Способ получения ионных соединений на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и холина Российский патент 2023 года по МПК C07C57/02 C07C57/65 C08F210/18 A61P31/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения новых ионных соединений на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и холина формулы (1):

Указанные соединения относятся к классу органических солей, которые в последние годы активно используются в медицине и фармацевтической промышленности [Shamshina J.L., Berton P., Wang H., Zhou X., Gurau G., Rogers R.D. Ionic Liquids in Pharmaceutical Industry // Green Tech. Org. Synth. Med. Chem., 2018, p. 539]. Ионные соединения могут найти применение в качестве малотоксичных водорастворимых антибактериальных, противогрибковых и противовирусных агентов, а также использоваться при адресной доставке лекарственных препаратов [Ibsen K. N., Ma H., Banerjee A., Tanner E. E. L., Nangia S., Mitragotri S. Mechanism of Antibacterial Activity of Choline-Based Ionic Liquids (CAGE) // ACS Biomaterials Science & Engineering, 2018, V. 4, №7, 2370; Ferraz R., Silva D., Dias A.R., Dias V., Santos M.M., Pinheiro L., Prudêncio C., Noronha J.P., Petrovski Ž., Branco L.C. Synthesis and Antibacterial Activity of Ionic Liquids and Organic Salts Based on Penicillin G and Amoxicillin hydrolysate Derivatives against Resistant Bacteria // Pharmaceutics, 2020; V. 12, №3, 221; Wu X., Zhang H., He S., Yu Q., Lu Y.i., Wu W., Ding N., Zhu Q., Chen Z., Ma Y., Qi J. Improving dermal delivery of hyaluronic acid by ionic liquids for attenuating skin dehydration // International Journal of Biological Macromolecules, 2020, V. 150, 528.].

Известен способ [M. Petkovic, J. L. Ferguson, H. Q. N. Gunaratne, R. Ferreira, M. C. Leit˜ao, K. R. Seddon, L. P. N. Rebelo and C. S. Pereira. Novel biocompatible cholinium-based ionic liquids-toxicity and biodegradability // Green Chem., 2010, V. 12, p. 643] получения ионных соединений 2а-и реакцией эквимолярных количеств карбоновых кислот с гидрокарбонатом холина при комнатной температуре в воде за 8 часов по схеме:

Известным способом не могут быть получены ионные соединения на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и холина формулы (1).

Известен способ [Tahara Y., Morita K., Wakabayashi R., Kamiya N., and Goto M. Biocompatible Ionic Liquid Enhances Transdermal Antigen Peptide Delivery and Preventive Vaccination Effect // Molecular Pharmaceutics, 2020, V. 17 (10), p. 3845] получения ионных соединений 2з-о реакцией нейтрализации карбоновых кислот гидроксидом холина при комнатной температуре в метаноле за 10 часов по схеме:

Недостатки метода:

1. Необходимо предварительно синтезировать гидроксид холина из хлорида холина.

2. Использование в качестве растворителя токсичного и ядовитого метанола.

3. Необходимость очистки целевых ионных соединений от остатков хлорида серебра.

Известен способ [Shah M.U.H., Sivapragasam M., Moniruzzaman M., Talukder M.M.R., Yusup S.B., Goto M. Aggregation behavior and antimicrobial activity of a micellar system of binary ionic liquids // J. Mol. Liq., 2018, V.266, p. 568] получения ионных соединений 2к,о реакцией нейтрализации карбоновых кислот гидроксидом холина при температуре 80°С в воде за 24 часа по схеме:

Недостатки метода:

1. Высокая температура и значительная продолжительность реакции.

В литературе отсутствуют сведения по синтезу ионных соединений на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и холина формулы (1).

Авторами предлагается новый способ синтеза ионных соединений на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и холина формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот общей формулы (3) с гидроксидом холина, при мольном соотношении кислота : гидроксид холина = (1-1.2):1 , предпочтительно 1:1. Реакцию проводят в стеклянной колбе при температуре 25-60°С. Время реакции 5-8 ч, предпочтительно 6 ч, выход целевых продуктов 95-98%. В качестве растворителя необходимо использовать этанол.

Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и гидроксида холина.

Опыты проводили при 25-60°С. При более высокой температуре (например, 60 °С) не происходит существенного увеличения выхода целевых продуктов (1) и скорости реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и коммерчески доступного гидроксида холина, в качестве растворителя этанола.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать с высокими выходами ионные соединения на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и холина формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

2. Мягкие условия реакции: 25°С, за 6 ч.

3. Высокий выход целевых продуктов (1) (95-98%)

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор при перемешивании загружали 0.308 г (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты (1 ммоль) и 5 мл этанола при комнатной температуре. К раствору в течении 15 минут прикапывали 0,264 г 46% водного раствора гидроксида холина (1 ммоль) и реакционную массу перемешивали в течение 6 ч. Далее растворитель упаривали, а остаток осушали при 60 ^°С под вакуумом в течение 24 ч. Получали (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеноат холина (1a) с выходом 96 %.

(5Z,9Z)-Эйкоза-5,9-диеноат холина (1a). Темно-желтое вязкое вещество. Выход: 96 % (0,395 г, 0.96 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, м.д., 400.13 МГц): δ = 0.84 (т, J =6.6 Гц, 3H, CН₃), 1.07 - 1. 43 (м, 16H, CН₂), 1.52 - 1.62 (м, 2H, CН₂), 1.96 - 2.14 (м, 10H, CН₂), 3.29 (с, 9H, CН₃), 3.53 - 3.73 (м, 2H, CН₂), 3.94 - 4.03 (м, 2H, CН₂), 5.31 - 5.41 (м, 4H, CН). ¹³С ЯМР (CDCl₃, м.д., 100.62 МГц): δ = 14.1, 22.6, 27.1, 27.2, 27.3, 27.4, 27.5, 29.3, 29.5, 29.6, 29.7, 31.9, 38.4, 54.4, 55.9, 68.3, 129.1, 129.3, 130.1, 130.3, 179.8.

ПРИМЕР 2. Аналогично пр. 1, но вместо (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты использовали (5Z,9Z)-трикоза-5,9-диеновую кислоту.

(5Z,9Z)-Трикоза-5,9-диеноат холина (1б). Темно-желтое вязкое вещество. Выход: 95 % (0,431 г, 0.95 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, м.д., 400.13 МГц): δ = 0.88 (т, J =6.6 Гц, 3H, CН₃), 1.09 - 1. 38 (м, 22H, CН₂), 1.51 - 1.60 (м, 2H, CН₂), 1.92 - 2.25 (м, 10H, CН₂), 3.22 (с, 9H, CН₃), 3.48 - 3.66 (м, 2H, CН₂), 3.89 - 4.04 (м, 2H, CН₂), 5.26 - 5.41 (м, 4H, CН). ¹³С ЯМР (CDCl₃, м.д., 100.62 МГц): δ = 14.1, 22.7, 26.7, 27.3, 27.4, 29.4, 29.7, 29.8, 31.9, 37.9, 54.2, 55.9, 67.9, 129.0, 129.5, 129.9, 130.4, 180.2.

ПРИМЕР 3. Аналогично пр. 1, но вместо (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты использовали (5Z,9Z)-тетракоза-5,9-диеновую кислоту.

(5Z,9Z)-Тетракоза-5,9-диеноат холина (1в). Темно-желтое вязкое вещество. Выход: 98 % (0,458 г, 0.98 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, м.д., 400.13 МГц): δ = 0.88 (т, J =6.6 Гц, 3H, CН₃), 1.09 - 1. 37 (м, 24H, CН₂), 1.52 - 1.62 (м, 2H, CН₂), 1.99 - 2.29 (м, 10H, CН₂), 3.21 (с, 9H, CН₃), 3.52 - 3.63 (м, 2H, CН₂), 3.92 - 4.03 (м, 2H, CН₂), 5.34 - 5.42 (м, 4H, CН). ¹³С ЯМР (CDCl₃, м.д., 100.62 МГц): δ = 14.1, 22.7, 26.4, 27.3, 27.4, 29.3, 29.7, 29.8, 31.9, 54.2, 55.9, 67.9, 129.0, 129.6, 129.7, 130.4, 179.8.

ПРИМЕР 4. Аналогично пр. 1, но вместо (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты использовали (5Z,9Z)-гексакоза-5,9-диеновую кислоту.

(5Z,9Z)-Гексакоза-5,9-диеноат холина (1г). Темно-желтое вязкое вещество. Выход: 96% (0,476 г, 0.96 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, м.д., 400.13 МГц): δ = 0.82 (т, J =6.6 Гц, 3H, CН₃), 1.06 - 1.43 (м, 28H, CН₂), 1.43 - 1.58 (м, 2H, CН₂), 1.91 - 2.21 (м, 10H, CН₂), 3.23 (с, 9H, CН₃), 3.39 - 3.54 (м, 2H, CН₂), 3.92 - 4.04 (м, 2H, CН₂), 5.28 - 5.37 (м, 4H, CН). ¹³С ЯМР (CDCl₃, м.д., 100.62 МГц): δ = 14.0, 22.6, 26.8, 27.3, 27.3, 27.4, 29.3, 29.6, 29.8, 31.9, 54.3, 55.9, 68.1, 128.9, 129.4, 129.9, 130.3, 179.6.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Синтез ионных соединений на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и холина общей формулы (1): №
п/п кислота Мольное соотношение кислота : гидроксид холина, ммоль Тем-пера-тура, ^оС Время реак-ции, ч Общийвыход (1),% 1 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 60 8 95 2 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 50 8 95 3 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 40 8 96 4 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 30 8 95 5 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 25 8 96 6 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1.2:1 25 8 95 7 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 25 2 74 8 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 25 3 83 9 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 25 4 90 10 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 25 5 93 11 (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая 1:1 25 6 96 12 (5Z,9Z)-трикоза-5,9-диеновая 1:1 25 6 95 13 (5Z,9Z)-тетракоза-5,9-диеновая 1:1 25 6 98 14 (5Z,9Z)-гексакоза-5,9-диеновая 1:1 25 6 96

Изобретение относится к способу получения ионных соединений формулы (1):

взаимодействием карбоновых кислот с гидроксидом холина, отличающемуся тем, что в качестве карбоновых кислот используют (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновые кислоты, при этом реакцию с гидроксидом холина проводят при мольном соотношении кислота : гидроксид холина = (1-1.2):1 в стеклянном реакторе при 25-60°С в этаноле в течение 6-8 ч. Технический результат: разработан способ получения новых ионных соединений на основе (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновых кислот и холина, которые могут найти применение в медицине и фармацевтической промышленности. 1 табл., 4 пр.

1. Способ получения ионных соединений формулы (1)

(1)

взаимодействием карбоновых кислот с гидроксидом холина, отличающийся тем, что в качестве карбоновых кислот используют (5Z,9Z)-алка-5,9-диеновые кислоты, при этом реакцию с гидроксидом холина проводят при мольном соотношении кислота : гидроксид холина = (1-1.2):1 в стеклянном реакторе при 25-60°С в этаноле в течение 6-8 ч.