Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к N-(1H-имидазол-2-ил)бензамиду или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарству, сольвату или стереоизомеру и содержащей его фармацевтической композиции в качестве активного ингредиента, который ингибирует активность IRAK-4 (ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 киназа 4).
Уровень техники
Ассоциированные с рецептором интерлейкина-1 киназы (IRAKs) критически важно участвуют в регуляции внутриклеточный сетей передачи сигналов, регулирующих воспаление. IRAKs экспрессируются во многих типах клеток и могут опосредовать сигналы от разных клеточных рецепторов, включая Toll-подобные рецепторы (TLRs).
Семейство IRAK состоит из четырех представителей, IRAK-1, IRAK-2, IRAK-3/M и IRAK-4. Эти белки характеризуются типичным N-концевым доменом смерти, который опосредует взаимодействие с адапторными белками семейства MyD88 (ген миелоидной дифференцировки первичного ответа 88) и расположенным в центре киназным доменом.
MyD88 связывается с белком, обозначенным, как IRAK (связывающаяся с рецептором IL-1 киназа). IRAK затем фосфорилируется и отделяется от комплекса с рецептором, взаимодействует с фактором 6, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF-6), который передает сигналы на последующие эффекторы. TRAF6 активирует фактор транскрипции NF-каппа B путем запуска каскада NIK/IKK киназы. NF-каппа B регулирует целый ряд генов и таким образом регулирует иммунные и воспалительные реакции.
Показано, что белки IRAK, а также MyD88 играют роль в передаче сигналов кроме поступающих от рецепторов IL-1R, включая сигналы, запускаемые активацией рецепторов IL-18 и рецепторов LPS (липополисахарид). Из четырех представителей семейства IRAK, IRAK-4 является ключевым медиатором врожденного иммунного ответа, управляемого с помощью IL-1R (рецептор интерлейкина-1), IL-18R (рецептор интерлейкина-18), IL-33R (рецептор интерлейкина-33) и TLRs. Поскольку IRAK-4 является ферментом серин/треонинкиназой, который играет существенную роль в передаче сигналов рецепторов Toll/IL-1 (TIRs), он считается "главным IRAK". При условиях сверхэкспрессии все IRAKs могут опосредовать активацию ядерного фактора κΒ (NF-κΒ) и каскады сигналов индуцированного стрессом активированной митогенов протеинкиназы (MAPK). Однако IRAK-2 и IRAK-3/M являются каталитически неактивными, а IRAK-1 и IRAK-4 обладают киназной активностью.
Тогда как активность киназы IRAK-1 может не быть существенной для индуцированной IL-1-активации NF-kB, для передачи сигналов для IRAK-4 необходима его киназная активность. С учетом центральной роли IRAK-4 в Toll-подобной/IL-lR передаче сигналов и иммунологической защите ингибиторы IRAK-4 участвуют в качестве ценных терапевтических средств в воспалительных заболеваниях, сепсисе и связанных с иммунитетом нарушениях.
При этом, хотя производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-d]пиримидина (WO 2012/007375), производные индазолилтриазола (WO2012/084704), производные индазола (WO 2015/104662), производные бициклического гетероциклила (WO 2015/104688) и производные тиазоло[5,4-d]пиримидина (WO 2015/048281) разработаны в качестве ингибитора киназы IRAK-4, все же необходимо разработать новый ингибитор киназы IRAK-4, обладающий превосходной ингибирующей активностью.
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Соответственно, авторы настоящего изобретения провели разработку нового соединения, обладающего превосходной ингибирующей активностью по отношению к IRAK-4, и установили, что производные N-(1-имидазол-2-ил)бензамида можно использовать в качестве терапевтического средства для аутоиммунных заболеваний и лимфомы.
Объектом настоящего изобретения является получение N-(1H-имидазол-2-ил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или стереоизомера, который эффективно ингибирует активность IRAK-4.
Другим объектом настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK-4, содержащей N-(1H-имидазол-2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват или стереоизомер в качестве активного ингредиента.
Решение задачи
Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват или стереоизомер:
где R1, R2, R3, R4, A и X являются такими, как определено ниже.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK-4 (ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 киназа 4), содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват или стереоизомер в качестве активного ингредиента.
Полезные эффекты изобретения
N-(1H-Имидазол-2-ил)бензамид, предлагаемый в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват или стереоизомер, который является новым соединением, обладающим превосходной ингибирующей активностью по отношению к IRAK-4, можно использовать без побочных эффектов для эффективного предупреждения и лечения заболеваний, опосредуемых рецепторами IRAK-4, в частности, аутоиммунных заболеваний или лимфом.
Наилучший режим осуществления изобретения
Настоящее изобретение подробно описано ниже. Если не приведены другие определения, все технические и научные термины, использованные в настоящем изобретении, обладают таким же значением, которое обычно известно специалисту в области техники, к которой относится объект настоящего изобретения. Описания известных функций и конфигураций, которые необязательно могут искажать объект настоящего изобретения, будут опущены.
Термин "алкил" означает одновалентный обладающий линейной или разветвленной цепью углеводородный радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, и типичные алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, нонил и т. п., но не ограничиваются только ими.
Термин "арил" означает одновалентный радикал ароматического кольца, образованный из ароматического углеводорода путем удаления атома водорода, включающий моноциклическую или конденсированную циклическую кольцевую систему, содержащую примерно от 4 до 20, предпочтительно 5 или 10 кольцевых атомов в каждом кольце, и даже в форме, в которой множество арилов соединены ординарной связью. Типичные арильные радикалы включают фенил, нафтил, бифенил, антрил, инденил, флуоренил и т. п., но не ограничиваются только ими.
Термин "гетероарил" означает одновалентный радикал гетероароматического кольца, которое является арильной группой, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из следующих: N, O и S в основной цепи и атомов углерода в остальной цепи. Гетероарил радикал может представлять собой 5- - 10-членное моноциклическое или полициклическое кольцо, которое частично насыщено для ароматичности. Типичные гетероарильные радикалы включают пирролил, пиразолил, хинолил, изохинолил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, имидазолил, бензимидазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, тиофенил, бензотиофенил, фурил, бензофурил и т. п., но не ограничиваются только ими.
Термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин "галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или большим количеством галогенов, и примеры включают трифторметил и т. п.
Термин "арилалкил" или "арилалкил" означает алкил, замещенный арилом, и примеры включают бензил и т. п.
Термин "гидроксиалкил" означает алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, и примеры включают гидроксиметил и т. п.
Термин "алкоксигруппа" означает -O-алкильный радикал, где алкил является таким, как описано выше. Типичные алкоксигруппу радикалы включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т. п., но не ограничиваются только ими.
Термин "циклоалкил" означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящей из одного или большего количества колец. Типичные циклоалкильные радикалы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п., но не ограничиваются только ими.
Термин "гетероцикл" или "гетероциклическое кольцо" означает ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из следующих: N, O и S, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, и моноциклическим или полициклическим.
Термин "гетероциклоалкил" означает одновалентный радикал неароматического гетероцикла, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из следующих: N, O и S, и неароматический гетероцикл включает насыщенную или ненасыщенную моноциклическую, полициклическую или спироциклическую форму, и может быть присоединен через гетероатом или атом углерода. Типичные гетероциклоалкильные радикалы включают одновалентный радикал неароматических гетероциклов, таких как азиридин, пирролидин, азетидин, пиперидин, тетрагидропиридин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и т. п., но не ограничиваются только ими.
Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват или стереоизомер:
где
X означает =CH- или =N-;
R1 и R2 каждый независимо означает H или 5- - 10-членный гетероарил; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- - 7-членное гетероциклическое кольцо;
R3 означает C6-10 арил, 5- - 10-членный гетероарил, C6-10 арил-C1-3 алкил, C3-10 циклоалкил или C3-10 циклоалкил-C1-3 алкил;
A означает ординарную связь, C1-6 алкилен, -C(=O)-(CH2)n-, -O-C(=O)-(CH2)n-, -N(-Rx)-(CH2)n-, -N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-, -C(=O)-N(-Rx)-(CH2)n-, или -(CH2)m-N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-, где n является целым числом, равным от 0 до 6, m является целым числом, равным от 0 до 6, и Rx означает H или C1-6 алкил;
R4 означает гидроксигруппу, C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, C1-10 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-6 алкиламиногруппу, ди-C1-6 алкиламиногруппу, C6-10 арил, C3-10 циклоалкил, 5- - 10-членный гетероарил, 4- - 10-членный гетероциклоалкил или C6-10 арил-(CH2)p-4- - 10-членный гетероциклоалкил, где p является целым числом, равным от 0 до 3;
арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил каждый необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкоксигруппа, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-3 алкоксигруппа, гидроксикарбонил, галоген-C1-3 алкил, оксидная группа, аминогруппа, C1-6 алкиламиногруппа, ди-C1-6 алкиламиногруппа, C3-6 циклоалкил, 4- - 7-членный гетероциклоалкил, гидрокси-C1-6 алкил, цианогруппа, C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкилсульфонил, оксогруппа, нитрогруппа, C1-6 алкоксикарбонилокси-C1-6 алкил, и триметилсилилэтоксиметил; и
гетероциклическое кольцо, гетероарил и гетероциклоалкил каждый содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из следующих: N, O и S.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), R1 означает H; и R2 означает H или 5- - 10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, где гетероарил необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-3 алкил, аминогруппа, нитрогруппа, C1-6 алкоксикарбонилокси-C1-6 алкил и триметилсилилэтоксиметил; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- - 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота.
В одном варианте осуществления R1 и R2 гетероарилом является пиразолил, изоксазолил, пиридинил, индолил, индазолил, бензотриазолил или бензотиазолил, каждый из которых необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из следующих: фтор, метил, 1-этоксиэтил, 2-этоксипропан-2-ил, фторметил, дифторметил, трифторметил, аминогруппа, нитрогруппа, метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил и триметилсилилэтоксиметил.
В одном варианте осуществления R3 означает C6-10 арил, C6-10 арил-C1-3 алкил, 5- - 6-членный гетероарил, содержащий атом азота, C5-7 циклоалкил или C5-7 циклоалкил-C1-3 алкил, где арил необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из числа галогенов.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I), R3 is фенил, фторфенил, дифторфенил, хлорфенил, бромфенил, бензил, пиридинил, циклогексил или циклогексилметил.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), R4 означает гидроксигруппу, C1-3 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, гидроксигалоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-3 алкиламиногруппу, ди-C1-3 алкиламиногруппу, C3-8 циклоалкил, C6-10 арил, 5- - 9-членный гетероарил, 4- - 9-членный гетероциклоалкил, фенил-5- - 7-членный гетероциклоалкил или бензил-5- - 7-членный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил каждый необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкоксигруппа, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-3 алкоксигруппа, гидроксикарбонил, галоген-C1-3 алкил, оксидная группа, аминогруппа, C1-6 алкиламиногруппа, ди-C1-6 алкиламиногруппа, C3-6 циклоалкил, 4- - 7-членный гетероциклоалкил, гидрокси-C1-6 алкил, цианогруппа, C1-3 алкилкарбонил, C1-3 алкилсульфонил и оксогруппа, и гетероарил и гетероциклоалкил каждый содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из следующих: N, O и S.
В одном варианте осуществления of R4, арил представляет собой фенил; циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил или циклогексил; гетероарил представляет собой пиридинил, триазолил, пиразинил, пиразолил или индазолил; и гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азепанил или диазепанил.
В другом варианте осуществления R4 заместитель выбран из группы, состоящей из следующих: фтор, метил, трет-бутоксигруппа, метоксигруппа, метоксиметил, трифторметоксигруппа, гидроксикарбонил, трифторметил, оксидная группа, аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, циклопропил, циклогексил, пирролидинил, гидроксиэтил, цианогруппа, метилкарбонил, метилсульфонил и оксогруппа.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) R4 может содержать по меньшей мере один атом N и в этом случае от может быть связан с группой A через любой атом N. Примеры такого R4 включают ((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)аминогруппу, ((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)аминогруппу, ((тетрагидрофуран-3-ил)метил)аминогруппу, (2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)аминогруппу, (2-(диметиламино)этил)аминогруппу, (2-(пиперидин-1-ил)этил)аминогруппу, (2-фторфенил)аминогруппу, (2-гидрокси-2-метилпропил)аминогруппу, (2-гидроксиэтил)аминогруппу, (2-морфолиноэтил)аминогруппу, (2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил, (2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-1-ил, (3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)аминогруппу, (3-(диметиламино)пропил)аминогруппу, (3-(пиперидин-1-ил)пропил)аминогруппу, (3-гидрокси-3-метилбутил)аминогруппу, (3-гидроксипропил)аминогруппу, (4-(диметиламино)циклогексил)аминогруппу, (4-(диметиламино)фенил)аминогруппу, (4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил, (4-метоксициклогексил)аминогруппу, (4-метилпиперазин-1-ил)аминогруппу, пиперидин-1-ил, (R)-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)аминогруппу, (R)-(2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)аминогруппу, (R)-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил, (R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)аминогруппу, (R)-2-(трифторметил)пиперидин-1-ил, (R)-2-метилпиперидин-1-ил, (R)-3-аминопиперидин-1-ил, (R)-пиперидин-1-ил-3-карбоновую кислоту, (S)-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)аминогруппу, (S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил, (S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)аминогруппу, (S)-2-(метоксиметил)пирролидин, (S)-2-(трифторметил)пиперидин-1-ил, (S)-2-2-метилпиперидин-1-ил, (S)-2-метилпиперидин-1-ил, (S)-пиперидин-1-ил-3-карбоновую кислоту, (S)-пиперидин-1-ил-3-карбоновую кислоту, (S)-пиперидин-1-ил-3-карбоновую кислоту, (S)-пирролидин-1-ил-3-карбоновую кислоту, (тетрагидрофуран-3-ил)аминогруппу, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 3,3-дифторпиперидин-1-ил, 3,3-диметилпиперидин-1-ил, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)аминогруппу, 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил, 4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-цианопиперидин-1-ил, 4-циклогексилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-изопропилпиперазин-1-ил, 4-метоксипиперидин-1-ил, 4-метил-1,4-диазепан-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-морфолиновую группу, 4-фенилпиперазин-1-ил, 4,4-диметилпиперидин-1-ил, циклобутиламиногруппу, циклогексиламиногруппу, циклопропанкарбоксамидную группу, циклопропил(метил)аминогруппу, циклопропиламиногруппу, метил(4-метилпиперазин-1-ил)аминогруппу, метиламиногруппу, морфолино-N-оксид, N-морфолиновую группу, пиперазин-1-ил, пиперидин-1-ил-N-оксид, пиперидин-1-иламиногруппу, пирролидин-1-ил, пирролидин-1-иламиногруппу, тиоморфолиновую группу и т. п., но не ограничиваются только ими.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 могут включать гетероарил, содержащий один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из следующих: N, S и O. Примеры такого фрагмента включают пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, изоксазол-4-ил, бензо[d]тиазол-6-ил, бензо[d]тиазол-5-ил, 7-(5-фтор-1H-пиразол), 6-аминопиридин-3-ил, 5-фтор-1H-пиразол-4-ил, 5-фтор-1H-пиразол-4-ил, 5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил, 5-(1H-индазол), 4-пиридил, 4-(1H-пиразол), 4-(1H-пиразол-3-амин), 4-(1H-индазол), 4-(1-SEM-1H-пиразол), 4-(1-метил-1H-пиразол), 4-(1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол), 4-((1H-пиразол-1-ил)метилметилкарбонат), 4-((1H-пиразол-1-ил)метилэтилкарбонат), 3-нитро-1H-пиразол-4-ил, 3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил, 1H-пиразол-4-ил, 1H-индол-5-ил, 1H-индазол-6-ил, 1H-индазол-5-ил, 1H-индазол-4-ил, 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил, 1-метил-1H-пиразол-4-ил,1-метил-1H-индазол-5-ил, 1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(2-этоксипропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил, 1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил и т. п., но не ограничиваются только ими.
Типичными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются:
1) 3-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
2) 3-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
3) N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
4) N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)никотинамид;
5) 3-(изоксазол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
6) N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
7) 3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропановая кислота;
8) N-(4-(3-оксо-3-(пиперидин-1-иламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
9) N-(4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
10) N-(4-(3-((4-фторфенил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
11) N-(4-(3-морфолино-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
12) N-(4-(3-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
13) (S)-N-(4-(3-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
14) N-(4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
15) N-(4-(3-оксо-3-(пиридин-2-иламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
16) N-(4-(3-((2,4-дифторфенил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
17) (R)-N-(4-(3-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
18) метил-3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноат;
19) (S)-N-(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
20) (R)-N-(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
21) N-(4-(3-((4H-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
22) N-(4-(3-оксо-3-(пиразин-2-иламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
23) (R)-N-(4-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
24) (S)-N-(4-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
25) (R)-1-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновая кислота;
26) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновая кислота;
27) N-(4-(3-оксо-3-(пирролидин-1-иламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
28) N-(4-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
29) N-(4-(3-((2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
30) (R)-N-(4-(3-(2-метилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
31) (S)-N-(4-(3-(2-метилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
32) N-(4-(3-((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
33) N-(4-(3-(метиламино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
34) N-(4-(3-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
35) N-(4-(3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
36) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
37) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
38) (S)-N-(4-(3-оксо-3-(2-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
39) (R)-N-(4-(3-оксо-3-(2-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
40) (R)-N-(4-(3-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
41) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
42) метил-2-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетат;
43) 2-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)уксусная кислота;
44) (S)-N-(4-(2-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
45) (R)-N-(4-(2-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
46) (S)-N-(4-(2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
47) (R)-N-(4-(2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
48) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
49) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-1H-индазол-5-карбоксамид;
50) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
51) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)никотинамид;
52) N-(4-(4-оксо-4-(фениламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
53) (S)-N-(4-(4-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
54) (R)-N-(4-(4-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
55) (S)-N-(4-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
56) (R)-N-(4-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
57) 4-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановая кислота;
58) метил-4-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат;
59) N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
60) N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
61) (R)-N-(4-(4-(2-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
62) (S)-N-(4-(4-(2-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
63) N-(4-(4-((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
64) N-(4-(4-((4-фторфенил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
65) N-(4-(4-((2-фторфенил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
66) N-(4-(4-((2,4-дифторфенил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
67) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
68) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
69) N-(4-(4-(циклобутиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
70) изопропил-4-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат;
71) N-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
72) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
73) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(2-этоксипропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
74) (4-(3-((4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)метилметилкарбонат;
75) (4-(3-((4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)метилэтилкарбонат;
76) N-(4-(5-оксо-5-(фениламино)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
77) метил-5-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пентаноат;
78) 5-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пентановая кислота;
79) N-(4-(5-оксо-5-(пиперидин-1-ил)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
80) N-(4-(5-(метиламино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
81) N-(4-(5-((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
82) (S)-N-(4-(5-(2-метилпиперидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
83) (R)-N-(4-(5-(2-метилпиперидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
84) (S)-N-(4-(5-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
85) (R)-N-(4-(5-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
86) (S)-N-(4-(5-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
87) (R)-N-(4-(5-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
88) N-(4-(5-(циклопропиламино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
89) N-(4-(5-(циклогексиламино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
90) N-(4-(6-оксо-6-(фениламино)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
91) метил-6-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноат;
92) 6-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексановая кислота;
93) N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
94) N-(4-(6-(метиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
95) (S)-N-(4-(6-(2-метилпиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
96) (R)-N-(4-(6-(2-метилпиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
97) N-(4-(6-((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
98) (S)-N-(4-(6-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
99) (R)-N-(4-(6-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
100) (S)-N-(4-(6-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
101) (R)-N-(4-(6-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
102) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
103) N-(4-(2-гидроксиэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
104) N-(1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
105) N-(4-(3-гидроксипропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
106) N-(1-фенил-4-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
107) N-(4-(3-морфолинопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
108) N-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
109) N-(1-фенил-4-(3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
110) N-(1-фенил-4-(3-thiomorpholinopropyl)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
111) N-(4-(4-гидроксибутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
112) N-(1-фенил-4-(4-(фениламино)бутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
113) N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
114) N-(4-(4-morpholinobutyl)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
115) N-(1-фенил-4-(4-thiomorpholinobutyl)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
116) N-(4-(5-гидроксипентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
117) N-(1-фенил-4-(5-(фениламино)пентил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
118) N-(1-фенил-4-(5-(пиперидин-1-ил)пентил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
119) N-(4-(5-морфолинопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
120) N-(1-фенил-4-(5-тиоморфолинопентил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
121) N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
122) N-(1-фенил-4-(6-(фениламино)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
123) N-(4-(6-морфолиногексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
124) N-(1-фенил-4-(6-тиоморфолиногексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
125) 1-(6-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексил)пиперидин-1-оксид;
126) 4-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропил)морфолин-4-оксид;
127) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидгидрохлорид;
128) N-(4-(3-морфолинопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидгидрохлорид;
129) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидгидрохлорид;
130) N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидгидрохлорид;
131) N-(4-(4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидгидрохлорид;
132) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидгидрохлорид;
133) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидцитрат;
134) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидфумарат;
135) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид (2R,3R)-2,3-дигидроксисукцинат;
136) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидсукцинат;
137) N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидфумарат;
138) 3-(1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
139) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
140) 4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановая кислота;
141) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
142) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
143) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
144) N-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
145) N-(4-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
146) N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
147) N-(4-(4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
148) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
149) N-(4-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
150) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиридин-4-иламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
151) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пирролидин-1-иламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
152) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-иламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
153) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
154) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
155) N-(4-(4-((4-(диметиламино)фенил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
156) N-(4-(4-(((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
157) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
158) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
159) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-((2-(пиперидин-1-ил)этил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
160) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-морфолино-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
161) N-(4-(4-((4-метоксициклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
162) N-(4-(4-((2-(диметиламино)этил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
163) N-(4-(4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
164) N-(4-(4-((2-гидроксиэтил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
165) N-(4-(4-((3-гидроксипропил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
166) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(2-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
167) N-(4-(4-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
168) N-(4-(4-(4-цианопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
169) N-(4-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
170) N-(4-(4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
171) N-(4-(4-((3-гидрокси-3-метилбутил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
172) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
173) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
174) (R)-N-(4-(4-(2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
175) N-(4-(4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
176) (R)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(2-(трифторметил)пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
177) N-(4-(4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
178) N-(4-(4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
179) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
180) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
181) N-(4-(4-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
182) N-(4-(4-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
183) N-(4-(4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
184) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((2-морфолиноэтил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
185) (R)-N-(4-(4-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
186) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
187) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
188) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
189) N-(4-(4-амино-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
190) N-(4-(4-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
191) N-(4-(4-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
192) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
193) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
194) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
195) N-(4-(3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
196) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
197) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(5-оксо-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
198) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(5-((2-морфолиноэтил)амино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
199) N-(4-(6-(циклопропиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
200) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
201) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
202) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
203) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(пиперазин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
204) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(5-оксо-5-(пиперазин-1-ил)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
205) N-(4-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
206) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
207) (S)-1-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
208) (S)-1-(5-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пентаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
209) N-(4-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
210) (R)-N-(4-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
211) (S)-N-(4-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
212) (R)-N-(4-(4-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
213) N-(4-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
214) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
215) N-(4-(4-(((1R,4R)-4-аминоциклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
216) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
217) N-(4-(4-((1H-пиразол-3-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
218) N-(4-(4-(метил(4-метилпиперазин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
219) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
220) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
221) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
222) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
223) N-(4-(6-(азепан-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
224) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
225) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
226) N-(4-(6-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
227) N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
228) N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
229) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
230) 3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
231) 3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
232) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
233) N-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
234) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
235) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
236) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
237) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
238) N-(4-(6-(циклопропиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
239) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
240) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
241) N-(4-(6-(азепан-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
242) 3-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
243) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
244) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
245) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
246) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
247) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
248) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-7-ил)бензамид;
249) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-4-ил)бензамид;
250) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-6-ил)бензамид;
251) 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
252) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
253) 3-(1H-индол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
254) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-морфолиногексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
255) 3-(1H-индазол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
256) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
257) 3-(1H-индазол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
258) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
259) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
260) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-(2-оксопиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
261) N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
262) N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
263) 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
264) 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-морфолиногексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
265) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид;
266) N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид;
267) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид;
268) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид;
269) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-2-ил)бензамид;
270) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)бензамид;
271) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
272) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
273) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
274) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
275) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
276) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
277) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
278) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
279) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
280) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
281) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
282) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
283) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
284) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
285) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
286) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(6-(циклопропиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
287) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
288) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
289) N-(4-(6-(азепан-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(бензо[d]тиазол-5-ил)бензамид;
290) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(6-(циклопропиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
291) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
292) N-(1-бензил-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
293) N-(1-(3-хлорфенил)-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
294) N-(1-(3-бромфенил)-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
295) N-(1-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
296) N-(1-циклогексил-4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
297) N-(1-(4-фторфенил)-4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
298) N-(1-(2,4-дифторфенил)-4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
299) N-(1-(4-фторфенил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
300) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
301) N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
302) N-(1-(2,4-дифторфенил)-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид; и
303) N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид.
N-(1H-Имидазол-2-ил)бензамид, предлагаемый в настоящем изобретении, можно использовать в форме его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или стереоизомера для увеличения всасывания in vivo или увеличения растворимости. Таким образом, пролекарство, сольват и фармацевтически приемлемая соль также входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, поскольку N-(1H-имидазол-2-ил)бензамид может содержать хиральный атом углерода, существует его стереоизомер и стереоизомер также входит в объем настоящего изобретения.
N-(1H-Имидазол-2-ил)бензамид, предлагаемый в настоящем изобретении, можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемую соль можно получить по обычно методике данной области техники, и может включать например, соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, гидросульфат натрия, фосфорная кислота, азотная кислота или угольная кислота, соль с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, коричная кислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, гликолевая кислота, глутаминовая кислота, винная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, лактобионовая кислота, аскорбиновая кислота, салициловая кислота или ацетилсалициловая кислота (аспирин), соль с аминокислотой, такой как глицин, аланин, ванилин, изолейцин, серин, цистеин, цистин, аспарагиновая кислота, глутамин, лизин, аргинин, тирозин или пролин, соль с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота, соль с металлом по реакции со щелочным металлом, таким как натрий или калий, соль с ионом аммония и т. п.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид, цитрат, фумарат, дигидроксисукцинат или сукцинат соединения формулы (I).
N-(1H-Имидазол-2-ил)бензамид, предлагаемый в настоящем изобретении, может существовать в сольватированной форме, например, гидратированной форме и несольватированной форме, и сольват N-(1H-имидазол-2-ил)бензамида, предлагаемый в настоящем изобретении, включает все сольватированные формы, обладающие фармацевтической активностью.
N-(1H-Имидазол-2-ил)бензамид, предлагаемый в настоящем изобретении, может содержать хиральный центр и существовать, как рацемат, рацемическая смесь и отдельный энантиомер или диастереоизомер. Эти изомеры можно разделить по обычной методике и необязательный заранее заданный изомер можно получить по обычной методике синтеза или стереоспецифического или асимметрического синтеза. Эти стереоизомерные формы и их смеси все включены в объем настоящего изобретения.
N-(1H-Имидазол-2-ил)бензамид, предлагаемый в настоящем изобретении, можно вводить в форме пролекарства, которое разлагается в организме человека или животного и образуется соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Пролекарство можно использовать для модификации или улучшения физического и (или) фармакокинетического профиля исходного соединения и можно получить, если исходное соединение содержит подходящую группу или заместитель, которую можно преобразовать и получить пролекарство.
N-(1H-Имидазол-2-ил)бензамид, предлагаемый в настоящем изобретении, является новым соединением, которое обладает высокой ингибирующей активностью по отношению к IRAK4 (ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 киназа 4) и таким образом применим в качестве терапевтического и профилактического средства для заболеваний, опосредуемых с помощью IRAK4, в особенности аутоиммунных заболеваний или лимфомы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, аутоиммунное заболевание можно выбрать из группы, состоящей из следующих: атопический дерматит, гнездная алопеция, аллергия, астма, конъюнктивит, периодонтит, ринит, отит среднего уха, фарингит, тонзиллит, пневмония, язва желудка, гастрит, болезнь Крона, колит, геморрой, подагра, анкилозирующий спондилит, ревматический полиартрит, волчанка, фибромиалгия, псориаз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, плечелопаточный периартрит, тендинит, тендинит, перитонит, миозит, гепатит, цистит, нефрит, синдром Шегрена и рассеянный склероз.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, лимфомой может быть активированная В-клеточноподобная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарству, сольвату или стереоизомеру, для применения для предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK4.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарству, сольвату или стереоизомеру для применения для ингибирования IRAK4.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или стереоизомера для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK4.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или стереоизомера для приготовления лекарственного средства для ингибирования IRAK4.
Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK4, который включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или стереоизомера нуждающемуся в нем субъекту.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования IRAK4, который включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или стереоизомера нуждающемуся в нем субъекту.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения опосредуемого с помощью IRAK4 заболевания, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват или стереоизомер в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK4, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват или стереоизомер в качестве активного ингредиента.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание, опосредуемое с помощью IRAK4 представляет собой аутоиммунное заболевание или лимфому. Точнее, заболевание, опосредуемое с помощью IRAK4, выбрано из группы, состоящей из следующих: атопический дерматит, гнездная алопеция, аллергия, астма, конъюнктивит, периодонтит, ринит, отит среднего уха, фарингит, тонзиллит, пневмония, язва желудка, гастрит, болезнь Крона, колит, геморрой, подагра, анкилозирующий спондилит, ревматический полиартрит, волчанка, фибромиалгия, псориаз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, плечелопаточный периартрит, тендинит, тендинит, перитонит, миозит, гепатит, цистит, нефрит, синдром Шегрена или рассеянный склероз, или активированная В-клеточноподобная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, ингибирует активность серин/треонинкиназы IRAK-4.
В контексте настоящего изобретения N-(1H-имидазол-2-ил)бензамид, описывающийся формулой (I), эффективно ингибирует активность IRAK-4, который участвует в передаче сигнала врожденного иммунного ответа Toll-подобного рецептора (TLR) и рецептора Toll/IL-1 (TIR).
Термин "ингибирование" означает снижение степени экспрессии или биологической активности целевого вещества in vivo до значимого уровня.
Кроме того, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить в виде обычного для фармацевтики препарата, например, препарата для перорального введения, такого как таблетка, пилюля, твердая/мягкая капсула, жидкость, суспензия, эмульсия, сироп, гранулы и эликсиры, или препарата для парентерального введения стерильного водного или масляного растворителя для внутривенного, подкожного, сублингвального или внутримышечного введения путем добавления обычного нетоксичного фармацевтически приемлемого носителя, инертного наполнителя и т. п. к N-(1H-имидазол-2-ил)бензамиду, описывающемуся формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарству, сольвату или стереоизомеру.
Фармацевтически приемлемый носитель, обычно использующийся в препаратах, можно использовать в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, и включает лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, камедь акации, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, гидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, и/или минеральное масло и т. п., но не ограничиваются только ими.
Инертный наполнитель, который можно использовать в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может представлять собой подсластитель, связующее, солюбилизатор, средство для улучшения солюбилизации, смачивающий агент, эмульгатор, изотонический агент, адсорбент, разрыхлитель, антиоксидант, консервант, смазывающее вещество, наполнитель, отдушку и т. п., и содержание и характеристики инертного наполнителя можно определить по растворимости и химическим свойствам выбранной таблетки, выбранному пути введения и в соответствии со стандартной фармацевтической практике. Пример инертного наполнителя может включать лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицин, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стерин, стеарат магния, алюмосиликат магния, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, альгиновую кислоту, альгинат натрия, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, агар, воду, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлорид натрия, хлорид кальция, апельсиновую эссенцию, земляничную эссенцию, ванильный ароматизатор и т. п.
Кроме того, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить в виде формы для парентерального введения и в этом случае можно использовать внутривенное введение, внутрибрюшинное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, местное введение и т. п., но не ограничиваются только ими. В препарате для парентерального введения фармацевтическую композицию можно приготовить в виде раствора или суспензии путем смешивания активного ингредиента, т. е. N-(1H-имидазол-2-ил)бензамида, описывающегося формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или стереоизомера со стабилизатором или буфером в воде, и раствор или суспензию можно приготовить в разовой дозированной формы в ампуле или флаконе.
Кроме того, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно стерилизовать или дополнительно включать вспомогательное вещество, такое как консервант, стабилизатор, гидратирующий агент или ускоритель эмульгирования, соль для регулирования осмотического давления и/или буфер, и другие терапевтически применимые материалы, и можно приготовить по обычным методикам смешивания, гранулирования или нанесения покрытия.
Кроме того, дозу N-(1H-имидазол-2-ил)бензамида, описывающегося формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или стереоизомера в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для млекопитающих, включая человека, можно менять в зависимости от возраста, массы тела, пола, дозированной формы, состояния здоровья и тяжести заболевания у пациента. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно включать в фармацевтическую композицию в эффективном количестве, равном от 0,001 до 500 мг/кг (массы тела), предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг (массы тела) в сутки, и фармацевтическую композицию можно вводить пероральным или парентеральным путем разделенными порциями один или два раза в сутки. Однако дозу можно увеличить или уменьшить в зависимости от пути введения, тяжести заболевания, пола, массы тела, возраста и т. п., и поэтому объем настоящего изобретения не ограничивается только ими.
N-(1H-Имидазол-2-ил)бензамид, предлагаемый в настоящем изобретении, можно получить по разным методикам в зависимости от заместителя.
Приведенные ниже схемы 1 и 2 могут иллюстрировать, если они не ограничивают объем способа получения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Для специалистов в данной области техники очевидно, что методики получения, приведенные ниже на схемах 1 и 2 можно легко изменить в соответствии с конкретными заместителями.
[Схема 1]
i) 1 н. NaOH, MeOH, ii) HATU или HBTU, DIPEA, iii) LiAlH4, THF, iv) оксалилхлорид, DMSO, TEA, MC, v) NaBH3CN, THF
[Схема 2]
Определения заместителей на схемах 1 и 2 являются такими же, как определения для формулы (I).
Осуществление изобретения
Ниже настоящее изобретение описано точнее с помощью следующих примеров, но они приведены только в целях иллюстрации и настоящее изобретение не ограничивается только ими.
Если не указано иное, все реакции проводили в атмосфере азота. За протеканием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Все продукты исследовали с помощью спектров 1H NMR (спектрометр BRUKER 300 MHz).
Определения аббревиатур химических веществ, использованных в примерах, являются следущими.
- AcOH: уксусная кислота
- ACN: ацетонитрил
- n-BuLi: н-бутиллитий
- DCM: дихлорметан
- DIPEA: N, N-диизопропилэтиламин
- DMAP: 4-диметиламинопиридин
- DMF: диметилформамид
- DMSO: диметилсульфоксид
- EA: этилацетат
- EDCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
- EtOH: этанол
- HATU: азабензотриазолтетраметилуронийгексафторфосфат
- HBTU: бензотриазолтетраметилуронийгексафторфосфат
- HOBt: гидроксибензотриазол
- KOAc: ацетат калия
- LDA: диизопропиламид лития
- MeOH: метанол
- NFSI: N-фторбензолсульфонимид
- Pd(dppf)Cl2: 1-циклопента-1,4-диенил(дифенил)фосфин
- Pd(PPh3)4: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
- SEM: 2-(триметилсилил)этоксиметил
- TBAF: тетра-н-бутилфторид аммония
- TEA: триэтиламин
- TFA: трифторуксусная кислота
- THF: тетрагидрофуран
Промежуточные продукты
Промежуточный продукт 1. 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
Стадия 1: 4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К раствору 4-бромпиразола (4,00 г, 27,2 ммоля) в безводном THF (25 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 1,63 г, 40,8 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (5,06 мл, 28,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (1,20 г, 50%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,59 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 0,93-0,89 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 2: метил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензоат
Смесь 4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (20,4 г, 73,60 ммоля), (3-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (13,25 г, 73,60 ммоля), Pd(PPh3)4 (4,25 г, 3,68 ммоля) и K2CO3 (30,52 г, 220,80 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 500 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (15,6 г, 58%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,19-8,15 (m, 1H), 7,94-7,85 (m, 3H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,65-3,54 (m, 2H), 0,98-0,87 (m, 2H), -0,02 (s, 9H)
Стадия 3: 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензоата (15,6 г, 46,9 ммоля) в MeOH (200 мл) добавляли 1 н. NaOH (187,6 мл, 187,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (13,6 г, 91%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,29-8,22 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,54-7,445 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,62 (t, J=8,4 Hz, 2H), 0,94 (t, J=8,4 Hz, 2H), -0,01 (s, 9H)
Промежуточный продукт 2. 4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
Стадия 1: метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
Смесь метил-4-бромбензоата (5,0 г, 23,25 ммоля), бис(пинаколято)дибора (7,67 г, 30,23 ммоля), Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (950 мг, 1,16 ммоля) и KOAc (6,84 г, 69,75 ммоля) в DMF (50 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (4,4 г, 72%).
Стадия 2: метил-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензоат
Смесь метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (2,0 г, 7,63 ммоля), 4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (2,54 г, 9,15 ммоля), Pd(PPh3)4 (440 мг, 0,38 ммоля) и K2CO3 (3,2 г, 22,89 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 50 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (1,38 г, 54%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,05-8,03 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,62-3,58 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 3: 4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
К раствору метил-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензоата (1,35 г, 4,06 ммоля) в MeOH (30 мл) добавляли 1 н. NaOH (8,12 мл, 8,12 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,93 г, 72%).
Промежуточный продукт 3. 3-(3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
Стадия 1: 4-бром-3-нитро-1H-пиразол
К раствору 3-нитропиразол (500 мг, 4,42 ммоля) в безводном DMF (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,02 г, 5,75 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (30 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (710 мг, 84%).
Стадия 2: 4-бром-3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К раствору 4-бром-3-нитро-1H-пиразол (700 мг, 3,65 ммоля) в безводном THF (10 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 220 мг, 5,47 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,75 мл, 3,83 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (820 мг, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,74 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,61-3,57 (m, 2H), 0,93-0,89 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 3: метил-3-(3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензоат
Смесь 4-бром-3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (800 мг, 2,48 ммоля), метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (TCI) (750 мг, 2,85 ммоля), Pd(PPh3)4 (143 мг, 0,124 ммоля) и K2CO3 (1,03 г, 7,45 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 20 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (850 мг, 91%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,11-8,05 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,66 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
Стадия 4: 3-(3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензоата (840 мг, 2,22 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли 1 н. NaOH (4,45 мл, 4,45 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (730 мг, 90%). 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99-7,72 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 0,99-0,86 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Промежуточный продукт 4. 3-(3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
Промежуточный продукт 4 получали аналогично получению промежуточного продукта 3 (350 мг, 87%).
Промежуточный продукт 5: 3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
Стадия 1: 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К раствору пиразола (5,0 г, 73,44 ммоля) в безводном THF (100 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 4,4 г, 110,16 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (14,4 мл, 77,11 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, реакцию останавливали водой и экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (13,2 г, 91%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,57-7,55 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 6,33-6,31 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H), 0,91-0,87 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 2: 5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Раствор 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (1,0 г, 5,04 ммоля) в безводном THF охлаждали до -65°C. При перемешивании к раствору по каплям добавляли LDA (1,0 M в THF, 6,0 мл, 6,0 ммоля), перемешивали в течение 45 мин при такой же температуре. Затем его охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор NFSI (1,67 г, 5,29 ммоля) в безводном THF. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/ MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (230 мг, 21%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,41-7,37 (m, 1H), 5,78-5,72 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 3: 4-бром-5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К раствору 5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (197,5 мг, 0,91 ммоля) в ACN (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (170 мг, 0,95 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3/DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (63 мг, 23%).
Стадия 4: метил-3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензоат
Смесь 4-бром-5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (350 мг, 1,33 ммоля), 4-бром-1-метил-1H-пиразола (0,16 мл, 1,53 ммоля), Pd(PPh3)4 (77 мг, 0,066 ммоля) и K2CO3 (553 мг, 4,0 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 10 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (150 мг, 52%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,18 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,64-3,60 (m, 2H), 0,96-0,92 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 5: 3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензоата (310 мг, 0,88 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (3,54 мл, 3,54 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (290 мг, 97%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,22 (s, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Промежуточный продукт 6. 5-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)никотиновая кислота
Стадия 1: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
Смесь 4-бром-1H-пиразол (1,0 г, 6,80 ммоля), бис(пинаколято)дибора (2,07 г, 8,16 ммоля), Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(278 мг, 0,34 ммоля) и KOAc (2,0 г, 20,41 ммоля) в DMF (30 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (330 мг, 25%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,90 (s, 2H), 1,33 (s, 12H).
Стадия 2: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (200 мг, 1,03 ммоля) в безводном THF (10 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 62 мг, 1,54 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,21 мл, 1,08 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (153 мг, 46%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 1,32 (s, 12H), 0,92-0,87 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Стадия 3: метил-5-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)никотинат
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (150 мг, 0,46 ммоля), метил-5-бромникотината (120 мг, 0,55 ммоля), Pd(PPh3)4 (27 мг, 0,023 ммоля) и K2CO3 (192 мг, 1,38 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 5 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (123 мг, 80%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,08 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,64-3,60 (m, 2H), 0,96-0,92 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 4: 5-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)никотиновая кислота
К раствору метил-5-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)никотината (110 мг, 0,33 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (0,66 мл, 0,66 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (84 мг, 79%).
Промежуточный продукт 7. 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
Стадия 1: метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензоат
Смесь метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (TCI) (350 мг, 1,33 ммоля), 4-бром-1-метил-1H-пиразола (0,16 мл, 1,53 ммоля), Pd(PPh3)4 (77 мг, 0,066 ммоля) и K2CO3 (553 мг, 4,0 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 10 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (150 мг, 52%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,16-8,12 (m, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).
Стадия 2: 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензоата (135 мг, 0,62 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (1,25 мл, 1,25 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (85 мг, 67%). 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 13,03 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82-7,79 (s, 1H), 7,76-7,73 (s, 1H), 7,49-7,45 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
Промежуточный продукт 8: 3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
Стадия 1: 4-бром-1-(фторметил)-1H-пиразол
К раствору 4-бром-1H-пиразола (500 мг, 3,40 ммоля) в безводном THF (10 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 204 мг, 5,10 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям добавляли йодфторметан (0,25 мл, 3,74 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, реакцию останавливали водой и экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (420 мг, 69%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,03-5,90 (m, 2H).
Стадия 2: метил-3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензоат
Смесь метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (417 мг, 2,33 ммоля), 4-бром-1-(фторметил)-1H-пиразол (610 мг, 2,33 ммоля), Pd(PPh3)4 (135 мг, 0,12 ммоля) и K2CO3 (966 мг, 6,99 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 10 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (400 мг, 73%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,17 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 3H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 6,13-6,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H).
Стадия 3: 3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензоата (400 мг, 1,71 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (6,83 мл, 6,83 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (309 мг, 82%).
Промежуточный продукт 9. 3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
Промежуточный продукт 9 получали аналогично получению промежуточного продукта 8 (742,7 мг, 92,5%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,50 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,29-8,24 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,866 (m, 1H), 7,52 (t, J=59,6 Hz, 1H), 7,52 (td, J=7,2, 0,4 Hz, 1H).
Промежуточный продукт 10. 3-(1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
Стадия 1: метил-3-(1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензоат
Смесь метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (TCI) (500 мг, 2,33 ммоля), 4-бром-1-(трифторметил)-1H-пиразола (610 мг, 2,33 ммоля), Pd(PPh3)4 (135 мг, 0,12 ммоля) и K2CO3 (966 мг, 6,99 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 10 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (540 мг, 86%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
Стадия 2: 3-(1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензоата (540 мг, 2,0 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (8,0 мл, 8,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (470 мг, 92%).
Промежуточный продукт 11. 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензойная кислота
Стадия 1: 5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол
К раствору 5-броминдазола (500 мг, 2,53 ммоля) в безводном THF (20 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 152 мг, 3,82 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,49 мл, 2,79 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (581 мг, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,95 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 3,53-3,49 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H), -0,07 (s, 9H).
Стадия 2: метил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензоат
Смесь метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (464 мг, 1,77 ммоля), 5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола (промежуточный продукт 11, стадия 1) (580 мг, 1,77 ммоля), Pd(PPh3)4 (102 мг, 0,088 ммоля) и K2CO3 (735 мг, 5,31 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 20 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (458 мг, 67%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,35-8,30 (m, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,74-7,63 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,61-3,53 (m, 2H), 0,95-0,85 (m, 2H), -0,06 (s, 9H)
Стадия 3: 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензоата (458 мг, 1,19 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (4,8 мл, 4,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (430 мг, 97%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,34-8,29 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 793-7,87 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,56 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,58 (t, J=8,0 Hz, 2H), 0,86 (t, J=8,0 Hz, 2H), -0,08 (s, 9H)
Следующие соединения получали аналогично получению промежуточного продукта 11.
[Таблица 1]
Промежуточный продукт 17. 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензойная кислота
Стадия 1: метил-3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензоат
Смесь метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (TCI) (2,0 г, 7,63 ммоля), 5-бром-1-метил-1H-индазола (1,61 г, 7,63 ммоля), Pd(PPh3)4 (441 мг, 0,38 ммоля) и K2CO3 (3,16 г, 22,88 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 50 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (1,44 г, 71%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8,31 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,96 (s, 3H).
Стадия 2: 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензоата (1,44 г, 5,40 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли 1 н. NaOH (21,6 мл, 21,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (1,2 г, 88%).
Промежуточный продукт 18. 3-(пиридин-3-ил)бензойная кислота
Стадия 1: метил-3-(пиридин-3-ил)бензоат
Смесь метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (TCI) (2,0 г, 7,63 ммоля), 3-бромпиридина (1,20 г, 7,63 ммоля), Pd(PPh3)4 (441 мг, 0,38 ммоля) и K2CO3 (3,16 г, 22,88 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 50 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (1,94 г, 98%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8,87 (s, 1H), 8,63-8,60 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
Стадия 2: 3-(пиридин-3-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(пиридин-3-ил)бензоата (1,9 г, 5,40 ммоля) в MeOH (30 мл) добавляли 1 н. NaOH (35,6 мл, 35,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (1,6 г, 90%).
Следующие соединения получали аналогично получению промежуточного продукта 18.
[Таблица 2]
Промежуточный продукт 21. 3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензойная кислота
Стадия 1: трет-бутил (5-бромпиридин-2-ил)карбамат
Раствор 5-бромпиридин-2-амина (5,0 г, 28,9 ммоля) в DCM (150 мл) охлаждали до 0°C и к нему добавляли TEA (8,8 мл, 63,5 ммоля), ди-трет-бутилдикарбонат (8,6 мл, 37,5 ммоля) и 4-(диметиламино)пиридин (353 мг, 2,89 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4. Растворитель концентрировали и получали неочищенный продукт, который перекристаллизовывали из гексана, и получали искомое соединение (5,60 г, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,29-8,27 (m, 1H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,58 (bs, 1H), 1,53 (s, 9H).
Стадия 2: метил-3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензоат
Смесь метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (TCI) (2,5 г, 9,53 ммоля), трет-бутил (5-бромпиридин-2-ил)карбамата (2,60 г, 9,53 ммоля), Pd(PPh3)4 (1,10 г, 0,95 ммоля) и K2CO3 (1,97 г, 14,29 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 120 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (2,19 г, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,49-8,48 (m, 1H), 8,24-8,22 (m, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).
Стадия 3: 3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензоата (2,0 г, 6,09 ммоля) в MeOH (30 мл) добавляли 1 н. NaOH (24,0 мл, 24,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (1,5 г, 78%).
Промежуточный продукт 22. 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)бензойная кислота
Стадия 1: метил-3-(бензо[d]тиазол-6-ил)бензоат
Смесь 6-бромбензо[d]тиазола (5,0 г, 23,35 ммоля), (3-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (4,62 г, 25,69 ммоля), Pd(PPh3)4 (1,35 г, 1,17 ммоля) и K2CO3 (9,70 г, 70,07 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 100 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток отверждали этилацетатом и гексаном, отфильтровывали и получали искомое соединение (5,2 г, 83%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 9,03 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,24-8,18 (m, 2H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,88-7,87 (m, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
Стадия 2: 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)бензойная кислота
К раствору метил-3-(бензо[d]тиазол-6-ил)бензоата (5,2 г, 5,40 ммоля) в MeOH (70 мл) добавляли 1 н. NaOH (77,0 мл, 77,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (1,6 г, 32%).
Промежуточный продукт 23. 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)бензойная кислота
Промежуточный продукт 23 получали аналогично получению промежуточного продукта 22 (5,0 г, 42%).
Промежуточный продукт 24. метил-3-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноат
Стадия 1: метил-5-бром-4-оксопентаноат
При перемешивании к нагретому (70°C) раствору левулиновой кислоты (10 г, 86,12 ммоля) в MeOH (100 мл) добавляли раствор Br2 (4,43 мл, 86,12 ммоля) в MeOH (20 мл) в течение 10 мин и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 2: метил-4-оксо-5-(фениламино)пентаноат
К раствору метил-5-бром-4-оксопентаноат (1,9 г, 9,09 ммоля) и анилина (0,85 г, 9,09 ммоля) в DMF (45 мл) добавляли NaHCO3 (3,8 г, 27,26 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (30 мл×3) и рассолом (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 3: метил-3-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноат
Раствор метил-4-оксо-5-(фениламино)пентаноата (2,2 г, 7,75 ммоля) и цианамида (3,06 г, 72,91) в MeOH (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM, промывали водой (30 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/ MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (1,20 г, 50%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,51-7,46 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично получению промежуточного продукта 24.
[Таблица 3]
Примеры
Пример 1. 3-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид (схема 2)
Стадия 1: метил-5-бром-4-оксопентаноат
При перемешивании к нагретому (70°C) раствору левулиновой кислоты (2 г, 17,22 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли раствор Br2 (0,89 мл, 17,22 ммоля) в MeOH (5 мл) в течение 10 мин и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 2: метил-4-оксо-5-(фениламино)пентаноат
К раствору метил-5-бром-4-оксопентаноата (1,9 г, 9,09 ммоля) и анилина (0,85 г, 9,09 ммоля) в DMF (45 мл) добавляли NaHCO3 (3,8 г, 27,26 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (30 мл×3) и рассолом (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 3: 4-оксо-5-(фениламино)пентановая кислота
К раствору метил-4-оксо-5-(фениламино)пентаноата (970 мг, 4,38 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (5,70 мл, 5,70 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (710 мг, 78%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,50-7,43 (m, 2H), 7,40 (bs, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,62-6,56 (m, 2H), 4,53 (bs, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 2H).
Стадия 4: 4-оксо-N-фенил-5-(фениламино)пентанамид
Смесь 4-оксо-5-(фениламино)пентановой кислоты (4,126 г, 19,91 ммоля), анилина (1,73 мл, 18,96 ммоля), HBTU (10,78 г, 228,44 ммоля) и DIPEA (10,2 мл, 56,88 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (2,19 г, 41%).
Стадия 5: 3-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-N-фенилпропанамид
Раствор 4-оксо-N-фенил-5-(фениламино)пентанамида (200 мг, 0,708 ммоля) и цианамида (280 мг, 6,66 ммоля) в MeOH (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM, промывали водой (30 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (70 мг, 32%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,19 (bs, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,43-7,20 (m, 4H), 7,10-6,99 (m, 1H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 2H).
Стадия 6: 3-(3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Смесь 3-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-N-фенилпропанамида (135 мг, 0,44 ммоля) и 3-(3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 3) (208 мг, 0,57 ммоля), EDCI (126,7 мг, 0,66 ммоля), HOBt (89,3 мг, 0,66 ммоля) и DIPEA (0,23 мл, 1,32 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (187 мг, 65%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,29 (s, 1H), 8,23-8,18 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 5H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,39-7,25 (m, 5H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 1,00-0,90 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 7: 3-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору 3-(3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (80 мг, 0,12 ммоля) в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (40 мг, 62%). 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 10,03 (s, 1H), 8,20-8,00 (m, 2H), 7,75-7,58 (m, 4H), 7,50-7,36 (m, 5H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,74-2,70 (m, 2H).
Пример 2. 3-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: 3-(3-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору 3-(3-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (пример 1, стадия 6) (150 мг, 0,23 ммоля) в MeOH добавляли палладий на угле (15 мг). Смесь продували водородом из баллона с водородом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (145 мг, 99%).
Стадия 2: 3-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору 3-(3-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (140 мг, 0,22 ммоля) в DCM (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (10 мг, 10%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,28 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,57-7,42 (m, 7H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 2H), 5,56-5,53 (m, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H).
Пример 3. N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 3-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-N-фенилпропанамида (пример 1, стадия 5) (150 мг, 0,49 ммоля), 3-(3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 3) (208 мг, 0,54 ммоля), HBTU (278,5 мг, 0,73 ммоля) и DIPEA (0,26 мл, 1,47 ммоля) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (275 мг, 83%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,28 (s, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 3H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,52-7,30 (m, 7H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 1,00-0,90 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
Стадия 2: N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (2,0 мл) добавляли к раствору N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (265 мг, 0,39 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (58 мг, 27%). 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 13,78 (s, 1H), 12,65 (bs, 0,6H), 10,52 (bs, 0,4H), 10,00 (s, 1H), 8,22-7,65 (m, 4H), 7,60-7,15 (m, 10H), 7,05-7,01 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,74-2,70 (m, 2H).
Пример 4. N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)никотинамид
Стадия 1: N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-5-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)никотинамид
Смесь 3-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-N-фенилпропанамида (пример 1, стадия 5) (73 мг, 0,238 ммоля), 5-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)никотиновой кислоты (промежуточный продукт 6) (83,6 мг, 0,26 ммоля), HBTU (135 мг, 0,35 ммоля) и DIPEA (0,12 мл, 0,71 ммоля) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (77 мг, 53%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 4H), 7,42-7,30 (m, 4H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,07-3,03 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 2: N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)никотинамид
TFA (0,5 мл) добавляли к раствору N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-5-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)никотинамида (77 мг, 0,126 ммоля) в DCM (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (45 мг, 75%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,95-8,94 (m, 1H), 8,82-8,81 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,64-7,41 (m, 8H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H).
Пример 5. 3-(изоксазол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: 3-бром-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Смесь 3-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)-N-фенилпропанамида (пример 1, стадия 5) (200 мг, 0,653 ммоля), 3-бромбензойной кислоты (144 мг, 0,718 ммоля), HBTU (371 мг, 0,98 ммоля) и DIPEA (0,34 мл, 1,96 ммоля) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (150 мг, 47%).
Стадия 2: 3-(изоксазол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Смесь 3-бром-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (70 мг, 0,14 ммоля), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (Alpha Aesar) (33 мг, 0,17 ммоля), Pd(PPh3)4 (8,0 мг, 0,007 ммоля) и K2CO3 (38 мг, 0,28 ммоля) в смеси 1,4-диоксан/H2O (4/1, 100 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в герметизированной пробирке в течение 2 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали водой. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (2,8 мг, 4%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 4H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,18-7,09 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,78-72,73 (m, 2H).
Пример 6. N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид (схема 1)
Стадия 1: метил-3-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропаноат
Смесь метил-3-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноата (промежуточный продукт 24) (2 г, 8,15 ммоля), 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 1) (2,85 г, 8,96 ммоля), HATU (4,65 г, 12,22 ммоля) и DIPEA (4,25 мл, 24,45 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (3,0 г, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41-8,34 (m, 1H), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,45-7,34 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64-3,59 (m, 2H), 2,75-2,62 (m, 2H), 2,52-2,39 (m, 2H), 1,00-0,87 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 2: 3-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропановая кислота
К раствору метил-3-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропаноата (3,0 г, 5,50 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли 1 н. NaOH (22 мл, 22 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (2,5 г, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35-8,24 (m, 1H), 8,02-7,91 (m, 1H), 7,89-7,77 (m, 2H), 7,71-7,59 (m, 2H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,44-7,28 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 2,84-2,67 (m, 2H), 2,58-2,42 (m, 2H), 1,00-0,87 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 3: N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 3-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (2 г, 8,15 ммоля), анилина (2,85 г, 8,96 ммоля), HATU (4,65 г, 12,22 ммоля) и DIPEA (4,25 мл, 24,45 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (3,0 г, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39-8,33 (m, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 5H), 7,47-7,35 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,59 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,54-2,42 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,4 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 4: N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (0,5 мл) добавляли к раствору N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (77 мг, 0,126 ммоля) в DCM (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (50 мг, 83%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,26-7,83 (m, 3H), 7,83-7,62 (m, 2H), 7,62-7,34 (m, 8H), 7,34-7,23 (m, 2H), 7,18-7,02 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 6 и на общей схеме 1.
[Таблица 4]
Пример 41. N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-2-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)ацетат
Смесь метил-2-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетата (промежуточный продукт 25) (2,62 г, 11,35 ммоля), 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 1) (3,8 г, 11,92 ммоля), HBTU (6,45 г, 17,02 ммоля) и DIPEA (5,9 мл, 34,05 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (5,7 г, 95%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,33 (s, 1H), 8,03-8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,42-7,34 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 2: 2-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)уксусная кислота
К раствору метил-2-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)ацетата (2,84 г, 5,34 ммоля) в MeOH (30 мл) добавляли 1 н. NaOH (10,7 мл, 10,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (2,41 г, 87%). 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,30-8,10 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88-7,30 (m, 8H), 7,26 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 4H), 0,87-0,83 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
Стадия 3: N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 2-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты (150 мг, 0,29 ммоля), метиламингидрохлорида (23,5 мг, 0,35 ммоля), EDCI (83,3 мг, 0,43 ммоля), HOBt (58,7 мг, 0,43 ммоля) и DIPEA (0,3 мл, 1,73 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (111 мг, 72%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,21 (s, 1H), 7,91-7,83 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 3H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,80-6,70 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 0,93-0,89 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 4: N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (0,5 мл) добавляли к раствору N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (110 мг, 0,21 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (37 мг, 45%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,18-7,85 (m, 3H), 7,85-7,35 (m, 8H), 7,27 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,78 (s, 3H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 41 и на общей схеме 1.
[Таблица 5]
Пример 48. N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-2-(1-фенил-2-(4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)ацетат
Смесь метил-2-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетата (промежуточный продукт 25) (300 мг, 1,29 ммоля), 4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 2) (495 мг, 1,55 ммоля), HBTU (738 мг, 1,93 ммоля) и DIPEA (0,68 мл, 3,89 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (472 мг, 68%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,18-8,10 (m, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 4H), 7,41-7,38 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Стадия 2: 2-(1-фенил-2-(4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)уксусная кислота
К раствору метил-2-(1-фенил-2-(4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)ацетата (460 мг, 0,86 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (3,5 мл, 3,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (320 мг, 71%).
Стадия 3: N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 2-(1-фенил-2-(4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты (150 мг, 0,29 ммоля), метиламингидрохлорида (23,5 мг, 0,35 ммоля), EDCI (83,3 мг, 0,43 ммоля), HOBt (58,7 мг, 0,43 ммоля) и DIPEA (0,3 мл, 1,73 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (102 мг, 68%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,08-7,98 (m, 2H), 7,85 (s, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 4H), 7,41-7,38 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,36 (bs, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,84-2,80 (m, 3H), 0,94-0,90 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Стадия 4: N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (95 мг, 0,18 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (13,2 мг, 18%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,10-8,02 (m, 2H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,77 (s, 3H).
Пример 49. N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-1H-индазол-5-карбоксамид
Стадия 1: этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоксилат
К раствору этил-1H-индазол-5-карбоксилата (500 мг, 2,63 ммоля) в безводном THF (20 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 158 мг, 3,94 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,51 мл, 2,76 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, реакцию останавливали водой и экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (285 мг, 34%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,53 (s, 1H), 8,14-8,08 (m, 2H), 7,61-7,56 (m, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,42-4,39 (m, 2H), 3,62-3,52 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 2H), 0,90-0,85 (m, 2H), -0,07 (s, 9H).
Стадия 2: 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота
К раствору этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоксилата (285 мг, 0,89 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (3,6 мл, 3,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (235 мг, 90%).
Стадия 3: метил-2-(1-фенил-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоксамидо)-1H-имидазол-4-ил)ацетат
Смесь метил-2-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетата (промежуточный продукт 25) (186 мг, 0,80 ммоля), 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоновой кислоты (235 мг, 0,80 ммоля), HATU (305 мг, 1,20 ммоля) и DIPEA (0,42 мл, 2,41 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (307 мг, 76%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,60 (s, 1H), 8,32-8,25 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 3H), 7,46-7,39 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 2H), -0,10 (s, 9H).
Стадия 4: 2-(1-фенил-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоксамидо)-1H-имидазол-4-ил)уксусная кислота
К раствору метил-2-(1-фенил-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоксамидо)-1H-имидазол-4-ил)ацетата (307 мг, 0,607 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (2,43 мл, 2,43 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (290 мг, 97%).
Стадия 5: N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоксамид
Смесь 2-(1-фенил-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоксамидо)-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты (300 мг, 0,61 ммоля), метиламингидрохлорида (49 мг, 0,73 ммоля), EDCI (175 мг, 0,92 ммоля), HOBt (124 мг, 0,92 ммоля) и DIPEA (0,53 мл, 3,05 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (206 мг, 67%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,51 (s, 1H), 8,21-8,14 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,60-3,51 (m, 4H), 0,88-0,83 (m, 2H), -0,06 (s, 9H).
Стадия 6: N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-1H-индазол-5-карбоксамид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-карбоксамида (206 мг, 0,41 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (50,4 мг, 33%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,35 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98-7,80 (m, 1H), 7,78-7,38 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,77 (s, 3H).
Пример 50. N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: метил-2-(2-бензамидо-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетат
Смесь метил-2-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетата (промежуточный продукт 25) (300 мг, 1,29 ммоля), бензойной кислоты (190 мг, 1,55 ммоля), HBTU (738 мг, 1,94 ммоля) и DIPEA (0,68 мл, 3,89 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (382 мг, 88%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,18-8,10 (m, 2H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,48-7,33 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).
Стадия 2: 2-(2-бензамидо-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)уксусная кислота
К раствору метил-2-(2-бензамидо-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетата (370 мг, 1,10 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (4,4 мл, 4,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (340 мг, 96%).
Стадия 3: N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Смесь 2-(2-бензамидо-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты (150 мг, 0,29 ммоля), метиламингидрохлорида (38,0 мг, 0,56 ммоля), EDCI (134 мг, 0,70 ммоля), HOBt (95 мг, 0,70 ммоля) и DIPEA (0,4 мл, 2,33 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (65 мг, 42%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,99-7,97 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (bs, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,74 (d, 2H).
Пример 51. N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)никотинамид
Стадия 1: метил-2-(2-(никотинамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетат
Смесь метил-2-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетата (промежуточный продукт 25) (300 мг, 1,29 ммоля), никотиновой кислоты (191,6 мг, 1,55 ммоля), HBTU (738 мг, 1,94 ммоля) и DIPEA (0,68 мл, 3,89 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (320 мг, 73%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,70-8,63 (m, 2H), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (m, 2H).
Стадия 2: 2-(2-(никотинамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)уксусная кислота
К раствору метил-2-(2-(никотинамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетата (313 мг, 0,93 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (3,72 мл, 3,72 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (200 мг, 67%).
Стадия 3: N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)никотинамид
Смесь 2-(2-(никотинамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,31 ммоля), метиламингидрохлорида (25,1 мг, 0,37 ммоля), EDCI (89 мг, 0,465 ммоля), HOBt (63 мг, 0,465 ммоля) и DIPEA (0,16 мл, 0,93 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (40 мг, 40%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 9,17 (s, 1H), 8,62-8,42 (m, 2H), 7,71-7,46 (m, 6H), 7,13 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,78 (s, 3H).
Пример 52. N-(4-(4-оксо-4-(фениламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид (схема 1)
Стадия 1: метил-4-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)бутаноат
Смесь метил-4-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (промежуточный продукт 26) (5,35 г, 20,67 ммоля), 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 1) (6,72 г, 21,09 ммоля), HATU (12,03 г, 31,63 ммоля) и DIPEA (11,02 мл, 63,27 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (8,6 г, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41-8,34 (m, 1H), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,45-7,34 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,64-3,59 (m, 2H), 2,75-2,62 (m, 2H), 2,52-2,39 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 2H), 1,00-0,87 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 2: 4-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)бутановая кислота
К раствору метил-4-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (6,00 г, 10,72 ммоля) в MeOH (54 мл) добавляли 1 н. NaOH (53,60 мл, 53,60 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (3,35 г, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35-8,24 (m, 1H), 8,02-7,91 (m, 1H), 7,89-7,77 (m, 2H), 7,71-7,59 (m, 2H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,44-7,28 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 2,84-2,67 (m, 2H), 2,58-2,42 (m, 2H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,00-0,87 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 3: N-(4-(4-оксо-4-(фениламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 4-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (500 мг, 0,916 ммоля), анилина (93,9 мг, 1,008 ммоля), HATU (525 мг, 1,374 ммоля) и DIPEA (0,48 мл, 2,749 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (438 мг, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,39-8,33 (m, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 5H), 7,47-7,35 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,59 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,54-2,42 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,4 Hz, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 4: N-(4-(4-оксо-4-(фениламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору N-(4-(4-оксо-4-(фениламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (87 мг, 0,140 ммоля) в DCM (5,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (18 мг, 27%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,26-7,83 (m, 3H), 7,83-7,62 (m, 2H), 7,62-7,34 (m, 8H), 7,34-7,23 (m, 2H), 7,18-7,02 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 52 и на общей схеме 1.
[Таблица 6]
Пример 70. изопропил-4-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат
Стадия 1: изопропил-4-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)бутаноат
Смесь фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (100 мг, 0,183 ммоля), DMAP (22 мг, 0,183 ммоля) и EDCl (35 мг, 0,183 ммоля) в изопропиловом спирте (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (38 мг, 36%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,41-3,36 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 2H), 6,66-6,60 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,10-4,99 (m, 1H), 3,60 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,93 (t, J=8,4 Hz, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 2: изопропил-4-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору изопропил-4-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (36 мг, 0,061 ммоля) в DCM (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (24 мг, 85%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,38 (s, 1H), 8,12-8,01 (m, 1H), 7,95-7,82 (m, 2H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,64-7,49 (m, 3H), 7,47-7,30 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,11-4,97 (m, 1H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
Пример 71. N-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: трет-бутилциклопропилкарбамат
К раствору циклопропиламина (1,0 г, 17,51 ммоля) в DCM (150 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,4 мл, 19,26 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (2,61 г, 95%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 4,70 (bs, 1H), 2,55-2,49 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 0,72-0,67 (m, 2H), 0,52-0,46 (m, 2H).
Стадия 2: трет-бутилциклопропил(метил)карбамат
К раствору трет-бутилциклопропилкарбамата (1,0 г, 6,36 ммоля) в THF (12 мл) добавляли n-BuLi в гексанах (2,5 M, 2,8 мл, 6,99 ммоля) и метилйодид (0,8 мл, 12,72 ммоля) при -78°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью EA, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (700 мг, 64%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2,83 (s, 3H), 2,53-2,46 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,75-0,68 (m, 2H), 0,62-0,57 (m, 2H).
Стадия 3: N-метилциклопропанамингидрохлорид
Ацетилхлорид (0,27 мл) добавляли к раствору трет-бутилциклопропил(метил)карбамата (131 мг, 0,76 ммоля) в MeOH (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение (80 мг, 98%).
Стадия 4: N-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 4-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (140 мг, 0,25 ммоля), N-метилциклопропанамингидрохлорида (80 мг, 0,74 ммоля), HBTU (195 мг, 0,51 ммоля) и DIPEA (0,22 мл, 1,28 ммоля) в DCM (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (105 мг, 68%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,38 (bs, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,63-3,56 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,70-2,62 (m, 5H), 2,10-2,03 (m, 2H), 0,97-0,86 (m, 4H), 0,76-0,72 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 5: N-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (3,0 мл) добавляли к раствору N-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (105 мг, 0,17 ммоля) в DCM (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (48 мг, 58%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,07 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 2H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 5H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,83-2,78 (m, 3H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 2H), 0,95-0,90 (m, 2H), 0,82-0,79 (m, 2H).
Пример 72. N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамида (пример 68) (40 мг, 0,08 ммоля) в DCM (4 мл) добавляли TFA (2 мг, 0,01 ммоля) и этилвиниловый эфир и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (13 мг, 28%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,38 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,42-7,37 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (bs, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 3H), 2,27-2,23 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 3H), 1,19-1,15 (m, 3H), 0,81-0,77 (m, 2H), 0,54-0,50 (m, 2H).
Пример 73. N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(2-этоксипропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамида (пример 68) (50 мг, 0,110 ммоля) в хлороформе (1,1 мл) добавляли 2-этокси-1-пропен (19 мг, 0,220 ммоля). п-Толуолсульфоновую кислоту (1,4 мг, 0,006 ммоля) добавляли к раствору реакционной смеси при 0°C, затем перемешивали в течение 1 ч. TEA (55,7 мг, 0,550 ммоля) добавляли к раствору реакционной смеси при такой же температуре, затем перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали смесью DCM/вода, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (18 мг, 30%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,40-8,35 (m, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,97 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,44-7,35 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,28 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,11-1,94 (m, 2H), 1,83 (s, 6H), 1,14 (t, J=6,8 Hz, 3H), 0,80-0,71 (m, 2H), 0,52-0,44 (m, 2H).
Пример 74. (4-(3-((4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)метилметилкарбонат
К раствору хлорметилхлорформиата (62 мг, 0,48 ммоля) в THF (3 мл) добавляли MeOH (17 мг, 0,53 ммоля), и DIPEA (0,25 мл, 1,45 ммоля) при 0°C и перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид (пример 68) (100 мг, 0,22 ммоля) и DMAP (5,3 мг, 0,04 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (40 мг, 33%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,36 (s, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,67 (bs, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,75-2,66 (m, 3H), 2,27-2,23 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H), 0,81-0,76 (m, 2H), 0,53-0,50 (m, 2H).
Пример 75. (4-(3-((4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)метилэтилкарбонат
К раствору хлорметилхлорформиата (90 мг, 0,70 ммоля) в THF (3 мл) добавляли EtOH (45 мг, 0,98 ммоля), и DIPEA (0,37 мл, 2,11 ммоля) при 0°C и перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид (пример 68) (80 мг, 0,17 ммоля) и DMAP (4,3 мг, 0,03 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (38 мг, 40%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,36 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,44-7,36 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,73 (bs, 1H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 3H), 2,27-2,22 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 3H), 0,81-0,76 (m, 2H), 0,53-0,49 (m, 2H).
Пример 76. N-(4-(5-оксо-5-(фениламино)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-5-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пентаноат
Смесь метил-5-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пентаноата (промежуточный продукт 27) (2,5 г, 9,14 ммоля), 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 1) (2,7 г, 8,46 ммоля), HBTU (4,81 г, 12,69 ммоля) и DIPEA (3,68 мл, 21,15 ммоля) в DCM (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (3,0 г, 63%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,38 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,62-3,56 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,43-2,37 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 4H), 0,98-0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 2: 5-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пентановая кислота
К раствору метил-5-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пентаноата (2,0 г, 3,48 ммоля) в MeOH (35 мл) добавляли 1 н. NaOH (17,0 мл, 17,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (1,3 г, 67%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34-8,32 (m, 1H), 8,04-7,98 (m, 1H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,63-3,56 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 4H), 0,97-0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 3: N-(4-(5-оксо-5-(фениламино)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 5-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пентановой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля), анилина (24 мг, 0,26 ммоля), EDCI (51 мг, 0,26 ммоля), HOBt (36 мг, 0,26 ммоля) и DIPEA (0,07 мл, 0,44 ммоля) в DMF (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (60 мг, 53%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,37 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 3H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,61-3,57 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,37-2,31 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 4H), 0,96-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 4: N-(4-(5-оксо-5-(фениламино)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (1,8 мл) добавляли к раствору N-(4-(5-оксо-5-(фениламино)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (66 мг, 0,09 ммоля) в DCM (3,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (23,7 мг, 50%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz,): δ 8,08 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,59-7,52 (m, 7H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,09-7,05 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 1,85-1,80 (m, 4H)
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 76 и на общей схеме 1.
[Таблица 7]
Пример 90. N-(4-(6-оксо-6-(фениламино)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноат
Смесь метил-6-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (промежуточный продукт 28) (2,0 г, 6,69 ммоля), 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 1) (2,43 г, 7,65 ммоля), HATU (3,97 г, 10,44 ммоля) и DIPEA (3,63 мл, 20,88 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (2,0 г, 49%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,38 (s, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75-7,00 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,42-7,32 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H), 0,99-0,90 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 2: 6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексановая кислота
К раствору метил-6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (2,0 г, 3,40 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли 1 н. NaOH (6,80 мл, 6,80 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (900 мг, 46%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,31 (s, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,62-3,56 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,60-1,51 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 3: N-(4-(6-оксо-6-(фениламино)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексановой кислоты (120 мг, 0,21 ммоля), анилина (23,4 мг, 0,25 ммоля), EDCI (60 мг, 0,31 ммоля), HOBt (42,4 мг, 0,31 ммоля) и DIPEA (0,15 мл, 0,83 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (3,0 г, 67%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,37 (s, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 6H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,62-3,56 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,58-1,48 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 4: N-(4-(6-оксо-6-(фениламино)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору N-(4-(6-оксо-6-(фениламино)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (84 мг, 0,129 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (24 мг, 36%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,37 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,64-2,61 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 4H), 1,52-1,48 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 90 и на общей схеме 1.
[Таблица 8]
Пример 102. N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору метил-6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (пример 90, стадия 1) (1,36 г, 2,3 ммоля) в безводном THF (25 мл) добавляли LiAlH4 (1,0 M в THF, 2,3 мл, 2,3 ммоля) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию останавливали водой, 15% NaOH и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (814 мг, 63%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,38 (s, 1H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 4H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 2: N-(4-(6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору оксалилхлорида (92 мкл, 1,072 ммоля) в безводном DCM по каплям добавляли раствор DMSO (0,15 мл, 2,14 ммоля) в DCM при -78°C. Через 15 мин к смеси по каплям добавляли раствор N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (500 мг, 0,893 ммоля) в DCM в течение 10 мин. Через 1 ч добавляли TEA (0,62 мл, 4,46 ммоля) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью 1 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (480 мг, 96%).
Стадия 3: N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (250 мг, 0,448 ммоля) и пиперидина (88,5 мкл, 0,896 ммоля) в THF добавляли NaBH3CN (56,3 мг, 0,896 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (126 мг, 45%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,38 (s, 1H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,48-2,22 (m, 6H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 6H), 1,48-1,30 (m, 6H), 0,95-0,88 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 4: N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (126 мг, 0,20 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (24 мг, 36%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,33 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,05-2,88 (m, 6H), 2,64-2,58 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 4H), 1,80-1,63 (m, 5H), 1,50-1,38 (m, 5H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 102 и на общей схеме 1.
[Таблица 9]
Пример 125. 1-(6-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексил)пиперидин-1-оксид
Стадия 1: 1-(6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексил)пиперидин-1-оксид
К раствору N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (пример 102, стадия 3) (266 мг, 0,424 ммоля) в DCM добавляли m-CPBA (125 мг, 0,509 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (223 мг, 82%).
Стадия 2: 1-(6-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексил)пиперидин-1-оксид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору 1-(6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексил)пиперидин-1-оксидf (117 мг, 0,182 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (60 мг, 64%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,22-7,82 (m, 3H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,62-7,32 (m, 6H), 7,07 (s, 1H), 3,30-3,10 (m, 6H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,60-1,40 (m, 5H).
Пример 126. 4-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропил)морфолин-4-оксид
Пример 126 проводили аналогично примеру 125 (26,8 мг, 41%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,08 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,54-7,41 (m, 6H), 7,21 (s, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,56-3,48 (m, 4H), 3,30-3,17 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 2H).
Пример 127. N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидгидрохлорид
К раствору ацетилхлорида (8,5 мкл, 0,12 ммоля) в MeOH (25,5 мкл) добавляли раствор N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамида (пример 102) (40 мг, 0,08 ммоля) в MeOH (1,0 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали с помощью DCM и сушили вымораживанием и получали искомое соединение (30 мг, 70%). 1H NMR (D2O, 400MHz): δ 7,99 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,44-3,41 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,78-1,58 (m, 7H), 1,40-1,38 (m, 5H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 127 и на общей схеме 1.
[Таблица 10]
Пример 133. цитрат 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида
Смесь 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (пример 143) (1,0 г, 1,95 ммоля) и лимонной кислоты (0,36 г, 1,85 ммоля) в MeOH (5 мл) нагревали. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли ацетон (10 мл), перемешивали в течение 30 мин, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (1,14 г, 83%),1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7,63 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,48-7,46 (d, 1H), 7,39-7,37(s, 1H), 7,31-7,29 (m, 5H), 7,23-7,19 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,42-4,40 (br, 1H), 4,02-3,99 (br, 1H), 3,38 (br, 3H), 2,95-2,87 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,69-2,65 (d, 2H), 2,57-2,54 (d, 2H), 2,46 (br, 2H), 2,37 (br, 2H), 1,74(m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 133.
[Таблица 11]
Пример 138. 3-(1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамида (пример 102) (80 мг, 0,161 ммоля) в DCM (10 мл) добавляли TFA (15 мкл, 0,193 ммоля) и этилвиниловый эфир (46 мкл, 0,483 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (62 мг, 68%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,38 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,53-5,52 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,90-2,50 (m, 8H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 8H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H), 1,18-1,15 (m, 3H).
Пример 139. 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: метил-4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат
Смесь метил-4-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (промежуточный продукт 26) (10,0 г, 38,57 ммоля ), 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 7) (6,0 г, 29,67 ммоля), HATU (16,90 г, 44,51 ммоля) и DIPEA (15,5 мл, 89,02 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (10,0 г, 76%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,33 (s, 1H), 8,03-8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,42-7,34 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 2: 4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановая кислота
К раствору метил-4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (10,0 г, 22,54 ммоля) в MeOH (90 мл) добавляли 1 н. NaOH (90,2 мл, 90,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (9,0 г, 93%). 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78-7,75 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H).
Стадия 3: 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Смесь 4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (150 мг, 0,349 ммоля), метиламингидрохлорида (28,0 мг, 0,42 ммоля), HATU (200 мг, 0,52 ммоля) и DIPEA (0,3 мл, 1,75 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (111 мг, 72%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,52 (bs, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,83 (d, 3H), 2,68.-2,65 (m, 2H), 2,30-2,26 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 139 и на общей схеме 1.
[Таблица 12]
Пример 202. 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: трет-бутил-4-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (пример 139, стадия 2) (600 мг, 1,397 ммоля) трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (312 мг, 1,076 ммоля), HATU (800 мг, 2,095 ммоля) и DIPEA (0,73 мл, 4,191 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (770 мг, 92%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,68-3,56 (m, 4H), 3,50-3,40 (m, 4H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Стадия 2: 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
TFA (0,5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперазин-1-карбоксилата (770 мг, 1,288 ммоля) в DCM (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (400 мг, 62%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 4H), 2,72-2,64 (, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 202 и на общей схеме 1.
[Таблица 13]
Пример 205. N-(4-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(5-оксо-5-(пиперазин-1-ил)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (пример 202) (150 мг, 0,3 ммоля) в DCM добавляли TEA (63 мкл, 0,45 ммоля). Реакционную смесь охлаждали 0°C и затем добавляли ацетилхлорид (26 мкл, 0,36 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (59 мг, 36%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,50-3,40 (m, 4H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 2H), 2,18-2,00 (m, 5H).
Пример 206. 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (пример 202) (150 мг, 0,3 ммоля) в DCM добавляли TEA (63 мкл, 0,45 ммоля). Реакционную смесь охлаждали 0°C и затем добавляли метансульфонилхлорид (28 мкл, 0,36 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (118 мг, 68%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,33 (s, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,26-2,59 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 2H).
Пример 207. (S)-1-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота
Стадия 1: (S)-этил-1-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперидин-3-карбоксилат
Смесь 4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (пример 139, стадия 2) (140 мг, 0,32 ммоля), этил (S)-(+)-3-пиперидинкарбоксилата (102 мг, 0,65 ммоля), HATU (186 мг, 0,48 ммоля) и DIPEA (0,14 мл, 0,81 ммоля) в DCM (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (80 мг, 44%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,33 (s, 1H), 8,07-8,02 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,46-7,33 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,51-2,41 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,70-1,44 (m, 4H), 1,28-1,20 (m, 3H).
Стадия 2: (S)-1-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота
К раствору (S)-этил-1-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперидин-3-карбоксилата (80 мг, 0,14 ммоля) в MeOH (2 мл) добавляли 1 н. NaOH (0,7 мл, 0,70 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (45 мг, 59%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,13 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 3H), 2,73-2,58 (m, 3H), 2,54-2,36 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 4H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,68-1,62 (m, 1H).
Пример 208. (S)-1-(5-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пентаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота
Пример 208 проводили аналогично примеру 207 (50 мг, 20% за 2 стадии). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,25 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,14-3,09 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,56-2,48 (m, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 3H), 1,53-1,44 (m, 1H).
Пример 209. N-(4-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: трет-бутил (1-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперидин-4-ил)карбамат
Смесь 4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (пример 139, стадия 2) (140 мг, 0,32 ммоля) 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина (130 мг, 0,65 ммоля), HATU (186 мг, 0,48 ммоля) и DIPEA (0,14 мл, 0,81 ммоля) в DCM (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (75 мг, 38%).
Стадия 2: N-(4-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (0,5 мл) добавляли к раствору трет-бутил (1-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперидин-4-ил)карбамата (75 мг, 0,12 ммоля) в DCM (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (45 мг, 73%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,06-8,02 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,42-7,34 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,56-4,50 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 3H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 4H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 209 и на общей схеме 1.
[Таблица 14]
Пример 218. N-(4-(4-(метил(4-метилпиперазин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: 4-метил-N-метиленпиперазин-1-амин
К раствору 4-метилпиперазин-1-амина (1,0 г, 8,68 ммоля), Na2SO4 (1,0 г) в DCM (10 мл) добавляли параформальдегид (217 мг, 7,23 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (797 мг, 72%).
Стадия 2: N,4-диметилпиперазин-1-амин
К раствору 4-метил-N-метиленпиперазин-1-амина (600 мг, 4,72 ммоля) в безводном THF (20 мл) добавляли LiAlH4 (1,0 M в THF, 4,72 мл, 4,72 ммоля) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч, реакцию останавливали водой, 15% NaOH и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 3: N-(4-(4-(метил(4-метилпиперазин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (пример 139, стадия 2) (200 мг, 0,465 ммоля) N,4-диметилпиперазин-1-амина (120 мг, 0,93 ммоля), HATU (265 мг, 0,698 ммоля) и DIPEA (0,25 мл, 1,39 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (60 мг, 24%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00-2,90 (m, 5H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 6H), 2,30-2,20 (m, 5H), 2,22-1,94 (m, 2H).
Пример 219. 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: N-(4-(4-гидроксибутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору метил-4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (пример 139, стадия 1) (6,0 г, 13,5 ммоля) в безводном THF (200 мл) добавляли LiAlH4 (1,0 M в THF, 13,5 мл, 13,5 ммоля) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию останавливали водой, 15% NaOH и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (1,37 г, 24%).
Стадия 2: 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору оксалилхлорида (0,4 мл, 4,62 ммоля) в безводном DCM по каплям добавляли раствор DMSO (0,66 мл, 9,24 ммоля) в DCM при -78°C. Через 15 мин к смеси по каплям добавляли раствор N-(4-(4-гидроксибутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида (1,6 г, 3,85 ммоля) в DCM в течение 10 мин. Через 1 ч добавляли TEA (2,7 мл, 19,25 ммоля) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью 1 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (756 мг, 47%).
Стадия 3: 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (100 мг, 0,24 ммоля) и пиперидина (41 мг, 0,48 ммоля) в THF добавляли NaBH3CN (30,4 мг, 0,48 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (30 мг, 26%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): (CDCl3, 400MHz): δ 8,33 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,58-2,10 (m, 6H), 1,78-1,50 (m, 10H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 219 и на общей схеме 1.
[Таблица 15]
Пример 224. 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (пример 219, стадия 2) (100 мг, 0,24 ммоля) в MeOH добавляли этил-4-аминобутиратгидрохлорид (48,7 мг, 0,29 ммоля), TEA (44 мл, 0,31 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли NaBH3CN. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (22 мг, 19%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,40-3,32 (m, 4H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H).
Пример 225. 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Пример 225 проводили аналогично примеру 224 (64 мг, 35%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 4H).
Пример 226. N-(4-(6-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: 6-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексилметансульфонат
К раствору N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида (пример 220, стадия 1) (430 мг, 0,97 ммоля) в DCM добавляли TEA (0,27 мл, 1,94 ммоля). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и затем добавляли метансульфонилхлорид (0,11 мл, 1,45 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 2: N-(4-(6-азидогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору 6-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексилметансульфоната (580 мг, 1,11 ммоля) в DMF добавляли азид натрия (144 мг, 2,22 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (210 мг, 44%).
Стадия 3: N-(4-(6-аминогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(6-азидогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида (210 мг, 0,45 ммоля) в MeOH добавляли палладий на угле (50 мг). Смесь продували водородом из баллона с водородом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (197 мг, 99%).
Стадия 4: N-(4-(6-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(6-аминогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида (120 мг, 0,27 ммоля), янтарного ангидрида (30 мг, 0,3 ммоля) в AcOH (5 мл) добавляли DMAP (6,6 мг, 0,054 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и экстрагировали смесью DCM/насыщенный водный раствор NaHCO3. Органическую фазу промывали с помощью 1 н. HCl и рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (54 мг, 38%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,55-3,49 (m, 2H), 2,72 (s, 4H), 2,61-2,58 (m, 2H), 1,72-1,30 (m, 8H).
Пример 227. N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: N-(4-(4-(гидроксимино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамида (пример 219, стадия 2) (100 мг, 0,242 ммоля) в EtOH (5 мл) добавляли TEA (80 мкл, 0,58 ммоля), гидроксиламингидрохлорид (32 мг, 0,46 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью EtOH (5 мл) и получали искомое соединение (80 мг, 77%).
Стадия 2: N-(4-(4-аминобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-(гидроксимино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид (80 мг, 0,186 ммоля) в THF добавляли 2 н. HCl (2,0 мл), порошкообразный цинк (244 мг, 3,73 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM/вода и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 3: N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь N-(4-(4-аминобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида (55 мг, 0,13 ммоля), циклопропанкарбоновой кислоты (13,7 мг, 0,16 ммоля), EDCI (38,2 мг, 0,20 ммоля), HOBt (27 мг, 0,20 ммоля) и DIPEA (0,12 мл, 0,66 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (7,0 мг, 11%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,33 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,36-3,30 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 1H), 0,98-0,92 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 2H).
Пример 228. N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Пример 228 проводили аналогично примеру 227 (64 мг, 35%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,29 (s, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70-7,65 (m, 3H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,56-1,51 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,06-1,02 (m, 2H), 0,96-0,94 (m, 2H), 0,72-0,67 (m, 2H).
Пример 229. N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-4-(2-(3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат
Смесь метил-4-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (промежуточный продукт 26) (220 мг, 0,847 ммоля), 3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 5) (285 мг, 0,847 ммоля), HATU (483 мг, 1,27 ммоля) и DIPEA (0,44 мл, 2,54 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (300 мг, 61%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 2H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Стадия 2: 4-(2-(3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановая кислота
К раствору метил-4-(2-(3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (285 мг, 0,493 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (2,0 мл, 2,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (190 мг, 68%).
Стадия 3: N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 4-(2-(3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (190 мг, 0,337 ммоля), циклопропиламина (23 мг, 0,404 ммоля), HATU (192 мг, 0,505 ммоля) и DIPEA (0,18 мл, 1,011 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (149 мг, 73%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,44 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,90 (bs, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 2,78-2,64 (m, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 2H).
Стадия 4: N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (205 мг, 0,34 ммоля) в THF (20 мл) добавляли TBAF (1,0 M в THF, 1,7 мл, 1,7 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (59 мг, 37%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,10-7,82 (m, 2H), 7,80-7,40 (m, 8H), 7,06 (s, 1H), 2,72-2,58 (m, 3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 0,78-0,60 (m, 2H), 0,50-0,40 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 229 и на общей схеме 1.
[Таблица 16]
Пример 232. N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)бензамида (пример 229) (40 мг, 0,084 ммоля) в безводном THF (5 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 4,0 мг, 0,101 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям добавляли йодметан (13,2 мг, 0,093 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (7 мг, 17%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,39 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,60-7,48 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,72 (bs, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,80-2,54 (m, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 0,90-0,64 (m, 2H), 0,62-0,40 (m, 2H).
Пример 233. N-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)бензамида (пример 229) (40 мг, 0,084 ммоля) в безводном THF (5 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 8,0 мг, 0,203 ммоля) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем по каплям добавляли йодметан (26,4 мг, 0,186 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (10 мг, 23%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,40 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,80-2,60 (m, 3H), 2,50-2,20 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,78-0,60 (m, 2H).
Пример 234. N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-4-(2-(3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат
Смесь метил-4-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (промежуточный продукт 26) (364 мг, 1,40 ммоля), 3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (309 мг, 1,40 ммоля), HATU (799 мг, 2,10 ммоля) и DIPEA (0,73 мл, 4,20 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (425 мг, 66%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,36 (s, 1H), 8,10-8,08 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,42-7,38 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,12-5,99 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H).
Стадия 2: 4-(2-(3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановая кислота
К раствору метил-4-(2-(3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (420 мг, 0,91 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (3,64 мл, 3,64 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (330 мг, 71%).
Стадия 3: N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 4-(2-(3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (200 мг, 0,447 ммоля), циклопропиламина (30,6 мг, 0,536 ммоля), HATU (255 мг, 0,670 ммоля) и DIPEA (0,23 мл, 1,341 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (116 мг, 53%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,36 (s, 1H), 8,10-8,08 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,12-5,99 (m, 2H), 5,68 (bs, 1H), 2,78-2,60 (m, 3H), 2,26-2,20 (m, 2H)), 2,10-2,01 (m, 2H), 0,82-0,76 (m, 2H), 0,60-0,48 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 234 и на общей схеме 1.
[Таблица 17]
Пример 237. 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: метил-6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноат
Смесь метил-6-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (промежуточный продукт 28) (4,05 г, 14,11 ммоля), 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 11) (4,0 г, 10,85 ммоля), HATU (6,19 г, 16,28 ммоля) и DIPEA (5,67 мл, 32,56 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (4,7 г, 68%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,53 (s, 1H), 8,20-8,14 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 3H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,56-7,42 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,62-3,58 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,36-2,32 ( m, 2H), 1,76-1,64 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
Стадия 2: 6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексановая кислота
К раствору метил-6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (1,9 г, 2,98 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли 1 н. NaOH (11,92 мл, 11,92 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (900 мг, 46%).
Стадия 3: N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамид
Смесь 6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексановой кислоты (200 мг, 0,321 ммоля), пиперидин (41 мг, 0,481 ммоля), HATU (183 мг, 0,481 ммоля) и DIPEA (0,17 мл, 0,962 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (150 мг, 68%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,53 (s, 1H), 8,20-8,12 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 3H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 4H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 1,80-1,40 (m, 12H), 0,93-0,88 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
Стадия 4: 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамида (300 мг, 0,434 ммоля) в THF (20 мл) добавляли TBAF (1,0 M в THF, 2,17 мл, 2,17 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (55 мг, 23%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,45 (s, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77-7,62 (m, 4H), 7,56-7,42 (m, 4H), 7,40-7,38 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,35-2,31 (m, 2H), 1,8-1,4 (m, 12H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 237 и на общей схеме 1.
[Таблица 18]
Пример 251. 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: метил-6-(2-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноат
Смесь метил-6-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (промежуточный продукт 28) (1,0 г, 3,48 ммоля), 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 11) (878 мг, 3,48 ммоля), HATU (1,98 г, 5,22 ммоля) и DIPEA (1,82 мл, 10,44 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (1,05 г, 58%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78-7,68 (m, 4H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,65-2,58 (m, 2H), 2,39-2,31 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,52-1,39 (m, 2H).
Стадия 2: 6-(2-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексановая кислота
К раствору метил-6-(2-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (535 мг, 1,025 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли 1 н. NaOH (4,1 мл, 4,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (366 мг, 70%).
Стадия 3: 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Смесь 6-(2-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексановой кислоты (130 мг, 0,256 ммоля), пиперидина (33 мг, 0,384 ммоля), HATU (146 мг, 0,384 ммоля) и DIPEA (0,13 мл, 0,768 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (80 мг, 54%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,53 (s, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 4H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,35-2,31 (m, 2H), 1,80-1,40 (m, 12H).
Пример 252. 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамид
К раствору метил-6-(1-фенил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (пример 237, стадия 1) (410 мг, 0,643 ммоля) в безводном THF (10 мл) добавляли LiAlH4 (1,0 M в THF, 0,65 мл, 0,65 ммоля) при -78(C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию останавливали водой, 15% NaOH и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (274 мг, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,53 (s, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 3H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,66-7,6 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H, 3,60-3,56 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 4H), 0,92-0,86 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
Стадия 2: N-(4-(6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамид
К раствору оксалилхлорида (93 мкл, 1,082 ммоля) в безводном DCM по каплям добавляли раствор DMSO (0,15 мл, 2,165 ммоля) в DCM при -78°C. Через 15 мин к смеси по каплям добавляли раствор N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамида (550 мг, 0,902 ммоля) в DCM в течение 10 мин. Через 1 ч добавляли TEA (0,63 мл, 4,509 ммоля) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью 1 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (380 мг, 69%).
Стадия 3: N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамид
К раствору N-(4-(6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамида (180 мг, 0,296 ммоля) и пиперидина (58 мкл, 0,593 ммоля) в THF добавляли NaBH3CN (37,3 мг, 0,593 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (110 мг, 55%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,53 (s, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,50-2,30 (m, 6H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,68-1,50 (m, 6H), 1,50-1,30 (m, 6H), 0,93-0,88 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
Стадия 4: 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамида (100 мг, 0,418 ммоля) в THF (20 мл) добавляли TBAF (1,0 M в THF, 0,74 мл, 0,74 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (55 мг, 23%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,77-7,48 (m, 7H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,28-2,92 (m, 6H), 2,68-2,64 (m, 2H), 1,82-1,58 (m, 10H), 1,58-1,40 (m, 4H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 252 и на общей схеме 1.
[Таблица 19]
Пример 258. 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамида (пример 256, стадия 2) (340 мг, 0,586 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли этил-4-аминобутиратгидрохлорид (118 мг, 0,703 ммоля), TEA (0,11 мл, 0,762 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли NaBH3CN. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (100 мг, 26%).
Стадия 2: 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамида (100 мг, 0,154 ммоля) в THF (10 мл) добавляли TBAF (1,0 M в THF, 0,77 мл, 0,77 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (30 мг, 37%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,51 (s, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,57-7,44 (m, 4H), 7,40-7,38 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 4H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 258 и на общей схеме 1.
[Таблица 20]
Пример 261. N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид
Стадия 1: N-(4-(4-(гидроксимино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамида (пример 256, стадия 2) (300 мг, 0,517 ммоля) в EtOH (15 мл) добавляли TEA (0,18 мл, 1,242 ммоля), гидроксиламингидрохлорид (68,3 мг, 0,983 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью EtOH (5 мл) и получали искомое соединение (280 мг, 90%).
Стадия 2: N-(4-(4-аминобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-(гидроксимино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамида (280 мг, 0,47 ммоля) в THF добавляли 2 н. HCl (6,0 мл), порошкообразный цинк (615 мг, 9,41 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM/вода и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 3: N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь N-(4-(4-аминобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)бензамида (300 мг, 0,52 ммоля), циклопропанкарбоновой кислоты (54 мг, 0,62 ммоля), EDCI (150 мг, 0,77 ммоля), HOBt (105 мг, 0,77 ммоля) и DIPEA (0,45 мл, 2,58 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (53 мг, 20%).
Стадия 4: N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид
К раствору N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамида (53 мг, 0,082 ммоля) в THF (10 мл) добавляли TBAF (1,0 M в THF, 0,41 мл, 0,41 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (16,5 мг, 39%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,49 (s, 1H), 8,16-8,14 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76-7,64 (m, 4H), 7,58-7,42 (m, 4H), 7,40-7,37 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,72 (bs, 1H), 3,36-3,30 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 1H), 0,98-0,92 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 2H).
Пример 262. N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид
Пример 262 проводили аналогично примеру 261 (31 мг, 45%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,52 (s, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,57-7,45 (m, 4H), 7,40-7,38 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,76 (bs, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 1,80-1,30 (m, 9H), 0,98-0,82 (m, 2H), 0,78-0,60 (m, 2H).
Пример 263. 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензамид
К раствору метил-6-(2-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (пример 251, стадия 1) (500 мг, 0,96 ммоля) в безводном THF (10 мл) добавляли LiAlH4 (1,0 M в THF, 0,96 мл, 0,96 ммоля) при -78(C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию останавливали водой, 15% NaOH и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (220 мг, 46%).
Стадия 2: 6-(2-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексилметансульфонат
К раствору N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензамида (120 мг, 0,243 ммоля) в DCM добавляли TEA (68 мкл, 0,45 ммоля). Реакционную смесь охлаждали 0(C и затем добавляли метансульфонилхлорид (28 мкл, 0,36 ммоля) при 0(C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (97 мг, 70%).
Стадия 3: 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид
К раствору пиперидина (90 мг, 0,157 ммоля), K2CO3 (44 мг, 0,315 ммоля) в ACN добавляли раствор 6-(2-(3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексилметансульфоната (90 мг, 0,157 ммоля) в DCM. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали смесью вода/DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (46 мг, 52%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,54-7,50 (m, 3H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,56-2,30 (m, 6H), 1,72-1,60 (m, 8H), 1,50-1,30 (m, 6H).
Пример 264. 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-морфолиногексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Пример 264 проводили аналогично примеру 263 (20 мг, 24%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,53 (s, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 4H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,71-3,57 (m, 4H), 2,62-2,10 (m, 8H), 1,80-1,30 (m, 8H).
Пример 265. N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-2-(1-фенил-2-(3-(пиридин-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)ацетат
Смесь метил-2-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетата (промежуточный продукт 25) (300 мг, 1,297 ммоля), 3-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты (310 мг, 1,556 ммоля), HBTU (738 мг, 1,946 ммоля) и DIPEA (0,68 мл, 3,892 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (490 мг, 92%).
Стадия 2: 2-(1-фенил-2-(3-(пиридин-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)уксусная кислота
К раствору метил-2-(1-фенил-2-(3-(пиридин-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)ацетата (490 мг, 1,188 ммоля) в MeOH (20 мл) добавляли 1 н. NaOH (4,75 мл, 4,75 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (280 мг, 59%).
Стадия 3: N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид
Смесь 2-(1-фенил-2-(3-(пиридин-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,251 ммоля), метиламингидрохлорида (20,3 мг, 0,30 ммоля), EDCI (72 мг, 0,376 ммоля), HOBt (51 мг, 0,376 ммоля) и DIPEA (0,26 мл, 1,506 ммоля) в DMF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (22,8 мг, 22%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,64-8,62 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,63-7,49 (m, 5H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,79 (s, 3H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 265 и на общей схеме 1.
[Таблица 21]
Пример 268. N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-6-(1-фенил-2-(3-(пиридин-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноат
Смесь метил-6-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (промежуточный продукт 28) (600 мг, 2,088 ммоля), 3-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты (416 мг, 2,088 ммоля), HATU (1,20 г, 3,132 ммоля) и DIPEA (1,10 мл, 6,264 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (570 мг, 58%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,67-8,62 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 7,78-7,69 (m, 3H), 7,58-7,43 (m, 5H), 7,43-7,35 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,37-2,30 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H).
Стадия 2: N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид
К раствору метил-6-(1-фенил-2-(3-(пиридин-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (570 мг, 1,22 ммоля) в безводном THF (20 мл) добавляли LiAlH4 (1,0 M в THF, 1,22 мл, 1,22 ммоля) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию останавливали водой, 15% NaOH и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (380 мг, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,67-8,62 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 7,78-7,69 (m, 3H), 7,58-7,43 (m, 5H), 7,43-7,35 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,68-1,40 (m, 6H).
Стадия 3: N-(4-(6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид
К раствору оксалилхлорида (88 мкл, 1,022 ммоля) в безводном DCM по каплям добавляли раствор DMSO (0,15 мл, 2,043 ммоля) в DCM при -78°C. Через 15 мин к смеси по каплям добавляли раствор N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамида (375 мг, 0,851 ммоля) в DCM в течение 10 мин. Через 1 ч добавляли TEA (0,60 мл, 4,256 ммоля) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью 1 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (240 мг, 64%).
Стадия 4: N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид
К раствору N-(4-(6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамида (240 мг, 0,547 ммоля) и пиперидина (100 мкл, 1,094 ммоля) в THF добавляли NaBH3CN (68,0 мг, 1,094 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (73 мг, 26%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,62-8,60 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,18-8,12 (m, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,74-7,73 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, 4H), 2,42-2,38 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 6H), 1,51-1,40 (m, 6H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 268 и на общей схеме 1.
[Таблица 22]
Пример 271. 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: метил-6-(2-(3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноат
Смесь 3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензойной кислоты (500 мг, 1,59 ммоля), метил-6-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (промежуточный продукт 28) (685 мг, 2,38 ммоля), HATU (907 мг, 2,38 ммоля) и DIPEA (0,83 мл, 4,77 ммоля) в DCM (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (490 мг, 53%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,54-8,52 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,65-2,57 (m, 2H), 2,37-2,33 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 4H), 1,54 (s, 9H), 1,50-1,43 (m, 2H).
Стадия 2: 6-(2-(3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексановая кислота
К раствору метил-6-(2-(3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (490 мг, 0,83 ммоля) в MeOH (4 мл) добавляли 1 н. NaOH (4,2 мл, 4,20 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (400 мг, 84%).
Стадия 3: трет-бутил (5-(3-((4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь 6-(2-(3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексановой кислоты (140 мг, 0,24 ммоля), пиперидин (30 мг, 0,36 ммоля), EDCI (70,5 мг, 0,36 ммоля), HOBt (50 мг, 0,36 ммоля) и DIPEA (0,13 мл, 0,73 ммоля) в DCM (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (70 мг, 45%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,53-8,52 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21-8,17 (m, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,37-2,33 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 4H), 1,64-1,50 (m, 17H).
Стадия 4: 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
TFA (0,7 мл) добавляли к раствору трет-бутил (5-(3-((4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (70 мг, 0,10 ммоля) в DCM (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (33 мг, 61%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,39-8,36 (m, 2H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,45-7,36 (m, 2H), 6,61-6,57 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 6H), 1,56-1,42 (m, 6H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 271 и на общей схеме 1.
[Таблица 23]
Пример 275. 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: трет-бутил (5-(3-((4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
К раствору метил-6-(2-(3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (пример 271, стадия 1) (520 мг, 0,89 ммоля) в безводном THF (10 мл) добавляли LiAlH4 (1,0 M в THF (0,9 мл, 0,9 ммоля)) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию останавливали водой, 15% NaOH и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (240 мг, 48%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,49-8,47 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,50-1,43 (m, 4H).
Стадия 2: 6-(2-(3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексилметансульфонат
К смеси трет-бутил (5-(3-((4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (110 мг, 0,19 ммоля) и TEA (0,07 мл, 0,49 ммоля) в безводном DCM (6 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,02 мл, 0,25 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Искомое соединение (110 мг, 91%) получали.
Стадия 3: трет-бутил (5-(3-((1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь 6-(2-(3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексилметансульфоната (110 мг, 0,17 ммоля), пиперидина (50 мг, 0,59 ммоля) и K2CO3 (35,5 мг, 0,25 ммоля) в ACN (6 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (95 мг, 90%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,53-8,51 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,97-2,83 (m, 4H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 4H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,48-1,37 (m, 4H).
Стадия 4: 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид
TFA (0,6 мл) добавляли к раствору трет-бутил (5-(3-((1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (80 мг, 0,12 ммоля) в DCM (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (30 мг, 44%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,39-8,36 (m, 2H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,76-7,71 (m, 3H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,45-7,36 (m, 2H), 6,59-6,56 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 4H), 2,33-2,29 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 4H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,38-1,32 (m, 2H).
Пример 276. 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: трет-бутил (5-(3-((4-(6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
К раствору оксалилхлорида (0,1 мл, 1,25 ммоля) в безводном DCM по каплям добавляли раствор DMSO (0,13 мл, 1,84 ммоля) в DCM при -78°C. Через 15 мин к смеси по каплям добавляли раствор трет-бутил (5-(3-((4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (пример 275, стадия 1) (410 мг, 0,73 ммоля) в DCM в течение 10 мин. Через 1 ч добавляли TEA (0,51 мл, 3,68 ммоля) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью 1 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (265 мг, 65%).
Стадия 2: трет-бутил (5-(3-((4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
К раствору трет-бутил (5-(3-((4-(6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (265 мг, 0,47 ммоля) в MeOH (5 мл) добавляли этил-4-аминобутиратгидрохлорид (180 мг, 1,07 ммоля), TEA (0,20 мл, 1,43 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли NaBH3CN (90 мг, 1,43 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (120 мг, 40%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,54-8,52 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21-8,17 (m, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 3H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,40-3,36 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 2H).
Стадия 3: 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
TFA (0,7 мл) добавляли к раствору трет-бутил (5-(3-((4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (120 мг, 0,19 ммоля) в DCM (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (43 мг, 43%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,39-8,37 (m, 2H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,46-7,37 (m, 2H), 6,61-6,58 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 2H), 2,06-1,99 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 2H).
Пример 277. 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Пример 277 проводили аналогично примеру 276 (31 мг, 45%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8,39-8,37 (m, 2H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 3H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,46-7,37 (m, 2H), 6,63-6,62 (m, 1H), 6,61-6,58 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,41-3,32 (m, 4H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 4H).
Пример 278. 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: трет-бутил (5-(3-((4-(6-азидогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
К раствору 6-(2-(3-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексилметансульфоната (пример 275, стадия 2) (298 мг, 0,47 ммоля) в DMF (9,5 мл) добавляли азид натрия (46,7 мг, 0,71 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (210 мг, 77%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,56-8,54 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,33-3,27 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,47-1,43 (m, 4H).
Стадия 2: трет-бутил (5-(3-((4-(6-аминогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
К раствору трет-бутил (5-(3-((4-(6-азидогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (210 мг, 0,36 ммоля) в MeOH (7 мл) добавляли палладий на угле (38 мг). Смесь продували водородом из баллона с водородом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью MeOH и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (195 мг, 98%).
Стадия 3: трет-бутил (5-(3-((4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь трет-бутил (5-(3-((4-(6-аминогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (195 мг, 0,35 ммоля), циклопропанкарбоновой кислоты (46 мг, 0,54 ммоля), EDCI (103 мг, 0,54 ммоля), HOBt (73 мг, 0,54 ммоля) и DIPEA (0,19 мл, 1,10 ммоля) в DCM (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (120 мг, 55%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,56-8,54 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,33-3,24 (m, 2H), 2,62-2,57 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,48-1,37 (m, 4H), 1,35-1,30 (m, 1H), 0,98-0,95 (m, 2H), 0,74-0,69 (m, 2H).
Стадия 4: 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
TFA (0,7 мл) добавляли к раствору трет-бутил (5-(3-((4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (120 мг, 0,19 ммоля) в DCM (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (40 мг, 40%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,39-8,37 (m, 2H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,46-7,37 (m, 2H), 6,61-6,58 (m, 2H), 5,74 (bs, 1H), 4,48 (bs, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 4H), 1,36-1,30 (m, 1H), 0,98-0,93 (m, 2H), 0,73-0,68 (m, 2H).
Пример 279. 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Стадия 1: метил-4-(2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат
Смесь метил-4-(2-амино-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (промежуточный продукт 26) (1,0 г, 4,074 ммоля), 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)бензойной кислоты (800 мг, 3,133 ммоля), HATU (1,78 г, 4,70 ммоля) и DIPEA (1,64 мл, 9,40 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (740 мг, 47%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,01 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22-8,18 (m, 3H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 3H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H)
Стадия 2: 4-(2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановая кислота
К раствору метил-4-(2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноата (740 мг, 1,50 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (6,0 мл, 6,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (590 мг, 82%).
Стадия 3: 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид
Смесь 4-(2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановой кислоты (120 мг, 0,248 ммоля), циклопропиламина (17 мг, 0,298 ммоля), HATU (142 мг, 0,373 ммоля) и DIPEA (0,13 мл, 0,746 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (77 мг, 59%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9,01 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22-8,18 (m, 3H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H) 7,54-7,49 (m, 3H), 7,41-7,38 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (bs, 1H), 2,80-2,65 (m, 3H), 2,28-2,21 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 0,84-0,78 (m, 2H), 0,60-0,50 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 279 и на общей схеме 1.
[Таблица 24]
Пример 292. N-(1-бензил-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-5-бром-4-оксопентаноат
При перемешивании к нагретому (70°C) раствору левулиновой кислоты (10 г, 86,12 ммоля) в MeOH (100 мл) добавляли раствор Br2 (4,43 мл, 86,12 ммоля) в MeOH (20 мл) в течение 10 мин и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 2: метил-5-(бензиламино)-4-оксопентаноат
К раствору метил-5-бром-4-оксопентаноата (1,0 г, 4,78 ммоля) и бензиламин (614 мг, 5,73 ммоля) в сухом DMF (30 мл) добавляли NaHCO3 (603 мг, 7,17 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водой (30 мл×3) и рассолом (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (840 мг, 75%).
Стадия 3: метил-3-(2-амино-1-бензил-1H-имидазол-4-ил)пропаноат
Раствор метил-5-(бензиламино)-4-оксопентаноата (840 мг, 3,57 ммоля) и цианамида (1,41 г, 33,56) в MeOH (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM (20 мл), промывали водой (30 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение. (109 мг, 12%).
Стадия 4: метил-3-(1-бензил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропаноат
Смесь метил-3-(2-амино-1-бензил-1H-имидазол-4-ил)пропаноата (109 мг, 0,42 ммоля), 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 1) (147 мг, 0,46 ммоля), HBTU (239 мг, 0,63 ммоля) и DIPEA (0,22 мл, 1,26 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (170 мг, 72%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,40 (s, 1H), 8,18-8,14 (m, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 5H), 6,25 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62-3,58 (m, 2H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,64-2,61 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 5: 3-(1-бензил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропановая кислота
К раствору метил-3-(1-бензил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропаноата (160 мг, 0,28 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (0,57 мл, 0,57 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (148 мг, 95%).
Стадия 6: N-(1-бензил-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 3-(1-бензил-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (148 мг, 0,27 ммоля), анилина (25,3 мг, 0,27 ммоля), HBTU (154 мг, 0,41 ммоля) и DIPEA (0,14 мл, 0,81 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (84 мг, 50%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,38 (s, 1H), 8,20-8,14 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 7H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,52-2,48 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 7: N-(1-бензил-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору N-(1-бензил-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (133 мг, 0,21 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (59 мг, 56%). 1H NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 9,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20-7,90 (m, 3H), 7,75-7,60 (m, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 8H), 7,05-7,01 (M, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H).
Следующие соединения получали аналогично тому, как описано в примере 292 и на общей схеме 1.
[Таблица 25]
Пример 301. N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-8-бром-7-оксооктаноат
При перемешивании к нагретому (70°C) раствору 7-оксоктановой кислоты (25 г, 158,04 ммоля) в MeOH (250 мл) добавляли раствор Br2 (8,15 мл, 158,04 ммоля) в MeOH (50 мл) в течение 10 мин и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 2: метил-8-((4-фторфенил)амино)-7-оксооктаноат
К раствору метил-8-бром-7-оксооктаноата (3,0 г, 11,95 ммоля) и 4-фторанилина (0,96 мл, 10,15 ммоля) в сухом DMF (50 мл) добавляли NaHCO3 (1,2 г, 14,33 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и промывали водой (30 мл×3) и рассолом (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (3,18 г, 95%).
Стадия 3: метил-6-(2-амино-1-(4-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил)гексаноат
Раствор метил-8-((4-фторфенил)амино)-7-оксооктаноата (3,18 г, 11,3 ммоля) и цианамида (2,37 г, 56,52 ммоля) в MeOH (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM (20 мл), промывали водой (30 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (1,19 г, 34%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7,38-7,32 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,50-2,42 (m, 2H), 2,34-2,28 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,46-1,38 (m, 2H).
Стадия 4: метил-6-(1-(4-фторфенил)-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноат
Смесь метил-6-(2-амино-1-(4-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (500 мг, 1,637 ммоля), 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 1) (573 мг, 1,80 ммоля), HATU (934 мг, 2,456 ммоля) и DIPEA (0,86 мл, 4,912 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (730 мг, 74%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,33 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 4H), 1,46-1,42 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 5: N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-гидроксигексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору метил-6-(1-(4-фторфенил)-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)гексаноата (730 мг, 1,20 ммоля) в безводном THF (20 мл) добавляли LiAlH4 (1,0 M в THF, 1,20 мл, 1,20 ммоля) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию останавливали водой, 15% NaOH и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (486 мг, 70%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,65-1,40 (m, 6H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 6: N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-оксогексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору оксалилхлорида (86 мкл, 0,997 ммоля) в безводном DCM по каплям добавляли раствор DMSO (0,155 мл, 1,994 ммоля) в DCM при -78°C. Через 15 мин к смеси по каплям добавляли раствор N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-гидроксигексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (480 мг, 0,831 ммоля) в DCM в течение 10 мин. Через 1 ч добавляли TEA (0,58 мл, 4,154 ммоля) и реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали с помощью 1 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (460 мг, 96%).
Стадия 7: N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
К раствору N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-оксогексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (460 мг, 0,799 ммоля) и пиперидин (0,16 мл, 1,598 ммоля) в THF добавляли NaBH3CN (100 мг, 1,598 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (260 мг, 50%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,34 (s, 1H), 8,06-8,02 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,43-2,25 (m, 6H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 6H), 1,50-1,30 (m, 6H), 0,95-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 8: N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (1,0 мл) добавляли к раствору N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (260 мг, 0,40 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (124 мг, 60%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,13-7,90 (m, 3H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,68-7,50 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 3,30-2,98 (m, 6H), 2,69-2,62 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 8H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,58-1,40 (m, 4H).
Пример 302. N-(1-(2,4-дифторфенил)-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Пример 302 проводили аналогично примеру 301 (155 мг, 62%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,13-7,85 (m, 3H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,70-,65 (m, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,30-2,98 (m, 6H), 2,67-2,63 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 8H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,58-1,40 (m, 4H).
Пример 303. N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
Стадия 1: метил-5-бром-4-оксопентаноат
При перемешивании к нагретому (70°C) раствору левулиновой кислоты (10 г, 86,12 ммоля) в MeOH (100 мл) добавляли раствор Br2 (4,43 мл, 86,12 ммоля) в MeOH (20 мл) в течение 10 мин и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл×3). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное).
Стадия 2: трет-бутил-2-амино-4-(3-метокси-3-оксопропил)-1H-имидазол-1-карбоксилат
К раствору метил-5-бром-4-оксопентаноата (1,0 г, 4,78 ммоля) в THF добавляли 1-Boc-гуанидин (2,28 г, 14,35 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан в качестве элюента давала искомое соединение (955 мг, 74%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6,55 (s, 1H), 5,58 (bs, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 2H), 1,58 (s, 9H).
Стадия 3: метил-3-(2-амино-1H-имидазол-4-ил)пропаноат
TFA (2,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил-2-амино-4-(3-метокси-3-оксопропил)-1H-имидазол-1-карбоксилата (450 мг, 1,67 ммоля) в DCM (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11,11 (bs, 1H), 10,87 (bs, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,81-2,76 (m, 2H), 2,78-2,60 (m, 2H).
Стадия 4: метил-3-(2-амино-1-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-4-ил)пропаноат
В герметизированную пробирку помещали метил-3-(2-амино-1H-имидазол-4-ил)пропаноат (710 мг, 1,787 ммоля), 4-йодпиридин (403 мг, 1,966 ммоля), CuI (34 мг, 0,179 ммоля), 8-гидроксихинолин (40 мг, 0,268 ммоля), Cs2CO3 (2,4 мг, 7,149 ммоля) и t-BuOH (6 мл). Смесь нагревали при 100°C в герметизированной пробирке в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли смесью этилацетат/MeOH (10/1), фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (148 мг, 34%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,69-8,65 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,50 (bs, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H).
Стадия 4: метил-3-(1-(пиридин-4-ил)-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропаноат
Смесь метил-3-(2-амино-1-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-4-ил)пропаноат (147 мг, 0,597 ммоля), 3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензойной кислоты (промежуточный продукт 1) (228 мг, 0,716 ммоля), HBTU (340 мг, 0,895 ммоля) и DIPEA (0,31 мл, 1,791 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (245 мг, 75%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,80-8,75 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 2,12-8,08 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 4H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62-3,58 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,73-2,70 (m, 2H), 0,95-0,90 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Стадия 5: 3-(1-(пиридин-4-ил)-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропановая кислота
К раствору метил-3-(1-(пиридин-4-ил)-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропаноата (228 мг, 0,417 ммоля) в MeOH (10 мл) добавляли 1 н. NaOH (0,84 мл, 0,84 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении и подкисляли с помощью 1 н. HCl, экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (31 мг, 14%).
Стадия 6: N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид
Смесь 3-(1-(пиридин-4-ил)-2-(3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1H-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (31 мг, 0,0582 ммоля), анилина (6,5 мг, 0,0698 ммоля), HBTU (33,1 мг, 0,0873 ммоля) и DIPEA (30 мкл, 0,175 ммоля) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (18 мг, 51%).
Стадия 7: N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид
TFA (0,3 мл) добавляли к раствору N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамида (38 мг, 0,06 ммоля) в DCM (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM/MeOH в качестве элюента давала искомое соединение (8,2 мг, 27%). 1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8,58-8,56 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,76-7,75 (m, 2H), 7,69-7,68 (m, 1H), 7,54-7,53 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H).
Примеры исследования
Пример исследования 1. Исследование in vitro активности фосфорилирования IRAK4
Исследование in vitro для IRAK4 проводили с использованием N-(1H-имидазол-2-ил)бензамидов, предлагаемых в настоящем изобретении. Все соединения готовили растворением в DMSO. N-(1H-Имидазол-2-ил)бензамид, предлагаемый в настоящем изобретении, и другие элементы для реакции добавляли в лунку для исследования. В стандартной методике Kinase Profiler service стадию предварительной инкубации N-(1H-имидазол-2-ил)бензамида и киназы перед реакцией не проводили.
В лунку для положительного контроля добавляли все реагенты кроме N-(1H-имидазол-2-ил)бензамида, предлагаемого в настоящем изобретении, и DMSO добавляли для устранения эффекта растворителя. Известный контрольный ингибитор, обладающий следующей структурой, добавляли в лунки для холостого опыта для ингибирования активности киназы и определения исходных значений.
IRAK4 инкубировали с 8 мМ MOPS pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 0,33 мг/мл основного миелинового белка, 10 мМ ацетата магния и [γ-33P]-ATP (удельная активности примерно 500 импульсов в минуту/пмоль, необходимая концентрация). Реакцию инициировали путем добавления смеси MgATP. После инкубации в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали путем добавления 3% раствора фосфорной кислоты. 10 мкл Реакционной смеси после этого наносили на P30 filtermat и трижды промывали в течение 5 мин 75 мМ фосфорной кислотой и один раз метанолом и затем сушили и подсчитывали сцинтилляцию.
Результаты приведены ниже в таблице 26, где значения фосфорилирующей активности IC50 для IRAK4 приведены в категориях (A: <50 нМ, B: 50-100 нМ, C: >100 нМ).
[Таблица 26]
Как показано в таблице 26, N-(1H-имидазол-2-ил)бензамиды, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают превосходной ингибирующей активностью по отношению к IRAK-4, так что соединение можно использовать для эффективного предупреждения и лечения заболеваний, опосредуемых рецепторами IRAK-4, в частности, аутоиммунных заболеваний или лимфом.
Хотя настоящее изобретение описано с помощью приведенных выше конкретных вариантов осуществления, следует понимать, что специалисты в данной области техники могут внести в настоящее изобретение разные модификации и изменения, которые также входят в объем настоящего изобретения, определяемый прилагаемой формулой изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БИ-АРИЛ-МЕТА-ПИРИМИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ | 2006 |
|
RU2597364C2 |
| БИ-АРИЛ-МЕТА-ПИРИМИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ | 2006 |
|
RU2589878C2 |
| ИНГИБИТОРЫ TrkA КИНАЗЫ, ОСНОВАННЫЕ НА НИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ | 2015 |
|
RU2672583C2 |
| 6-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-4-МОРФОЛИН-4-ИЛПИРИДИН-2-ОНЫ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ДИАБЕТА | 2017 |
|
RU2762968C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕНИН-MLL | 2017 |
|
RU2799820C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ С КОНДЕНСИРОВАННЫМИ КОЛЬЦАМИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ | 1997 |
|
RU2195448C2 |
| ПЕРВИЧНЫЕ КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ BТK | 2014 |
|
RU2708395C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКОГО ЦИАНОЕНОНА КАК МОДУЛЯТОРЫ KEAP1 | 2021 |
|
RU2822828C1 |
| ИНГИБИТОРЫ GCN2 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2811408C2 |
| КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ 3-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ)ГЕКС-4-ИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ДРУГОЙ АКТИВНЫЙ ИНГРЕДИЕНТ, ДЛЯ АКТИВИРОВАНИЯ ФЕРМЕНТА РЕЦЕПТОРА G-БЕЛКА 40 | 2015 |
|
RU2680248C1 |
Изобретение относится к N-(1H-имидазол-2-ил)бензамиду формулы (I), где значения R1-R4, A, X определены в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, который обладает ингибирующей активностью по отношению к IRAK-4 и может быть использован для эффективного предупреждения и лечения заболеваний, опосредуемых рецепторами IRAK-4, в частности аутоиммунных заболеваний или лимфом. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 26 табл., 303 пр.
1. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер:
(I)
где X означает =CH- или =N-;
R1 и R2 каждый независимо означает H или 5-10-членный гетероарил; или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
R3 означает C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, C6-10 арил-C1-3 алкил, C3-10 циклоалкил или C3-10 циклоалкил-C1-3 алкил;
A означает ординарную связь, C1-6 алкилен, -C(=O)-(CH2)n-, -O-C(=O)-(CH2)n-, -N(-Rx)-(CH2)n-, -N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-, -C(=O)-N(-Rx)-(CH2)n- или -(CH2)m-N(-Rx)-C(=O)-(CH2)n-, где n является целым числом, равным от 0 до 6, m является целым числом, равным от 0 до 6, и Rx означает H или C1-6 алкил;
R4 означает гидроксигруппу, C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, C1-10 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-6 алкиламиногруппу, ди-C1-6 алкиламиногруппу, C6-10 арил, C3-10 циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил или C6-10 арил-(CH2)p-4-10-членный гетероциклоалкил, где p является целым числом, равным от 0 до 3;
арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил - каждый необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкоксигруппа, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-3 алкоксигруппа, гидроксикарбонил, галоген-C1-3 алкил, оксидная группа, аминогруппа, C1-6 алкиламиногруппа, ди-C1-6 алкиламиногруппа, C3-6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, гидрокси-C1-6 алкил, цианогруппа, C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкилсульфонил, оксогруппа, нитрогруппа, C1-6 алкоксикарбонилокси-C1-6 алкил и триметилсилилэтоксиметил; и
гетероциклическое кольцо, гетероарил и гетероциклоалкил - каждый содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из следующих: N, O и S.
2. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п. 1, где R1 означает H; и R2 означает H или 5-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, где гетероарил необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из следующих: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-3 алкил, аминогруппа, нитрогруппа, C1-6 алкоксикарбонилокси-C1-6 алкил и триметилсилилэтоксиметил; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота.
3. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п. 2, где гетероарилом является пиразолил, изоксазолил, пиридинил, индолил, индазолил, бензотриазолил или бензотиазолил, каждый из которых необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из следующих: фтор, метил, 1-этоксиэтил, 2-этоксипропан-2-ил, фторметил, дифторметил, трифторметил, аминогруппа, нитрогруппа, метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил и триметилсилилэтоксиметил.
4. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п. 1, где R3 означает C6-10 арил, C6-10 арил-C1-3 алкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий атом азота, C5-7 циклоалкил или C5-7 циклоалкил-C1-3 алкил, где арил необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из галогенов.
5. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п. 1, где R3 означает фенил, фторфенил, дифторфенил, хлорфенил, бромфенил, бензил, пиридинил, циклогексил или циклогексилметил.
6. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п. 1, где R4 означает гидроксигруппу, C1-3 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, гидроксигалоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-3 алкиламиногруппу, ди-C1-3 алкиламиногруппу, C3-8 циклоалкил, C6-10 арил, 5-9-членный гетероарил, 4-9-членный гетероциклоалкил, фенил-5-7-членный гетероциклоалкил или бензил-5-7-членный гетероциклоалкил, где арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил - каждый необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих: галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкоксигруппа, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-3 алкоксигруппа, гидроксикарбонил, галоген-C1-3 алкил, оксидная группа, аминогруппа, C1-6 алкиламиногруппа, ди-C1-6 алкиламиногруппа, C3-6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, гидрокси-C1-6 алкил, цианогруппа, C1-3 алкилкарбонил, C1-3 алкилсульфонил и оксогруппа, и гетероарил и гетероциклоалкил каждый содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из следующих: N, O и S.
7. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п. 6, где арил представляет собой фенил; циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил или циклогексил; гетероарил представляет собой пиридинил, триазолил, пиразинил, пиразолил или индазолил; и гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, азепанил или диазепанил.
8. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п. 6, где заместитель выбран из группы, состоящей из следующих: фтор, метил, трет-бутоксигруппа, метоксигруппа, метоксиметил, трифторметоксигруппа, гидроксикарбонил, трифторметил, оксидная группа, аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, циклопропил, циклогексил, пирролидинил, гидроксиэтил, цианогруппу, метилкарбонил, метилсульфонил и оксогруппа.
9. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по п. 1, где фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид, цитрат, фумарат, дигидроксисукцинат или сукцинат соединения формулы (I).
10. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, выбранное из группы, состоящей из следующих:
1) 3-(3-нитро-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
2) 3-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
3) N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
4) N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)никотинамид;
5) 3-(изоксазол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
6) N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
7) 3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропановая кислота;
8) N-(4-(3-оксо-3-(пиперидин-1-иламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
9) N-(4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
10) N-(4-(3-((4-фторфенил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
11) N-(4-(3-морфолино-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
12) N-(4-(3-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
13) (S)-N-(4-(3-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
14) N-(4-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
15) N-(4-(3-оксо-3-(пиридин-2-иламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
16) N-(4-(3-((2,4-дифторфенил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
17) (R)-N-(4-(3-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
18) метил-3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноат;
19) (S)-N-(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
20) (R)-N-(4-(3-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
21) N-(4-(3-((4H-1,2,4-триазол-4-ил)амино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
22) N-(4-(3-оксо-3-(пиразин-2-иламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
23) (R)-N-(4-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
24) (S)-N-(4-(3-(2-метилпирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
25) (R)-1-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновая кислота;
26) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноил)пирролидин-3-карбоновая кислота;
27) N-(4-(3-оксо-3-(пирролидин-1-иламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
28) N-(4-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
29) N-(4-(3-((2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
30) (R)-N-(4-(3-(2-метилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
31) (S)-N-(4-(3-(2-метилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
32) N-(4-(3-((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
33) N-(4-(3-(метиламино)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
34) N-(4-(3-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
35) N-(4-(3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
36) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
37) (S)-1-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
38) (S)-N-(4-(3-оксо-3-(2-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
39) (R)-N-(4-(3-оксо-3-(2-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
40) (R)-N-(4-(3-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
41) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
42) метил-2-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)ацетат;
43) 2-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)уксусная кислота;
44) (S)-N-(4-(2-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
45) (R)-N-(4-(2-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
46) (S)-N-(4-(2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
47) (R)-N-(4-(2-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
48) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
49) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-1H-индазол-5-карбоксамид;
50) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
51) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)никотинамид;
52) N-(4-(4-оксо-4-(фениламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
53) (S)-N-(4-(4-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
54) (R)-N-(4-(4-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
55) (S)-N-(4-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
56) (R)-N-(4-(4-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
57) 4-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановая кислота;
58) метил-4-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат;
59) N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
60) N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
61) (R)-N-(4-(4-(2-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
62) (S)-N-(4-(4-(2-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
63) N-(4-(4-((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
64) N-(4-(4-((4-фторфенил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
65) N-(4-(4-((2-фторфенил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
66) N-(4-(4-((2,4-дифторфенил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
67) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
68) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
69) N-(4-(4-(циклобутиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
70) изопропил-4-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноат;
71) N-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
72) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
73) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(2-этоксипропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
74) (4-(3-((4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)метилметилкарбонат;
75) (4-(3-((4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)карбамоил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)метилэтилкарбонат;
76) N-(4-(5-оксо-5-(фениламино)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
77) метил-5-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пентаноат;
78) 5-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пентановая кислота;
79) N-(4-(5-оксо-5-(пиперидин-1-ил)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
80) N-(4-(5-(метиламино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
81) N-(4-(5-((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
82) (S)-N-(4-(5-(2-метилпиперидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
83) (R)-N-(4-(5-(2-метилпиперидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
84) (S)-N-(4-(5-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
85) (R)-N-(4-(5-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
86) (S)-N-(4-(5-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
87) (R)-N-(4-(5-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
88) N-(4-(5-(циклопропиламино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
89) N-(4-(5-(циклогексиламино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
90) N-(4-(6-оксо-6-(фениламино)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
91) метил-6-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексаноат;
92) 6-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексановая кислота;
93) N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
94) N-(4-(6-(метиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
95) (S)-N-(4-(6-(2-метилпиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
96) (R)-N-(4-(6-(2-метилпиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
97) N-(4-(6-((2R,6S)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
98) (S)-N-(4-(6-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
99) (R)-N-(4-(6-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)амино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
100) (S)-N-(4-(6-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
101) (R)-N-(4-(6-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
102) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
103) N-(4-(2-гидроксиэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
104) N-(1-фенил-4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
105) N-(4-(3-гидроксипропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
106) N-(1-фенил-4-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
107) N-(4-(3-морфолинопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
108) N-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
109) N-(1-фенил-4-(3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
110) N-(1-фенил-4-(3-тиоморфолинопропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
111) N-(4-(4-гидроксибутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
112) N-(1-фенил-4-(4-(фениламино)бутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
113) N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
114) N-(4-(4-морфолинобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
115) N-(1-фенил-4-(4-тиоморфолинобутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
116) N-(4-(5-гидроксипентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
117) N-(1-фенил-4-(5-(фениламино)пентил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
118) N-(1-фенил-4-(5-(пиперидин-1-ил)пентил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
119) N-(4-(5-морфолинопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
120) N-(1-фенил-4-(5-тиоморфолинопентил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
121) N-(4-(6-гидроксигексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
122) N-(1-фенил-4-(6-(фениламино)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
123) N-(4-(6-морфолиногексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
124) N-(1-фенил-4-(6-тиоморфолиногексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
125) 1-(6-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)гексил)пиперидин-1-оксид;
126) 4-(3-(2-(3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пропил)морфолин-4-оксид;
127) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидгидрохлорид;
128) N-(4-(3-морфолинопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамидгидрохлорид;
129) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидгидрохлорид;
130) N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидгидрохлорид;
131) N-(4-(4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидгидрохлорид;
132) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидгидрохлорид;
133) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидцитрат;
134) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидфумарат;
135) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид (2R,3R)-2,3-дигидроксисукцинат;
136) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамидсукцинат;
137) N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидфумарат;
138) 3-(1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
139) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
140) 4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутановая кислота;
141) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
142) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
143) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
144) N-(4-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
145) N-(4-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
146) N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
147) N-(4-(4-((4-(диметиламино)циклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
148) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
149) N-(4-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
150) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиридин-4-иламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
151) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пирролидин-1-иламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
152) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-иламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
153) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
154) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
155) N-(4-(4-((4-(диметиламино)фенил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
156) N-(4-(4-(((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
157) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
158) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
159) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-((2-(пиперидин-1-ил)этил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
160) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-морфолино-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
161) N-(4-(4-((4-метоксициклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
162) N-(4-(4-((2-(диметиламино)этил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
163) N-(4-(4-((3-(диметиламино)пропил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
164) N-(4-(4-((2-гидроксиэтил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
165) N-(4-(4-((3-гидроксипропил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
166) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(2-метилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
167) N-(4-(4-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
168) N-(4-(4-(4-цианопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
169) N-(4-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
170) N-(4-(4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
171) N-(4-(4-((3-гидрокси-3-метилбутил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
172) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
173) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(4-(4-(трифторметокси)бензил)пиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
174) (R)-N-(4-(4-(2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
175) N-(4-(4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
176) (R)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(2-(трифторметил)пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
177) N-(4-(4-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
178) N-(4-(4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
179) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
180) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
181) N-(4-(4-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
182) N-(4-(4-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
183) N-(4-(4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
184) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((2-морфолиноэтил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
185) (R)-N-(4-(4-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
186) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
187) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
188) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
189) N-(4-(4-амино-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
190) N-(4-(4-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
191) N-(4-(4-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
192) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
193) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
194) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
195) N-(4-(3-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-3-оксопропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
196) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
197) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(5-оксо-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
198) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(5-((2-морфолиноэтил)амино)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
199) N-(4-(6-(циклопропиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
200) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
201) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
202) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
203) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-оксо-3-(пиперазин-1-ил)пропил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
204) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(5-оксо-5-(пиперазин-1-ил)пентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
205) N-(4-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
206) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
207) (S)-1-(4-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)бутаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
208) (S)-1-(5-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамидо)-1-фенил-1H-имидазол-4-ил)пентаноил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
209) N-(4-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
210) (R)-N-(4-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
211) (S)-N-(4-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
212) (R)-N-(4-(4-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
213) N-(4-(5-(4-аминопиперидин-1-ил)-5-оксопентил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
214) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-4-иламино)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
215) N-(4-(4-(((1R,4R)-4-аминоциклогексил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
216) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
217) N-(4-(4-((1H-пиразол-3-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
218) N-(4-(4-(метил(4-метилпиперазин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
219) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
220) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
221) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
222) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
223) N-(4-(6-(азепан-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
224) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
225) 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
226) N-(4-(6-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
227) N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
228) N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
229) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
230) 3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
231) 3-(5-фтор-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
232) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
233) N-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
234) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(фторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
235) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
236) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
237) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
238) N-(4-(6-(циклопропиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
239) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
240) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
241) N-(4-(6-(азепан-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
242) 3-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
243) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
244) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
245) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
246) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
247) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
248) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-7-ил)бензамид;
249) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-4-ил)бензамид;
250) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-6-ил)бензамид;
251) 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
252) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
253) 3-(1H-индол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
254) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-морфолиногексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
255) 3-(1H-индазол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
256) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
257) 3-(1H-индазол-4-ил)-N-(1-фенил-4-(4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
258) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
259) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
260) 3-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-(2-оксопиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
261) N-(4-(4-(циклопропанкарбоксамидо)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
262) N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-индазол-5-ил)бензамид;
263) 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
264) 3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-N-(4-(6-морфолиногексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
265) N-(4-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид;
266) N-(4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид;
267) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид;
268) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)бензамид;
269) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-2-ил)бензамид;
270) N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)бензамид;
271) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-оксо-6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
272) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
273) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
274) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
275) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(1-фенил-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
276) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
277) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)бутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
278) 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N-(4-(6-(циклопропанкарбоксамидо)гексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
279) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
280) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
281) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
282) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
283) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
284) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
285) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
286) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(6-(циклопропиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
287) 3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-N-(4-(6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
288) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
289) N-(4-(6-(азепан-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)-3-(бензо[d]тиазол-5-ил)бензамид;
290) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(6-(циклопропиламино)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
291) 3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-N-(4-(6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-6-оксогексил)-1-фенил-1H-имидазол-2-ил)бензамид;
292) N-(1-бензил-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
293) N-(1-(3-хлорфенил)-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
294) N-(1-(3-бромфенил)-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
295) N-(1-(циклогексилметил)-4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
296) N-(1-циклогексил-4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
297) N-(1-(4-фторфенил)-4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
298) N-(1-(2,4-дифторфенил)-4-(4-(метиламино)-4-оксобутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
299) N-(1-(4-фторфенил)-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
300) N-(4-(4-(циклопропиламино)-4-оксобутил)-1-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензамид;
301) N-(1-(4-фторфенил)-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид;
302) N-(1-(2,4-дифторфенил)-4-(6-(пиперидин-1-ил)гексил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид; и
303) N-(4-(3-оксо-3-(фениламино)пропил)-1-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамид.
11. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK4 (ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 киназа 4), содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер по любому из пп. 1-10, в качестве активного ингредиента.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где заболеванием, опосредуемым с помощью IRAK4, является аутоиммунное заболевание или лимфома.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11, где заболевание, опосредуемое с помощью IRAK4, выбрано из группы, состоящей из следующих: атопический дерматит, гнездная алопеция, аллергия, астма, конъюнктивит, периодонтит, ринит, отит среднего уха, фарингит, тонзиллит, пневмония, язва желудка, гастрит, болезнь Крона, колит, геморрой, подагра, анкилозирующий спондилит, ревматический полиартрит, волчанка, фибромиалгия, псориаз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, плечелопаточный периартрит, тендинит, перитонит, миозит, гепатит, цистит, нефрит, синдром Шегрена, рассеянный склероз или активированная В-клеточноподобная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.
14. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по любому из пп. 1-10 для применения для предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK4.
15. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер по любому из пп. 1-10 для применения для ингибирования IRAK4.
16. Применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера по любому из пп. 1-10 для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK4.
17. Применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера по любому из пп. 1-10 для приготовления лекарственного средства для ингибирования IRAK4.
18. Способ предупреждения или лечения заболевания, опосредуемого с помощью IRAK4, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера по любому из пп. 1-10 нуждающемуся в нем субъекту.
19. Способ ингибирования IRAK4, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера по любому из пп. 1-10 нуждающемуся в нем субъекту.
| WO 2003030902 A1, 17.04.2003 | |||
| WO 2005110994 A2, 24.11.2005 | |||
| CN 102617578 A, 01.08.2012 | |||
| WO 2018184019 A1, 04.10.2018 | |||
| WO 2014181287 A1, 13.11.2014 | |||
| Подвесная полка для крепления шахт бетонитами | 1932 |
|
SU31913A1 |
