КОМПОЗИЦИИ ДАНТРОЛЕНА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4178 A61K47/10 A61K9/00 A61K9/19 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашиваются приоритет и права на основании предварительной заявки на патент США № 62/674394, поданной 21 мая 2018 г., описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к жидким композициям дантролена или его фармацевтически приемлемой соли и способам их применения при лечении заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Дантролен (1-{[5-(4-нитрофенил)-2-фурил]метилиденамино}имидазолидин-2,4-дион) имеет структуру формулы (1):

Дантролен является экстренным препаратом выбора при лечении злокачественной гипертермии (“MH”) и широко доступен в большинстве участков, в которые доставляются анестетики. Впервые синтезированный в 1967 году, дантролен первоначально использовался для лечения мышечных спазмов в 1975 году, а позже получил одобрение Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США в 1979 году для лечения MH. Дантролен признан мощным миорелаксантом и средством против спастичности, связанной с пораженим нервов. С момента своего первоначального обнаружения, дантролен использовался для профилактики и лечения других опасных для жизни состояний, таких как передозировка психоактивными веществами, такими как “экстази” (N-метил-3,4-метилен-диоксифенилизопропиламин), тепловой обморок, злокачественный нейролептический синдром и ишемическое повреждение периферической нервной системы, и может иметь важное значение для предотвращения синдрома внезапной детской смерти (SIDS).

Дантролен очень плохо растворяется в воде. Плохая растворимость дантролена в значительной степени затрудняет его применение. Например, DANTRIUM™ представляет собой дантролен натрия, поставляемый в сосудах по 20 мг, который перед внутривенным введением необходимо разбавить 60 мл стерильной воды. Рекомендуемая доза дантролена для лечения MH составляет от 1 мг/кг до около 10 мг/кг. Таким образом, для лечения MH субъекту массой 80 кг потребуется быстрая инфузия препарата в количестве до 2400 мл.

Помимо плохой растворимости, растворы дантролена имеют высокий уровень pH. pH DANTRIUM™ составляет около 9,5. RYANODEX®, улучшенная композиция дантролена натрия, которая может быть восстановлена до 50 мг/мл, значительно повышает скорость введения дантролена натрия. Однако восстановленный RYANODEX® также имеет высокий уровень pH, составляющий около 10,3. В настоящее время, вследствие высоких уровней pH, препараты дантролена нельзя вводить подкожно или внутримышечно, только внутривенно. Безусловно, необходимо соблюдать осторожность, чтобы предотвратить экстравазацию препарата в окружающие ткани для предотвращения их некроза.

Существует потребность в новых композициях дантролена с подходящей концентрацией и уровнем pH, что делает их подходящими для внутривенного введения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее описание относится к неводным или безводным фармацевтическим композициям, содержащим дантролен, или его фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий C_1-6алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь. Также описаны способы применения этих композиций для лечения расстройств, восприимчивых к дантролену.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение можно легче понять, исходя из следующего далее подробного описания, включая прилагаемые фигуры и примеры, которые составляют часть настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными композициями, устройствами, способами, применениями, условиями или параметрами, описанными и/или показанными в настоящем документе, и что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена для описания конкретных вариантов осуществления только посредством примера и не предназначена для ограничения объема заявленного изобретения.

Используемые в описании, включая прилагаемую формулу изобретения, формы существительного в единственном числе включают множественное число, а ссылка на конкретное числовое значение включает, по меньшей мере, это конкретное значение, если из контекста явно не следует иное.

В случае выражения диапазона значений, приведенный в качестве примера вариант осуществления включает диапазон от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Все диапазоны включены и комбинируются. Кроме того, ссылка на значения, указанные в диапазонах, включает все без исключения значения в этом диапазоне. Например, выражение “от около 2 до около 4” также описывает диапазон “от 2 до 4”. В случае, когда значения выражаются в виде приближений с использованием предлога “около”, следует понимать, что конкретное значение образует другой вариант осуществления. Термин “около”, используемый в настоящем документе в отношении измеряемой величины, такой как количество, продолжительность времени и тому подобное, охватывает приемлемые отклонения, такие как, например, ±10% от указанного значения. Например, выражение “около 50%” может включать ±10% от 50 или от 45% до 55%, включая 50%.

Следует принять во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в настоящем документе в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предоставлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены отдельно или в любой подкомбинации.

Следует принять во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в настоящем документе в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предоставлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены отдельно или в любой подкомбинации. Кроме того, ссылка на значения, указанные в диапазонах, включает все без исключения значения в этом диапазоне.

При использовании в настоящем документе, независимо от того, используются ли самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, следует понимать, что фразы “способ обработки” и “способ лечения” могут использоваться взаимозаменяемо с фразой “для применения в лечении” конкретного заболевания.

Используемая в настоящем документе, сама по себе или в сочетании с другим термином или терминами, фраза “фармацевтически приемлемый” указывает на то, что обозначенный объект, такой как, например, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, обычно химически и/или физически совместим с другими ингредиентами в композиции и/или обычно физиологически совместим с его реципиентом.

Используемый в настоящем документе термин “фармацевтическая композиция” означает композицию, которая подходит для введения человеку, и которая содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, например, без ограничения, стабилизаторы, наполнители, буферы, носители, разбавители, несущие среды, солюбилизаторы и связующие вещества.

“Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество” относится к веществу, которое нетоксично, биологически переносимо и в других отношениях биологически пригодно для введения субъекту, такому как инертное вещество, добавляемое к фармакологической композиции или иным образом используемое в качестве несущей среды, носителя или разбавителя для облегчения введения совместимого с ним вещества. Примеры вспомогательных веществ перечислены, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Co. (1985).

Термин “фармацевтически приемлемая соль”, используемый в настоящем документе, обозначает соль соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли нетоксичны и могут быть солями присоединения неорганических или органических кислот и солями присоединения оснований. В частности, такие соли включают: соли, образованные в случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла, либо ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Соли дополнительно включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т.п.; и в случае, когда соединение содержит основную функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, например гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п.

Используемые в настоящем документе, сами по себе или в сочетании с другим термином или терминами, “субъект(ы)”, “индивидуум(ы)” и “пациент(ы)” относятся к млекопитающим, включая человека. Термин “человек” относится и включает человеческого ребенка, подростка или взрослого человека.

Используемые в настоящем документе, сами по себе или в сочетании с другим термином или терминами, “лечит”, “лечащий”, “лечится” и “лечение” относятся и включают улучшающие состояние, паллиативные и/или лечебные применения и результаты, или любое их сочетание. В других вариантах осуществления, описанные в настоящем документе способы можно использовать с профилактической целью. Следует понимать, что “профилактика” или профилактическое применение, или результат не относятся и не требуют абсолютной или полной профилактики (т.е. 100% профилактическое или протективное применение, или результат). Используемый в настоящем документе термин “профилактика или профилактическое применение или результат” относится к применениям и результатам, при которых введение соединения или композиции уменьшает или снижает тяжесть конкретного состояния, симптома, нарушения или заболевания, описанного в настоящем документе; уменьшает или снижает вероятность возникновения конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе; или задерживает начало или рецидив (повторное появление) определенного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе; или осуществляется любое сочетание вышеуказанных эффектов.

В контексте настоящего описания, независимо от того, используется ли он отдельно или в сочетании с другим термином или терминами, “терапевтический” и “терапевтически эффективное количество” относятся к количеству соединения или композиции, которая (а) лечит конкретное состояние, симптом, нарушение или описанное в настоящем документе заболевание; (b) ослабляет, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного состояния, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе; (c) задерживает начало или рецидив (повторное появление) конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе. Следует понимать, что термины “терапевтическое” и “терапевтически эффективное» охватывают любой из вышеуказанных эффектов пунктов (а) - (с), отдельно или в сочетании с любым из других пунктов (а) - (с).

Используемый в настоящем документе “улучшение” относится к уменьшению тяжести расстройства или состояния, которое лечат, у конкретного субъекта или популяции субъектов.

Настоящее описание относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим дантролен (также называемый в настоящем документе “дантроленовая кислота”) или его фармацевтически приемлемую соль или их смесь (т.е. смесь дантролена и фармацевтически приемлемой соли дантролена) и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель представляет собой жидкий носитель, содержащий С_1-6алкиловый спирт, полиол или их смесь. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления, композиции представляют собой растворы, то есть жидкости, в которых растворенное(ые) вещество(а) растворены в носителе.

Изобретение также относится к лиофилизированным фармацевтическим композициям, содержащим смесь дантролена (т.е. дантроленовой кислоты) и фармацевтически приемлемой соли дантролена. Предпочтительные соотношения дантролен:соль дантролена в этих лиофилизированных фармацевтических композициях включают, например, от 90:10 до 70:30, предпочтительно 90:10, 80:20, 75:25 или 70:30. Предпочтительно в этих аспектах лиофилизированные фармацевтические композиции содержат 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71 или 70% (масса/масса) дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена, причем остальная часть соответствует соли дантролена (10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 39 или 30% (масса/масса) соли дантролена). В этих аспектах, в случае, когда лиофилизированная фармацевтическая композиция восстанавливается с помощью фармацевтически приемлемого носителя, который представляет собой C_1-6алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь, восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция будет демонстрировать эффективное значение pH, составляющее от 4 до около 9, например, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4 или 9,5.

В некоторых аспектах, фармацевтические композиции содержат дантролен и не содержат фармацевтически приемлемые соли дантролена. В этих аспектах фармацевтические композиции содержат более 95% (масса/масса) дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена. Предпочтительно в этих аспектах, фармацевтические композиции содержат 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (масса/масса) дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена.

В некоторых аспектах, фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемую соль дантролена и не содержат дантролен. В этих аспектах, фармацевтические композиции содержат более 95% (масса/масса) соли дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена. Предпочтительно в этих аспектах, фармацевтические композиции содержат 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (масса/масс) соли дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена.

В некоторых аспектах, фармацевтические композиции содержат дантролен и фармацевтически приемлемую соль дантролена. В некоторых аспектах, фармацевтические композиции содержат дантролен и дантролен натрия. В этих аспектах, фармацевтические композиции могут содержать около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или около 95% (масса/масса) дантролена от общей массы дантролена и соли дантролена. В других аспектах, фармацевтические композиции могут содержать около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или около 95% (масса/масса) соли дантролена. Предпочтительные соотношения дантролен:соль дантролена включают, например, 90:10, 80:20, 75:25, 70:30. Другие соотношения дантролен:соль дантролена включают 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 25:75, 20:80 и 10:90.

В тех аспектах, где фармацевтическая композиция представляет собой лиофилизированную фармацевтическую композицию, содержащую смесь дантролена и фармацевтически приемлемой соли дантролена, предпочтительной солью дантролена является дантролен натрия. Другие соли дантролена также включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции по настоящему описанию предпочтительно являются неводными. Используемый в настоящем документе термин “неводный” относится к композициям, содержащим 10% (масса/объем) воды или меньше. В предпочтительных аспектах, “неводные” композиции содержат 5% (масса/объем) воды или меньше. Например, “неводные” композиции могут содержать 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 или 10% (масса/объем) воды.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются безводными. Используемый в настоящем документе термин “безводный” относится к композициям, содержащим менее 0,1% (масса/объем) воды. Например, “безводные” композиции могут включать количество воды, которое ниже пределов обнаружения с использованием обычных методов и инструментов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют эффективный уровень pH, составляющий от 3 до 11,5. Используемый в настоящем документе термин “эффективный pH” относится к pH неводных или безводных композиций, измеренному с использованием описанных в настоящем документе способов. Например, фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют эффективный уровень pH, составляющий 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11 или 11,5. В некоторых аспектах, эффективный уровень рН фармацевтических композиций составляет от 4 до 9. В других аспектах, эффективный уровень рН фармацевтических композиций составляет от 5 до 8. В других аспектах, эффективный уровень рН фармацевтических композиций соответствует примерно физиологическому уровню рН, то есть, 7,4.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также включают фармацевтически приемлемый носитель. Носитель представляет собой жидкий носитель и включает C_1-6алкиловый спирт, полиол, полиэфир или их смесь. Используемый в настоящем документе термин “полиол” представляет собой жидкую органическую композицию, которая включает, по меньшей мере, два гидроксильных (-ОН) фрагмента. В контексте настоящего описания, термин “полиэфир” означает жидкую органическую композицию, которая включает, по меньшей мере, два фрагмента алкенилового эфира.

Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать дантролен в концентрации от около 1 мг/мл до около 200 мг/мл, предпочтительно от 5 мг/мл до около 125 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 5 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 6 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 7 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 8 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 9 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 10 мг/мл. В дополнительных вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации от около 10 до 25 мг/мл. В дополнительных вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации около 1 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл или 50 мг/мл. В других вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации около 125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл или около 200 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации, равной или больше, чем около 55 мг/мл. В дополнительных вариантах осуществления, дантролен присутствует в концентрации от около 55 до 125 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления присутствует в концентрации около 75 мг/мл, 80 мг/мл, 85 мг/мл, 90 мг/мл, 95 мг/мл, 100 мг/мл, 105 мг/мл, 110 мг/мл, 115 мг/мл, 120 мг/мл или 125 мг/мл. В других вариантах осуществления присутствует в концентрации от около 75 мг/мл до 95 мг/мл, от 80 мг/мл до 100 мг/мл, от 90 мг/мл до 110 мг/мл, от 95 мг/мл до 105 мг/мл, от 95 мг/мл до 115 мг/мл, от 100 мг/мл до 110 мг/мл, от 110 мг/мл до 125 мг/мл, включая все диапазоны и поддиапазоны между этими значениями.

В соответствии с описанием, _С1-6алкиловый спирт представляет собой спирт, подходящий для введения человеку. Предпочтительным C_1-6алкиловым спиртом является этанол. Носитель может состоять из С_1-6алкилового спирта (или смеси С_1-6алкиловых спиртов) и исключать полиолы. В этих аспектах, носитель содержит более 95% (объем/объем) С_1-6алкилового спирта (или смеси С_1-6алкиловых спиртов), например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) C_1-6алкилового спирта (или смеси C_1-6алкиловых спиртов). В других аспектах, носитель может содержать C_1-6алкиловый спирт (или смесь C_1-6алкиловых спиртов) в сочетании с одним или несколькими полиолами. В этих аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) С_1-6алкилового спирта (или смеси С_1-6алкиловых спиртов), причем оставшаяся часть включает полиол(ы).

В соответствии с описанием, полиол подходит для введения человеку и представляет собой алкиленгликоль (предпочтительно C_1-6алкилгликоль) или смесь алкиленгликолей. Предпочтительным алкиленгликолем является пропиленгликоль. Этиленгликоль также включен в объем настоящего описания.

В соответствии с описанием, простой полиэфир подходит для введения человеку и представляет собой жидкий полиалкиловый эфир или смесь жидких полиалкиловых эфиров. Предпочтительным полиалкиленовым эфиром является жидкий полиэтиленгликоль (PEG), например, PEG200, PEG300, PEG400, PEG500 или PEG600. PEG400 является особенно предпочтительным PEG. В других аспектах, простой полиэфир представляет собой жидкий “блокированный” полиалкиленгликоль, то есть полиалкиленгликоль, который заканчивается на одном или обоих концах негидроксильной группой. Блокированные ПЭГ, которые включены в объем настоящего описания, включают монометиловые эфиры полиалкиленгликоля и диметиловые эфиры полиалкиленгликоля.

Носитель может состоять из одного полиола или одного простого полиэфира, то есть одного алкиленгликоля, одного жидкого полиалкиленгликоля или одного жидкого блокированного полиалкиленгликоля. Предпочтительно, носитель состоит из одного алкиленгликоля или одного жидкого полиалкиленгликоля. В других аспектах, носитель включает блокированный полиалкиленгликоль.

В других аспектах, носитель может состоять из полиола и простого полиэфира, например, смеси алкиленгликолей, смеси полиалкиленгликолей, смеси блокированных полиалкиленгликолей, смеси алкиленгликоля(ей) и полиалкиленгликоля(ей), смеси алкиленгликоля(ей) и блокированного полиалкиленгликоля(ей) или смеси полиалкиленгликоля(ей) и блокированного полиалкиленгликоляй(ей). В других аспектах, носитель может включать C_1-6алкиловый спирт, алкилгликоль и жидкий полиалкиленгликоль. В других аспектах, носитель может включать C_1-6алкиловый спирт, алкилгликоль и блокированный жидкий полиалкиленгликоль.

В тех аспектах, где носитель включает полиол(ы), носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) полиола или нескольких полиолов. В других аспектах, носитель может содержать больше, чем 95% (объем/объем) полиола или нескольких полиолов, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) полиола или нескольких полиолов.

В тех аспектах, где носитель включает один алкиленгликоль или нескольких алкиленгликолей, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) алкиленгликоля или нескольких алкиленгликолей. В других аспектах, носитель может содержать больше, чем 95% (объем/объем) алкиленгликоля или нескольких алкиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) алкиленгликоля или нескольких алкиленгликолей. Например, в предпочтительных аспектах, носитель включает пропиленгликоль. В этих аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля. В других аспектах, носитель содержит больше, чем 95% (объем/объем) пропиленгликоля, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% пропиленгликоля. В некоторых аспектах, носитель содержит 100% пропиленгликоля.

В тех аспектах, где носитель включает один полиалкиленгликоль или несколько полиалкиленгликолей, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) полиалкиленгликоля или нескольких полиалкиленгликолей. В других аспектах, носитель может содержать более 95% (объем/объем) полиалкиленгликоля или нескольких полиалкиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) полиалкиленгликоля или нескольких полиалкиленгликолей. Например, в предпочтительных аспектах, носитель включает жидкий полиэтиленгликоль, например PEG200, PEG300, PEG400, PEG500 или PEG600 или их сочетание. В некоторых аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) ПЭГ. В некоторых аспектах носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) смеси полиэтиленгликолей. В других аспектах носитель включает более 95% (объем/объем) ПЭГ или смеси полиэтиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) ПЭГ или 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) смеси полиэтиленгликолей. В некоторых аспектах, носитель включает 100% PEG, например 100% PEG 200, PEG300, PEG400, PEG500 или PEG600.

В тех аспектах, где носитель включает один блокированный полиалкиленгликоль или несколько блокированных полиалкиленгликолей, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или нескольких блокированных полиалкиленгликолей. В других аспектах, носитель может содержать больше, чем 95% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или нескольких блокированных полиалкиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или нескольких блокированных полиалкиленгликолей. В некоторых аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля. В некоторых аспектах, носитель может содержать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) смеси блокированных полиалкиленгликолей. В других аспектах, носитель содержит больше, чем 95% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или смеси блокированных полиалкиленгликолей, например 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) блокированного полиалкиленгликоля или 96, 97, 98, 99 или больше, чем 99% (объем/объем) смеси блокированных полиалкиленгликолей. В некоторых аспектах, носитель включает 100% блокированного полиалкиленгликоля.

В некоторых аспектах, носитель включает этанол, пропиленгликоль и ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть включает пропиленгликоль и ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет этанол и ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) ПЭГ, причем остальная часть включает этанол и пропиленгликоль.

В некоторых аспектах, носитель включает этанол, пропиленгликоль и блокированный ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть содержит пропиленгликоль и блокированный ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет этанол и блокированный ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного ПЭГ, причем остальная часть составляет этанол и пропиленгликоль.

В некоторых аспектах, носитель включает этанол и пропиленгликоль. В этих аспектах носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть составляет пропиленгликоль. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет этанол.

В некоторых аспектах, носитель включает этанол и ПЭГ. В этих аспектах носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть составляет ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) ПЭГ, причем остальная часть составляет этанол.

В некоторых аспектах, носитель включает этанол и блокированный ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) этанола, причем остальная часть составляет блокированный ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного ПЭГ, причем остальная часть составляет этанол.

В некоторых аспектах, носитель включает пропиленгликоль и ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) ПЭГ, причем остальная часть составляет пропиленгликоль.

В некоторых аспектах, носитель включает пропиленгликоль и блокированный ПЭГ. В этих аспектах, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) пропиленгликоля, причем остальная часть составляет блокированный ПЭГ. В другом из этих аспектов, носитель может включать 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95% (объем/объем) блокированного ПЭГ, причем остальная часть составляет пропиленгликоль.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему описанию могут дополнительно содержать дополнительное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Например, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать стабилизатор или два или более стабилизаторов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор выбран из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, полимеров, сшитых полимеров, буферных веществ, электролитов и неэлектролитов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция включает сочетание двух или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, полимеров, сшитых полимеров, буферных веществ, электролитов и неэлектролитов. В еще дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество, такое как, но ими не ограничиваясь, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 188, полиэтоксилированные растительные масла, лецитин, человеческий сывороточный альбумин и их смеси. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой полимер, такой как, но ими не ограничиваясь, поливинилпирролидон (например, но ими не ограничиваясь, повидон K12, повидон K17 и их смеси), полиэтиленгликоль 3350 и их смеси. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой электролит, такой как, но ими не ограничиваясь, хлорид натрия, хлорид кальция и их смеси. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой неэлектролит, такой как, но ими не ограничиваясь, декстроза, глицерин, маннит, бензилбензоат или их смеси. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой сшитый полимер, такой как, но ими не ограничиваясь, карбоксиметилцеллюлоза натрия (КМЦ). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, стабилизатор представляет собой CMC 7LF, CMC 7MF, CMC 7HF или их смеси.

В дополнительных вариантах осуществления изобретения, могут использоваться сочетания стабилизаторов - неэлектролитов и стабилизаторов - электролитов. В некоторых вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более стабилизаторов - неэлектролитов. В других вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более стабилизаторов - электролитов. В дополнительных вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать один или несколько стабилизаторов - неэлектролитов и один или несколько стабилизаторов - электролитов. В других вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более следующих веществ: маннит, декстроза и хлорид натрия.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, можно использовать сочетание стабилизаторов - поверхностно-активных веществ и стабилизаторов - полимеров. В некоторых вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более стабилизаторов - поверхностно-активных веществ. В других вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более стабилизаторов - полимеров. В дополнительных вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать один или несколько стабилизаторов - поверхностно-активных веществ и один или несколько стабилизаторов - полимеров. В других дополнительных вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать два или более следующих веществ: полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188. В других дополнительных вариантах осуществления, сочетание стабилизаторов может включать одно или несколько следующих веществ: полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188, и одно или несколько следующих веществ: повидон K12, повидон K17 и полиэтиленгликоль 3350.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция содержит от около 0,2 мг/мл до около 75 мг/мл (и все диапазоны и поддиапазоны между этими значениями) одного или нескольких вспомогательных веществ. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция содержит от около 0,2 до 0,7 мг/мл, от 0,5 до 1 мг/мл, от 1 до 5 мг/мл, от 2 до 8 мг/мл, от 5 до 6 мг/мл, от 5 до 10 мг./мл, от 8 до 12 мг/мл, от 10 до 15 мг/мл, от 15 до 20 мг/мл, от 20 до 30 мг/мл, от 30 до 40 мг/мл, от 40 до 50 мг/мл, от 45 до 55 мг/мл мл, от 50 до 60 мг/мл или от 60 до 75 мг/мл (и все диапазоны и поддиапазоны между этими значениями) одного или нескольких вспомогательных веществ. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения, композиция содержит около 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 12 мг/мл, 15 мг/мл, 17 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл или 75 мг/мл одного или нескольких вспомогательных веществ.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить внутривенно. Фармацевтические композиции, вводимые внутривенно, будут стерильными. Альтернативно фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить внутримышечно. Фармацевтические композиции, вводимые внутримышечно, будут стерильными. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят подкожно. Фармацевтические композиции, вводимые подкожно, будут стерильными. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также можно вводить перорально. Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть стерильными, однако стерильность не требуется. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят трансмукозально, например, интраназально. Фармацевтические композиции, вводимые трансмукозально, будут стерильными. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему описанию вводят внутрикостно. Фармацевтические композиции, вводимые внутрикостно, будут стерильными.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в виде “как есть”, то есть без добавления каких-либо дополнительных разбавителей или других вспомогательных веществ. В других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, разбавляют фармацевтически приемлемым разбавителем перед введением.

Некоторые аспекты изобретения относятся к неводной или безводной фармацевтической композиции, содержащей дантролен, или его фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий C_1-6алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь. Такие носители более подробно описаны в настоящем документе. Эти фармацевтические композиции демонстрируют эффективный уровень pH, который физиологически совместим с введением человеку. Например, фармацевтические композиции демонстрируют эффективный уровень pH, составляющий от 4 до 9. Фармацевтические композиции можно вводить в виде “как есть” или их можно разбавлять дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, например водным носителем, таким как вода для инъекций, физиологический раствор для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера для инъекций и т.п., перед введением в терапевтически эффективном количестве субъекту с использованием любого из описанных в настоящем документе способов введения.

В некоторых аспектах, с использованием лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей дантролен и фармацевтически приемлемую соль дантролена (предпочтительно дантролен и дантролен натрия), лиофилизированная фармацевтическая композиция восстанавливается с помощью фармацевтически приемлемого носителя, который представляет собой C_1-6алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь. Такие носители более подробно описаны в настоящем документе. Эти восстановленные лиофилизированные фармацевтические композиции демонстрируют эффективный уровень pH, который физиологически совместим с введением человеку. Например, восстановленные лиофилизированные фармацевтические композиции демонстрируют эффективный уровень pH, составляющий от 4 до 9. Восстановленные лиофилизированные фармацевтические композиции можно вводить в виде “как есть” или их можно разбавлять дополнительным фармацевтически приемлемым носителем, например водным носителем, таким как вода для инъекций, физиологический раствор для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера для инъекций и т.п., перед введением в терапевтически эффективном количестве субъекту с использованием любого из описанных в настоящем документе способов введения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения расстройств, восприимчивых к дантролену. См., например, патенты США №№ 7758890, 8110225, 8685460, 9271964, 9603840, 9789090, 9884044 и предварительную заявку США № 62/554049, поданную 5 сентября 2017 г., которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. В других аспектах, субъектам, нуждающимся в лечении, можно вводить терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Расстройства, поддающиеся терапии дантроленом, включают, например, злокачественную гипертермию, хроническую спастичность, тепловой удар при физической нагрузке, сердечные аритмии, тахикардию, фибрилляцию предсердий, остановку сердца, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, повреждение миокарда, кардиомиопатию, поражение сердцевины мышечных волокон, боковой амиотрофический склероз, рабдомиолиз, миодистрофию Дюшенна, атаксию, гиперактивность детрузора, гиперактивный мочевой пузырь, пароксизм, эпилепсию, злокачественный нейролептический синдром, стрессовое расстройство человека, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, ишемическое и реперфузионное повреждение, реперфузионное повреждение нейронов, гипоксию, аневризму сосудов головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт, гипертермию, ассоциированную со злоупотреблением лекарственными и наркотическими средствами, или гипертермию, ассоциированную с передозировкой лекарственными и наркотическими средствами.

В предпочтительных аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения злокачественной гипертермии у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, применяются для лечения хронической спастичности у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения теплового удара при физическом воздействии у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения сердечных аритмий у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения тахикардии у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения фибрилляции предсердий у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения остановки сердца у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения инфаркта миокарда у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения сердечной недостаточности у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения повреждения миокарда у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения кардиомиопатии у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения поражения сердцевины мышечных волокон у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения бокового амиотрофического склероза у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения рабдомиолиза у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения миодистрофии Дюшенна у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения атаксии у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гиперактивности детрузора у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гиперактивного мочевого пузыря у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения пароксизма у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения эпилепсии у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения злокачественного нейролептического синдрома у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения стрессового расстройства человека у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения болезни Альцгеймера у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения болезни Хантингтона у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения рассеянного склероза у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения болезни Паркинсона у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения ишемического и реперфузионного повреждения у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения реперфузионного повреждения нейронов у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гипоксии у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения аневризмы сосудов головного мозга у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения субарахноидального кровоизлияния у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения инсульта у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гипертермии, ассоциированной со злоупотреблением лекарственными и наркотическими средствами (например, злоупотребление экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамин)) у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения гипертермия, ассоциированная с передозировкой лекарственными и наркотическими средствами (например, передозировка экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамина)) у субъекта.

В других аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения накопления ацетилхолина у субъекта.

В других аспектах, соединения и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению применяются для лечения субъекта от поражения нейротоксическими нервно-паралитическими веществами, например, фосфорорганическими веществами, таких как зарин, зоман и VX. Используемые в настоящем документе термины “нейротоксическое нервно-паралитическое вещество” или “нервно-паралитическое вещество” относятся к соединениям, которые оказывают влияние на передачу нервных импульсов в нервной системе. Нервно-паралитические вещества представляют собой фосфорорганические соединения, то есть они имеют формулу (R)₃P(O), где все группы R могут быть одинаковыми или разными. Нервно-паралитические вещества типа “G” включают О-пинаколил метилфосфонофторидат (зоман, GD), этил-N, N-диметилфосфорамидоцианидат (табун, GA), пропан-2-ил метилфосфонофторидат (зарин, GB), циклогексил метилфосфонофторидат (циклозарин, GF) и 2-(диметиламино)этил (GV). Нервно-паралитические вещества “V”-типа включают О-циклопентил S-(2-диэтиламиноэтил)метилфосфонотиолат (EA-3148), (S)-(этил{[2-(диэтиламино)этил]сульфонилы}(этил)фосфонаты), например (S)-(этил{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}(этил)фосфинат) (VE), O, O-диэтил S-[2-(диэтиламино)этил]фосфоротиоат (VG), S-[2-(диэтиламино)этил] O-этил метилфосфонотиоат (VM), N, N-диэтил-2-(метил(2-метилпропокси)фосфорил)сульфанилэтанамин (VR) и этил ({2-[бис(пропан-2-ил)амино]этил}сульфанил)(метил)фосфинат (VX). Описанные в настоящем документе методы можно применять для лечения субъекта, подвергшегося воздействию одного нервно-паралитического вещества. Описанные в настоящем документе способы также можно применять для лечения субъекта, подвергшегося воздействию двух или более нервно-паралитических веществ.

Количество дантролена или его фармацевтически приемлемой соли, которое терапевтически эффективно для лечения субъекта в соответствии с любым из описанных способов, должно определяться практикующим специалистом в данной области. В тех вариантах осуществления, в которых субъектом является человек, терапевтически эффективное количество дантролена, которое можно вводить в одной дозе или нескольких дозах, составляет от 1 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от 1 мг/кг до около 20 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 5 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 10 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 15 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 20 мг/кг до около 30 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 5 мг/кг до около 20 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 5 мг/кг до около 15 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 5 мг/кг до около 10 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 10 мг/кг до около 20 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 2 мг/кг до около 10 мг/кг, предпочтительно от около 2 мг/кг до около 6 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет от около 15 мг/кг до около 20 мг/кг. В других аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена составляет около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или около 30 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество дантролена для лечения человека, которое можно вводить в одной или двух дозах, составляет более 30 мг/кг, например от 30 мг/кг до около 100 мг/кг. В некоторых аспектах, терапевтически эффективное количество дантролена для лечения человека составляет около 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или около 100 мг/кг.

Следующие ниже примеры представлены для иллюстрации некоторых концепций, описанных в настоящем изобретении. Хотя предполагается, что каждый пример предоставляет конкретные индивидуальные варианты осуществления изобретения, ни один из примеров не следует рассматривать как ограничивающий более общие варианты осуществления, описанные в настоящем документе. В следующих примерах были приняты меры для обеспечения точности используемых числовых показателей (например, количества, температуры и т.д.), однако следует учитывать некоторые экспериментальные погрешности и отклонения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Растворимость и уровень pH в PEG400.

К 224 мкл PEG400 добавляли 11,2 мг дантроленовой кислоты. После перемешивания с завихрением жидкость была мутной, и некоторое количество твердого вещества оставалось на дне пробирки Эппендорфа, указывая на то, что был получен насыщенный раствор. Пробирку центрифугировали в течение 5 минут со скоростью 15000 об/мин при комнатной температуре для разделения образца на супернатант (дантроленовая кислота в растворе) и осадок (нерастворимое вещество). Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли 100, 200 и 400-кратно в 25% ацетонитриле для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в ПЭГ400 составляла ~15 мг/мл.

Уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 4,88. При 10-кратном разбавлении быстро выпадал осадок.

Пример 2. Растворимость и уровень pH в пропиленгликоле.

К 326 мкл пропиленгликоля добавляли 16,3 мг дантроленовой кислоты. После перемешивания с завихрением жидкость была мутной, и некоторое количество твердого вещества оставалось на дне пробирки Эппендорфа, указывая на то, что был получен насыщенный раствор. Пробирку центрифугировали в течение 5 минут при 15000 об/мин при комнатной температуре для разделения образца на супернатант (дантроленовая кислота в растворе) и осадок (нерастворимое вещество). Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли в 50, 100 и 200-кратно 25% ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в пропиленгликоле составила ~0,8 мг/мл.

Эффективный уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 5,73. При 10-кратном разведении медленно выпадал осадок.

Пример 3. Различные соотношения для определения композиции при физиологическом уровне pH.

Уровень pH в ПЭГ400 различных образцов дантроленовая кислота:дантролен натрия с концентрацией 10 мг/мл. В 1,3 мл PEG400 растворяли 13,0 мг дантроленовой кислоты для получения концентрации 10 мг/мл дантроленовой кислоты. В 1,27 мл PEG400 растворяли 12,7 мг дантролена натрия для получения концентрации 10 мг/мл дантролена натрия. Жидкость в образце дантроленовой кислоты, после перемешивания с завихрением, была мутной, и некоторое количество твердого вещества оставалось на дне пробирки Эппендорфа, что указывало на получение насыщенного раствора. Образец дантролен натрия не был мутным, что указывало на полное растворение дантролена натрия. Обе пробирки центрифугировали в течение 5 минут при скорости 3900 об/мин при комнатной температуре с целью разделения образца на супернатант (дантроленовая кислота или дантролен натрия в растворе) и осадок (нерастворимое вещество). Образец дантроленовой кислоты имел форму осадка, при этом образец дантролена натрия не имел такой формы. Супернатант образца дантроленовой кислоты переносили в чистую пробирку. Супернатант дантроленовой кислоты и раствор дантролена натрия разбавляли 100- и 200-кратно 25%-ным ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже.

Эффективный уровень pH супернатанта дантроленовой кислоты и образца дантролена натрия измеряли путем 10-кратного разбавления водой в соответствии с методами, описанными в других разделах настоящего документа. Измеренный уровень pH для супернатанта дантроленовой кислоты составлял 4,95. Измеренный уровень pH для дантролена натрия составлял 9,67.

Супернатант дантроленовой кислоты и раствор дантролена натрия смешивали в различных соотношениях кислота:основание (натрий) в зависимости от объема. Получали четыре отдельных образца с разными соотношениями:

90:10 (180 мкл дантроленовой кислоты+20 мкл дантролена натрия)

80:20 (160 мкл дантроленовой кислоты+40 мкл дантролена натрия)

75:25 (150 мкл дантроленовой кислоты+50 мкл дантролена натрия)

70:30 (140 мкл дантроленовой кислоты+60 мкл дантролена натрия)

Эффективный уровень pH каждого образца измеряли путем 10-кратного разбавления водой. Значения pH регистрировали в следующем виде:

90:10 pH 5,58

80:20 pH 6,72

75:25 pH 7,34

70:30 pH 9,00

Осуществляли 100- и 200-кратные разведения каждого из четырех образцов с использованием 25% ацетонитрила перед введением в систему СВЭЖХ для анализа, описанного ниже. Концентрация дантролена в каждом образце составляла ~9-10 мг/мл.

Пример 4. Лиофилизация дантролена натрия.

В 43,5 мл воды суспендировали 43,5 мг дантролена натрия в пробирке конической формы. Уровень pH исходной суспензии составлял 9,89.

Затем уровень pH суспензии доводили до 7,4 путем постепенного добавления аликвот 1М раствора HCl и 1М раствора NaOH.

После достижения значения pH, равного 7,4, коническую пробирку перемешивали с завихрением и регистрировали значения pH (повторяли в общей сложности пять раз с калибровкой pH в средней части, чтобы гарантировать, что измеритель осуществлял достоверные измерения). Значения pH изменялись в диапазоне от 7,2 до 7,6, что близко к физиологическому значению pH.

Верхнюю часть конической пробирки накрывали парапленкой, в которой протыкали отверстия для подготовки образца к лиофилизации. Жидкий азот использовали для мгновенного замораживания образца перед помещением его в лиофилизатор. Образец оставался в лиофилизаторе в общей сложности четыре дня.

Пример 5. Восстановление лиофилизированного дантролена натрия в PEG400.

В 112 мкл PEG400 восстанавливали 0,9 мг лиофилизированного порошкообразного дантролена натрия из примера 4. Образец переходил в раствор в течение нескольких минут после включения и выключения режима перемешивания с завихрением. Образец центрифугировали в течение 5 минут при скорости 15000 об/мин при комнатной температуре для отделения супернатанта (дантролен натрия в растворе) от осадка (нерастворимое вещество). После центрифугирования образовывался незначительный осадок. Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли 80 и 160-кратно 25% ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным в настоящем документе. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в ПЭГ400 составляла ~5 мг/мл.

Уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 5,02. При 10-кратном разбавлении быстро выпадал осадок.

Пример 6. Восстановление лиофилизированного дантролена натрия в пропиленгликоле.

В 150 мкл пропиленгликоля восстанавливали 1,2 мг порошкообразного лиофилизированного дантролена натрия из примера 4. Образец помутнел в течение нескольких минут после включения и выключения режима перемешивания с завихрением. Образец центрифугировали в течение 5 минут при скорости 15000 об/мин при комнатной температуре для отделения супернатанта (дантролен натрия в растворе) от осадка (нерастворимое вещество). После центрифугирования образовывалась крупный осадок. Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли 50 и 100-кратно 25% ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в пропиленгликоле составляла ~0,6 мг/мл.

Уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 6,63. При 10-кратном разбавлении медленно выпадал осадок.

Пример 7. Восстановление лиофилизированного дантролена натрия в смеси 50:50 пропиленгликоль:PEG400.

В 68,7 мкл пропиленгликоля и 68,7 мкл PEG400 восстанавливали 1,1 мг лиофилизированного порошкообразного дантролена натрия из примера 4. Образец мутнел в течение нескольких минут после включения и выключения режима перемешивания с завихрением. Образец центрифугировали в течение 5 минут при скорости 15000 об/мин при комнатной температуре для отделения супернатанта (дантролен натрия в растворе) от осадка (нерастворимое вещество). После центрифугирования образовывался крупный осадок. Супернатант переносили в чистую пробирку и разбавляли 50 и 100-кратно 25% ацетонитрилом для анализа методом СВЭЖХ, описанным ниже. Вычисленная растворимость дантроленовой кислоты в смеси 50:50 пропиленгликоль:PEG400 составляла ~2 мг/мл.

Уровень pH супернатанта измеряли путем 10-кратного разбавления супернатанта водой. Измеренный уровень pH составлял 5.04. При 10-кратном разбавлении быстро выпадал осадок.

Пример 8. Растворение дантролена натрия в пропиленгликоле.

Дантролен натрия (6,4 мг) дозировали в стеклянную пробирку и добавляли пропиленгликоль (0,128 мл), используя пипетку прямого вытеснения, для достижения целевой концентрации дантролена натрия, составляющей 50 мг/мл. Содержимое пробирок смешивали с помощью пипетки прямого вытеснения. Визуальный осмотр подтверждал, что растворы были прозрачными. Образец представлял собой раствор, стабильный в течение примерно 2 дней при комнатной температуре, после чего образовывался осадок. Осадок представлял собой 99,9% дантролен, что определено с помощью ВЭЖХ.

Добавление 50 мкл воды привело к выпадению осадка.

Пример 9. Растворение дантролена натрия в ПЭГ 400.

Дантролен натрия (6,2 мг) дозировали в стеклянную пробирку и добавляли ПЭГ400 (0,124 мл), используя пипетку с положительным вытеснением, для достижения целевой концентрации дантролена натрия, составляющей 50 мг/мл. Содержимое пробирок смешивали с помощью пипетки прямого вытеснения. Визуальный осмотр подтверждал, что растворы были прозрачными. Образец представлял собой раствор, стабильный в течение примерно 2 дней при комнатной температуре, после чего образовывался осадок. Осадок представлял собой 99,9% дантролен, что определено с помощью ВЭЖХ.

Добавление 50 мкл воды обеспечивало выпадение осадка.

Пример 10. Определение концентрации методом СВЭЖХ

Анализ проводился с использованием СВЭЖХ системы Agilent, оснащенной диодно-матричным детектором и колонкой Agilent C18 Zorbax. Образцы анализировали градиентным методом с подвижной фазой A, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, и подвижной фазой B, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Колонку уравновешивали 75% подвижной фазой A. Процент подвижной фазы A уменьшали до 57% A в течение первых 4 минут. Затем колонку промывали 30% А в течение 2 минут, возвращали к 75% в течение 0,1 минуты и повторно уравновешивали 75% А в течение 3,9 минут с получением общего времени анализа, составляющего 10 минут. Вводили образец объемом 10 мкл и анализируемые вещества обнаруживали посредством УФ-излучения при длине волны 385 нм. Дантролен элюировали через приблизительно 2,3 минуты. Площади пиков определялись путем ручного интегрирования.

Стандартную кривую получали путем растворения 1,0 мг дантролена натрия в 1 мл 25% ацетонитрила. Этот исходный раствор дополнительно разбавляли 25% ацетонитрилом для приготовления стандартов с концентрациями 100, 50, 25, 12,5 и 6,25 мкг/мл. Для определения концентрации неизвестных образцов использовали линейную стандартную кривую площади пика в зависимости от концентрации. Значения концентрации на кривой доводили до 5,84, 11,68, 23,36, 46,72 и 93,45 мкг/мл для учета разницы в молекулярной массе между дантроленовой кислотой (314 г/моль) и дантроленом натрия (336 г/моль).

Пример 11. Определение эффективного уровня pH

Измерения эффективного уровня pH осуществляли при комнатной температуре с использованием настольного pH-метра Thermo Scientific Orion Star A111. Прибор был откалиброван в течение одного дня измерения эффективного уровня pH с использованием фосфатных буферов при pH 4, 7 и 10 (набор Hydrion Tri-Chek Buffer Capsule).

Образцы получали путем 10-кратного разбавления неводного/безводного образца водой. Разбавленный образец перемешивали с завихрением в течение примерно 10-15 секунд. Эффективный уровень pH измеряли с помощью предварительно откалиброванного настольного pH-метра, непосредственно после перемешивания с завихрением.

После каждого измерения эффективного уровня pH, pH сосуд промывали подходящим промывочным раствором с удалением всего аналитического образца из колбы.

Группа изобретений относится к жидким композициям дантролена и/или его фармацевтически приемлемой соли и способам их применения при лечении заболеваний. Предлагается безводная фармацевтическая композиция, подходящая для внутримышечного введения или подкожного введения, содержащая дантролен или его фармацевтически приемлемую соль или их смесь, и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий ПЭГ 400, пропиленгликоль, или их смесь, при этом композиция имеет эффективный уровень pH в диапазоне от 4 до 9. Предлагаются также способы лечения расстройства, восприимчивого к дантролену, путем внутримышечного или подкожного введения субъекту терапевтически эффективного количества указанной выше фармацевтической композиции, при этом композиция может быть введена в виде “как есть” (то есть без добавления каких-либо дополнительных разбавителей или других вспомогательных веществ) или разбавлена дополнительным фармацевтически приемлемым носителем перед введением. Кроме того, предлагается способ лечения расстройства, восприимчивого к дантролену, путем внутримышечного или подкожного введения, включающий восстановление лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей дантролен и фармацевтически приемлемую соль дантролена, фармацевтически приемлемым носителем, который представляет собой C_1-6 алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь, для получения восстановленного раствора с эффективным уровнем pH в диапазоне от 4 до 9; разбавление восстановленного раствора дополнительным фармацевтически приемлемым носителем; и введение субъекту терапевтически эффективного количества разбавленного восстановленного раствора. Использование группы изобретений позволяет вводить дантролен и/или его фармацевтически приемлемую соль подкожно или внутримышечно. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 11 пр.

1. Безводная фармацевтическая композиция, подходящая для внутримышечного введения или подкожного введения, содержащая дантролен, или его фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий ПЭГ 400, пропиленгликоль, или их смесь, при этом композиция имеет эффективный уровень pH в диапазоне от 4 до 9.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая представляет собой безводную фармацевтическую композицию.

3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая эффективный уровень pH в диапазоне от 5 до 8, более предпочтительно имеющая эффективный уровень pH, равный 7,4.

4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая дантролен.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, содержащая дантролен натрия.

6. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая дантролен и дантролен натрия.

7. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что носитель содержит пропиленгликоль.

8. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что носитель содержит ПЭГ 400.

9. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая дополнительное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

10. Способ лечения расстройства, восприимчивого к дантролену, у субъекта путем внутримышечного или подкожного введения, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-9.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что расстройством является злокачественная гипертермия, хроническая спастичность, тепловой удар при физической нагрузке, сердечные аритмии, тахикардия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, повреждение миокарда, кардиомиопатия, поражение сердцевины мышечных волокон, боковой амиотрофический склероз, рабдомиолиз, миодистрофия Дюшенна, атаксия, гиперактивность детрузора, гиперактивный мочевой пузырь, пароксизм, эпилепсия, злокачественный нейролептический синдром, стрессовое расстройство человека, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, ишемическое и реперфузионное повреждение, реперфузионное повреждение нейронов, гипоксия, аневризма сосудов головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт, гипертермия, ассоциированная со злоупотреблением лекарственными и наркотическими средствами, гипертермия, ассоциированная с передозировкой лекарственными и наркотическими средствами, поражение нервно-паралитическим веществом или накопление ацетилхолина.

12. Способ лечения расстройства, восприимчивого к дантролену, у субъекта путем внутримышечного или подкожного введения, включающий:

восстановление лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей дантролен и фармацевтически приемлемую соль дантролена, фармацевтически приемлемым носителем, который представляет собой C_1-6 алкиловый спирт, полиол, простой полиэфир или их смесь, для получения восстановленного раствора, содержащего дантролен и фармацевтически приемлемую соль дантролена с эффективным уровнем pH в диапазоне от 4 до 9;

разбавление восстановленного раствора дополнительным фармацевтически приемлемым носителем для получения разбавленного восстановленного раствора, содержащего дантролен и фармацевтически приемлемую соль дантролена; и введение субъекту терапевтически эффективного количества разбавленного восстановленного раствора.

13. Способ лечения расстройства, восприимчивого к дантролену, у субъекта путем внутримышечного или подкожного введения, включающий:

разбавление фармацевтической композиции по любому из пп.1-9 дополнительным фармацевтически приемлемым носителем для получения разбавленной фармацевтической композиции, содержащей дантролен и фармацевтически приемлемую соль дантролена; и введение субъекту терапевтически эффективного количества разбавленной фармацевтической композиции.

14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что расстройством является злокачественная гипертермия, хроническая спастичность, тепловой удар при физической нагрузке, сердечные аритмии, тахикардия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, повреждение миокарда, кардиомиопатия, поражение сердцевины мышечных волокон, боковой амиотрофический склероз, рабдомиолиз, миодистрофия Дюшенна, атаксия, гиперактивность детрузора, гиперактивный мочевой пузырь, пароксизм, эпилепсия, злокачественный нейролептический синдром, стрессовое расстройство человека, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, ишемическое и реперфузионное повреждение, реперфузионное повреждение нейронов, гипоксия, аневризма сосудов головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт, гипертермия, ассоциированная со злоупотреблением лекарственными и наркотическими средствами, гипертермия, ассоциированная с передозировкой лекарственными и наркотическими средствами, поражение нервно-паралитическим веществом или накопление ацетилхолина.

15. Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль дантролена представляет собой дантролен натрия.