ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области медицинской химии, в частности к соединениям на основе триазолопиримидина и их солям, композициям на их основе и путям их применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В эукариотических клетках система убиквитин-протеасома (UPS) опосредует деградацию внутриклеточных белков, поддерживает динамическое равновесие белка в организме и участвует в регуляции различных важных физиологических процессов (клеточного цикла, передачи сигнала, транскрипции генов, апоптоза, репликации ДНК и онкогенеза и т.п.). Молекулы убиквитина ковалентно связаны с белком-субстратом посредством трехстадийного каскадного катализа с помощью ферментов (убиквитин-активирующего фермента (E1), убиквитин-конъюгирующего фермента (E2) и убиквитинлигазы (E3)) таким образом, что белок-субстрат идентифицируется и деградируется с помощью протеасомы. Например, нарушения UPS приведут к возникновению многих заболеваний. Исследования продемонстрировали, что аномалии UPS чаще встречаются при опухолях. Следовательно, разработка противоопухолевых лекарственных средств, действующих на UPS, имеет большое значение. Бортезомиб, ингибитор 26S протеасомы в UPS, был представлен на рынке в качестве лекарственного средства для лечения множественной миеломы, что обеспечивает дополнительное доказательство того, что опухоль можно лечить посредством изменения UPS. Однако бортезомиб не является селективным в ингибировании протеасомы и демонстрирует серьезные нежелательные реакции в клинической практике.
Убиквитинлигаза E3 характеризуется широким диапазоном типов и характеризуется строгой субстратной специфичностью. Куллин-RING-лигаза (CRL) представляет собой наибольшую полисубъединичную убиквитинлигазу в клетке, отвечающую за деградацию приблизительно 20% белков в клетке, и множество белков-субстратов CRL, таких как cdt-1, p27, pIκBα, и т.п., тесно связаны с ростом опухоли. Следовательно, UPS можно регулировать для подавления роста опухолевых клеток посредством ингибирования активности CRL в UPS.
Функция CRL как полисубъединичной убиквитинлигазы, в дополнение к необходимости эффективной комбинации субъединиц также основана на неддилировании ее каркасного белка, белка куллина, с помощью убиквитин-подобной молекулы, белка 8 нейрональных клеток-предшественников, экспрессия которого подвергается отрицательной регуляции в ходе развития нервной системы (NEDD8). NEDD8-активирующий фермент (NAE) представляет собой единственный активирующий фермент в сигнальном пути неддилирования, следовательно, активность CRL может контролироваться посредством ингибирования активности NAE, при этом уровень специфических белков-субстратов повышается таким образом, что рост опухолевых клеток подавляется, тем самым достигается цель лечения опухоли. Ингибитор NAE нацеливается на процесс неддилирования при активации CRL и характеризуется более высокой селективностью и лучшей безопасностью по сравнению с бортезомибом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Исходя из этого, необходимо обеспечить соединение на основе триазолопиримидина и его соль, композицию на его основе и его применение, которые характеризуются хорошей активностью и высокой селективностью в отношении NAE.
Соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (I):
,
(I),
где
кольцо A представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, и кольцо A содержит по меньшей мере два атома N;
каждый из X и Y независимо представляет собой C или N;
каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, силицила, кетогруппы, карбонила, карбоксила, сложноэфирной группы, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аминогруппы, цианогруппы, карбамоила, галогенформила, изоцианогруппы, изоцианатной группы, тиоцианатной группы, изотиоцианатной группы, гидроксила, нитрогруппы и галогена;
любые два или более из R1, R2, R3 и R4 могут быть соединены с образованием спирокольца, мостикового кольца или конденсированного кольца, и при этом спирокольцо, мостиковое кольцо или конденсированное кольцо необязательно содержит 0 или более гетероатомов;
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
если представляет собой двойную связь, то один из заместителей R1 и R2 отсутствует, и один из заместителей R3 и R4 отсутствует;
каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, замещенного или незамещенного линейного алкила, замещенного или незамещенного разветвленного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому присоединены R7 и R8, необязательно могут образовывать трех - восьмичленный гетероциклил или пяти-десятичленный гетероарил;
m представляет собой целое число от 1 до 20;
n равняется 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления кольцо A содержит три N.
В одном варианте осуществления m равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В одном варианте осуществления n равняется 1 или 2.
В одном варианте осуществления по меньшей мере один из R7 и R8 представляет собой H.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (II):
,
(II),
где по меньшей мере один из X и Y представляет собой N.
В одном варианте осуществления X и Y одновременно представляют собой N.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (II-1):
(II-1);
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 или R8 определены выше;
n, m, X и Y определены выше.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (III):
(III).
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (III-1):
(III-1).
В одном варианте осуществления каждый из R1, R2, R3, R4 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидроксила, аминогруппы, галогена, C1-C8алкила, трех - восьми-членного циклоалкила, амида и сложноэфирной группы, где C1-C8алкил и трех - восьмичленный циклоалкил необязательно замещены одним или более гидрокси, гидроксиметилами или галогенами;
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидроксила, аминогруппы и галогена.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (IV):
формула (IV).
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (IV-1):
формула (IV-1).
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина характеризуется структурой, представленной формулой (IV-2):
формула (IV-2).
В одном варианте осуществления R7 представляет собой линейный C1-C20алкан, разветвленный C1-C20алкан, трех - десятичленный насыщенный циклоалкил, трех - десятичленный ненасыщенный циклоалкил или заместители, представленные следующими структурными формулами (V-1)–(V-4):
,
где каждый из X и Y независимо представляет собой C или N;
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
кольцо B выбрано из группы, состоящей из трех - восьмичленного циклоалкана, бензольного кольца, тиофенового кольца, фуранового кольца, пиразольного кольца, имидазольного кольца, пиранового кольца, пиррольного кольца, тиазольного кольца и оксазольного кольца;
p равняется 1 или 2;
q равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
R11 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, силицила, кетогруппы, карбонила, сложноэфирной группы, аминогруппы, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, цианогруппы, карбамоила, галогенформила, изоцианогруппы, изоцианатной группы, тиоцианатной группы, изотиоцианатной группы, гидроксила, нитрогруппы и галогена;
R12 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6алкила, алкоксикарбонила, алкиламинокарбонила и аминокарбонила.
В одном варианте осуществления структурная формула (V-1) характеризуется следующей структурой: .
В одном варианте осуществления X и Y в структурной формуле (V-1) одновременно представляют собой N.
В одном варианте осуществления X и Y в структурной формуле (-1) одновременно представляют собой C.
В одном варианте осуществления структурная формула (V-3) характеризуется следующей структурой: .
В одном варианте осуществления структурная формула (V-4) характеризуется следующей структурой: .
В одном варианте осуществления R11 выбран из группы, состоящей из линейного C1-C6алкила, разветвленного C1-C6алкила, C1-C6алкокси, трех - восьмичленного циклоалкила, трех - восьмичленного гетероциклила, арила, гетероарила, силила, кетогруппы, карбонила, сложноэфирной группы, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, цианогруппы, карбамоила, галогенформила, гидроксила, нитрогруппы и галогена; где линейный C1-C6алкил, разветвленный C1-C6алкил, C1-C6алкокси, трех - восьмичленный циклоалкил, трех - восьмичленный гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более алкилами, алкокси, гидроксилами, цианогруппами, аминогруппами, нитрогруппами или галогенами.
В одном варианте осуществления R11 представляет собой галоген, гидроксил, или ; R15 представляет собой атом водорода или C1-C6алкил.
В одном варианте осуществления R7 выбран из следующих групп:
;
где R13 выбран из группы, состоящей из следующих групп: атома водорода, гидроксила, C1-C6алкоксигруппы и ;
R14 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-C6алкила и -Boc;
R15 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-C6алкила;
q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.
В одном варианте осуществления соединение на основе триазолопиримидина необязательно выбрано из соединений, характеризующихся следующими структурами:
Способ получения вышеуказанного соединения на основе триазолопиримидина включает следующие стадии:
обеспечение соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-1);
осуществление реакции соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-1), с NHR7R8 с получением соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-2), и
осуществление реакции соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-2), с сульфамилхлоридом с получением соединения на основе триазолопиримидина, представленного формулой (I);
;
где M представляет собой галоген.
В одном варианте осуществления стадия обеспечения соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (-1), включает следующую стадию:
осуществление реакции соединения, представленного формулой (I-3), с соединением, представленным формулой (I-4), с получением соединения, характеризующегося структурой, представленной формулой (I-1).
.
В одном варианте осуществления соединение формулы (IV) синтезируют в соответствии со следующим способом:
Соль триазолопиримидина, полученная из вышеуказанного соединения на основе триазолопиримидина и фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль неорганической кислоты или органическую соль, где неорганическая соль выбрана из гидрохлорида, гидробромида, нитрата, сульфата или фосфата, и соль органической кислоты выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бензоата, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, цитрата, алкилсульфоната или арилсульфоната.
В одном варианте осуществления алкилсульфонат представляет собой метилсульфонат или этилсульфонат, и арилсульфонат представляет собой бензолсульфонат или п-толуолсульфонат.
Сольват триазолопиримидина предусматривает вышеуказанное соединение на основе триазолопиримидина и растворитель.
В одном варианте осуществления растворитель представляет собой один или более растворителей, выбранных из воды, этанола, изопропанола, простого эфира или ацетона.
Композиция содержит вышеуказанное соединение на основе триазолопиримидина.
Пролекарство на основе триазолопиримидина предусматривает вышеуказанное соединение на основе триазолопиримидина.
Применение вышеуказанного соединения на основе триазолопиримидина, вышеуказанной соли триазолопиримидина, вышеуказанного сольвата триазолопиримидина или вышеуказанной композиции в получении лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или заболевания, связанного с ингибированием активирующего фермента E1.
В одном варианте осуществления заболевание, связанное с пролиферацией клеток, представляет собой рак или опухоль, такие как миелодиспластический синдром, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, немелкоклеточный рак легкого, множественная миелома и т.п.
Вышеуказанные соединения на основе триазолопиримидина характеризуются хорошей активностью и высокой селективностью в отношении NAE и позволяют получить лекарственный препарат для лечения заболевания, связанного с пролиферацией клеток, или заболевания, связанного с ингибированием активирующего фермента E1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
С целью обеспечения лучшего понимания настоящего изобретения далее в данном документе настоящее изобретение будет описано более полно, и ниже представлены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение может быть осуществлено в виде многих других форм и не ограничивается вариантами осуществления, описанными в данном документе. Вместо этого, эти варианты осуществления предусмотрены для того, чтобы понимание настоящего изобретения было более полным и завершенным.
Все используемые в данном документе технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иное. Термины, используемые в описании настоящего изобретения, в данном документе служат для описания только конкретных вариантов осуществления и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Используемый в данном документе термин «и/или» включает любые и все комбинации одного или более из ассоциированных перечисленных объектов.
Определения и общие термины
Если не указано обратное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
В настоящем изобретении термин «необязательно замещенный одним или более заместителями» означает замещенный одним или более заместителями или незамещенный. В частности «необязательный» или «необязательно» означает, что событие или ситуация, описанные ниже, могут произойти, но не должны происходить, и описание включает случай, в котором событие или ситуация происходит или не происходит. Например, «C1-C8алкил необязательно замещен одним или более гидроксилами» означает, что гидроксил может, но не должен присутствовать. Данное описание включает случай, где C1-C8алкил замещен гидроксилом, и случай, где C1-C8алкил не замещен гидроксилом.
«Алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включая группы с линейной цепью и разветвленной цепью. C1-C6алкил относится к алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил и 2,3-диметилбутил. C1-C4алкил относится к алкилу, содержащему 1-4 атома углерода. В одном варианте осуществления «C1-C4алкил» представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или втор-бутил. Алкил может быть замещенным или незамещенным, и если замещен, то заместитель может замещать в любом доступном для связывания положении.
«Циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому циклическому углеводородному заместителю. Трех - восьмичленный циклоалкил относится содержанию 3-8 атомов углерода. В одном варианте осуществления трех - восьмичленный моноциклический циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриeнил, циклооктил и т.п. Полициклический циклоалкил предусматривает спиро-, конденсированные и мостиковые циклоалкилы. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более заместителями.
«Спироциклоалкил» относится к полициклической группе, которая содержит один общий атом углерода (называемый спироатом) между одиночными кольцами, которые могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов. В соответствии с количеством спироатомов, общих между кольцами, спироциклоалкил классифицируется на моноспироциклоалкил, биспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, предпочтительно моноспироциклоалкил и биспироциклоалкил, более предпочтительно четырехчленный/четырехчленный, четырехчленный/пятичленный, четырехчленный/шестичленный, пятичленный/пятичленный или пятичленный/шестичленный моноспироциклоалкил.
«Конденсированный циклоалкил» относится к полностью углеродным полициклическим группам, в которых каждое кольцо в системе содержит общую смежную пару атомов углерода с другими кольцами в системе, где одно или более колец может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов. В соответствии с количеством составляющих колец он может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, предпочтительно бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил, более предпочтительно пятичленный/пятичленный, пятичленный/шестичленный или шестичленный/шестичленный бициклоалкил.
«Мостиковый циклоалкил» представляет собой полностью углеродную полициклическую группу, в который любые два кольца содержат два общих атома углерода, которые не связаны непосредственно, которая может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов. В соответствии с количеством составляющих колец он может быть классифицирован на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил.
Циклоалкильное кольцо вышеуказанного «циклоалкила», «спироциклоалкила», «конденсированного циклоалкила» или «мостикового циклоалкила» может быть конденсировано с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил. В одном варианте осуществления циклоалкил представляет собой инданил, тетралил и т.п.
«Гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому циклическому углеводородному заместителю, в котором один или более атомов кольца выбраны из гетероатомов, представляющих собой азот, кислород или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), предпочтительно гетероатомов, представляющих собой азот или кислород; но который не содержит часть кольца, представляющую собой -O-O-, -O-S- или -S-S-, и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. Четырех - десятичленный гетероциклил означает, что он содержит 4-10 атомов кольца, из которых 1-3 представляют собой гетероатомы; предпочтительно гетероциклильное кольцо содержит 5-6 атомов кольца, из которых 1-2 представляют собой гетероатомы. В одном варианте осуществления моноциклический гетероциклил представляет собой дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или гомопиперазинил и т.п.
В настоящем изобретении спирокольцо, мостиковое кольцо или конденсированное кольцо необязательно содержит 0 или более гетероатомов, то есть спирокольцо, мостиковое кольцо или конденсированное кольцо может содержать или не содержать гетероатомы. Если оно содержит гетероатом(гетероатомы), то образуется «конденсированный гетероциклил» или «мостиковый гетероциклил» и т.п. «Конденсированный гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором каждое кольцо в системе содержит общую смежную пару атомов с другим кольцом в системе, одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов, где один или более атомов кольца выбраны из гетероатомов, представляющих собой азот, кислород, или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. «Мостиковый гетероциклил» представляет собой пяти - четырнадцатичленный полициклический гетероциклил, в котором любые два кольца содержат два общих атома, которые не связаны непосредственно, который может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не характеризуется полностью сопряженной системой π-электронов, где один или более атомов кольца выбраны из гетероатомов, представляющих собой азот, кислород, или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода.
Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арилом, гетероарилом или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил. Гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более заместителями.
«Арил» относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической (то есть смежные кольца, содержащие общие пары атомов углерода) группе с сопряженной системой π-электронов, предпочтительно шести - десятичленной, более предпочтительно фенилу и нафтилу и наиболее предпочтительно фенилу. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарилом, гетероциклическим или циклоалкильным кольцом, и арил может быть замещенным или незамещенным.
Пяти - десятичленный «гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей 1-4 гетероатома и 5-10 атомов кольца, где гетероатом предусматривает кислород, серу и азот. Гетероарил предпочтительно является пятичленным или шестичленным, таким как фурил, тиенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолил и т.п. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арилом, гетероциклическим или циклоалкильным кольцом, и при этом кольцо, соединенное с основной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным.
В настоящем изобретении заместитель «амино» предусматривает первичные, вторичные и третичные аминогруппы. В частности, аминогруппа предусматривает -NR16R17, где R16 и R17 представляют собой атомы водорода или любые необязательные группы, например, H, замещенный или незамещенный линейный алкил, замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил и т.п.
Алкоксигруппа предусматривает -O-(алкил) и -O-(циклоалкил). Определения алкила и циклоалкила описаны выше. В одном варианте осуществления C1-C4алкоксигруппа представляет собой метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, циклопропокси- или циклобутоксигруппу. Алкоксигруппа может быть необязательно замещенной или незамещенной.
«Карбонил» относится к «-CO-»; «карбоксил» относится к -COOH; «сложноэфирная группа» относится к «-COOR17», и карбамоил относится к «-CONR17R18», где R17 и R18 представляют собой любые необязательные группы, например, H, замещенный или незамещенный линейный алкил, замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил и т.п.
«Силицил» относится к -Si(алкил)3, и при этом три алкильные группы, присоединенные к кремнию, являются одинаковыми или отличными друг от друга; «гидроксил» относится к группе -OH; «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду; «цианогруппа» относится к -CN, и «нитрогруппа» относится к -NO2.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме и сольватированной форме, содержащей фармацевтически приемлемый растворитель (такой как вода, этанол и т.п.), то есть предусматривают сольватированные и несольватированные формы.
В настоящем изобретении стереохимическая конфигурация, описанная с помощью «*» в общей формуле, представляет собой относительную стереохимию;
«» указывает на участок соединения с исходным ядром, например указывает на то, что любой из пяти атомов углерода циклопентана может представлять собой участок соединения с исходным ядром.
В настоящем изобретении определенный замещаемый участок может быть замещен одним или более заместителями, и если присутствуют несколько заместителей в замещаемом участке, то несколько заместителей могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
«Фармацевтическая композиция» представляет собой смесь, содержащую одно или более соединений, описанных в данном документе, или их солей или пролекарств, подходящих с физиологической/медицинской точки зрения, и другие химические компоненты, а также другие компоненты. Например физиологически/фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества. Целью фармацевтической композиции является способствование введению в организм, облегчение абсорбции активных ингредиентов с обеспечением таким образом биологической активности.
Вспомогательные вещества, содержащиеся в композиции, могут представлять собой один или более буферов, стабилизаторов, средств, снижающих липкость, поверхностно-активных веществ, смачивающих средств, смазывающих средств, эмульгаторов, связующих, суспендирующих средств, разрыхлителей, наполнителей, абсорбентов, средств для нанесения покрытия (кишечное или замедленное высвобождение), консервантов, антиоксидантов, средств, снижающих прозрачность, веществ, способствующих скольжению, технологических вспомогательных средств, красящих веществ, подсластителей, отдушек, ароматизирующих средств и других известных добавок.
«Соль, подходящая с медицинской точки зрения», означает «фармацевтически приемлемую соль», которая относится к органической или неорганической соли фармацевтически приемлемого соединения.
Если соединение является кислотным или содержит достаточно кислотные биоизостерные группы, то соответствующая «соль, подходящая с медицинской точки зрения», относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных щелочей, в том числе неорганических щелочей и органических щелочей. Соль получают из неорганических щелочей, содержащих алюминий, аммоний, кальций, медь, двухвалентное железо, трехвалентное железо, литий, магний, соль марганца, марганец, калий, натрий, цинк и т.п. Конкретные варианты осуществления включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соль получают из фармацевтически приемлемого органического нетоксичного основания, которое предусматривает соли первичных аминов, вторичных аминов и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, глицинбетаин, кофеин, холин, N,N’-дибензилэтилендиамин, этандиамин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этандиамин, N-этилморфолин, N-этилгексагидропиридин, глюкамин, аминоглюкоза, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, меглумин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовая смола, прокаин, пурин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Если соединение является щелочным или содержит достаточно щелочные биоизостерные группы, то соль может быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. Такая кислота предусматривает уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, изетионовую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, азотную кислоту, памоевую кислоту, пантотеновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Конкретные варианты осуществления предусматривают лимонную кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, малеиновую кислоту и винную кислоту. Другие иллюстративные соли предусматривают без ограничения сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотиновую кислоту, молочную кислоту, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, фумарат, малеат, гентизат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (например 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
Кроме того, фармацевтические препараты, содержащие соединение, могут быть в виде таблеток, капсул, жидкостей для перорального применения, пилюль, гранул, порошков, мазей, пластырей, суппозиториев, пастилок, глазных капель, глазных мазей, глазных мазей, ушных капель, спреев, аэрозолей, лекарственных форм для ингаляции, лекарственных форм для инъекции и т.п.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству эффективного соединения или фармацевтического средства, которое представляет собой минимальное количество, необходимое для улучшения, излечения или лечения одного или более симптомов заболевания или нарушения.
Кроме того, соединение и фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими средствами. В случае комбинированной терапии с применением более чем одного активного средства, если активные средства находятся в отдельных дозированных препаратах, активные средства можно вводить по отдельности или в комбинации. Кроме того, введение одного лекарственного препарата можно осуществлять до введения другого лекарственного препарата, одновременно с его введением или после его введения. При введении в комбинации с другими лекарственными препаратами «эффективное количество» второго лекарственного препарата будет зависеть от типа используемого лекарственного вещества.
Соединение или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также могут быть включены в набор.
Следует отметить, что реагенты в настоящем изобретении, для которых конкретный источник не указан, являются традиционными реагентами, приобретаемыми на рынке.
Настоящее изобретение будет дополнительно описано ниже в комбинации с конкретными вариантами осуществления. Эти варианты осуществления предназначены только для пояснения и не ограничивают объем и сущность настоящего изобретения.
1H-ЯМР и 13C-ЯМР измеряли с помощью прибора Varian MercuryAMX type-300, type-400 или type-500; жидкий бром [Br2], боргидрид лития, 10% палладий на угле (50%, влажный), триэтиламин, нитрит натрия, пиридин приобретали у J&K Chemica Bailingwei Chemical Reagent Company, China Pharmaceutical Reagent Co., Ltd. и Shaoyuan Technology Co., Ltd. Все растворители повторно дистиллировали перед применением и все используемые безводные растворители получали посредством высушивания в соответствии со стандартными способами; если не указано иное, все реакции осуществляли в защитной атмосфере азота и затем следовала TLC, и последующие обработки проводили посредством способов промывания насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивания с помощью безводного сульфата натрия; если не указано иное, колоночную хроматографию на силикагеле (200-300 меш) использовали для очистки продуктов; где силикагель (200-300 меш) был изготовлен Qingdao Ocean Chemical Factory, и пластина GF-254 из силикагеля была изготовлена Yantai Jiangyou Silicone Development Co., Ltd.
Получение промежуточного соединения H
Соединение A растворяли в DME и H2O, затем добавляли пиридин (2,5 экв.), в раствор добавляли Br2 (1,25 экв.) при -10°C и перемешивали при -10°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали на нутче и 3 раза промывали водой. Осадок на фильтре погружали в воду на 2 часа, затем снова фильтровали на нутче и затем осадок на фильтре высушивали с получением соединения B.
Соединение B растворяли в THF, добавляли 2 M боргидрид лития в тетрагидрофуране (1 экв.) при 0°C и продолжали осуществление реакции. Исходные материалы полностью прореагировали через 1 час, затем реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного хлорида аммония, добавляли этилацетат и добавляли воду для экстрагирования, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение C посредством колоночной хроматографии на силикагеле.
Соединение C растворяли в изопропаноле, добавляли 4 M HCl в метаноле (6 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения D, которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.
Соединение D растворяли в метаноле, добавляли 10% палладий на угле (0,2 экв.) и перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода, затем добавляли карбонат натрия с доведением pH до щелочного, смесь высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение E посредством колоночной хроматографии на силикагеле.
Соединение E растворяли в н-бутаноле и добавляли соединение F (1,5 экв.) и триэтиламин (2 экв.), затем смесь подвергали реакции в условиях микроволнового излучения при 120°C в течение 1 часа, высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение G посредством колоночной хроматографии на силикагеле.
Соединение G растворяли в смешанном растворителе из уксусной кислоты и воды. На ледяной бане добавляли водный раствор нитрита натрия (1,2 экв.). После осуществления реакции в течение 1 часа добавляли этилацетат для экстрагирования. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение H посредством колоночной хроматографии на силикагеле.
Получение соединения S1
В защитной атмосфере азота соединение H растворяли в ацетонитриле и соединение 1-1 (1,3 экв.) и DIPEA (3 экв.) добавляли в раствор. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и исходные материалы полностью прореагировали. Затем растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение 1-2 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=30:1).
Соединение 1-2 растворяли в ацетонитриле, затем в раствор добавляли пиридин (3 экв.) и сульфамилхлорид (1,2 экв.) при 0°C. После перемешивания в течение 2 часов исходные материалы полностью прореагировали. Затем растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение S1 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=20:1). 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,40 (s, 1H), 7,28 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,24 (q, J=7,8, 6,2 Гц, 1H), 7,16 (q, J=7,5, 6,2 Гц, 1H), 5,99 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,60 (qd, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 4,58 (td, J=4,6, 1,8 Гц, 1H), 4,41 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,24 (dd, J=9,8, 7,2 Гц, 1H), 3,11 (ddd, J=15,9, 8,7, 3,6 Гц, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,45 (ddd, J=14,0, 8,0, 2,0 Гц, 1H), 2,38-2,27 (m, 2H), 2,10 (dq, J=12,9, 8,4 Гц, 1H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 446,1.
Получение соединения S2
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S2 получали посредством применения соединения 2-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,36 (s, 1H), 7,42 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (q, J=7,1 Гц, 1H), 7,14-7,05 (m, 2H), 5,59 (dt, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 4,90 (s, 2H),4,56 (t, J=4,6 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,6, 7,6 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,2 Гц, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,60 (ddd, J=12,9, 7,6, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (dd, J=14,0, 8,2 Гц, 1H), 2,35-2,25 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 460,2.
Получение соединения S3
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S3 получали посредством применения соединения 3-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,40 (s, 1H), 7,27 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,09 (d, J=3,4 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=5,1, 3,6 Гц, 1H), 5,60 (td, J=8,0, 5,3 Гц, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,57 (d, J=4,6 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,5 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,7, 7,3 Гц, 1H), 2,90 (h, J=8,6 Гц, 1H), 2,59 (ddd, J=12,8, 7,6, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,1, 8,2, 1,8 Гц, 1H), 2,35-2,25 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 448,1.
Получение соединения S4
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S4 получали посредством применения соединения 4-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,38 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,34 (dt, J=5,9, 3,0 Гц, 2H), 5,60 (td, J=8,1, 5,3 Гц, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,57 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,5 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,7, 7,3 Гц, 1H), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,59 (ddd, J=12,7, 7,5, 4,8 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,1, 8,2, 1,8 Гц, 1H), 2,38-2,24 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 432,1.
Получение соединения S5
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S5 получали посредством применения соединения 5-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,35 (s, 1H), 7,19 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,58 (qd, J=7,9, 5,0 Гц, 1H), 4,56 (t, J=4,4 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,5 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,89 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,24 (q, J=7,9, 7,3 Гц, 2H), 2,90 (h, J=8,6 Гц, 1H), 2,59 (ddd, J=12,8, 7,5, 4,6 Гц, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,37-2,23 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 432,1.
Получение соединения S6
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S6 получали посредством применения соединения 6-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,33-7,21 (m, 4H), 7,16 (dq, J=11,3, 7,1, 5,7 Гц, 1H), 5,57 (qd, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 4,56 (t, J=4,7 Гц, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,31-4,17 (m, 2H), 3,85 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,01 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,89 (tt, J=11,6, 6,2 Гц, 1H), 2,59 (ddd, J=12,6, 7,6, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,1, 8,1, 1,8 Гц, 1H), 2,37-2,24 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 456,3.
Получение соединения S7
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S7 получали посредством применения соединения 7-1 в качестве исходного материала.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,32 (s, 1H), 7,21 (h, J=7,3 Гц, 4H), 7,12 (t, J=7,1 Гц, 1H), 5,63-5,52 (m, 1H), 4,57 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,8, 7,6 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 3,65 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,90 (h, J=8,2 Гц, 1H), 2,74 (q, J=7,9 Гц, 2H), 2,59 (ddd, J=12,8, 7,6, 4,9 Гц, 1H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,30 (dd, J=11,6, 7,8 Гц, 2H), 2,03 (p, J=7,5 Гц, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 470,2.
Получение соединения S8
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S8 получали посредством применения соединения 8-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,32 (s, 1H), 5,58 (qd, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,5 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,7, 7,3 Гц, 1H), 3,61 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,90 (ddt, J=9,7, 6,6, 3,3 Гц, 1H), 2,59 (ddd, J=14,2, 7,5, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,0, 8,1, 1,8 Гц, 1H), 2,36-2,26 (m, 2H), 1,72 (dp, J=15,0, 7,2 Гц, 2H), 1,42 (q, J=7,7, 6,7 Гц, 2H), 1,35 (dt, J=7,5, 3,9 Гц, 4H), 0,91 (m, 3H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 436,3.
Получение соединения S9
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S9 получали посредством применения соединения 9-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,43 (s, 1H), 7,33-7,17 (m, 4H), 5,90 (d, J=5,0 Гц, 1H), 5,63 (qd, J=7,9, 5,1 Гц, 1H), 4,75 (td, J=5,1, 2,0 Гц, 1H), 4,58 (td, J=4,6, 1,8 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,25 (dd, J=16,5, 5,2 Гц, 1H), 3,03 (dd, J=16,5, 2,0 Гц, 1H), 2,92 (ttd, J=9,7, 7,3, 4,3 Гц, 1H), 2,62 (ddd, J=14,1, 7,4, 4,6 Гц, 1H), 2,46 (ddd, J=14,0, 8,1, 2,0 Гц, 1H), 2,37-2,28 (m, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 462,5.
Получение соединения S10
Соединение 10-1 растворяли в ацетонитриле, затем в раствор добавляли триэтиламин (2 экв.) и ангидрид BOC (1,05 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов исходные материалы полностью прореагировали. Затем растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и получали соединение 10-2 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=30:1).
Соединение 10-2 добавляли в пробирку, заполненную дихлорметаном, под давлением. В защитной атмосфере азота в раствор добавляли оксид серебра (5 экв.) и метилйодид (6 экв.). После нагревания и осуществления реакции при 80°C в течение 30 минут исходные материалы полностью прореагировали, смесь фильтровали на нутче с диатомовой землей, фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 10-3 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=20:1).
Соединение 10-3 растворяли в дихлорметане и в реакционный раствор добавляли 4 M HCl в диоксане. Через 30 минут растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 10-4.
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S10 получали посредством применения соединения 10-4 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,45 (s, 1H), 7,35-7,14 (m, 4H), 6,00 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,44-4,33 (m, 2H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,38 (d, J=7,9 Гц, 3H), 3,17 (qd, J=16,4, 4,3 Гц, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,61 (dt, J=12,7, 5,7 Гц, 1H), 2,46 (ddd, J=12,7, 7,8, 4,5 Гц, 1H), 2,33 (t, J=7,2 Гц, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 476,4.
Получение соединения S11
Соединение 10-2 растворяли в дихлорметане и в раствор добавляли триэтиламин (1,5 экв.). Затем в реакционный раствор добавляли метилсульфонилхлорид (1,1 экв.) при 0°C. После осуществления реакции при комнатной температуре в течение 1 часа исходные материалы полностью прореагировали, растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания, остаток растворяли этилацетатом и 3 раза промывали водой, затем промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 11-1.
Соединение 11-1 растворяли в DMF и в раствор добавляли азид натрия (1,5 экв.), затем реакцию осуществляли на масляной бане при 90°C в течение 5 часов. Исходные материалы полностью прореагировали, DMF концентрировали, затем остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой 3 раза, затем промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 11-2.
Соединение 11-2 растворяли в ацетонитриле и в раствор добавляли 10% Pd/C (0,2 экв.). После осуществления реакции в течение 6 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода исходные материалы полностью прореагировали. Смесь фильтровали на нутче с диатомовой землей и фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 11-3 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=40:1).
Соединение 11-3 растворяли в дихлорметане и в раствор добавляли DIPEA (1,5 экв.). Затем в реакционный раствор добавляли метилсульфонилхлорид (1,2 экв.) при 0°C. После осуществления реакции при 0°C в течение 1 часа исходные материалы полностью прореагировали. Реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного хлорида аммония, затем добавляли дихлорметан и воду для экстрагирования. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 11-4 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=80:1).
Соединение 11-4 растворяли в дихлорметане и в реакционный раствор добавляли 4 M HCl в диоксане. Через 30 минут растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 11-5.
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S11 получали посредством применения соединения 11-5 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,38 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,24 (dt, J=19,5, 2,4 Гц, 4H), 6,17 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,72 (q, J=9,0 Гц, 1H), 4,57 (t, J=4,5 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,91-3,74 (m, 2H), 3,37 (d, J=1,4 Гц, 3H), 3,21 (s, 1H), 3,03-2,84 (m, 2H), 2,59 (q, J=5,8, 5,2 Гц, 1H), 2,43 (dd, J=14,2, 8,1 Гц, 1H), 2,37-2,25 (m, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 533,6.
Получение соединения S12
Ссылались на пример синтеза соединений S10 и S11, при этом соединение S12 получали посредством применения соединения 12-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,42 (s, 1H), 7,33 (ddd, J=31,4, 19,3, 7,4 Гц, 4H), 6,11 (d, J=6,6 Гц, 1H), 5,66-5,55 (m, 1H), 5,05 (q, J=6,5 Гц, 1H), 4,56 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,2 Гц, 1H), 3,75 (d, J=15,1 Гц, 1H), 3,64 (d, J=15,1 Гц, 1H), 3,36 (d, J=7,6 Гц, 5H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,38-2,23 (m, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 533,6.
Получение соединения S13
В защитной атмосфере аргона соединение 13-1 растворяли в THF и в раствор по каплям добавляли HMDLi (2 экв.) при 0°C, затем осуществляли реакцию при 0°C в течение 1 часа. Затем трет-бутил-N,N-бис(2-хлорэтил)карбамат (1 экв.) разбавляли с помощью THF, по каплям добавляли в реакционную колбу и продолжали осуществление реакции в течение 2 часов. Исходные материалы полностью прореагировали. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, реакционный раствор концентрировали, растворяли этилацетатом и добавляли воду для экстрагирования. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 13-2 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=40:1).
Соединение 13-2 растворяли в THF и в раствор добавляли 9-BBN (3 экв.). После осуществления реакции при 70°C в течение 3 часов исходные материалы полностью прореагировали. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, в реакционный раствор добавляли 3 М раствор NaOH (1,2 экв.) и 30% раствор пероксида водорода (1,2 экв.) и осуществляли реакцию при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционный раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом и добавляли воду для экстрагирования. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 13-3.
Соединение 13-3 растворяли в дихлорметане и в раствор добавляли PDC (2,1 экв.). После осуществления реакции в течение 10 часов при комнатной температуре исходные материалы полностью прореагировали. Смесь фильтровали на нутче с диатомовой землей и фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 13-4 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=8:1).
В защитной атмосфере азота соединение 13-4 растворяли в безводном толуоле посредством применения водоотделителя и в раствор добавляли S-фенэтиламин (1,2 экв.) и безводный хлорид цинка (0,03 экв.), после нагревания реакционной смеси с обратным холодильником посредством конденсирования в течение 8 часов исходные материалы полностью прореагировали. Растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и остаток растворяли этилацетатом, последовательно два раза промывали с помощью 0,1 М раствора NaOH, один раз промывали насыщенным раствором хлорида аммония, один раз промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 13-5.
В защитной атмосфере азота соединение 13-5 растворяли в безводном метаноле и в раствор партиями добавляли боргидрид натрия (1 экв.) при -40°C, затем температуру реакционной смеси медленно повышали до 0°C и продолжали осуществление реакции в течение 2 часов. Исходные материалы полностью прореагировали, затем реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и реакционный раствор концентрировали, растворяли этилацетатом и экстрагировали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали посредством ротационного выпаривания с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в эфире, в раствор добавляли 2 М HCl в эфире до осаждения большого количества твердого вещества, затем фильтровали на нутче с получением соединения 13-6.
Соединение 13-6 растворяли в метаноле и в реакционную смесь добавляли 10% Pd/C (0,2 экв.) и формиат аммония (20 экв.). После осуществления реакции в течение 24 часов при 60°C исходные материалы полностью прореагировали. Смесь фильтровали на нутче с диатомовой землей, фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания и остаток растворяли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 13-7 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=10:1).
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S13 получали посредством применения соединения 13-7 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,42-8,35 (m, 1H), 7,27 (ddd, J=16,2, 9,9, 6,8 Гц, 4H), 6,06 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,60 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 4,11 (d, J=13,6 Гц, 2H), 3,15-2,85 (m, 4H), 2,59 (q, J=7,1, 5,9 Гц, 1H), 2,44 (dd, J=14,1, 8,1 Гц, 1H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,09 (tt, J=12,4, 6,1 Гц, 1H), 1,97 (dd, J=13,0, 8,2 Гц, 1H), 1,73-1,56 (m, 3H), 1,49 (s, 9H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 615,4.
Получение соединения S14
Соединение S13 растворяли в метаноле, в реакционный раствор добавляли 2 М раствор HCl в метаноле и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Исходные материалы полностью прореагировали. Растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания и смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение S14 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=20:1). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,40 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,29-7,17 (m, 2H), 6,04 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,61 (dt, J=8,1, 4,0 Гц, 1H), 4,57 (dt, J=4,6, 2,4 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,07 (d, J=12,9 Гц, 2H), 2,92 (qd, J=9,8, 7,8, 3,1 Гц, 3H), 2,80 (td, J=12,7, 2,7 Гц, 1H), 2,61 (ddd, J=14,0, 7,5, 4,5 Гц, 1H), 2,45 (ddd, J=14,1, 8,2, 1,9 Гц, 1H), 2,32 (ddd, J=9,7, 6,8, 3,6 Гц, 2H), 2,17 (td, J=13,0, 4,2 Гц, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,82-1,56 (m, 3H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 515,6.
Получение соединения S15
Соединение S14 растворяли в DMF и в раствор добавляли DIPEA (2 экв.) и метилйодид (1,05 экв.), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Исходные материалы полностью прореагировали, DMF концентрировали, затем остаток разбавляли этилацетатом, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения S15. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,40 (s, 1H), 7,32 (d, J=4,0 Гц, 2H), 7,29-7,19 (m, 2H), 6,03 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,66-5,56 (m, 1H), 4,57 (td, J=4,5, 1,9 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 2,88 (ddd, J=26,1, 12,6, 8,6 Гц, 4H), 2,61 (ddd, J=13,9, 7,5, 4,6 Гц, 1H), 2,45 (ddd, J=14,0, 8,1, 1,8 Гц, 1H), 2,39-2,20 (m, 8H), 1,88 (ddd, J=26,8, 13,3, 8,8 Гц, 2H), 1,76-1,59 (m, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 529,6.
Получение соединения S16
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S16 получали посредством применения соединения 16-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,42 (s, 1H), 7,25-7,01 (m, 3H), 5,66-5,56 (m, 1H), 4,58 (t, J=4,5 Гц, 1H), 4,41 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,24 (dd, J=9,7, 7,3 Гц, 1H), 3,21 (dt, J=8,0, 3,9 Гц, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,62 (ddd, J=12,7, 7,5, 4,8 Гц, 1H), 2,45 (dd, J=14,1, 8,2 Гц, 1H), 2,36-2,19 (m, 3H), 1,51-1,36 (m, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 504,2.
Получение соединения S17
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S17 получали посредством применения соединения 17-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9,00-8,93 (m, 1H), 7,63 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,42 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,29-4,20 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,41 (dd, J=10,7, 7,6 Гц, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 446,4.
Получение соединения S18
В защитной атмосфере азота соединение H растворяли в DMF и в раствор добавляли соединение 18-1 (1,5 экв.), Pd2(dba)3 (0,1 экв.), Cs2CO3 (2,5 экв.), Xantohos (0,3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и исходные материалы полностью прореагировали. Смесь фильтровали на нутче и фильтрат высушивали посредством ротационного выпаривания, затем получали соединение 18-2 посредством колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=20:1).
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S18 получали посредством применения соединения 18-2 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,33 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,31 (d, J=3,4 Гц, 1H), 7,22 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,13 (dtd, J=18,1, 7,1, 1,3 Гц, 2H), 6,61 (d, J=3,4 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,5 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,7, 7,2 Гц, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,53-2,41 (m, 1H), 2,33 (s, 2H). MS(ESI): [M+Na]+ масса/заряд 467,3.
Получение соединения S19
Ссылались на пример синтеза соединения S18, при этом соединение S19 получали посредством применения соединения 19-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,36 (s, 1H), 8,21-8,11 (m, 1H), 7,79-7,62 (m, 2H), 7,48 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (t, J=6,9 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,34 (t, J=8,7 Гц, 2H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 446,4.
Получение соединения S20
Соединение 20-1 растворяли в метаноле и в раствор добавляли тионилхлорид (2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов и исходные материалы полностью прореагировали. Затем растворитель высушивали посредством ротационного выпаривания с получением соединения 20-2.
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S20 получали посредством применения соединения 20-2 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,37 (s, 1H), 6,09-5,95 (m, 2H), 5,64-5,55 (m, 1H), 5,46 (ddd, J=8,2, 5,8, 2,0 Гц, 1H), 4,57 (td, J=4,6, 1,9 Гц, 1H), 4,40 (dd, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (tt, J=6,2, 2,7 Гц, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,75 (dt, J=13,7, 8,5 Гц, 1H), 2,60 (ddd, J=14,0, 7,5, 4,6 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,0, 8,1, 1,8 Гц, 1H), 2,31 (ddd, J=9,5, 6,9, 3,3 Гц, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 454,4.
Получение соединения S21
Ссылались на пример синтеза соединения S1, при этом соединение S21 получали посредством применения соединения 21-1 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,33 (s, 1H), 5,58 (qd, J=8,0, 4,9 Гц, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 4,40 (dd, J=9,8, 7,4 Гц, 1H), 4,22 (dd, J=9,8, 7,3 Гц, 1H), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,59 (ddd, J=13,9, 7,4, 4,7 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=14,0, 8,2, 1,9 Гц, 1H), 2,30 (ddd, J=9,7, 6,8, 3,8 Гц, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,83 (h, J=4,3, 3,8 Гц, 2H), 1,68 (tq, J=11,9, 7,9, 6,2 Гц, 4H). MS(ESI): [M+H]+ масса/заряд 398,4.
Биологическая оценка
Настоящее изобретение дополнительно описано и пояснено далее в данном документе в комбинации с тестовые примерами, но эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Экспериментальный пример: тест в отношении ингибирования активности фермента NAE некоторыми соединениями из раздела Примеры на молекулярном уровне
1. Эксперимент для предварительной оценки ингибирования активности фермента NAE соединениями на молекулярном уровне
Использовали технологию гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) с выявлением ингибирующего эффекта соединения в отношении активности фермента NAE in vitro. Стадии осуществления эксперимента были следующими:
(1) реакционный буфер для фермента получали с применением 50 мМ HEPES (pH 7,5), 0,05% BSA, 5 мМ MgCl2, 20 мкМ ATP, 250 мкМ L-глутатиона;
(2) фермент NAE (человеческий рекомбинантный APPBP1/UBA3) получали в концентрации 4 нМ и субстрат получали в смеси, содержащей 600 нМ His6-NEDD8 и 320 нМ GST-UBE2M/Ubc12;
(3) тестируемое соединение разбавляли до 40 мкМ и затем осуществляли 10-кратное градиентное разбавление;
(4) 10 мкл реакционной системы получали в 384-луночном планшете и добавляли 5 мкл фермента NAE, 2,5 мкл смешанного субстрата и 2,5 мкл тестируемого соединения. Конечная реакционная система содержала 2 нМ фермента NAE, 150 нМ His6-NEDD8, 80 нМ GST-UBE2M/Ubc12 и 10 мкМ исходного тестируемого соединения. Подготавливали лунки в двух повторностях на группу и дополнительно подготавливали отрицательный контроль без фермента и контрольную группу с ферментом;
(5) планшет инкубировали на встряхивателе при 27°C в течение 2 ч, затем добавляли 10 мкл стоп-раствора: 0,1 M HEPES (pH 7,5), 0,05% Tween 20, 20 мМ EDTA, 410 мМ KF, антитела к 6HIS-Eu, меченные криптатом (CisBio, 1:200), антитело к GST-XL665 (CisBio, 1:200);
(6) планшет выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, затем осуществляли считывание планшета с помощью прибора для определения меченного флуоресцентной меткой фермента (PE Envision) с источником возбуждающего света от Lance и длиной волны поглощения, составляющей 620 нм/665 нм.
(7) степень ингибирования, обеспечиваемую соединением, рассчитывали с помощью следующей формулы:
a. Обработка значений, полученных в ходе считывания: (665/620)*10000 среднее значение - среднее значение для группы отрицательного контроля
C. IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения GraphPad.
2. Эксперимент для предварительной оценки ингибирования активности фермента NAE соединениями на молекулярном уровне
Таблица 1. Ингибирующие эффекты, обеспечиваемые некоторыми соединениями из раздела Примеры в отношении активности фермента NAE
* A указывает на то, что IC50 < 100 нМ, B указывает на то, что 100 нМ ≤ IC50 < 1 мкМ, C указывает на то, что IC50 ≥ 1 мкМ.
Экспериментальный пример: ингибирующие эффекты, обеспечиваемые некоторыми соединениями из раздела Примеры в отношении пролиферирующей активности клетки HCT-116
Ингибирующие эффекты, обеспечиваемые соединениями в отношении пролиферации клеток рака толстой кишки человека HCT-116, выявляли посредством способа с применением сульфородамина B (SRB). Конкретные стадии были следующими: клетки HCT-116 в логарифмической фазе роста высевали в 96-луночный культуральный планшет при подходящей плотности в количестве 90 мкл на лунку. После культивирования в течение ночи добавляли соединения в разных концентрациях для реакции в течение 72 ч. и подготавливали контрольную группу с растворителем (отрицательный контроль). Через 72 ч. воздействия соединений на клетки эффекты соединений на пролиферацию клеток выявляли с применением способа с применением SRB следующим образом. Раствор для культивирования удаляли и добавляли 100 мкл/лунка 10% трихлоруксусной кислоты (TCA), предварительно охлажденной при 4°C, фиксировали при 4°C в течение 1 ч, затем 5 раз промывали дистиллированной водой и естественным образом высушивали на воздухе; добавляли 100 мкл/лунка раствора SRB (4 мг/мл), полученного посредством добавления 1% ледяной уксусной кислоты, окрашивали при комнатной температуре в течение 15 минут; надосадочную жидкость удаляли, 5 раз промывали 1% уксусной кислотой и высушивали на воздухе; добавляли 150 мкл/лунка раствора Tris (10 мМ), затем отстаивали при комнатной температуре в течение 15 минут; наконец использовали прибор SpectraMax 190 для определения меченного фермента в микропланшете с покрытием всех значений длины волны с длиной волны для измерения, составляющей 560 нм.
Степень ингибирования (%), обеспечиваемую соединением в отношении роста опухолевых клеток, рассчитывали с помощью следующей формулы:
степень ингибирования (%) = (OD в контрольной лунке - OD в лунке с введенным образцом) / OD в контрольной лунке × 100%
Таблица 2. Ингибирующие эффекты, обеспечиваемые некоторыми соединениями из раздела Примеры в отношении пролиферации клеток HCT-116
* A указывает на то, что IC50 <10 нМ, B указывает на то, что 10 нМ ≤ IC50 < 100 мкМ, C указывает на то, что IC50 ≥ 100 мкМ.
Каждый из технических признаков упомянутых выше вариантов осуществления можно произвольно комбинировать. Для упрощения описания описаны не все возможные комбинации каждого из технических признаков в вышеуказанных вариантах осуществления. Однако все комбинации данных технических
признаков должны рассматриваться как входящие в объем настоящего изобретения, если такие комбинации не противоречат друг другу.
Вышеупомянутые варианты осуществления всего лишь иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, которые описаны конкретно и подробно, но их не следует считать ограничивающими объем настоящего изобретения. Следует отметить, что специалистами в данной области техники могут быть выполнены несколько вариаций и улучшений без отступления от идеи настоящего изобретения, и все они находятся в пределах объема правовой охраны настоящего изобретения. Следовательно, объем правовой охраны настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения.
Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы (IV), его соль, фармацевтическую композицию, его содержащую, и применение. В формуле (IV) R7 выбран из С1-С6алкила, необязательно замещенного 5-членным гетероарилом, выбранным из фурила или тиенила, или шести-десятичленным арилом, который необязательно замещен галогеном; С3-С8циклоалкила, который может быть конденсирован с фенилом и является необязательно замещенным гидроксилом, С1-С6 алкоксигруппой, фенилом, необязательно замещенным 1-2 атомами галогена, или , где R15 представляет собой С1-C6алкил; С3-С8 ненасыщенного углеводородного кольца, замещенного -COOR17 группой, где R17 представляет собой C1-C6алкил; группы, где R14 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6алкила и -Boc; 5-членного гетероциклила, содержащего 1-2 атома азота, конденсированного с фенилом; 5-членного гетероарила, содержащего 2 атома азота, конденсированного с фенилом; и группы. Технический результат – соединение формулы (IV), обладающее селективной ингибирующей активностью в отношении NAE. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
(IV)
1. Соединение триазолопиримидина, характеризующееся структурой, представленной формулой (IV)
где R7 выбран из группы, состоящей из:
С1-С6алкила, необязательно замещенного 5-членным гетероарилом, выбранным из фурила или тиенила, или шести-десятичленным арилом, который необязательно замещен галогеном;
С3-С8циклоалкила, который может быть конденсирован с фенилом и является необязательно замещенным гидроксилом, С1-С6алкоксигруппой, фенилом, необязательно замещенным 1-2 атомами галогена, или где R15 представляет собой С1-С6алкил;
С3-С8 ненасыщенного углеводородного кольца, замещенного -COOR17 группой, где R17 представляет собой С1-С6алкил;
группы, где R14 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила и -Вос;
5-членного гетероциклила, содержащего 1-2 атома азота, конденсированного с фенилом,
5-членного гетероарила, содержащего 2 атома азота, конденсированного с фенилом, и
группы.
2. Соединение триазолопиримидина по п. 1, где R7 выбран из группы, состоящей из С1-С6алкила и следующих групп:
где R13 выбран из группы, состоящей из следующих групп: атома водорода, гидроксила, С1-С6алкоксигруппы и и
q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.
3. Соединение триазолопиримидина по п. 1 или 2, где соединение триазолопиримидина необязательно выбрано из соединений, характеризующихся следующими структурами:
4. Соль триазолопиримидина, полученная из соединения триазолопиримидина по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемой соли.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фермента NAE, содержащая терапевтически эффективное количество соединения триазолопиримидина по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества.
6. Применение соединения триазолопиримидина по любому из пп. 1-3, соли триазолопиримидина по п. 4 или фармацевтической композиции по п. 5 в получении лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с активностью фермента NAE.
7. Применение по п. 6, где заболевание, связанное с активностью фермента NAE, представляет собой заболевание, связанное с активностью фермента NAE в отношении пролиферации клеток.
8. Применение по п. 7, где заболевание, связанное с активностью фермента NAE в отношении пролиферации клеток, представляет собой опухоль.
WO 2006084281 А1, 10.08.2006 | |||
WO 2007092213 A1, 16.08.2007 | |||
WO 2007067559 A1, 14.06.2007 | |||
Eileen M | |||
Peterson et al., Synthesis and biological evaluation of 5'-sulfamoylated purinyl carbocyclic nucleosides | |||
Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol | |||
Скоропечатный станок для печатания со стеклянных пластинок | 1922 |
|
SU35A1 |
Кирпичи для регенераторных решеток | 1925 |
|
SU3991A1 |
Kristinsson Kaukur et al., Herbicidally active sulfamoyl nucleosides | |||
Isolation |
Авторы
Даты
2023-12-19—Публикация
2020-06-12—Подача