Способ получения транс-миртановой кислоты Российский патент 2023 года по МПК C07C61/125 C07C51/235 

Описание патента на изобретение RU2794756C1

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения транс-миртановой кислоты. Терпеновые кислоты используются для получения оптически активных надкислот для энантиоселективного окисления олефинов в эпоксиды, прохиральных сульфидов в сульфоксиды, азометинов в оксазиридины [Collins, J. F., & McKervey, M. A. (1969). Preparation of some optically active peracids. The Journal of Organic Chemistry, 34(12), 4172-4173. doi:10.1021/jo01264a096]. На основе цис-миртановой кислоты синтезирован ряд производных, содержащих амидные и ацетилтиомочевинные фрагменты с атомами фтора, с нитрогруппой или трифторметильной группой, обладающих значительной фунгицидной активностью в отношении некоторых патогенных для растений грибов [Shi, Y., Si, H., Wang, P., Chen, S., Shang, S., Song, Z., Wang, Z., Liao, S. (2019). Derivatization of Natural Compound β-Pinene Enhances Its In Vitro Antifungal Activity against Plant Pathogens. Molecules, 24(17), 3144-3159. doi:10.3390/molecules24173144]. Ряд терпеновых кислот (миртеновая, камфенилановая, цис-пиноновая и цис-пинононовая) нашли применение в синтезе хлорин-терпеновых коньюгатов, обладающих пониженной темновой и повышенной фотоиндуцированной цитотоксичностью по сравнению с метилфеофорбидом-a, что значительно улучшает их характеристики как фотосенсибилизаторов медицинского назначения [Mal’shakova, M. V. M., Pylina, Y. I., Frolova, L. L., Alekseev, J. H., Patov, S. A., Shadrin, D. M., … Belykh, D. V. (2016). New Сhlorin-Terpene Conjugates: Synthesis, Photoinduced and Dark Cytotoxicity. Macroheterocycles, 9(3), 238-243. doi:10.6060/mhc160753b].

В литературе описаны способы получения транс-миртановой кислоты окислением транс-миртанола системой KMnO4-H2SO4-H2O с последующей вакуумной перегонкой [Fossey, J., Lefort, D., & Sorba, J. (1986). Trapping of the 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl free radical by SH2 reaction with peracid. The Journal of Organic Chemistry, 51(19), 3584-3587. doi:10.1021/jo00369a006] или восстановлением миртеновой кислоты натрием в спирте [The terpenes. vol. II. The dicyclic terpenes, sesquiterpenes and their derivatives., by J. L. SIMONSEN, Cambridge Univ. Press, New York, 1932. p. 192]. В обоих случаях выход продукта не указан.

Транс-миртановую кислоту синтезируют окислением транс-миртанола KMnO4 при мольном соотношении спирт:окислитель 1:1,4 в присутствии циклогексил-18-краун-6 в дихлорметане при комнатной температуре в течении 60 часов. Выход кислоты 70%. [Botteghi, C., Chelucci, C., Chessa, G., Delogu, G., Gladiali, S., & Soccolini, F. (1986). Optically active nitrogen ligans. Journal of Organometallic Chemistry, 304(1-2), 217-225. doi:10.1016/s0022-328x(00)99687-6]

В работе [Ghalehshahi, H. G.; Madsen, R. Silver-Catalyzed Dehydrogenative Synthesis of Carboxylic Acids from Primary Alcohols. Chem. Eur. J. 2017, 23 (49), 11920-11926. doi:10.1002/chem.201702420.] описан достаточно сложный и трудоемкий метод получения кислот из первичных спиртов с использованием наночастиц серебра, образующихся in situ (Ag2CO3-MnBr2-KOH-поливинилпиролидон PVP) при кипячении в мезитилене. В этих условиях цис-миртанол полностью превращается в термодинамически более устойчивую транс-миртановую кислоту (температура реакции 164°C, 20 часов, выход 78%).

Не менее сложную систему для синтеза кислот предлагают авторы работы [Santilli, C., Makarov, I. S., Fristrup, P., & Madsen, R. (2016). Dehydrogenative Synthesis of Carboxylic Acids from Primary Alcohols and Hydroxide Catalyzed by a Ruthenium N-Heterocyclic Carbene Complex. The Journal of Organic Chemistry, 81(20), 9931-9938. doi:10.1021/acs.joc.6b02105] - N-гетероциклический комплекс [RuCl2(IiPr)(p-cymene)] - трициклогексилфосфин тетрафторборат P(C6H11)3•HBF4-KOH. В этих условиях из цис-миртанола также образуется более устойчивая транс-миртановая кислота (инертная атмосфера, толуол, 110°C, 18 часов, выход 76%).

За прототип выбран известный способ получения транс-миртановой кислоты [Eigenmann, G. W., & Arnold, R. T. (1959). Stereospecific Hydrogenation of α-Pinene Derivatives. Journal of the American Chemical Society, 81(13), 3440-3442. doi:10.1021/ja01522a072.], который включает три стадии: 1) гидрирование миртеновой кислоты до цис-миртановой кислоты; 2) синтез метилового эфира цис-миртановой кислоты; 3) изомеризация полученного эфира в транс- изомер с последующим гидролизом сложного эфира в целевой продукт.

Способ осуществляется следующим образом. Раствор миртеновой кислоты в уксусной кислоте гидрируют в присутствии катализатора Адамса (PtO2) в течении 2-х часов, отделяют катализатор фильтрованием, фильтрат разбавляют водой, охлаждают и отделяют цис-миртановую кислоту фильтрованием с выходом 90%. Далее раствор полученной кислоты в диэтиловом эфире обрабатывают эфирным раствором диазометана, по окончании реакции избыток диазометана разрушают добавлением уксусной кислоты, эфирный раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, высушивают и перегоняют. Выход метилового эфира цис-миртановой кислоты составляет 70%. Полученный сложный эфир добавляют к раствору метоксида натрия, полученного из металлического натрия и безводного метилового спирта, смесь кипятят в течении 4-х часов, затем добавляют воду и перегоняют до тех пор, пока температура в перегонном кубе не достигнет 95°C. Оставшийся водный раствор охлаждают, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют бензолом. После уда-изомера, составляет 72%. Общий выход транс-миртановой кислоты на исходную миртеновую ~ 45%.

Недостатками данного способа являются достаточно сложный трехстадийный метод синтеза, отсутствие высокоэффективного метода получения исходного соединения - миртеновой кислоты и, как следствие, невысокий выход целевого продукта.

Задачей настоящего изобретения является разработка одностадийного способа синтеза транс-миртановой кислоты и повышение ее препаративного выхода до 58-74% от теоретически возможного.

Технический результат достигается тем, что способ получения транс-миртановой кислоты заключается в окислении транс-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO3 в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении исходное соединений (субстрат):CrO3 - 1:2-3 прямым (прибавление по каплям раствора исходного соединения в раствор окислителя) или обратным (прибавление по каплям раствора окислителя в раствор исходного соединения) способом смешения реагентов при комнатной температуре с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль. Полученная транс-миртановая кислота не содержит примесей цис-изомера.

Исходным соединением является транс-миртанол, образующийся с достаточно хорошим выходом при гидроборировании α-пинена или β-пинена с последующей изомеризацией органоборана при температуре 150-160°C и окислением перекисью водорода в щелочной среде. В качестве окислителя применяется окись хрома (VI) CrO3, в качестве растворителя уксусная кислота.

Схема 1.

Способ осуществляется следующим образом:

а) Прямой способ смешения реагентов. К раствору CrO3 в смеси уксусная кислота - вода (5:1) при перемешивании прибавляют по каплям раствор транс-миртанола в уксусной кислоте, поддерживая температуру ~18-20°C (комнатная). Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновении пятна исходного спирта, реакционную смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют диэтиловым эфиром или этилацетатом, эфирные вытяжки промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO4. После удаления растворителя смесь анализируют методом ГЖХ. Далее продукты обрабатывают 5% водным раствором NaHCO3 или 3% раствором NaOH(KOH), нейтральные продукты экстрагируют Et2O или EtOAc, водный слой подкисляют 5-10% раствором H2SO4 или HCl до pH 2-3, экстрагируют выделившуюся кислоту эфиром или этилацетатом, промывают до нейтральной реакции, сушат над MgSO4. После удаления растворителя получают густое масло бледно-желтого цвета.

Пример 1.

К раствору 1,95 г CrO3 в 18 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1) при перемешивании прибавляли по каплям раствор 1 г (0,0065 моль) транс-миртанола ([α]D = -19.9° (c 0.9 EtOH)), поддерживая температуру 18-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO4. После удаления растворителя смесь обрабатывали 30 мл 3% водного раствора NaOH, отделяли нейтральные продукты экстракцией EtOAc. Водную часть подкисляли 10% раствором H2SO4 до pH 2-3, экстрагировали выделившуюся кислоту EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO4. Выход транс-миртановой кислоты в виде густого масла желтого цвета составил 0,629 г, 99% по ГЖХ (63% на исходный спирт или 58% от теоретически возможного).

б) Обратный способ смешения реагентов. К раствору транс-миртанола в уксусной кислоте прибавляют по каплям раствор CrO3 в смеси уксусная кислота - вода (5:1) при перемешивании, поддерживая температуру ~18-20°C (комнатная). Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновении пятна исходного спирта, реакционную смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют диэтиловым эфиром или этилацетатом, эфирные вытяжки промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO4. После удаления растворителя смесь анализируют методом ГЖХ. Далее продукты обрабатывают 5% водным раствором NaHCO3 или 3% раствором NaOH(KOH), нейтральные продукты экстрагируют Et2O или EtOAc, водный слой подкисляют 5-10% раствором H2SO4 или HCl до pH 2-3, экстрагируют выделившуюся кислоту эфиром или этилацетатом, промывают до нейтральной реакции, сушат над MgSO4. После удаления растворителя получают густое масло бледно-желтого цвета.

Пример 2.

К раствору 0,75 г (0,0049 моль) транс-миртанола в 10 мл уксусной кислоты при перемешивании прибавляли по каплям раствор 1,5 г (0,015 моль) CrO3 в 18 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 18-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали Et2O, промывали водой, сушили над MgSO4. После удаления растворителя смесь обрабатывали 25 мл 5% водного раствора NaHCO3, отделяли нейтральные продукты экстракцией Et2O. Водную часть подкисляли 5% раствором HCl до pH 2-3, экстрагировали выделившуюся кислоту Et2O, промывали водой, сушили над MgSO4. Выход транс-миртановой кислоты в виде густого масла бледно-желтого цвета составил 0,6 г, 98% по ГЖХ (80% на исходный спирт или 74% от теоретически возможного).

Пример 3.

К раствору 0,72 г (0,0047 моль) транс-миртанола в 10 мл уксусной кислоты при перемешивании прибавляли по каплям раствор 0,94 г (0,0094 моль) CrO3 в 12 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 18-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO4. После удаления растворителя смесь обрабатывали 20 мл 3% водного раствора NaOH, отделяли нейтральные продукты экстракцией EtOAc. Водную часть подкисляли 10% раствором H2SO4 до pH 2-3, экстрагировали выделившуюся кислоту EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO4. Выход транс-миртановой кислоты в виде густого масла бледно-желтого цвета составил 0,51 г, 99% по ГЖХ (71% на исходный спирт или 65% от теоретически возможного).

Физико-химические характеристики и спектральные данные транс-миртановой кислоты.

Масло, [α]D = -2.4° (c 1.1 EtOH). Rf 0.28 (гексан:эфир 1:1). ИК: 2972, 2947, 2920, 2873, 2719, 2644, 2559, 1703 (C=O), 1458, 1415, 1386, 1367, 1298, 1238, 1209, 1143, 1074, 945, 779, 688. 1H NMR (DMSO): 11.96 (1H, s, OH), 2.77 (1H, t, J=8.4Hz , C-1), 2.09 (2H, m, C-2, C-7’), 1.99 (1H, m, C-4’), 1.85 (1H, m, C-5), 1.79 (2H, m, C-3), 1.66 (1H, m, C-4”), 1.39 (1H, d, J=9.5Hz, C-7”), 1.21 (3H, s, C-8), 0.85 (3H, s, C-9). 13C NMR (DMSO-d6): 177.5 (C-10), 43.85 (C-2), 41.0 (C-1), 40.15 (C-5), 39.1 (C-6), 26.75 (C-8), 24.35 (C-7), 24.0 (C-4), 20.55 (C-9), 16.7 (C-3). NOE: C-9↔C-2.

Похожие патенты RU2794756C1

название год авторы номер документа
Способ получения цис-миртановой кислоты 2021
  • Фролова Лариса Леонидовна
  • Попов Алексей Владимирович
  • Кучин Александр Васильевич
RU2756658C1
Способ получения (1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептанона-2 ((-)-нопинона) 2023
  • Фролова Лариса Леонидовна
  • Попов Алексей Владимирович
  • Кучин Александр Васильевич
RU2809009C1
Новые 3,4-гидроксиамины пинановой структуры 2016
  • Фролова Лариса Леонидовна
  • Судариков Денис Владимирович
  • Банина Ольга Аркадьевна
  • Безуглая Любовь Владимировна
  • Попов Алексей Владимирович
  • Кучин Александр Васильевич
RU2631871C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРПЕНОВЫХ α-ХЛОРКЕТОНОВ ИЛИ ХЛОРГИДРОКСИКЕТОНОВ 2015
  • Фролова Лариса Леонидовна
  • Кучин Александр Васильевич
  • Попов Алексей Владимирович
RU2569896C1
АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ, ФАРМКОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 1992
  • Расселл Донован Казнз
  • Джон Дункан Эллиотт
  • Мария Ампаро Лаго
  • Джек Дейл Либер
  • Кэтрин Элизабет Пейшофф
RU2125980C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЕРБЕНОНА 2003
  • Фролова Л.Л.
  • Кучин А.В.
  • Древаль И.В.
  • Пантелеева М.В.
  • Алексеев И.Н.
RU2250208C2
Способ получения 2-ундецилокси-1-этанола 2016
  • Фролова Лариса Леонидовна
  • Кучин Александр Васильевич
RU2641642C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ JNK 2007
  • Данн Джеймс Патрик
  • Голдстейн Дейвид Майкл
  • Гон Лейи
  • Хогг Джоан Хитер
  • Мишу Кристоф
  • Палмер Уайли Соланг
  • Сиддури Ачютарао
  • Силва Таня
  • Тивмахаисун Парчари
  • Трежо-Мартин Тереса-Алежандра
RU2493155C2
Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ Jak1, Jak3 или Syk 2010
  • Вишарт Нил
  • Арджириади Мария А.
  • Колдервуд Дэвид Дж.
  • Эрикссон Анна М.
  • Фьяменго Брайан А.
  • Фрэнк Кристин Е.
  • Фридман Майкл
  • Джорж Дон М.
  • Годкен Эрик Р.
  • Джозефсон Натан С.
  • Ли Бицинь С.
  • Морытко Майкл Дж.
  • Стюарт Кент Д.
  • Восс Джеффри В.
  • Уоллейс Грир А.
  • Ван Лу
  • Воллер Кевин Р.
RU2711869C2
АНАЛОГИ ВИТАМИНА D, СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1994
  • Роже Буйон
  • Мориц Вандевалле
  • Пьер Жан Де Клерк
RU2153491C2

Реферат патента 2023 года Способ получения транс-миртановой кислоты

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения транс-миртановой кислоты, который заключается в окислении транс-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO3 в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении транс-миртанол:CrO3 – 1:2-3 прямым способом смешивания реагентов путем прибавления по каплям раствора исходного соединения в раствор окислителя или обратным способом - путем прибавления по каплям раствора окислителя в раствор исходного соединения, при этом смешение реагентов осуществляют при комнатной температуре, выделение транс-миртановой кислоты осуществляют через водорастворимую соль. Изобретение обеспечивает одностадийный способ синтеза транс-миртановой кислоты и повышение ее препаративного выхода до 58-74% от теоретически возможного. 3 пр.

Формула изобретения RU 2 794 756 C1

Способ получения транс-миртановой кислоты, заключающийся в окислении транс-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO3 в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении транс-миртанол:CrO3 – 1:2-3 прямым способом смешивания реагентов путем прибавления по каплям раствора исходного соединения в раствор окислителя или обратным способом - путем прибавления по каплям раствора окислителя в раствор исходного соединения, при этом смешение реагентов осуществляют при комнатной температуре, выделение транс-миртановой кислоты осуществляют через водорастворимую соль.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2794756C1

EIGENMANN G
W
et al
Stereospecific hydrogenation of α-pinene derivatives
Journal of the American Chemical Society, 1959, Vol.81, No.13, P.3440-3442
SANTILLI C
et al
Dehydrogenative synthesis of carboxylic acids from primary alcohols and hydroxide catalyzed by a ruthenium N‑heterocyclic carbene complex
The Journal of Organic Chemistry,

RU 2 794 756 C1

Авторы

Фролова Лариса Леонидовна

Попов Алексей Владимирович

Кучин Александр Васильевич

Даты

2023-04-24Публикация

2022-07-04Подача