Способ получения гибридных соединений на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и монокарбонильных производных куркуминоидов Российский патент 2023 года по МПК C07C67/29 C07C69/76 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения новых гибридных молекул на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и (1E,4E)-1,5-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)пента-1,4-диен-3-она (С5-куркумина) формулы (1):

Куркумин и его производные, выделенные из корня растения семейства имбирных Curcuma Longa (Куркума длинная), проявляют широкий спектр биологической активности, включая противовирусные, антибактериальные, антилейшманиозные, антиатеросклеротические и противоопухолевые свойства, а также применяются для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний и неврологических расстройств (болезни Альцгеймера, Паркинсона) [1. Shishodia S., Sethi G., Aggarwal B.B. Curcumin: getting back to the roots // Ann. N.Y. Acad. Sci., 2005, 1056, 206-217; 2. Ashrafizadeh M., Ahmadi Z., Mohamamdinejad R., Yaribeygi H., Serban M.C., Orafai H.M., Sahebkar A. Curcumin Therapeutic Modulation of the Wnt Signaling Pathway // Curr. Pharm. Biotechnol., 2020, 21(11), 1006-1015].

Несмотря на разнообразную фармакологическую активность, применение куркумина в качестве лекарственного средства ограничивается из-за его высокой метаболической нестабильности, а также плохой абсорбции, растворимости и биодоступности. Одной из стратегий создания новых аналогов куркумина обладающих улучшенной биодоступностью, повышенной селективностью и эффективностью действия, является изменение количества атомов углерода в средней линкерной цепи (монокарбонильные производные куркумина). Кроме того, с целью улучшения биологических свойств куркуминоидов и защиты от ферментативных деградаций, активно используется стратегия получения гибридных соединений на основе производных куркумина [3. Liang G., Shao L., Wang Y., Zhao C., Chu Y., Xiao J., Zhao Y., Li X., Yang S. Exploration and synthesis of curcumin analogues with improved structural stability both in vitro and in vivo as cytotoxic agents // Bioorg. Med. Chem., 2009, 17(6), 2623–2631; 4. Noureddin S. A., El-Shishtawy R. M., Al-Footy K. O. Curcumin analogues and their hybrid molecules as multifunctional drugs // Eur. J. Med. Chem., 2019, 182, 111631; 5. Singh A., Singh J. V., Rana A., Bhagat K., Gulati H. K., Kumar R., Salwan R., Bhagat K., Kaur G., Singh N., Kumar R., Singh H., Sharma S., Bedi P. M. S. Monocarbonyl Curcumin-Based Molecular Hybrids as Potent Antibacterial Agents  // ACS Omega., 2019, 4, 11673-11684].

Известны способы [6.Ying S. ,  Du X. ,  Fu W. ,  Yun D., L. Chen,  Cai Y. ,  Xu Q.,  Wu J.,  Li W.,  Liang G. Synthesis, biological evaluation, QSAR and molecular dynamics simulation studies of potential fibroblast growth factor receptor 1 inhibitors for the treatment of gastric cancer // Eur. J. Med. Chem., 2017,127, 885-899; 7. Zhang Y., Zhao L., Wu J., Jiang X., Dong L., Xu F., Zou P., Dai Y., Shan X., Yang S., Liang G. Synthesis and Evaluation of a Series of Novel Asymmetrical Curcumin Analogs for the Treatment of Inflammation // Molecules, 2014, 19, 7287-7307] получения гибридных молекул реакцией (1E,4E)-1,5-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)пента-1,4-диен-3-она (С5-куркумина) с хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии каталитических количеств Et₃N в сухом ТГФ при комнатной температуре с выходами 31% по схеме:

Недостатки методов:

1. Низкий выход целевых гибридных молекул.

2. Необходимо предварительно синтезировать реакционноспособные хлорангидриды карбоновых кислот

В работе [8. Pan Z., Chen C., Zhou Y., Xu F., Xu Y. Synthesis and Cytotoxic Evaluation of Monocarbonyl Analogs of Curcumin as Potential Anti-Tumor Agents // Drug Dev. Res. 2016, 77, 43–49] целевые гибридные соединения получены реакцией монокарбонильных производных куркумина с ангидридами карбоновых кислот катализируемой триэтиламином по схеме:

Известным способом не могут быть получены гибридные соединения на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и холина формулы (1).

В известных способах [9. Sanabria-Rios D. J., Rivera-Torres Y., Rosario J., Rios C., Gutierrez R., Carballeira N. M., Velez C., Zayas B., Alvarez-Colon F., Ortiz-Soto G., Serrano V., Altieri-Rivera J., Rios-Olivares E., Rodriguez J. W. Synthesis of novel C5-curcuminoid-fatty acid conjugates and mechanistic investigation of their anticancer activity // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 2174-2180; 10. Sanabria-Rios D. J., Rivera-Torres Y., Rosario J., Gutierrez R., Torres-García Y., Montano N., Ortíz-Soto G., Rios-Olivares E., Rodriguez J. W., Carballeira N. M. Chemical conjugation of 2-hexadecynoic acid to C5-curcumin enhances its antibacterial activity against multi-drug resistant bacteria // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 5067–5071] при получении гибридных монокарбонильных производных куркумина, предварительно синтезируются сложные эфиры этерификацией ванилина с различными карбоновыми кислотами. Полученные конъюгаты вступают в реакцию конденсации с ацетоном в присутствии LiOH по схеме:

В литературе отсутствуют сведения по синтезу гибридных соединений на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и (1E,4E)-1,5-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)пента-1,4-диен-3-она (С5-куркумина) формулы (1).

Предлагается новый способ синтеза гибридных соединений на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и (1E,4E)-1,5-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)пента-1,4-диен-3-она (С5-куркумина) формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии (5Z,9Z)-алка-5,9-диеноатов ванилина общей формулы (2) с ацетоном в присутствии NaOH, при мольном соотношении сложный эфир : ацетон: гидроксид натрия = 2:1:2. Реакцию проводят в стеклянной колбе при комнатной температуре. Время реакции 6-8 ч, предпочтительно 8 ч, выход целевых продуктов 75-78%. В качестве растворителя необходимо использовать этанол.

Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием (5Z,9Z)-алка-5,9-диеноатов ванилина и ацетона.

Опыты проводили при 25-60^оС. При более высокой температуре (например, 60 ^оС) не происходит увеличения выхода целевых продуктов (1) и скорости реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот, коммерчески доступных ванилина и NaOH, в качестве растворителя этанола.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами гибридные молекулы на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и (1E,4E)-1,5-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)пента-1,4-диен-3-она (С5-куркумина) формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

2. Мягкие условия реакции: 25^оС, за 8 ч.

3. Высокий выход целевых продуктов (1) (75-78%)

4. Использование доступного и недорогого NaOH.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор при перемешивании 0.442 г 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноата (10 ммоль, 2 экв.) в 10 мл этанола (96%) загружали ацетон (5 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течении 15 минут. Затем к смеси с помощью капельной воронки прибавили раствор гидроксида натрия (0.4 г, 10 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течении 8 ч при комнатной температуре. Прохождение реакции контролировали с помощью ТСХ. В реакционную массу добавили воду (20 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3*50 мл). Органический слой сушили над MgSO₄, продукт выделяли колоночной хроматографией (SiO₂, элюент ПЭ:ЭА=5:1)

((1E,4E)-3-оксопента-1,4-диен-1,5-диил)бис(2-метокси-4,1-фенилен) (5Z,5'Z,9Z,9'Z)-бис(эйкоза-5,9-диеноат)) (1а). Выход 76%. ЯМР ¹H, δ, м.д.: (CDCl₃, 400 МГц): 0.90 (т, 6H, CH₃, J =6.8 Гц), 1.26-1.38 (м, 32H, CH₂), 1.68-1.75 (м, 4H, CH₂), 2.02-2.14 (м, 16H, CH₂CH=), 2.58 (т, 4H, CH₂-СОО, J = 7.1 Гц), 3.87 (с, 6H, ОCH₃), 5.36-5.46 (м, 8H, CH=CH), 7.04-7.18 (м, 4Н), 7.38-7.47 (м, 4H), 7.56-7.61 (м, 2H). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 190.9, 174.9, 151.7, 147.2, 130.2, 130.1, 129.9, 128.0, 127.9, 127.6, 124.8, 123.4, 114.4, 108.8, 56.1, 33.9, 31.5, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.2, 29.1, 28.9, 27.2, 27.2, 27.1, 24.9, 22.6, 14.2. HRMS (ESI-TOF), m/z: C₅₉H₈₆O₇ [M + Na]⁺ вычислено: 929.6266, найдено 929.6271.

ПРИМЕР 2. Аналогично пр. 1, но вместо 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноата использовали 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-трикоза-5,9-диеноат.

((1E,4E)-3-оксопента-1,4-диен-1,5-диил)бис(2-метокси-4,1-фенилен) (5Z,5'Z,9Z,9'Z)-бис(трикоза-5,9-диеноат)) (1б). Выход 78%. ЯМР ¹H, δ, м.д.: (CDCl₃, 400 МГц): 0.90 (т, 6H, CH₃, J =6.9 Гц), 1.27-1.37 (м, 44H, CH₂), 1.68-1.76 (м, 4H, CH₂), 1.95-2.16 (м, 16H, CH₂CH=), 2.38 (т, 4H, CH₂-СОО, J = 7.1 Гц), 3.85 (с, 6H, ОCH₃), 5.28-5.44 (м, 8H, CH=CH), 7.01-7.17 (м, 4H), 7.36-7.44 (м, 4H), 7.54-7.60 (м, 2H). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 190.6, 174.4, 151.9, 146.1, 130.7, 130.6, 128,8, 128.6, 124.9, 123.4, 114.8, 109.1, 56.0, 33.4, 31.9, 29.7, 29.6, 29.6, 29.5, 29.4, 27.4, 27.3, 26.5, 24.7, 22.8, 14.1. HRMS (ESI-TOF), m/z: C₆₅H₉₈O₇ [M + Na]⁺ вычислено: 1013.7205, найдено 1013.7211.

ПРИМЕР 3. Аналогично пр. 1, но вместо 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноата использовали 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-тетракоза-5,9-диеноат.

((1E,4E)-3-оксопента-1,4-диен-1,5-диил)бис(2-метокси-4,1-фенилен) (5Z,5'Z,9Z,9'Z)-бис(тетракоза-5,9-диеноат)) (7в). Выход 75%. ЯМР ¹H, δ, м.д.: (CDCl₃, 400 МГц): 0.90 (т, 6H, CH₃, J =6.9 Гц), 1.20-1.41 (м, 48H, CH₂), 1.54-1.75 (м, 4H, CH₂), 1.91-2.17 (м, 16H, CH₂CH=), 2.37 (т, 4H, CH₂-СОО, J = 7.3 Гц), 3.83 (с, 6H, ОCH₃), 5.26-5.48 (м, 8H, CH=CH), 6.98-7.14 (м, 2H), 7.35-7.47 (м, 4H), 7.56-7.62 (м, 2H). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 190.1, 173.3, 152.1, 145.8, 130.6, 130.5, 128,9, 128.7, 124.7, 123.5, 114.6, 108.1, 56.0, 33.4, 31.9, 29.7, 29.7, 29.6, 29.4, 29.2, 27.4, 27.3, 26.5, 24.5, 22.7, 14.0. HRMS (ESI-TOF), m/z: C₆₇H₁₀₂O₇ [M + Na]⁺ вычислено: 1041.7518, найдено 1041.7525.

ПРИМЕР 4. Аналогично пр. 1, но вместо (2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноата использовали 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-гексакоза-5,9-диеноата.

((1E,4E)-3-оксопента-1,4-диен-1,5-диил)бис(2-метокси-4,1-фенилен) (5Z,5'Z,9Z,9'Z)-бис(гексакоза-5,9-диеноат)) (1г). Выход 76%. ЯМР ¹H, δ, м.д.: (CDCl₃, 400 MГц): 0.91 (т, 6H, CH₃, J =7.0 Гц), 1.15-1.31 (м, 56H, CH₂), 1.51-1.69 (м, 4H, CH₂), 1.91-2.14 (м, 16H, CH₂CH=), 2.36 (т, 4H, CH₂-СОО, J = 6.6 Гц), 3.83 (с, 6H, ОCH₃), 5.31-5.44 (м, 8H, CH=CH), 7.03-7.17 (м, 2H), 7.41-7.49 (м, 4H), 7.58-7.64 (м, 2H). Спектр ЯМР ¹³С (101 MГц, CDCl₃), δ, м.д.: 190.2, 172.6, 152.1, 145.5, 130.6, 130.5, 129,1, 128.9, 124.7, 123.4, 114.7, 109.2, 56.0, 33.5, 31.9, 30.1, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 27.4, 27.4, 27.3, 27.1, 26.4, 25.5, 22.8, 19.6, 14.0. HRMS (ESI-TOF), m/z: C₇₁H₁₁₀O₇ [M + Na]⁺ вычислено: 1097.8144, найдено 1097.8150.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Синтез на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и (1E,4E)-1,5-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)пента-1,4-диен-3-она (С5-куркумина) общей формулы (1):

№
п/п Ароматический альдегид Мольное соотношение арилальдегид : ацетон, ммоль Тем-пера-тура, ^оС Время реак-ции, ч Общийвыход (1),% 1 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат 2:1 60 8 75 2 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат 2:1 50 8 76 3 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат 2:1 40 8 74 4 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат 2:1 25 8 76 5 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат 2:1 25 6 74 6 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат 2:1 25 4 62 7 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат 2:1 25 2 41 8 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат 2:1 25 24 76 9 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат 3:1 25 8 74 10 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-трикоза-5,9-диеноат 2:1 25 8 78 11 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-тетракоза-5,9-диеноат 2:1 25 8 75 12 2-метокси-4-формилфенил (5Z,9Z)-гексакоза-5,9-диеноат 2:1 25 8 76

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения гибридных молекул на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и (1E,4E)-1,5-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)пента-1,4-диен-3-она (С5-куркумина) формулы (1)

,

которые могут найти применение в качестве малотоксичных антибактериальных, противогрибковых и противовирусных агентов в медицине и фармацевтической промышленности. Способ заключается во взаимодействии (5Z,9Z)-алка-5,9-диеноатов ванилина с ацетоном в этаноле в присутствии основания, в качестве которого используют гидроксид натрия. Реакцию проводят при мольном соотношении сложный эфир:ацетон:гидроксид натрия=2:1:2 в стеклянном реакторе при 25-60°С в течение 6-8 ч. Технический результат – получение соединений формулы (1) в мягких условиях с высоким выходом при использовании недорогого и доступного гидроксида натрия. 1 табл., 4 пр.

Способ получения гибридных молекул на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и (1E,4E)-1,5-бис(4-гидрокси-3-метоксифенил)пента-1,4-диен-3-она (С5-куркумина) формулы (1)

,

заключающийся во взаимодействии (5Z,9Z)-алка-5,9-диеноатов ванилина с ацетоном в этаноле в присутствии основания, в качестве которого используют гидроксид натрия, при этом реакцию проводят при мольном соотношении сложный эфир:ацетон:гидроксид натрия=2:1:2 в стеклянном реакторе при 25-60°С в течение 6-8 ч.