Способ получения цис-миртановой кислоты Российский патент 2021 года по МПК C07C61/125 C07C51/235 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения цис-миртановой кислоты, производные которой, содержащие амидные и ацетилтиомочевинные фрагменты, проявляют фунгицидную активность в отношении ряда патогенных для растений грибов [Shi, Y., Si, H., Wang, P., Chen, S., Shang, S., Song, Z., Wang, Z., Liao, S. (2019). Derivatization of Natural Compound β-Pinene Enhances Its In Vitro Antifungal Activity against Plant Pathogens. Molecules, 24(17), 3144-3159. doi:10.3390/molecules24173144].

В литературе описаны способы получения цис-миртановой кислоты исходя из миртенола и миртеновой кислоты. Так, миртенол гидрируют над PtO₂ и образующийся цис-миртанол окисляют системой KMnO₄-H₂SO₄, выход кислоты составляет ~32% на исходный спирт. Во втором случае проводят гидрирование миртеновой кислоты в присутствии катализатора Адамса, выход цис-миртановой кислоты составляет 90% [Eigenmann, G. W.; Arnold, R. T. Stereospecific Hydrogenation of α-Pinene Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81 (13), 3440-3442. doi:10.1021/ja01522a072], но в литературе не описан высокоэффективный метод синтеза миртеновой кислоты, для получения которой требуется как минимум три стадии - окисление α-пинена в миртеналь, восстановление альдегида в миртенол и окисление последнего в миртеновую кислоту.

Значительно проще и эффективней синтезировать цис-миртановую кислоту исходя из цис-миртанола. Можно провести двух стадийный “one-pot” процесс - гидроборирование β-пинена гидроборирующим реагентом - боран-диметилсульфидом фирмы Aldrich (H₃B-SMe₂) с последующим окислением органоборана пиридинийдихроматом [Brown, H. C.; Kulkarni, S. V.; Khanna, V. V.; Patil, V. D.; Racherla, U. S. Organoboranes for Synthesis. 14. Convenient Procedures for the Direct Oxidation of Organoboranes from Terminal Alkenes to Carboxylic Acids. J. Org. Chem. 1992, 57 (23), 6173-6177. doi:10.1021/jo00049a024]. Выход цис-миртановой кислоты составил ~50%.

Авторы работы [Veeraiah, T.; Periasamy, M. A Simple Convenient Method for the Conversion of Primary Alcohols Into Carboxylic Acids Using NaBrO₃-HBr/CCl₄/T-BuOH System. Synthetic Communications 1989, 19 (11-12), 2151-2157. https://doi.org/10.1080/00397918908052610] предложили метод превращения первичных спиртов в соответствующие кислоты с использованием многокомпонентной окислительной системы - NaBrO₃-HBr-CCl₄-t-BuOH. Необходим избыток трет-бутилового спирта для предотвращения образования сложных эфиров между исходным спиртом и образующимся альдегидом. Цис-миртановая кислота была получена авторами с выходом около 64%.

В работе [Ghalehshahi, H. G.; Madsen, R. Silver-Catalyzed Dehydrogenative Synthesis of Carboxylic Acids from Primary Alcohols. Chem. Eur. J. 2017, 23 (49), 11920-11926. doi:10.1002/chem.201702420.] предложен достаточно трудоемкий и сложный метод получения карбоновых кислот с использованием наночастиц серебра, образующихся in situ (Ag₂CO₃-MnBr₂-KOH-поливинилпирролидон PVP-мезитилен). Выход продуктов достигает 94%, но цис-миртанол в этих условиях нацело превращается в термодинамически более устойчивую транс-миртановую кислоту (выход 78%).

Известен способ получения цис-миртановой кислоты [Shi, Y., Si, H., Wang, P., Chen, S., Shang, S., Song, Z., Wang, Z., Liao, S. (2019). Derivatization of Natural Compound β-Pinene Enhances Its In Vitro Antifungal Activity against Plant Pathogens. Molecules, 24(17), 3144-3159. doi:10.3390/molecules24173144], выбранный за прототип, в котором для синтеза цис-миртановой кислоты (1) применялся раствор CrO₃ в уксусной кислоте при соотношении субстрат:окислитель 1:3 с использованием прямого способа смешения реагентов, то есть субстрат постепенно добавляется к окислителю. Миртанол (0,2 моль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (200 мл), и раствор медленно добавляли к раствору хромового ангидрида (0,6 моль) в ледяной уксусной кислоте (250 мл) и воде (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 ч смесь выливали в воду, и осадок отфильтровывали. Полученный осадок растворяли в насыщенном водном растворе гидроксида натрия, экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Полученную водную фазу нейтрализовали 10% соляной кислотой, экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Полученную органическую фазу промывали водой (3×50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением цис-миртановой кислоты в виде белого твердого вещества. При этом препаративный выход цис-миртановой кислоты 2 составлял 24,5%. Наши эксперименты практически подтвердили этот результат - в среднем выход кислоты в виде сырого продукта, содержащего в качестве примеси 8-10% транс-миртановой кислоты 3, составил 30-35%.

Схема 1

Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта, связанный с образованием значительного количества побочного соединения - нопинона.

Предлагаемое изобретение позволяет повысить выход цис-миртановой кислоты до 58-60% от теоретически возможного и значительно снизить образование нецелевого продукта нопинона.

Технический результат достигается тем, что способ получения цис-миртановой кислоты заключается в окислении цис-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO₃ и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что окисление осуществляют в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении субстрат : CrO₃ - 1:1.5-3.0 обратным способом смешения реагентов, а именно прибавлением окислителя по каплям в раствор исходного соединения, поддерживая температуру реакции 13-20°C, с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль.

Исходным соединением является цис-миртанол, образующийся с высоким выходом (до 96%) гидроборированием β-пинена с последующим окислением органоборана H₂O₂ в щелочной среде. В качестве окислителя применяется окись хрома (VI) CrO₃, в качестве растворителя уксусная кислота.

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору цис-миртанола в уксусной кислоте при перемешивании и охлаждении до 13-20°C по каплям прибавляют раствор CrO₃ в смеси уксусной кислоты с водой (5:1). Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновения пятна исходного спирта 1 реакционную смесь разбавляют водой, продукты реакции экстрагируют эфиром или этилацетатом, эфирные вытяжки промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO₄. После удаления растворителя реакционную смесь анализируют методом ГЖХ. Далее продукты реакции обрабатывают 5% водным раствором NaHCO₃ или 3% водным NaOH (KOH), нейтральные продукты экстрагируют Et₂O или EtOAc, водный слой подкисляют разбавленной H₂SO₄ или HCl (5-10%), экстрагируют кислоту эфиром или этил ацетатом, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. При отгонке растворителя кислота кристаллизуется, дальнейшая очистка осуществляется кристаллизацией из смеси гексана с эфиром. Результаты синтеза цис-миртановой кислоты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Мол. соот-
ношение
S: CrO₃^* время, час Темпе-
ратура, °C способ смешения Содержание по ГЖХ^**, % препарат. выход, % 2 3 1:3 4-5 20-25 прямой 42-50 3-4 30-35 (общ.)
8-10 (3) 1:1.5 2 13-15 обратный 58 1.5 48 1:2 2 13-15 обратный 60 2.0 48 1:3 2 17-20 обратный 70 2.0 58 ^* - растворитель AcOH
^** - конверсия цис-миртанола 1 100% во всех экспериментах

Пример 1. К раствору 2 г (0,013 моль) (-)-цис-миртанола ([α]_D -16.4 (c 1.4 EtOH)) в 20 мл уксусной кислоты при перемешивании по каплям прибавляли раствор 1,95 г (0,0195 моль) CrO₃ в 18 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 13-15°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (1,5 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя смесь обрабатывали 40 мл 5% водного раствора NaHCO₃, отделяли нейтральную часть экстракцией диэтиловым эфиром, водную часть подкисляли 10% H₂SO₄ и выделяли кислоту экстракцией диэтиловым эфиром, промывали водой, сушили над MgSO₄. Выход кристаллического продукта 1,05г (52% на исходный спирт или 48% от теоретически возможного).

Пример 2. К раствору 2.9 г (0,019 моль) (-)-цис-миртанола ([α]_D -16.4 (c 1.4 EtOH)) в 25 мл уксусной кислоты при перемешивании по каплям прибавляли раствор 5,6 г (0,056 моль) CrO₃ в 30 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 17-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя смесь обрабатывали 40 мл 3% водного раствора NaOH, отделяли нейтральную часть экстракцией этилацетатом, водную часть подкисляли 10% H₂SO₄ и выделяли кислоту экстракцией этилацетатом, промывали водой, сушили над MgSO₄. Выход кристаллического продукта 1.82 г (63% на исходный спирт или 58% от теоретически возможного).

Физико-химические характеристики и спектральные данные цис-миртановой кислоты (2). [α]_D -38.4 (c. 0.5 EtOH); Т_пл 106-109°С; ИК (ν, см^-1): 3064 (-OH), 2987, 2951, 2922, 2872 (C-H), 1681 (C=O), 1475, 1458 (C-H), 1413 (-OH), 1321 (C-H), 1255 (C-O), 948 (O-H); ЯМР ¹H (300 MHz, CDCl₃): 0.87 (s, 3H), 1.19 (d, J=9.30 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.77 - 1.91 (m, 1H), 1.91 (tq, J=9.20, 4.60 Hz, 1H), 1.95 (qt, J=12.00, 5.40 Hz, 2H), 2.27 (d, J=12.00 Hz, 1H), 2.32 (dq, J=12.00, 6.00 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=5.58, 4.90 Hz, 1H), 2.98 (dt, J=10.42, 3.30 Hz, 1H). ¹³C (75 MHz, CDCl₃): 15.08 (CH2), 21.52 (CH3), 24.61 (CH2), 26.88 (CH3), 29.02 (CH2), 38.75 (C), 40.33 (CH), 42.97 (CH), 43.75 (CH), 183.07 (COOH). ESI-MS: m/z 167 [M-H]^-.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения цис-миртановой кислоты. Способ заключается в окислении цис-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO₃ в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении субстрат: CrO₃ 1:1.5-3.0 обратным способом смешения реагентов, путем прибавления окислителя по каплям в раствор исходного соединения, поддерживая температуру реакции 13-20°C, с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль. Способ позволяет повысить выход целевого продукта до 58-60%. 2 пр., 1 табл.

Способ получения цис-миртановой кислоты, заключающийся в окислении цис-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO₃ и выделении целевого продукта, отличающийся тем, что окисление осуществляют в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении субстрат: CrO₃ 1:1.5-3.0 обратным способом смешения реагентов путем прибавления окислителя по каплям в раствор исходного соединения, поддерживая температуру реакции 13-20°C с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль.