Способ получения (1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептанона-2 ((-)-нопинона) Российский патент 2023 года по МПК C07C45/27 C07C49/433 

Изобретение относится к области синтетической органической химии, а именно к способу получения (-)-нопинона ((1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептанон-2). Одна из главных задач синтетической органической химии - получение полезных соединений из дешевых легкодоступных исходных веществ, в том числе терпенов α- и β-пиненов, которые являются основными компонентами всех видов скипидаров. Многие продукты органического синтеза обладают биологической активностью: они используются в медицине как лекарственные препараты, в сельском хозяйстве (для повышения урожайности или защиты растений от насекомых - феромоны) или как пищевые добавки. И здесь очень важным является оптическая чистота продукта, так как (+) и (-) энантиомеры хиральных соединений по-разному взаимодействуют с биологическими макромолекулами и могут вызывать различное физиологическое действие.

(+) Энантиомер нопинона достаточно легко получается окислением (-)-β-пинена, который широко распространен в природе в энантиомерно чистом виде, в отличии (+)-β-пинена, который в природе встречается редко (выделяют из масла семян растений семейства зонтичных) и его стоимость очень высока, поэтому второй (-) энантиомер нопинона практически недоступен.

Нопинон используется в органическом синтезе достаточно широко. На его основе получены 1,3-диолы и 1,3-аминоспирты, которые далее применяются как хиральные катализаторы [Szakonyi, Z.; Gonda, T.; . Stereoselective Syntheses and Transformations of Chiral 1,3-Aminoalcohols and 1,3-Diols Derived from Nopinone. Tetrahedron: Asymmetry, 2014, 25, 1138-1145. doi:10.1016/j.tetasy.2014.06.017.]. Синтезирован ряд хиральных имидазольных и пиразиновых производных нопинона для асимметрического металлокомплексного катализа [ F. One-Step and Solvent-Free Synthesis of Fused Terpene-Pyrazines. Arkivoc, 2010, 2010, 315-322. doi:10.3998/ark.5550190.0011.226.].

Серия новых производных пиримидиновых аминов на основе нопинона проявили антибактериальную и противогрибковую активность [Zhang, M.; Wang, Y.; Wang, S.; Wu, H. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Pyrimidine Amine Derivatives Bearing Bicyclic Monoterpene Moieties. Molecules, 2022, 27, 8104. doi:10.3390/molecules27228104.].

Нопинон был использован в синтезе карбоциклических аналогов нуклеозидов, обладающих противовирусной активностью [Figueira, M. J.; Blanco, J. M.; Andrei, G.; Snoeck, R.; Padalko, E.; Neyts, J.; Balzarini, J.; Clercq, E. D. Synthesis and Antiviral and Cytostatic Activities of Carbocyclic Nucleosides Incorporating a Modified Cyclobutane Ring. Archiv der Pharmazie, 1999, 332, 348-352. doi:10.1002/(sici)1521-4184(199910)332:10<348::aid-ardp348>3.0.co;2-h.]. На основе (+)-нопинона получен большой ряд производных тиосемикарбазидов и тиазолов в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов [Wang, Y.; Gu, W.; Shan, Y.; Liu, F.; Xu, X.; Yang, Y.; Zhang, Q.; Zhang, Y.; Kuang, H.; Wang, Z.; Wang, S. Design, Synthesis and Anticancer Activity of Novel Nopinone-Based Thiosemicarbazone Derivatives. Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27, 2360-2363. doi:10.1016/j.bmcl.2017.04.024.; Wang, Y.; Wu, C.; Zhang, Q.; Shan, Y.; Gu, W.; Wang, S. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel β-Pinene-Based Thiazole Derivatives as Potential Anticancer Agents via Mitochondrial-Mediated Apoptosis Pathway. Bioorganic Chemistry, 2019, 84, 468-477. doi:10.1016/j.bioorg.2018.12.010.]

Мы предлагаем метод синтеза (-)-нопинона исходя из доступного энантиомерно чистого (+)-миртеналя - продукта окисления широко распространенного и дешевого (+)-α-пинена. Способ заключается в окислении (+)-миртеналя (1) в диметилформамиде (ДМФА) «оксоном» с последующим гидролизом образующегося формиата 2 (продукт перегруппировки альдегидов или кетонов по Байеру-Виллигеру) в ценный нопинон (3) (схема).

Схема

За прототип выбран способ получения нопинона окислением миртеналя пероксидом водорода (H₂O₂) в присутствии катализатора Sn-MCM-41 в растворе трет-амилового спирта при температуре 100°C [Corma, A.; Iborra, S.; Mifsud, M.; Renz, M. Mesoporous Molecular Sieve Sn-MCM-41 as Baeyer-Villiger Oxidation Catalyst for Sterically Demanding Aromatic and α,β-Unsaturated Aldehydes. Arkivoc, 2005, 2005, 124-132. doi:10.3998/ark.5550190.0006.913.].

Способ осуществляется следующим образом: 0,5 г (3,7 ммоль) миртеналя, 1,5 эквивалента 50% H₂O₂, 3 г трет-амилового спирта и 50 мг катализатора (Sn-MCM-41) перемешивают при температуре 100°C в течение часа. Продукты реакции анализируют методом ГЖХ и ГХ-МС. При степени конверсии 40%, содержание формиата 19%, нопинона 74%, миртеновой кислоты 6%, продуктов эпоксидирования 1%. Препаративный выход продуктов не указан.

Недостатком данного способа является низкая конверсия исходного соединения миртеналя, использование специального катализатора, высокая температура реакции.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа синтеза (-)-нопинона с высоким выходом, упрощение и удешевлением способа получения целевого продукта. В этом и состоит технический результат.

Технический результат достигается тем, что способ получения (1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептанона-2 ((-)-нопинона) окислением миртеналя пероксидом водорода (H₂O₂), отличающийся тем, что окисление миртеналя проводят в ДМФА «оксоном» (2KHSO₅⋅KHSO₄⋅K₂SO₄) при перемешивании, мольном соотношении миртеналь:окислитель 1:0,5-1,5, смесь перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного альдегида, затем реакционную смесь разбавляют водой, продукты реакции экстрагируют этилацетатом или диэтиловым эфиром, промывают водой, сушат MgSO₄, удаляют растворитель и проводят гидролиз формиата 5-10% спиртовым раствором NaOH или KOH, по окончании реакции смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют этилацетатом или диэтиловым эфиром, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO₄, удаляют растворитель.

«Оксон», тройная соль (2KHSO₅⋅KHSO₄⋅K₂SO₄), содержащая пероксимоносульфат калия, является эффективным и мягким окислителем бор-, азот-, фосфор- и серосодержащих соединений, а также широко используется для получения диметилдиоксирана в процессах эпоксидирования олефинов. «Оксон» - дешевый, стабильный и неопасный окисляющий реагент [Travis, B. R.; Sivakumar, M.; Hollist, G. O.; Borhan, B. Facile Oxidation of Aldehydes to Acids and Esters with Oxone. Organic Letters, 2003, 5, 1031-1034. doi:10.1021/ol0340078.].

Исходным соединением является (+)-миртеналь, образующийся при окислении (+)-α-пинена трет-бутилгидропероксидом в присутствии каталитических количеств SeO₂ [Kiesgen de Richter, R.; Bonato, M.; Follet, M.; Kamenka, J. M. The (+)- and (-)-[2-(1,3-Dithianyl)]Myrtanylborane. Solid and Stable Monoalkylboranes for Asymmetric Hydroboration. The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, 2855-2860. doi:10.1021/jo00296a054.]. Во всех экспериментах использовали (+)-миртеналь, полученный из (+)-α-пинена с энантиомерной чистотой ee 87% ([α]_D +43,6°).

Способ осуществляется следующим образом.

В раствор миртеналя в ДМФА при перемешивании добавляют «оксон», реакцию контролируют по ТСХ и ГЖХ. После исчезновения альдегида реакционную смесь разбавляют водой и продукты реакции экстрагируют этилацетатом или диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO₄, удаляют растворитель и анализируют по ГЖХ. Далее проводят гидролиз формиата в нопинон. Реакционную смесь растворяют в этаноле, при перемешивании добавляют 5-10% водный раствор NaOH или KOH, контроль реакции осуществляется по ТСХ. По окончании реакции (исчезновении пятна формиата) смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют этилацетатом или диэтиловым эфиром, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO₄. После удаления растворителя чистый нопинон выделяют колоночной хроматографией на SiO₂. Результаты экспериментов приведены в таблице.

№ мольное соотношение [S]:[O] время, ч конверсия, % селективность образования 2+3, % Содержание по ГЖХ, % преп. выход 3, % 2 3 4 1 1:0,5-0,75 3-4 54-57 74-80 38-44 2-3 следы 6 74 82 57 3 1 20-24 96-98 82-90 68-75 10-13 3-7 68 2 1:1 3-4 71-75 80-90 54-67 2-3 2-3 5-6 88-93 90-93 73-80 9-10 3-4 58-60 3 1:1,5 3 87 84 70 3 1 6 98-100 80-84 71-74 5-9 4-6 64 4* 1:1 6 92 93 2 81 5 48 ^* - реакционную смесь разбавили водой и оставили на ночь

Пример 1. 0.85 г (0,0057 моль) (+) - миртеналя (1) растворили в 40 мл ДМФА и добавили 3,5 г (0,0057 моль) «оксона», смесь перемешивали шесть часов. Далее реакционную смесь разбавили водой (1:1 по объему), экстрагировали этилацетатом, экстракты промывали водой, насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя выход продукта составил 0,8 г (85%) с содержанием по ГЖХ 80% формиата (2) и 10% нопинона (3) (таблица, опыт 2).

Формиат (2) был выделен колоночной хроматографией на SiO₂ в виде бесцветного легкого масла. [α]_D +36.5° (c 0.8 EtOH), R_f 0.68 (гексан:диэтиловый эфир, 1:1). ИК (ν, см^-1): 3456, 2951, 2926, 2839, 1763(C=O), 1738(C=O), 1666 (С=С), 1467, 1375, 1332, 1161, 1130, 1093, 1078, 1037, 966, 952, 885, 856, 775, 761, 659, 617, 588, 472, 428. ЯМР ¹H δ, м.д. (300 MHz, DMSO-d₆): 8.27 (1H, s, C-10), 5.28 (1H, s, C-3), 2.48 (2H, td, J = 5.1, 7.7 Hz, C-7”), 2.35-2.14 (2H, m, C-4), 2.13 (1H, d, J = 1.7 Hz, C-1), 2.10 (1H, d, J = 1.7 Hz, C-5), 1.33 (1H, d, J = 8.9 Hz, C-7’), 1.30 (3H, s, C-8), 0.92 (3H, s, C-9). ЯМР ¹³C δ, м.д. (75 MHz, DMSO-d₆): 21.38 (С-9), 25.96 (С-8), 28.11 (С-4), 31.39 (С-7), 39.03 (С-6), 40.36 (С-5), 45.78 (С-1), 106.35 (С-3), 155.56 (С-2), 160.64 (С-10). Mz = 166.2.

0,6 г реакционной смеси растворяли в 2 мл этанола и при перемешивании добавили 1 мл 10% NaOH, контролировали по ТСХ, через 30 минут формиат отсутствовал. Реакционную смесь разбавили водой, продукты экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой, насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄. Выход 0,4 г (80%) с содержанием нопинона 90%. Колоночной хроматографией на SiO₂ было выделено 0,30 г (60% от теоретически возможного) нопинона чистотой 98% по ГЖХ. Удельное вращение нопинона соответствовало энантиомерной чистоте исходного альдегида (ee 87%).

(-)-Нопинон (3). [α]_D -28.6° (c 1.3 EtOH). R_f 0,44 (гексан:диэтиловый эфир, 1:1). ИК-спектр (ν, см^-1): 2999, 1712 (C=O), 1462, 1413, 1386, 1369, 1284, 1247, 1199, 1095, 1078, 1029, 952, 862, 752. ЯМР ¹H δ, м.д. (300 MHz, DMSO-d₆): 2.43-2.59 (м), 2.23-2.33 (м, J=2.3; 9.0; 19.1), 2.16-2.22 (м), 1.845-2.057 (м), 1.54 (м, J=9.8), 1.281 (c), 0.802 (c). ЯМР ¹³C δ, м.д. (75 MHz, DMSO-d₆): 21.3 (C4), 22.08 (C9), 25.19 (C7), 25.85 (C8), 32.75 (C3), 40.31 (C5), 41.17 (C6), 57.89 (C1), 215.0 (C=O).

Пример 2. 0,48 г (0,003 моль) (+)-миртеналя растворили в 30 мл ДМФА и добавили 1,94 г (0,003 моль) “оксона”, смесь перемешивали 6 часов, разбавили водой (1:1 по объему) и оставили до следующего дня. Продукты реакции экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя выход продукта составил 0,43 г (89%). При степени конверсии 92% продукт содержал 2% формиата, 81% нопинона по ГЖХ (таблица, опыт 4). Колоночной хроматографией на SiO₂ было выделено 0,21 г (48% от теоретически возможного) нопинона чистотой 98% с [α]_D -28.0° (c 1.3 EtOH).

Пример 3. 3 г (0,02 моль) (+)-миртеналя растворили в 150 мл ДМФА и добавили 9,2 г (0,015 моль) «оксона», перемешивали 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой, продукты реакции экстрагировали этилацетатом, экстракты промывали водой, насыщенным раствором NaCl и сушили над MgSO₄. Анализировали методом ГЖХ. При степени конверсии миртеналя 96% продукты содержали 13% нопинона, 75% формиата и 4% миртеновой кислоты. Смесь растворили в 10 мл этанола, добавили 5 мл 10% раствора NaOH, гидролиз контролировали по ТСХ до исчезновения пятна формиата. Смесь разбавили водой, экстрагировали этилацетатом, экстракт промыли водой, насыщенным раствором NaCl и сушили над MgSO₄. Выход продуктов составил 1,9 г (68%) с содержанием нопинона 89%. Колоночной хроматографией был выделен нопинон с [α]_D -30.2° (c 1.2 EtOH) (таблица, опыт 1).

Пример 4. Раствор 0,45 г (0,003 моль) (+)-миртеналя и 2,8 г (0,0045 моль) «оксона» в 20 мл ДМФА перемешивали 6 часов при комнатной температуре, контролировали по ТСХ. Реакционную смесь разбавили водой, продукты реакции экстрагировали EtOAc, экстракты промывали водой, насыщенным раствором NaCl и сушили над MgSO₄. Анализировали методом ГЖХ. При степени конверсии миртеналя 98% продукты содержали 9% нопинона, 74% формиата и 4% миртеновой кислоты. Смесь растворили в 2 мл этанола, добавили 1 мл 10% раствора NaOH, гидролиз контролировали по ТСХ до исчезновения пятна формиата. Смесь разбавили водой, экстрагировали EtOAc, экстракт промыли водой, насыщенным раствором NaCl и сушили над MgSO₄. Выход продуктов составил 0,26 г (64%) с содержанием нопинона 89%. Колоночной хроматографией был выделен нопинон с [α]_D-29.0 (c 1.4 EtOH) (таблица, опыт 3).

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к методу получения (1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептанона-2 ((-)-нопинона), применяемого в качестве промежуточного соединения для синтеза хиральных катализаторов, дезинфектантов и противоопухолевых препаратов. Способ получения (-)-нопинона окислением миртеналя пероксидом водорода (H₂O₂) характеризуется тем, что окисление миртеналя проводят в ДМФА «оксоном» (2KHSO₅⋅KHSO₄⋅K₂SO₄) при перемешивании, мольном соотношении миртеналь:окислитель 1:0,5-1,5, смесь перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного альдегида, затем реакционную смесь разбавляют водой, продукты реакции экстрагируют этилацетатом или диэтиловым эфиром, промывают водой, сушат MgSO₄, удаляют растворитель и проводят гидролиз формиата 5-10% спиртовым раствором NaOH или KOH, по окончании реакции смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют этилацетатом или диэтиловым эфиром, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат сульфатом магния и удаляют растворитель. Техническим результатом изобретения является упрощенный способ синтеза (-)-нопинона с высоким выходом целевого продукта. 1 табл., 4 пр.

Способ получения (1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептанона-2 ((-)-нопинона) окислением миртеналя пероксидом водорода (H₂O₂), отличающийся тем, что окисление миртеналя проводят в ДМФА «оксоном» (2KHSO₅⋅KHSO₄⋅K₂SO₄) при перемешивании, мольном соотношении миртеналь:окислитель 1:0,5-1,5, смесь перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного альдегида, затем реакционную смесь разбавляют водой, продукты реакции экстрагируют этилацетатом или диэтиловым эфиром, промывают водой, сушат MgSO₄, удаляют растворитель и проводят гидролиз формиата 5-10% спиртовым раствором NaOH или KOH, по окончании реакции смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют этилацетатом или диэтиловым эфиром, промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO₄, удаляют растворитель.