АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ АРОМАТИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2020 года по МПК C07D401/10 C07D405/10 C07D409/14 C07D413/10 C07D471/04 C07D487/04 C07D519/00 A61K31/437 A61K31/444 A61K31/5025 A61K31/517 A61K31/5377 A61K31/506 A61P3/10 A61P13/12 A61P17/02 A61P19/02 A61P19/10 A61P27/02 A61P31/12 A61P35/00 

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно китайской заявке на патент № CN 201610613592.3, поданной 29 июля 2016 г. Содержание вышеупомянутой китайской заявки на патент включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники изобретения

[1] Настоящее изобретение относится к азотсодержащему ароматическому гетероциклическому соединению, способу его получения, композиции на его основе и его применению.

Предшествующий уровень техники

[2] Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) представляет собой многофункциональный цитокин, который принимает участие в регуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток посредством сложных сигнальных путей с вовлечением рецепторов клеточной поверхности по аутокринному, паракринному и эндокринному механизмам. TGF-β и разнообразные родственные белки, такие как активины, ингибины, костные морфогенетические белки и мюллеровы ингибирующие факторы, принадлежат к суперсемейству TGF-β (TGF-β s).

[3] Существует три основных клеточных рецептора TGF-β, которые представляют собой рецепторы I типа, II типа и III типа. Рецепторы I типа и II типа представляют собой трансмембранные серин/треониновые киназы, которые наряду с этим осуществляют передачу сигналов. Рецептор III типа не передает сигнал и выполняет функцию транспортировки TGF-β к рецептору II типа, опосредованно влияя на передачу сигнала.

[4] Под сигнальным путем TGF-β главным образом подразумевается сигнальный путь TGF-β-Smad. Семейство белков Smad представляет собой открытые в последние годы белки внутриклеточной передачи сигнала, и у человека известно восемь видов молекул белка Smad. После активации TGF-β, находящегося в виде неактивного белкового комплекса, TGF-β образует бис-димерный рецепторный комплекс с рецептором II типа (TGFβR II) и рецептором I типа (TGFβR I, также известным как ALK5 (активинподобная киназа 5)). Рецептор II типа фосфорилируется и активирует рецептор I типа. Рецептор I типа фосфорилирует молекулу белка Smad (Smad2/3), которая затем высвобождается в цитозоль и образует комплекс с белком Smad4. Комплекс переносится в ядро и регулирует транскрипцию гена-мишени TGF-β с получением биологических эффектов посредством связывания с разными факторами транскрипции и коактиваторами транскрипции или коингибиторами транскрипции. Сигнальный путь TGF-β-Smad играет важную роль в регуляции пролиферации, дифференцировки, апоптоза, адгезии, миграции клеток, синтеза внеклеточного матрикса, заживления ран и иммунной функции (Nature 2003, 425, 577). В исследованиях показано, что нарушенная передача сигнала TGF-β ассоциирована с множеством заболеваний, например, с раком, фиброзом почек, фиброзом печени, фиброзом легких, вирусной инфекцией, хроническим нефритом, острым нефритом, диабетической нефропатией, остеопорозом, артритом, нарушением заживления ран, образованием язв, поражением роговицы, стенозом сердечного клапана, застойной сердечной недостаточностью, неврологическим расстройством, болезнью Альцгеймера, спайками брюшной полости и подкожными спайками, атеросклерозом и метастазом опухоли. Идеальной мишенью для лечения таких заболеваний является TGFβR I (ALK5), представляющий собой важный узел в сигнальном пути TGF-β. Ингибирование фосфорилирования нисходящего сигнала Smad2 или Smad3 с помощью ALK5 может блокировать или частично блокировать передачу сигналов TGF-β в клетки и устранять нарушения, оказываемые передачей сигналов TGF-β, за счет чего обеспечивается лечение и предупреждение различных заболеваний, опосредованных ALK5 (Nat Rev Drug Discov. 2012 October, 11(10): 790-811; Pharmacology & Therapeutics 147 (2015) 22-31).

[5] Некоторые соединения, которые можно применять в качестве ингибиторов ALK5, были раскрыты в предшествующем уровне техники, например, WO 2012002680, WO 2009022171, WO 2009133070, WO 2004048383, WO 2004013135, WO 2002094833.

[6] Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что новый класс азотсодержащих ароматических гетероциклических соединений можно применять в качестве ингибиторов ALK5, и, таким образом, их можно применять для лечения и предупреждения различный заболеваний, опосредованных ALK5.

Содержание изобретения

[7] Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в получении нового ингибитора ALK5, который принципиально отличается от ингибиторов, известных из уровня техники, для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, опосредованных ALK5.

[8] Настоящее изобретение предусматривает азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль,

,

[9] где

[10] кольцо Z представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом N;

[11] кольцо Q представляет собой бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо;

[12] кольцо A представляет собой замещенное или незамещенное бензольное кольцо или замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо;

[13] кольцо B представляет собой замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо;

[14] Z¹ представляет собой N или C;

[15] Z² представляет собой S, O, N, NR^a1 или CR^2';

[16] Z³ представляет собой S, O, N, NR^a2 или CR^3';

[17] Z⁴ представляет собой S, O, N, NR^a3 или CR^4';

[18] Z⁵ представляет собой N, CR^5' или одинарную связь;

[19] если Z¹ представляет собой N, то Z⁵ представляет собой одинарную связь;

[20] если Z² представляет собой S, O или NR^a1, или Z³ представляет собой S, O или NR^a2, или Z⁴ представляет собой S, O или NR^a3, то Z¹ представляет собой C, и Z⁵ представляет собой одинарную связь;

[21] если Z² представляет собой S или O, Z³ представляет собой N или CR^3', Z⁴ представляет собой N или CR^4', то Z³ и Z⁴ не представляют собой N одновременно;

[22] если Z³ представляет собой S или O, Z² представляет собой N или CR^2', Z⁴ представляет собой N или CR^4', то Z² и Z⁴ не представляют собой N одновременно;

[23] если Z⁴ представляет собой S или O, Z² представляет собой N или CR^2', Z³ представляет собой N или CR^3', то Z² и Z³ не представляют собой N одновременно;

[24] если Z⁵ не представляет собой одинарную связь, Z¹ представляет собой C, то не более одного из Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ представляет собой N;

[25] Y¹ представляет собой S, O, N, NR³ или CR⁴;

[26] Y² представляет собой N, CR⁵ или одинарную связь;

[27] если Y¹ представляет собой S, O или NR³, то Y² представляет собой одинарную связь;

[28] если Y¹ представляет собой N или CR⁴, то Y² представляет собой N или CR⁵;

[29] A¹ представляет собой C; каждый из A³ и A⁴ независимо представляет собой N или C, A² представляет собой N, O, S, CR^a4, CR¹⁰ или CR¹³, R¹³ представляет собой галоген, дейтерий или циано;

[30] каждый из R¹ и R² независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, C_2-8алкенил, C_2-8алкинил, C_3-8циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил или -R⁹, при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C_3-8циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и R¹⁰ (число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3), при этом, если заместителей более чем один, то заместители являются одинаковыми или разными; R⁹ представляет собой -OR^b1, -NR^b2R^b3, -SR^b4, -C(O)OR^b5, -C(O)NR^b6R^b7, -C(O)N(R^b8)OR^b9, -C(O)R^b10, -S(O)R^b11, -S(O)OR^b12, -S(O)₂R^b13, -S(O)₂OR^b14, -OC(O)R^b15, -OC(O)OR^b16, -OC(O)NR^b17R^b18, -N(R^b19)C(O)R^b20, -N(R^b21)C(O)OR^b22, -N(R^b23)C(O)NR^b24R^b25, -N(R^b26)S(O)₂R^b27, -N(R^b28)S(O)₂NR^b29R^b30, -P(O)(OR^b31)(NR^b32R^b33) или -OP(O)(OR^b34)₂; или R^b2 и R^b3, R^b6 и R^b7, R^b17 и R^b18, R^b24 и R^b25, R^b29 и R^b30, R^b32 и R^b33 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, при этом заместитель в замещенном гетероциклиле представляет собой один или более одного R^a6 (число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 4), при этом, если заместителей более чем один, то заместители являются одинаковыми или разными; замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил относится к замещенному или незамещенному 3-10-членному гетероциклилу, содержащему 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S;

[31] каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_2-8алкенил, замещенный или незамещенный C_2-8алкинил, замещенный или незамещенный C_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный C_3-8циклоалкенил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или -R¹⁰⁰; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкила, замещенного 1-3 R¹⁰¹ и/или R¹²¹, C_3-8циклоалкенила, C_3-8циклоалкенила, замещенного 1-3 R¹⁰² и/или R¹²², 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклила, замещенного 1-3 R¹⁰³ и/или R¹²³, арила, арила, замещенного 1-3 R¹⁰⁴ и/или R¹²⁴, гетероарила, гетероарила, замещенного 1-3 R¹⁰⁵ и/или R¹²⁵, R¹⁰⁶ и R¹²⁶; при этом заместитель в замещенном C_2-8алкениле, замещенном C_2-8алкиниле, замещенном C_3-8циклоалкиле, замещенном C_3-8циклоалкениле, замещенном 3-10-членном гетероциклиле, замещенном ариле или замещенном гетероариле выбран из группы, состоящей из R¹⁰⁷ и R¹²⁷ (число заместителей предпочтительно составляет 1-3), при этом, если заместителей более чем один, то заместители являются одинаковыми или разными;

[32] или, если Y¹ представляет собой NR³ или CR⁴, и Y² представляет собой CR⁵, то R¹ и R³, R¹ и R⁴, R⁴ и R⁵, R² и R³ или R² и R⁵ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 5-6-членное ароматическое кольцо или замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо, при этом заместитель в замещенном 5-6-членном ароматическом кольце или замещенном 5-6-членном гетероароматическом кольце выбран из группы, состоящей из R^a5, R¹⁰⁸ и R¹²⁸ (число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 4), при этом, если заместителей более чем один, то заместители являются одинаковыми или разными; замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо относится к замещенному или незамещенному 5-6-членному гетероароматическому кольцу, содержащему 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N;

[33] каждый из R^2', R^3', R^4' и R^5' независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_2-8алкенил, замещенный или незамещенный C_2-8алкинил, замещенный или незамещенный C_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный C_3-8циклоалкенил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил и -R¹¹; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкила, замещенного 1-3 R¹⁰⁹ и/или R¹²⁹, C_3-8циклоалкенила, C_3-8циклоалкенила, замещенного 1-3 R¹⁰¹⁰ или R¹²¹⁰, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклила, замещенного 1-3 R¹⁰¹¹ и/или R¹²¹¹, арила, арила, замещенного 1-3 R¹⁰¹² и/или R¹²¹², гетероарила, гетероарила, замещенного 1-3 R¹⁰¹³ и/или R¹²¹³, R¹⁰¹⁴ и R¹²¹⁴; при этом заместитель в замещенном C_2-8алкениле, замещенном C_2-8алкиниле, замещенном C_3-8циклоалкиле, замещенном C_3-8циклоалкениле, замещенном 3-10-членном гетероциклиле, замещенном ариле или замещенном гетероариле выбран из группы, состоящей из R¹⁰¹⁵ и R¹²¹⁵ (число заместителей предпочтительно составляет 1-3);

[34] каждый из R³, R^a1-a7, R^b1-b34 и R^c1-c38 независимо представляет собой водород, C_1-4ацил, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_6-10арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный C_3-8циклоалкил, замещенный или незамещенный C_3-8циклоалкенил или замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле, замещенном C_6-10ариле, замещенном гетероариле, замещенном C_3-8циклоалкиле, замещенном C_3-8циклоалкениле или замещенном 3-10-членном гетероциклиле выбран из группы, состоящей из галогена, дейтерия, циано, оксо (), C_1-6алкила, C_1-6алкила, замещенного галогеном, арила, гетероарила, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкенила, 3-10-членного гетероциклила, -OR^d1, -NR^d2R^d3, -SR^d4, -C(O)OR^d5, -C(O)NR^d6R^d7, -C(O)N(R^d8)OR^d9, -C(O)R^d10, -S(O)R^d11, -S(O)OR^d12, -S(O)NR^d13R^d14, -S(O)₂R^d15, -S(O)₂OR^d16, -S(O)₂NR^d17R^d18, -OC(O)R^d19, -OC(O)OR^d20, -OC(O)NR^d21R^d22, -N(R^d23)C(O)R^d24, -N(R^d25)C(O)OR^d26, -N(R^d27)C(O)NR^d28R^d29, -N(R^d30)S(O)₂R^d31, -N(R^d32)C(=NR^d33)NR^d34 и -OP(O)(OR^d35)₂; каждый из R^d1-d35 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6алкил или замещенный или незамещенный C_3-8циклоалкил; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле или замещенном C_3-8циклоалкиле выбран из группы, состоящей из галогена, дейтерия, циано, оксо, C_1-6алкила и C_1-6алкила, замещенного галогеном (число заместителей предпочтительно составляет 1-3); или R^d2 и R^d3, R^d6 и R^d7, R^d13 и R^d14, R^d17 и R^d18, R^d21 и R^d22 или R^d28 и R^d29 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, при этом заместитель в замещенном 3-10-членном гетероциклиле выбран из группы, состоящей из R^a7 и R¹²¹⁶ (число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 4);

[35] в определении кольца A и кольца B заместитель в замещенном бензольном кольце или замещенном 5-6-членном гетероароматическом кольце выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного C_2-8алкенила, замещенного или незамещенного C_2-8алкинила, замещенного или незамещенного C_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного C_3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и -R¹⁰¹⁶; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C_3-8циклоалкила, C_3-8циклоалкила, замещенного 1-3 R¹⁰¹⁷ и/или R¹²¹⁷, C_3-8циклоалкенила, C_3-8циклоалкенила, замещенного 1-3 R¹⁰¹⁸ и/или R¹²¹⁸, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклила, замещенного 1-3 R¹⁰¹⁹ и/или R¹²¹⁹, арила, арила, замещенного 1-3 R¹⁰²⁰ и/или R¹²²⁰, гетероарила, гетероарила, замещенного 1-3 R¹⁰²¹ и/или R¹²²¹, R¹⁰²² и R¹²²²; при этом заместитель в замещенном C_2-8алкениле, замещенном C_2-8алкиниле, замещенном C_3-8циклоалкиле, замещенном C_3-8циклоалкениле, замещенном 3-10-членном гетероциклиле, замещенном ариле или замещенном гетероариле выбран из группы, состоящей из R¹⁰²³ и R¹²²³ (число заместителей предпочтительно составляет 1-3);

[36] каждый из R¹⁰ - R¹⁰²³ и R¹¹ независимо представляет собой -OR^c1, -NR^c2R^c3, -SR^c4, -C(O)OR^c5, -C(O)NR^c6R^c7, -C(O)N(R^c8)OR^c9, -C(O)R^c10, -S(O)R^c11, -S(O)OR^c12, -S(O)NR^c13R^c14, -S(O)₂R^c15, -S(O)₂OR^c16, -S(O)₂NR^c17R^c18, -OC(O)R^c19, -OC(O)OR^c20, -OC(O)NR^c21R^c22, -N(R^c23)C(O)R^c24, -N(R^c25)C(O)OR^c26, -N(R^c27)C(O)NR^c28R^c29, -N(R^c30)S(O)₂R^c31, -N(R^c32)S(O)₂NR^c33R^c34, -P(O)(OR^c35)(NR^c36R^c37) или -OP(O)(OR^c38)₂; или R^c2 и R^c3, R^c6 и R^c7, R^c13 и R^c14, R^c17 и R^c18, R^c21 и R^c22, R^c28 и R^c29, R^c33 и R^c34 или R^c36 и R^c37 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, при этом заместитель в замещенном 3-10-членном гетероциклиле представляет собой один или более одного R^a6 (число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 4); при этом, если заместителей более чем один, то заместители являются одинаковыми или разными; замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил относится к замещенному или незамещенному 3-10-членному гетероциклилу, содержащему 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S;

[37] каждый из R¹² - R¹²²³ независимо представляет собой галоген, дейтерий, циано, оксо, C_1-6алкил или C_1-6алкил, замещенный галогеном;

[38] если кольцо Z представляет собой пиридиновое кольцо, R^2', R^4' и R^5' представляют собой водород, R^3' представляет собой водород или метил, R¹, R² и R⁴ представляют собой водород, и R⁵ представляет собой водород или -CH₂CH₂COOH, то фрагмент не представляет собой , или ;

[39] если кольцо Z представляет собой пиримидиновое кольцо, Z⁴ представляет собой N, кольцо B представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом N, и R¹ представляет собой водород, то R⁴ не представляет собой -NR^c2R^c3;

[40] если Z³ представляет собой S, Z² представляет собой CR^2', Z⁴ представляет собой CR^4', и кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, то R^4' не представляет собой -NR^c2R^c3 или -N(R^c23)C(O)R^c24;

[41] если кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, то R² не представляет собой -CH(CO₂H)OC(CH₃)₃;

[42] если кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, и кольцо Z представляет собой тетразольное кольцо, то кольцо B не замещено -CF₃, или фрагмент не представляет собой , , , или ;

[43] если Z² представляет собой S, Z⁴ представляет собой N, и кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, то фрагмент не представляет собой;

[44] если Z² представляет собой O, Z⁴ представляет собой N, кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, и кольцо A представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, то кольцо A не замещено -NR^c2R^c3;

[45] если Z¹ представляет собой N, Z² представляет собой CR^2', Z³ представляет собой CR^3', Z⁴ представляет собой CR^4', и кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, то фрагмент не представляет собой , , , или ;

[46] если Z¹ представляет собой C, Z² представляет собой NR, Z³ представляет собой CR^3', Z⁴ представляет собой CR^4', и кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, то фрагмент не представляет собой ;

[47] если Z² представляет собой O, Z³ представляет собой CR^3', Z⁴ представляет собой CR^4', и кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, то фрагмент не представляет собой ;

[48] если Z² представляет собой S, Z³ представляет собой CR^3', Z⁴ представляет собой CR^4', кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, и кольцо B представляет собой 6-членное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, то кольцо B не замещено -NR^c2R^c3;

[49] если Z² представляет собой S, Z³ представляет собой CR^3', Z⁴ представляет собой CR^4', R¹ представляет собой водород, и Y² представляет собой N, то R⁴ не представляет собой -NR^c2R^c3 или -N(R^c27)C(O)NR^c28R^c29. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в определении R³, R^a1-a7, R^b1-b34, R^c1-c38 заместитель в замещенном C_1-6алкиле, замещенном C_6-10ариле, замещенном гетероариле, замещенном C_3-8циклоалкиле, замещенном C_3-8циклоалкениле или замещенном 3-10-членном гетероциклиле может также представлять собой арил, замещенный галогеном.

[50] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R¹⁰ - R¹⁰²³ и R¹¹ независимо представляет собой оксо () или -C(NH)NR^c2R^c3, где R^c2 и R^c3 определены выше.

[51] В определении вышеуказанных групп или буквенных обозначений:

[52] каждый из 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклила, входящего в состав замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклила, и 3-10-членного гетероциклила, входящего в состав 3-10-членного гетероциклила, замещенного 1-3 R^10x1 и/или R^12x1, независимо предпочтительно представляет собой 3-10-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S; x1 равняется 3, 11 или 19; 3-10-членный гетероциклил предпочтительно представляет собой морфолинил () или тетрагидро-2H-пиранил ();

[53] каждый из арила, арила, входящего в состав замещенного или незамещенного арила, и арила, входящего в состав арила, замещенного 1-3 R^10x2 и/или R^12x2, независимо предпочтительно представляет собой C₆-C₁₀арил; x2 равняется 4, 12 или 20; C₆-C₁₀арил предпочтительно представляет собой фенил или нафтил;

[54] каждый из гетероарила, гетероарила, входящего в состав замещенного или незамещенного гетероарила, и гетероарила, входящего в состав гетероарила, замещенного 1-3 R^10x3 и/или R^12x3, независимо предпочтительно представляет собой C₁-C₁₀гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, O и S; x3 равняется 5, 13 или 21; гетероарил предпочтительно представляет собой ;

[55] галоген предпочтительно представляет собой F, Cl, Br или I;

[56] C_1-4ацил предпочтительно представляет собой формил (-CHO), ацетил (-COCH₃), пропионил (-COCH₂CH₃) или бутирил (-COCH₂CH₂CH₃);

[57] каждый из C_1-6алкила, входящего в состав замещенного или незамещенного C_1-6алкила, и C_1-6алкила независимо предпочтительно представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил или 2,3-диметилбутил;

[58] C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкил, входящий в состав замещенного или незамещенного C_3-8циклоалкила, и C_3-8циклоалкил, входящий в состав C_3-8циклоалкила, замещенного 1-3 R^10x4 и/или R^12x4, независимо представляют собой предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; x4 равняется 1, 9 или 17;

[59] каждый из C_2-8алкенила и C_2-8алкенила, входящего в состав замещенного или незамещенного C_2-8алкенила, независимо предпочтительно представляет собой C₂-C₄алкенил; при этом C₂-C₄алкенил предпочтительно представляет собой винил, аллил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил или 2-метилпропенил;

[60] каждый из C_2-8алкинила и C_2-8алкинила, входящего в состав замещенного или незамещенного C_2-8алкинила, независимо предпочтительно представляет собой C₂-C₄алкинил; при этом C₂-C₄алкинил предпочтительно представляет собой этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил или 3-метилпропинил;

[61] каждый из C_3-8циклоалкенила и C_3-8циклоалкенила, входящего в состав замещенного или незамещенного C_3-8циклоалкенила, независимо предпочтительно представляет собой циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил, циклогептенил, 1,3-циклогексадиенил или 1,4-циклогексадиенил; x5 равняется 2, 10 или 18.

[62] В определении кольца Z 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом N, предпочтительно представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, где гетероатом представляет собой N или выбран из группы, состоящей из N и O, группы, состоящей из N и S, или группы, состоящей из N, O и S.

[63] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения во фрагменте Z¹ представляет собой N или C; Z² представляет собой S, O, N или CR^2'; R^2' представляет собой H или галоген; Z³ представляет собой S, N или CR^3', R^3' представляет собой H; Z⁴ представляет собой S, N, NR^a3 или CR^4', R^a3 представляет собой водород или C_1-6алкил, R^4' представляет собой водород, C_1-6алкил или галоген; Z⁵ представляет собой CR^5' или одинарную связь, R^5' представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6алкил или -R¹¹, где заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из дейтерия и галогена; R¹¹ представляет собой -OR^c1, R^c1 представляет собой C_1-6алкил. В определении R^5' замещенный C_1-6алкил предпочтительно представляет собой или .

[64] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в определении кольца Z 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом N, предпочтительно представляет собой пиридиновое кольцо, пиразольное кольцо или тиазольное кольцо.

[65] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фрагмент предпочтительно представляет собой , , , или .

[66] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом N, предпочтительно представляет собой пиридиновое кольцо, пиразиновое кольцо, оксазольное кольцо или 1,2,4-оксадиазольное кольцо.

[67] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фрагмент предпочтительно представляет собой , , , , , , , , , или .

[68] В определении кольца Q 5-6-членное гетероароматическое кольцо предпочтительно представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

[69] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения во фрагменте Y² может также представлять собой NR^5y1; где R^5y1 определен как R⁵. Если Y¹ представляет собой CR⁴, и Y² представляет собой NR^5y1, то R⁴ и R^5y1 вместе с атом, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо, при этом заместитель, присоединенный к 5-6-членному гетероароматическому кольцу, выбран из группы, состоящей из R^a5, R¹⁰⁸ и R¹²⁸ (число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 4); при этом, если заместителей более чем один, то заместители являются одинаковыми или разными; замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо относится к замещенному или незамещенному 5-6-членному гетероароматическому кольцу, содержащему 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S и N. Если Y¹ представляет собой CR⁴, и Y² представляет собой NR^5y1, то R⁴ и R^5y1 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют имидазольное кольцо.

[70] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения во фрагменте Y¹ представляет собой S или CR⁴; R⁴ представляет собой водород или галоген; Y² представляет собой N, CR⁵ или одинарную связь, R⁵ представляет собой водород, галоген, циано или -R¹⁰⁰; -R¹⁰⁰ представляет собой -OR^c1, -C(O)OR^c5, -C(O)NR^c6R^c7 или -C(O)R^c10, R^c1 представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил или замещенный или незамещенный C_6-10арил; R^c5 представляет собой C_1-6алкил; R^c6 и R^c7 представляют собой водород; R^c10 представляет собой C_1-6алкил; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из арила или арила, замещенного галогеном; при этом заместитель в замещенном C_6-10 представляет собой один или более одного атома галогена; R¹ представляет собой водород или галоген; R² представляет собой водород.

[71] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, если во фрагменте R⁵ представляет собой -R¹⁰⁰, и -R¹⁰⁰ представляет собой -OR^c1, в определении R^c1 замещенный C_1-6алкил предпочтительно представляет собой ; замещенный C_6-10арил предпочтительно представляет собой .

[72] В определении кольца Q 5-6-членное гетероароматическое кольцо предпочтительно представляет собой пиридиновое кольцо.

[73] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фрагмент предпочтительно представляет собой (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ и Y² представляют собой CH), (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N), (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CR⁵, R⁵ представляет собой циано) или (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CR⁵, R⁵ представляет собой -R¹⁰⁰, -R¹⁰⁰ представляет собой -OR^c1, R^c1 представляет собой метил).

[74] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фрагмент более предпочтительно представляет собой (R¹ представляет собой F, R² представляет собой водород; Y¹ и Y² представляют собой CH), (R¹ представляет собой водород, R² представляет собой F; Y¹ и Y² представляют собой CH), (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CR⁵, R⁵ представляет собой F), (R¹ и R² представляют собой водород, Y² представляет собой CH, Y¹ представляет собой CR⁴, R⁴ представляет собой F), (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CR⁵, R⁵ представляет собой -R¹⁰⁰, -R¹⁰⁰ представляет собой -C(O)NR^c6R^c7, R^c6 и R^c7 представляют собой водород), (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой S, Y² представляет собой одинарную связь), (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CR⁵, R⁵ представляет собой -R¹⁰⁰, -R¹⁰⁰ представляет собой -OR^c1, R^c1 представляет собой , который представляет собой C_1-6алкил, замещенный "арилом, замещенным галогеном"), (R¹ и R² представляют собой водород; Y¹ представляет собой CR⁴, Y² представляет собой NR^5y1, R⁴ и R^5y1 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют имидазольное кольцо), (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CR⁵, R⁵ представляет собой -R¹⁰⁰, -R¹⁰⁰ представляет собой -OR^c1, R^c1 представляет собой , который представляют собой арил, замещенный галогеном), (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CR⁵, R⁵ представляет собой -R¹⁰⁰, -R¹⁰⁰ представляет собой -C(O)R^c10, R^c10 представляет собой метил) или (R¹ и R² представляют собой водород, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CR⁵, R⁵ представляет собой -R¹⁰⁰, -R¹⁰⁰ представляет собой -C(O)OR^c5, R^c5 представляет собой метил).

[75] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в определении кольца A или кольца B заместитель в замещенном бензольном кольце или замещенном 5-6-членном гетероароматическом кольце выбран из группы, состоящей из циано, C_1-6алкила, гетероарила и R¹⁰¹⁶; R¹⁰¹⁶ представляет собой -NR^c2R^c3, -C(O)OR^c5, -C(O)NR^c6R^c7, -C(O)N(R^c8)OR^c9 или -S(O)NR^c13R^c14, где каждый из R^c2, R^c3, R^c5, R^c6, R^c7, R^c8, R^c9, R^c13 и R^c14 независимо представляет собой водород, C_1-4ацил, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из дейтерия и 3-10-членного гетероциклила, при этом, если заместителей более чем один, то заместители являются одинаковыми или разными. Замещенный C_1-6алкил предпочтительно представляет собой или .

[76] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в определении кольца A или кольца B заместитель в замещенном бензольном кольце или замещенном 5-6-членном гетероароматическом кольце выбран из группы, состоящей из -NR^c2R^c3, -C(O)OR^c5, -C(O)NR^c6R^c7, -C(O)N(R^c8)OR^c9 и -S(O)NR^c13R^c14, где каждый из R^c2 и R^c3 независимо представляет собой водород или C_1-4ацил; R^c5 представляет собой водород или C_1-6алкил; каждый из R^c6 и R^c7 независимо представляет собой водород, C_1-4ацил, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил, R^c8 и R^c9 представляют собой водород; R^c13 и R^c14 представляют собой водород. -NR^c2R^c3 предпочтительно представляет собой или . -C(O)OR^c5 предпочтительно представляет собой , или . -C(O)NR^c6R^c7 предпочтительно представляет собой , , , , , , или . -C(O)N(R^c8)OR^c предпочтительно представляет собой . -S(O)NR^c13R^c14 предпочтительно представляет собой .

[77] В определении кольца A или кольца B замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо предпочтительно представляет собой замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

[78] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в определении кольца A или кольца B замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо предпочтительно представляет собой замещенное или незамещенное пиридиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиримидиновое кольцо, замещенное или незамещенное имидазольное кольцо, замещенное или незамещенное пиразольное кольцо, замещенное или незамещенное триазольное кольцо или замещенное или незамещенное фурановое кольцо.

[79] В определении кольца A или кольца B замещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо предпочтительно представляет собой , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .

[80] В определении кольца A или кольца B замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо более предпочтительно представляет собой замещенное или незамещенное пиразиновое кольцо или замещенное или незамещенное пиридазиновое кольцо.

[81] В определении кольца A или кольца B замещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо более предпочтительно представляет собой , , , , , , , , или .

[82] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в определении кольца A A¹ представляет собой C; A² представляет собой C; каждый из A³ и A⁴ независимо представляет собой N или C, и A³ и A⁴ не представляют собой N одновременно.

[83] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо A предпочтительно представляет собой пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо или бензольное кольцо; кольцо B предпочтительно представляет собой замещенное или незамещенное имидазольное кольцо, замещенное или незамещенное пиримидиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиридиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиридазиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиразиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиразольное кольцо, замещенное или незамещенное триазольное кольцо или замещенное или незамещенное фурановое кольцо.

[84] В формуле I фрагмент предпочтительно представляет собой , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .

[85] В формуле I фрагмент более предпочтительно представляет собой , , , , , , , , , , или .

[86] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в определении кольца B, если заместитель в замещенном 5-6-членном гетероароматическом кольце представляет собой замещенный C_1-6алкил, то заместитель в замещенном C_1-6алкиле не представляет собой -NH₂.

[87] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, если кольцо B представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, то 5-6-членное гетероароматическое кольцо не представляет собой пиразольное кольцо.

[88] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, если кольцо B представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, то 5-6-членное гетероароматическое кольцо не представляет собой триазольное кольцо (), где атом N в положении 1 и атом С в положении 2 присоединены к кольцу A.

[89] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, если кольцо B представляет собой замещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо, то замещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо не представляет собой , где атом N в положении 1 и атом С в положении 2 присоединены к кольцу A.

[90] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения во фрагменте в определении кольца B атомы, присоединенные к A³, представляют собой атомы углерода.

[91] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо B предпочтительно представляет собой замещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо, при этом заместитель в замещенном 5-6-членном гетероароматическом кольце предпочтительно расположен при атоме углерода (более предпочтительно расположен при атоме углерода, присоединенном к A³ во фрагменте ); число заместителей предпочтительно составляет 1.

[92] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Z¹ предпочтительно представляет собой C; Z² предпочтительно представляет собой S или CR^2'; Z³ предпочтительно представляет собой CR^3'; Z⁴ предпочтительно представляет собой CR^4'; Z⁵ предпочтительно представляет собой CR^5' или одинарную связь; любой из R^2', R^3', R^4' и R^5' независимо предпочтительно представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6алкил или -R¹⁰; A¹ предпочтительно представляет собой C; любой из A³ и A⁴ независимо предпочтительно представляет собой N или C, A² предпочтительно представляет собой CR^a4, CR¹⁰ или CR¹³; Y¹ предпочтительно представляет собой CR⁴; Y² предпочтительно представляет собой N или CR⁵.

[93] В настоящем изобретении азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из

[94] Настоящее изобретение также предусматривает способ получения азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, включающий осуществление реакции сочетания соединения, представленного формулой I-1, с соединением, представленным формулой I-2, как показано ниже;

,

[95] где X¹ представляет собой Cl, Br, I или -OSO₂CF₃, X² представляет собой -BF₃K или -B(OR³⁵)₂;

[96] или X² представляет собой Cl, Br, I или -OSO₂CF₃, X¹ представляет собой -BF₃K или -B(OR³⁵)₂;

[97] где R³⁵ представляет собой водород или C₁-C₆алкил, или два OR³⁵ вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют

,

[98] где R¹, R², Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Y¹, Y², A¹, A², A³, A⁴, кольцо Z, кольцо Q, кольцо A и кольцо B определены выше.

[99] В способе получения азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, условия для реакции сочетания могут представлять собой условия, общепринятые для таких реакций в уровне техники. Настоящее изобретение предпочтительно предусматривает осуществление реакции сочетания соединения, представленного формулой I-1, с соединением, представленным формулой I-2, в присутствии основания и палладиевого катализатора в растворителе. При этом растворитель предпочтительно представляет собой органический растворитель и/или воду. Органический растворитель может представлять собой органический растворитель, обычно применяемый для таких реакций в уровне техники, при условии, что это не влияет на ход реакции. Органический растворитель предпочтительно выбран из группы, состоящей из растворителя на основе ароматических соединений, растворителя на основе спиртов, растворителя на основе нитрилов и растворителя на основе сложных эфиров. Растворитель на основе ароматических соединений предпочтительно представляет собой толуол. Растворитель на основе спиртов предпочтительно представляет собой растворитель на основе C_1-4спирта, например, этанол. Растворитель на основе нитрилов предпочтительно представляет собой ацетонитрил. Растворитель на основе сложных эфиров предпочтительно представляет собой 1,4-диоксан. Количество растворителя конкретно не ограничено при условии, что это не влияет на ход реакции. Палладиевый катализатор может представлять собой палладиевый катализатор, общепринятый для таких реакций в уровне техники, предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладий и/или Pd(dppf)Cl₂. Палладиевый катализатор, как правило, применяют в каталитическом количестве, и молярное соотношение палладиевого катализатора и соединения, представленного формулой I-1, предпочтительно составляет от 0,1 до 1. Основание может представлять собой основание, общепринятое для таких реакций в уровне техники, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из карбоната натрия, ацетата калия и фосфата калия. Количество основания конкретно не ограничено при условии, что это не влияет на ход реакции, и молярное соотношение основания и соединения, представленного формулой I-1, предпочтительно составляет от 1:1 до 1:5, более предпочтительно от 1:2 до 1:3. Количественное соотношение соединения, представленного формулой I-1, и соединения, представленного формулой I-2, конкретно не ограничено при условии, что это не влияет на ход реакции, и молярное соотношение соединения, представленного формулой I-1, и соединения, представленного формулой I-2, предпочтительно составляет от 1:0,5 до 1:2 (например, 1:1,2). Температура реакции сочетания может представлять собой температуру, общепринятую для таких реакций в уровне техники, предпочтительно от 50 до 100°C, более предпочтительно от 80 до 95°C. Ход реакции сочетания можно контролировать с помощью способа обнаружения, общепринятого в уровне техники (например, TLC, GC, HPLC или HNMR и т.д.), как правило, исчезновение соединения формулы I-1 рассматривают как завершение реакции, продолжительность реакции сочетания составляет предпочтительно от 8 до 15 часов.

[100] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию сочетания предпочтительно осуществляют в атмосфере азота.

[101] Настоящее изобретение также предусматривает способ получения азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, включающий осуществление реакции сочетания соединения, представленного формулой II-1, с соединением, представленным формулой II-2, как показано ниже;

,

[102] где X³ представляет собой Cl, Br, I или -OSO₂CF₃; X⁴ представляет собой SnBu₃;

[103] или X⁴ представляет собой Cl, Br, I или -OSO₂CF₃; X³ представляет собой SnBu₃;

[104] R¹, R², Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Y¹, Y², A¹, A², A³, A⁴, кольцо Z, кольцо Q, кольцо A и кольцо B определены выше.

[105] В формуле II-2 кольцо Z предпочтительно представляет собой пиридиновое кольцо.

[106] В способе получения азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, условия реакции сочетания могут представлять собой условия, общепринятые для таких реакций в уровне техники. Настоящее изобретение предпочтительно предусматривает осуществление реакции сочетания соединения, представленного формулой II-1, с соединением, представленным формулой II-2, при катализе палладием в растворителе. При этом растворитель предпочтительно представляет собой безводный органический растворитель. Органический растворитель может представлять собой растворитель, обычно применяемый в таких реакциях в уровне техники, при условии, что это не влияет на ход реакции. Органический растворитель предпочтительно представляет собой растворитель на основе ароматических соединений. Растворитель на основе ароматических соединений предпочтительно представляет собой толуол. Количество растворителя конкретно не ограничено при условии, что это не влияет на ход реакции. Палладиевый катализатор может представлять собой палладиевый катализатор, общепринятый для таких реакций в уровне техники, предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладий и/или Pd(dppf)Cl₂. Палладиевый катализатор, как правило, применяют в каталитическом количестве, и молярное соотношение палладиевого катализатора и соединения, представленного формулой I-1, предпочтительно составляет от 0,1 до 1. Количественное соотношение соединения, представленного формулой II-1, и соединения, представленного формулой II-2, конкретно не ограничено при условии, что это не влияет на ход реакции, и молярное соотношение соединения, представленного формулой I-1, и соединения, представленного формулой I-2, предпочтительно составляет от 1:0,5 до 1:2 (например, 1:1). Температура реакции сочетания может представлять собой температуру, общепринятую для таких реакций в уровне техники, предпочтительно от 50 до 100°C, более предпочтительно от 80 до 95°C (например, 90°C). Ход реакции сочетания можно контролировать с помощью способа обнаружения, общепринятого в уровне техники (например, TLC, GC, HPLC или HNMR и т.д.), как правило, исчезновение соединения формулы II-1 рассматривают как завершение реакции, продолжительность реакции сочетания составляет предпочтительно от 8 до 15 часов.

[107] В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию сочетания предпочтительно осуществляют в атмосфере азота.

[108] Условия и стадии для химических реакций, включенных в различные пути реакций , описанных в настоящем изобретении, можно реализовать посредством обращения к условиям и стадиям, общепринятым для таких реакций в уровне техники, в частности, посредством обращения к следующим ссылкам: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ED., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и его последующим изданиям. Содержание вышеупомянутых ссылок включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Кроме того, соединения, полученные в соответствии с вышеупомянутыми способами, можно дополнительно модифицировать по крайним положениям с получением других целевых соединений по настоящему изобретению в соответствии с подходящими способами, раскрытыми в вышеупомянутых ссылках.

[109] По меньшей мере одно из ароматического гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли, полученных с помощью вышеупомянутых способов, можно очищать с помощью колоночной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, кристаллизации или других подходящих условий. Условия и стадии, применяемые в способе очистки, таком как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография и кристаллизация, могут относиться к условиям и стадиям, общепринятым в уровне техники.

[110] Соединения, описанные в данном документе, включают без ограничения их оптические изомеры, рацематы и другие смеси. В этих случаях отдельный энантиомер или диастереомер, например оптически активную структуру, можно получить посредством асимметричного синтеза или посредством разделения рацемической смеси или смеси диастереомеров. Способы разделения рацемической смеси или смеси диастереомеров могут представлять собой общепринятые способы разделения, например, кристаллизацию со средством для разделения или хроматографию (например, с применением колонки для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC)). Дополнительно такие соединения включают соединения, содержащие двойную связь C=C с Z- и E-конфигурацией (или цис- и транс-). Соединения, описанные в данном документе, могут существовать в различных таутомерных формах, и термин "соединение" включает все таутомеры соединения. Соединения в данном документе также включают их разные кристаллические формы, в том числе поликристаллы и клатраты. Подобным образом, термин "соль" также включает все изомеры соединения, например, рацематы, другие смеси, Z- и E-конфигурации, таутомеры и кристаллические формы.

[111] Настоящее изобретение также предусматривает применение азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении ингибитора ALK5 или изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, опосредованного ALK5.

[112] "Заболевание, опосредованное ALK5" включает без ограничения группу, состоящую из рака, фиброза органа, вирусной инфекции, хронического нефрита, острого нефрита, диабетической нефропатии, остеопороза, артрита, нарушения заживления ран, образования язв, поражения роговицы, стеноза сердечного клапана, застойной сердечной недостаточности, неврологического расстройства, болезни Альцгеймера, спаек брюшной полости и подкожных спаек, атеросклероза и метастаза опухоли, при этом предпочтительно представляет собой рак и/или фиброз органа. Рак включает без ограничения группу, состоящую из рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака головного мозга, рака яичника, рака шейки матки, рака яичка, рака почки, рака головы или шеи, рака кости, рака кожи, рака прямой кишки, рака печени, рака толстой кишки, рака пищевода, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, рака мочевого пузыря, лимфомы, лейкоза и меланомы. Фиброз органа включает без ограничения группу, состоящую из фиброза почек, фиброза печени и фиброза легких.

[113] Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую профилактически и/или терапевтически эффективное количество одного или более одного из азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, и его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[114] В настоящем изобретении термин "терапевтически эффективное количество" означает (i) количество соединения по настоящему изобретению, необходимое для предупреждения или лечения конкретного заболевания или нарушения, описанных в настоящей заявке; (ii) количество соединения по настоящему изобретению, необходимое для ослабления, облегчения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания или нарушения, описанных в настоящей заявке; или (iii) количество соединения по настоящему изобретению, необходимое для предупреждения или замедления проявления одного или нескольких симптомов конкретного заболевания или нарушения, описанных в настоящей заявке. Количество для лечения пациентов, представляющих собой людей, может находиться в диапазоне от 0,0001 мг/кг до 50 мг/кг, чаще всего от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг веса тела, например, в диапазоне от 0,01 мг/кг до 1 мг/кг. Такие количества можно вводить, например, от 1 до 5 раз в сутки.

[115] В настоящем изобретении в соответствии с терапевтическими целями фармацевтическую композицию можно составлять в виде различных стандартных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли, порошки, жидкости, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории и инъекционные формы (растворы и суспензии) и т.п., предпочтительно в виде таблеток, пилюль, гранул и капсул и т.п.

[116] Для составления фармацевтической композиции в виде препарата в форме таблеток можно применять любые вспомогательные вещества, известные и широко применяемые в уровне техники, например, носители, такие как лактоза, белый сахар, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота и т.п.; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, обычный сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза и фосфат калия, поливинилпирролидон и т.п.; разрыхлители, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, агар в порошке и ламинария в порошке, бикарбонат натрия, карбонат кальция, сложный эфир жирной кислоты и дегидратированного полиэтиленсорбита, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал и лактоза и т.п.; средства для замедления распадаемости, такие как белый сахар, глицерилтристеарат, кокосовое масло и гидрогенезированное масло; средства для ускорения адсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия и т.п.; смачивающие средства, такие как глицерин, крахмал и т.п.; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота и т.п.; и смазывающие средства, такие как чистый тальк, стеараты, борная кислота в порошке и полиэтиленгликоль и т.п. При необходимости ее также можно получать в виде таблеток, покрытых сахарной оболочкой, таблеток, покрытых желатиновой пленкой, таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, двухслойных таблеток и многослойных таблеток с применением общепринятых материалов для нанесения покрытия.

[117] Для составления фармацевтической композиции в виде препарата в форме пилюль можно применять любые вспомогательные вещества, известные и широко применяемые в уровне техники, например, носители, такие как лактоза, крахмал, кокосовое масло, отвержденное растительное масло, каолин и тальк и т.п.; связующие вещества, такие как гуммиарабик в порошке, трагакант в порошке, желатин и этанол и т.п.; разрыхлители, такие как агар и ламинария в порошке и т.п.

[118] Для составления фармацевтической композиции в виде препарата в форме суппозиториев можно применять любые вспомогательные вещества, известные и широко применяемые в уровне техники, например, полиэтиленгликоль, кокосовое масло, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды и т.п.

[119] Для получения фармацевтической композиции в форме инъекционного препарата раствор или суспензию можно простерилизовать (предпочтительно путем добавления соответствующего количества хлорида натрия, глюкозы или глицерина и т.д.), затем получить в виде изотонического в отношении крови инъекционного препарата, имеющего соответствующее крови давление. При получении инъекционного препарата также можно применять любые подходящие носители из уровня техники. Например, воду, этанол, пропандиол, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и сложный эфир жирной кислоты и полиэтиленсорбитана. Кроме того, можно добавлять общепринятые солюбилизаторы, буферы и аналгезирующие средства и т.п.

[120] В настоящем изобретении отсутствуют конкретные требования в отношении пути введения фармацевтической композиции. Различные лекарственные препараты для введения выбирают в соответствии с возрастом, полом, другими состояниями и симптомами пациентов. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы или капсулы предназначены для перорального введения; инъекционные препараты можно вводить отдельно или смешивать с растворами для инъекций (такими как раствор глюкозы и раствор аминокислот) и вводить внутривенно; суппозитории вводят ректально.

[121] Если не указано иное, при использовании в описании и формуле изобретения настоящего изобретения следующие термины имеют нижеизложенные значения.

[122] Перед терминами, используемыми в настоящем изобретении, и/или после них может находиться одинарное тире "-" или двойное тире "=", указывающие на кратность связи для связи между указанным заместителем и его основным фрагментом; при этом одинарное тире обозначает одинарную связь, двойное тире обозначает двойную связь или пару одинарных связей в случае заместителя, представляющего собой спирокольцо. При отсутствии одинарного тире или двойного тире считается, что между заместителем и его основным фрагментом образуется одинарная связь; кроме того, если не указано иное, заместитель читается "слева направо". Например, C_1-6алкоксикарбонилокси-группа и -OC(O)(C_1-6алкил) имеют одно и то же значение; подобным образом, арилалкил, арилалкил- и -алкиларил имеют одно и то же значение.

[123] Термин "алкил", используемый в настоящем изобретении, относится к разветвленной и линейной насыщенной алифатической гидрокарбильной группе, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, трет-бутилу, изобутилу, пентилу, гексилу, гептилу, октилу, нонилу, децилу, 4,4-диметилпентилу, 2,2,4-триметилпентилу, ундецилу, додецилу и их различным изомерам и т.п. "C_x1-y1"алкил (x1 и y1 представляют собой целые числа), где указано число атомов углерода, например "C_1-6алкил", имеет такое же определение, как и приведенный в данном абзаце термин "алкил", за исключением диапазона количества атомов углерода. Если "алкил" выступает в качестве линкера между двумя группами других типов, он также может являться линейным или разветвленным, и примеры включают без ограничения -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHC(CH₃)-, -CH₂CH₂(CH₂CH₃)CH₂-.

[124] Термин "циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к моноциклической или бициклической циклоалкильной кольцевой системе. Моноциклическая система относится к циклической гидрокарбильной группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, но не является ароматической. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа является полностью насыщенной. Примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Бициклическая циклоалкильная кольцевая система относится к моноциклическому кольцу с мостиковой связью или конденсированному бициклическому кольцу. Моноциклическое кольцо с мостиковой связью включает моноциклическое циклоалкильное кольцо, где два несмежных атома углерода моноциклического кольца связаны посредством алкиленового мостика, содержащего от одного до трех дополнительных атомов углерода (т.е. мостика, представляющего собой -(CH₂)_w-, где w равняется 1, 2 или 3). Иллюстративные примеры бициклических систем включают без ограничения бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Конденсированная бициклическая циклоалкильная кольцевая система включает моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Бициклический циклоалкил с мостиковой связью или конденсированный бициклический циклоалкил присоединяется к основному фрагменту молекулы посредством любого атома углерода, содержащегося в моноциклическом циклоалкильном кольце. Циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо или тиоксо. В определенных вариантах осуществления конденсированный бициклический циклоалкил конденсирован с фенильным кольцом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом, или 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, или 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где конденсированный бициклический циклоалкил может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо или тиоксо.

[125] Термин "циклоалкенил", используемый в настоящем изобретении, относится к моноциклической или бициклической циклоалкенильной кольцевой системе. Моноциклическая система относится к циклической гидрокарбильной группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, которая может быть ненасыщенной (т.е. содержать в цикле по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь), но не является ароматической. Примеры моноциклической системы включают циклопентен и циклогексен. Бициклическое циклоалкенильное кольцо относится к моноциклическому кольцу с мостиковой связью или конденсированному бициклическому кольцу. Моноциклическое кольцо с мостиковой связью включает моноциклическое циклоалкенильное кольцо, где два несмежных атома углерода моноциклического кольца связаны посредством алкиленового мостика, содержащего от одного до трех дополнительных атомов углерода (т.е. мостика, представляющего собой -(CH₂)_w-, где w равняется 1, 2 или 3). Иллюстративные примеры бициклической циклоалкенильной группы включают без ограничения норборненил и бицикло[2.2.2]октенил. Конденсированная бициклическая циклоалкенильная кольцевая система включает моноциклическое циклоалкенильное кольцо, которое конденсировано с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Бициклический циклоалкенил с мостиковой связью или конденсированный бициклический циклоалкенил присоединяется к основному фрагменту молекулы посредством любого атома углерода, содержащегося в моноциклическом циклоалкенильном кольце. Циклоалкенильная группа необязательно может быть замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо или тиоксо.

[126] В настоящем изобретении термин "алкокси" относится к циклическому или нециклическому алкилу, содержащему указанное число атомов углерода, присоединенному посредством кислородного мостика. Следовательно, "алкокси" включает определение вышеупомянутых алкила и циклоалкила.

[127] В настоящем изобретении термин "алкенил" относится к линейному, разветвленному или циклическому неароматическому гидрокарбилу, содержащему указанное число атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно присутствует одна углерод-углеродная двойная связь, а также могут присутствовать не более четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Таким образом, "C_2-8алкенил" относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода. "C_2-6алкенил" относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, включая этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Двойная связь может находиться в линейной цепи, разветвленной цепи или циклической части алкенила, и если указано, что алкенил является замещенным, алкенил может быть замещенным.

[128] В настоящем изобретении термин "алкинил" относится к линейному, разветвленному или циклическому гидрокарбилу, содержащему указанное число атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Могут присутствовать не более трех углерод-углеродных тройных связей. Таким образом, "C_2-12алкинил" относится к алкинильной группе, содержащей от 2 до 12 атомов углерода. "C_2-6алкинил" относится к алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, включая без ограничения этинил, пропинил, бутинил и 3-метилбутинил.

[129] В настоящем изобретении термин "арил" относится к фенилу (т.е. моноциклическому арилу) или ароматической бициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно бензольное кольцо, или бициклической кольцевой системе, содержащей только атомы углерода. Бициклический арил может представлять собой азуленильную, нафтильную или фенильную группу, конденсированную с моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом или моноциклическим гетероциклическим кольцом. Бициклический арил присоединен к основной молекуле посредством любого атома углерода, содержащегося в фенильном фрагменте бициклической системы, или любого атома углерода, находящегося в нафтильном или азуленильном кольце. Фрагмент бициклического арила, представляющий собой конденсированный моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклил, может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо или тиоксо. Иллюстративные примеры бициклического арила включают без ограничения азуленил, нафтил, дигидроинден-1-ил, дигидроинден-2-ил, дигидроинден-3-ил, дигидроинден-4-ил, 2,3-дигидроиндол-4-ил, 2,3-дигидроиндол-5-ил, 2,3-дигидроиндол-6-ил, 2,3-дигидроиндол-7-ил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил, инден-4-ил, дигидронафталин-2-ил, дигидронафталин-3-ил, дигидронафталин-4-ил, дигидронафталин-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил, бензо[d][1,3]диоксол-4-ил, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 2H-бензофуран-2-он-5-ил, 2H-бензофуран-2-он-6-ил, 2H-бензофуран-2-он-7-ил, 2H-бензофуран-2-он-8-ил, изоиндолин-1,3-дион-4-ил, изоиндолин-1,3-дион-5-ил, инден-1-он-4-ил, инден-1-он-5-ил, инден-1-он-6-ил, инден-1-он-7-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксан-5-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксан-6-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-5-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-6-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-7-ил, 2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он-8-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-5-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-6-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-7-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-8-ил, хиназолин-4(3H)-он-5-ил, хиназолин-4(3H)-он-6-ил, хиназолин-4(3H)-кето-7-ил, хиназолин-4(3H)-он-8-ил, хиноксалин-2(1H)-он-5-ил, хиноксалин-2(1H)-он-6-ил, хиноксалин-2(1H)-он-7-ил, хиноксалин-2(1H)-он-8-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-4-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-5-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-6-ил и бензо[d]тиазол-2(3H)-он-7-ил. В определенных вариантах осуществления бициклический арил представляет собой нафтильное кольцо или фенильное кольцо, каждое из которых конденсировано с 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом или 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом, где конденсированный циклоалкил, циклоалкенил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо или тиоксо.

[130] В настоящем изобретении термин "циано", используемый в данном документе, относится к -CN.

[131] В настоящем изобретении термин "галоген", используемый в данном документе, относится к фтору, хлору, брому или йоду.

[132] В настоящем изобретении термин "гетероарил", используемый в данном документе, относится к моноциклической или бициклической гетероарильной системе, содержащей по меньшей мере одно гетероарильное кольцо. Моноциклический гетероарил может представлять собой 5- или 6-членное кольцо. 5-Членное кольцо содержит две двойные связи и один, два, три или четыре атома азота, или один атом кислорода, или атом серы. 6-Членное кольцо содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. 5-Членный или 6-членный гетероарил присоединен к основной молекуле посредством любого атома углерода или азота, содержащихся в гетероариле. Иллюстративные примеры моноциклического гетероарила включают без ограничения фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, который конденсирован с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Фрагмент бициклического гетероарила, представляющий собой конденсированный циклоалкил или гетероциклил, может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо или тиоксо. Если бициклический гетероарил содержит конденсированное циклоалкильное, циклоалкенильное или гетероциклильное кольцо, бициклический гетероарил присоединен к основной молекуле посредством любого атома углерода или азота, содержащихся в части бициклической системы, представляющей собой моноциклический гетероарил. Если бициклический гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил, который конденсирован с бензольным кольцом или моноциклическим гетероарилом, бициклический гетероарил присоединен к основной молекуле посредством любого атома углерода или азота в бициклической кольцевой системе. Иллюстративные примеры бициклического гетероарила включают без ограничения бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, циннолинил, 5,6-дигидрохинолин-2-ил, 5,6-дигидрохинолин-1-ил, фуропиридинил, индазолил, индолил, изохинолинил, нафтиридинил, пуринил, хинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил, тиенопиридил, 4,5,6,7-тетрагидро[c][1,2,5]оксадиазолил и 6,7-дигидро[c][1,2,5]оксадиазол-4(5H)-он. В определенных вариантах осуществления конденсированный бициклический гетероарил конденсирован с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, которое конденсировано с фенильным кольцом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где конденсированные циклоалкил, циклоалкенил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо или тиоксо.

[133] В настоящем изобретении термин "гетероциклил" или "гетероциклическое кольцо", используемый в данном документе, относится к моноциклическому гетероциклическому кольцу или бициклическому гетероциклическому кольцу. Моноциклическое гетероциклическое кольцо представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S, где кольцо является насыщенным или ненасыщенным, но не является ароматическим. Моноциклическое гетероциклическое кольцо присоединено к основной молекуле посредством любого атома углерода или азота, содержащихся в моноциклическом гетероциклическом кольце. Иллюстративные примеры моноциклического гетероциклического кольца включают без ограничения азетидинил, азепанил, азиридин, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, тиопиранил и тритианил. Бициклическое гетероциклическое кольцо представляет собой моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое конденсировано с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Бициклическое гетероциклическое кольцо присоединено к основной молекуле посредством любого атома углерода или азота, содержащихся в моноциклическом гетероциклическом фрагменте бициклической системы. Иллюстративные примеры бициклического гетероциклила включают без ограничения 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-3-ил, индолин-1-ил, индолин-2-ил, индолин-3-ил, 2,3-дигидробензотиофен-2-ил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидро-1H-индолил, октагидробензофуранил. Гетероциклил может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо или тиоксо. В определенных вариантах осуществления бициклический гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое конденсировано с бензольным кольцом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где бициклический гетероциклил может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо или тиоксо.

[134] В настоящем изобретении термин "гидрокси", используемый в данном документе, относится к -OH.

[135] В настоящем изобретении термин "нитро", используемый в данном документе, относится к -NO₂.

[136] В настоящем изобретении термин "оксо", используемый в данном документе, относится к =O.

[137] В настоящем изобретении термин "тиоксо", используемый в данном документе, относится к =S.

[138] В настоящем изобретении в заместителе "C_x1-C_y1" (x1 и y1 представляют собой целые числа), содержащем указанное число атомов углерода, например, "C_x1-C_y1"алкиле, "C_x1-C_y1"циклоалкильной группе, "C_x1-C_y1"циклоалкениле, "C_x1-C_y1"алкокси, "C_x1-C_y1"алкениле, "C_x1-C_y1"алкиниле, "C_x1-C_y1"ариле, "C_x1-C_y1"гетероариле или "C_x1-C_y1"гетероциклиле, подразумевается число атомов углерода, которые не входят в состав заместителя, например, C₁-C₁₀алкил относится к C₁-C₁₀алкилу, который не содержит заместителя.

[139] Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что любая группа, которая замещена одним или более чем одним заместителями, не содержит тех заместителей, которые характеризуются нецелесообразно высоким уровнем стерического затруднения, синтез которых является практически невозможным и/или которые являются неустойчивыми по своей природе.

[140] В настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в данном документе, относится к фармацевтически приемлемой соли и сольвату, образованным с кислотой или основанием. Такие фармацевтически приемлемые соли включают без ограничения соль, образованную с неорганической кислотой, например, гидрохлорид, фосфат, дифосфат, гидробромид, сульфат, сульфинат, нитрат и т.п.; соль, образованную с органической кислотой, например, малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, сульфонат, тозилат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат; соль, образованную с HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n равняется от 0 до 4, и т.п. Подобным образом, фармацевтически приемлемые катионы включают без ограничения натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Специалист в данной области техники определит ряд способов синтеза, которые можно применять для получения нетоксичной фармацевтически приемлемой соли.

[141] В настоящем изобретении "сольват", например "гидрат", образуется путем взаимодействия растворителя и соединения. Термин "соединение" следует понимать как включающее сольват соединения (в том числе гидрат соединения). Подобным образом, "соль" также включает сольват соли (например, гидрат соли). Подходящие сольваты являются фармацевтически приемлемыми, например гидраты, которые включают моногидраты и полугидраты.

[142] Соблюдая общие принципы в данной области техники, вышеупомянутые предпочтительные условия можно произвольно объединять, при этом получают предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

[143] Реагенты и исходные материалы, применяемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными.

[144] В настоящем изобретении комнатная температура относится к температуре окружающей среды, составляющей от 10°C до 35°C.

[145] Положительный и прогрессивный эффект настоящего изобретения состоит в том, что азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение по настоящему изобретению может представлять собой ингибитор ALK5, и его можно применять для изготовления лекарственного препарата для лечения рака, фиброза почек, фиброза печени, фиброза легких, вирусной инфекции, хронического нефрита, острого нефрита, диабетической нефропатии, остеопороза, артрита, нарушения заживления ран, образования язв, поражения роговицы, стеноза сердечного клапана, застойной сердечной недостаточности, неврологического расстройства, болезни Альцгеймера, спаек брюшной полости и подкожных спаек, атеросклероза и метастаза опухоли.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления

[146] Реагенты и исходные материалы (кроме промежуточных соединений), используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными. Комнатная температура, как используется в настоящем изобретении, относится к температуре окружающей среды, составляющей от 10°C до 35°C. В течение ночи относится к отрезку времени от 8 до 15 часов. Температура образования флегмы представляет собой температуру образования флегмы для растворителя при нормальном давлении. Все масс-спектры определяли с помощью Agilent 6110. Все данные ядерно-магнитного резонанса получали с помощью Bruker Avance-400.

[147] Путь синтеза соединений 1 и 2

[148] Синтез соединения 1-e

[149] Смесь 2-метоксибензолбороновой кислоты (1,6 г, 10,55 ммоль), 2-бром-6-метилпиридина (1 мл, 8,79 ммоль), Na₂CO₃ (2,33 г, 21,97 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,72 г, 0,88 ммоль), диоксана (10 мл) и воды (1 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 10/1) с получением соединения 1-e в виде масла (1,25 г, 71%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 200,2 [M+H]⁺.

[150] Синтез соединения 1-d

[151] Раствор соединения 1-e (0,5 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до -78°C и медленно по каплям добавляли трехбромистый бор (0,47 мл, 5,02 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение получаса, затем обеспечивали медленное нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 часа. Реакционный раствор медленно по каплям добавляли к ледяной воде (10 мл), затем органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 1-d в виде масла (0,4 г, 86%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 186,1 [M+H]⁺.

[152] Синтез соединения 1-c

[153] Триэтиламин (0,45 мл, 3,29 ммоль) и соединение 1-d (0,4 г, 2,16 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). Раствор охлаждали с помощью ледяной воды и медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,44 мл, 2,59 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли водой (15 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 10/1) с получением соединения 1-c в виде масла (0,6 г, 87%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 318,0 [M+H]⁺.

[154] Синтез соединения 1

[155] Смесь соединения 1-c (500 мг, 1,57 ммоль), коммерчески доступного соединения 1-b (442,5 мг, 1,89 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (182,1 мг, 0,16 ммоль), карбоната натрия (501,1 мг, 4,73 ммоль), толуола (6,0 мл), этанола (6,0 мл) и воды (3,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 85°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта соединения 1a, который непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

[156] Вышеупомянутый неочищенный продукт соединения 1а растворяли в MeOH (2 мл) и THF (2 мл) с последующим добавлением водного раствора гидроксида натрия (2 M). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении с удалением органического растворителя. Остаток разбавляли водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Водный слой охлаждали до 0°C, нейтрализовали с помощью хлористоводородной кислоты (6 M) до pH 5-6 и экстрагировали с помощью хлороформа/изопропилового спирта (3/1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества (250 мг, выход 48% за две стадии). LC-MS (ESI): масса/заряд = 330,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 9,32 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,44-7,62 (m, 6H), 7,15-7,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 2,47 (s, 3H).

[157] Синтез соединения 2

[158] Соединение 1 (150 мг, 0,46 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) с последующим медленным добавлением оксалилхлорида (1 мл) и капли DMF в условиях ледяной бани. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 минут. Затем реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении и разбавляли дихлорметаном (5 мл). Полученный раствор медленно по каплям добавляли к водному раствору аммиака (5 мл) в условиях ледяной бани и реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 2 (75 мг, 50%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 329,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 9,58 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,47-7,55 (m, 4H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (dd, J₁=9,2 Гц, J₂=1,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,89 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,88 (bs, 2H), 2,52 (s, 3H).

[159] Путь синтеза соединения 3

[160] Синтез соединения 3

[161] Соединение 1 (100 мг, 0,30 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) с последующим медленным добавлением оксалилхлорида (1 мл) и капли DMF в условиях ледяной бани. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 минут. Затем реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении и разбавляли дихлорметаном (5 мл). Полученный раствор медленно по каплям добавляли к раствору метиламина в тетрагидрофуране (2 M, 5 мл) в условиях ледяной бани и реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 3 (29 мг, 28%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 343,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 9,59 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,45-7,53 (m ,3H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,00 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,91 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8 Гц, 1H), 6,00 (bs, 1H), 3,04 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,54 (s, 3H).

[162] Путь синтеза соединения 4

[163] Синтез соединения 4

[164] Соединение 2 (30 мг, 0,09 ммоль) растворяли в растворе борана в тетрагидрофуране (1 M, 10 мл). Реакционный раствор нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 6 часов. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выпаривали при пониженном давлении, разбавляли водным раствором хлористоводородной кислоты (6 M, 3 мл) и перемешивали при температуре образования флегмы в течение 15 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат нейтрализовали водным раствором NaOH (6 M, 3 мл) в условиях ледяной бани и затем экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 4 (20 мг, 70%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 315,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 8,06 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,42-7,53 (m, 5H), 7,36 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,96 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8 Гц, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).

[165] Путь синтеза соединения 5

[166] Синтез соединения 5

[167] Соединение 1 (100 мг, 0,30 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) с последующим медленным добавлением оксалилхлорида (1 мл) и капли DMF в условиях ледяной бани. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 минут. Затем реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении и разбавляли дихлорметаном (5 мл). Полученный раствор медленно по каплям добавляли к водному раствору метиламина (40%, 5 мл) в условиях ледяной бани. Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 5 (60 мг, 55%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 357,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,97 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,53-7,62 (m, 5H), 7,43 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,15 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,08 (dd, J₁=9,2 Гц, J₂=1,6 Гц, 1H), 7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,26 (s, 6H), 2,47 (s, 3H).

[168] Синтез соединения 6

[169] Соединение 6 (40 мг) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с путем синтеза и способом получения соединения 2 посредством замены исходного материала, представляющего собой 2-метоксифенилбороновую кислоту, на 6-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту. LC-MS (ESI): масса/заряд = 347,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,35-7,35 (m, 1H), 7,14-7,25 (m, 3H), 2,46 (s, 3H).

[170] Синтез соединения 7

[171] Соединение 7 (30 мг) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с путем синтеза и способом получения соединения 2 посредством замены исходного материала, представляющего собой 2-бром-6-метилпиридин, на 2-бромпиридин. LC-MS (ESI): масса/заряд = 315,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,40 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (bs, 1H), 7,50-7,67 (m, 6H), 7,36 (bs, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 6,97 (d, J=9,2 Гц, 1H).

[172] Синтез соединения 8

[173] Соединение 8 (64 мг) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с путем синтеза и способом получения соединения 2 посредством замены исходного материала, представляющего собой 2-метоксифенилбороновую кислоту, на 3-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту. LC-MS (ESI): масса/заряд = 347,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,54-7,62 (m ,3H), 7,47 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,37 (t, J=9,6 Гц, 1H), 7,30 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H).

[174] Синтез соединения 9

[175] Соединение 9 (90 мг) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с путем синтеза и способом получения соединения 2 посредством замены исходного материала, представляющего собой 2-метоксифенилбороновую кислоту, на 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту. LC-MS (ESI): масса/заряд = 347,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (dd, J₁=8,4 Гц, J₂=5,6 Гц, 1H), 7,57 (t, J=8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=10 Гц, 1H), 7,40 (dd, J₁=9,6 Гц, J₂=2,8 Гц, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,05 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H).

[176] Синтез соединения 10

[177] Соединение 10 (100 мг) получали в виде белого твердого вещества в соответствии с путем синтеза и способом получения соединения 2 посредством замены исходного материала, представляющего собой 2-метоксифенилбороновую кислоту, на 5-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту. LC-MS (ESI): масса/заряд = 347,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,43 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,63 (dd, J₁=8,4 Гц, J₂=5,2 Гц, 1H), 7,49 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,05 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H).

[178] Путь синтеза соединения 11

[179] Синтез соединения 11

[180] Смесь соединения 1-c (150 мг, 0,47 ммоль), коммерчески доступного соединения 11-a (153,1 мг, 0,57 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (54,6 мг, 0,047 ммоль), карбоната натрия (150 мг, 1,42 ммоль), толуола (6,0 мл), этанола (6,0 мл) и воды (3,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 85°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 11 (55 мг, 41%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 286,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56-7,62 (m, 6H), 7,33 (d, J=9,6, 1H), 7,17 (d, J=7,6, 1H), 7,06 (d, J=7,6, 1H), 6,91 (d, J=9,6, 1H), 2,47 (s, 3H).

[181] Путь синтеза соединения 12

[182] Синтез соединения 12

[183] Соединение 1 (50 мг, 0,15 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) с последующим медленным добавлением оксалилхлорида (1 мл) и капли DMF в условиях ледяной бани. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 минут. Затем реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении и разбавляли дихлорметаном (5 мл). Полученный раствор медленно по каплям добавляли к раствору хлоргидрата гидроксиламина (52,7 мг, 0,75 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,75 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в условиях ледяной бани. Реакционный раствор

перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, промывали водой и солевым раствором соответственно, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью HPLC с получением соединения 12 (7 мг, 13%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 345,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,36 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,55-7,64 (m, 5H), 7,47 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,07 (d, J=8 Гц, 1H), 2,45 (s, 3H).

[184] Путь синтеза соединения 13

[185] Синтез соединения 13-a

[186] Смесь соединения 1-c (2,0 г, 6,3 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,4 г, 9,5 ммоль), ацетата калия (1,55 г, 15,8 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (1,03 г, 1,26 ммоль) и безводного ацетонитрила (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 13-a в виде серого твердого вещества (0,6 г, 45%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 214,1 [M+H]⁺.

[187] Синтез соединения 13

[188] Смесь соединения 13-a (114,1 мг, 0,54 ммоль), 6-бромхиназолин-4-амина (100 мг, 0,45 ммоль), K₃PO₄ (284,2 мг, 1,34 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (36,4 мг, 0,045 ммоль), диоксана (10 мл) и воды (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при 95°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 13 (55 мг, 40%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 313,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,35 (s, 1H), 8,10 (d, J=2 Гц, 1H), 7,55-7,64 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,93 (d, J=8 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H).

[189] Путь синтеза соединения 14

[190] Синтез соединения 14-a

[191] Смесь соединения 13-a (47,5 мг, 0,22 ммоль), этил-5-бромпиразолo[1,5-A]пиридин-3-карбоксилата (50 мг, 0,19 ммоль), Na₂CO₃ (49,2 мг, 0,46 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15,2 мг, 0,019 ммоль), диоксана (10 мл) и воды (1 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток, представляющий собой соединение 14-a1, растворяли в метаноле (2,0 мл) и THF (2 мл) с последующим добавлением водного раствора гидроксида натрия (2 M, 2 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении с удалением органического растворителя, разбавляли водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл) и органический слой отбрасывали. Водный слой охлаждали до 0°C, нейтрализовали с помощью хлористоводородной кислоты (6 M) до pH 5-6, экстрагировали с помощью хлороформа/изопропанола (3/1). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 14-a в виде бледно-желтого твердого вещества (40 мг, выход 65% за две стадии). LC-MS (ESI): масса/заряд = 330,0 [M+H]⁺.

[192] Синтез соединения 14

[193] Соединение 14 (20 мг, 50%) получали в соответствии со способом получения соединения 2 с применением соединения 14-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 329,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,42 (s, 1H), 8,40 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,54-7,65 (m, 5H), 7,17 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8 Гц, 1H), 6,64 (dd, J₁=7,2 Гц, J₂=1,6 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H).

[194] Путь синтеза соединения 15

[195] Синтез соединения 15

[196] Смесь соединения, представляющего собой 6-бром-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиридин (0,2 г, 1,0 ммоль), соединения 13-a (0,32 г, 1,5 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,21 г, 0,26 ммоль), карбоната натрия (0,22 г, 2,0 ммоль), диоксана (6 мл) и воды (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при 88°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 1/1) с получением соединения 15 (90 мг, 31,5%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 287,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 8,66 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,64 (m, 6H), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,43 (s, 3 H).

[197] Путь синтеза соединения 16

[198] Соединение 16 (160 мг, 56,1%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением индазол-5-бороновой кислоты в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 286 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,41 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H).

[199] Путь синтеза соединений 17 и 18

[200] Синтез соединений 17 и 18-a

[201] Смесь соединения 13-a (0,53 г, 2,5 ммоль), соединения 18-b (0,54 г, 2,0 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,43 г, 0,53 ммоль), Na₂CO₃ (0,43 г, 4,12 ммоль), диоксана (60 мл) и воды (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2,0 мл) и THF (2 мл) с последующим добавлением водного раствора гидроксида натрия (2 M, 2 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении с удалением органического растворителя, разбавляли водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл) и органический слой отбрасывали. Водный слой охлаждали до 0°C, нейтрализовали с помощью хлористоводородной кислоты (6 M) до pH 5-6, экстрагировали с помощью хлороформа/изопропанола (3/1). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 17 (21 мг) и 18-a (25 мг).

[202] Соединение 17: LC-MS (ESI): масса/заряд = 287,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,16 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H).

[203] Соединение 18-a: LC-MS (ESI): масса/заряд = 331,1 [M+H]⁺.

[204] Синтез соединения 18

[205] Соединение 18 (10 мг, 46%) получали в соответствии со способом получения соединения 2 с применением соединения 18-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 330,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 9,20 (s, 1H), 7,67 (m, 6H), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,41 (s, 3H).

[206] Путь синтеза соединения 19

[207] Синтез соединения 19

[208] Смесь соединения 16 (0,143 г, 0,5 ммоль), гидрида натрия (0,043 г, 1,0 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали в условиях ледяной бани в течение 10 мин. Затем реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 часов с последующим добавлением хлоросульфонилизоцианата (0,141 г, 1,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем реакцию гасили водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические фазы объединяли и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 19 в виде белого твердого вещества (23 мг, 14%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 329 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,23 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,60 (m, 5 H), 7,43 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,50 (s, 3 H).

[209] Путь синтеза соединений 20 и 21

[210] Синтез соединения 20

[211] Раствор соединения 2 (250 мг, 0,76 ммоль) и пиридина (0,12 мл, 1,52 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°C и медленно по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (0,16 мл, 1,14 ммоль). После завершения добавления обеспечивали нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор выпаривали с удалением тетрагидрофурана с последующим добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 3/1) с получением соединения 20 (150 мг, 64%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 311,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,32 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,59-7,67 (m, 6H), 7,31 (dd, J₁=9,6 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H).

[212] Синтез соединения 21

[213] Соединение 20 (50 мг, 0,16 ммоль), NaN₃ (13,6 мг, 0,21 ммоль) и хлорид аммония (11,2 мг, 0,21 ммоль) растворяли в DMF (2 мл). Реакционный раствор нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. При перемешивании медленно добавляли воду (5 мл), и белое твердое вещество выпадало в осадок. Смесь перемешивали в течение получаса и затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой и высушивали на воздухе с получением соединения 21 (45 мг, 79%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 354,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,32 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,59-7,70 (m, 5H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (dd, J₁=9,2 Гц, J₂=1,6 Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H).

[214] Путь синтеза соединения 22

[215] Синтез соединения 22

[216] Соединение 1 (400 мг, 1,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) с последующим медленным добавлением оксалилхлорида (1 мл) и капли DMF в условиях ледяной бани. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 минут. Затем реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении и разбавляли ацетоном (10 мл). Последовательно добавляли азид натрия (118,4 мг, 1,8 ммоль) и воду (10 мл). Реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выпаривали при пониженном давлении c удалением органического растворителя и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, промывали водой и солевым раствором соответственно, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 22 (150 мг, 41%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 301,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,08 (s, 1H), 7,54-7,62 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,72 (dd, J₁=9,6 Гц, J₂=1,6 Гц, 1H), 2,49 (s, 3H).

[217] Путь синтеза соединения 23

[218] Синтез соединения 23-f

[219] Смесь коммерчески доступного соединения 23-g (8,6 г, 35,8 ммоль) и дихлорметана (60 мл) охлаждали в условиях ледяной бани, при перемешивании добавляли оксалилхлорид (8 мл) с последующим медленным добавлением DMF (0,3 мл). Обеспечивали нагревание реакционного раствора до комнатной температуры и перемешивали его в течение 4 часов. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении и разбавляли дихлорметаном (40 мл). Полученный раствор медленно по каплям добавляли к водному раствору аммиака (50 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 часов. Реакционный раствор выпаривали с удалением дихлорметана, разбавляли водой (60 мл), перемешивали в течение 1 часа и затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой и высушивали с получением соединения 23-f в виде белого твердого вещества (7,6 г, 88,8%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 240,1 [M+H]⁺.

[220] Синтез соединения 23-b

[221] Смесь соединения 23-f (7,2 г, 30,1 ммоль), бис(пинаколато)дибора (22,86 г, 90 ммоль), ацетата калия (8,82 г, 90 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,43 г, 0,53 ммоль) и безводного диоксана (80 мл) нагревали до 100°C в атмосфере азота и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выпаривали и разбавляли водой (200 мл). Смесь перемешивали, фильтровали и твердое вещество высушивали. Твердое вещество растворяли в этилацетате (200 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора хлорида водорода в этилацетате (20 мл) при перемешивании. Смесь фильтровали и твердое вещество высушивали с получением соединения 23-b (5,96 г, 96,5%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 206 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,96 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H).

[222] Синтез соединения 23-e

[223] Соединение 23-e (400 мг, 75%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 3-метокси-4-пиридинбороновой кислоты в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 201,1 [M+H]⁺.

[224] Синтез соединения 23-d

[225] Соединение 23-d (250 мг, 67%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-d с применением соединения 23-e в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 187,0 [M+H]⁺.

[226] Синтез соединения 23-c

[227] Соединение 23-c (40 мг, 55%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 23-d в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 319,0 [M+H]⁺.

[228] Синтез соединения 23

[229] Соединение 23 (20 мг, 39%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 23-c и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 330,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,74 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (t, J=8 Гц, 1H), 7,56 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,24 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (dd, J₁=9,2 Гц, J₂=1,6 Гц, 1H), 7,16 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,47 (s, 3H).

[230] Путь синтеза соединения 24

[231] Синтез соединения 24-b

[232] Соединение 24-b (800 мг, 61%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 2-бром-6-метоксипиридина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 202,1 [M+H]⁺.

[233] Синтез соединения 24-a

[234] Соединение 24-a (600 мг, 45%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 24-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 333,9 [M+H]⁺.

[235] Синтез соединения 24

[236] Соединение 24 (40 мг, 41%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 24-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 345,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,46 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,55-7,76 (m, 4H), 7,50 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,20 (dd, J₁=9,6 Гц, J₂=2 Гц, 1H), 6,98 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,49 (s, 3H).

[237] Путь синтеза соединения 25

[238] Синтез соединения 25-c

[239] Соединение, представляющее собой 2-метил-6-трибутилстаннилпиридин (360 мг, 0,94 ммоль), 4-бром-3-метоксибензонитрил (200 мг, 0,94 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (117,4 мг, 0,094 ммоль) и безводный толуол (10 мл) добавляли во флакон. Реакционный раствор продували с помощью N₂ и перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 5/1) с получением соединения 20 (90 мг, 43%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 225,1 [M+H]⁺.

[240] Синтез соединения 25-b

[241] Соединение 25-b (70 мг, 83%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-d с применением соединения 25-c в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 211,1 [M+H]⁺.

[242] Синтез соединения 25-a

[243] Соединение 25-a (70 мг, 61%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 25-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 342,9 [M+H]⁺.

[244] Синтез соединения 25

[245] Соединение 25 (30 мг, 42%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 25-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 354,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (d, J=8 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8 Гц, 1H), 7,56 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H).

[246] Путь синтеза соединения 26

[247] Синтез соединения 26-b

[248] Соединение 26-b (81 мг, 76%) получали в виде масла в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 2-бром-4-метилтиазола в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 192,1 [M+H]⁺.

[249] Синтез соединения 26-a

[250] Соединение 26-a (143 мг, 85%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 26-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 323,9 [M+H]⁺.

[251] Синтез соединения 26

[252] Соединение 26 (60 мг, 40%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 26-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 335,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 9,56 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,19 (dd, J=9,2, 1,7 Гц, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).

[253] Путь синтеза соединения 27

[254] Синтез соединения 27-b

[255] Соединение 27-b (85 мг, 88%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 2-бром-2-метилтиазола в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 192,1 [M+H]⁺.

[256] Синтез соединения 27-a

[257] Соединение 27-a (75 мг, 52%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 27-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 324,0 [M+H]⁺.

[258] Синтез соединения 27

[259] Соединение 27 (30 мг, 39%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 27-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 335,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,58 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,08 (dd, J=9,2, 1,8 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,57 (s, 2H), 2,08 (s, 3H).

[260] Путь синтеза соединения 28

[261] Синтез соединения 28

[262] Соединение 22 (100 мг, 0,33 ммоль) растворяли в этилформиате (10 мл) и муравьиной кислоте (5 мл). Реакционный раствор нагревали до 65°C и перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выпаривали при пониженном давлении с удалением органического растворителя, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы объединяли, промывали водой и солевым раствором соответственно, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (элюент: дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения 28 (35 мг, 32%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 329,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,42 (s, 0,8H), 8,15 (s, 0,2H), 7,97 (m, 1H), 7,55-7,64 (m, 6H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 2,48 (s, 2,4H), 2,46 (s, 0,6 H).

[263] Путь синтеза соединения 29

[264] Синтез соединения 29-c

[265] Трет-бутилдиметилсилил хлорид (TBDMSCl) (0,71 г, 4,73 ммоль) и имидазол (0,4 г, 5,91 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-5-метоксифенола (0,8 г, 3,94 ммоль) в DMF (3 мл). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, затем органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 29-c (1,0 г, 80%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 317,0 [M+H]⁺.

[266] Синтез соединения 29-b

[267] Соединение, представляющее собой 2-метил-6-трибутилстаннилпиридин (602 мг, 1,58 ммоль), соединение 29-c (500 мг, 1,58 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (196,1 мг, 0,158 ммоль) и безводный толуол (10 мл) добавляли во флакон. Реакционный раствор продували с помощью N₂ и перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 10/1) с получением соединения 29-b в виде масла (150 мг, 44%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 216,1 [M+H]⁺.

[268] Синтез соединения 29-a

[269] Соединение 29-a (150 мг, 62%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 29-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 348,0 [M+H]⁺.

[270] Синтез соединения 29

[271] Соединение 29 (20 мг, 39%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 29-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 359,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,46 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,47-7,58 (m, 3H), 7,10-7,19 (m, 4H), 6,99 (d, J=8 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).

[272] Путь синтеза соединения 30

[273] Синтез соединения 30-d

[274] Сульфурилхлорид (1,4 мл, 17,3 ммоль) медленно по каплям добавляли к раствору этилацетоацетата (2 мл, 15,7 ммоль) в тетрахлорметане (10 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 30-d в виде бесцветного масла (2,5 г, 97%). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 4,76 (s, 1H), 4,30 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,27-1,38 (m, 3H).

[275] Синтез соединения 30-c

[276] Соединение 30-d (1,65 г, 10 ммоль), 2-амино-5-бромпиридин (1,73 г, 10 ммоль) и этанол (10 мл) добавляли в пробирку, предназначенную для применения в условиях микроволнового излучения. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали под воздействием микроволнового излучения (150 Вт) при 120°C в течение 20 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду (100 мл) и затем перемешивали в течение 1 часа. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали водой и высушивали с получением соединения 30-c в виде бледно-желтого твердого вещества (1,5 г, 53%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 282,9 [M+H]⁺.

[277] Синтез соединения 30-b

[278] Соединение 30-c (1,5 г, 5,3 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и THF (5 мл) с последующим добавлением водного раствора гидроксида натрия (2 M, 5 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении с удалением органического растворителя, разбавляли водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл), затем водный слой отделяли, а органический слой удаляли. Водный слой охлаждали до 0°C, нейтрализовали с помощью хлористоводородной кислоты (6 M) до pH 5-6, экстрагировали с помощью хлороформа/изопропанола (3/1). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением соединения 30-b в виде серого твердого вещества (1,1 г, 81%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 254,9 [M+H]⁺.

[279] Синтез соединения 30-a

[280] Соединение 30-a (120 мг, 60%) получали в соответствии со способом получения соединения 23-f с применением соединения 30-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 253,9 [M+H]⁺.

[281] Синтез соединения 30

[282] Соединение 30 (30 мг, 45%) получали в соответствии со способом получения соединения 13 с применением соединения 30-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 343,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,13 (s, 1H), 7,55-7,64 (m, 5H), 7,36 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8 Гц, 1H), 7,11 (dd, J₁=9,2 Гц, J₂=1,2 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8 Гц, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).

[283] Путь синтеза соединения 31

[284] Синтез соединения 31-a

[285] Смесь соединения, представляющего собой диметилацеталь 2-бромфуранилпропиональдегид (1,0 г, 4,74 ммоль), и хлористоводородной кислоты (1 M, 3 мл) нагревали до 90°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем нейтрализовали с помощью бикарбоната натрия в виде твердого вещества до pH 7. Затем последовательно добавляли 2-амино-5-бромпиридин (360 мг, 2,08 ммоль) и метанол (5 мл) и реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении c удалением органического растворителя, разбавляли водой (10 мл) и дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 31-a в виде серого твердого вещества (250 мг, 57%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 210,9 [M+H]⁺.

[286] Синтез соединения 31

[287] Соединение 31 (30 мг, 42%) получали в соответствии со способом получения соединения 13 с применением соединения 31-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 300,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 7,98 (s, 1H), 7,55-7,63 (m, 5H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,18 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

[288] Путь синтеза соединения 32

[289] Синтез соединения 32-b

[290] 3-Метилпиразол (300 мг, 3,65 ммоль), o-йодфенол (965 мг, 4,38 ммоль), транс-1,2-диметиламиноциклогексан (155 мг, 1,1 ммоль), йодид меди (70 мг, 0,365 ммоль), Cs₂CO₃ (2,38 г, 7,3 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл) добавляли во флакон. Реакционный раствор продували азотом и перемешивали при 110°C в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 10/1) с получением соединения 32-b (125 мг, 20%) в виде масла. LC-MS (ESI): масса/заряд = 175,1 [M+H]⁺.

[291] Синтез соединения 32-a

[292] Соединение 32-a (182 мг, 83%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 32-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 307,0 [M+H]⁺.

[293] Синтез соединения 32

[294] Соединение 32 (18 мг, 20%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 32-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 318,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 5H), 7,50 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,88-6,86 (dd, J=2,4 Гц ,1H), 6,08 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).

[295] Путь синтеза соединения 33

[296] Синтез соединения 33-c

[297] Раствор тетрафторборной кислоты в диэтиловом эфире (50% - 55%, 162 мг, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2-гидроксибензальдегида (1,0 г, 5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) с последующим добавлением раствора этилового эфира диазоуксусной кислоты (860 мг, 7,4 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Температуру реакции поддерживали на уровне не более 38°C. Азот получали в процессе реакции, и когда образование азота прекращалось, реакционный раствор концентрировали. При перемешивании добавляли 98% концентрированную серную кислоту (650 мг, 6,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут, нейтрализовали с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия и перемешивали в течение 10 минут. Затем в осадок выпадало желтое твердое вещество, которое получали с помощью фильтрации с получением соединения 33-c в виде желтого твердого вещества (830 мг, 62%). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 8,25 (s, 1H), 8,21 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=1,6 Гц ,1H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,42 (q, 2H), 1,43 (t, 3H).

[298] Синтез соединения 33-b

[299] Соединение 33-b (716 мг, 97%) получали в соответствии со способом получения соединения 30-b с применением соединения 33-c в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 242,0 [M+H]⁺.

[300] Синтез соединения 33-a

[301] Соединение 33-a (270 мг, 37%) получали в соответствии со способом получения соединения 23-f с применением соединения 33-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 241,9 [M+H]⁺.

[302] Синтез соединения 33

[303] Соединение 33 (10 мг, 15%) получали в соответствии со способом получения соединения 13 с применением соединения 33-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 329,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц DMSO-d₆): δ 8,53 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,57-7,44 (m, 4H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 2,44 (s, 3H).

[304] Путь синтеза соединения 34

[305] Синтез соединения 34-a

[306] Хлорсульфоновую кислоту (5 мл) медленно по каплям добавляли к раствору 6-бром-имидазо[1,2-a]пиридина (0,5 г, 2,54 ммоль) в хлороформе (10 мл). Реакционный раствор нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и при перемешивании по каплям добавляли гидроксид аммония (10 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 34-a (250 мг, 36%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 276,0 [M+H]⁺.

[307] Синтез соединения 34

[308] Соединение 34 (15 мг, 11%) получали в соответствии со способом получения соединения 13 с применением соединения 34-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 364,9 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,59 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55-7,63 (m, 6H), 7,26 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,16 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H).

[309] Путь синтеза соединения 35

[310] Синтез соединения 35

[311] Смесь соединения 20 (80 мг, 0,26 ммоль), метоксида натрия (3 мг, 0,05 ммоль) и метанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с последующим добавлением хлорида аммония (16 мг, 0,29 ммоль) при 90°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 35 в виде белого твердого вещества (20 мг, 48%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 328,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,96 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,71-7,40 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,26 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).

[312] Путь синтеза соединения 36

[313] Синтез соединений 36-a и 36-b

[314] Смесь соединения 13-a (80,2 мг, 0,38 ммоль), метил-5-бром-1H-индазол-3-карбоксилата (80 мг, 0,31 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида (25,6 мг, 0,31 ммоль), Na₂CO₃ (83,1 мг, 0,78 ммоль), диоксана (10,0 мл) и воды (3,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток, представляющий собой соединение 36-b, растворяли в метаноле (2,0 мл) и THF (2 мл) с последующим добавлением водного раствора гидроксида натрия (2 M, 2 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении с удалением органического растворителя, разбавляли водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл) и органический слой отбрасывали. Водный слой охлаждали до 0°C, нейтрализовали с помощью хлористоводородной кислоты (6 M) до pH 5-6, экстрагировали с помощью хлороформа/изопропанола (3/1). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 36-a в виде бледно-желтого твердого вещества (60 мг, выход 58% за две стадии). LC-MS (ESI): масса/заряд = 330,0 [M+H]⁺.

[315] Синтез соединения 36

[316] Соединение 36 (20 мг, 33,4%) получали в соответствии со способом получения соединения 2 с применением соединения 36-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 329,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 13,51 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (dd, J₁=6,4 Гц, J₂=2,4 Гц, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,97 (dd, J₁=8,8 Гц, J₂=1,6 Гц, 1H), 6,66 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H).

[317] Путь синтеза соединения 37

[318] Синтез соединения 37-d

[319] Соединение 37-d (600 мг, 81%) получали в соответствии со способом получения соединения 25-c с применением метил-4-бром-3-гидроксибензоата в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 244,1 [M+H]⁺.

[320] Синтез соединения 37-c

[321] Соединение 37-c (300 мг, 65%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 37-d в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 375,9 [M+H]⁺.

[322] Синтез соединений 37-a и 37-b

[323] Смесь соединения 37-c (200 мг, 0,8 ммоль), соединения 23-b (196,6 мг, 0,96 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладийдихлорида (65,3 мг, 0,08 ммоль), Na₂CO₃ (211,8 мг, 2,0 ммоль), диоксана (10,0 мл) и воды (2,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток, представляющий собой соединение 37-b, растворяли в метаноле (2,0 мл) и THF (2 мл) с последующим добавлением водного раствора гидроксида натрия (2 M, 10 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении с удалением органического растворителя, разбавляли водой (10 мл) и дихлорметаном (10 мл) и органический слой отбрасывали. Водный слой охлаждали до 0°C, нейтрализовали с помощью хлористоводородной кислоты (6 M) до pH 5-6, экстрагировали с помощью хлороформа/изопропанола (3/1). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 37-a в виде бледно-желтого твердого вещества (200 мг, выход 67% за две стадии). LC-MS (ESI): масса/заряд = 373,0 [M+H]⁺.

[324] Синтез соединения 37

[325] Соединение 37 (10 мг, 20%) получали в соответствии со способом получения соединения 2 с применением соединения 37-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 372,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,36 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,97 (dd, J₁=8 Гц, J₂=1,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8 Гц, 1H), 7,48 (t, J=8 Гц, 1H), 7,41 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H).

[326] Путь синтеза соединения 38

[327] Синтез соединения 38-b

[328] Соединение 38-b (160 мг, 79%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 6-бром-3-фтор-2-метилпиридина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 204,1 [M+H]⁺.

[329] Синтез соединения 38-a

[330] Соединение 38-a (222 мг, 84%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 38-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 336,0 [M+H]⁺.

[331] Синтез соединения 38

[332] Соединение 38 (30 мг, 29%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 38-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 347,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,38 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 4H), 7,45 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,41-7,29 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 2H), 2,36 (d, J=2,7 Гц, 3H).

[333] Путь синтеза соединения 39

[334] Синтез соединения 39-b

[335] Соединение 39-b (100 мг, 94%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 6-бром-3-хлор-2-метилпиридина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 220,1 [M+H]⁺.

[336] Синтез соединения 39-a

[337] Соединение 39-a (153 мг, 96%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 39-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 351,9 [M+H]⁺.

[338] Синтез соединения 39

[339] Соединение 39 (13 мг, 8%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 39-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 363,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,40 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,99-7,88 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 4H), 7,41-7,29 (m, 1H), 7,10-6,98 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).

[340] Путь синтеза соединения 40

[341] Синтез соединения 40-b

[342] Соединение 40-b (88 мг, 82%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 2-бром-3-фтор-6-метилпиридина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 204,1 [M+H]⁺.

[343] Синтез соединения 40-a

[344] Соединение 40-a (141 мг, 97%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 40-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 336,0 [M+H]⁺.

[345] Синтез соединения 40

[346] Соединение 40 (30 мг, 21%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 40-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 347,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 9,30 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,73-7,51 (m, 5H), 7,49-7,31 (m, 2H), 7,22 (dd, J=8,5, 3,6 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=9,3, 1,8 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H).

[347] Путь синтеза соединения 41

[348] Синтез соединения 41-b

[349] Соединение 41-b (125 мг, 43%) получали в соответствии со способом получения соединения 13 с применением 6-бромхинолин-4-ола в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 313,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ 11,72 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 2,43 (s, 3H).

[350] Синтез соединения 41-a

[351] Соединение 41-a (134 мг, 78%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 41-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 444,9 [M+H]⁺.

[352] Синтез соединения 41

[353] Смесь соединения 41-a (134 мг, 0,3 ммоль), цианида цинка (71 мг, 0,6 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (35 мг, 0,03 ммоль) и DMF (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 120°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (2 × 30 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 41 в виде белого твердого вещества (43,8 мг, 45%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 322,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,99 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,91 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,87 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,70-7,57 (m, 4H), 7,49 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,94 (d, J=7,7 Гц, 1H), 2,45 (s, 3H).

[354] Путь синтеза соединения 42

[355] Синтез соединения 42-b

[356] Соединение 42-b (130 мг, 60%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 2-бром-3-фтор-4-метилпиримидина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 187,1 [M+H]⁺.

[357] Синтез соединения 42-a

[358] Соединение 42-a (95 мг, 43%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 42-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 318,9 [M+H]⁺.

[359] Синтез соединения 42

[360] Соединение 42 (12 мг, 12%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 42-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 330,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,37 (m, 1H), 8,50 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,62-7,60 (m, 3H), 7,53 (dd, J=9,3, 0,7 Гц, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).

[361] Путь синтеза соединения 43

[362] Синтез соединения 43-c

[363] 2,6-Дибромпиридин (1 г, 4,22 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и раствор охлаждали до -78°C с последующим медленным добавлением н-бутиллития (2,5 M, 2,03 мл, 5,07 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при низкой температуре в течение получаса с последующим добавлением дейтерированного йодметана (0,32 мл, 5,07 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. После того как реакцию гасили водой (10 мл), смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением соединения 43-c (0,5 г, 67%) в виде коричневой жидкости. LC-MS (ESI): масса/заряд = 175,1 [M+H]⁺.

[364] Синтез соединения 43-b

[365] Соединение 43-b (150 мг, 70%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и соединения 43-c в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 189,2 [M+H]⁺.

[366] Синтез соединения 43-a

[367] Соединение 43-a (200 мг, 78%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 43-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 321,1 [M+H]⁺.

[368] Синтез соединения 43

[369] Соединение 43 (25 мг, 16%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 43-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 332,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,44-9,45 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,57-7,65 (m, 5H), 7,49 (dd, J₁=9,2 Гц, J₂=0,8 Гц, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,06 (dd, J₁=7,6 Гц, J₂=0,8 Гц, 1H).

[370] Путь синтеза соединения 44

[371] Синтез соединения 44-b

[372] Соединение 44-b (105 мг, 97%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 2-бром-6-метилпиразина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 187,2 [M+H]⁺.

[373] Синтез соединения 44-a

[374] Соединение 44-a (163 мг, 90%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 44-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 319,1 [M+H]⁺.

[375] Синтез соединения 44

[376] Соединение 44 (100 мг, 59%) получали в виде желтого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 44-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 330,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,40 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 3H), 7,57 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,26 (dd, J=9,2, 1,7 Гц, 1H), 2,51 (s, 3H).

[377] Путь синтеза соединения 45

[378] Синтез соединения 45-b

[379] Соединение 45-b (50 мг, 23%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 2-бром-6-трифторметилпиридина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 240,1 [M+H]⁺.

[380] Синтез соединения 45-a

[381] Соединение 45-a (65 мг, 84%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 45-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 370,0 [M+H]⁺.

[382] Синтез соединения 45

[383] Соединение 45 (10 мг, 14%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 45-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 382,9 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,39 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 5H), 7,51 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=9,2, 1,8 Гц, 1H).

[384] Путь синтеза соединения 46

[385] Синтез соединения 46-c

[386] Соединение 46-c (342 мг, 91%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты и соединения 43-c в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 221,1 [M+H]⁺.

[387] Синтез соединения 46-b

[388] Соединение 46-b (274 мг, 86%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-d с применением соединения 46-c в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 207,2 [M+H]⁺.

[389] Синтез соединения 46-a

[390] Соединение 46-a (306 мг, 68%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 46-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 339,0 [M+H]⁺.

[391] Синтез соединения 46

[392] Соединение 46 (90 мг, 51%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 46-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 350,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, CD₃OD): δ 9,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 (dd, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 7,57 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,40 (dd, J=9,5, 2,6 Гц, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,22-7,14 (dd, J=8,5 Гц, 2H), 7,05 (m, 1H).

[393] Путь синтеза соединения 47

[394] Синтез соединения 47-b

[395] Соединение 47-b (200 мг, 90%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 3-бром-1-метилпиррола в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 175,2 [M+H]⁺.

[396] Синтез соединения 47-a

[397] Карбонат калия (238 мг, 1,72 ммоль) и N-фенилбис(трифторметансульфонил)имид (225,6 мг, 0,63 ммоль) добавляли к раствору соединения 47-b (100 мг, 0,57 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл) и этилацетат (10 мл), затем органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 5/1) с получением соединения 47-a (100 мг, 52%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 307,1 [M+H]⁺.

[398] Синтез соединения 47

[399] Соединение 47 (40 мг, 39%) получали в виде желтого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 47-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 318,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, CD₃OD): δ 9,49 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,67-7,70 (m 1H), 7,50-7,67 (m, 4H), 7,44 (d, J=2 Гц, 1H), 7,28 (dd, J₁=9 Гц, J₂=1,5 Гц, 1H), 5,87 (d, J=2,5 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H).

[400] Путь синтеза соединения 48

[401] Синтез соединения 48-b

[402] Соединение 48-b (80 мг, 28%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и 4-хлор-2-метилпиридина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 187,1 [M+H]⁺.

[403] Синтез соединения 48-a

[404] Соединение 48-a (85 мг, 62%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 48-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 319,0 [M+H]⁺.

[405] Синтез соединения 48

[406] Соединение 48 (40 мг, 45%) получали в виде желтого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 48-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 330,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d₆): δ 9,39 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,68-7,55 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 2,53 (s, 3H).

[407] Путь синтеза соединения 49

[408] Синтез соединения 49

[409] Соединение 49 (16 мг, 11%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 13 с применением соединения 49-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 314,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, CD₃OD): δ 8,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,66-7,49 (m, 7H), 7,15 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,93 (d, J=7,7 Гц, 1H), 2,47 (s, 3H).

[410] Путь синтеза соединений 50 и 51

[411] Синтез соединения 9-a

[412] Соединение 9-a (300 мг) получали в соответствии с путем и способом получения соединения 1-c посредством замены исходного материала, представляющего собой 2-метоксифенилбороновую кислоту, на 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту. LC-MS (ESI): масса/заряд = 336,0 [M+H]⁺.

[413] Синтез соединения 9

[414] Соединение 9 (246 мг, 71%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 9-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 347,0 [M+H]⁺.

[415] Синтез соединений 50 и 51

[416] Соединение 9 (100 мг, 0,289 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл) с последующим медленным добавлением NaH (60% раствор в масле, 14 мг, 0,578 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли дейтерированный йодметан (42 мг, 0,289 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 2 часов, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 50 (5 мг) и 51 (10 мг) в виде белого твердого вещества.

[417] Соединение 50: LC-MS (ESI): масса/заряд = 364,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, CD₃OD): δ 9,43 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,67 (dd, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 7,57 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=9,5, 2,6 Гц, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,06 (d, J=7,8 Гц, 1H), 2,46 (s, 3H).

[418] Соединение 51: LC-MS (ESI): масса/заряд = 381,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, CD₃OD): δ 8,98 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,66 (dd, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 7,56 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=9,5, 2,6 Гц, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=9,3, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,7 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H).

[419] Путь синтеза соединения 52

[420] Синтез соединения 52-b

[421] Смесь цианида цинка (48,2 мг, 0,41 ммоль), 7-бром-2-хлорхиноксалина (200 мг, 0,82 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (94,9 мг, 0,082 ммоль) и N,N-диметилформамида (4 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 5/1) с получением соединения 52-b в виде белого твердого вещества (0,1 г, 23%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 324,0 [M+H]⁺.

[422] Синтез соединения 52-a

[423] Соединение 52-a (20 мг, 32%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 13 с применением соединения 52-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 323,2 [M+H]⁺.

[424] Синтез соединения 52

[425] Пероксид водорода (0,29 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения 52-a (20 мг, 0,062 ммоль) и карбоната калия (1,3 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору медленно добавляли воду (5 л), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь перемешивали в течение получаса, и белое твердое вещество выпадало в осадок. Твердое вещество собирали с помощью фильтрации и высушивали с получением соединения 52 в виде белого твердого вещества (15 мг, 70%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 341,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,48 (s, 1H), 8,10 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60-7,70 (m, 5H), 7,50 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H).

[426] Путь синтеза соединения 53

[427] Синтез соединения 53-a

[428] Соединение 53-a (360 мг, 56%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением 2,3-дибромтиофена и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 322,0 [M+H]⁺.

[429] Синтез соединения 53

[430] Соединение 53 (36 мг, 11%) получали в соответствии со способом получения соединения 25-c с применением соединения 53-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 335,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,64 (t, J=6,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,14 (d, J=6,0 Гц, 1H), 2,43 (s, 3 H).

[431] Путь синтеза соединения 54

[432] Синтез соединения 54-d

[433] Соединение 54-d (690 мг, 48,6%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-гидроксифенилбороновой кислоты и этил-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилата в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 284,0 [M+H]⁺.

[434] Синтез соединения 54-c

[434] Соединение 54-c (660 мг, 79%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-c с применением соединения 54-d в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 416 [M+H]⁺.

[436] Синтез соединений 54-a и 54-b

[437] Смесь соединения 54-c (0,415 г, 1,0 ммоль), 2-метил-6-трибутилстаннилпиридина (0,59 г, 1,5 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (0,21 г, 0,3 ммоль), хлорида лития (0,42 г, 10 ммоль) и DMF (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. К остатку, представляющему собой соединение 54-b, добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 M, 40 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3) и органический слой отбрасывали. Водный слой охлаждали до 0°C и нейтрализовали с помощью хлористоводородной кислоты (6 M) до pH 5-6, затем экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 54-a в виде белого твердого вещества (120 мг, 36,3% за две стадии). LC-MS (ESI): масса/заряд = 331 [M+H]⁺.

[438] Синтез соединения 54

[439] Соединение 54 (60 мг, 50%) получали в соответствии со способом получения соединения 2 с применением соединения 54-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 330,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,32 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,88(s, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,18 (d, J=7,0 Гц, 1H), 2,30 (s, 3 H).

[440] Путь синтеза соединения 55

[441] Синтез соединения 55-d

[442] Смесь 2-фторбензилового спирта (2,6 г, 20 ммоль), 4-фтор-2-бромнитробензола (4,4 г, 20 ммоль), DMF (100 мл) и карбоната цезия (6,5 г, 20 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при 50°C в течение ночи. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (300 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA = 10/1) с получением соединения 55-d (3,3 г, 50%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 326 [M+H]⁺.

[443] Синтез соединения 55-c

[444] Смесь соединения 55-d (0,65 г, 2,0 ммоль), железного порошка (1,12 г, 20 ммоль), этанола (100 мл) и уксусной кислоты (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (300 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 55-c (0,46 г, 77,2%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 298 [M+H]⁺.

[445] Синтез соединения 55-b

[446] Соединение 55-b (210 мг, 55,8%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 55-c и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 377 [M+H]⁺.

[447] Синтез соединения 55-a

[448] Соединение 55-b (0,19 г, 0,5 ммоль) растворяли в разбавленной хлористоводородной кислоте (4 н, 6 мл) и медленно по каплям добавляли раствор нитрита натрия (0,07 г, 1,0 ммоль) в воде (2 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К реакционному раствору добавляли йодид калия (0,117 г, 1,0 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение еще 1 часа. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении, разбавляли карбонатом натрия (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 55-a в виде белого твердого вещества (220 мг, 90%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 488 [M+H]⁺.

[449] Синтез соединения 55

[450] Соединение 55 (86 мг, 19%) получали в соответствии со способом получения соединения 25-c с применением соединения 55-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 453 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,44 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (t, J=6,4 Гц, 1H), 7,74 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7,70 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,25 (t, J=3,2 Гц, 1H), 7,20 (t, J=3,2 Гц, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,76 (s, 3 H).

[451] Путь синтеза соединения 56

[452] Синтез соединения 56

[453] Соединение 2 (94,8 мг, 0,289 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл), медленно добавляли NaH (60% в масле, 7 мг, 0,289 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа с последующим медленным добавлением дейтерированного йодметана (42 мг, 0,289 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 2 ч., затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением соединения 56 (20 мг) в виде белого твердого вещества. LC-MS (ESI): масса/заряд = 346,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d₆): δ 9,41 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,59-7,47 (m, 5H), 7,09 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=9,2, 1,8 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H).

[454] Путь синтеза соединения 57

[455] Синтез соединения 57-c

[456] Соединение 57-c (100 мг, 75%) получали в соответствии со способом получения соединения 1-e с применением 2-аминопиридин-4-бороновой кислоты и 2-бром-6-метилпиридина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 186,1 [M+H]⁺.

[457] Синтез соединения 57-b

[458] Соединение 57-c (100 мг, 0,54 ммоль) растворяли в сухом ацетонитриле (10 мл) с последующим добавлением N-бромсукцинимида (96,1 мг, 0,54 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 1/1) с получением соединения 57-b (90 мг, 63%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 264,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃): δ 8,25 (s, 1H), 7,67 (t, J=8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,51 (bs, 1H), 2,63 (s, 3H).

[459] Синтез соединения 57-a

[460] Соединение 57-b (90 мг, 0,34 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) с последующим медленным добавлением водного раствора хлоруксусного альдегида (6,1 M, 80 мкл, 0,51 ммоль). Реакционный раствор нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 1/1) с получением соединения 57-b (90 мг, 91%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 287,9 [M+H]⁺.

[461] Синтез соединения 57

[462] Соединение 57 (30 мг, 26%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 57-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. (ESI): масса/заряд = 369,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, CD₃OD): δ 9,58 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J=1 Гц, 1H), 7,65 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (d, J=9 Гц, 1H), 7,22 (t, J=6,5 Гц, 1H), 7,15 (dd, J₁=8,5 Гц, J₂=1,5 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H).

[463] Путь синтеза соединения 58

[464] Синтез соединения 58-a

[465] Смесь коммерчески доступного соединения 58-b (200 мг, 0,83 ммоль), циклопропиламина (71 мг, 0,086 мл, 1,24 ммоль), HATU (631 мг, 1,66 ммоль), DIPEA (536 мг, 0,723 мл, 4,15 ммоль) и дихлорметана (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол = 20/1) с получением соединения 58-a (187 мг, 80,6%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 280,0 [M+H]⁺.

[466] Синтез соединения 58

[467] Соединение 58 (20 мг, 18%) получали в соответствии со способом получения соединения 13 с применением соединения 58-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 369,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, CDCl ₃): δ 9,64 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,00 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,91 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,86 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 0,91 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).

[468] Путь синтеза соединения 59

[469] Синтез соединения 59-e

[470] Соединение 59-e (6,3 г, 67,6%) получали в соответствии со способом получения соединения 55-d с применением 2-фторфенола и 4-фторнитробензола в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 234 [M+H]⁺.

[471] Синтез соединения 59-d

[472] Соединение 59-d (3,7 г, 91%) получали в соответствии со способом получения соединения 55-c с применением соединения 59-e в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 204 [M+H]⁺.

[473] Синтез соединения 59-c

[474] Смесь соединения 59-d (2,8 г, 10 ммоль), TBABr₃ (5,3 г, 11 ммоль) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи, затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 5/1) с получением соединения 59-c (2,0 г, 70,7%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 284,0 [M+H]⁺.

[475] Синтез соединения 59-b

[476] Соединение 59-b (960 мг, 53%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 59-c и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 363 [M+H]⁺.

[477] Синтез соединения 59-a

[478] Соединение 59-a (900 мг, 95%) получали в соответствии со способом получения соединения 55-a с применением соединения 59-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 474 [M+H]⁺.

[479] Синтез соединения 59

[480] Соединение 59 (46 мг, 23%) получали в соответствии со способом получения соединения 25-c с применением соединения 59-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 439 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 9,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,61 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,57 (t, J=6,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,12 (m, 4H), 7,05 (d, J=6,4 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H).

[481] Путь синтеза соединения 60

[482] Синтез соединения 60-a

[483] Соединение 60-a (141 мг, 97%) получали в соответствии со способом получения соединения 58-a с применением N-(2-аминоэтил)морфолина в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 355 [M+H]⁺.

[484] Синтез соединения 60

[485] Соединение 60 (106 мг, 60%) получали в соответствии со способом получения соединения 13 с применением соединения 60-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 442,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d₆): δ 9,39 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,59-7,46 (m, 5H), 7,09 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 2,49-2,43 (m, 6H), 2,38 (s, 3H).

[486] Путь синтеза соединения 61

[487] Синтез соединения 61-a

[488] Соединение 61-a (135 мг, 100%) получали в соответствии со способом получения соединения 58-a с применением 4-аминотетрагидропирана в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 325,9 [M+H]⁺.

[489] Синтез соединения 61

[490] Соединение 61 (50 мг, 29%) получали в соответствии со способом получения соединения 13 с применением соединения 61-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 413,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, DMSO-d₆): δ 9,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,61-7,46 (m, 5H), 7,09 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,98-6,96 (m, 2H), 4,07-3,96 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H).

[491] Путь синтеза соединения 62

[492] Синтез соединения 62-a

[493] Смесь коммерчески доступного соединения 62-b (878 мг, 4 ммоль), N-гидроксиацетимидамида (300 мг, 4 ммоль) и пиридина (15 мл) перемешивали при температуре образования флегмы в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выпаривали при пониженном давлении, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 10/1) с получением соединения 62-a (540 мг, 56,6%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 239,0 [M+H]⁺.

[494] Синтез соединения 62

[495] Соединение 62 (12 мг, 9%) получали в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 62-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 320,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃) δ 9,54 (s, 1H), 8,18-8,05 (m, 2H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,54 (dd, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,22 (dd, J=9,2, 1,8 Гц, 1H), 5,78 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).

[496] Путь синтеза соединения 63

[497] Синтез соединения 63-a

[498] 2-Бромбензамид (300 мг, 1,5 ммоль), хлорацетон (208 мг, 0,179 мл, 2,25 ммоль) и н-бутанол (8 мл) добавляли в пробирку объемом 30 мл, предназначенную для применения в условиях микроволнового излучения. Пробирку, предназначенную для применения в условиях микроволнового излучения, герметично закрывали и помещали в микроволновой реактор для обработки при 140°C в течение 2 часов. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 10/1) с получением соединения 63-a (200 мг, 56%). LC-MS (ESI): масса/заряд = 239,9 [M+H]⁺.

[499] Синтез соединения 63

[500] Соединение 63 (75 мг, 28%) получали в виде белого твердого вещества в соответствии со способом получения соединения 11 с применением соединения 63-a и соединения 23-b в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 319,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆) δ 9,45 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 2H), 7,74-7,52 (m, 5H), 7,41 (m, 1H), 7,20 (dd, J=9,3, 1,8 Гц, 1H), 2,04 (d, J=1,1 Гц, 3H).

[501] Сравнительный вариант осуществления 1: путь синтеза сравнительного соединения C-1

[502] Синтез соединения C-1a

[503] Соединение C-1a (30 мг, 44%) получали в соответствии со способом получения соединения 14-a с применением метил-4-бромхинолин-6-карбоксилата в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 341,0 [M+H]⁺.

[504] Синтез соединения C-1

[505] Соединение C-1 (5 мг, 17%) получали в соответствии со способом получения соединения 14 с применением соединения 14-a в качестве исходного материала. LC-MS (ESI): масса/заряд = 340,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ 8,85 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,03-8,14 (m, 3H), 7,77-7,80 (m, 1H), 7,67-7,75 (m, 2H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,45 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,36 (t, J=8 Гц, 1H), 6,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,21 (s, 3H).

[506] Эффект варианта осуществления 1: оценка IC₅₀ для ингибирующей активности в отношении фермента ALK5

[507] 1. Получение буфера для киназы: 40 мМ Tris (pH 7,5), 20 мМ MgCl₂, 0,10% BSA, 1 мМ DTT.

[508] 2. Получение соединения. Конечная концентрация соединения составляла 10 мкМ, и соединение получали в 100-кратной концентрации, т. е. 1 мМ. Во вторую лунку 384-луночного планшета добавляли 100 мкл соединения со 100-кратной концентрацией, а в другие лунки добавляли по 60 мкл 100% DMSO. Со второй лунки 30 мкл соединения переносили в третью лунку и осуществляли последовательное 3-кратное разбавление соединения с получением 10 разных концентраций. С помощью Echo 50 нл соединения переносили в реакционный планшет.

[509] 3. Реакция с киназой. Киназу добавляли к 1x буферу для киназы с получением 2x раствора киназы. Конечная концентрация раствора киназы ALK5 составляла 25 нМ. Пептид TGFbR1 (приобретенный у Signal Chem, каталожный номер T36-58) и ATP добавляли к 1x буферу для киназы с получением 2x раствора субстрата. В растворе субстрата конечная концентрация полипептида TGFbR1 составляла 0,1 мг/мл, и конечная концентрация ATP составляла 7 мкМ. В 384-луночный реакционный планшет (содержащий 50 нл соединения, растворенного в 100% DMSO) добавляли 2,5 мкл 2x раствора киназы, в лунку отрицательного контроля добавляли 1x буфер для киназы. Реакционный планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут. В 384-луночный реакционный планшет добавляли 2,5 мкл 2x раствора субстрата. 384-луночный планшет накрывали крышкой и инкубировали при 30°C в течение 1 часа. Обеспечивали уравновешивание реагента ADP-Glo (приобретенного у Promega, каталожный номер v9102) до комнатной температуры. Для остановки реакции в лунку с реакционной смесью 384-луночного планшета переносили 5 мкл реагента ADP-Glo.

[510] 4. Определение результатов реакции. В каждую лунку с реакционной смесью добавляли по 10 мкл реагента для обнаружения киназы, 384-луночный планшет встряхивали в течение 1 минуты и оставляли отстаиваться в течение 30 минут при комнатной температуре. Значение люминесценции образца считывали с помощью Synegy.

[511] 5. Аппроксимация кривой: данные считывания люминесценции копировали с программы Synegy. Значение считывания люминесценции преобразовывали в % ингибирования с помощью формулы (% ингибирования = (макс.-RLU образца)/(макс.-мин.) × 100, где "мин." относится к контрольному считыванию флуоресценции для реакции без фермента; "макс." относится к считыванию флуоресценции образца с добавленным DMSO в качестве контроля. Данные импортировали в MS Excel и аппроксимацию кривой проводили с применением GraphPad Prism. Рассчитывали значения IC₅₀.

Таблица 1. IC₅₀ для активности соединения в отношении ALK5

[512] При этом SB431542 (номер CAS: 301836-41-9) представляет собой известный ингибитор ALK5, характеризующийся следующей структурой:

.

[513] Вышеприведенные результаты анализа подтверждают, что соединение по настоящему изобретению характеризуется значимым ингибирующим эффектом в отношении ALK5.

[514] Следует понимать, что вышеизложенное описание предпочтительных вариантов осуществления предполагается лишь в качестве иллюстрирующего принципы настоящего изобретения, а не исчерпывающего их, и что изменения и вариации будут очевидны специалистам в данной области техники, и что настоящее изобретение предполагается как не ограниченное, за исключением четко изложенного в следующей формуле изобретения.

Изобретение относится к азотсодержащему ароматическому гетероциклическому соединению, представленному формулой I, или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I кольцо Z представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, причем гетероатом представляет собой N или выбран из группы, состоящей из N и O, или группы, состоящей из N и S; кольцо Q представляет собой бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо; кольцо A представляет собой незамещенное бензольное кольцо или незамещенное 6-членное гетероароматическое кольцо; кольцо B представляет собой замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо; при этом в определении кольца B замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо представляет собой замещенное или незамещенное имидазольное кольцо, замещенное пиримидиновое кольцо, замещенное пиразиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиразольное кольцо, замещенное или незамещенное триазольное кольцо или замещенное фурановое кольцо; Z¹ представляет собой N или C; Z² представляет собой S, O, N или CR^2’; Z³ представляет собой S, N или CR^3’; Z⁴ представляет собой N, NR^a3 или CR^4’; Z⁵ представляет собой N, CR^5’ или одинарную связь; Y¹ представляет собой S, N или CR⁴; Y² представляет собой N, NR^5y1, CR⁵ или одинарную связь; A¹ представляет собой C, каждый из A³ и A⁴ независимо представляет собой N или C; A² представляет собой N или CR^a4; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным азотсодержащим ароматическим гетероциклическим соединениям, представленным формулой I, к способам получения, к применению и к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые азотсодержащие ароматические гетероциклические соединения, представленные формулой I, обладающие свойствами ингибитора ALK5. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль,

,

где кольцо Z представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, причем гетероатом представляет собой N или выбран из группы, состоящей из N и O, или группы, состоящей из N и S;

кольцо Q представляет собой бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо;

кольцо A представляет собой незамещенное бензольное кольцо или незамещенное 6-членное гетероароматическое кольцо;

кольцо B представляет собой замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо; при этом в определении кольца B замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо представляет собой замещенное или незамещенное имидазольное кольцо, замещенное пиримидиновое кольцо, замещенное пиразиновое кольцо, замещенное или незамещенное пиразольное кольцо, замещенное или незамещенное триазольное кольцо или замещенное фурановое кольцо;

Z¹ представляет собой N или C;

Z² представляет собой S, O, N или CR^2’;

Z³ представляет собой S, N или CR^3’;

Z⁴ представляет собой N, NR^a3 или CR^4’;

Z⁵ представляет собой N, CR^5’ или одинарную связь;

если Z¹ представляет собой N, то Z⁵ представляет собой одинарную связь;

если Z² представляет собой S или O, или Z³ представляет собой S, или Z⁴ представляет собой NR^a3, то Z¹ представляет собой C и Z⁵ представляет собой одинарную связь;

если Z² представляет собой S или O, Z³ представляет собой N или CR^3’, Z⁴ представляет собой N или CR^4’, то Z³ и Z⁴ не представляют собой N одновременно;

если Z³ представляет собой S, Z² представляет собой N или CR^2’, Z⁴ представляет собой N или CR^4’, то Z² и Z⁴ не представляют собой N одновременно;

если Z⁵ не представляет собой одинарную связь, Z¹ представляет собой C, то не более одного из Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ представляет собой N;

Y¹ представляет собой S, N или CR⁴;

Y² представляет собой N, NR^5y1, CR⁵ или одинарную связь;

если Y¹ представляет собой S, то Y² представляет собой одинарную связь;

если Y¹ представляет собой N или CR⁴, то Y² представляет собой N или CR⁵;

A¹ представляет собой C, каждый из A³ и A⁴ независимо представляет собой N или C;

A² представляет собой N или CR^a4;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой водород или галоген;

каждый из R⁴, и R⁵, и R^5y1 независимо представляет собой водород, галоген, циано или -R¹⁰⁰;

или, если Y¹ представляет собой CR⁴ и Y² представляет собой NR^5y1 или CR⁵, R⁴ и R^5y1 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее дополнительный атом азота;

каждый из R^2’, R^3’, R^4’ и R^5’ независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6алкил и -R¹¹; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из дейтерия и галогена;

каждый из R^a3, R^a4, R^c1, R^c2, R^c3, R^c5, R^c6, R^c7, R^c8, R^c9, R^c17, R^c18, R^c23 и R^c24 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный C₆арил, незамещенный C_3-8циклоалкил или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетороатом O; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле, замещенном C₆ариле выбран из группы, состоящей из галогена, дейтерия, C₆арила, замещенного галогеном, и 6-членного гетероциклила, содержащего 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O;

в определении кольца B заместитель в замещенном 5-6-членном гетероароматическом кольце выбран из группы, состоящей из оксо, циано, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, незамещенного 5-членного гетероарила, содержащего 4 атома азота, и -R¹⁰¹⁶; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле представляет собой R¹⁰²²;

каждый из R¹⁰⁰, R¹⁰¹⁶, R¹⁰²² и R¹¹ представляет собой -OR^c1, -NR^c2R^c3, -C(O)OR^c5, -C(O)NR^c6R^c7, -C(O)N(R^c8)OR^c9, -C(NH)NR^c2R^c3, -S(O)₂NR^c17R^c18 или -N(R^c23)C(O)R^c24;

если кольцо Z представляет собой пиримидиновое кольцо, Z⁴ представляет собой N, кольцо B представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом N, и R¹ представляет собой водород, то R⁴ не представляет собой -NR^c2R^c3;

если Z³ представляет собой S, Z² представляет собой CR^2’, Z⁴ представляет собой CR^4’ и кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, то R^4’ не представляет собой -NR^c2R^c3 или -N(R^c23)C(O)R^c24;

если Z¹ представляет собой N, Z² представляет собой CR^2’, Z³ представляет собой CR^3’, Z⁴ представляет собой CR^4’ и кольцо Q представляет собой бензольное кольцо, то фрагмент не представляет собой или ;

если Z² представляет собой S, Z³ представляет собой CR^3’, Z⁴ представляет собой CR^4’, кольцо Q представляет собой бензольное кольцо и кольцо B представляет собой 6-членное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, то кольцо B не замещено -NR^c2R^c3;

если Z² представляет собой S, Z³ представляет собой CR^3’, Z⁴ представляет собой CR^4’, R¹ представляет собой водород и Y² представляет собой N, то R⁴ не представляет собой -NR^c2R^c3.

2. Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где

галоген представляет собой F, Cl, Br или I;

и/или каждый из C_1-6алкила, входящего в состав замещенного или незамещенного C_1-6алкила, и C_1-6алкила независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил или 2,3-диметилбутил.

3. Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где

во фрагменте Z¹ представляет собой N или C; Z² представляет собой S, O, N или CR^2’; R^2’ представляет собой H или галоген; Z³ представляет собой S, N или CR^3’, R^3’ представляет собой H; Z⁴ представляет собой N, NR^a3 или CR^4’, R^a3 представляет собой водород или C_1-6алкил, R^4’ представляет собой водород, C_1-6алкил или галоген; Z⁵ представляет собой CR^5’ или одинарную связь, R^5’ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6алкил или -R¹¹, где заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из дейтерия и галогена; R¹¹ представляет собой -OR^c1, R^c1 представляет собой C_1-6алкил;

и/или во фрагменте Y¹ представляет собой S или CR⁴; R⁴ представляет собой водород или галоген; Y² представляет собой N, CR⁵ или одинарную связь, R⁵ представляет собой водород, галоген, циано или -R¹⁰⁰; -R¹⁰⁰ представляет собой -OR^c1, -C(O)OR^c5 или -C(O)NR^c6R^c7, R^c1 представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил или замещенный C₆арил; R^c5 представляет собой C_1-6алкил; R^c6 и R^c7 представляют собой водород; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле представляет собой фенил, замещенный галогеном; при этом заместитель в замещенном C₆ариле представляет собой один или более одного галогена; R¹ представляет собой водород или галоген; R² представляет собой водород;

и/или в определении кольца B заместитель в замещенном 5-6-членном гетероароматическом кольце выбран из группы, состоящей из оксо, циано, C_1-6алкила и R¹⁰¹⁶; R¹⁰¹⁶ представляет собой -NR^c2R^c3, -C(O)OR^c5, -C(O)NR^c6R^c7, -C(O)N(R^c8)OR^c9, -C(NH)NR^c2R^c3 или -S(O)₂NR^c17R^c18, где каждый из R^c2, R^c3, R^c5, R^c6, R^c7, R^c8, R^c9, R^c17 и R^c18 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом О; при этом заместитель в замещенном C_1-6алкиле выбран из группы, состоящей из дейтерия и 6-членного гетероциклила, содержащего 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N и O, при этом, если заместителей более чем один, то заместители являются одинаковыми или разными;

и/или в определении кольца A незамещенное 6-членное гетероароматическое кольцо представляет собой незамещенное пиридиновое кольцо, незамещенное пиримидиновое кольцо, незамещенное пиразиновое кольцо или незамещенное пиридазиновое кольцо.

4. Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где

в определении кольца Z 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом N, представляет собой пиридиновое кольцо, пиразольное кольцо, тиазольное кольцо, пиразиновое кольцо, оксазольное кольцо или 1,2,4-оксадиазольное кольцо;

и/или в определении кольца Q 5-6-членное гетероароматическое кольцо представляет собой пиридиновое кольцо.

5. Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где

фрагмент представляет собой , , , , , , , , , , , , , , или ;

и/или фрагмент представляет собой , , , , , , , , , , , , или ;

и/или в определении кольца B замещенное 5-6-членное гетероароматическое кольцо представляет собой , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .

6. Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где кольцо А представляет собой пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо или бензольное кольцо.

7. Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где

фрагмент представляет собой , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .

8. Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из

и .

9. Способ получения азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, по любому из пп.1-8, который включает осуществление реакции сочетания соединения, представленного формулой I-1, с соединением, представленным формулой I-2, в присутствии основания и палладиевого катализатора в растворителе, как показано ниже:

,

где X¹ представляет собой Cl, Br, I или -OSO₂CF₃, X² представляет собой -BF₃K или -B(OR³⁵)₂;

или X² представляет собой Cl, Br, I или -OSO₂CF₃, X¹ представляет собой -BF₃K или -B(OR³⁵)₂;

где R³⁵ представляет собой водород или C₁-C₆алкил или два OR³⁵ вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют

;

R¹, R², Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Y¹, Y², A¹, A², A³, A⁴, кольцо Z, кольцо Q, кольцо A и кольцо B определены в любом из пп. 1-8.

10. Способ получения азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, по любому из пп.1-8, который включает осуществление реакции сочетания соединения, представленного формулой II-1, с соединением, представленным формулой II-2, при катализе палладием в растворителе, как показано ниже:

,

где X³ представляет собой Cl, Br, I или -OSO₂CF₃; X⁴ представляет собой SnBu₃;

или X⁴ представляет собой Cl, Br, I или -OSO₂CF₃; X³ представляет собой SnBu₃;

R¹, R², Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Y¹, Y², A¹, A², A³, A⁴, кольцо Z, кольцо Q, кольцо A и кольцо B определены в любом из пп.1-8.

11. Применение азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8 в изготовлении ингибитора ALK5 или изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, опосредованного ALK5.

12. Применение по п.11, где заболевание, опосредованное ALK5, выбрано из группы, состоящей из рака, фиброза органа, хронического нефрита, острого нефрита, артрита и стеноза сердечного клапана.

13. Применение по п.12, где рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака яичника, рака кожи, рака прямой кишки, рака печени, лейкоза, глиомы и меланомы, и/или фиброз органа выбран из группы, состоящей из фиброза почек, фиброза печени и фиброза легких.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора ALK5 и содержащая профилактически и/или терапевтически эффективное количество одного или более одного из азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения, представленного формулой I, и его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.