ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОГЕПАТИТА Российский патент 2023 года по МПК A61K31/506 A61K31/192 A61K31/495 A61K31/4985 A61P1/16 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения неалкогольной жировой инфильтрация печени, содержащей агонист связанного с белком G рецептора 119 (GPR119) в качестве активного ингредиента и по меньшей мере одно лекарственное средство с другим механизмом действия.

Уровень техники

Жировая болезнь печени является патологическим состоянием, при котором триглицериды чрезмерно накапливаются в гепатоцитах, и с точки зрения медицины определяется, как состояние, в котором триглицериды составляют 5% или более от массы печени. Жировая инфильтрация печени разделяется на алкогольную и неалкогольную жировую инфильтрацию печени в зависимости от того, вызвана или не вызвана жировая инфильтрация печени чрезмерным потреблением алкоголя. Неалкогольная жировая инфильтрация печени (NAFLD) является группой заболеваний, которые включают все аспекты заболевания в диапазоне от неалкогольной жировой инфильтрации печени до стеатогепатита и цирроза. Простая неалкогольная жировая инфильтрация печени является заболеванием, при котором происходить только отложение жира в печени, без каких-либо проявлений повреждения гепатоцитов и фиброза, и отложение жира в тканях печени увеличивается только вследствие резистентности к инсулину и т. п. Неалкогольная жировая инфильтрация печени может прогрессировать с переходом в неалкогольный стеатогепатит (NASH), сопровождающийся фиброзом вследствие повреждения гепатоцитов, вызванного воспалительным ответом в соответствии с окислительным стрессом и т. п.

В отличие от простой жировой инфильтрации печени, неалкогольный стеатогепатит может прогрессировать с переходом в цирроз и рак печени, вызванный необратимым поражением печени, что увеличивает смертность, связанную с заболевание печени и общую смертность (Hepatology, 2012(55):2005-2023). По этой причине по статистическим данным в США в 2013 г. неалкогольный стеатогепатит был второй по значению общей причиной трансплантации печени после гепатита C. Однако с 2020 г. неалкогольный стеатогепатит, а не гепатит C представлялся первым по значению заболеванием, приводящим к трансплантации печени и поэтому имеется настоятельная необходимость в разработке лекарственного средства для предупреждения или лечения неалкогольного стеатогепатита (Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2019(17):748-755).

Подробное описание изобретения

Техническая задача

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольного стеатогепатита, которая включает соединение, описывающееся химической формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

Решение задачи

Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольного стеатогепатита в одном варианте осуществления настоящего изобретения может включать соединение, описывающееся приведенной ниже химической формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

[Формула 1]

В приведенной выше формуле 1 A может означать оксадиазольную группу, дигидрооксазольную группу, тиазольную группу или тиадиазольную группу. Указанный выше A может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом галогена, C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью алкильная группа и C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью гидроксиалкильная группа. Алкильная группа или гидроксиалкильная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной атомом галогена или C1-C6 алкоксигруппой.

B может означать пиридиновую группу, пиримидиновую группу, пиразиновую группу или оксадиазольную группу. Указанный выше B может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом галогена, C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью алкильная группа и C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью гидроксиалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа и оксадиазольная группа. C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью алкильная группа, C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью гидроксиалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа или оксадиазольная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной галогеном, C1-C6 алкильной группой или C1-C6 алкоксигруппой.

X может означать F, Cl, Br или I.

Указанный выше A может означать , , , или .

R₁ - R₃, R₅ и R₆ каждый независимо может означать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих: атом водорода, атом галогена, C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью алкильная группа и C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью гидроксиалкильная группа. Алкильная группа или гидроксиалкильная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной атомом галогена или C1-C6 алкоксигруппой.

Указанный выше B может означать , , , или .

Указанные выше R₇ - R₁₁ каждый независимо может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом водорода, атом галогена, C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью алкильная группа и C1-C6 обладающая линейной или разветвленной цепью гидроксиалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа и оксадиазольная группа. Алкильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксигруппа или оксадиазольная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной атомом галогена, C1-C6 алкильной группой или C1-C6 алкоксигруппой.

X может означать F.

В приведенной выше формуле 1 указанный выше A может означать оксадиазольную группу, замещенную C1-C6 обладающей линейной или разветвленной цепью алкильной группой, указанный выше B может означать пиримидиновую группу, замещенную C1-C6 обладающей линейной или разветвленной цепью алкильной группой, и X может означать F.

В этом варианте осуществления термин "галоген" может означать фтор, хлор, бром или йод.

В одном варианте осуществления термин "алкил" может означать обладающий линейной или разветвленной цепью углеводородный остаток, если не указано иное. Пример указанного C1-C6 алкила может включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил и т. п.

В одном варианте осуществления термин "алкоксигруппа" может включать алкилкислородный радикал, содержащий алкил, определенный выше, если не указано иное. Пример указанной C1-C6 алкоксигруппы может включать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентоксигруппу и т. п.

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" или "гетероциклический" может означать 5- - 13-членное гетероароматическое или неароматическое соединение, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, если не указано иное.

В одном варианте осуществления соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, может представлять собой по меньшей мере одно соединение, специфически выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4,5-дигидрооксазол,

(R)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол,

(S)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол,

(S)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-4,5-дигидрооксазол,

(R)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-4,5-дигидрооксазол,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидрооксазол,

(R)-(2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил)метанол,

(S)-(2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил)метанол,

(R)-3-(2-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-5-изобутил-1,2,4-оксадиазол,

(R)-5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

(S)-5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(4-(5,5-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3,5-дифторфенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-пропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(трет-бутил)-3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол,

(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанол,

2-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этан-1-ол,

(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-1-ол,

(R)-1-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол,

(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол,

2-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропан-1-ол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пентилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-изопропоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-этил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(втор-бутил)-3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол,

(S)-1-(3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-1-ол,

2-(3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропан-1-ол,

3-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

(3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанол,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,

2-этил-5-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-N-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-амин,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-этил-1,3,4-оксадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-этил-1,3,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-пропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-пропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-пропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,5-дифторфенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пентилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол, и

4-этил-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)тиазол.

В одном варианте осуществления соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, может представлять собой 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1; и любое, выбранное из числа следующих: агонист PPAR, ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

Агонистом PPAR может быть по меньшей мере один из следующих: пиоглитазон, лобеглитазон, элафибранор, ланифибранор и сароглитазар. Ингибитором DPPIV может быть по меньшей мере один из следующих: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, гозоглиптин и дутоглиптин. Ингибитором ACC может быть фирсокостат. Агонистом FXR может быть по меньшей мере один из следующих: обетихолевая кислота, тропифексор и GW4064 (3-(2,6-дихлорфенил)-4-(3'-карбокси-2-хлорстильбен-4-ил)оксиметил-5-изопропилизоксазол). Двойным антагонистом CCR2/5 может быть ценикривирок.

Например, фармацевтическая композиция может включать соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, и агонист PPAR, ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR или двойной антагонист CCR2/5. Фармацевтическая композиция может включать 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол и агонист PPAR. Фармацевтическая композиция может включать 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол и ингибитор DPPIV. Фармацевтическая композиция может включать 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол и ингибитор ACC. Фармацевтическая композиция может включать 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол и агонист FXR. Фармацевтическая композиция может включать 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол и двойной антагонист CCR2/5.

Агонистом PPAR может быть элафибранор. Ингибитором DPPIV может быть по меньшей мере один из следующих: эвоглиптин и ситаглиптин. Ингибитором ACC может быть фирсокостат. Агонистом FXR может быть обетихолевая кислота. Двойным антагонистом CCR2/5 может быть ценикривирок.

Фармацевтическая композиция может включать 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол и элафибранор, эвоглиптин, ситаглиптин, фирсокостат, обетихолевую кислоту или ценикривирок.

Неалкогольная жировая инфильтрация печени может быть выбрана из группы, состоящей из следующих: неалкогольная жировая инфильтрация печени, неалкогольный стеатогепатит, фиброз печени и цирроз.

Фармацевтическая композиция может представлять собой фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени путем подавления отложения триглицеридов в тканях печени.

Фармацевтическая композиция может представлять собой фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени путем подавления возникновения воспаления в тканях печени.

Фармацевтическая композиция может представлять собой фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени путем подавления фиброза тканей печени.

Если в настоящем описании указано, что фармацевтическая композиция содержит A и B, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде композиции, содержащей A и B; комбинации, содержащей A и B в виде отдельных препаратов соответственно; или композиция содержит комбинацию. Таким образом, в настоящем изобретении термин композиция можно использовать взаимозаменяемым образом с термином комбинация.

Фармацевтическая композиция может быть такой, которая включает соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5 соответственно, в виде отдельного препарата или содержит все в виде комбинированного препарата.

Фармацевтическая композиция может представлять собой комбинацию отдельных препаратов или комбинированный препарат.

Фармацевтическая композиция может включать первое отделение, содержащее первый активный ингредиент, и второе отделение, содержащее второй активный ингредиент.

Первый активный ингредиент может представлять собой соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси. Второй активный ингредиент может включать по меньшей мере один, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

В вариантах осуществления настоящего изобретения в фармацевтической композиции первое отделение, содержащее первый активный ингредиент, и второе отделение, содержащее второй активный ингредиент, можно вводить совместно и, таким образом, фармацевтическая композиция может быть композицией для совместного введения. В частности, фармацевтическая композиция может быть комбинацией, в которой два ингредиента приготовлены в виде отдельных разовых дозированных форм. В этом случае первый активный ингредиент и второй активный ингредиент можно вводить совместно в виде отдельных дозированных форм.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в модели на мышах C57BL/6J, у которых неалкогольная жировая инфильтрация печени была вызвана с помощью специального корма, установлено, что фармацевтическая композиция одного варианта осуществления является эффективной для лечения и предупреждения неалкогольного заболевания печени по данным гистологического исследования, подтверждения накопления связанных с воспалением и фиброзом белков, экспериментов по определению содержания AST и ALT и т. п.

Точнее, при введении фармацевтической композиции в одном варианте осуществления было подтверждено, что показатель активности (NAS) неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD) снижается, относительное содержание капелек жира на единицу площади уменьшается, инфильтрация воспалительных клеток в ткани печени уменьшается, подавляется фиброз тканей печени и усиливается эффект уменьшения количества воспалительных и фиброзных биомаркеров, и концентрация AST и ALT в крови уменьшается по сравнению со случаем, когда совместно вводят соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси в качестве агониста GPR119; или агонист PPAR, ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR или двойной антагонист CCR2/5 соответственно.

В настоящем изобретении неограничивающий пример фармацевтически приемлемой соли соединения, описывающегося приведенной выше формулой 1, может включать соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота; соли органической карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота или яблочная кислота, или соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота; соли щелочного металла, такого как натрий, калий или литий; разные кислые соли, для которых известно, что они образуют другие фармацевтически приемлемые соли; и т. п.

Фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени в одном варианте осуществления можно использовать в форме обычного фармацевтического препарата. Фармацевтический препарат можно вводить в виде разных пероральных и парентеральных дозированных форм и дозированную форму можно разным образом определить в соответствии со способом применения.

Если фармацевтическая композиция одного варианта осуществления приготовлена в виде разных пероральных и парентеральных дозированных форм, композицию можно получить путем использования обычно применяющихся инертных наполнителей, таких как наполнители, разбавители, средства, увеличивающие объем, связующие, влагоудерживающие средства, разрыхлители, поверхностно-активные вещества и т. п.

Твердый препарат для перорального введения может включать таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и т. п., и эти твердые препараты можно получить путем смешивания ингредиента и по меньшей мере одного инертного наполнителя, например, крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы, желатина и т. п. в фармацевтической композиции. Кроме того, в дополнение к простым инертным наполнителям можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тальк и т. п.

Кроме того, жидкий препарат для перорального введения может включать суспендирующие агенты, жидкости для внутреннего применения, эмульсии, сиропы и т. п., а также может включать разные инертные наполнители, например, влагоудерживающие средства, подсластители, вкусовые агенты, консерванты и т. п. в дополнение к воде и жидкому парафину, которые часто используют в качестве простых разбавителей.

Препарат для парентерального введения может включать стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизирующие препараты и суппозитории. Неводный растворитель и суспендирующий агент, использующийся в настоящем изобретении, может включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекции, такой как этилолеат и т. п. Основа суппозитория, использующаяся в настоящем изобретении, может включать витепсол, макрогол, tween 61, масло какао, масло лавра, глицерин-желатин и т.п.

Кроме того, фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, при введении может содержать эффективное количеств в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 мг. Вводимое количество или принимаемое количество можно вводить с помощью множества вводимых доз и методик, например, один раз в сутки или несколько раз в сутки путем разделения композиции в зависимости от массы тела, возраста, пола, состояния здоровья, пищевого рациона субъекта, времени введения, методики введения, скорости выведения и тяжести заболевания.

В настоящем изобретении неалкогольная жировая инфильтрация печени (NAFLD) может включать первичную и вторичную неалкогольную жировую инфильтрацию печени. В частности, в настоящем изобретении неалкогольная жировая инфильтрация печени (NAFLD) может включать простой стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (NASH) и фиброз печени и цирроз печени, вызванный прогрессированием этих заболеваний, но не ограничивается только ими.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать соединение, описывающееся формулой 1, или активный ингредиент, обладающий сходной функцией; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

Настоящее изобретение также может относиться к способу предупреждения или лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции включающей соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

В настоящем описании термин "нуждающийся в лечении субъект" может означать млекопитающих, включая людей, и термин "введение" может означать предоставление субъектам заранее заданного материала по подходящей методике. Термин "терапевтически эффективное количество" может представлять собой количество активного ингредиента или фармацевтической композиции, которое вызывает у животных или людей биологические и медицинские ответы, признаваемые исследователями, ветеринарами, врачами или клиницистами, которое может включать его количество, необходимое для ослабления симптомов подвергающихся лечению заболеваний или нарушений. Для специалистов в данной области техники очевидно, что терапевтически эффективная доза и количество введений активного ингредиента, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в зависимости от желательного эффекта.

В одном варианте осуществления пути введения фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить любым общим путем, если она может попасть в целевую ткань.

Введение можно проводить перорально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, подкожно, эндотелиально, назально, внутрилегочно, ректально, внутриполостно, внутрибрюшинно и интратекально, но не ограничивается только ими.

Фармацевтическую композицию одного варианта осуществления можно вводить один раз в сутки или по меньшей мере два раза в сутки с некоторыми промежутками времени.

Фармацевтическую композицию одного варианта осуществления можно использовать по отдельности или в сочетании с хирургией, эндокринной терапией, лечением лекарственным средством и методиками с использованием модификатора биологического ответа для предупреждения и лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени.

Одним вариантом осуществления также может быть пищевая композиция для предупреждения или облегчения неалкогольной жировой инфильтрации печени, включающая соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5 в качестве активного ингредиента.

В одном варианте осуществления термин "облегчение" может означать все воздействия, при которых вследствие введения композиции заболевание протекает легче или изменяется благоприятным образом.

В одном варианте осуществления термин "пища" может означать мясо, колбасу, хлеб, шоколад, конфеты, закуски, кондитерские изделия, пиццы, макаронные изделия быстрого приготовления, другие макаронные изделия, жевательные резинки, молочные продукты, включая мороженое, разные виды супа, напитки, чай, оздоровительные напитки, алкогольные напитки, витаминные комплексы, функциональную здоровую пищу, здоровую пищу, пищу с биологически активными пищевыми добавками и т. п., и включает все типы пищи в обычном смысле слова.

Термин "функциональная здоровая пища" может быт таким же термином, как пища с биологически активными пищевыми добавками (FoSHU), и означает пищу, приводящую к значительному медицинскому и лечебному эффекту, которая обработана так, чтобы в дополнение к предоставлению питательных веществ обладает биомодулирующей функцией. В этом случае "функция (функциональность)" может означать регулирование питательных веществ или обеспечение благоприятного эффекта для здоровья при использовании такого физиологического воздействия и т. п. применительно к структуре и функции организма человека.

"Здоровая пища" может означать пищу, обеспечивающую эффект активного поддержания или улучшения здоровья по сравнению с обычной пищей и "пища с биологически активными пищевыми добавками" может означать пищу с биологически активными пищевыми добавками для поддержания здоровья . В некоторых случаях термины функциональная здоровая пища, здоровая пища и пища с биологически активными пищевыми добавками можно использовать взаимозаменяемым образом.

Пищу, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить по методике, обычно использующейся в данной области техники, и сырье и ингредиенты, которые обычно добавляют в данной области техники можно добавить для приготовления пищи во время приготовления. В частности, можно включить белки, углеводы, жиры, питательные вещества, приправы и вкусовые агенты и пример указанных углеводов может включать глюкозу, фруктозу, мальтозу, сахарозу, олигосахарид, декстрин, циклодекстрин, ксилит, сорбит, эритрит, сахарин или синтетические вкусовые агенты, но не ограничивается только ими. Пищевую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить в виде разных дозированных форм без наложения ограничений, если дозированная форма признается пищей.

Настоящее изобретение также может относиться к способу предупреждения или облегчения неалкогольной жировой инфильтрации печени, включающему введение нуждающемуся в облегчении субъекту пищевой композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5 в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также может относиться к кормовой композиции для предупреждения или облегчения неалкогольной жировой инфильтрации печени, including соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5 в качестве активного ингредиента.

В настоящем изобретении термин "корм" может означать любой натуральный или искусственный рацион, один продукт и т. п. или ингредиент указанного одного продукта, который должен потреблять или переваривать домашний скот или является подходящим для него. Корм может включать кормовые добавки или вспомогательные корма.

На тип указанного корма не налагаются особые ограничения и можно использовать корм, обычно применяющийся в данной области техники. Неограничивающий пример указанного корма может включать растительные корма, такие как зерна, корнеплоды, субпродукты пищевой промышленности, водоросли, волокна, фармацевтические побочные продукты, масла и жиры, крахмалы, жмыховую муку, отходы переработки зерна и т. п.; животные корма, такие как белки, неорганические вещества, масла и жиры, минеральные вещества, белки одноклеточных, зоопланктон, пищевые продукты; и т. п. Корм можно использовать по отдельности или путем смешивания по меньшей мере двух из них.

Настоящее изобретение также может относиться к применению фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5 в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени.

Настоящее изобретение также может относиться к применению фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5 в качестве активного ингредиента, для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени.

Настоящее изобретение также может относиться к способу предупреждения или лечения неалкогольного стеатогепатита, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

Настоящее изобретение также может относиться к комбинации соединения, описывающегося приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемых солей, его оптических изомеров, его гидратов, его сольватов или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

Настоящее изобретение также может относиться к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения неалкогольного стеатогепатита, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси в комбинации по меньшей мере с одним, выбранным из числа следующих: ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

В терапевтическом способе, пищевой композиции, способе облегчения, кормовой композиции, применении и комбинации соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, предпочтительно может представлять собой 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол.

Материалы, указанные для каждой фармацевтической композиции, терапевтический способ, пищевая композиция, способ облегчения, кормовая композиция, применение и комбинация в одном варианте осуществления настоящего изобретения используются одинаковыми для всех вариантов осуществления, если они не противоречат друг другу.

Полезные эффекты изобретения

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, оказывает превосходный эффект на улучшение метаболизма липидов, уменьшение накопления жира в тканях печени и предупреждение гистологического повреждения, вызванного воспалением и фиброзом тканей легких, и поэтому может эффективно использоваться для предупреждения или лечения неалкогольной жировой инфильтрации печени.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлено влияние совместного введения на изменение концентрации общего GLP-1 и активного GLP-1 в плазме после еды после однократного перорального введения лекарственного средства нормальным мышам.

На фиг. 2 представлено влияние введения в комбинации с ингибитором DPPIV путем сопоставления показателей активности NAFLD до и после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 3 представлено влияние введения в комбинации с агонистом PPARα/δ путем сопоставления показателей активности NAFLD до и после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 4 представлена эффективность введения в комбинации с ингибитором DPPIV на основе количественного определения относительного содержания капелек липидов в тканях печени после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 5 представлена эффективность влияния введения в комбинации с агонистом PPARα/δ на основе количественного определения относительного содержания капелек липидов в тканях печени после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 6 представлена эффективность влияния введения в комбинации с ингибитором DPPIV на относительную степень экспрессии галектина-3, индикатора активированных макрофагов в тканях печени после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 7 представлена эффективность влияния введения в комбинации с агонистом PPARα/δ на относительную степень экспрессии галектина-3, индикатора активированных макрофагов в тканях печени после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 8 представлена эффективность влияния введения в комбинации с ингибитором DPPIV на относительную степень экспрессии α-актина гладких мышц (αSMA), индикатора активированных звездчатых клеток в тканях печени после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 9 представлена эффективность влияния введения в комбинации с агонистом PPARα/δ на относительную степень экспрессии α-актина гладких мышц (αSMA), индикатора активированных звездчатых клеток в тканях печени после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 10 представлена эффективность влияния введения в комбинации с ингибитором DPPIV на индикатор воспаления и фиброза в плазме после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 11 представлена эффективность влияния введения в комбинации с ингибитором DPPIV на концентрацию в плазме индикатора поражения ALT и AST печени после введения нескольких доз лекарственного средства мышам, у которых вызван неалкогольный стеатогепатит.

На фиг. 12 представлен эффект усиления способности ингибировать секрецию CCL2, TNFα и IL1β, которые являются воспалительными цитокинами, путем обработки указанным выше соединением 1 и в комбинации с агонистом PPARα/δ, ингибитором ACC, агонистом FXR или двойным антагонистом CCR2/5 в процессе дифференциации моноцитов человека в макрофаги.

На фиг. 13 представлен эффект усиления способности ингибировать экспрессию фиброзных белков путем обработки указанным выше соединением 1 и в комбинации с агонистом PPARα/δ, ингибитором ACC или агонистом FXR в процессе активации первичных звездчатых клеток печени человека посредством TGFβ.

Режим осуществления изобретения

Особенности и преимущества настоящего изобретения, а также способы их обеспечения очевидны со ссылкой на типичные варианты осуществления, подробно описанные ниже в настоящем изобретении. Однако настоящее изобретение не ограничивается типичными вариантами осуществления, раскрытыми ниже в настоящем изобретении, а может быть осуществлено в различных разных формах. Ниже в настоящем изобретении следующие типичные варианты осуществления приведены для лучшего понимания настоящего изобретения и представлены только для полной иллюстрации объема настоящего изобретения для специалистов в данной области техники, и, таким образом, настоящее изобретение определяется только объемом его формулы изобретения.

Неалкогольный стеатогепатит не является заболеванием, вызванным одним фактором, и поэтому может быть трудно ожидать превосходного терапевтического эффекта при использовании одного лекарственного средства. Соответственно, фармацевтическая композиция одного варианта осуществления настоящего изобретения, содержащая множество активных ингредиентов, может улучшить эффект предупреждения или лечения неалкогольного стеатогепатита при введении в комбинации с дополнительными лекарственными средствами с разными механизмами действия.

Лекарственные средства, которые разрабатываются в настоящее время в качестве терапевтических средств для неалкогольного стеатогепатита, приблизительно разделяются на i) лекарственные средства для уменьшения накопления жира в тканях печени за счет улучшения метаболизма, ii) лекарственные средства для уменьшения окислительного стресса в тканях печени или подавления воспалительных ответов путем их прямого регулирования, iii) лекарственные средства для подавления апоптоза гепатоцитов и iv) лекарственные средства для подавления накопления внеклеточных фиброзных белков.

В частности, метаболические заболевания, такие как ожирение и диабет характеризуются высокой распространенностью и обладают этиологическими характеристиками, при которых нарушение баланса метаболизма вызывает накопление жира в тканях печени, и таким образом подтверждено, что противодиабетические лекарственные средства с разными механизмами действия, разработанные ранее для улучшения метаболизма, эффективны в моделях на животных с неалкогольным стеатогепатитом или находились на стадии клинического исследования.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления настоящего изобретения может включать агонист GPR119 и по меньшей мере одно средство, выбранное из числа следующих: агонист активированных рецепторов пролифератора пероксисом (PPAR), ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPPIV), ингибитор ацетил-Co-A карбоксилазы (ACC), агонист фарнезоидного рецептора X (FXR) и двойной антагонист C-C хемокинового рецептора 2/5 (CCR2/5). Таким образом, фармацевтическая композиция может проявлять превосходный эффект лечения или предупреждения неалкогольного стеатогепатита путем дополняющих воздействий активных ингредиентов, описанных выше. Точнее, фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может приводить к синергетическому эффекту при лечении или предупреждении неалкогольного стеатогепатита в отличие от случая проводимого по отдельности введения каждого из описанных выше активных ингредиентов.

В настоящем описании термин "по меньшей мере один" может включать все комбинации, образованные из множества конфигураций. Например, "по меньшей мере один из A, B и C" может включать "A, B или C", "два, выбранные из A, B и C" и все комбинации, выбранные из "A, B и C".

GPR119 может быть одним из связанных с белком G рецепторов (GPCRs), с которыми Gs связывается для активации передачи сигнала посредством cAMP. GPR119 экспрессируется в большом количестве в бета-клетках поджелудочной железы и L-клетках тонкого кишечника и также содержится в печени и выступает в качестве регулятора биосинтеза жирных кислот в печени. Кроме того, когда GP119 активирован, можно регулировать все следующие: жировая инфильтрация печени, воспаление и фиброз при неалкогольном стеатогепатите с помощью подавления дифференциации и активации воспалительных клеток и активации звездчатых клеток печени.

С точки зрения механизма, когда GPR119 в тонком кишечнике активирован производными жирных кислот, образованными из поступившей пищи, GPR119 может усиливать секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Секретированный GLP-1 инактивируется в крови ферментом, называющимся дипептидилпептидазой IV (DPPIV), в течение нескольких минут.

GLP-1 может оказывает фармакологическое воздействие на улучшение метаболизма и, как GLP-1-подобный пептид, в клинике может уменьшать жировую инфильтрацию печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

В соответствии с описанным выше механизмом, при введении агониста GPR119 (например, соединения, описывающегося приведенной выше формулой 1, описанной выше) в комбинации с ингибитором DPPIV, разработанным в качестве гипогликемического средства, можно прологнировать длительность биологической активности активного GLP-1 в крови. Соответственно, возможно, можно продемонстрировать влияние агониста GPR119 на лечение или предупреждение неалкогольного стеатогепатита и одновременно фармакологическое влияние GLP-1 на улучшение метаболизма.

Другими словами, фармацевтическая композиция одного варианта осуществления, включающая агонист GPR119 и ингибитор DPPIV, может дополнять воздействие GLP-1 на улучшение метаболизма в дополнение к лекарственным воздействиям самого агониста GPR119 на ослабление неалкогольного стеатогепатита. Таким образом, фармацевтическую композицию можно считать оказывающей синергетический эффект на лечение или предупреждение неалкогольного стеатогепатита.

Агонистом GPR119 может быть лиганд GPR119 и более предпочтительно может быть соединение, описывающееся формулой 1, описанное выше.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления в дополнение к комбинации агониста GPR119 и ингибитора DDPIV может включать разные комбинации активных ингредиентов. Например, фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать описанный выше агонист PPAR или ингибитор ACC в качестве ингредиентов, которые повышают эффективность лечения или предупреждения неалкогольного стеатогепатита путем улучшения метаболизма в комбинации с агонистом GPR119, в дополнение к ингибитору DPPIV, который является ингредиентом, приводящим к эффекту улучшения метаболизма вместе с агонистом GPR119. Альтернативно, фармацевтическая композиция может включать агонист FXR или двойной антагонист CCR2/5, что в комбинации с агонистом GPR119 может дополнительно уменьшать воспаление и фиброз у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

Точнее, агонистом PPAR может быть по меньшей мере один из следующих: пиоглитазон, лобеглитазон, элафибранор, ланифибранор и сароглитазар; ингибитором DPPIV может быть по меньшей мере один из следующих: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, гозоглиптин и дутоглиптин; и ингибитором ACC может быть фирсокостат. Агонистом FXR может быть по меньшей мере один из следующих: обетихолевая кислота, тропифексор и GW4064 (3-(2,6-дихлорфенил)-4-(3'-карбокси-2-хлорстильбен-4-ил)оксиметил-5-изопропилизоксазол). Двойным антагонистом CCR2/5 может быть ценикривирок.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать агонист GPR119; и по меньшей мере один, выбранный из числа следующих: агонист PPAR, ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5, описанный выше.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, описанной выше; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: агонист PPAR, ингибитор DPPIV, ингибитор ACC, агонист FXR и двойной антагонист CCR2/5.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол; и по меньшей мере один из следующих: пиоглитазон, лобеглитазон, элафибранор, ланифибранор, сароглитазар, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, гозоглиптин и дутоглиптин, фирсокостат, обетихолевая кислота, тропифексор, GW4064 и ценикривирок.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать комбинацию ингредиентов. Таким образом, при введении фармацевтической композиции одного варианта осуществления можно обеспечить намного более значительный эффект лечения или предупреждения неалкогольного стеатогепатита, чем в случае введения индивидуальных ингредиентов по отдельности.

Ниже в настоящем изобретении, фармацевтическая композиция в одном варианте осуществления настоящего изобретения описана подробно со ссылкой на примеры и сравнительные примеры.

<Пример 1> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и лекарственных средств с другими механизмами действия в модели на мышах, у которых вызван стеатогепатит с помощью специального корма

Для подтверждения эффективности фармацевтической композиции одного варианта осуществления настоящего изобретения при лечении неалкогольной жировой инфильтрации печени провели следующий эксперимент.

Подтверждение механизма действия для нормальных мышей

Самцам мышей ICR в возрасте 7 недель перорально один раз вводили 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол (ниже в настоящем изобретении, называющийся, как "соединение 1") в соединении, описывающемся формулой 1, и ситаглиптин в качестве ингибитора DPPIV в дозе 3 мг/кг и 10 мг/кг соответственно, по отдельности или в комбинации. Перорально вводили раствор глюкозы через 30 мин после введения. После перорального введения глюкозы через 10 мин брали кровь и концентрацию общего GLP-1 (ALPCO, 43-GPTHU-E01) и концентрацию активного GLP-1 в плазме (ALPCO, 43-GP1HU-E01) количественно определяли с помощью набора ELISA и результаты приведены на фиг. 1.

Как подтверждено на фиг. 1, когда агонист GPR119 и ингибитор DPPIV использовали в комбинации, концентрация общего GLP-1 и пиковая концентрация активной формы в плазме увеличивались по сравнению со случаем, когда соединение 1 вводили по отдельности. Это означает, что, когда лекарственные средства с обоими механизмами действия используют в комбинации, секреция GLP-1 в тонком кишечнике увеличивается и биологический период полувыведения GLP-1 из крови возрастает.

Исследование модели на мышах с неалкогольным стеатогепатитом

Самцам мышей C57BL/6J в возрасте 6 недель давали специальный корм с большим содержанием жира, с большим содержанием фруктозы и с большим содержанием холестерина (Research Diet, D09100301) в течение не менее 27 недель и таким образом вызывали развитие неалкогольного стеатогепатита. Затем соединение 1 вводили по отдельности или в комбинации, так чтобы суточная доза достигала 100 мг/кг/сутки. В качестве ингибитора DPPIV эвоглиптин по 200 мг/кг/сутки или ситаглиптин по 150 мг/кг/сутки вводили по отдельности или в комбинации. В качестве агониста PPAR элафибранор вводили по отдельности или в комбинации, так чтобы суточная доза достигала 30 мг/кг/сутки. Для методики введения по отдельности или в комбинации описанное выше соединение 1, ингибитор DPPIV и/или агонист PPAR готовили в виде смеси лекарственное средство-корм и давали в течение от 8 до 12 недель.

Гистологическое исследование

Для гистологического исследования ткани печени извлекали с помощью биопсии и аутопсии в модели на мышах с вызванным неалкогольным стеатогепатитом до и после введения лекарственного средства и фиксировали в 10% формалине с образованием парафинового блока и получали срезы ткани толщиной 2 мкм. Затем для подтверждения инфильтрации воспалительных клеток проводили окрашивание гематоксилином и эозином (HE) с помощью автоматического окрашивающего устройства (Autostainer XL, Leica). Содержание капелек липидов, осадившихся на окрашенных тканях печени, степень инфильтрации воспалительных клеток и степень некроза клеток выражали в виде показателей NAS активности NAFLD и результаты приведены на фиг. 2 и 3.

Для количественного сопоставления накопления жира в тканях печени, проводили анализ изображений окрашенных с помощью HE тканей для расчета относительного содержания капелек липидов на единице площади и таким образом определяли лекарственную эффективность совместного введения. Результаты приведены на фиг. 4 и 5.

Для сопоставления степени инфильтрации воспалительных клеток в тканях печени с помощью иммунного окрашивания определяли уровень экспрессии галектина-3, индикатора увеличенной экспрессии активированных макрофагов. Затем содержание окрашенных галектином-3 антител на единице площади определяли с помощью анализа изображений для определения лекарственной эффективности уменьшения воспаления вследствие совместного введения. Результаты приведены на фиг. 6 и 7.

Для определения эффективности при фиброзе с помощью иммунного окрашивания определяли экспрессию α-актина гладких мышц (αSMA) в ткани среза печени для сопоставления содержания активированных звездчатых клеток. Затем содержание окрашенных с помощью αSMA антител на единице площади определяли с помощью анализа изображений. Результаты приведены на фиг. 8 и 9.

Подтверждение накопления связанных с воспалением и фиброзом белков

Для исследования влияния на накопление связанных с воспалением (CCL2, CXCl10, CXCl2, IL2 и TNFα) и фиброзом белков (TIMP1) в плазме, концентрацию белков CCL2, CXCl10, CXCl2, IL2, TNFα (MSD, K15255D-1) и TIMP1 (R&D Systems, MTM100) в плазме в модели на мышах количественно определяли с помощью имеющегося в продаже набора ELISA. Результаты приведены на фиг. 10.

Определение содержания AST и ALT в крови

Мышей модели с вызванным неалкогольным стеатогепатитом подвергали аутопсии, после чего у них отбирали плазму для количественного определения аспартатаминотрансферазы (AST) и аланинаминотрансферазы (ALT) с помощью автоматического анализатора крови (Konelab 20i). Результаты приведены на фиг. 11.

Как подтверждено на фиг. 2, показатель NAS у мышей, которым вводили соединение 1 по отдельности, значительно улучшался по сравнению со значением до лечения, но эффект введения по отдельности эвоглиптина, ингибитора DPPIV, был незначительным. Однако, когда оба лекарственные средства вводили в комбинации, показатель NAS существенно увеличивался.

Как показано на фиг. 3, когда соединение 1 или элафибранор (агонист PPAR), вводили по отдельности, показатель NAS значительно улучшался по сравнению со значением до лечения и когда оба лекарственные средства вводили в комбинации показатель дополнительно NAS существенно увеличивался.

Как показано на фиг. 4, размер капелек липидов в тканях печени уменьшался у мышей, которым вводили соединение 1 по отдельности, и таким образом, относительная площадь капелек липидов значительно уменьшалась. Когда эвоглиптин, ингибитор DPPIV, вводили по отдельности, наблюдалась тенденция к уменьшению относительной площади капелек липидов. Прежде всего, когда соединение 1 вводили в комбинации с ингибитором DPPIV, относительная площадь капелек липидов в тканях печени дополнительно уменьшалась, это подтверждало увеличение лекарственной эффективности по уменьшению жировой инфильтрации печени при использовании комбинации обоих лекарственных средств.

Как подтверждено на фиг. 5, по данным количественного определения степени отложения жира в тканях печени, содержание жира в тканях печени значительно уменьшалось при введении соединения 1 или агониста PPAR по отдельности. В результате введения соединения 1 в комбинации с агонистом PPAR, площадь капелек липидов дополнительно уменьшалась, это демонстрировали улучшение до 94% по сравнению с контрольной группой (NASH Co.). Это демонстрирует увеличение лекарственной эффективности по уменьшению жировой инфильтрации печени при использовании комбинации обоих лекарственных средств.

Как показано на фиг. 6, экспрессия галектина-3, индикатора активированных макрофагов в тканях печени, значительно уменьшалась у мышей, которым вводили соединение 1 или эвоглиптин, ингибитор DPPIV, по отдельности, и когда оба лекарственные средства используют в комбинации, дополнительно усиливается эффект уменьшения экспрессии галектина-3. Это показывает, что, когда оба лекарственные средства вводят в комбинации, усиливается эффект уменьшения инфильтрации воспалительных клеток в тканях печени.

Как показано на фиг. 7, экспрессия галектина-3, индикатора активированных макрофагов в тканях печени, значительно уменьшалась у мышей, которым вводили соединение 1 по отдельности. Когда элафибранор, агонист PPAR, вводили по отдельности, не наблюдался эффект значительного уменьшения экспрессия галектина-3, но, когда оба лекарственные средства использовали в комбинации, было подтверждено, что дополнительно усиливается эффект уменьшения экспрессии галектина-3. Это свидетельствует об усилении эффекта уменьшения инфильтрации воспалительных клеток в тканях печени при использовании комбинации обоих лекарственных средств.

Как показано на фиг. 8, экспрессия αSMA, который является индикатором активации звездчатых клеток печени, вызывающей фиброз тканей печени, значительно уменьшалась у мышей, которым вводили соединение 1 или эвоглиптин, ингибитор DPPIV, по отдельности. Это показывает, что эффект ингибирования экспрессии αSMA дополнительно усиливается, когда оба лекарственные средства вводят в комбинации. Это показывает, что эффект подавления фиброза тканей печени усиливается при использовании комбинации обоих лекарственных средств.

Как показано на фиг. 9, экспрессия αSMA, индикатора активации звездчатых клеток печени, вызывающей фиброз тканей печени, значительно уменьшалась у мышей, которым вводили соединение 1 по отдельности, тогда как не наблюдался эффект значительного ингибирования экспрессии αSMA, когда элафибранор, агонист PPAR, вводили по отдельности. Однако было подтверждено, что ингибирование экспрессии αSMA дополнительно усиливается, когда оба лекарственные средства вводят в комбинации. Это свидетельствует об усилении эффекта подавления фиброза тканей печени при совместном введении обеих лекарственных средств.

На фиг. 10 показано, что наблюдается влияние на концентрацию в крови воспалительных и фиброзных биомаркеров, когда соединение 1 вводят по отдельности или в комбинации с ситаглиптином, ингибитором DPPIV. Концентрации в плазме CCL2, CXCl10 и CXCl2, хемокинов, которые вызывают инфильтрацию воспалительных клеток, увеличивалась у мышей с NASH, и их концентрации в плазме значительно уменьшались, когда соединение 1 вводили по отдельности. Когда соединение 1 использовали в комбинации с ингибитором DPPIV, медикаментозная эффективность уменьшения содержания хемокинов дополнительно увеличивалась. Наблюдалась тенденция к уменьшению содержания воспалительных цитокинов, IL2 и TNFα, при введении соединения 1 по отдельности, но оно значительно уменьшалось при объединении с ингибитором DPPIV. Содержание TIMP1, индикатора фиброза, также значительно увеличивалось у мышей с NASH, но значительно уменьшалось при введении соединения 1 по отдельности, и эффект уменьшения усиливался в комбинации с ингибитором DPPIV. Соответственно, подтверждено, что эффект уменьшения количества способствующих гистологическим изменениям воспалительных и фиброзных биомаркеров в плазме усиливается, когда соединение 1 и ингибитор DPPIV используют в комбинации.

На фиг. 11 представлено влияние фармацевтической композиции одного варианта осуществления на содержание в плазме ALT и AST в качестве индикатора поражения печени. Когда соединение 1 или эвоглиптин, ингибитор DPPIV, многократно вводили по отдельности, концентрации в плазме ALT и AST значительно уменьшались. Когда соединение 1 вводили в комбинации с ингибитором DPPIV, концентрации ALT и AST дополнительно уменьшались при значительном отличии от случая введения обоих лекарственных средств по отдельности. Это показывает, что эффект предупреждения поражения гепатоцитов, вызванного неалкогольным стеатогепатитом усиливается, когда соединение 1 и ингибитор DPPIV вводят в комбинации.

Приведенные выше результаты показывают, что введение фармацевтической композиции одного варианта осуществления настоящего изобретения в комбинации с агонистом GPR119 и средством для ослабления метаболических заболеваний, таким как ингибитор DPPIV или агонист PPAR, уменьшает жировую инфильтрацию печени и подавляет поражение печени, воспаление и фиброз, тем самым оказывает влияние на неалкогольную жировую инфильтрацию печени и проявляет более эффективный терапевтический эффект.

<Пример 2> Подтверждение эффективности влияния комбинации лиганда GPR119 и лекарственных средств с другими механизмами действия на макрофаги человека

Подтверждение накопления белков воспалительных цитокинов, секретированных в среде

Для исследования in vitro возможности усиления эффекта уменьшения воспаления из числа эффектов уменьшения неалкогольной жировой инфильтрации печени при обработке лигандом GPR119 в комбинации с лекарственными средствами с другими механизмами действия, количественно определяли содержание воспалительных цитокинов в среде для подтверждения влияния комбинации лиганда GPR119 и лекарственных средств с другими механизмами действия на дифференциацию моноцитов человека.

Клетки линии (THP-1, ATCC^® TIB-202™) моноцитов человека обрабатывали с помощью 50 нг/мл 12-миристат-13-ацетата форбола (PMA) в течение 48 ч и они дифференцировались в макрофаги при обработке соединением 1 в комбинации с элафибранором в качестве агониста PPAR, фирсокостатом в качестве ингибитора ACC, обетихолевой кислотой в качестве агониста FXR или ценикривироком в качестве двойного антагониста CCR2/5, затем среду заменяли на бессывороточную среду и затем обрабатывали липополисахаридами (LPS; 0,5 нг/мл) в течение 4 ч, после чего содержание интерлейкина-1β (IL-1β; R&D Systems, DY201), фактора некроза опухоли α (TNFα; R&D Systems, DY210), и C-C мотива хемокинового лиганда 2 (CCL2; R&D Systems, DY279), которые являются воспалительными цитокинами, секретированными в среде, количественно определяли с помощью имеющегося в продаже набора ELISA, чтобы исследовать влияние на дифференциацию моноцитов, и результаты приведены на фиг. 12.

Как подтверждено на фиг. 12, при обработке соединением 1, предлагаемым в настоящем изобретении, во время процесса дифференциации моноцитов в макрофаги было подтверждено, что секреция IL-1β, TNFα и CCL2 в соответствии с активацией макрофагов уменьшалась зависимым от концентрации образом. При обработке агонистом PPAR, ингибитором ACC, агонистом FXR или двойным антагонистом CCR2/5 в комбинации, усиливалась способность соединения 1 ингибировать секрецию воспалительных цитокинов.

Приведенные выше результаты показывают, что соединение 1, предлагаемое в настоящем изобретении, подавляет дифференциацию иммунных клеток и подавляет секрецию воспалительных цитокинов, вызванную врожденным иммунитетом, тем самым подавляет прогрессирование неалкогольной жировой инфильтрации печени и, таким образом, это воздействие можно усилить путем обработки в комбинации с агонистом PPAR, ингибитором ACC, агонистом FXR или двойным антагонистом CCR2/5.

<Пример 3> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и лекарственных средств с другими механизмами действия в звездчатых клетках печени человека

Подтверждение уровня экспрессии фиброзного белка, экспрессирующегося в клетках

Для исследования in vitro возможности усиления эффекта подавления фиброз из числа эффектов уменьшения неалкогольной жировой инфильтрации печени при совместной обработке лигандом GPR119 и лекарственными средствами с другими механизмами действия, количественно определяли концентрацию фиброзных белков, экспрессирующихся в первичных звездчатых клетках печени человека.

Первичные звездчатые клетки печени человека (ScienCell, #5300) стабилизировали в течение 24 ч, затем выращивали в бессывороточной среде в течение 24 ч, и затем обрабатывали соединением 1 в комбинации с элафибранор элафибранором в качестве агониста PPAR, фирсокостатом в качестве ингибитора ACC или обетихолевой кислотой в качестве агониста FXR вместе с 5 нг/мл рекомбинантного фактора роста опухоли β1 (TGFβ1), после чего полученные клетки собирали через 18 ч и количество проколлагена 1a1 в общих клеточных белках количественно определяли с помощью имеющегося в продаже набора ELISA (R&D Systems, DY6220), и количественно определяли количество общих клеточных белков и корректировали по методике BCA, и результаты определения зависимостей ответа от концентрации для каждого лекарственного средства и концентрации (IC₃₀), характеризующей 30% ингибирующую активность, приведены на фиг. 13.

Как можно подтвердить по данным фиг. 13, когда обрабатывали соединением 1 по отдельности, экспрессия белка проколлагена 1a1, индуцируемая посредством TGFβ 1, уменьшалась зависимым от концентрации образом и 30% ингибирующая концентрация найдена равной 0,55 мкМ. Агонист PPAR, ингибитор ACC или агонист FXR приводили к относительно слабому ответу. Проводили обработку с помощью 0,3 мкМ указанного выше соединения 1 вместе с агонистом PPAR, ингибитором ACC или агонистом FXR при концентрации, которая при совместной обработке предположительно приводит к 30% ингибированию, и рассчитывали долю концентрации, при которой оба лекарственные средства приводят к 30% ингибирующей активности при совместной обработке по сравнению с обработкой лекарственным средством по отдельности, так что их сумма являлась индексом комбинации (CI) (Chou TC & Talalay P., Adv Enzyme Regul, 1984:22:27-55). Если проводили обработку соединением 1 в комбинации с агонистом PPAR или ингибитором ACC, значение CI найдено равным 0,7 и 0,6, что меньше, чем 1, что подтверждает синергетический эффект. Кроме того, значение CI найдено равным 1 при обработке в комбинации с агонистом FXR, подтверждает аддитивный эффект.

Приведенные выше результаты показывают, что соединение 1, предлагаемое в настоящем изобретении, подавляет активацию звездчатых клеток печени для подавления экспрессии коллагена, который является фиброзным белком, и таким образом подавляет прогрессирование неалкогольной жировой инфильтрации печени и, таким образом воздействие можно усилить путем обработки в комбинации с агонистом PPAR, ингибитором ACC или агонистом FXR.

Группа изобретений относится к предупреждению или лечению неалкогольной жировой болезни печени. Фармацевтическая композиция содержит соединение:

, где A - оксадиазольная группа, B - пиримидиновая группа, замещенные C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группой, X – F; по меньшей мере одно вещество, выбранное из пиоглитазона, лобеглитазона, элафибранора, ланифибранора, сароглитазара, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, алоглиптина, трелаглиптина, омариглиптина, эвоглиптина, госоглиптина, дутоглиптина, фирсокостата, обетихолевой кислоты, тропифексора, 3-(2,6-дихлорфенил)-4-(3'-карбокси-2-хлорстильбен-4-ил)оксиметил-5-изопропилизоксазола и ценикривирока. Также раскрыты применение фармацевтической композиции для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени и для приготовления лекарственного средства, способ предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени. Группа изобретений обеспечивает улучшение метаболизма липидов, уменьшение накопления жира в тканях печени и подавление гистологического повреждения. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 13 ил., 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени, содержащая:

соединение, представленное следующей химической формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и

по меньшей мере одно, выбранное из пиоглитазона, лобеглитазона, элафибранора, ланифибранора, сароглитазара, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, алоглиптина, трелаглиптина, омариглиптина, эвоглиптина, госоглиптина, дутоглиптина, фирсокостата, обетихолевой кислоты, тропифексора, 3-(2,6-дихлорфенил)-4-(3'-карбокси-2-хлорстильбен-4-ил)оксиметил-5-изопропилизоксазола и ценикривирока:

[Формула 1]

где в приведенной выше формуле 1

A означает оксадиазольную группу, где указанный A является замещенным C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группой;

B означает пиримидиновую группу, где указанный B является замещенным C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группой; и

X означает F.

2. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени по п. 1, где указанный выше A означает

или , и

– R₂ и R₃ каждый независимо означает C1-C6 линейную или разветвленную алкильную группу.

3. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени по п. 1, где указанный выше B означает

, и

R₇ представляет C1-C6 линейную или разветвленную алкильную группу.

4. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени по п. 1, где соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, представляет собой 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол.

5. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени по п. 4, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно из элафибранора, эвоглиптина, ситаглиптина, фирсокостата, обетихолевой кислоты и ценикривирока.

6. Применение фармацевтической композиции, содержащей:

соединение, описывающееся химической формулой 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из пиоглитазона, лобеглитазона, элафибранора, ланифибранора, сароглитазара, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, алоглиптина, трелаглиптина, омариглиптина, эвоглиптина, госоглиптина, дутоглиптина, фирсокостата, обетихолевой кислоты, тропифексора, 3-(2,6-дихлорфенил)-4-(3'-карбокси-2-хлорстильбен-4-ил)оксиметил-5-изопропилизоксазола и ценикривирока в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени.

7. Применение фармацевтической композиции, содержащей:

соединение, описывающееся химической формулой 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из пиоглитазона, лобеглитазона, элафибранора, ланифибранора, сароглитазара, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, алоглиптина, трелаглиптина, омариглиптина, эвоглиптина, госоглиптина, дутоглиптина, фирсокостата, обетихолевой кислоты, тропифексора, 3-(2,6-дихлорфенил)-4-(3'-карбокси-2-хлорстильбен-4-ил)оксиметил-5-изопропилизоксазола и ценикривирока в качестве активного ингредиента для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени.

8. Способ предупреждения или лечения неалкогольной жировой болезни печени, включающий: введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся химической формулой 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из пиоглитазона, лобеглитазона, элафибранора, ланифибранора, сароглитазара, ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, алоглиптина, трелаглиптина, омариглиптина, эвоглиптина, госоглиптина, дутоглиптина, фирсокостата, обетихолевой кислоты, тропифексора, 3-(2,6-дихлорфенил)-4-(3'-карбокси-2-хлорстильбен-4-ил)оксиметил-5-изопропилизоксазола и ценикривирока в качестве активного ингредиента, нуждающемуся в лечении субъекту.

9. Применение по п. 6, где неалкогольная жировая болезнь печени выбрана из группы, состоящей из простой жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, фиброза печени и цирроза.

10. Применение по п. 6, где фармацевтическая композиция ингибирует возникновение воспаления в тканях печени и фиброз тканей печени.

11. Применение по п. 7, где неалкогольная жировая болезнь печени выбрана из группы, состоящей из простой жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, фиброза печени и цирроза.

12. Применение по п. 7, где фармацевтическая композиция ингибирует возникновение воспаления в тканях печени и фиброза тканей печени.

13. Способ по п. 8, где неалкогольная жировая болезнь печени выбрана из группы, состоящей из простой жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, фиброза печени и цирроза.

14. Способ по п. 8, где фармацевтическая композиция ингибирует возникновение воспаления в тканях печени и фиброза тканей печени.