^14a формулы (pD) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^14a формулы (pD) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^14a формулы (pD) представляет собой этил.

Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (pD) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (pD) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (pD) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (pD) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -(S=O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (pD) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (pD) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно одному варианту осуществления -CL^p- имеет формулу (pE)

(pE),

где

пунктирными линиями, отмеченными звездочкой, обозначена точка соединения верхней и нижней подструктуры,

неотмеченные пунктирные линии указывают на присоединение к фрагменту основной цепи или к спейсерному фрагменту -SP^1-,

-R^b1, -R^b1a, -R^b2, -R^b2a, -R^b3, -R^b3a, -R^b4, -R^b4a, -R^b5, -R^b5a, -R^b6, и -R^b6 независимо выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила,

c1, c2, c3, c4, c5 и c6 независимо выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5 и 6,

d представляет собой целое число в интервале от 2 до 250.

Согласно определенным вариантам осуществления d формулы (pE) находится в интервале от 3 до 200. Согласно определенным вариантам осуществления d формулы (pE) находится в интервале от 4 до 150. Согласно определенным вариантам осуществления d формулы (pE) находится в интервале от 5 до 100. Согласно определенным вариантам осуществления d формулы (pE) находится в интервале от 10 до 50. Согласно определенным вариантам осуществления d формулы (pE) находится в интервале от 15 до 30. Согласно определенным вариантам осуществления d формулы (pE) представляет собой около 23.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^b1 и -R^b1a формулы (pE) представляют собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^b1 и -R^b1a формулы (pE) представляют собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^b2 и -R^b2a формулы (pE) представляют собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^b3 и -R^b3a формулы (pE) представляют собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^b4 и -R^b4a формулы (pE) представляют собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^b5 и -R^b5a формулы (pE) представляют собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^b6 и -R^b6a формулы (pE) представляют собой - H.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^b1, -R^b1a, -R^b2, -R^b2a, -R^b3, -R^b3a, -R^b4, -R^b4a, -R^b5, -R^b5a, -R^b6 и -R^b6 формулы (pE) все представляют собой - H.

Согласно определенным вариантам осуществления c1 формулы (pE) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления c1 формулы (pE) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления c1 формулы (pE) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления c1 формулы (pE) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления c1 формулы (pE) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления c1 формулы (pE) представляет собой 6.

Согласно определенным вариантам осуществления c2 формулы (pE) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления c2 формулы (pE) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления c2 формулы (pE) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления c2 формулы (pE) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления c2 формулы (pE) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления c2 формулы (pE) представляет собой 6.

Согласно определенным вариантам осуществления c3 формулы (pE) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления c3 формулы (pE) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления c3 формулы (pE) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления c3 формулы (pE) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления c3 формулы (pE) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления c3 формулы (pE) представляет собой 6.

Согласно определенным вариантам осуществления c4 формулы (pE) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления c4 формулы (pE) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления c4 формулы (pE) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления c4 формулы (pE) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления c4 формулы (pE) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления c4 формулы (pE) представляет собой 6.

Согласно определенным вариантам осуществления c5 формулы (pE) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления c5 формулы (pE) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления c5 формулы (pE) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления c5 формулы (pE) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления c5 формулы (pE) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления c5 формулы (pE) представляет собой 6.

Согласно определенным вариантам осуществления c6 формулы (pE) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления c6 формулы (pE) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления c6 формулы (pE) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления c6 формулы (pE) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления c6 формулы (pE) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления c6 формулы (pE) представляет собой 6.

Согласно определенным вариантам осуществления сшивающий фрагмент -CL^p- имеет формулу (pE- i)

-(pE- i),

где

пунктирные линии показывают присоединение к фрагменту основной цепи или к спейсерному фрагменту -SP^1-.

Согласно определенным вариантам осуществления - Z представляет собой гидрогель на основе гиалуроновой кислоты. Такие гидрогели на основе гиалуроновой кислоты известны из уровня техники, как например из WO2018/175788A1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.

Если - Z представляет собой гидрогель на основе гиалуроновой кислоты конъюгат согласно настоящему изобретению представляет собой согласно определенным вариантам осуществления конъюгат, содержащий сшитые нити гиалуроновой кислоты, с которыми множество фрагментов лекарственного средства ковалентно и обратимо конъюгировано, где конъюгат содержит множество соединенных звеньев, выбранных из группы, состоящей из

,

и,

где

неотмеченная пунктирная линия показывает точку присоединения к соседнему звену на пунктирной линии, отмеченной #, или к водороду,

пунктирная линия, отмеченная #, показывает точку присоединения к соседнему звену на неотмеченной пунктирной линии или к гидроксилу,

пунктирная линия, отмеченная §, показывает точку соединения между по меньшей мере двумя звеньями Z³ через фрагмент -CL-,

каждый -D, -L^1-и -L²имеют значения, как определено выше,

каждый -CL- независимо представляет собой фрагмент, соединяющий по меньшей мере два звена Z³, и где присутствует по меньшей мере одна расщепляемая связь в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-,

каждый -SP- независимо отсутствует или представляет собой спейсерный фрагмент,

каждый -R^a1 независимо выбран из группы, состоящей из - H, C_{1- 4} алкила, иона аммония, иона тетрабуитламмония, иона цетилметиламмония, иона щелочного металла и иона щелочноземельного металла,

каждый -R^a2 независимо выбран из группы, состоящей из - H и C_{1- 10} алкила,

где

все звенья Z¹, присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

все звенья Z², присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

все звенья Z³, присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

по меньшей мере одно звено Z³ присутствует на нить гиалуроновой кислоты, которое соединено с по меньшей мере одним звеном Z³ на другой нити гиалуроновой кислоты, и

конъюгат содержит по меньшей мере один фрагмент-L²-L^1-D.

Присутствие по меньшей мере одной расщепляемой связи между атомом углерода, отмеченными * первого фрагмента Z³, и прямое соединение с атомом углерода, отмеченным * второго фрагмента Z³, гарантирует, что после расщепления всех таких расщепляемых связей нити гиалуроновой кислоты, присутствующие в указанном конъюгате, более не сшиты, что обеспечивает расщепление сети гиалуроновой кислоты.

Понятно, что в случае, если расщепляемая связь расположена в кольцевой структуре, присутствующей в прямом соединении атома углерода, отмеченного * первого фрагмента Z³, и атома углерода, отмеченного фрагмента Z³, такая расщепляемая связь является недостаточной для полного расщепления, и, соответственно, присутствуют одна или несколько дополнительных расщепляемых связей, присутствующих в прямом соединении атома углерода, отмеченного * первого фрагмента Z³, и атома углерода, отмеченного фрагмента Z³.

Понятно, что фраза “пунктирная линия, отмеченная §, показывает точку соединения между по меньшей мере двумя звеньями Z³ через фрагмент -CL- ” относится к следующей структуре

если -CL-, например, соединен с двумя фрагментами Z³, где два фрагмента Z³ соединены в положении, указанном §, через фрагмент -CL-.

Понятно, что не может быть образован трехмерно сшитый гидрогель, если все нити гиалуроновой кислоты настоящего конъюгата содержат только одно звено Z³, которое соединено с одним звено Z³на другой нити гиалуроновой кислоты. Однако если первое звено Z³ соединено с более чем одним звеном Z³на другой нити, т.е. если -CL- является разветвленным, такая первое звено Z³ может быть сшито с двумя или более другими звеньями Z³на двух или более различных нитях гиалуроновой кислоты. Соответственно, число звеньев Z³на нить гиалуроновой кислоты, необходимое для сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты, зависит от степени разветвления -CL-. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере 30% всех нитей гиалуроновой кислоты, присутствующих в конъюгате, соединены с по меньшей мере двумя другими нитями гиалуроновой кислоты. Понятно, что достаточно, если оставшиеся нити гиалуроновой кислоты соединены только с одной другой нитью гиалуроновой кислоты.

Понятно, что такой гидрогель также содержит множество прореагировавших и непрореагировавших звеньев и присутствия таких фрагментов нельзя избежать. Согласно определенным вариантам осуществления сумма такого множества прореагировавших и непрореагировавших звеньевсоставляет не более 25% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате, как например, не более 10%, как например, не более 15% или как например, не более 10%.

Кроме того, понятно, что в дополнение к звеньям Z¹, Z² и Z³, частично прореагировавшим и непрореагировавшим звеньям, конъюгат также моет содержать звенья, которые могут быть результатом расщепления обратимой связи между -D и -L^1-или одной или более расщепляемых связей, присутствующих в прямом соединении между любыми двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментам -CL-, т.е. звеньями в результате расщепления конъюгата.

Согласно определенным вариантам осуществления каждая нить, присутствующая в конъюгатах согласно настоящему изобретению, содержит по меньшей мере 20 звеньев, как например, от 20 до 2500 звеньев, от 25 до 2200 звеньев, от 50 до 2000 звеньев, от 75 до 100 звеньев, от 75 до 100 звеньев, от 80 до 560 звеньев, от 100 до 250 звеньев, от 200 до 800 звеньев, от 20 до 1000, от 60 до 1000, от 60 до 400 или от 200 до 600 звеньев.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагменты -CL-, присутствующие в конъюгатах согласно настоящему изобретению, имеют различные структуры. Согласно определенным вариантам осуществления фрагменты -CL-, присутствующие в конъюгатах согласно настоящему изобретению, имеют одинаковую структуру.

В общем, любой фрагмент, который соединяет по меньшей мере два других фрагмента, подходит для использования в качестве фрагмента -CL-, который также может называться «сшивающий фрагмент».

По меньшей мере два звена Z³, которые связаны посредством фрагмента -CL-, могут быть либо расположены на одной и той же нити гиалуроновой кислоты, либо на разных нитях гиалуроновой кислоты.

Фрагмент -CL- может быть линейным или разветвленным. Согласно определенным вариантам осуществления -CL- является линейным. Согласно определенным вариантам осуществления -CL- является разветвленным.

Согласно определенным вариантам осуществления -CL- соединяет два звена Z³. Согласно определенным вариантам осуществления -CL- соединяет три звена Z³. Согласно определенным вариантам осуществления -CL- соединяет четыре звена Z³. Согласно определенным вариантам осуществления -CL- соединяет пять звеньев Z³. Согласно определенным вариантам осуществления -CL- соединяет шесть звеньев Z³. Согласно определенным вариантам осуществления -CL- соединяет семь звеньев Z³. Согласно определенным вариантам осуществления -CL- соединяет восемь звеньев Z³. Согласно определенным вариантам осуществления -CL соединяет девять звеньев Z³.

Если -CL- соединяет два звена Z³, -CL- может быть линейным или разветвленным. Если -CL- соединяет более чем два звена Z³, -CL- является разветвленным.

Разветвленный фрагмент -CL- содержит по меньшей мере одну точку разветвления, из которой выходят по меньшей мере три ветви, которые также могут называться «плечами». Такая точка разветвления может быть выбрана из группы, состоящей из

,

где

пунктирные линии показывают присоединение к плечу, и

-R^B выбран из группы, состоящей из - H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила, где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -R^B1, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^B2)-, -S(O)₂N(R^B2)-, -S(O)N(R^B2)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^B2)S(O)₂N(R^B2a)-, -S-, -N(R^B2)-, -OC(OR^B2)(R^B2a)-, -N(R^B2)C(O)N(R^B2a)- и -OC(O)N(R^B2)-, где -R^B1, -R^B2 и -R^B2a выбраны из - H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^B выбран из группы, состоящей из - H, метила и этила.

Разветвленный фрагмент -CL- может содержать множество точек разветвления, как например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более точек разветвления, которые могут быть одинаковыми или разными.

Если фрагмент -CL- соединяет три звена Z³, такой фрагмент -CL- содержит по меньшей мере одну точку разветвления, из которой по меньшей мере три плеча выходят.

Если фрагмент -CL- соединяет четыре звена Z³, такой фрагмент -CL- может содержать одну точку разветвления, из которой выходят четыре плеча. Однако возможны и другие геометрии, как например, по меньшей мере две точки разветвления, из которых по меньшей мере три плеча выходят. Чем больше количество соединенных звеньев Z³, тем больше количество возможных геометрий.

Согласно первому варианту осуществления по меньшей мере 70%, как например, по меньшей мере 75%, как например, по меньшей мере 80%, как например, по меньшей мере 85%, как например, по меньшей мере 90% или как например, по меньшей мере 95% числа нитей гиалуроновой кислоты конъюгата согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один фрагмент Z² и по меньшей мере один фрагмент Z³. Согласно такому варианту осуществления звенья Z² и Z³ можно найти по существу во всех нитях гиалуроновой кислоты, присутствующих в конъюгатах согласно настоящему изобретению.

Соответственно, конъюгат согласно этому первому варианту осуществления содержит сшитые нити гиалуроновой кислоты, с которыми множество фрагментов лекарственного средства ковалентно и обратимо конъюгированы, где конъюгат содержит множество соединенных звеньев, выбранных из группы, состоящей из

,

и,

где

неотмеченная пунктирная линия показывает точку присоединения к соседнему звену на пунктирной линии, отмеченной #, или к водороду,

пунктирная линия, отмеченная #, показывает точку присоединения к соседнему звену на неотмеченной пунктирной линии или к гидроксилу,

пунктирная линия, отмеченная §, показывает точку соединения между по меньшей мере двумя звеньями Z³ через фрагмент -CL-,

каждый -D, -L^1-и -L²имеют значения, как определено выше,

где

все звенья Z¹, присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

все звенья Z², присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

все звенья Z³, присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

число звеньев Z¹ находится в интервале от 1% до 98% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате,

число звеньев Z² находится в интервале от 1% до 98% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате, при условии, что по меньшей мере одно звено Z² присутствует в конъюгат,

число звеньев Z³ находится в интервале от 1% до 97% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате, при условии, что по меньшей мере одно звено Z³ присутствует на нить, и

где по меньшей мере 70% всех нитей гиалуроновой кислоты содержат по меньшей мере один фрагмент Z² и по меньшей мере один фрагмент Z³.

В конъюгате согласно первому варианту осуществления число звеньев Z² находится в интервале от 1 до 70% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат, как например, от 2 до 15%, от 2 до 10%, от 16 до 39, от 40 до 65%, или от 50 до 60% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат.

В конъюгате согласно этому первому варианту осуществления число звеньев Z³ находится в интервале от 1 до 30% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат, как например, от 2 до 5%, от 5 до 20%, от 10 до 18%, или от 14 до 18% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат.

В конъюгате согласно этому первому варианту осуществления число звеньев Z¹ находится в интервале от 10 до 97% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат, как например, от 20 до 40%, как например, от 25 до 35%, как например, от 41 до 95%, как например, от 45 до 90%, как например, от 50 до 70% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат.

Каждая расщепляемая связь, присутствующая в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, может быть различной, или все такие расщепляемые связи, присутствующие в конъюгате, могут быть одинаковыми.

Каждое прямое соединение между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, может иметь одинаковое или разное число расщепляемых связей.

Согласно определенным вариантам осуществления число расщепляемых связей, присутствующих в конъюгате согласно настоящему изобретению между всеми комбинациями двух атомов углерода, отмеченных *, соединенными фрагментом -CL-, является одинаковым, и все такие расщепляемые связи имеют одинаковую структуру.

Согласно первому варианту осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь, присутствующая в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, может быть выбрана из группы, состоящей из сложноэфирных, карбонатных, сульфатных, фосфатных связей, карбаматных и амидных связей. Понятно, что карбаматы и амиды сами по себе не обратимы, и что в этом контексте соседние группы делают эти связи обратимыми. Согласно определенным вариантам осуществления присутствует одна расщепляемая связь, выбранная из группы, состоящей из сложноэфирных, карбонатных, сульфатных, фосфатных связей, карбаматных и амидных связей в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-. Согласно определенным вариантам осуществления присутствует две расщепляемые связи, выбранные из группы, состоящей из сложноэфирных, карбонатных, сульфатных, фосфатных связей, карбаматных и амидных связей в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, где расщепляемые связи могут быть одинаковыми или разными. Согласно определенным вариантам осуществления присутствуют три расщепляемые связи, выбранные из группы, состоящей из сложноэфирных, карбонатных, сульфатных, фосфатных связей, карбаматных и амидных связей в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, где расщепляемые связи могут быть одинаковыми или разными. Согласно определенным вариантам осуществления присутствуют четыре расщепляемые связи, выбранные из группы, состоящей из сложноэфирных, карбонатных, сульфатных, фосфатных связей, карбаматных и амидных связей в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, где расщепляемые связи могут быть одинаковыми или разными. Согласно определенным вариантам осуществления присутствует пять расщепляемых связей, выбранных из группы, состоящей из сложноэфирных, карбонатных, сульфатных, фосфатных связей, карбаматных и амидных связей в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, где расщепляемые связи могут быть одинаковыми или разными. Согласно определенным вариантам осуществления присутствует шесть расщепляемых связей, выбранных из группы, состоящей из сложноэфирных, карбонатных, сульфатных, фосфатных связей, карбаматных и амидных связей в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, где расщепляемые связи могут быть одинаковыми или разными. Понятно, что если более чем два звена Z³ соединены посредством -CL-, присутствует более чем два углерода, отмеченных *, которые соединены, и, таким образом, присутствует более чем одно самое короткое соединение с по меньшей мере одной расщепляемой связью. Каждое самое короткое соединение может иметь одинаковое или разное число расщепляемых связей.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь, как например, одна, две, три, четыре, пять, шесть расщепляемых связей, расположены внутри -CL-.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь, присутствующая в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, представляет собой одну сложноэфирную связь. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой две сложноэфирные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой три сложноэфирные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой четыре сложноэфирные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой пять сложноэфирных связей. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой шесть сложноэфирных связей.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь, присутствующая в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, представляет собой одну карбонатную связь. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой две карбонатные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой три карбонатные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой четыре карбонатные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой пять карбонатных связей. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой шесть карбонатных связей.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь, присутствующая в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, представляет собой одну фосфатную связь. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой две фосфатные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой три фосфатные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой четыре фосфатные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой пять фосфатных связей. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой шесть фосфатных связей.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь, присутствующая в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, представляет собой одну сульфатную связь. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой две сульфатные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой три сульфатные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой четыре сульфатные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой пять сульфатных связей. Согласно другим вариантам сульфатных связей.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь, присутствующая в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, представляет собой одну карбаматную связь. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой две карбаматные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой три карбаматные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой четыре карбаматные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой пять карбаматных связей. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой шесть карбаматных связей.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь, присутствующая в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, представляет собой одну амидную связь. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой две амидные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой три амидные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой четыре амидные связи. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой пять амидных связей. Согласно другим вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь представляет собой шесть амидных связей.

Было обнаружено, что высокая степень дериватизации дисахаридных звеньев гиалуроновой кислоты, означающая, что число звеньев Z¹ составляет менее 80% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгате, препятствует расщепления гидрогеля определенными гиалуронидазами. В результате происходит меньшее расщепление гиалуронидазами и более актуальным становится химическое расщепление расщепляемой связи. Это делает расщепление конъюгата более предсказуемым. Причина этого в том, что уровень ферментов, таких как, например, гиалуронидазы, демонстрирует вариабельность у разных пациентов и может варьироваться между разными сайтами введения, тогда как химическое расщепление преимущественно зависит от температуры и pH, которые являются более стабильными параметрами, и, таким образом, химическое расщепление имеет тенденцию быть более предсказуемым.

Согласно некоторым вариантам осуществления -CL- представляет собой C_{1- 50} алкил, который необязательно прерывается одним или более атомами или группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^c1)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -S-, -N(R^c1)-, -OC(OR^c1)(R^c1a)- и -OC(O)N(R^c1)-,

где -T- выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8 -11-ти членного гетеробициклила, и

-R^c1, и -R^c1a выбраны из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила. H

Согласно определенным вариантам осуществления -CL- представляет собой фрагмент формулы (A)

(A),

где

- Y^1-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -D^1-и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -D²-,

- Y^2-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -D⁴- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -D³-,

- E^1-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -(C=O)- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -O-,

- E^2-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к - G^1-и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -(C=O)-,

- G^1-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -O- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к - E²-,

- G^2-имеет формулу

,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -O- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -(C=O)-,

- G^3-имеет формулу

(C- vii), ,

где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -O- и неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -(C=O)-,

-D^1-, -D²-, -D³-,-D⁴-, -D⁵-, -D⁶- и -D⁷- являются идентичными или различными и каждый независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из -O-, -NR^11-, -N⁺R¹² R^12a-, -S-, -(S=O)-, -(S(O)₂), -C(O)-, -P(O)R¹³ и -CR¹⁴R^14a-,

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³, -R^3a, -R⁴, -R^4a, -R⁵, -R^5a, -R⁶, -R^6a, -R⁷, -R^7a, -R⁸, -R^8a, -R⁹, -R^9a, -R¹⁰, -R^10a, -R¹¹, -R¹², -R^12a, -R¹³, -R¹⁴, и -R^14a являются идентичными или различными и каждый независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила,

необязательно одна или более из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, -R³/-R^3a, -R⁴/-R^4a, -R¹/-R², -R³/-R⁴, -R^1a/-R^2a, -R^3a/-R^4a, -R¹²/-R^12a, и -R¹⁴/-R^14a образуют химическую связь или соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием C_3-8 циклоалкила или с образованием кольца A или соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4- 7-ти членного гетероциклила или 8 -11-ти членного гетеробициклила или адамантила,

A выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила,

r1, r2, r5, r6, r13, r14, r15 и r16 независимо представляют собой 0 или 1,

r3, r4, r7, r8, r9, r10, r11, r12 независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, или 4,

r17, r18, r19, r20, r21 и r22 независимо представляют собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и

s1, s2, s4, s5 независимо представляют собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

s3 находится в интервале от 1 до 200, предпочтительно от 1 до 100 и более предпочтительно от 1 до 50

Согласно определенным вариантам осуществления r1 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r1 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r2 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r2 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r5 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r5 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r6 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r6 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r13 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r13 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r14 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r14 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r15 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r15 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r16 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r16 формулы (A) представляет собой 1.

Согласно определенным вариантам осуществления r3 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r3 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r4 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r4 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r3 формулы (A) и r4 формулы (A) оба представляют собой 0.

Согласно определенным вариантам осуществления r7 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r7 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r7 формулы (A) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r8 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r8 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r8 формулы (A) формулы (A) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r9 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r9 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r9 формулы (A) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r10 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r10 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r10 формулы (A) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r11 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r11 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r11 формулы (A) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления r12 формулы (A) представляет собой 0. Согласно определенным вариантам осуществления r12 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r12 формулы (A) представляет собой 2.

Согласно определенным вариантам осуществления r17 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r18 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r19 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r20 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления r21 формулы (A) представляет собой 1.

Согласно определенным вариантам осуществления s1 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления s1 формулы (A) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления s2 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления s2 формулы (A) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления s4 формулы (A) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления s4 формулы (A) представляет собой 2.

Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (A) находится в интервале от 1 до 100. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (A) находится в интервале от 1 до 75. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (A) находится в интервале от 2 до 50. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (A) находится в интервале от 2 до 40. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (A) находится в интервале от 3 до 30. Согласно определенным вариантам осуществления s3 формулы (A) представляет собой около 3.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^1a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R² формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^2a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^3a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^3a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^3a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^4a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^4a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^4a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^5a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^5a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^5a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^6a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^8a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^8a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^8a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^9a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^10a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹² формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^12a формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹³ формулы (A) представляет собой этил Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁴ формулы (A) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^14a формулы (A) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R^14a формулы (A) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R^14a формулы (A) представляет собой этил.

Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^1-формулы (A) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^2-формулы (A) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D^3-формулы (A) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁴- формулы (A) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -(S=O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁵- формулы (A) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁶- формулы (A) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -O-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -NR^11-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -N⁺R¹²R^12a-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -S-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -(S=O). Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -(S(O)₂)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -C(O)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -P(O)R¹³-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -P(O)(OR¹³)-. Согласно определенным вариантам осуществления -D⁷- формулы (A) представляет собой -CR¹⁴R^14a-.

Согласно определенным вариантам осуществления -CL- имеет формулу (B)

(B),

где

a1 и a2 независимо выбраны из группы, состоящей из a1 и a2 независимо выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14, и

b представляет собой целое число в интервале от 1 до 50.

Согласно определенным вариантам осуществления a1 и a2 формулы (B) являются разными. Согласно определенным вариантам осуществления a1 и a2 формулы (B) являются одинаковыми.

Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (B) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (B) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (B) находится в интервале от 1 до 500. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (B) находится в интервале от 2 до 250. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (B) находится в интервале от 3 до 100. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (B) находится в интервале от 3 до 50. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (B) находится в интервале от 3 до 25. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (B) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (B) представляет собой 25.

Согласно определенным вариантам осуществления -CL- имеет формулу (B- i)

(B- i).

Согласно определенным вариантам осуществления -CL- имеет формулу (C)

(C),

где

a1 и a2 независимо выбраны из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14,

b представляет собой целое число в интервале от 1 до 50, и

-R¹¹ выбран из группы, состоящей из - H и C_1-6 алкила.

Согласно определенным вариантам осуществления a1 и a2 формулы (C) являются разными. Согласно определенным вариантам осуществления a1 и a2 формулы (B) являются одинаковыми.

Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления a1 формулы (C) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 6. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 7. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 8. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 9. Согласно определенным вариантам осуществления a2 формулы (C) представляет собой 10.

Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (C) находится в интервале от 1 до 500. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (C) находится в интервале от 2 до 250. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (C) находится в интервале от 3 до 100. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (C) находится в интервале от 3 до 50. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (C) находится в интервале от 3 до 25. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (C) представляет собой 3. Согласно определенным вариантам осуществления b формулы (C) представляет собой 25.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой - H. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой н-пропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой н-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой изобутил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой втор-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой н-пентил. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой 2-метилбутила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой 2,2-диметилпропила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой н-гексила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой 2-метилпентила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой 3-метилпентила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой 2,2-диметилбутила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой 2,3-диметилбутила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ формулы (C) представляет собой 3,3-диметилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -CL- имеет формулу (C- i)

(C- i).

Согласно второму варианту осуществления фрагмент -CL- выбран из группы, состоящей из

(C- i), (C- ii),

где

каждая пунктирная линия показывает присоединение к звену Z³, и

-L^1-, -L^2-и -D имеют значения как определено для Z².

Понятно, что в формуле (C- i) две функциональные группы лекарственного средства конъюгированы с одним фрагментом -L^1-каждый, и что в формуле (C- ii) три функциональные группы лекарственного средства конъюгированы с одним фрагментом -L^1-каждый. Фрагмент -CL- формулы (C- i) соединяет два фрагмента Z³ и фрагмент -CL- формулы (C- ii) соединяет три фрагмента Z³, которые могут быть на одной и той же или на разных нитях гиалуроновой кислоты. Согласно этому варианту осуществления -CL- содержит по меньшей мере две расщепляемые связи, если -CL- имеет формулу (C- i) или по меньшей мере три расщепляемые связи, если -CL- имеет формулу (C- ii), а именно расщепляемые связи, которые соединяют D с фрагментом -L^1-. Конъюгат может содержать только фрагменты -CL- формулы (C- i), может содержать только фрагменты -CL- формулы (C- ii) или может содержать только фрагменты -CL- формулы (C- i) и формулы (C- ii).

Соответственно, конъюгат согласно этому второму варианту осуществления содержит сшитые нити гиалуроновой кислоты, с которыми множество фрагментов лекарственного средства ковалентно и обратимо конъюгированы, где конъюгат содержит множество соединенных звеньев, выбранных из группы, состоящей из

,

и,

где

неотмеченная пунктирная линия показывает точку присоединения к соседнему звену на пунктирной линии, отмеченной #, или к водороду,

пунктирная линия, отмеченная #, показывает точку присоединения к соседнему звену на неотмеченной пунктирной линии или к гидроксилу,

пунктирная линия, отмеченная §, показывает точку соединения между по меньшей мере двумя звеньями Z³ через фрагмент -CL-,

каждый -CL- содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, и каждый -CL- независимо выбран из группы, состоящей из формулы (C- i) и (C- ii)

(C- i), (C- ii),

где

пунктирные линии показывают присоединение к звену Z³,

-D, -L^1-, -L²-, -SP-, -R^a1и -R^a2 имеют значения, как определено для Z¹, Z² и Z³,

где

все звенья Z¹, присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

все звенья Z², присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

все звенья Z³, присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

число звеньев Z¹ находится в интервале от 1% до 98% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате,

число звеньев Z² находится в интервале от 0% до 98% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате,

число звеньев Z³ находится в интервале от 1% до 97% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате, при условии, что по меньшей мере одно звено Z³ присутствует на нить, которое соединено с по меньшей мере одним звеном Z³ на другой нити гиалуроновой кислоты.

Понятно, что такой гидрогель согласно второму варианту осуществления также содержит множество прореагировавших и непрореагировавших звеньев и присутствия таких фрагментов нельзя избежать. Согласно определенным вариантам осуществления сумма такого множества прореагировавших и непрореагировавших звеньевсоставляет не более 25% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате, как например, не более 10%, как например, не более 15% или как например, не более 10%.

В конъюгате согласно этому второму варианту осуществления число звеньев Z² находится в интервале от 0 до 70% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат, как например, от 2 до 15%, от 2 до 10%, от 16 до 39, от 40 до 65%, или от 50 до 60% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат.

В конъюгате согласно этому второму варианту осуществления число звеньев Z³ находится в интервале от 1 до 30% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат, как например, от 2 до 5%, от 5 до 20%, от 10 до 18%, или от 14 до 18% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат.

В конъюгате согласно этому второму варианту осуществления число звеньев Z¹ находится в интервале от 10 до 97% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат, как например, от 20 до 40%, как например, от 25 до 35%, как например, от 41 до 95%, как например, от 45 до 90%, как например, от 50 до 70% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат.

Более конкретные варианты осуществления для -D, -L^1-, -L²-, -SP-, -R^a1 и -R^a2 согласно второму варианту осуществления являются такими, как описано в настоящем документе.

Согласно третьему варианту осуществления фрагмент -CL- представляет собой фрагмент

(D- i),

где

каждая пунктирная линия показывает присоединение к звену Z³.

Понятно, что фрагмент -CL- формулы (D- i) содержит по меньшей мере одну точку разветвления, где точка разветвления может быть выбрана из группы, состоящей из

,

где

пунктирные линии показывают присоединение к плечу, и

-R^B выбран из группы, состоящей из - H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила, где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -R^B1, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил необязательно прерываются -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^B2)-, -S(O)₂N(R^B2)-, -S(O)N(R^B2)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^B2)S(O)₂N(R^B2a)-, -S-, -N(R^B2)-, -OC(OR^B2)(R^B2a)-, -N(R^B2)C(O)N(R^B2a)- и -OC(O)N(R^B2)-, где -R^B1, -R^B2, и -R^B2a выбраны из - H, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^B выбран из группы, состоящей из - H, метила и этила.

Соответственно, конъюгат согласно третьему варианту осуществления содержит сшитые нити гиалуроновой кислоты, с которыми множество фрагментов лекарственного средства ковалентно и обратимо конъюгированы, где конъюгат содержит множество соединенных звеньев, выбранных из группы, состоящей из

,

и,

где

неотмеченная пунктирная линия показывает точку присоединения к соседнему звену на пунктирной линии, отмеченной #, или к водороду,

пунктирная линия, отмеченная #, показывает точку присоединения к соседнему звену на неотмеченной пунктирной линии или к гидроксилу,

пунктирная линия, отмеченная §, показывает точку соединения между по меньшей мере двумя звеньями Z³ через фрагмент -CL-,

каждый -CL- содержит по меньшей мере одну расщепляемую связь между двумя атомами углерода, отмеченными *, соединенными фрагментом -CL-, и каждый -CL- независимо имеет формулу (D- i)

(D- i),

где

пунктирные линии показывают присоединение к звену Z³,

-D, -L^1-, -L²-, -SP-, -R^a1, и -R^a2 имеют значения, как определено для Z¹, Z² и Z³,

где

все звенья Z¹, присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

все звенья Z², присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

все звенья Z³, присутствующие в конъюгат могут быть одинаковыми или разными,

число звеньев Z¹ находится в интервале от 1% до 99% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате,

число звеньев Z² находится в интервале от 0% до 98% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате, и

число звеньев Z³ находится в интервале от 1% до 97% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате, при условии, что по меньшей мере одно звено Z³ присутствует на нить.

Понятно, что такой гидрогель согласно третьему варианту осуществления также содержит множество прореагировавших и непрореагировавших звеньев и присутствия таких фрагментов нельзя избежать. Согласно определенным вариантам осуществления сумма такого множества прореагировавших и непрореагировавших звеньевсоставляет не более 25% от общего числа звеньев, присутствующих в конъюгате, как например, не более 10%, как например, не более 15% или как например, не более 10%.

В конъюгате согласно этому третьему варианту осуществления число звеньев Z² находится в интервале от 0 до 70% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат, как например, от 2 до 15%, от 2 до 10%, от 16 до 39, от 40 до 65%, или от 50 до 60% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат.

В конъюгате согласно этому третьему варианту осуществления число звеньев Z³ находится в интервале от 1 до 30% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат, как например, от 2 до 5%, от 5 до 20%, от 10 до 18%, или от 14 до 18% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат.

В конъюгате согласно этому третьему варианту осуществления число звеньев Z¹ находится в интервале от 10 до 97% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат, как например, от 20 до 40%, как например, от 25 до 35%, как например, от 41 до 95%, как например, от 45 до 90%, как например, от 50 до 70% из расчета на все звенья, присутствующие в конъюгат.

Согласно этому третьему варианту осуществления -CL- содержит фрагмент -L²-L^1-D, поэтому присутствие звеньев Z² является необязательным согласно этому варианту осуществления. Согласно определенному варианту осуществления звенья Z² не присутствуют согласно третьему варианту осуществления. Согласно определенным вариантам осуществления конъюгат согласно третьему варианту осуществления также содержит звенья Z². Присутствие звеньев Z²может иметь такой эффект, что в случае желательной высокой загрузки лекарственного средства, что в этом варианте осуществления также означает высокую степень сшивания, нежелательной высокой степени сшивания можно избежать посредством присутствия звеньев Z².

Более конкретные варианты осуществления для-D, -L^1-, -L²-, -SP-, -R^{a1, и -Ra2} второго варианта осуществления являются такими, как описано в настоящем документе.

-SP- отсутствует или a спейсерный фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- не содержит обратимую связь, т.е. все связи в -SP- представляют собой стабильные связи.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- отсутствует.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой спейсерный фрагмент.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- не содержит расщепляемую связь, т.е. все связи -SP- являются стабильными связями. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере одна расщепляемая связь в прямом соединении между двумя атомами углерода, отмеченная * соединенным фрагментом -CL-, обеспечивается -SP-.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -T-, C_{1- 50}алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T-, C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-,

-R^y1, и -R^y1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, -T, C_{1- 50}алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T, C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)C(O)N(R^y4a)- и -OC(O)N(R^y4)-,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)C(O)OR^y5a, -N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a) и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a, и -R^y5b независимо выбран из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -T-, C_{1- 50}алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T-, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и C_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-,-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-,

-R^y1 и -R^y1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из - H, -T, C_{1- 10}алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила, где -T, C_{1- 10} алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 10} алкил, C_2-10 алкенил и C_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y4)-, -S(O)₂N(R^y4)-, -S(O)N(R^y4)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)C(O)N(R^y4a)- и -OC(O)N(R^y4)-,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила, где каждый T независимо необязательно замещен одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными,

-R^y2 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(O)R^y5, -C(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂N(R^y5R^y5a), -S(O)N(R^y5R^y5a), -S(O)₂R^y5, -S(O)R^y5, -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(O)R^y5, -N(R^y5)C(O)R^y5a, -N(R^y5)S(O)₂R^y5a, -N(R^y5)S(O)R^y5a, -N(R^y5)C(O)OR^y5a, -N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b), -OC(O)N(R^y5R^y5a) и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a, и -R^y5b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -T-, C_{1- 50}алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T-, C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_{1- 50} алкил, C_2-50 алкенил и C_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R^y3)-, -S(O)₂N(R^y3)-, -S(O)N(R^y3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(O)N(R^y3a)- и -OC(O)N(R^y3)-,

-R^y1, и -R^y1a независимо выбраны из группы, состоящей из - H, -T, C_{1- 10}алкила, C_2-10 алкенила и C_2-10 алкинила,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила,

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C_1-6 алкила, и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C_1-20 алкильную цепь, которая необязательно прервана одной или более группами, независимо выбранными из -O-, -T-, -N(R^y3)- и -C(O)N(R^y1)-, и где C_1-20 алкильная цепь необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из -OH, -T, -N(R^y3)- и -C(O)N(R^y6R^y6a), где -R^y1, -R^y6, -R^y6a независимо выбраны из группы, состоящей из H и C_{1- 4} алкила, где T выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8 -11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила, при условии, что -SP- присоединен к -X^0E- и -X^0F- через атом углерода -SP-.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- имеет молекулярную массу в интервале от 14 г/моль до 750 г/моль.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- имеет длину цепи в интервале от 1 до 20 атомов.

Согласно определенным вариантам осуществления все фрагменты -SP- конъюгата являются идентичными.

Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C_{1- 10} алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₁ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₂ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₃ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₄ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₅ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₆ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₇ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₈ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₉ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления -SP- представляет собой C₁₀ алкил.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей один или более нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению и по меньшей мере одно вспомогательное вещество. Согласно определенному варианту осуществления фармацевтическая композиция представляет собой состав в форме суспензии. Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой сухую композицию.

Такая фармацевтическая композиция может также содержать одно или более дополнительных лекарственных средств. Такие одно или более дополнительные лекарственные средства могут быть выбраны из группы, состоящей из цитотоксических/хемотерапевтических средств, ингибиторов или антагонистов иммунной контрольной точки, агонистов иммунной контрольной точки, мультиспецифических лекарственных средств, конъюгатов антитело- лекарственное средство (ADC), радионуклеотидов или нацеленных радионуклеотидных терапевтических средств, ингибиторов репарации повреждения ДНК, ингибиторов метаболизма опухоли, агонистов паттерн-распознающих рецепторов, ингибиторов протеинкиназы, агонистов хемокиновых и хемоаттрактантных рецепторов, антагонистов хемокина и хемокиновых рецепторов, агонистов цитокиновых рецепторов, агонистов рецепторов смерти, антагонистов CD47 или SIRPα, онколитических лекарственных средств, преобразующих сигнал белков, эпигенетических модификаторов, опухолевых пептидов или противоопухолевых вакцин, ингибиторов белка теплового шока (HSP), протеолитических ферментов, убиквитиновых и протеасомных ингибиторов, антагонистов молекул адгезии, и гормонов, включая гормональные пептиды и синтетические гормоны.

Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются цитотоксический/хемотерапевтический агент. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются ингибитор или антагонист иммунной контрольной точки. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются мультиспецифическое лекарственное средство. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются конъюгат антитело- лекарственное средство (ADC). Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются радионуклеотид или нацеленное радионуклеотидное терапевтическое средство. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются ингибитор репарации повреждения ДНК. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются ингибитор метаболизма опухоли. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются агонист паттерн-распознающего рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются ингибитор протеинкиназы. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются агонист хемокинового и хемоаттрактантного рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются антагонист хемокинового и хемоаттрактантного рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются агонист цитокинового рецептора. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются агонист рецептора смерти. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются антагонист CD47. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются антагонист SIRPα. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются онколитическое лекарственное средство. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются преобразующий сигнал белок. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются эпигенетический модификатор. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются опухолевый пептид или противоопухолевая вакцина. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются ингибитор белка теплового шока (HSP). Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются протеолитический фермент. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются убиквитиновый и протеасомный ингибитор. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются антагонист молекулы адгезии. Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются гормон, включая гормональные пептиды и синтетические гормоны.

Цитотоксический или химиотерапевтический агент могут быть выбраны из группы, состоящей из алкилирующих агентов, антиметаболитов, агентов, оказывающих воздействие на микротрубочки, ингибиторов топоизомеразы, цитотоксических антибиотиков, ауристатинов, ендиинов, лекситропсинов, дуокармицинов, циклопропилпирролоиндолов, пуромицина, доластатинов, производных майтансина, алкилсульфонатов, триазенов и пиперазинов.

Алкилирующий агент может быть выбраны из группы, состоящей из азотистых ипритов, как например, мехлорэтамин, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид и бусульфан, нитрозомочевин, как например, N-нитрозо-N- метилмочевина, кармустин, ломустин, семустин, фотемустин и стрептозотоцин, тетразинов, как например, дакарбазин, митозоломид и темозоломид, этилениминов, как например, альтретамин, азиридинов, как например, тиотепа, митомицин и диазиквоин, цисплатина и его производных, как например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, и неклассических алкилирующих агентов, как например, прокарбазин и гексаметилмеламин.

Антиметаболит может быть выбран из группы, состоящей из антифолатов, как например, метотрексат и пеметрексед, фторпиримидинов, как например, фторурацил и капецитабин, аналогов дезоксинуклеозидов, как например, цитарабин, гемцитабин, децитабин, азацитидин, флударабин, неларабин, кладрибин, клофарабин и пентостатин, и тиопуринов, как например, тиогуанин и меркаптопурин.

Агент, оказывающий воздействие на микротрубочки, может быть выбран из группы, состоящей из алкалоидов барвинка, как например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин и винфлунин, таксанов, как например, паклитаксел и доцетаксел, подофиллотоксинов и их производных, как например, подофиллотоксин, этопозид и тенипозид, стильбеноид фенола и его производных, как, например, зибрестат (CA4P), и BNC105.

Ингибитор топоизомеразы может быть выбраны из группы, состоящей из ингибиторов топоизомеразы I, как например, иринотекан, топотекан и камптотецин, и ингибиторов топоизомеразы II, как например, этопозид, доксорубицин, митоксантрон, тенипозид, новобиоцин, мербарон и акларубицин.

Цитотоксический антибиотик может быть выбран из группы, состоящей из антрациклинов, как например, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и идарубицин, пирарубицина, акларубицина, блеомицина, митомицина С, митоксантрона, актиномицина, дактиномицина, адриамицина, митрамицина и тирапазамина.

Ауристатин может быть выбран из группы, состоящей из monoметил ауристатина E (ммAE) и монометилауристатина F (ммAF).

Ендиин мжет быть выбран из группы, состоящей из неокарзиностатина, лидамицина (C-1027), калихеамицинов, эсперамицинов, динемицинов и гольфомицина A.

Производная майтансина может быть выбрана из группы, состоящей из ансамитоцина, мертансина (эмтансин, DM1) и равтансина (соравтансин, DM14).

Ингибитор или антагонист иммунной контрольной точки могут быть выбраны из группы, состоящей из ингибиторов CTLA- 4 (цитотоксический T- лимфоцит- ассоциированный белок 4), как например, ипилимумаб, тремелимумаб, MK -1308, FPT155, PRS010, BMS- 986249, BPI- 002, CBT509, JS007, ONC392, TE1254, IBI310, BR02001, CG0161, KN044, PBI5D3H5, BCD145, ADU1604, AGEN1884, AGEN1181, CS1002 и CP675206, ингибиторов PD -1 (запрограмированной смерти 1), как например, пембролизумаб, ниволумаб, пидилизумаб, AMP- 224, BMS- 936559, цемиплимаб и PDR001, ингибиторов PD-L1 (белок запрограмированной клеточной смерти 1), как например, MDX -1105, MEDI4736, атезолизумаб, авелумаб, BMS- 936559 и дурвалумаб, ингибиторов PD-L2 (лиганд запрограмированной смерти 2), ингибиторов KIR (иммуноглобулин-подобный рецептор клеток- киллеров), как например, лирилумаб (IPH2102) и IPH2101, ингибиторов B7- H3, как например, MGA271, ингибиторов B7- H4, как например, FPA150, ингибиторов BTLA (аттенюатор B- и T- лимфоцитов), ингибиторов LAG3 (ген активации лимфоцитов 3), как например, IMP321 (эфтилагимод альфа), релатлимаб, MK- 4280, AVA017, BI754111, ENUM006, GSK2831781, INCAGN2385, LAG3Ig, LAG525, REGN3767, Sym016, Sym022, TSR033, TSR075 и XmAb22841, ингибиторов TIM- 3 (T- клеточный иммуноглобулин и муцин-домен содержащий- 3), как например, LY3321367, MBG453, и TSR- 022, ингибиторов VISTA (V- домен Ig супрессор T клеточной активации), как например, JNJ-61610588, ингибиторов ILT2/LILRB1 (Ig- подобный транскрипт 2/лейкоцит Ig- подобный рецептор 1), ингибитора ILT3/LILRB4 (Ig- подобный транскрипт 3/лейкоцит Ig- подобный рецептор 4), ингибиторов ILT4/LILRB2 (Ig- подобный транскрипт 4/лейкоцит Ig- подобный рецептор 2), как например, MK- 4830, ингибиторов TIGIT (T клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM), как например, MK- 7684, PTZ-201, RG6058 и COM902, ингибиторов NKG2A, как например, IPH- 2201, и ингибиторов PVRIG, как например, COM701.

Одним примером ингибитора CTLA- 4 является анти-CTLA4 конъюгат или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный конъюгат содержит множество анти-CTLA4 фрагментов -D_CTLA4, ковалентно конъюгированных через по меньшей мере один фрагмент -L^1-L^2-с полимерным фрагментом Z, где -L^1-ковалентно и обратимо конъюгирован с -D_CTLA4, и -L^2-ковалентно конъюгирован с Z, и где -L^1-представляет собой линкерный фрагмент, и -L^2-представляет собой химическую связь или спейсерный фрагмент, где фрагменты -L^1-, -L^2-и Z являются такими, как описано в настоящем документе для конъюгата согласно настоящему изобретению. Согласно определенным вариантам осуществления -D_CTLA4 выбран из группы, состоящей из F_c анти-CTLA4 антител дикого типа, Fc, усиленных для эффекторной функции/FcγR связывания анти-CTLA4 антител, анти-CTLA4 антител, обычно активных в микроокружении опухоли, анти-CTLA4 малых молекул, CTLA4 антагонистических белков слияния, анти-CTLA4 антикалинов, анти-CTLA4 нанотел и анти-CTLA4 мультиспецифических биологических соединений на основе антител, scFV или других форматов. Согласно определенным вариантам осуществления -D_CTLA4 представляет собой ипилимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления -D_CTLA4 представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления анти-CTLA4 конъюгат имеет следующую структуру:

,

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к азоту амину -D_CTLA4, в частности к азоту амину ипилимумаба, и

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к Z, как например, гидрогелю, в частности к сшитому гидрогелю на основе гиалуроновой кислоты.

Понятно, что множество фрагментов -D_CTLA4-L^1-L^2-соединены с Z, если Z представляет собой гидрогель, как например, сшитый гидрогель на основе гиалуроновой кислоты.

Согласно определенным вариантам осуществления азот аминной функциональной группы -D_CTLA4 и в частности ипилимумаба представляет собой амин или остаток лизин. Согласно определенным вариантам осуществления азот аминной функциональной группы -D_CTLA4 и в частности ипилимумаба представляет собой N- концевой амин.

Согласно определенным вариантам осуществления одним или более дополнительными лекарственными средствами являются ингибитор CTLA4, как описано выше.

Агонист иммунной контрольной точки может быть выбран из группы, состоящей из агонистов CD27, как например, рекомбинантный CD70, как например, HERA-CD27L, и варлилумаб (CDX -1127), агонистов CD28, как например, рекомбинантный CD80, рекомбинантный CD86, TGN1412 и FPT155, агонистов CD40, как например, рекомбинантный CD40L, CP- 870,893, декатузумаб (SGN- 40), Chi Lob 7/4, ADC-1013 и CDX1140, агонистов 4 -1BB (CD137), как например, рекомбинантный 4 -1BBL, урелумаб, утомилумаб и ATOR-1017, агонистов OX40, как например, рекомбинантный OX40L, MEDI0562, GSK3174998, MOXR0916 и PF- 04548600, агонистов GITR, как например, рекомбинантный GITRL, TRX518, MEDI1873, INCAGN01876, MK -1248, MK- 4166, GWN323 и BMS- 986156, и агонистов ICOS, как например, рекомбинантный ICOSL, JTX-2011 и GSK3359609.

Мультиспецифическое лекарственное средство может быть выбрано из группы, состоящей из биопрепаратов и низкомолекулярных ингибиторов иммунных контрольных точек. Примерами биопрепаратов являются мультиспецифические ингибиторы иммунных контрольных точек, как например, липокалин CD137/HER2, PD1/LAG3, FS118, XmAb22841 и XmAb20717, и мультиспецифические агонисты иммунной контрольной точки. Такие мультиспецифические агонисты иммунной контрольной точки могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов суперсемейства Ig, как например, ALPN-202, агонистов суперсемейства TNF, как например, ATOR-1015, ATOR -1144, ALG.APV- 527, lipocalin/PRS- 343, PRS344/ONC0055, FAP-CD40 DARPin, MP0310 DARPin, FAP- 0X40 DARPin, EGFR-CD40 DARPin, EGFR41BB/CD137 DARPin, EGFR- 0X40/DARFPin, HER2-CD40 DARPin, HER2-41BB/CD137 DARPin, HER2-0X40 DARPin, FIBRONECTIN ED- B-CD40 DARPin, FIBRONECTIN ED- B- 41BB/CD137 и FIBRONECTIN ED- B- 0X40 DARPin, CD3 мультиспецифических агонистов, как например, блинатумомаб, солитомаб, MEDI- 565, эртумаксомаб, анти- HER2/CD3 1Fab- иммуноглобулин G TDB, GBR 1302, MGD009, MGD007, EGFRBi, EGFR-CD Probody, RG7802, PF- 06863135, PF- 06671008, MOR209/ES414, AMG212/BAY2010112 и CD3-5T4, и CD16 мультиспецифических агонистов, как например, 1633 BiKE, 161533 TriKE, OXS- 3550, OXS-C3550, AFM13 и AFM24.

Пример низкомолекулярного ингибитора иммунной контрольной точки представляет собой CA- 327 (антагонист TIM3/PD-L1).

Конъюгат антитело- лекарственное средство может быть выбран из группы, состоящей из ADC, нацеленных на гематопоэтический рак, как например, гемтузумаб озогамицин, брентуксимаб ведотин, инотузумаб озогамицин, SAR3419, BT062, SGN-CD19A, IMGN529, MDX -1203, полатузумаб ведотин (RG7596), пинатузумаб ведотин (RG7593), RG7598, милатузумаб- доксорубицин и OXS -1550, и ADC, нацеленных на антигены солидных опухолей, как например, трастузумаб эмтанзин, глембатумомаб ведотин, SAR56658, AMG -172, AMG- 595, BAY- 94- 9343, BIIB015, ворсетузумаб мафодотин (SGN- 75), ABT- 414, ASG- 414, ASG- ASG- 5ME, энфортумаб ведотин (ASG- 22ME), ASG -16M8F, IMGN853, индусатумаб ведотин (MLN- 0264), вадортузумаб ведотин (RG7450), софитузумаб ведотин (RG7458), лифастузумаб ведотин (RG7599), RG7600, DEDN6526A (RG7636), PSMA TTC, 1095 из Progenics Pharmaceuticals, лорвотузумаб мертанзин, лорвотузумаб эмтанзин, IMMU -130, сакитузумаб говитекан (IMMU -132), PF- 06263507 и MEDI0641.

Радионуклеотиды могут быть выбраны из группы, состоящей из β- излучателей, как например, ¹⁷⁷Лютеций, ¹⁶⁶гольмий, ¹⁸⁶рений, ¹⁸⁸рений, ⁶⁷медь, ¹⁴⁹прометий, ¹⁹⁹золота, ⁷⁷бром, ¹⁵³самарий, ¹⁰⁵родий, ⁸⁹стронций, ⁹⁰иттрий, ¹³¹иод, α- излучателей, как например, ²¹³висмут, ²²³радий, ²²⁵ актиний, ²¹¹астат, и излучателей электрона Оже, как например, ⁷⁷бром, ¹¹¹иод, ¹²³иод и ¹²⁵иод.

Нацеленные радионуклеотидные терапевтические средства могут быть выбраны из группы, состоящей из зевалина (⁹⁰Y- ибритумомаб тиуксетан), бексара (¹³¹I- тозитумомаб), онколима (¹³¹I-Lym 1), лимфоцида (⁹⁰Y- эпратузумаб), котара (¹³¹I-ChTNN -1/B), лабетузумаба (⁹⁰Y или ¹³¹I-CEA), терагина (⁹⁰Y- пемтумомаба), ликартина (¹³¹I- метуксимаба), радретумаба (¹³¹I-L19) PAM4 (⁹⁰Y- кливатузумаб тетраксетана), ксофиго (²²³Ra дихлорида), (¹⁷⁷Lu-DOTA-Tyr^3-октреотата) и ¹³¹I- MIBG.

Ингибитор репарации повреждения ДНК может быть выбран из группы, состоящей из ингибиторов поли(ADP- рибоза)полимеразы (PARP), как например, олапариб, рукапариб, нирапариб, велипариб, CEP 9722 и E7016, CHK1/CHK2 двойных ингибиторов, как например, AZD7762, V158411, CBP501 и XL844, CHK1 селективных ингибиторов, как например, PF477736, MK8776/SCH900776, CCT244747, CCT245737, LY2603618, LY2606368/прексазертиб, AB- IsoG, ARRY575, AZD7762, CBP93872, ESP01, GDC0425, SAR020106, SRA737, V158411 и VER250840, CHK2 ингибиторов, как например, CCT241533 и PV1019, ATM ингибиторов, как например, AZD0156, AZD1390, KU55933, M3541 и SX-RDS1, ATR ингибиторов, как например, AZD6738, BAY1895344, M4344 и M6620 (VX- 970), и ДНК-PK ингибиторов, как например, M3814.

Ингибитор метаболизма опухоли может быть выбран из группы, состоящей из ингибиторов аденозинового пути, ингибиторов метаболизма триптофана и ингибиторов аргининового пути.

Примерами ингибиторов аденозинового пути являются ингибиторы A2AR (рецептор аденозина A2A), как например, ATL- 444, истрадефиллин (KW-6002), MSX- 3, преладенант (SCH- 420,814), SCH- 58261, SCH412,348, SCH- 442,416, ST -1535, каффеин, VER-6623, VER-6947, VER- 7835, випаденант (BIIB- 014), ZM- 241,385, PBF- 509 и V81444, ингибиторы CD73, как например, IPH53 и SRF373, и ингибиторы CD39, как например, IPH52.

Примерами ингибитора метаболизма триптофана являются ингибиторы IDO, как например, индоксимод (NLG8189), эпакадостат, навоксимод, BMS- 986205 и MK- 7162, ингибиторы TDO, как например, 680C91, и двойные ингибиторы IDO/TDO.

Примерами ингибиторов аргининового пути являются ингибиторы аргиназы, как например, INCB001158.

Паттерн-распознающий агонист может быть выбран из группы, состоящей из агонистов Толл- подобных рецепторов, NOD- подобных рецепторов, RIG- I- подобных рецепторов, цитозольных ДНК сенсоров, STING и рецепторов ароматических углеводородов (AhR).

Агонисты Толл- подобного рецептора могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов TLR1/2, как например, пептидогликаны, липопротеины, Pam3CSK4, ампливант, SLP- AMPLIVANT, HESPECTA, ISA101 и ISA201, агонистов TLR2, как например, LAM- MS, LPS-PG, LTA- BS, LTA-SA, PGN- BS, PGN- EB, PGN- EK, PGN-SA, CL429, FSL -1, Pam2CSK4, Pam3CSK4, зимозан, CBLB612, SV- 283, ISA204, SMP105, убитый нагреванием Listeria monocytogenes, агонистов TLR3, как например, поли(A:U), поли(I:C) (поли- ICLC), ринтатолимод, апоксим, IPH3102, poly- ICR, PRV300, RGCL2, RGIC.1, Рибоксим (RGC100, RGIC100), Рибоксол (RGIC50) и Рибоксон, агонистов TLR4, как например, липополисахариды (LPS), неоцептин-3, глюкопиранозиллипидный адъювант (GLA), GLA-SE, G100, GLA- AF, эталонный эндотоксин клинического центра (CCRE), монофосфорилированный липид A, grass MATA MPL, PEPA10, ONT-10 (PET-Lipid A, онкотиреон), G- 305, ALD046, CRX527, CRX675 (RC527, RC590), GSK1795091, OM197MPAC, OM294DP и SAR439794, агонистов TLR2/4, как например, липид A, OM174 и PGN007, агонистов TLR5, как например, флагеллин, энтолимод, мобилан, протектан CBLB501, агонисты TLR6/2, как например, диацилированные липопротеины, диацилированные липопетиды, FSL -1, MALP- 2 и CBLB613, агонистов TLR7, как например, CL264, CL307, имиквимод (R837), TMX-101, TMX-201, TMX-202, TMX- 302, гардиквимод, S- 27609, 851, UC- IV150, 852A (3M- 001, PF- 04878691), локсорибин, полиуридиловая кислота, GSK2245035, GS- 9620, RO6864018 (ANA773, RG7795), RO7020531, изаторибин, AN0331, ANA245, ANA971, ANA975, DSP0509, DSP3025 (AZD8848), GS986, MBS2, MBS5, RG7863 (RO6870868), сотиримод, SZU101 и TQA3334, агонистов TLR8, как например, ssПолиУридин, ssРНК40, TL8-506, XG -1- 236, VTX- 2337 (мотолимод), VTX -1463, TMX- 302, VTX- 763, DN1508052 и GS9688, агонистов TLR7/8, как например, CL075, CL097, поли(dT), резиквимод (R- 848, VML600, S28463), MEDI9197 (3M- 052), NKTR262, DV1001, IMO4200, IPH3201 и VTX1463, агонистов TLR9, как например, CpG DNA, CpG ODN, лефитолимод (MGN1703), SD-101, QbG10, CYT003, CYT003-QbG10, DUK-CpG- 001, CpG- 7909 (PF- 3512676), GNKG168, EMD 1201081, IMO- 2125, IMO-2055, CpG10104, AZD1419, AST008, IMO2134, MGN1706, IRS 954, 1018 ISS, актилон (CPG10101), ATP00001, AVE0675, AVE7279, CMP001, DIMS0001, DIMS9022, DIMS9054, DIMS9059, DV230, DV281, EnanDIM, геплисав (V270), каппапрокт (DIMS0150), NJP834, NPI503, SAR21609 и толамба, и агонистов TLR7/9, как например, DV1179.

Примерами CpG ODN являются ODN 1585, ODN 2216, ODN 2336, ODN 1668, ODN 1826, ODN 2006, ODN 2007, ODN BW006, ODN D-SL01, ODN 2395, ODN M362 и ODN D-SL03.

NOD- подобные рецепторы могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов NOD1, как например, C12-iE-DAP, C14-Tri-LAN- Gly, iE-DAP, iE-Lys, и Tri-DAP, и агонистов NOD2, как например, L18-MDP, MDP, M-TriLYS, мурабутид и N- гликолил- MDP.

RIG- I- подобные рецепторы могут быть выбраны из группы, состоящей из 3p- hpРНК, 5’ppp-DsРНК, 5’ppp РНК (M8), 5’OH РНК с перегибом (CBS -13-BPS), 5’PPP SLR, KIN100, KIN 101, KIN1000, KIN1400, KIN1408, KIN1409, KIN1148, KIN131A, poly(dA:dT), SB9200, RGT100 и хилтонола.

Цитозольные ДНК сенсоры могут быть выбраны из группы, состоящей из cGAS агонистов, dsDNA- EC, G3-YSD, HSV-60, ISD, ODN TTAGGG (A151), поли(dG:dC) и VACV- 70.

STING может быть выбран из группы, состоящей из MK -1454, ADU-S100 (MIW815), 2’3’-CGAMP, 3’3’-CGAMP, c- ди- AMP, c- ди- GMP, cAIMP (CL592), cAIMP дифтор (CL614), cAIM(PS)₂ дифтор (Rp/Sp) (CL656), 2’2’-CGAMP, 2’3’-CGAM(PS)2 (Rp/Sp), 3’3’-CGAM фторированного, c- ди- AMP фторированного, 2’3`-C- ди- AMP, 2’3’-C- ди- AM(PS)2 (Rp,Rp), c- ди- GMP фторированного, 2’3’-C- ди- GMP, c- ди- IMP, c- ди- UMP и DMXAA (вадимезан, ASA404).

Рецептор ароматических углеводородов (AhR) может быть выбран из группы, состоящей из FICZ, ITE и L- кунуренина.

Ингибитор протеинкиназы может быть выбран из группы, состоящей из ингибиторов рецепторной тирозинкиназы, ингибиторов внутриклеточной киназы, ингибиторов циклинзависимой киназы, ингибиторов фосфоинозитид- 3-киназы, ингибиторов митоген-активируемой протеинкиназы, ингибиторов ядерного фактора каппа- β киназы (IKK) и ингибиторов Wee -1.

Примерами ингибиторов рецепторной тирозинкиназы являются ингибиторы рецептора EGF, как например, афатиниб, цетуксимаб, эрлотиниб, гефитиниб, пертузумаб и маргетуксимаб, ингибиторы рецептора VEGF, как например, акситиниб, ленватиниб, пегаптаниб и линифаниб (ABT- 869), ингибиторы рецепторов C- KIT, как например, CDX0158 (KTN0158), ингибиторы ERBB2 (HER2), например, герцептин (трастузумаб), ингибиторы рецептора ERBB3, как например, CDX3379 (MEDI3379, KTN3379) и AZD8931 (сапитиниб), ингибиторы рецептора FGF, как например, эрдафитиниб, ингибиторы рецептора AXL, как например, BGB324 (BGB 324, R 428, R428, бемцентиниб) и SLC391, и ингибиторы рецепторов МЕТ, как например, CGEN241.

Примерами ингибиторов внутриклеточной киназы являются ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), например, ибрутиниб, акалабрутиниб, GS- 4059, спебрутиниб, BGB- 3111, HM71224, занубрутиниб, ARQ531, BI- BTK1 и векабрутиниб, ингибиторы тирозинкиназы селезенки, как например, фостаматиниб, ингибиторы тирозинкиназы Bcr- Abl, например, иматиниб и нилотиниб, ингибиторы янус- киназы, например, руксолитиниб, тофацитиниб и федратиниб, и мультиспецифические ингибиторы тирозинкиназы, например, босутиниб, кризотиниб, кабозантиниб, дазатиниб, энтректиниб, лапатиниб, мубритиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, SU6656 и вандетаниб.

Одним примером ингибитора тирозинкиназы является конъюгат ингибитора тирозинкиназы (“TKI”) или его фармацевтически приемлемая соль, где указанный конъюгат содержит множество фрагментов TKI -D_TKI, ковалентно конъюгированных через по меньшей мере один фрагмент -L^1-L^2-с полимерным фрагментом Z, где -L¹- ковалентно и обратимо конъюгирован с -D_TKI и -L^2-ковалентно конъюгирован с Z, и где -L^1-представляет собой линкерный фрагмент и -L^2-представляет собой химическую связь или спейсерный фрагмент, где фрагменты -L^1-, -L^2-и Z являются такими, как описано в настоящем документе для конъюгата согласно настоящему изобретению. Согласно определенным вариантам осуществления -D_TKI выбран из группы, состоящей из ингибиторов тирозинкиназного рецептора, внутриклеточных киназных ингибиторов, ингибиторов циклин-зависимой киназы, ингибиторов фосфоинозитид- 3-киназы (PI3K), митоген-активируемых ингибиторов протеинкиназы, ингибиторов ядерного фактора каппа- β киназы (IKK) и ингибиторов Wee -1. Согласно определенным вариантам осуществления -D_TKI представляет собой акситиниб. Согласно определенным вариантам осуществления -D_TKI представляет собой ленватиниб. Согласно определенным вариантам осуществления -D_TKI представляет собой пегаптаниб. Согласно определенным вариантам осуществления -D_TKI переставляет собой линифаниб.

Согласно определенным вариантам осуществления конъюгат TKI имеет следующую структуру

,

где

пунктирная линия показывает присоединение Z, такого как гидрогель на основе ПЭГ или гидрогель на основе гиалуроновой кислоты.

Согласно определенным вариантам осуществления конъюгат TKI имеет следующую структуру

,

где

пунктирная линия показывает присоединение Z, такого как гидрогель на основе ПЭГ или гидрогель на основе гиалуроновой кислоты.

Согласно определенным вариантам осуществления конъюгат TKI имеет следующую структуру

,

где

пунктирная линия показывает присоединение Z, такого как гидрогель на основе ПЭГ или гидрогель на основе гиалуроновой кислоты.

Согласно определенным вариантам осуществления конъюгат TKI имеет следующую структуру

,

где

пунктирная линия показывает присоединение Z, такого как гидрогель на основе ПЭГ или гидрогель на основе гиалуроновой кислоты.

Примерами ингибиторов циклинзависимой киназы являются рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб, трилациклиб, пурваланол А, оломуцин II и MK- 7965.

Примерами ингибиторов фосфоинозитид- 3-киназы являются IPI549, GDc- 0326, пиктилизиб, серабелисиб, IC- 87114, AMG319, селеталисиб, идеалисиб и CUDC907.

Примерами ингибиторов митоген-активируемой протеинкиназы являются ингибиторы Ras/фарнезил трансферазы, такие как типирафиниб и LB42708, ингибиторы Raf, такие как регорафениб, энкорафениб, вемурафениб, дабрафениб, сорафениб, PLX- 4720, GDC- 0879, AZ628, лифирафениб, PLX7904 и RO5126766, ингибиторы MEK, такие как кобиметиниб, траметиниб, биниметиниб, селуметиниб, пимасертиб, рефаметиниб и PD0325901, ингибиторы ERK, такие как MK- 8353, GDC- 0994, уликсертиниб и SCH772984.

Примерами ингибиторов ядерного фактора каппа- β киназы (IKK) являются BPI- 003 и AS602868.

Примером ингибитора Wee -1 является адавосертиб.

Хемокиновый рецептор и агонист хемоаттрактантного рецептора могут быть выбраны из группы, состоящей из хемокиновых рецепторов CXC, хемокиновых рецепторов СС, хемокиновых рецепторов С, хемокиновых рецепторов СХ3С и рецепторов для хемоаттрактанта.

Хемокиновый рецептор CXC может быть выбран из группы, состоящей из агонистов CXCR1, как например, рекомбинантный CXCL8 и рекомбинантный CXCL6, агонистов CXCR2, как например, рекомбинантный CXCL8, рекомбинантный CXCL1, рекомбинантный CXCL2, рекомбинантный CXCL3, рекомбинантный CXCL5, рекомбинантный CXCL6, MGTA 145 и SB251353, агонистов CXCR3, как например, рекомбинантный CXCL9, рекомбинантный CXCL10, рекомбинантный CXCL11 и рекомбинантный CXCL4, агонистов CXCR4, как например, рекомбинантный CXCL12, ATI2341, CTCE0214, CTCE0324 и NNZ4921, агонистов CXCR5, как например, рекомбинантный CXCL13, агонистов CXCR6, как например, рекомбинантный CXCL16, и агонистов CXCL7, как например, рекомбинантный CXCL11.

Хемокиновый рецептор CC может быть выбран из группы, состоящей из агонистов CCR1, как например, рекомбинантный CCL3, ECI301, рекомбинантный CCL4, рекомбинантный CCL5, рекомбинантный CCL6, рекомбинантный CCL8, рекомбинантный CCL9/10, рекомбинантный CCL14, рекомбинантный CCL15, рекомбинантный CCL16, рекомбинантный CCL23, PB103, PB105 и MPIF1, агонистов CCR2, как например, рекомбинантный CCL2, рекомбинантный CCL8, рекомбинантный CCL16, PB103 и PB105, агонистов CCR3, как например, рекомбинантный CCL11, рекомбинантный CCL26, рекомбинантный CCL7, рекомбинантный CCL13, рекомбинантный CCL15, рекомбинантный CCL24, рекомбинантный CCL5, рекомбинантный CCL28 и рекомбинантный CCL18, агонистов CCR4, как например, рекомбинантный CCL3, ECI301, рекомбинантный CCL5, рекомбинантный CCL17 и рекомбинантный CCL22, агонистов CCR5, как например, рекомбинантный CCL3, ECI301, рекомбинантный CCL5, рекомбинантный CCL8, рекомбинантный CCL11, рекомбинантный CCL13, рекомбинантный CCL14, рекомбинантный CCL16, PB103 и PB105, агонистов CCR6, как например, рекомбинантный CCL20, агонистов CCR7, как например, рекомбинантный CCL19 и рекомбинантный CCL21, агонистов CCR8, как например, рекомбинантный CCL1, рекомбинантный CCL16, PB103 и PB105, агонистов CCR9, как например, рекомбинантный CCL25, агонистов CCR10, как например, рекомбинантный CCL27 и рекомбинантный CCL28, и агонистов CCR11, как например, рекомбинантный CCL19, рекомбинантный CCL21 и рекомбинантный CCL25.

Хемокиновые рецепторы C могут представлять собой агонист XCR1, как например, рекомбинантный XCL1 или рекомбинантный XCL2.

Хемокиновые рецепторы CX3C могут представлять собой агонист CX3CR1, как например, рекомбинантный CX3CL1.

Хемоаттрактантные рецепторы могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов рецепторов формилпептида, как, например, N- формилпептиды, N- формилметионин-лейцил- фенилаланин, энфувиртид, T21/DP107, аннексин A1, Ac2-26 и Ac9- 25, агонисты рецептора C5a, и агонисты хемокин-подобного рецептора 1, как например, хемерин.

Хемокиновые антагонисты могут быть выбраны из группы, состоящей из ингибиторов хемокинов CXCL, как например, UNBS5162, ингибиторов CXCL8, как например, BMS986253 и PA620, ингибиторов CXCL10, как например, TM110, эльделумаб и NI0801, ингибиторов CXCL12, как например, NOX-A12 и JVS100, ингибиторов CXCL13, как например, VX5, ингибиторов CCL2, как например, PA508, ABN912, AF2838, BN83250, BN83470, C243, CGEN54, CNTO888, NOXE36, VT224 и SSR150106, ингибиторов CCL5, как например, HGS1025 и NI0701, ингибиторов CCL2/CCL5, как например, BKTP46, ингибиторов CCL5/FMLP рецептора, как например, RAP160, ингибиторов CCL11, как например, бертилимумаб и RAP701, ингибиторов CCL5/CXCL4, как например, CT2008 и CT2009, ингибиторов CCL20, как например, GSK3050002, и ингибиторов CX3CL1, как например, кетмолимаб.

Антагонисты хемокинового рецептора могут быть выбраны из группы, состоящей из ингибиторов CXCR1, как например репертаксин, CCX832, FX68 и KB03, ингибиторов CXCR2, как например AZD5069, AZD5122, AZD8309, GSK1325756, GSK1325756H, PS291822, SB332235 и SB656933, ингибиторов CXCR1/CXCR2, как например DF1970, DF2156A, DF2162, DF2755A, репариксин, SX576, SX682, PACG31P, AZD4721 и PA401, ингибиторов CXCR3, ингибиторов CXCR4, как например BL8040, ингибиторов CXCR4/E- селектин, как например GMI1359, ингибиторов CXCR6, как например CCX5224, ингибиторов CCR1, как например AZD4818, BAY865047, BMS817399, CCX354, CCX634, CCX9588, CP481715, MLN3701, MLN3897, PS031291, PS375179 и PS386113, ингибиторов CCR2, как например AZD2423, BL2030, BMS741672, CCX140, CCX598, CCX872, CCX915, CNTX6970, INCB3284, INCB3344, INCB8696, JNJ17166864, JNJ27141491, MK0812, OPLCCL2LPM, PF4136309, сероцион, STIB0201, STIB0211, STIB0221, STIB0232, STIB0234, TAK202, TPI526, ингибиторов CCR2/CCR5, как например PF04634817, RAP103 и TBR652, ингибиторов CCR2/CCR5/CCR8, как например RAP310, ингибиторов CCR3, как например ASM8, AXP1275, BMS639623, CM101, DPC168, GW766994, GW824575, MT0814, OPLCCL11LPM и QAP642, ингибиторов CCR4, как например AT008, AZD2098, CCX6239, FLX193, FLX475, GBV3019, GSK2239633, IC487892 и потелигео, ингибиторов CCR5, как например 5P12-RANTES, AZD5672, AZD8566, CMPD167, ESN196, GSK706769, GW873140, HGS004, INCB15050, INCB9471, L872, микробицид, PF232798, PRO140, RAP101, SAR113244, SCH350634, SCH351125, SCH417690, селзентри, TAK779, TBR220, TD0232 и VX286, ингибиторов CCR5/CXCR4, как например AMD887, ND401 и SP01A, ингибиторов CCR6, как например CCX507, CCX9664 и STIB100X, ингибиторов CCR6, как например CCX025, CCX507, CCX807, eut22, MLN3126, POL7085, трафицет- EN, ингибиторов CXCR3, как например AMG487, AT010, STIA120X, ингибиторов CXCR4, как например AD114, AD214, ALX0651, ALX40- 4C, AMD070, AT007, AT009, BKT170, BMS936564, селиксафор, CTCE9908, GBV4086, GSK812397, KRH2731, KRH3140, LY2510924, LY2624587, мозобил, OPLCXCL12LPM, PF06747143, POL6326, Q122, ревиксил, TG0054, USL311, X4P001 и X4P002, и ингибиторов CXCR7, как например CCX650 и CCX662.

Агонисты цитокинового рецептора могут быть выбраны из группы, состоящей из мРНК, ДНК или плазмид, кодирующих гены IL- 2, IL -15, IL- 7, IL-10, IL -12, IL- 21, IFNα 1- 17, IFNβ, IFNγ, IL -18, IL- 27, TNFα, GM-CSF, FLT3L и TRAIL и рекомбинантные белки, как например, агонисты IL- 2/IL -15 β/γ рецепторов, агонисты IL-10 рецептора, агонисты IL -12 рецептора, агонисты IL -18 рецептора, агонисты IL- 21 рецептора, агонисты IL- 7 рецептора, агонисты IFNα/β рецептора, агонисты IFN γ рецептора, агонисты FLT3 рецептора и агонисты TNFα рецептора.

Примерами агонистов IL- 2/IL -15 β/γ рецептора являются рекомбинантный IL- 2, рекомбинантный IL -15, ALKS4230, ALT803, APN301, MDNA109, NKTR214, RG7461, RG7813, AM0015, NIZ985, NKTR255, RTX- 212, SO-C101, XmAb24306, L19- IL2, THOR- 707 и PB101.

Согласно определенным вариантам осуществления агонист IL- 2 является таким, как описано в WO2019/185705A1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объёме. В частности, агонист IL- 2 согласно определенным вариантам осуществления представляет собой конъюгат, содержащий белок IL- 2 согласно SEQ ID NO:1

PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTCMLT FKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFSQSIIST LT,

где сера цистеина в положении 37 в SEQ ID NO:1 конъюгирована с фрагментом формулы (2)

(2),

где пунктирная линия показывает присоединение указанной серы, и

n представляет собой около 113 или около 226,

и где азот амина боковой цепи любого из остатков лизина, т.е. одного из остатков лизина, выбранного из группы, состоящей из остатков лизина в положениях 7, 8, 31, 34, 42, 47, 48, 53, 63, 75 и 96 в SEQ ID NO: 1, конъюгирован с фрагментом формулы (3 )

(3),

где пунктирная линия показывает присоединение указанного азота боковой цепи указанного остатка лизина, и

p1, p2, p3 и p4 независимо представляют собой целое число в интервале от 200 до 250.

Согласно определенному варианту осуществления последовательность белка IL- 2 отличается по меньшей мере на одну аминокислоту от последовательности SEQ ID NO: 1, как например, на одну аминокислоту, на две аминокислоты, на три аминокислоты, на четыре аминокислотами или на пять аминокислот.

Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (2) представляет собой 113. Согласно определенным вариантам осуществления n в формуле (2) представляет собой 226.

Согласно определенным вариантам осуществления p1, p2, p3 и p4 независимо представляют собой целое число в интервале от 220 до 240. Согласно определенным вариантам осуществления p1, p2, p3 и p4 являются одинаковым целом числом.

Примерами агонистов IL -12 рецептора являются AM0012, AS1409, додекин, HemaMax, LipoVIL12, MSB0010360N и NHS- IL12.

Примером агониста IL -18 рецептора является SB485232.

Примером агониста IL- 21 рецептора является BMS982470 (дененикокин).

Примерами агониста IL- 7 рецептора являются CYT107, CYT99007 и GX- I7.

Примерами агониста TNFα рецептора являются L19-TNFα, ауримун, беромун, BreMel/TNFα, фибромун, рефнот и TNFPEG20.

Агонисты рецепторов смерти могут быть выбраны из группы, состоящей из TRAILR1/DR4 агонистов, как например, AMG951 (дуланермин), APG350, APG880, HGSETR1 (мапатумумаб) и SL231, и TRAILR2/DR5 агонистов, как например, AMG655, DS8273, HGSETR2 (лексатумумаб), HGSTR2J, IDD004/GEN1029, INBRX109, LBY135, MEDI3039, PRO95780, RG7386 и TAS266.

Антагонисты CD47 могут быть выбраны из группы, состоящей из ALX148, CC- 90002, Hu5F9G4, SRF231, TI061, TTI-621, TTI-622, AO176, IBI188, IMC002 и LYN00301.

Примером антагониста SIRPα является FSI89.

Примерами онколитических лекарственных средств являются CAVATAK, BCG, мобилан, TG4010, Pexa- Vec (JX- 594), JX- 900, JX- 929 и JX- 970.

Примерами преобразующих сигнал белков являются Fn14-TRAIL (KAHR101), CTLA4- FasL (KAHR102), PD1- 41BBL (DSP 105), PD1- CD70 (DSP 106) и SIRPα- 41BBL (DSP 107).

Эпигенетические модификаторы могут быть выбраны из группы, состоящей из ингибиторов ДНК метилтрансферазы, ингибиторов лизин-специфической деметилазы 1, ингибиторов Zeste гомолога 2, ингибиторов белка бромодомена и внеконцевого мотива (BET), как например, GSK525762, и ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), как например, beleodaq, SNDX275 и CKD- M808.

Примерами опухолевых пептидов/противоопухолевых вакцин являются NY- ESO, WT1, MART -1, IO102 и PF- 06753512.

Примерами ингибиторов белка теплового шока (HSP) являются ингибиторы HSP90, как например, PF- 04929113 (SNX- 5422).

Примерами протеолитических ферментов являются рекомбинантная гиалуронидаза, как например, rHuPH20 и PEGPH20.

Убиквитиновые и протеасомные ингибиторы могут быть выбраны из группы, состоящей из ингибиторов убиквитин-специфической протеазы (USP), например, P005091, ингибиторов протеасомы 20S, как например, бортезимиб, карфилзомиб, иксазомиб, опрозомиб, деланзомиб и целастрол, и ингибиторов иммунопротеасом, как например, ONX- 0914.

Антагонисты молекул адгезии могут быть выбраны из группы, состоящей из антагонистов β2-интегрина, как например, имприм PGG, и антагонистов селектина.

Гормоны могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов рецепторов гормонов и антагонистов рецепторов гормонов.

Примером агониста рецептора гормона является агонисты соматостатинового рецептора, как например, соматостатин, ланреотид, октреотид, FX125L, FX141L и FX87L.

Примерами антагонистов рецепторов гормонов являются антиандрогены, антиэстрогены и антипрогестагены. Примерами антиандрогенов являются стероидные антиандрогены, как например, ципротерон ацетат, мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, спиронолактон, оксендолон и осатерон ацетат, нестероидные антиандрогены, например, флутамид, бикалутамид, нилутамид, топилутамид, энзалутамид и апалутамид, ингибиторы синтеза андрогенов, например, кетоконазол, абиратерона ацетат, севитеронел, аминоглютетимид, финастерид, дутастерид, эпристерид и альфатрадиол. Примерами антиэстрогенов являются селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), как например, тамоксифен, кломифен, фарестон и ралоксифен, молчащие антагонисты ER и селективный деградатор рецепторов эстрогена (SERD), например, фулвестрант, ингибиторы ароматазы, как, например, анастрозол, летрозол, экземестан, ворозол, форместан и фадрозол, и антигонадотропины, как например, тестостерон, прогестагены и аналоги GnRH. Примерами антипрогестагенов являются мифепристон, лилопристон и онапристон.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство фармацевтической композиции представляет собой ниволумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой пембролизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой атезолизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой авелумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой дурвалумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой ипилимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой цетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой маргетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает резиквимод, т.е. один тип -D представляет собой резиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой один из блокаторов CD47 или SIRPα, описанных выше. Понятно, что конъюгаты могут не только высвобождать резиквимод или содержать фрагменты -D в форме резиквимода, но также могут содержать один или более других типов -D.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство фармацевтической композиции представляет собой ниволумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой пембролизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой атезолизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой авелумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой дурвалумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой ипилимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой цетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой маргетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает имиквимод, т.е. один тип -D представляет собой имиквимод, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой один из блокаторов CD47 или SIRPα, описанных выше. Понятно, что конъюгаты могут не только высвобождать имиквимод или содержать фрагменты -D в форме имиквимода, но также могут содержать один или более других типов -D.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство фармацевтической композиции представляет собой ниволумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой пембролизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой атезолизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой авелумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой дурвалумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой ипилимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой цетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой маргетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает SD-101, т.е. один тип -D представляет собой SD-101, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой один из блокаторов CD47 или SIRPα, описанных выше. Понятно, что конъюгаты могут не только высвобождать SD-101 или содержать фрагменты -D в форме SD-101, но также могут содержать один или более других типов -D.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство фармацевтической композиции представляет собой ниволумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой пембролизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой атезолизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой авелумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой дурвалумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой ипилимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой цетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой маргетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает CMP001, т.е. один тип -D представляет собой CMP001, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой один из блокаторов CD47 или SIRPα, описанных выше. Понятно, что конъюгаты могут не только высвобождать CMP001 или содержать фрагменты -D в форме CMP001, но также могут содержать один или более других типов -D.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство фармацевтической композиции представляет собой ниволумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой пембролизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой атезолизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой авелумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой дурвалумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой ипилимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой цетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой маргетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает MK-1454, т.е. один тип -D представляет собой MK-1454, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой один из блокаторов CD47 или SIRPα, описанных выше. Понятно, что конъюгаты могут не только высвобождать MK-1454 или содержать фрагменты -D в форме MK-1454, но также могут содержать один или более других типов -D.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство фармацевтической композиции представляет собой ниволумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой пембролизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой атезолизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой авелумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство фармацевтической композиции представляет собой дурвалумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой ипилимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой цетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой маргетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает ADU-S100, т.е. один тип -D представляет собой ADU-S100, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой один из блокаторов CD47 или SIRPα, описанных выше. Понятно, что конъюгаты могут не только высвобождать ADU-S100 или содержать фрагменты -D в форме ADU-S100, но также могут содержать один или более других типов -D.

Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство фармацевтической композиции представляет собой ниволумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой пембролизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой атезолизумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой авелумаб Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой дурвалумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой ипилимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой тремелимумаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой цетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой маргетуксимаб. Согласно определенным вариантам осуществления нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением высвобождает 2'3'-cGAMP, т.е. один тип -D представляет собой 2'3'-cGAMP, и одно или более дополнительное лекарственное средство представляет собой один из блокаторов CD47 или SIRPα, описанных выше. Понятно, что конъюгаты могут не только высвобождать 2'3'-cGAMP или содержать фрагменты -D в форме 2'3'-cGAMP, но также могут содержать один или более других типов -D.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего пациента, нуждающегося в лечении одного или нескольких заболеваний, которые можно лечить с помощью лекарственного средства PRRA, включающему стадию введения указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащий нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению.

Согласно определенным вариантам осуществления одно или несколько заболеваний, которые можно лечить с помощью лекарственного средств PRRA, представляют собой нарушения пролиферации клеток. Примеры таких нарушений пролиферации клеток являются такими, как описано в настоящем документе. В частности, нарушением пролиферации клеток, которое можно лечить с помощью нерастворимого в воде PRRA с контролируемым высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей нерастворимый в воде PRRA с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению, является рак. Такой рак может быть выбран из группы, состоящей из жидких опухолей, солидных опухолей и лимфом.

Опухолью лимфатической ткани может быть лейкоз или миелоидная неоплазма, как например, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелобластный лейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз, лимфобластный лейкоз, миелоидный лейкоз, лейкоз клеток плазмы, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное новообразование (MPN), пост- MPN AML, пост- MDS AML, del(5q)- ассоциированный MDS высокого риска или AML, хронический миелобластный лейкоз бластной фазы, множественная миелома, миелодиспластический синдром, хронические миелопролиферативные нарушения, плазмоклеточная опухоль и макроглобулинемия Вальденстрёма.

Солидная опухоль или лимфома могут быть выбраны из группы, состоящей из рака губ и полости рта, рака полости рта, рака печени/печеночноклеточного рака, первичного рака печени, рака легкого, лимфомы, злокачественной мезотелиомы, злокачественной тимомы, рака кожи, интраокулярной меланомы, метастатического плоскоклеточного рака шеи с первичной латентностью, синдрома множественной эндокринной неоплазии у детей, фунгоидного микоза, рака придаточных пазух носа и полости носа, рака носоглотки, нейробластомы, рака ротоглотки, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака паращитовидных желёз, феохромобластомы, опухоли гипофиза, адренокортикальной карциномы, связанных со СПИДом злокачественных новообразований, рака анального канала, рака желчного протока, рака мочевого пузыря, рака головного мозга и нервной системы, рак молочной железы, аденомы бронха/карциноида, карциноидной опухоли желуодчно- кишечного тракта, карциномы, колоректального рака, рака эндометрия, рака пищевода, экстракраниальной герминогенной опухоли, внегонадной гоноцитомы, внепечёночного рака желчного протока, рака желчного пузыря, желудочного рака (желудка), гестационной трофобластической опухоли, рака головы и шеи, гипофарингеального рака, карциномы островковых клеток (эндокринной части поджелудочной железы), рака почки/почечно- клеточного рака, рака гортани, плевролёгочной бластомы, рака предстательной железы, переходно- клеточного рака почечной лоханки и мочеточника, ретинобластомы, рака слюнных желёз, саркомы, синдрома Сезари, рака тонкой кишки, рака мочеполовой системы, злокачественной тимомы, рака щитовидной железы, опухоли Вильмса и холангиокарциномы.

Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак печени/печеночноклеточный рак. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак легкого. Согласно определенным вариантам осуществления раком является лимфома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является злокачественная тимома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак кожи. Согласно определенным вариантам осуществления раком является метастатический плоскоклеточный рак шеи с первичной латентностью. Согласно определенным вариантам осуществления раком является нейробластома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак яичников. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак поджелудочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак желчного протока. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак мочевого пузыря. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак головного мозга и нервной системы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак молочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является карциноидная опухоль желуодчно- кишечного тракта. Согласно определенным вариантам осуществления раком является карцинома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является колоректальный рак. Согласно определенным вариантам осуществления раком является внепечёночный рак желчного протока. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак желчного пузыря. Согласно определенным вариантам осуществления раком является желудочный рак (желудка). Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак головы и шеи. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак почки/почечно- клеточный рак. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак предстательной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является саркома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак тонкой кишки. Согласно определенным вариантам осуществления раком является рак мочеполовой системы.

Примерами рака легкого являются немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого. Согласно определенным вариантам осуществления раком является немелкоклеточный рак легкого. Согласно определенному варианту осуществления раком является мелкоклеточный рак легкого.

Примером лимфомы являются лимфома, связанная со СПИДом, первичная лимфома центральной нервной системы, Т- клеточная лимфома, кожная Т- клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, лимфома Ходжкина во время беременности, неходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома во время беременности и ангиоиммунобластная лимфома.

Примерами рака кожи являются меланома и карцинома из клеток Меркеля. Согласно определенному варианту осуществления раком является рак кожи. Согласно определенному варианту осуществления раком является карцинома из клеток Меркеля.

Рак яичников может представлять собой, например, эпителиальный рак, гоноцитому или пограничную опухоль яичника. Согласно определенным вариантам осуществления раком является эпителиальный рак. Согласно определенным вариантам осуществления раком является гоноцитома. Согласно определенным вариантам осуществления раком является пограничная опухоль яичника.

Рак поджелудочной железы может представлять собой, например, экзокринную опухоль/аденокарциному, эндокринную опухоль поджелудочной железы (PET) или нейроэндокринную опухоль (NET). Согласно определенным вариантам осуществления раком является экзокринная опухоль/аденокарцинома. Согласно определенным вариантам осуществления опухолью является эндокринная опухоль поджелудочной железы. Согласно определенным вариантам осуществления раком является нейроэндокринная опухоль.