Иммуномодулирующие азалиды на основе мочевины Российский патент 2024 года по МПК C07H17/08 A61K31/7048 A61K31/351 A61P11/00 A61P29/00 A61P37/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе определены противовоспалительные и иммуномодулирующие соединения; неантибактериальные противовоспалительные и иммуномодулирующие соединения; их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. Данное изобретение включает соответствующие соединения с 13-членным макролидным кольцом, которые находятся в равновесии с соединениями с 15-членным макролидным кольцом. Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, и способы лечения воспалительного и/или иммунологического заболевания или нарушения у животного. Соединения по изобретению представляют собой азалиды.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Макролиды представляют собой антибактериальные соединения, которые состоят из крупного макроциклического лактонного кольца, содержащего 12-16 атомов, которые присоединены посредством гликозидных связей к по меньшей мере одному или двум дезоксисахарам. Азалиды представляют собой класс макролидов, в которых лактонное кольцо содержит атом азота. Драксин® является полусинтетическим макролидным (азалидным) антибиотиком, который продается в виде готового к использованию стерильного препарата, содержащего тулатромицин. Этот препарат состоит из уравновешенной смеси двух изомерных форм тулатромицина в соотношении 9:1 (Tula-A:Tula-B). Tula-А представляет собой 15-членную лактонную кольцевую структуру, тогда как Tula-B представляет собой 13-членную лактонную кольцевую структуру. Равновесие зависит от рН и времени. Тулатромицин продается для применения при респираторном заболевании крупного рогатого скота (РЗКРС) и респираторном заболевании свиней (РЗС) под торговым наименованием Драксин®.

Макролиды известны тем, что они ингибируют синтез белка в бактериях (грамположительных и грамотрицательных) путем обратимого связывания с Р-сайтом единицы 50S рибосомы. В большинстве случаев они являются бактериостатическими и могут быть бактерицидными против некоторых патогенов. Их активность против грамотрицательных патогенов РЗКРС и способность концентрироваться в ткани легких делает их превосходными терапевтическими средствами. Они являются лечением первой линии при РЗКРС и также используются для лечения респираторных инфекций у людей.

Известные макролидные антибиотики включают, например, эритромицин, тилмикозин, азитромицин, кларитромицин, гамитромицин, фидаксомицин, рокситромицин, тулатромицин и другие. Кроме того, было показано, что некоторые макролиды имеют противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Например, азитромицин, антибиотик широкого спектра действия, подавляет экспрессию интерлейкина 12р40 в макрофагах, которые стимулировали липополисахаридом (ЛПС) и интерфероном-гамма, и ослабляет индуцированную ЛПС индукцию CXCL8 (IL-8) и GM-CSF из первичных бронхиальных эпителиальных клеток; а в эпителиальных клетках взаимодействия с фосфолипидами и Erk1/2 сопровождаются понижающей регуляцией транскрипционных факторов АР-1, NFκB, воспалительных цитокинов и муцина, высвобождаемых после стимуляции ЛПС. В US2016-0031925 описаны некоторые аналоги азитромицина, которые являются иммуномодулирующими, но были модифицированы с целью снижения или устранения антибиотического эффекта. Кларитромицин оказывает иммуномодулирующий эффект на ERJ-опосредованное воспаление, индуцированное флагеллином Pseudomonas aeruginosa. Эритромицин ингибирует экспрессию интерлейкина-6 и интерлейкина-8 и стимулирует апоптоз активированных человеческих нейтрофилов in vitro. Тилмикозин модулирует экспрессию генов СОХ-2 и iNOS и выработку цитокинов в стимулированных ЛПС макрофагах и моноцитах. Рокситромицин снижает выработку хемокина Th2 кератиноцитами и экспрессию хемокинового рецептора на Th2-клетках. Тулатромицин стимулирует апоптоз и осуществляет понижающую регуляцию провоспалительных медиаторов, таких как лейкотриен В4 и CXCL8; а также индуцирует выработку противовоспалительного и про-разрешающего липида липоксина А4. Данные исследований демонстрируют, что эти антибактериальные макролиды модулируют определенные избыточные иммунные ответы, которые в свою очередь транслируются в определенные противовоспалительные благоприятные эффекты.

Воспалительные и провоспалительные медиаторы отрицательно влияют на производительность в мясомолочной индустрии за счет ухудшения роста, потребления пищи и воды, размножения, удоев и метаболического здоровья. Повышение клинического применения макролидных антибиотиков связано с повышением резистентности к макролидам среди пневмококков и резистентностью патогенов РЗКРС. Недавно государственными органами по всему миру и общественностью были высказаны опасения по поводу применения антибиотиков в случае животных, предназначенных для производства пищевых продуктов (например, крупного рогатого скота и свиней), полагая, что это может приводить к перекрестной резистентности с человеческими патогенами. Респираторное заболевание крупного рогатого скота (РЗКРС) остается основной проблемой современного животноводства, поэтому продуманное содержание является жизненно важным как для благополучия животных, так и для безопасности пищевых продуктов для человека. Известно, что, Mannheimia haemolytica является основной бактерией, выделяемой при респираторном заболевании находящегося на выпасе скота, и является существенным компонентом энзоотической пневмонии у новорожденных телят. Одним из отличительных признаков РЗКРС является повышенный воспалительный ответ хозяина, который способствует прогрессированию до полного комплекса РЗКРС. Ингибирование или обращение воспаления в организме-хозяине обладает способностью предотвращения или контроля развития РЗКРС у крупного рогатого скота, а также других воспалительных заболеваний и нарушений у животных. Следовательно, существует неудовлетворенная необходимость в разработке нового противовоспалительного и иммуномодулирующего агента, у которого отсутствуют антибактериальные эффекты известных макролидов. Было показано, что соединения по изобретению не являются антибактериальными в случае многих видов бактерий и обладают в 5-20 раз большей иммуно модулирующий активностью при более низких дозировках, чем существующие макролиды (например, азитромицин, эритромицин и тулатромицин). Следовательно, эти соединения можно использовать для контроля или предотвращения начала бактериальной инфекции или вирусной инфекции за счет воспалительного и/или иммунного ответа вследствие стрессового события или другого(их) фактора(ов) окружающей среды с предотвращением или ослаблением, таким образом, развития патобиологического каскада в полный комплекс заболевания. Представленные в данном документе соединения по изобретению представляют собой неантибиотические, противовоспалительные иммуно модулирующие макролиды для уменьшения воспалительного состояния у животных с потенциальной возможностью снижения применения антибиотиков для животных.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте изобретения представлено противовоспалительное и иммуномодулирующее азалидное соединение формулы (1); или неантибиотическое, противовоспалительное и иммуномодулирующее азалидное соединение формулы (1); его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли,

где W представляет собой Н или формулу (А)

где X представляет собой -R^a, -R^cNR⁵R⁶, -R^cOR⁷, -R^cSR⁷, -R^cN³, -R^cCN или -R^cX';

X' представляет собой F, Cl, I или Br;

R представляет собой H, C₁-С₃алкил, -C(O)NR^aR^d или -C(O)OR⁸;

каждый из R^a, R^b, R⁰ и R¹ независимо представляет собой Н или C₁-С₆алкил;

или R¹ представляет собой бензил, независимо R⁹;

или R¹ представляет собой -CH₂Het, где Het представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S и О; и при этом гетероарильное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹;

R^c представляет собой С₁-С₄алкил;

R^d представляет собой Н, C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или фенил, необязательно замещенный C₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, C₁-С₃галогеналкилом или C₁-С₃галогеналкокси;

каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, R^cNR^aR^b, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₃алкиларил, С₀-С₃алкилгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо; или С₀-С₃алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо; при этом каждое из гетероциклического кольца и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждый элемент из циклоалкила, арила, гетероциклического и гетероарильного колец необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹;

или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из Н; C₁-С₆алкила или C₁-С₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; или циано, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -C(O)OR^cR⁸, -C(O)ONR^aR^b, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)OH, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)H, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)_pR⁸, -S(O)_pR⁸NR^aR^b, -R^cS(O)_pNR^aR^b или -R^cNR^aS(O)_pR⁸; или C₀-С₄алкиларила, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкила, С₀-С₄алкилгетероцикла или С₀-С₄алкилгетероарила, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного колец представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 9-10-членное конденсированное кольцо, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и при этом арил, циклоалкил, гетероциклическое и гетероарильное кольца необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R¹⁰;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y; R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -R^cS(O)PR^a, -R^cNR^aC(O)R^b, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)NR^aR^b или -R^cNR^aC(O)OR^b;

R⁸ представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, C₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкил, -NR^aR^b, фенил, 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждый из циклоалкила, фенила, гетероцикла и гетероарила необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С₁-С₄алкила, галогена, С₁-С₄алкокси, C₁-С₄ галогеналкила и С₁-С₄ галогеналкокси;

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкила, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NR^aR^b, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -S(O)_pR⁸, фенила и 5-6-членного моноциклического гетероциклического или гетероарильного кольца, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃галогеналкокси, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкила, галогена, -NR^aR^b, -S(O)_pR⁸, нитро, оксо, циано, -C(O)H, -C(O)R⁸, -C(O)OR^a, -OC(O)OR^a, -NHR_cC(O)R^a, -C(O)NR^aR^b, гидрокси, 5-6-членного гетероциклического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, 9-10-членного конденсированного гетероарильного кольца, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и фенила; и при этом каждое из фенила, гетероциклического и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹;

Y представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, пиразонил, тиенил, тиазолил, триазолил, изотиазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, бензотиенил или нафтил;

р представляет собой целое число 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNFα и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного, при этом воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения и/или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNFα и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте изобретения каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил или трет-бутил. В другом аспекте каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н, метил, этил или пропил. В другом аспекте каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил.

В другом аспекте изобретения R^c представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил. В другом аспекте изобретения R^c представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил. В другом аспекте изобретения R^c представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте изобретения R^c представляет собой метил, этил или пропил. В другом аспекте R^c представляет собой метил. В другом аспекте R^c представляет собой этил. В другом аспекте R^c представляет собой пропил.

В другом аспекте изобретения R^d представляет собой C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или фенил, необязательно замещенный C₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, C₁-С₃галогеналкилом или C₁-С₃галогеналкокси. В другом аспекте R^d представляет собой C₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил или фенил, необязательно замещенный C₁-С₃алкилом, C₁-С₃алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -CF₃ или -OCF₃. В другом аспекте R^d представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил или фенил, необязательно замещенный метилом, этилом, метокси, этокси, F, Cl, циано, гидрокси, амино, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -CHF₂, -CF₃ или -OCF₃. В другом аспекте R^d представляет собой метил, этил или фенил, необязательно замещенный метилом, этилом, метокси, этокси, F, Cl, циано, гидрокси, амино, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃ или -OCF₃.

В другом аспекте изобретения каждый из R⁰ и R¹ независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил или трет-бутил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридин, -СН₂пиримидин, -СН₂пиридазин, -СН₂пиразин, -СН₂пиррол, -СН₂фуран, -СН₂тиофен, -СН₂пиразол, -СН₂имидазол, -CH₂-триазол, -СН₂тетразол, -СН₂оксазол, -СН₂изоксазол, -СН₂тиазол, -СН₂изотиазол или -СН₂оксадиазол, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, пропила, метокси, этокси, F, О, оксо, гидрокси, циано, -NR^aR^b, -CF₃ и -OCF₃. В другом аспекте каждый из R⁰ и R¹ независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридин, -СН₂пиримидин, -СН₂пиразол, -СН₂имидазол, -CH₂-триазол, -СН₂тетразол, -СН₂оксазол, -СН₂изоксазол, -СН₂тиазол, -СН₂изотиазол или -СН₂оксадиазол, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, пропила, метокси, этокси, F, О, гидрокси, циано, -NH₂, -CF₃ и -OCF₃. В другом аспекте R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридин, -СН₂пиримидин, -СН₂пиразол или -СН₂имидазол, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, метоки, этокси, F, Cl, гидрокси, -CF₃ и -OCF₃. В другом аспекте R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹ представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте R⁰ представляет собой Н или метил; a R¹ представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте R⁰ представляет собой Н или метил, a R¹ представляет собой метил.

В другом аспекте изобретения каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, R^cNR^aR^b, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₃алкилфенил, С₀-С₃алкилгетероцикл или С₀-С₃алкилгетероарил; где гетероциклический фрагмент представляет собой пирролидинил, пиперадинил, пиперазинил, тетрагидропиран, морфолинил или тиоморфолинил; и где гетероарильный фрагмент представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазолил, тетразолил или 6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин; и при этом каждое из циклоалкила, фенила, гетероциклического и гетероарильного колец необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из C₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, гидрокси, галогена, циклопропила, циклобутила, циано, амино, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, C₁-С₃галогеналкила и C₁-С₃галогеналкокси. В другом аспекте изобретения каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или С₀-С₂циклопропил, С₀-С₂циклобутил, С₀-С₂циклопентил, С₀-С₂циклогексил, С₀-С₂фенил, С₀-С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(СН₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃. В другом аспекте изобретения каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил; -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(СН₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃. В другом аспекте каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил; -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропил, амино, -N(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃. В другом аспекте каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил; -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропил, амино, -N(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃. В другом аспекте R² представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃ или фенил. В другом аспекте R² представляет собой Н, метил, этил, циклопропил или фенил. В другом аспекте R² представляет собой Н, метил или этил. В другом аспекте R² представляет собой Н или метил. В другом аспекте R² представляет собой Н. В другом аспекте R² представляет собой метил. В другом аспекте R³ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил; -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, и при этом каждое кольцо независимо замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, О, циано, амино, -N(СН₃)₂ и -CF₃.

В другом аспекте изобретения R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4 8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, пиразолил, тиенил, тиазолил или триазолил. В другом аспекте R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4 8-членное гетероциклическое или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил. В другом аспекте R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой азетидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил. В другом аспекте R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил. В другом аспекте R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил или пиридинил. В другом аспекте R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил. В другом аспекте R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; или кольцо А, которое представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидропирролопиразинил, тетрагидроизохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо. В другом аспекте R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; или кольцо А, которое представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо. В другом аспекте R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃.

В другом аспекте изобретения каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; циано, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -C(O)OR^cR⁸, -C(O)ONR^aR^b, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)OH, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)H, -R^cS(O)PR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)PR⁸, -S(O)PR⁸NR^aR^b, -R^cS(O)_pNR^aR^b, -R^cNR^aS(O)_pR⁸; С₀-С₄алкилфенил, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкил, C₀-С₄алкилгетероцикл, С₀-С₄алкилгетероарил, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного колец представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо и при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного колец содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰. В другом аспекте каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; циано, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -C(O)OR^cR⁸, -C(O)ONR^aR^b, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)OH, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)H, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)_pR⁸, -S(O)_pR⁸NR^aR^b, -R^cS(O)_pNR^aR^b, -R^cNR^aS(O)_pR⁸; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, С₁-С₂алкилциклопентил, С₁-С₂алкилциклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, С₁-С₂алкилтетрагидрофуранил, С₁-С₂алкилоксазолидинил, C₁-С₂алкилтетрагидропиранил, С₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинилом; пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, C₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкилтриазолил, С₁-С₂алкилтетразолил, С₁-С₂алкилоксазолил, С₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкилпиридазинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰. В другом аспекте каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; циано, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -C(O)ONR^aR^b, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)H, -R^cS(O)PR⁸, -R^cNR^aR^b, S(O)PR⁸, -S(O)_pR⁸NR^aR^b, -R^cS(O)_pNR^aR^b; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, С₁-С₂алкилоксазолидинил, C₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂тетрагидрофуран, С₁-С₂тетрагидропиран, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, никло алкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, пропила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, амино, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, нитро, циано, -С(O)СН₃, -NHCH₂C(O)CH₃, -NHCH₂CH₂C(O)CH₃, -C(O)NHCH₃, гидрокси и фенила. В другом аспекте каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)_pR⁸; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С₁-С₂алкилоксазолидинил, С₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂пиперадинил, С₁-С₂тетрагидропиранил, С₁-С₂тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкил имидазолил, С₁-С₂алкил пиридинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, циано и гидрокси. В другом аспекте каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆ галогеналкокси, -OCF₃, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)PR⁸; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С₁-С₂алкилоксазолидинил, С₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂тетрагидропиранил, С₁-С₂тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкил пиридинил, C₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, амино, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -S(O)₂CH₃, циано и гидрокси. В другом аспекте R⁵ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, морфолинил, пиперадинил, -СН₂морфолинил, -СН₂пиперадинил, -(СН₂)₂морфолинил или (CH₂)₂пиперадинил. В другом аспекте R⁵ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, -СН₂морфолинил, -СН₂пиперадинил, -(СН₂)₂морфолинил или (СН₂)₂пиперадинил. В другом аспекте R⁵ представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте R⁶ представляет собой Н; C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₆галогеналкокси, -OCF₃, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)_pR⁸; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С₁-С₂алкилоксазолидинил, С₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂тетрагидропиранил, С₁-С₂тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкил имидазолил, С₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, -NHCH₃, -N(CF₃)₂, -S(O)₂СН₃, циано и гидрокси. В другом аспекте R⁶ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH₂CF₃, -CF₃, -OCF₃; -C(O)NR^aR⁸, где R^a представляет собой Н или метил, a R⁸ представляет собой Н, метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF₃; -(CH₂)S(O)₂R⁸, где R⁸ представляет собой метил или фенил; -CH₂NR^aR^b или -(CH₂)₂NR^aR^b, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; -(СН₂)₂ОСН₃, -(СН₂)₃ОСН₃; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкил пиридинил, C₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, амино, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -S(O)₂CH₃, циано и гидрокси.

В другом аспекте изобретения R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-8-членное гетероциклическое или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, пиразолил, тиенил, тиазолил или триазолил. В другом аспекте R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹, и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил. В другом аспекте R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой азетидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидрокси, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил или пиридинил. В другом аспекте R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидрокси, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил. В другом аспекте R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидрокси, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил. В другом аспекте R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидрокси, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; или кольцо В, которое представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидропирролопиразинил, тетрагидроизохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо. В другом аспекте R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидрокси, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо.

В другом аспекте изобретения R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)_mNHCH₃, -(CH₂)_mN(CH₃)₂, -(CH₂)_mC(O)H, -(СН₂)_mC(O)СН₃, -(CH₂)_mS(O)_pCH₃, -(CH₂)_mNHC(O)C_m, -(CH₂)_mNHC(O)NHCH₃, -(CH₂)_mNHC(O)N(CH₃)₂ или -(CH₂)_mNHC(O)CH₃; где m представляет собой целое число 1, 2 или 3. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)_mNHCH₃, -(CH₂)_mN(CH₃)₂, -(CH₂)_mC(O)CH₃, -(CH₂)_mS(O)_pCH₃ или -(CH₂)_mNHC(O)CH₃; где m представляет собой целое число 1 или 2. В другом аспекте изобретения R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -(CH₂)NH₂, -(CH₂)NHCH₃, -(CH₂)N(CH₃)₂, -(CH₂)C(O)CH₃, -(CH₂)S(O)_pCH₃ или -(CH₂)NHC(O)CH₃. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)NHCH₃, -(CH₂)N(CH₃)₂, -(CH₂)C(O)CH₃, -(CH₂)S(O)_pCH₃ или -(CH₂)NHC(O)CH₃. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃ или -CH₂N(СН₃)₂. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил или -CH₂N(CH₃)₂. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, метил, этил или пропил.

В другом аспекте изобретения R⁸ представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, -NR^aR^b; или С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкил, фенил, пирролил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, -NH₂, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, галогена, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкила и С₁-С₄галогеналкокси. В другом аспекте R⁸ представляет собой метил, этил, пропил; или циклопропил, С₁алкилциклопропил, фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С₁-С₄алкила, галогена, C₁-С₄алкокси, -CF₃ и -OCF₃. В другом аспекте R⁸ представляет собой метил, этил; или циклопропил или фенил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С₁-С₄алкила, галогена, С₁-С₄алкокси, -CF₃ и -OCF₃.

В другом аспекте изобретения каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NR^aR^b, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -S(O)_pR⁸, фенила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролила, фуранила, тиофенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, изотиазолила, тиазолила, триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. В другом аспекте каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NR^aR^b, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -S(O)_pR⁸, фенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролила, фуранила, тиофенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила. В другом аспекте каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NR^aR^b, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -S(O)_pR⁸, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -S(O)₂CH₃, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, метокси, этокси, изопропокси, F, Cl, Br, оксо, гидрокси, циано, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -S(O)₂СН₃, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси, изопропокси, F, Cl, Br, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -S(O)₂CH₃, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, F,Cl, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NR^aR^b, -CF3 и -OCF₃. В другом аспекте каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, F, С1, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NH₂, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -CF₃ и -OCF₃. В другом аспекте по меньшей мере один заместитель R9 относится к целому числу (n), которое представляет собой 1, 2 или 3.

В другом аспекте изобретения каждый R¹⁰ независимо выбран из C₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃галогеналкокси, галогена, -NR^aR^b, -S(O)_pR⁸, нитро, оксо, циано, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -OC(O)OR^a, -NR^cC(O)R^a, -C(O)NR^aR^b, гидрокси, a 5-6-членного гетероциклического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и фенила; и при этом каждое из фенила, гетероциклического и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -S(O)₂CH³, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте каждый R¹⁰ независимо выбран из C₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃галогеналкокси, галогена, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, нитро, оксо, циано, -C(O)CH₃, -С(O)ОСН₃, -NHCH₂C(O)CH₃, -NHCH₂CH₂C(O)CH₃, -C(O)NHCH₃ и гидрокси; фенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролила, фуранила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиразинила, каждый из которых необязательно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, метокси, этокси, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте каждый R¹⁰ независимо выбран из метила, этила, пропила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, нитро, циано, -С(O)СН₃, -NHC(O)CH₃, -NHCH₂CH₂C(O)CH₃, -C(O)NHCH₃ и гидрокси; фенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила, каждый из которых необязательно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, метокси, этокси, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте каждый R¹⁰ независимо выбран из метила, этила, пропила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, нитро, циано, -C(O)CH₃, -NHCH₂C(O)CH₃, -NHCH₂CH₂C(O)CH₃, -C(O)NHCH₃ и гидрокси. В другом аспекте по меньшей мере один заместитель R¹⁰ относится к целому числу (n), которое представляет собой 1, 2 или 3.

В другом аспекте R представляет собой Н, -C(O)NR^aR^d или -C(O)OR⁸. В другом аспекте R представляет собой Н, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)NHCH₂CH₃, -C(O)NHCH(CH₃)₂, -C(O)NHC(CH₃)₃ или -С(O)NH-фенил, где фенил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из F, Cl, -CF₃, циано, метокси, этокси и -OCF₃. В другом аспекте R представляет собой Н, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂ или -С(O)NH-фенил, где фенил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из F, Cl, -CF₃, циано, метокси, этокси и -OCF₃. В другом аспекте R представляет собой Н или -С(O)NH-фенил, где фенил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из F, Cl, -CF₃, циано, метокси, этокси и -OCF₃. В другом аспекте R представляет собой Н или -С(O)NH-фенил. В другом аспекте R представляет собой Н.

В другом аспекте Y представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, пиразолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изотиазолил или пирролил. В другом аспекте Y представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил или пиразолил. В другом аспекте Y представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил. В другом аспекте Y представляет собой фенил или пиридинил. В другом аспекте Y представляет собой фенил. В другом аспекте Y представляет собой пиридинил. В другом аспекте, когда необязательно замещенное кольцо А или кольцо В конденсировано с Y, кольцо А или кольцо В необязательно замещено индолинилом, изоиндолинилом, пирролопиридинилом, пирролопиримидинилом, дигидропирролопиридинилом, дигидропирролопиримидинилом, тетрагидрохинолинилом, тетрагидроизохинолинилом, тетрагидрохиноксалином, дигидробензооксазином или дигидробензотиазином.

В другом аспекте X' представляет собой F, Cl или Br. В другом аспекте X' представляет собой F или Cl. В другом аспекте X' представляет собой F. В другом аспекте X' представляет собой Cl.

В другом аспекте изобретения X представляет собой R^a, -(CH₂)_mNR⁵R⁶, -(CH₂)_mOR⁷, -(CH₂)_mSR⁷, -(СН₂)_mN₃, -(CH₂)_mCN или -(СН₂)mX'; где m представляет собой целое число 1 или 2. В другом аспекте X представляет собой R^a. В другом аспекте X представляет собой -CH₂NR⁵R⁶. В другом аспекте X представляет собой -CH₂OR⁷. В другом аспекте X представляет собой -CH₂SR⁷. В другом аспекте X представляет собой -CH₂N₃. В другом аспекте X представляет собой -CH₂CN. В другом аспекте X представляет собой -СН₂Х'.

В другом аспекте изобретения р представляет собой целое число 0. В другом аспекте р представляет собой целое число 1. В другом аспекте р представляет собой целое число 2. В другом аспекте изобретения п представляет собой целое число 0, 1 или 2. В другом аспекте n представляет собой целое число 0 или 1. В другом аспекте п представляет собой целое число 0. В другом аспекте n представляет собой целое число 1. В другом аспекте n представляет собой целое число 2. В другом аспекте п представляет собой целое число 3.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, a W представляет собой формулу (А), то есть соединение формулы (1А), где R⁰, R¹, R², R³ и X соответствуют

определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения формула (А) выбрана из группы, состоящей из: формулы (А0), формулы (А1), формулы (А2), формулы (A3), формулы (А4), формулы (А5) или формулы (А6),

их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте соединение формулы (А) представляет собой формулу (А0). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А1). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А2). В другом аспекте формула (А) представляет собой соединение формулы (A3). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А4). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А5). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А6). В другом аспекте предпочтительная формула (А) представляет собой формулу (А1).

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R и W оба представляют собой Н; то есть соединение дес-кладинозы формулы (1.1);

и где R⁰, R¹, R² и R³ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹, R² и R³ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R⁰ представляет собой Н или метил; a R¹, R² и R³ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил, a R² и R³ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; а каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или С₀-С₂циклопропил, С₀-С₂циклобутил, С₀-С₂циклопентил, С₀-С₂циклогексил, С₀-С₂фенил, С₀-С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой азетидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно замещено Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; а каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(СН₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl Br, CN, -N(СН₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃ или фенил; a R³ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил; -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, амино, -N(CH₃)₂ и -CF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1) из таблицы А, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1.1), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1.1) из таблицы А, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1.1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1.1) из таблицы А, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1.1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1.1) из таблицы А, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, а W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А0); то есть представляет собой соединение формулы (1-А0),

и при этом R^a, R⁰, R¹, R² и R³ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R^a, R¹, R² и R³ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R^a представляет собой Н или метил; a R¹, R² и R³ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R⁰ представляет собой Н или метил; R^a представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой Н или метил; a R² и R³ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил, a R² и R³ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; а каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или С₀-С₂циклопропил, С₀-С₂циклобутил, С₀-С₂циклопентил, С₀-С₂циклогексил, С₀-С₂фенил, С₀-С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(СН₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4 8-членное гетероциклическое или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰ и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; а каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, Сгпиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н или метил; a R³ представляет собой Н, метил, этил или пропил; -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, -N(СН₃)₂ и -CF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А0), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А0), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, а W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А2); то есть представляет собой соединение формулы (1-А2),

где R⁰, R¹, R², R³ и R⁷ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А2);

где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой Н или метил; a R², R³ и R⁷ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1-А2); где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой Н или метил; а каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил; -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; a R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)_mNHCH₃, -(CH₂)_mN(CH₃)₂, -(CH₂)_mC(O)CH₃, -(CH₂)_mS(O)_pCH₃ или -(CH₂)_mNHC(O)CH₃; где m представляет собой целое число 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А2), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н, метил, этил, циклопропил или фенил; R³ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано, -N(CH₃)₂ и -CF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; a R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃ или -CH₂N(CH₃)₂, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А2) из таблицы С, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, a W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (A3); то есть представляет собой соединение формулы (1-А3),

где R⁰, R¹, R², R³ и R⁷ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3);

где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹, R², R³ и R⁷ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой Н или метил; a R², R³ и R⁷ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1-А3); где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой Н или метил; а каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил; -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(СН₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; a R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)_mNHCH₃, -(СН₂)_mN(СН₃)₂, -(СН₂)_mC(O)СН₃, -(CH₂)_mS(O)_pCH₃ или -(CH₂)_mNHC(O)CH₃; где m представляет собой целое число 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н, метил, этил, циклопропил или фенил; R³ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано, -N(CH₃)₂ и -CF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; a R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃ или -CH₂N(CH₃)₂, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, a W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А4); то есть представляет собой соединение формулы (1-А4),

где R⁰, R¹, R², R³ и X' соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4);

где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹, R², R³ и X' соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой Н или метил; а R², R³ и X' соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; а каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; а X' представляет собой F, Cl или Br; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена формула (1-А4), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано,-N(CH₃)₂ и -CF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; и X' представляет собой F или Cl; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4) из таблицы Е, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, a W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А5); то есть представляет собой соединение формулы (1-А5),

где R⁰, R¹, R² и R³ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5); где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹, R² и R³ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой Н или метил; a R² и R³ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; а каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена формула (1-А5), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано, -N(СН₃)₂ и -CF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А6), то есть представляет собой соединение формулы (1-А6), где R⁰, R¹,

R² и R³ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹, R² и R³ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой Н или метил; a R² и R³ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; а каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил; -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена формула (1-А6), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано, -N(CH₃)₂ и -CF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6) из таблицы G, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А2), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А2) из таблицы С, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А3), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А3), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А4), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А4) из таблицы Е, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А5), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А6), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А2), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А2) из таблицы С, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А3), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А4), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А4) из таблицы Е, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А5), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А6), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А6) из таблицы G, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А2), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А2) из таблицы С, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А3), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А4), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А4) из таблицы Е, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А5), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А5), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А6), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А6) из таблицы G, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, а W представляет собой формулу (А), формула (А) представляет собой формулу (А1); то есть представляет собой соединение формулы (1-А1);

и при этом R⁰, R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; а R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой Н или метил; а R², R³, R⁵ и R⁶ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где каждый из R⁰ и R¹ независимо представляет собой Н или метил; R², R³, R⁵ и R⁶ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н или метил; а R², R³, R⁵ и R⁶ соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил; -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)_pR⁸; или фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂алкилоксазолидинил, C₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂пиперадинил, С₁-С₂тетрагидропиранил, С₁-С₂тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкил пиридинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, циано и гидрокси; или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH₃)₂, гидрокси, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; его стерео изомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил; -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(СН₃)₂; или циклопропил, С₁циклопропил, циклобутил, С₁циклобутил, циклопентил, С₁циклопентил, циклогексил, С₁циклогексил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ и -OCF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил; каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил или C₁-С₆ алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C₁-С₆ галогеналкил, -OCF₃, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)_pR⁸; или фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂ алкилциклопропил и C₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂ алкилоксазолидинил, C₁-С₂алкилпирролидинил, C₁-С₂алкилпиперидинил, C₁-С₂ алкилпиперазинил, C₁-С₂ морфолинил, C₁-С₂ тетрагидропиранил, C₁-С₂ тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C₁-С₂ алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, CC₁-С₂алкилпиридинил, C₁-С₂ алкилпиримидинил или C₁-С₂алкилпиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, метоксиа, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, амино, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, циано и гидрокси; или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, F, О, циано, гидрокси, оксо и -CF₃; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃ или r фенил; R³ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(СН₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, амино, -N(СН₃)₂ и -CF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; или кольцо В представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазин или дигидробензотиазин, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; R⁵ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, морфолинил, пиперадинил, -СН₂морфолинил, -СН₂пиперадинил, -(СН₂)₂морфолинил или (СН₂)₂пиперадинил; R⁶ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH₂CF₃, -CF₃ или -OCF₃; -C(O)NR^aR⁸, где R^a представляет собой Н или метил, a R⁸ представляет собой Н, метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF₃; -(CH₂)S(O)₂R⁸, где R⁸ представляет собой метил или фенил; -CH₂NR^aR^b или -(CH₂)₂NR^aR^b, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; -(СН₂)₂ОСН₃, -(СН₂)₃ОСН₃; или фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂алкилциклопропил, C₁-С₂алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂алкилпирролидинил, C₁-С₂алкилпиперидинил, C₁-С₂алкилпиперазинил, C₁-С₂ морфолинил, C₁-С₂ тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C₁-С₂алкилпиразолил, C₁-С₂ алкилимидазолил, C₁-С₂алкилпиридинил, C₁-С₂алкилпиримидинил и C₁-С₂ алкилпиразинил; каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, амино, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, циано и гидрокси; или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, F, Cl, циано, гидрокси, оксо и -CF₃; или кольцо В представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н или метил; R³ представляет собой метил, этил или пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, пиперазинил, морфолинил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, -N(СН₃)₂ и -CF₃; R⁵ представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил; R⁶ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH₂CF₃, -CF₃, -OCF₃; -C(O)NR^aR⁸, где R^a представляет собой Н или метил, a R⁸ представляет собой Н, метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF₃; -(CH₂)S(O)₂R⁸, где R⁸ представляет собой метил или фенил; -CH₂NR^aR^b или -(CH₂)₂NR^aR^b, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; -(СН₂)₂ОСН₃, -(СН₂)₃ОСН₃; или фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂ алкилциклопропил, C₁-С₂алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂алкилпирролидинил, C₁-С₂ алкилпиперидинил, C₁-С₂алкилпиперазинил, C₁-С₂ морфолинил, C₁-С₂ тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C₁-С₂ алкилпиразолил, C₁-С₂алкилимидазолил, C₁-С₂алкилпиридинил, C₁-С₂ алкилпиримидинил или C₁-С₂алкилпиразинил; каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹0, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, амино, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, циано и гидрокси; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена формула (1-А1), то есть 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина, ее стереоизомеры и ее фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1), то есть Н-11; 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевину, ее стереоизомеры и ее фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества не антибактериально го соединения формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества примера Н-11; 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12R,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины, ее стереоизомеров и ее фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение Н-11; 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины, ее стереоизомеров и ее фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1-А1), где R¹ представляет собой метил, а R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, которое представляет собой соединение формулы (1-A1b), где R⁰, R⁵, R⁶, кольцо A, R¹⁰ и n соответствуют определению

в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R⁰ представляет собой Н или метил; а R¹, R⁶, R¹⁰, кольцо А, и n соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R⁰ представляет собой Н или метил; R⁵ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, -СН₂ морфолинил, -СН₂пиперадинил, -(CH₂)₂ морфолинил или (СН₂)₂пиперадинил; R⁶ представляет собой Н; C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C₁-С₆ галогеналкил, -OCF₃, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a или -S(O)_pR⁸; или фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂алкилоксазолидинил, C₁-С₂алкилпирролидинил, C₁-С₂алкилпиперидинил, C₁-С₂алкилпиперазинил, C₁-С₂морфолинил, C₁-С₂тетрагидропиранил, C₁-С₂тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C₁-С₂алкилпиразолил, C₁-С₂алкилимидазолил, C₁-С₂алкилпиридинил, C₁-С₂алкилпиримидинил или C₁-С₂алкилпиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -S(O)₂СН₃, циано и гидрокси; а кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, екаждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН₃)₂, гидроксила, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂, -OCF₃ и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазин или дигидробензотиазин, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R⁰ представляет собой Н или метил; R⁵ представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил; R⁶ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH₂CF₃, -CF₃, -OCF₃; -C(O)NR^aR⁸, где R^a представляет собой Н или метил, a R⁸ представляет собой Н, метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF₃; -(CH₂)S(O)₂R⁸, где R⁸ представляет собой метил или фенил; -CH₂NR^aR^b или -(CH₂)₂NR^aR^b, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; -(СН₂)₂ОСН₃, (CH₂)₃ОСН₃; или фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂алкилциклопропил, C₁-С₂алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂алкилпирролидинил, C₁-С₂алкилпиперидинил, C₁-С₂ алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, C₁-С₂тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C₁-С₂алкилпиразолил, C₁-С₂алкилимидазолил, C₁-С₂алкилпиридинил, C₁-С₂алкилпиримидинил или C₁-С₂алкилпиразинил; каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, F, Cl, амино, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -S(O)₂CH₃, циано и гидрокси; а кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; или кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1а), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А1а), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1а), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1-А1), где R¹ представляет собой метил, а R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹, которое представляет собой соединение формулы (1-A1b), где R⁰, R², R³, кольцо В, R⁹ и n соответствуют определению в данном документе,

его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-A1b), где R⁰ представляет собой Н или метил; a R², R³, кольцо В, R⁹ n соответствуют определению в данном документе. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-A1b), где R⁰ представляет собой Н или метил; R² представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃ или фенил; R³ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(СН₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, амино, -N(CH₃)₂ и -CF₃; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF₃; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил; a R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, гидрокси, F, Cl, циано, оксо и -CF₃; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-A1b), где R⁰ представляет собой Н или метил; R² представляет собой Н или метил; и R³ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, пиперазинил, морфолинил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, -N(CH₃)₂ и -CF₃; а кольцо В представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, F, Cl, гидрокси, циано, оксо и -CF₃; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазин или дигидробензотиазин, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; или кольцо В представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, F, Cl, гидрокси, циано, оксо и -CF₃; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-A1b), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-A1b), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-A1b), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (A1), R представляет собой -C(O)NHR^d; оба R⁰ и R² представляют собой Н, R¹ представляет собой метил, R⁵ и R⁶ соединены вместе с общим атомом N с образованием кольца В, которое представляет собой 4-метилпиперазин, то есть соединение выбранное из:

(2S,3R,4S,6R)-4-(3-(трет-бутил)-1-метилуреидо)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил этилкарбамата; (2S,3R,4S,6R)-4-(3-(трет-бутил)-1-метилуреидо)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил трет-бутилкарбамата;

(2S,3R,4S,6R)-4-(3-(4-(диметиламино)фенил)-1-метилуреидо)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил(4-(диметиламино)фенил)карбамата; и

(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамата. В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А2), оба R⁰ и R² представляют собой Н, R¹ представляет собой метил, R³ представляет собой фенил, R⁷ представляет собой этил, a R представляет собой -C(O)NH-фенил: то есть (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамат, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (A3), оба R⁰ и R² представляют собой Н, R¹ представляет собой метил, R³ представляет собой фенил, R⁷ представляет собой пропил, a R представляет собой -С(O)NH-фенил: то есть

(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамат, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1) где W представляет собой формулу (А), формула (А) представляет собой формулу (А4), оба R⁰ и R² представляют собой Н, R¹ представляет собой метил, R³ представляет собой фенил, X' представляет собой хлор, a R представляет собой -С(O)NH-фенил: то есть 2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамат, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), формула (А) представляет собой формулу (А6), оба R⁰ и R² представляют собой Н, R¹ представляет собой метил, R³ представляет собой фенил, a R представляет собой -С(O)NH-фенил: то есть (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамат, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая любое из фенилкарбаматных соединений формулы (1), и при этом композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте представлен способ применения любого из фенилкарбаматных соединений формулы (1) для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества фенилкарбаматного соединения формулы (1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлено применение любого из фенилкарбаматов формулы (1) для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного.

В другом аспекте изобретения представлена комбинация соединения формулы (1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемые солей; с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, который может представлять собой антибактериальный агент, противовоспалительный агент, витамин, минерал или их смесь. Соединения по изобретению можно вводить совместно с дополнительным(и) фармацевтическим(и) агентом(ами) одновременно, раздельно или последовательно для лечения бактериальной инфекции и/или предотвращения развития воспалительного и/или иммунного ответа у животного в полный комплекс заболевания РЗКРС.

В другом аспекте изобретения представлена композиция, содержащая М9, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция, содержащая М9, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте изобретения представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества М9, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного, при этом воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного, в котором М9 уменьшает прогрессирование респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней.

В другом аспекте представлено соединение формулы (1), которое представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1.1) из таблицы А, выбранное из группы, состоящей из примеров А-1, А-2, А-3, А-4, А-6, А-7, от А-9 до А-12, от А-14 до А-21 и от А-22 до А-26; или неантибактериальное соединение формулы (1-А0) из таблицы В, выбранное из группы, состоящей из примеров от В-1а до В-6 и от В-8 до В-15; или неантибактериальное соединение формулы (1-А2) из таблицы С, выбранное из группы, состоящей из примеров С-1 и С-3; или неантибактериальное соединение формулы (1-А3) из таблицы D, выбранное из примеров С-1 или С-2; или не антибактериальное соединение формулы (1-А4) из таблицы Е, выбранное из группы, состоящей из примеров от Е-1 до Е-3; или неантибактериальное соединение формулы (1-А5) из таблицы F, которое представляет собой пример F-1 или F-2; или неантибактериальное соединение формулы (1-А6) из таблицы G, выбранное из группы, состоящей из примеров от G-1 до G-3; или неантибактериальное соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, выбранное из группы, состоящей из примеров Н-1, Н-2, Н-4, Н-6, от Н-8 до Н-14, Н16, Н-17, Н-21, Н-24, Н-25, Н-27, Н-28, Н-29, от Н-31 до Н-35, Н-37, от Н-39 до Н-43, Н-47, Н-48, Н49, от Н-51 до Н-57, Н-59, Н-60, от Н-62 до Н-65, Н-77, Н-79, Н-80, от Н-82 до Н-86, Н-88, от Н-91 до Н-97 и от Н-99 до Н-103; или неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, выбранное из группы, состоящей из примеров I-1 и от I-3 до I-7; или неантибактериальное соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, выбранное из группы, состоящей из примеров J-4, J-10, J-12, J-13, J-15, J-16, от J-19 до J-24 и от J-27 до J-31; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли; композиция, содержащая любые из этих неантибактериальных соединений; способ применения любого из этих неантибактериальных соединений для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного; или применение любого из этих не антибактериальных соединений для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного.

ОБСУЖДЕНИЕ

Описание графических материалов

Фиг. 1. Механизм иммуномодулятора в контексте прогрессирования РЗКРС

Фиг. 2. Обобщенные клинические и геномные временные данные

Фиг. 3. Плазменные уровни цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10 и IFN-γ) после прибытия на откормочную площадку для телят, подверженных риску РЗКРС

Фиг. 4. Пример Н-11, анализ дозозависимых уровней цитокинов в цельной крови:

IL-6 (A), TNF-α (В) и IL-1β (С) Фиг. 5. Изменение IL-36RA (%) в исследованиях естественной инфекции у КРС

Фиг. 6. Оценка биомаркеров при эндотрахеальной стимуляции легких М9 и драксином; результаты для биомаркеров IL-6 (А) и CD163 (В)

Фиг. 7. Оценка биомаркеров для эндотрахеальной стимуляции легких в примере Н-91: результаты для биомаркеров IL-6 (А) и CD163 (В)

Фиг. 8. Оценка биомаркеров для эндотрахеальной стимуляции легких в примере Н-11: результаты для нейтрофилов (A), IL-6 (В) и CD163 (С)

Фиг. 9. Внутриклеточные характеристики подтипов CD4+Т-хелперных клеток по данным проточной цитометрии

Фиг. 10. Уровни IL-17 из дыхательных путей животных, стимулированных введением М. haemolytica в примере Н-11

Следует понимать, что изобретение не ограничено конкретными методологией, протоколами, реагентами и т.д., определенными в данном документе, и, следовательно, может варьироваться. Используемая в данном документе терминология предназначена только для описания и не подразумевает ограничения объема настоящего изобретения, определяемого исключительно формулой изобретения.

Если не указано иное, подразумевается, что научные и технические термины, используемые в связи с соединениями по изобретению, определенными в данном документе, имеют значения, которые являются общеизвестными для специалиста в данной области техники. Кроме того, если иное следует из контекста, термины в единственном числе включают множественное число, а термины во множественном числе включают единственное число. В общем случае, номенклатура, используемая в связи с химическим синтезом, макролидами и иммуномодуляцией, а также связанными с ними технологиями, определенными в данном документе, является хорошо известной и обычно применяемой в данной области техники.

Определения

В целях настоящего изобретения, описанного и заявленного в данном документе, следующие термины и выражения определены следующим образом:

В контексте данного документа «дополнительные фармацевтические агенты», если не указано иное, относятся к другим фармацевтическим композициям или продуктам, которые обеспечивают терапевтически эффективное количество указанных агентов, которые применимы для лечения бактериальной инфекции у животного и/или модуляции иммунного ответа по определению в данном документе.

В контексте данного документа «алкокси», если не указано иное, относится к кислородному фрагменту, имеющему дополнительный алкильный заместитель. Алкильная часть (т.е. алкильный фрагмент) алкокси-группы имеет такое же определение, что и ниже. Неограничивающие примеры включают: -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)₂, -ОС(СН₃)₃ и т.п.

В контексте данного документа «алкил», если не указано иное, относится к насыщенным одновалентным углеводородным алкановым радикалам общей формулы C_nH_2n+1. Алкановый радикал может быть линейным или разветвленным и может быть незамещенным или замещенным. Например, термин «(C₁-С₆)алкил» относится к одновалентной, линейной или разветвленной алифатической группе, содержащей 1-6 атомов углерода; аналогично, С₁-С₃ алкил относится к одновалентной, линейной или разветвленной алифатической группе, содержащей 1-3 атома углерода, и т.д.

Неисключительные примеры (C₁-С₆) алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-пропил, н-бутил, изобутил, с-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, 2-метилпентил, гексил и т.п. Алкильный фрагмент может быть присоединен к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Алкильные группы необязательно замещены, как определено в данном документе. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкилфенил, указанный алкильный фрагмент имеет то же значение, которое определено в данном документе, и может быть присоединен к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Неограничивающие примеры названий соединения, С₀-С₄алкилфенила, включают: С₀фенил (фенил), С₁алкилфенил (-СН₂фенил), С₂алкилфенил (-СН₂СН₂фенил) и т.п.

В контексте данного документа «животное», если не указано иное, относится к отдельному животному, которое представляет собой млекопитающее. В частности, млекопитающее относится к позвоночному животному, которое представляет собой человека или отличается от человека, которое является членом таксономического класса Млекопитающие. Неисключительные примеры отличных от человека млекопитающих включают животных-компаньонов и сельскохозяйственных животных. Неисключительные примеры животных-компаньонов включают собак, кошек и лошадей. Неисключительные примеры сельскохозяйственных животных включают свиней, верблюдов, кроликов, коз, овец, оленей, лосей, бычьих (крупный рогатый скот).

В контексте данного документа термин «антибактериальное», если не указано иное, относится к соединению с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) ≤64 мкг/мл в отношении патогенов РЗКРС М. haemolytica и P. multocida. В контексте данного документа термин «неантибактериальное», если не указано иное, относится к соединению с МИК>64 мкг/мл в отношении патогенов РЗКРС М. haemolytica и P. multocida.

В контексте данного документа «арил», если не указано иное, относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу из 6 углеродных членов или к ненасыщенному ароматическому полициклическому кольцу из 10-14 углеродных членов. Примеры таких арильных колец включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафталенил или антраценил. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкиларил (например, алкилфенил), указанные алкильный и арильный фрагменты имеют те же значения, которые определены в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи или атомов углерода кольца. Примеры С₀-С₃алкилфенилов, например:

Соалкилфенила является фенил; C₁-алкилфенила является -СН₂фенил (бензил); а является С₂-алкилфенила является -СН₂СН₂фенил. Фенильное кольцо необязательно замещено, как определено в данном документе.

В контексте данного документа «азалид», если не указано иное, относится к классу макролидов, которые содержат атом азота в макролидном кольце, который обеспечивает разные фармакокинетические свойства и связан с большей стабильностью молекулы.

В контексте данного документа термин «хиральный», если не указано иное, относится к структурной характеристике молекулы, которая делает возможным совмещение с ее зеркальным отображением (например, «R» и «S» энантиомеры).

В контексте данного документа «композиция», если не указано иное, относится к соединению по изобретению, которое составлено с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для дозированного введения.

В контексте данного документа «соединения по настоящему изобретению», «соединения по изобретению», если не указано иное, включает соединение формулы (1), (1А), (1.1), (1-А0), (1-А1), (1-А1а), (1-A1b), (1-А2), (1-А3), (1-А4), (1-А5) и (1-А6), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. Этот термин также включает соответствующие 13-членные макролиды, которые находятся в равновесии с 15-членным макролидным кольцом указанной формулы; и включает класс азалидов.

В контексте данного документа «циклоалкил», если не указано иное, включает полностью насыщенные карбоциклические алкильные фрагменты, т.е. 3-6-членные кольца, содержащие только атомы углерода, и может быть моноциклическим или частью конденсированного кольцевого или мостикового кольцевого фрагмента. Примеры насыщенных карбоциклических (циклоалкильных) колец включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Неограничивающие примеры частично насыщенных циклоалкилов включают: циклопропен, циклобутен и т.п. Предпочтительными циклоалкилами являются 3-6-членные насыщенные моноциклические кольца, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть присоединена к химическому фрагменту в любом из атомов углерода в карбоциклическом кольце. Циклоалкильные группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкил циклоалкил, указанные алкильный и циклоалкильный фрагменты имеют те же значения, которые определены в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Примеры С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкилов включают, например: С₀алкилС₃-С₆циклоалкил представляет собой С₃-С₆циклоалкил (т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил); C₁-алкилС₃-С₆циклоалкил представляет собой -СН₂С₃-С₆циклоалкил (например, -СН₂-циклопропил, -СН₂-циклогексил и т.п.); С₂-алкилС₃-С₆циклоалкил представляет собой -СН₂СН₂С₃-С₆циклоалкил (например, -CH₂CH₂-циклопропил, -CH₂CH₂-циклопентил) и т.п. Циклоалкильные фрагменты необязательно замещены, как определено в данном документе.

В контексте данного документа термин «цитокин», если не указано иное, относится к общему классу биологических молекул, которые оказывают действие/влияние на все типы клеток и влияют на иммунологические ответы и неиммунологические биологические процессы. Подразумевается, что это определение включает, но не ограничивается этим, биологические молекулы, который действуют локально или системно и которые, при применении в композициях или способах по настоящему изобретению, служат для регуляции или модуляции иммунного ответа животного. Типовые цитокины для применения при практической реализации изобретения включают, но не ограничиваются этим, интерлейкины (например, от IL-1 до IL-29, в частности IL-1, IL-1β, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-12), хемокины (например, CCL2-5, CCL10, CCL11, CXCL8 (IL-8) и CXCL10), факторы некроза опухолей (например, TNF-α и TNF-β) и, в частности, NFJ-В, которые опосредует индукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1 и IL-6, в моноцитах и макрофагах.

В контексте данного документа «галоген», если не указано иное, относится к фтору, хлору, брому и йоду. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как «галогеналкил» или «галогеналкокси», указанные алкил и алкокси могут быть частично или полностью замещенными атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или разными, при этом указанные алкильный и алкокси-фрагменты имеют те же значения, что и выше, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Примеры «галогеналкилов» включают F₃C-, ClCH₂-, CF₃CH₂- и CF₃CCI₂- и т.п. Термин «галогеналкокси» определено аналогично термину «галогеналкил». Примеры «галогеналкокси» включают CF₃O-, CCl₃CH₂O-, HCF₂CH₂CH₂O- и CF₃CH₂O- и т.п.

В контексте данного документа «гетероарил» или «Het», если не указано иное, относится к 5-6-членному ароматическому моноциклическому кольцу или 8-10-членному конденсированному ароматическому кольцу, причем указанный моноциклический или конденсированный кольцевой фрагмент содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неисключительные примеры моноциклических гетероарилов включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и т.п. Неисключительные примеры конденсированных гетероарилов включают бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, бензо[1,2,5]тиадиазол и т.п. Гетероарильная группа может быть присоединена к химическому фрагменту в любом из атомов углерода или гетероатомов азота в моноциклическом или конденсированном кольце. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкилгетероарил (например, С₀-С₄алкилгетероарил), указанные алкильный и гетероарильный фрагменты имеют те же значения, которые определены в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Например, С₀лкилгетероцикл представляет собой гетероцикл (например, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиперазинил и т.п.), Слалкилгетероарил представляет собой -CH₂ гетероарил (например, -СН₂имидазолил, -СН₂пиридинил и т.п.), С₂алкилгетероарил представляет собой -СН₂СН₂ гетероарил (например, -СН₂СН₂ пиразолил, -СН₂СН₂оксазолил, -СН₂СН₂пиримидинил и т.п.) и т.п. Гетероарилы необязательно замещены, как определено в данном документе.

В контексте данного документа «гетероцикл», если не указано иное, относится к частично насыщенному или насыщенному 4-10-членному моноциклической кольцевой, конденсированной кольцевой или мостиковой кольцевой структуре, содержащей один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неисключительные примеры гетероциклов включают оксетанил, азетидинил, тиатанил, тетрагидрофурил, пиранил, пиразолидинил, оксазолидинил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксатианил, тетрагидропиридинил, 2Н-азиринил, 2,3-дигидроазетил, 3,4-дигидро-2Н-пирролил и т.п.Гетероциклическая группа может быть присоединена к химическому фрагменту в любом из атомов углерода или гетероатомов азота в кольце. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкил гетероцикл (например, С₀-С₄алкилгетероцикл), указанные алкильный и гетероциклический фрагменты имеют те же значения, которые определены в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Например, Согетероцикл представляет собой гетероцикл (например, (пиперидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.); С₀алкилгетероцикл представляет собой -CH₂ гетероцикл (например, -CH₂ морфолинил и т.п.), С₂алкилгетероцикл представляет собой CH₂CH₂ гетероцикл (например, -СН₂СН₂пирролидинил, -СН₂СН₂Тиоморфолинил и т.п.) и т.п. Гетероциклы необязательно замещены, как определено в данном документе.

В контексте данного документа «макролиды», если не указано иное, относятся к соединениям, характеризующимся наличием крупного лактонного кольца, содержащего 12-16 атомов углерода, к которым присоединены посредством гликозидных связей один или более дезоксисахаров; и включают класс азалидов.

Выражение «необязательно замещенный», используется в данном документе взаимозаменяемо с выражением замещенный или незамещенный. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждой замещаемой позиции группы, а каждое замещение не зависит от других. Необязательно замещенная группа также может не иметь заместителей. Следовательно, выражение «необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем» означает, что число заместителей может варьироваться от нуля до числа доступных позиций для замещения. В случае R⁹ и R¹⁰ по меньшей мере одно необязательное замещение означает, что число замещений может варьироваться от нуля до трех (т.е. n представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3), что также зависит от числа доступных позиций для замещения.

В контексте данного документа выражение «фармацевтически приемлемый», если не указано иное, указывает на то, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами в составе, композиции, и/или с животным, подлежащим лечению ими. Термин «фармацевтически» или «фармацевтический» имеет то же значение, которое указано для термина «ветеринарно» или «ветеринарный».

В контексте данного документа «защитная группа» или «Pg», если не указано иное, относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты спирта в соединении, чтобы таким образом защитить его функциональность, и в то же время допустить реакцию других функциональных групп в соединении. Неисключительные примеры спиртовых защитных групп включают: 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-метоксиэтоксиметиловый эфир (MEM), 2-нафтилметиловый эфир (Nap), 4-метоксибензиловый эфир (РМВ), ацетат (Ас), бензоат (Bz), бензиловый эфир (Bn), бензилоксиметилацеталь (ВОМ), этоксиэтилацеталь (ЕЕ), метоксиметилацеталь (MOM), метоксипропилацеталь (МОР), метиловый эфир, тетрагидропиранилацеталь (ТНР), триэтилсилиловый эфир (TES), бензилоксикарбонил (Cbz), триизопропилсилиловый эфир (TIPS), триметилсилиловый эфир (TMS), трет-бутил диметилсилиловый эфир (TBS, TBDMS) и трет-бутил дифенилсилиловый эфир (TBDPS).

В контексте данного документа выражения «насыщенные» или «частично насыщенные», если не указано иное, относятся к циклоалкильным кольцам, имеющим 3-6 атомов углерода, и гетероциклическим кольцам, содержащим 2-5 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое насыщенное кольцо содержит одинарные связи между смежными атомами углерода или гетероатомами углерода, например: циклобутан, циклопентан, циклогексан, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, пиперадин и т.п. Частично насыщенные кольца содержат по меньшей мере одну двойную связь между смежными атомами углерода или гетероатомами углерода, например: циклобутен, циклопентен, циклогекса-1,3-диен, 2,3-дигидроазет, 2,5-дигидрофуран, 2Н-тиопиран и т.п.

В контексте данного документа «стереоизомеры», если не указано иное, относятся к соединениям по изобретению, которые имеют более одного асимметрического атома углерода. В общих формулах, приведенных в данном документе, связь в виде цельного клина указывает на то, что связь находится выше плоскости бумаги, а связь в виде нецельного клина указывает на то, что связь находится ниже плоскости бумаги. Соединения по изобретению могут существовать в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров, или их смесей, включая рацемические смеси. Все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение.

В контексте данного документа «стресс» или «стрессовый», если не указано иное, представляет собой специфический или неспецифический ответ, степень которого варьируется. Стрессогенными факторами являются конкретные события, происшествия или стимулы окружающей среды, которые оказывают негативное влияние на здоровье животного и которые могут быть острыми, хроническими, деструктивными или считающимися неконтролируемыми. Неисключительные примеры стрессогенных факторов для здоровья животного включают: стихийные бедствия (например, потопы, пожары и землетрясения), важные жизненные события (например, перемещение/транспортировка, отлучение от матери, отделение от матери и стада, смешивание животных из разных мест, обрезание хвоста, удаление зубов с применением иглы, боль, лишение еды и воды и острые или хронические болезни) и острые/хронические нарушения (например, изменение температуры и влажности, заключение, перевозка, ненадлежащее обеспечение питательных веществ и воды в организме, штормы, громкие звуки (например, гром, лай, фейерверки и т.п.), изменения и загрязнения окружающей среды и т.п.).

В контексте данного документа выражение «терапевтически эффективное количество», если не указано иное, относится к количеству соединения по изобретению, которое обеспечивает (i) лечение или предотвращение конкретного заболевания или нарушения, (ii) ослабление, смягчение или устранение одного или более симптомов конкретного заболевания или нарушения, или (iii) предотвращение или задержку появления одного или более симптомов конкретного заболевания или нарушения.

В контексте данного документа термины «лечение», «лечить» и т.п., если не указано иное, относятся к контролю, превентивным мерам, обращению, смягчению, уменьшению или подавлению воспаления, обусловленного окружающей средой, бактериальной, вирусной, грибковой или паразитарной инфекцией, и/или внутреннего заболевания посредством регуляции иммунного ответа. В контексте данного документа эти термины также включают, в зависимости от состояния животного, предотвращение появления нарушения или патологического состояния или симптомов, связанных с нарушением или патологическим состоянием, в том числе снижение тяжести нарушения или патологического состояния или симптомов, связанных с ними. Лечение также может относиться к введению соединения по изобретению животному, которое на момент введения не имеет инфекции, иммунологического эпизода или заболевания, нарушения или комплекса. Следует понимать, что не всегда можно отличить «предотвращение» от «подавления» заболевания или нарушения, поскольку первопричинные событие или события могут быть неизвестными или латентными.

За исключением рабочих примеров или если указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов или условия реакций, используемые в данном документе, следует понимать как модифицируемые во всех случаях термином «около».

Соединения по настоящему изобретению имеют несколько асимметрических центров. Соединения с асимметрическими центрами являются источником энантиомеров (оптических изомеров), диастереомеров (конфигурационных изомеров) или и того, и другого, и подразумевается, что все возможные энантиомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем изобретения. Также подразумевается, что настоящее изобретение включает все стерические формы соединений по изобретению. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по изобретению.

Независимый синтез стереомерно обогащенных соединений или их хроматографическое разделение можно проводить, как известно в данной области техники, посредством соответствующей модификации методологии, описанной в данном документе. Их абсолютную стереохимию можно определять с помощью рентгеноструктурной кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые дериватизируют, при необходимости, реагентом, содержащим асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. При необходимости, рацемические смеси соединений можно разделять так, чтобы выделить отдельные энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить способами, хорошо известными в данной области техники, такими как сопряжение рацемической смеси соединений с последующим разделением отдельных стереоизомеров стандартными способами, такими как дробная кристаллизация или хроматография. Реакция сопряжения часто подразумевает образование солей с использованием энантиомерно чистых кислоты или основания.

Затем производные можно преобразовывать в чистые стереомеры посредством отщепления добавленного хирального остатка. Рацемические смеси соединений также можно разделять напрямую хроматографическими способами с использованием хиральных стационарных фаз, которые хорошо известны в данной области техники. В альтернативном варианте любые стереомеры соединения можно получать с помощью стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов с известной конфигурацией способами, хорошо известными в данной области техники.

Во время любого из этих процессов для получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это можно обеспечить посредством традиционных защитных групп, таких как описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; и Т. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syn thesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы можно удалять на подходящей последующей стадии с использованием способов, известных в данной области техники.

Химия макролидов

Известно, что макролиды имеют высокую аффинность связывания с Р-сайтом на субъединице 50S бактериальной рибосомы и ингибируют синтез белка. Модификация дезозаминной группы макролида блокирует это взаимодействие за счет модификации диметиламиногруппы для блокировки солевого мостика и/или модификации соседней гидроксигруппы, влияющей на образованную водородную связь, с устранением, таким образом, антибактериальной активности указанных соединений по изобретению. Хотя модификации кладинозы имеют сравнительно меньший эффект на связывание бактериальных рибосом, они потенциально могут влиять на физико-химические свойства, фармакокинетику и способность соединения проникать в клетки. Следовательно, за счет модификации структуры макролидов удержание молекул от попадания в бактерии или усиление оттока из бактерий снижает или устраняет антибактериальную активность даже при способности связывать бактериальные рибосомы.

Липофильность

Липофильность органического соединения можно описать с помощью коэффициента распределения logP, который можно определить как соотношение концентрации неионизированного соединения в состоянии равновесия между органической и водной фазами. В общем случае более липофильные соединения менее растворимы в водных средах. Отрицательное значение logP означает, что соединение имеет более высокую аффинность в отношении водной фазы (гидрофильное); когда logP=0, соединение в равной мере распределено между липидной и водной фазами; положительное значение logP означает более высокую концентрацию в липидной фазе (липофильное). Липофильность является основным определяющим фактором для всасывания соединения, его распределения в организме, проникновения через жизненно важные мембраны и биологические барьеры, метаболизма и выведения. Соединения по изобретению являются липофильными (logP ~ 0,503-5,96), что способствует их транспорту и всасыванию в тканях органов дыхания, например, легких.

Композиция/состав

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно изготавливать способами, хорошо известными в данной области техники, например, посредством традиционных процессов смешивания, растворения, грануляции, дражирования, растирания, эмульгации, инкапсуляции, заключения, лиофилизации или распылительной сушки. Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением можно составлять традиционным способом, используя один или более фармацевтически приемлемых носителей, которые облегчают обработку активного соединения до препаратов для введения нуждающемуся в этом животному. Составы по изобретению можно разрабатывать как составы кратковременного действия, быстрого высвобождения, длительного действия и замедленного высвобождения. Таким образом, фармацевтические составы также можно составлять для контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения, что зависит от выбранного пути введения.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители в целом известны специалистам в данной области техники и, следовательно, включены в настоящее изобретение. Такие эксципиенты и носители (включая воду) описаны, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991).

В случае РЗКРС и РЗС фармацевтические композиции, как правило, составлены для парентерального введения, например в жидком носителе, или подходят для восстановления в жидком растворителе или суспензии для парентерального введения. В общем случае такие композиции, как правило, содержат фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические носители в соответствии с изобретением могут представлять собой стерильные жидкости, такие как, но не ограничиваясь этим, вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина; и/или масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" авторства Е. W. Martin, 18th Edition. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, можно вводить перорально, местно, парентерально (т.е. путем внутримышечной, подкожной, внутривенной и внутрикожной инъекции). Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, также можно вводить путем инъекции в молочную железу и в матку.

Фармацевтические композиции и составы, определенные в данном документе, можно изготавливать путем смешивания соединения по изобретению, имеющего необходимую степень чистоты, с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями в форме лиофилизированных составов или жидких растворов. Термин «носитель» относится к разбавителю, эксципиенту или несущей среде, с которыми вводят соединение по изобретению. Фармацевтически приемлемые носители в общем случае являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях и включают, но не ограничиваются этим: буферы (например, NaOH, KOH, HCl, фосфат, цитрат и другие органические кислоты (например, лимонную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, яблочную кислоту и т.п.); антиоксиданты (например, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), метабисульфит натрия, монотиоглицерин, пропилгаллат и т.п.); консерванты (например, хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, н-бутил, трет-бутил или бензиловый спирт, хлорбутанол, тимеросал, алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол, м-крезол и т.п.); гидрофильные полимеры (например, поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливиниловый спирт (ПВС), полиакриловую кислоту, полиакриламиды, ксантановую камедь и т.п.); аминокислоты (например, глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин, лизин и т.п.); хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит, глюкоза, манноза или декстрины; и солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белок). Носитель может представлять собой растворитель или среду для восстановления или дисперсии, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль, и т.п.), и их подходящие смеси. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, воду или фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБ). Длительное всасывание инъекционных композиций можно обеспечить путем включения в композицию вещества, которое замедляет всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.

Растворы или суспензии, используемые для парентерального применения, как правило, содержат один или более из следующих компонентов: стерильный носитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, ВНА, ВНТ, монотиоглицерин или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты; и агенты для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. рН можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота, лимонная кислота или гидроксид натрия. Такие препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или многодозовые флаконы, изготовленные из стекла или пластика. Составы, предназначенные для введения in vivo, в общем случае являются стерильными. Стерильность можно легко обеспечить, например, посредством фильтрации через стерильные фильтрующие мембраны и облучения. Инъекционные композиции могут содержать активные компонент (лекарственный препарат) в количествах в диапазоне от около 1 до 250 мг/мл и, более предпочтительно, в концентрациях в диапазоне от около 1 до 100 мг/мл. Не ограничивая объем компонентов композиции, инъекционную композицию, содержащую соединение Формулы (1) (например, свободное основание), его фармацевтически приемлемую соль (например, ацетат), можно готовить путем растворения соединения (например, 1-25 мг/мл) в композиции, содержащей лимонную кислоту, пропиленгликоль, воду и, необязательно, антиоксидант (например, монотиоглицерин). Как описано в данном документе, композиция может содержать около 90% (±~6%) лактона А и 10% лактона В (±~6%) соединения формулы (1) и, предпочтительно, неантибактериального соединения из таблицы Н. Указанную композицию можно вводить путем инъекции (например, подкожной). рН композиции можно регулировать, при необходимости, с помощью NaOH и/или HCl. Способы получения таких составов известны специалистам в данной области техники, и их можно получать в соответствии с процедурами, описанными в патенте США US 6514945.

В случае перорального применения фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить, например, в форме таблеток или капсул, порошков, диспергируемых гранул или крахмальных капсул или в виде водных растворов или суспензий. Композиции для перорального введения в общем случае содержат инертный носитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. В случае перорального введения терапевтические агенты можно комбинировать с носителями и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или адъювантные материалы также могут быть включены в качестве части композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п.могут содержать любые из следующих ингредиентов или соединения аналогичной природы; связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, примогель, натрия крахмалгликолят или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеараты; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор.

Дозировка

Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточная для достижения предполагаемой цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения по изобретению, которое является эффективным для предотвращения, облегчения или ослабления симптомов/признаков заболевания или для продления выживаемости животного, подлежащего лечению. Количество активного компонента, который представляет собой соединение по изобретению, в фармацевтической композиции и ее единичной лекарственной форме можно изменять или регулировать в широком диапазоне в зависимости от способа введения, активности конкретного соединения и необходимой концентрации. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники. В общем случае количество активного компонента будет находиться в диапазоне от 0,01% до 99% по массе композиции.

В общем случае терапевтически эффективное количество дозы активного компонента будет находиться в диапазоне от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,02 мг/кг до около 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 0,04 мг/кг до около 0,8 мг/кг массы тела, даже более предпочтительно от около 0,06 мг/кг до около 0,6 мг/кг массы тела. Предпочтительной схемой введения доз является парентеральное введение от около 0,05 мг/кг до около 0,8 мг/кг массы тела путем подкожной инъекции. Следует понимать, что дозировки могут варьироваться в зависимости от требований каждого животного и тяжести нарушений или заболеваний, подлежащих лечению. Необходимую дозу можно удобным образом представить в виде единичной дозы или в виде разделенных доз, вводимых с соответствующими интервалами в течение курса лечения. Предпочтительным путем введения является парентеральный. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию. Предпочтительным путем введения является подкожная инъекция. Соединения по изобретению можно вводить животному при появлении первых признаков стресса или бактериальной инфекции, перед перевозкой с фермы или ранчо или после прибытия на откормочную площадку.

Соединение по изобретению можно вводить в фармацевтически приемлемой форме отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными агентами, которые модулируют иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами, или с одним или более антибактериальными агентами. Кроме того, соединения по изобретению также можно вводить совместно с витаминами и/или минералами. Неограничивающие примеры противовоспалительных агентов включают: кетопрофен, циклоспорин А, рапамицин, FJ-506 (такролимус), лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолат, азатиоприн, даклизумаб, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон). Неограничивающие примеры антибактериальных агентов включают: новобиоцин, аминогликозиды (например, гентамицин, неомицин, дигидрострептомицин, спектиномицин и т.д.), флорфеникол, цефтиофур, цефапирин, орметоприм, данофлоксацин, энрофлоксацин, бамбермицины, ионофоры (например, лайдломицин, ласалоцид, монензин, наразин, салиномицин, линкомицин, пирлимицин), макролиды (например, эритромицин, гамитромицин, тилдипирозин, тилмикозин, тулатромицин, М9-метаболит тулатромицина, тилозин, тилвалозин и т.д.), авиламицин, пенициллины (например, амоксициллин, ампициллин, клоксациллин, пенициллин и т.д.), тиамулин, полимиксин В, бацитрацин, карбадокс, виргиниамицин, сульфадиметоксин, сульфаметазин, хлортетрациклин, окситетрациклин и тетрациклин. Неограничивающие примеры минералов включают: кальций, магний, фосфор, калий, натрий, серу, кобальт, серу, медь, йод, железо, марганец, селен, хром и цинк. Неограничивающие примеры витаминов включают: витамины A, D, Е, K и В, включая: тиамин (В1), рибофлавин (В2), ниацин (В3), пантотеновую кислоту (В5), пиридоксин (В6), биотин (В7), фолат (В9) и В12. Эти дополнительные комбинационные агенты можно вводить как часть той же или в виде отдельной лекарственной формы, тем же или отличным путем введения и согласно такому же или отличному расписанию введения, в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой, как известно специалистам в данной области техники.

Медицинские и ветеринарные применения

Способы, определенные в данном документе, в общем случае применяют в отношении нуждающегося в этом животного. Нуждающееся в этом животное может представлять животное, которое имеет, у которого диагностировано или которое предположительно имеет или подвержено риску развития заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с бактериальной инфекцией, вирусной инфекцией, паразитарной инфекцией, воспалением или иммунным ответом. Заболевание или нарушение может включать респираторное заболевание, заболевания репродуктивной системы, такие как мастит или метрит, воспалительное заболевание кишечника, вирус диареи крупного рогатого скота (BVDV), инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота (ИРКРС), респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота (BRSV), вирус парагриппа, коронавирус крупного рогатого скота, псориаз, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аллергическое аутовоспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание. В общем случае безопасное и эффективное количество соединения по изобретению представляет собой, например, такое количество, которое будет оказывать необходимый терапевтический эффект в организме животного, в то же время имея минимальные нежелательные побочные эффекты. В различных вариантах осуществления эффективное количество соединения по изобретению может в значительной степени уменьшать воспаление или иммунный ответ, замедлять прогрессирование заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с воспалением или иммунным ответом, или ограничивать развитие заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с воспалением или иммунным ответом.

Соединения по изобретению представляют собой аналоги макролидов (азалидов), у которых отсутствует антибактериальная активность против патогенов РЗКРС и которые, как было показано, имеют иммуномодулирующие свойства, которые позволяют предотвращать и/или контролировать симптомы РЗКРС у искусственно инфицированного крупного рогатого скота. Соответственно, эти макролиды применимы как терапевтические агенты для лечения и/или контроля респираторных заболеваний, которые могут быть вызваны стимулами окружающей среды, стрессом и бактериальной инфекцией. Некоторые неограничивающие макролиды, используемые для лечения РЗКРС, включают: драксин® (тулатромицин), зупрево® (иилдипирозин) и зактран® (гамитромицин) и т.п.

Драксин®, раствор для инъекций, показан для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (РЗКРС), связанного с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mycoplasma bovis; и для контроля респираторного заболевания у крупного рогатого скота, подверженного высокому риску развития РЗКРС, связанного с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mycoplasma bovis. Крупный рогатый скот получает 2,5 мг/кг подкожную дозу драксина®. В случае свиней драксин® показан для лечения респираторного заболевания (РЗС), связанного с Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus parasuis и Mycoplasma hyopneumoniae; и для контроля РЗС, связанного с Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida и Mycoplasma hyopneumoniae, в группах свиней, у которых было диагностировано РЗС. Свиньи получают 2,5 мг/кг внутримышечную инъекцию драксина®.

Соединение по изобретению может обеспечивать лечение, уменьшение степени или предотвращение заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с воспалением или иммунным ответом. Воспаление представляет собой критический ответ на сигналы потенциальной опасности и повреждение в органах тела. Обычно называемый воспалительным каскад может быть острым или хроническим. Острое воспаление, часть иммунного ответа, представляет собой немедленный ответ организма на повреждение или поражение вследствие физической травмы, инфекции, стресса или комбинации всех трех компонентов. Острое воспаление помогает предотвращать дальнейшее повреждение и облегчает процесс исцеления и восстановления. Однако, когда воспаление становится самоподдерживаемым, оно может приводить к хроническому или долгосрочному воспалению.

Травма, воспаление или инфекция приводят к активации воспалительного каскада. Сначала происходит провоспалительная активация, но практически сразу после этого возникает реактивный подавляющий противовоспалительный ответ. Этот системный воспалительный ответ (СВО) обычно проявляется в виде повышенной системной экспрессии как провоспалительных, так и противовоспалительных молекул. Системный воспалительный ответ начинается с воспаления в ответ на экзогенные (микробные, физические или химические) агенты или эндогенные (иммунологические или неврологические) факторы. Инициация ответа происходит, когда воспалительные клетки в месте воспаления, такие как макрофаги, активируются и начинают быстро вырабатывать TNF-α и IL-1. Эти цитокины в свою очередь активируют цитокиновый каскад, что приводит к генерации провоспалительных цитокинов, IL-6 и IL-8, а также других хемокинов. Воспалительные стимулы также инициируют синтез противовоспалительных цитокинов и специфических ингибиторов цитокинов для контроля степени воспалительного ответа. Противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-10, IL-11 и IL-13, ингибируют синтез провоспалительных цитокинов, тогда как естественные ингибиторы провоспалительных цитокинов нейтрализуют активность провоспалительных цитокинов путем связывания с рецепторами провоспалительных цитокинов, антагонистом рецепторов-ловушек и цитокинсвязывающими белками. Взаимодействие между этими провоспалительными цитокинами, противовоспалительными цитокинами и естественными ингибиторами цитокинов определяет воспалительный ответ и его эффективность в отношении поддержания воспалительного ответа и обеспечения разрешения инициирующего процесса. Основными известными медиаторами, участвующими в развитии ССВО, являются цитокины, оксид азота, фактор активации тромбоцитов (PAF) и эйкозаноиды. Системный ответ на инфекцию опосредован макрофагальными цитокинами, нацеленными на рецепторы концевых органов, в ответ на повреждение или инфекцию. При этом выработка провоспалительных белковых и липидных молекул также будет происходить с целью ослабления и прекращения воспалительного ответа. Эти медиаторы инициируют перекрывающиеся процессы, которые напрямую влияют на эндотелиальные, сердечно-сосудистые, гемодинамические и коагуляционные механизмы. Если баланс между про- и противовоспалительными веществами не установлен и гомеостаз не возобновлен, может возникнуть обширная провоспалительная реакция (т.е. ССВО) и полиорганная недостаточность (СПОН). Таким образом, после высвобождения первых провоспалительных медиаторов организм запускает компенсаторную противовоспалительную реакцию на начальный воспалительный ответ. Противовоспалительная реакция может быть сильной и иногда даже более сильной, чем провоспалительный ответ. Помимо провоспалительных цитокинов также вырабатываются другие медиаторы, такие как NO, PAF, простагландины и лейкотриены. Эти молекулы отвечают за активацию комплемента, коагуляцию и также за кининовые каскады.

Заболевания, связанные с воспалением или иммунным ответом, могут включать, например, но не ограничиваются этим: бактериальную инфекцию; вирусную инфекцию; грибковую инфекцию; паразитарную инфекцию; астму; аллергию; возрастную макулярную дегенерацию; дерматит; боль; мастит; метрит; аутовоспалительное заболевание; аутоиммунное заболевание; воспалительное заболевание кишечника; дерматит, рассеянный склероз; остеоартрит; остеопороз; псориаз; ревматоидный артрит и остеоартрит; синовит, акне, пустулез, гиперостоз, заболевания дыхательных путей и органов дыхания (например, заболевание дыхательных путей лошадей и инфекционное респираторное заболевание собак); комплекс респираторных заболеваний (крупного рогатого скота и свиней), ишемию-реперфузию, хроническое заболевание почек кошек, дегенеративную аномалию митрального клапана кошек и собак (воспалительный комплекс; например, провоспалительные цитокины при сердечной недостаточности за счет повышенной регуляции клапанной и миокардиальной экспрессии цитокинов, хемокинов и молекул адгезии), псориаз, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аутовоспалительное заболевание, язву желудка, туберкулез, пародонтит, отит, язвенный колит, болезнь Крона, волчанку, синусит, гепатит, глютеновую болезнь, воспалительное заболевание тазовых органов, гломерулонефрит, отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких, подагру, анкилозирующий спондилит, миозит, ламинит, гингивит, склеродермию, васкулит, малярию, болезнь Лайма, бабезиоз, эрлихиоз, анаплазмоз, туляремию, амебиаз, гиардиоз, фасциолез, фасциолопсиаз, элефантит, криптоспоридиоз, лейшманиоз, микроспоридиоз, трипаносомоз, токсоплазмоз и т.п.; и другие воспалительные и иммунные заболевания и нарушения. Соединение по изобретению может обеспечивать лечение заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с воспалением, путем модуляции цитокинов, хемокинов и воспалительных маркеров, например, IL6, IL-1β, NFKB, CSP136, LCN, CXCL8 (IL-8), TNFα, и индукции сигнализации TLR4.

Иммуномодуляция макролидов

Химия макролидов обеспечивает основу для понимания эффектов иммуно модуляции. Макролиды по определению являются катионными амфифильными препаратами; способность проникновения в клетки определяется главным образом их липофильностью и катионной природой при физиологическом рН. Проникновение макролидов через клеточные мембраны приводит к деполяризации фосфолипидов, результатом чего является перемещение как препарата, так и фосфолипида в цитозоль и лизосомы, что в конечном итоге приводит к клеточному состоянию фосфолипидоза. Полярная ассоциация с фосфолипидами, главным образом фосфатидилхолином, в клетках ингибирует естественную деградацию ферментами фосфолипазами, что приводит к снижению количества компонентов первичной клеточной сигнализации, таких как, помимо прочего, арахидоновая кислота. Снижение количества арахидоновой кислоты предположительно предотвращает нормальную выработку метаболитов эйкозаноидов, включая простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и липоксины. Кроме того, наблюдается непрямое ингибирование семейства воспалительных медиаторов СОХ NFkB и АР-1 и их результирующая выработка провоспалительных цитокинов. Сниженная способность клеток к сигнализации, как внутри-, так и внеклеточной, является контекст-зависимой от хозяина. Было продемонстрировано, что у здоровых животных обработка макролидами стимулирует ответ нейтрофилов и макрофагов после болезненного стимула. Однако в присутствии состояния острого или хронического воспаления наблюдается ингибирование или обращение воспаления.

Модуляция защиты хозяина азитромицином и другими макролидными антибиотиками происходит посредством взаимодействия со структурными клетками, такими как эпителиальные и эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки или фибробласты, а также с лейкоцитами (макрофагами, полиморфонуклеарными лейкоцитами или нейтрофилами, мононуклеарными лейкоцитами или моноцитами, Т-клетками и дендритными клетками). Клеточное накопление макролидов является механизмом пассивного транспорта в клетки, для которого не нужна клеточная энергия, белки-носители, и который является ненасыщаемым. Этот механизм отличается от связывания рибосом, ассоциируемого с антибиотической активностью, и, следовательно, не связан с ней. В качестве примеры азитромицин агликон, который не демонстрирует антибиотической активности, демонстрирует высокий уровень индуцированного фосфолипидоза (J. Parnham et al. / Pharmacology & Therapeutics 143 (2014) 225-245). Азитромицин проникает через двойной слой клеточной мембраны и стабилизирует мембрану, снижая текучесть и нейтрализуя фосфолипидный заряд на внутреннем слое мембраны. Это приводит к снижению высвобождения жирных кислот и высвобождению ферментов, связанных с мембраной за счет электростатического заряда, что приводит к модуляции путей сигнализации и ингибированию активации транскрипционных факторов, включая АР-1 и NFκB. Наиболее подверженный влиянию сигнальный путь, вероятно, зависит от конкретной клетки, ее состояния активации и активирующего ее стимула. Также подвергаются влиянию молекулы, зависимые от отрицательно заряженных фосфолипидов. Азитромицин накапливается в лизосомах, модулируя MPR-транспорт ферментов и липидов, и посредством ремоделирования липидов в мембранах лизосом. Одним из хорошо изученных аспектов является их способность ослаблять воспалительные ответы, что демонстрируется понижающей регуляцией усиленной выработки цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-6) посредством пути NFκB и влиянием на гранулоциты; и генной экспрессией.

Иммунологическую активность также можно оценивать, анализируя CD163. CD163 представляет собой фагоцитарный рецептор, который связывает гемоглобин/гаптоглобин и экспрессируется на макрофагах, и, как считается, участвует во врожденном иммунном восприятии, которое помогает выводить активированные макрофаги, предотвращая, таким образом, окислительно повреждение ткани.

CD163 также функционирует как врожденный иммунный сенсор для грамположительных и грамотрицательных бактерий. Соответственно, высокая экспрессия CD163 в макрофагах является характерной для тканей, отвечающих на воспаление, и считается высококоррелятивным биомаркером воспаления. Захват окислительного и провоспалительного гемоглобина, приводящий к стимуляции гемоксигеназы-1 и выработки противовоспалительных гем-метаболитов, указывает на то, что CD163, таким образом, непрямо участвует в противовоспалительном ответе (Antioxid Redox Signal., Etzerodt et.al., 2013, 18(17), p.2352-2363). CD163 может участвовать в процессе, приводящем к поражениям легких при РЗКРС. Экспрессия CD163 также может коррелировать с повышенными уровнями IL-6, наблюдаемыми при РЗКРС, поверхностную экспрессию CD163 экспериментально индуцировали с помощью 253+/-4,9% в моноцитах и макрофагах после инкубации с IL-6 (Journal of Leukocyte Biology; Buechler et al. vol. 67 January 2020; p.97-103). В альтернативном варианте перекрестное связывание CD163 на альвеолярных макрофагах моноклональным антителом индуцировало зависимый от протеинтирозинкиназы сигнал, который приводил к мобилизации кальция медленного типа, выработке инозиттрифосфата и секреции IL-6 и GM-CSF (Journal of Leukocyte Biology; Van de Heuvel et al. vol. 66 November 1999; p.858-866). Было показано, что противовоспалительный иммуномодулирующий препарат такролимус немного повышает экспрессию CD163 (PLOS ONE; Kannegleter, et.al., January, 2017; p.1-19); тогда как в более позднем исследовании (HHS Public Access; Motta, et.al., Oral Dis. 2018, 24(4) p.580-590) было показано, что терапия не приводит к изменению экспрессии CD163. Аналогично, сообщалось, что азитромицин (British Journal of Pharmacology, Vrancic, et.al; 2012, 165; p.1348-1360) повышал экспрессию CD163. Экспрессия CD163 оказывает повышающую регуляцию на глюкокортикоиды, IL-6, IL-10 и гемоглобин; и понижающую регуляцию на IL-4, IFN-γ, TNF-, CXCL4 и GM-CSF. В противоположность этому, наблюдали супрессию CD163 у скота, который лечили М9 и Н-91, что коррелирует с предложенным механизмом уменьшения воспалительного состояния.

Цитокины считаются широкой и расплывчатой категорией малых белков (5-20 кДа), которые важны для клеточной сигнализации. Их высвобождение влияет на поведение клеток вокруг них. Можно сказать, что цитокины вовлечены в аутокринную сигнализацию, паракринную сигнализацию и эндокринную сигнализацию как иммуномодулирующие агенты. Общеизвестно, что цитокины включают хемокины, интерфероны, интерлейкины, лимфокины и факторы некроза опухолей (TNF), но в общем случае не гормоны или факторы роста. Цитокины могут вырабатываться широким спектром клеток, включая иммунные клетки, такие как макрофаги, нейтрофилы, В-лимфоциты, Т-лимфоциты и тучные клетки, а также эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты и различные стромальные клетки; заданный цитокин может вырабатываться более чем одним типом клеток. Цитокины могут действовать через рецепторы и особенно важны в иммунной системе. Цитокины могут модулировать баланс между гуморальными и клеточными иммунными ответами и могут регулировать созревание, рост или восприимчивость конкретных популяцией клеток. Некоторые цитокины могут усиливать или ингибировать действие других цитокинов в комплексных путях. Цитокины могут быть важны для здоровья и заболевания, в частности, для ответов хозяина на инфекцию, иммунных ответов, ответов на воспаление, стресс, травму, сепсис, рак и размножение.

Интерлейкин 6 (IL-6) представляет собой плейотропный цитокин, который действует как провоспалительный цитокин и противовоспалительный миокин. IL-6 вырабатывается и секретируется рядом клеток, включая В-клетки, Т-клетки, эндотелиальные клетки и макрофаги, стимулируя иммунный ответ посредством классического сигнального пути, когда он связывается с трансмембранным рецептором IL-6 (IL-6R), или посредством транс-сигнального пути после связывания с растворимой формой IL-6R (sIL-6R), во время инфекции и после травмы тканей, приводя к воспалению. Транс-сигнализация отвечает за провоспалительные действия и большинство патологических эффектов IL-6. Сообщалось, что нарушение регуляции пути IL-6 связано с развитием нескольких болезненных состояний, включая ряд воспалительных нарушений. Сообщалось, что IL-6 индуцирует выработку фактора роста сосудистого эндотелия, что усиливает ангиогенез и повышает проницаемость сосудов, признак нескольких воспалительных нарушений. IL-6 также связан с увеличением рекрутирования нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и блокадой противовоспалительных Т-регуляторных клеток. При хроническом воспалении IL-6 играет вредоносную роль и приводит к накоплению мононуклеарных клеток в месте повреждения. Это может приводить к повышению сывороточных уровней IL-6 и sIL-6R, обеспечивая основание для этапа усиления хронических воспалительных ответов. IL-6 был связан с развитием легочной нейтрофилии за счет повышения рекрутирования нейтрофилов из крови и костного мозга и выживаемости нейтрофилов. Роль IL-6 как противовоспалительного цитокина обусловлена его ингибирующими эффектами на TNF-альфа и IL-1 и активацию IL-1ra и IL-10.

Было показано, что уровень IL-6, как и других воспалительных цитокинов, повышен при разных легочных заболеваниях у людей и мышей. IL-6 был повышен при стимуляции РЗКРС крупного рогатого скота (М. hemolyticd) и коррелировал с более высокой ректальной температурой, поражениями легких и летальностью. Соединения по изобретению, М9 и тулатромицин значительно снижали уровни IL-6, что также коррелировало с общей выживаемостью животных. Следовательно, иммуно модулирующие соединения по изобретению снижают патологическое повышение уровней IL-6 в соответствии с дозой и клиническим результатом.

IL-36 является членом суперсемейства цитокинов IL-1 и включает трех агонистов (IL-36α, IL-36β и IL-36γ) и антагониста (IL-36RA). Агонисты IL-36 связываются с гетеродимерными комплексами рецептора IL-36 (IL-36R), приводя к провоспалительному ответу. Антагонисты связываются с IL-36R, тем самым накладывая запрет на сигнализацию IL-36. Сигнализация IL-36 происходит посредством образования гетеродимерного комплекса IL-36, IL-36R и IL-1AcP (вспомогательный белок IL-1) и активирует сигнальные пути адаптерного белка миелоидной дифференцировки 88 (MyD88), митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и ядерного фактора каппа В (NF-κВ), и индуцирует воспалительные ответы. IL-36RA препятствует взаимодействию между IL-1AcP и комплексом рецептор-лиганд. Белки IL-36 широко экспрессируются в Т-клетках, кератиноцитах, а также клетках кожи, легких и кишечника. Агонисты IL-36 связываются с рецепторами [IL-36R и вспомогательным белком рецептора IL-1 (IL-1RAcP)] и затем активируют их. И наконец, эти пути инициируют регуляцию целевых генов. Недавно полученные данные позволяют предположить, что IL-36 регулирует функцию как неиммунных клеток, так и иммунных клеток, и вовлечен в активацию иммунных клеток, презентацию антигенов и выработку провоспалительных факторов. IL-36 вызывает большой интерес из-за нарушения его регуляции при воспалительных заболеваниях. Например, сывороточная и тканевая экспрессия IL-36 была повышена при воспалительных и иммунных заболеваниях и нарушениях, таких как псориаз, ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника.

Хемокины

Хемокины представляют собой семейство малых цитокинов или сигнальные белки, секретируемые клетками. Их название связано с их способностью индуцировать направленный хемотаксис в близлежащих восприимчивых клетках (т.е. хемотактические цитокины), что стимулирует рекрутирование лейкоцитов. Основной функцией хемокинов является управление миграцией лейкоцитов (хоминг) в соответствующих анатомических локациях в воспалительных и гомеостатических процессах. Они являются вторичными провоспалительными медиаторами, индуцируемыми первичными провоспалительными медиаторами, такими как IL-1 или TNF. Существует два основных хемокиновых подсемейства на основании расположения остатков цистеина, т.е. СХС и СС. Все члены хемокинового подсемейства СХС имеют промежуточную аминокислоту между двумя первыми остатками цистеина; члены хемокинового подсемейства СС имеют два смежных остатка цистеина. В целом, как правило, члены хемокинов СХС являются хемотактическими в отношении нейтрофилов, а хемокины ХС являются хемотактическими в отношении моноцитов и небольших подгрупп лимфоцитов. Некоторые хемокины считаются провоспалительными и могут индуцироваться во время иммунного ответа, чтобы рекрутировать клетки иммунной системы к месту инфекции или повреждения ткани, тогда как другие считаются гомеостатическими и участвуют в контроле миграции клеток во время нормальных процессов поддержания или развития тканей (например, ангиогенеза).

Воспалительные хемокины образуются в патологических условиях (в ответ на провоспалительные стимулы, такие как IL-1, TNF-альфа, ЛПС или вирусы) и активно участвуют в воспалительном ответе, привлекая иммунные клетки к месту воспаления, и включают: CXCL8 (IL-8), CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10. Эти воспалительные хемокины вырабатываются в высоких концентрациях во время инфекции или повреждения и определяют миграцию воспалительных лейкоцитов к поврежденному участку. Типичным примером является CXCL8, который действует как хемоаттрактант для нейтрофилов. В отличие от рецепторов гомеостатических хемокинов, существует существенная разнородность (избыточность), связанная со связывающим рецептором и воспалительными хемокинами.

Интерлейкин-8 (IL-8) является одним из провоспалительных хемокинов, которые привлекают и активируют иммунные и воспалительные клетки. IL-8 опосредует ряд биологических эффектов, в том числе несколько, включающих нейтрофилы: активация и хемотаксис воспалительных клеток, выработка активных форм кислорода, повышенная экспрессия интегрина CD1 1b-CD18, повышение клеточной адгезии к эндотелиальным клеткам, стимуляция ангиогенеза и модуляция высвобождения гистамина. IL-8 вырабатывается многими клетками, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги, тучные клетки, клетки сосудистого эндотелия, стромальные клетки и эпителиальные клетки, в ответ на врожденные экзогенные/эндогенные стимулы. В клетках-мишенях IL-8 индуцирует ряд физиологических ответов, необходимых для миграции и фагоцитоза, таких как повышение внутриклеточного Са²⁺ и экзоцитоз (например, высвобождение гистамина).

Рекрутирование воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, в ответ на повреждение ткани, такое как инфекция, является нормальным физиологическим ответом для выведения инфекционного агента, удаления поврежденных или мертвых клеток и инициации процесса заживления. Однако избыточное рекрутирование этих клеток, продленное время удержания и гибель клеток приводят к повреждению ткани. Приток избыточного количества воспалительных клеток, следовательно, считается инструментом в патофизиологии легочных заболеваний, таких как воспалительные патологические состояния человека, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), астма, легочный фиброз и бактериальная пневмония. Это также наблюдали при респираторном заболевании крупного рогатого скота (РЗКРС) и бактериальной пневмонии. Контроль рекрутирования и активации этих клеток в легких стал бы привлекательной стратегией для терапевтического вмешательства. При всех этих патологических состояниях IL-8 важен для рекрутирования и активации нейтрофилов и Т-клеток в дыхательных путях.

В экспериментальном исследовании со стимуляцией крупного рогатого скота М. hemolytica уровни одного из основных причинных факторов РЗКРС, IL-8, были повышены в сыворотке и тканях. Было показано, что соединения по изобретению снижают выработку IL-8 в этой модели стимуляции, что коррелирует с ослаблением противовоспалительного ответа и заболевания.

Биология РЗКРС

Долгое время считалось, что патобиология РЗКРС связана с индуцируемой стрессом иммунной супрессией, делающей телят восприимчивыми к мириадам микроорганизмов, с которыми они сталкиваются во время перевозки с места выращивания телят на подсосе на откормочную площадку. Это убеждение предполагает, что стимуляция врожденной иммунной системы оказывала бы положительное влияние на клинический результат. Однако на данный момент было мало успешных результатов, согласующихся с этим убеждением, включая применение иммуностимулятора ДНК (зелнат®). С целью лучшего понимания прогрессирования РЗКРС более ранние исследования предполагают, что скорее раннее неразрешенное состояние повышенного воспаления, а не иммуносупрессия, приводит к прогрессированию РЗКРС.

С учетом современных исследований по этиологии РЗКРС новое понимание иммунологического статуса показало, что хотя состояние повышенного воспаления повсеместно распространено среди подверженного риску крупного рогатого скота, сохранение или отсутствие разрешения/ослабления этого состояния совпадает с результатом заболевания. После перевозки и по прибытию на откормочную площадку провоспалительное состояние в особенности характеризуется врожденными иммунными компонентами, такими как повреждение назально-мукозального барьера эпителиальных клеток и высвобождение предварительно образованных медиаторов, таких как члены семейства цитокинов IL-1. Активация ассоциированных с опасностью молекулярных паттернов (DAMP), включая паттерн-распознающий рецептор (PRR) TLR-4, и сигнализация инфламмасом демонстрируют ответ эпителиальных и покоящихся миелоидных клеток на ко л окал изо ванные микроорганизмы в верхних дыхательных путях. Когда бактериальные компоненты, такие как липо полисахар иды (ЛПС; липогликаны и эндотоксины) индуцируют сигнализацию TLR4, транскрипционные факторы, такие как NF-κВ, индуцируют экспрессию ключевых цитокинов, вовлеченных в поддержание воспалительного процесса, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α, и происходит рекрутирование и активация миелоидных гранулоцитов, включая макрофаги и нейтрофилы. Эти каскады приводят к созданию условий, когда бактерии обычно ограниченные верхними дыхательными путями, могут перемещаться в легкие и вызывать заболевание. С клиническим заболеванием связаны биомаркеры воспалительных процессов, такие как повышенные уровни секретируемых цитокинов, таких как IL-6 и белки острой фазы. Также с клиническим заболеванием связаны маркеры клеточной активации, например, экспрессия фагоцитарного рецептора CD163 на макрофагах и ассоциированных с нейтрофилами медиаторов, таких как LCN и CXCL8. Соединения по изобретению эффективно ослабляют состояние повышенного воспаления у подверженного риску крупного рогатого скота путем уравновешивания иммунного ответа и снижения интенсивности патологического воспалительного каскада. Этот механизм иммуномодулятора в контексте прогрессирования РЗКРС изображен на Фиг. 1.

Соединения по изобретению представляют новый подход к в высокой степени комплексному заболеванию и потенциально могут существенно снижать заболеваемость РЗКРС и необходимость в лечении антибиотиками. Они эффективно уменьшают патологическое характерное воспаление, возникающее в период перевозки, позволяя животному восстановить гомеостаз во временных рамках, согласующихся с клинической защитой от заболевания.

Схемы и экспериментальные условия

В схемах и экспериментальных процедурах, представленных в данном документе, используются следующие сокращения: бензилоксикарбонил (Cbz); ТН (в течение ночи, 16-24 часа); защитная группа (Pg); уходящая группа (Lg); триэтиламин (ТЭА); дихлорметан (ДХМ); циано (CN); тетрагидрофуран (ТГФ); паллалий на углероде (Pd/C); трифторуксусная кислота (ТФУ); уксусная кислота (АсОН); трет-бутиловый спирт (t-BuOH или ТБС); комнатная температура (КТ); этилацетат (EtOAc); диметилформамид (ДМФ); N-метил-2-пирролидин (NMP); метил трет-бутиловый эфир (МТБЭ); N,N-диизопропилэтиламин (ДИПЭА); фенил (Ph); и ацетат меди II (Cu(ОАс)₂).

Тулатромицин А представляет собой антибактериальный макролид (азалид) на основе 15-членного (лактон А) закрытого кольца. Азалид превращается в 13-членное (лактон В) закрытое кольцо, тулатромицин В. Это превращение находится в равновесном соотношении около 9:1 (А:В) и изображено ниже.

Тулатромициновые азалиды также могут быть представлены следующими структурами:

Тулатромицин представляет собой (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он; а предшественник тулатромицина, тулатромицина эпоксид (tula-epx), представляет собой (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он.

Помимо тулатромициновых азалидов (tulaA и tulaB), изображенных выше, соединение лактон А и В из примера Н-11 проиллюстрировано ниже:

Лактоны Н-11 разделяли посредством ВЭЖХ, используя насос для четырехкомпонентных смесей Agilent 1100 и детектор на диодной матрице (250 нм) с колонкой X-select CSH С18 (150×4,6 мм, 2,5 мкм) при 50°С, используя градиент подвижной фазы (пф), содержащий 0,03% H₂SO₄ в воде (mpA) и ацетонитриле (mpB), в течение 16 минут. Лактон А элюировался на 5,8 минуте (площадь % 92,4), а лактон В элюировался на 5,2 минуте (площадь % 7,6).

В водном растворе соединение примера Н-11 существует в виде уравновешенной смеси двух лактонных изомеров, как показано выше. Соотношение составляет приблизительно 9:1 лактона А:В. Скорость уравновешивания зависит от рН и температуры, при этом нейтральный рН обеспечивает более быстрое уравновешивание, рН~5-6 обеспечивает намного более медленное уравновешивание, а высокие температуры приводят к более быстрому уравновешиванию. Уравновешивание происходит за 1 час при рН>6 и температурах >60°С. Изомеризация Н-11 представляет собой 6 экзо-Trig циклизацию и является преобладающей реакцией по правилу Болдуина. Доминантный изомер, лактон-А, представляет собой 15-членный макроциклический лактон, а минорный изомер, лактон-В, представляет собой 13-членный макроциклический лактон. Н-11 демонстрирует рН-зависимую растворимость в воде, когда он является в высокой степени растворимым при кислотном рН в кислотных условиях и имеет меньшую растворимость, когда рН приближается к нейтральным условиям. Вследствие рН-зависимой растворимости Н-11 и других соединений по изобретению может быть необходимо растворение органической кислоты (например, лимонной кислоты) в воде перед добавлением активного агента (например, Н-11), чтобы гарантировать полное растворение, в частности, в случае растворов с более высокими концентрациями, с обеспечением, таким образом, раствора с достаточной буферной емкостью для растворения.

Один из метаболитов тулатромицина А представляет собой дес-метилазалид, (2S,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-11-(((2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-(метиламино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он (М9), проиллюстрированный на следующих схемах ниже:

Тулатромицин В также метаболизируется до В-дес-метилазалида.

В качестве исходного материала для получения соединений по изобретению можно использовать аналог М9. Процесс получения дес-метил тулатромицина (М9) представляет собой двухэтапный процесс от тулатромицина А, в котором промежуточное соединение обычно не выделяется, но может существовать. Первым этапом является окисление третичного амина до N-оксида с использованием ряда окислительных агентов, известных как окисляющие третичные амины. Вторым этапом является деметилирование по типу реакции Полоновского, в котором можно использовать любой металл, который воздействует на этот тип трансформации. Обычно это железо, но также можно использовать соль меди (Cu(II)).

В холодный (<0°С) раствор тулатромицина А (4,0 г, 5,0 ммоль) в н-бутаноле (20 мл) добавляли 1,22 г (5,1 ммоль) коммерческого 32% раствора пероксиуксусной кислоты. Через 30 минут продукт экстрагировали в 0,25 М водный раствор двунатриевой этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА, 15 мл). Водный раствор подщелачивали до рН 9,5 концентрированным водным аммиаком и экстрагировали трет-бутил метиловым эфиром (20 мл). N-оксидный продукт концентрировали до густого масла, но не выделяли, [М+Н]⁺=822. Масло растворяли в метаноле (16 мл). Добавляли пентагидрат сульфат меди (II) (1,5 г, 6,1 ммоль) и уксусную кислоту (0,28 мл) и нагревали реакцию до 60°С в течение 12 часов. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,75 мг, 10 ммоль) в воде (8 мл). Через 2 часа продукт разделяли между водой (28 мл, доведенной до рН 9,5 водным аммиаком) и метиленхлоридом (20 мл). Органические вещества концентрировали до масла и кристаллизовали продукт из горячего ацетонитрила (40 мл). Полученный белый кристаллический порошок сушили с получением 3,2 г М9. ЖХМС [М+Н]⁺=792,5. Чистота по ВЭЖХ>98%. ¹H ЯМР (600 МГц, d₆-ДМСО): N-Me (3Н, 2,42 м.д., с) по сравнению с тулатромицином NMe₂ (6Н, 2,26 м.д.).

В альтернативном варианте М9 можно получать путем смешивания 20°С раствора тулатромицина А (4,0 г, 5,0 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) и добавления затем гексафторацетонтригидрата (0,27 г, 1,2 ммоль) с последующим добавлением 30% пероксида водорода (0,62 г, 5,5 ммоль). Через 4 часа добавляли уксусную кислоту (0,31 г, 5,5 ммоль), а потом метил трет-бутиловый эфир (6 мл) и воду (25 мл). Верхний органический слой сливали. Добавляли метил трет-бутиловый эфир (8 мл) и доводили рН водного слоя до 9,8 водным аммиаком. Нижний водный слой сливали. N-оксидный продукт концентрировали до густого масла, но не выделяли. [М+Н]⁺=822. Масло растворяли в метаноле (12 мл). Добавляли безводный сульфат меди (II) (0,97 г, 6,1 ммоль) и уксусную кислоту (0,28 мл) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,75 мг, 10 ммоль) в воде (8 мл). Через 2 часа продукт разделяли между водой (28 мл, доведенной до рН 9,5 водным аммиаком) и метиленхлоридом (20 мл). Органические вещества концентрировали до масла и кристаллизовали продукт из горячего ацетонитрила (40 мл). Полученный белый кристаллический порошок сушили с получением 3,2 г продукта; ЖХМС [М+Н]⁺=792,5. Чистота по ВЭЖХ>98%. 1H ЯМР (600 МГц, (16-ДМСО): N-Me (3Н, 2,42 м.д., с) по сравнению с тулатромицином NMe₂ (6Н, 2,26 м.д.).

В альтернативном варианте М9 можно получать путем смешивания раствора эпоксидового предшественника тулатромицина A, (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx), (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и добавления потом уксусной кислоты (1,6 мл, 30 ммоль), гексафторацетонтригидрата (0,38 мл, 3 ммоль), а затем - 30% водный раствор пероксида водорода (0,62 г, 30 ммоль).

Через 4 часа при 35°С реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После охлаждения до 20°С добавляли 60 мл метиленхлорида и 80 мл воды. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Органические вещества концентрировали в вакууме до твердого вещества и добавляли 2-пропанол (40 мл) и н-пропиламин (40 мл). Нагревали до 65°С и перемешивали в течение 15 часов. Концентрировали в вакууме для удаления растворителей. Добавляли ацетонитрил (120 мл) и нагревали до 78°С. Охлаждали до 10°С и выделяли продукт путем фильтрации. Полученный белый кристаллический порошок сушили с получением 12 г продукта; ЖХМС [М+Н]⁺=792,5. Чистота по ВЭЖХ>98%. 1H ЯМР (600 МГц, d6-ДМСО): N-Me (3Н, 2,42 м.д., с) по сравнению с тулатромицином NMe₂ (6Н, 2,26 м.д.).

Азитромицин (изображенный ниже), азалид аналогичный тулатромицину за исключением корового кольца N, замещен метальной группой (1'), а сахар кладиноза дополнительно не замещен метилпропанамином (2'); как изображено ниже.

Азитромицин можно дериватизировать с получением дес-метилового аналога, аналогичного М9. Дополнительную дериватизацию можно проводить в соответствии со схемами и экспериментальными условиями, определенными в данном документе, для получения иммуномодулирующих производных азитромицина, которые не являются активными (т.е. являются неантибактериальными) против бактериальных патогенов РЗКРС. Помимо азитромицина, другие макролиды, например, эритромицин, тилмикозин, кларитромицин, гамитромицин, фидаксомицин, рокситромицин, телитромицин, диритромицин, джозамицин, мидекамицин, олеандомицин, рокситромицин и другие, можно модифицировать аналогично М9 для получения иммуномодулирующих аналогов, у которых отсутствуют антибактериальные свойства против РЗКРС и других бактериальных патогенов у животных, включая людей.

В иллюстративных целях приведенные ниже схемы реакций демонстрируют потенциальные пути синтеза ключевых промежуточных продуктов и соединений по изобретению. Более подробное описание отдельных этапов реакций смотрите в разделе примеров ниже. Для специалистов в данной области техники очевидно, что можно использовать другие подходящие исходные материалы, реагенты и пути синтеза для синтеза промежуточных продуктов и соединений по изобретению и ряда их производных. Кроме того, многие соединения, получаемые описанными ниже способами, можно получать и/или модифицировать, используя традиционную химию.

Соединения по изобретению можно использовать в их изначальной форме или в виде соли. В случаях, когда необходимо образование стабильной нетоксичной кислой соли, может быть целесообразным введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. В целях настоящего изобретения термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями и органами животных без проявления токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Кроме того, соединения по изобретению имеют вторичную или третичную аминогруппу, которая имеет основной характер и, следовательно, может образовывать соли добавления кислот, которые могут быть фармацевтически приемлемыми кислотами. Следовательно, фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением включают фармацевтически приемлемые соли добавления кислот, образуемые с органическими и неорганическими кислотами, и фармацевтически приемлемые соли, образуемые с оптически активными кислотами. Репрезентативные соли добавления кислот включают, но не ограничиваются этим, такие соли как ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, камзилат, цитрат, диглюконат, эдизилат, этоглутарат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексафторфосфат, гексаноат, гибензат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмиат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пикрат, пивалат, пропионат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тиацианат, тозилат и трифторацетат.

На следующих схемах реакция деметелирования или реакция Полоновского происходит, когда аминоксид вступает в реакцию с ацилирующим агентом. Общеизвестный механизм включает удаление протона с получением илида азота, который теряет ацетат (с помощью уксусного ангидрида), который атакует углерод, смежный с атомом азота, с получением α-ацетоксиамина. Основным признаком реакции Полоновского является преобразование N-оксида в промежуточный ион иминия. В зависимости от структуры субстрата и кислого ангидрида или другого используемого активирующего реагента, образование иона иминия может происходить посредством потери α-водорода или посредством фрагментации Сα-углеродной связи. Опять же, в зависимости от условий, реакция на этой стадии либо прекратится, а ионы иминия станут продуктами Полоновского, либо продолжится с образованием енаминов или третичных амидов и/иди вторичных аминов и альдегидов.

В принципе, можно использовать любой реагент, способный активировать кислород N-оксида в направлении образования иона иминия, инициируя, таким образом реакцию Полоновского. При этом можно использовать три основных типа активирующих агентов, кислые ангидриды и хлориды (включая хлорформиатные сложные эфиры), соли и комплексы железы или меди и диоксид серы.

На следующих схемах и способах получения следующие сокращения включают: метанол (МеОН), этанол (EtOH), дихлорметан (ДХМ), трифторуксусная кислота (ТФУ), пероксид водорода (Н₂О₂), цианид калия (KCN), триэтиламин (ТЭА), тригидрофторид триэтиламина (ТЭА.3ГФ), диметилформамид (ДМФ), цианид калия (KCN), N,N-диизопропилэтиламин (ДИПЭА), дихлорэтан (ДХЭ), изопропиловый спирт (ИПС), этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), уксусная кислота (АсОН), гидроксид аммония (NH₄OH), ацетонитрил (MeCN или Acn), триацетоксиборгидрид натрия (ТАБН), метоксид натрия (MeONa), хлорид церия (lll) (CeCl₃), азид натрия (NaN₃), бикарбонат натрия (NaHCO₃), хлорид аммония (NH₄Cl), сульфат магния (MgSO₄), бром (Br²), сульфат натрия (Na₂SO₄), сульфат аммония ((NH₄)₂SO₄), сульфат меди (CuSO₄), цианоборгидрид натрия (NaBH₃CN), 1-бутанол (N-BuOH), гексафторацетон ((CF₃)₂СО-H₂O), метокси (ОМе), этокси (OEt), комнатная температура (КТ), в течение ночи (ON) и вода (Н₂О).

Схема 1а. Получение соединений мочевины формулы (1) от (1-А1) до (1-А6)

Аналоги мочевины можно получать, следуя 3-этапной процедуре, приведенной на схеме 1а выше. Сначала коммерчески доступный эпоксид тулатромицина (tula-epx) можно деметилировать в, но не ограничиваясь этим, реакции Полоновского с получением эпоксида М9 (М9-ерх). N-оксид можно получать, используя разные окисляющие агенты, такие как йод, N-йодсукцинимид, пероксиуксусная кислота или пероксид водорода. Деметилирование N-оксида можно инициировать солями железа или меди. Полученный таким образом вторичный амин можно трансформировать в различные мочевины, используя реагенты для образования мочевины, такие как изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO₂ фенольные эфиры и другие. Иногда для облегчения реакции образования мочевины можно использовать слабые основания, такие как ТЭА или ДИПЭА. Неограничивающие примеры уходящих групп (LG) включают хлор, имидазол, метилимидазол, р-NO₂-фенол и т.п. На последнем этапе можно открывать эпоксидную функциональную группу с получением конечных аналогов мочевины, используя разные нуклеофилы, такие как первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Эту реакцию можно полностью проводить в течение ночи. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. В случае любой из представленных в данном документе схем «нуклеофил» с этапа открытия эпоксида на кладинозном кольце может быть одним из следующих, но не ограничивается ими: HNR⁵R⁶, HOR⁷, HS(O)_pR⁷, NaN₃, CeCl₃, ТЭА.3ГФ и KCN, где R⁵, R⁶, R⁷ и р соответствуют определению в данном документе.

Схема 1b: Подробная информация по схеме 1а, этап 3 (нуклеофильное открытие эпоксида)

В случае аналогов (s1b-A1) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные первичные или вторичные амины в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. В случае аналогов (s1b-A2) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные спирты, используемые как растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. В случае аналогов (s1b-A3) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные тиолы, такие как, но не ограничиваясь этим, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан, и другие спиртовые растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Для ускорения реакции открытия эпоксида используют слабые основания, такие как, но не ограничиваясь этим, NaHCO₃. В случае аналогов (slb-A4) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные галогениды из реагентов, таких как, но не ограничиваясь этим, CeCl₃ или Br₂, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. В случае аналогов (slb-A5) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные источники анионов азидов, такие как, но не ограничиваясь этим, NaN₃, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. В случае аналогов (s1b-А6) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные источники анионов цианидов, такие как, но не ограничиваясь этим, KCN, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ИПС или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄.

Схема 2а. Получение соединений мочевины формулы (1) от (1-А1) до (1-А6)

В альтернативном варианте мочевинные аналоги можно получать в соответствии со схемой 2а. На первом этапе коммерчески доступный промежуточный эпоксид тулатромицина обрабатывают различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Эта реакция может происходить в течение ночи. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. На втором этапе третичный диметиламин на дезозаминном сахаре можно деметилировать, используя условия типа Полоновского, как описано выше. Конечные мочевинные аналоги можно получать посредством реакции вторичного метиламинного фрагмента с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; P-NO₂ фенольные эфиры и т.п.

Схема 2b: Подробная информация по схеме 2а, этап 1 (нуклеофильное открытие эпоксида):

В случае соединений (s2b-A1) эпоксидную функциональную группу можно открывать, используя разные первичные или вторичные амины в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. В случае соединений (s2b-A2) эпоксидную функциональную группу можно открывать, используя разные спирты, используемые как растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. В случае соединений (s2b-A3) эпоксидную функциональную группу можно открывать, используя разные тиолы, такие как, но не ограничиваясь этим, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан, и другие спиртовые растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Для ускорения реакции открытия эпоксида используют слабые основания, такие как, но не ограничиваясь этим, NaHCO₃. В случае соединений (s2b-A4) эпоксидную функциональную группу можно открывать, используя разные галогениды из реагентов, таких как, но не ограничиваясь этим, CeCl₃ или Br₂, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. В случае соединений (s2b-А5) эпоксидную функциональную группу можно открывать с помощью аниона азида, используя разные источники анионов азидов, такие как, но не ограничиваясь этим, NaN₃, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. В случае соединений (s2b-А6) эпоксидную функциональную группу можно открывать с помощью аниона цианида, используя разные источники анионов цианидов, такие как, но не ограничиваясь этим, KCN, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ИПС или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄.

Схема 2с: Подробная информация по схеме 2а, этап 2 (деметилирование):

Все соединения от (s2b-A1) до (s2b-A6) можно подвергать деметилированию по типу реакции Полоновского, как описано выше, с получением соответствующих соединений от (s2c-A1) до (s2c-A6). N-оксид можно получать, используя разные окисляющие агенты, такие как йод, NIS, пероксиуксусная кислота или пер оксид водорода. Деметилирование N-оксида можно инициировать такими реагентами, как соли железа или меди.

Схема 2d: Подробная информация по схеме 2а, этап 3 (образование мочевины)

На последнем этапе последовательности конечные аналоги можно получать посредством реакции продукта реакции Полоновского (s2c-A#) с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO₂ фенольныеэфиры и т.п. Подробная информация по этой последней трансформации приведена на схеме 2d выше.

Схема 3а. Получение соединений формулы (1) от (1-А1) до (1-А6):

В альтернативном варианте аналоги можно получать, как проиллюстрировано на схеме 3а. На первом этапе коммерчески доступный эпоксид тулатромицина можно деметилировать, без ограничения, в реакции Полоновского, описанной выше. Полученный таким образом М9-эпоксид можно приводить в реакцию с различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол, для открытия эпоксидного фрагмента. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. Подробная информация по этому второму этапу приведена ниже на схеме 3b. на последнем этапе конечные мочевинные аналоги можно получать посредством реакции вторичного метиламинного фрагмента с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO₂ фенольные эфиры и т.п. Подробная информация по этой последней трансформации приведена на схеме 3с ниже.

Схема 3b: Подробная информация по схеме 3а, этап 2 (нуклеофильное открытие эпоксида)

М9-эпоксид, полученный при деметилировании коммфчески доступного эпоксида тулатромицина (схема 3а), можно приводить в реакцию с получением следующих соединений формулы:

(s3b-A1) - с различными первичными или вторичными аминами в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или 1-пропанол; (s3b-A2) - с различными спиртами, используемыми как растворители, такими как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄; (s3b-A3) - с различными тиолами, такими как, но не ограничиваясь этим, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Для ускорения реакции открытия эпоксида используют слабые основания, такие как NaHCO₃; (s3b-A4) - с галогенидами из реагентов, таких как, но не ограничиваясь этим, CeCl₃ или Br₂, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄; (s3b-A5) - с анионом азида из источников, таких как, но не ограничиваясь этим, NaN₃, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄; (s3b-A6) - с анионом цианида из источников, таких как, но не ограничиваясь этим, KCN, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ИПС или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄.

Схема 3с: Подробная информация для схемы 3а, этап 3 (образование мочевины)

На последнем этапе последовательности конечные аналоги формулы от (s3c-A1) до (s3c-А6) можно получать посредством реакции соответствующих аналогов (s3b-A#) с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; р-NO₂ фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА.

Схема 4а. Получение соединений мочевины от (1-А1) до (1-А6)

В альтернативном варианте мочевины можно получать в соответствии со схемой 4а. Этот 4-этапный синтез начинается с коммерчески доступного защищенного бензилоксикарбонилом (Cbz) эпоксида тулатромицина. На первом этапе третичный диметиламинный фрагмент на дезозаминном сахаре деметилируют, используя условия типа Полоновского, определенные в данном документе. На втором этапе вторичный метиламин активируют фосгеном в присутствии слабого основания, такого как лютидин, и гасят необходимыми аминами для образования функциональной группы мочевины. На последующем этапе эпоксидный фрагмент открывают различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Эту реакцию можно полностью проводить в течение ночи. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄. Подробная информация по этому третьему этапу представлена на схеме 4b ниже. Конечные аналоги выявляют путем удаления защитной группы Cbz в условиях каталитически опосредованного Pd/C гидрогенолиза газообразным H₂ в спиртовом растворителе, таком как этанол, метанол или трифторэтанол. Подробная информация по этому последнему этапу приведена на схеме 4с ниже.

Схема 4b: Подробности по схеме 4а, этап 3 (нуклеофильное открытие эпоксида)

OCbz-эпоксид мочевины можно приводить в реакцию с получением следующих соединений формулы:

(s4b-А1) - с различными первичными или вторичными аминами в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или 1-пропанол; (s4b-A2) - с различными спиртами, используемыми как растворители, такими как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄; (s4b-A3) - с различными тиолами, такими как, но не ограничиваясь этим, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Для ускорения реакции открытия эпоксида используют слабые основания, такие как NaHCO₃; (s4b-A4) - с галогенидами из реагентов, таких как, но не ограничиваясь этим, СеО₃ или Br₂, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄; (s4b-A5) - с анионом азида из источников, таких как, но не ограничиваясь этим, NaN₃, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄; (s4b-A6) - с анионом цианида из источников, таких как, но не ограничиваясь этим, KCN, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ИПС или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄.

Схема 4с: Подробная информация по схеме 3а, этап 4 (снятие защиты)

На последнем этапе последовательности конечные аналоги формулы от (s4c-A1) до (s4c-А6) можно получать путем снятия защитных групп Cbz на соответствующих аналогах (s4b-A#) в условиях гидрогенизации с каталитическими количествами Pd/C в спиртовых растворителях.

Схема 5. Получение соединений формулы (1) с алкилированным коровым азотом посредством восстановительного аминирования

Промежуточное соединение alkyl-tula-epx можно легко синтезировать из эпоксида тулатромицина (tula-ерх) рядом способов, таких как, но не ограничиваясь этим, восстановительное аминирование соответствующим альдегидом и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь этим, ТАБН или NaBH₃bCN, в растворителях, таких как спирты или ДМФ, и при температурах от 0°С до 60°С. Последующие химические реакции для получения соединений по изобретению, в которых коровый азотмакролида алкилируют различными группами R⁰, можно осуществлять по схемам 1-3, например, деметилирования по типу реакции Полоновского, открытия эпоксида и образования мочевины, путем замещения исходного материала Tula-эпоксида во всех схемах 1-3 R⁰-алкилированным промежуточным эпоксидом тулатромицина (alkyl-tula-epx); например, где R⁰ представляет собой пропил.

Схема 6. Получение соединений формулы (1), замещенных различными группами R¹ и R²: Получение общего промежуточного эпоксида М8 (М8-ерх)

Это промежуточное соединение (М8-ерх) можно легко синтезировать из эпоксида М9 рядом способов, таких как второе деметилирование I₂ и NaOMe или тройная последовательность, в которой эпоксид М9 сначала защищают 4-ОМе-бензильной группой, а затем деметилируют, используя деметилирование Полоновского. Эпоксид М8 выявляют путем удаления защитной группы в условиях гидрогенолиза с использованием Pd/C и газообразного H₂ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или трифторэтанол. Эпоксид М8 можно использовать в различных способах для получения соединений по изобретению, как показано на схеме 7 ниже.

Схема 7. Получение соединений формулы (1), замещенных различными группами R1 их эпоксида М8 (М8-ерх)

Эпоксид М8 можно приводить в реакцию с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO₂ фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, как показано на схеме 7, с получением соединений по изобретению от (s7'-A1) до (s7'-A6) после открытия эпоксида. Эта химическая реакция является адаптацией химических реакций, описанных на схемах 1-3.

Эпоксид М8 также можно подвергать восстановительному аминированию соответствующим альдегидом R¹ и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь этим, ТАБН или NaBH₃CN, в растворителях, таких как спирты, ДМФ, ДХМ или ДХЭ, и при температурах от 0°С до 60°С. Последующую химическую реакцию для получения соединений по изобретению, где R¹ не представляет собой СН₃ как в аналогах, полученных из тулатромицина, можно осуществлять, адаптируя химические реакции со схем 1-3, приведенных в данном документе, для образования мочевины на азоте дезозамина и открытия кладинозного эпоксида различными нуклеофилами. Функциональную группу мочевины можно устанавливать, используя разные реагенты для образования мочевины, такие как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; P-NO₂ фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, тогда как эпоксид можно открывать, используя разные нуклеофилы, такие как первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол, как показано на схеме 7, с получением соединений по изобретению от (s7^-A1) до (s7^-A6).

Схема 8. Получение соединений формулы (1-А0) формулы (1) путем восстановительного аминированияиз азитромипина

Азитромицин можно использовать как исходный материал для синтеза соединений формулы (1) по изобретению, как показано на схеме 8. Азитромицин можно подвергать реакции деметилирования аналогично тулатромипину в аналогичных условиях, таких как, но не ограничиваясь этим, реакция Полоновского, определенная в данном документе. Деметилированный азитромицин можно приводить в реакцию с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изопианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO₂ фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, как показано на схеме 8, с получением соединений по изобретению от (s8'-A0). Кроме того, дес-метил азитромицин можно подвергать второму деметилированию, как описано выше, используя I₂ и NaOMe, с последующим восстановительным аминированием соответствующими альдегидами R1. Соединения по изобретению (s8A-A0) можно синтезировать посредством реакции дважды деметилированного азитромицина с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; P-NO₂ фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, как показано на схеме 8.

Схема 9. Получение соединений дес-кладинозы формулы (1.1)

Соединения дес-кладинозы формулы (1.1) можно легко синтезировать из соединений формулы (1А), перемешивая указанное соединение в водном растворе уксусной кислоты или хлористоводородной кислоты при температуре от 0°С до 60°С в растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТГФ, MeCN или Н₂О в течение от 1 до 72 часов, как показано на схеме 9.

Схема 10. Получение соединений дес-кладинозы формулы (1.1)

Мочевинные соединения дес-кладинозы формулы (1.1) также можно синтезировать в соответствии с последовательностью, показанной на схеме 10. Эпоксид тулатромицина (tula ерх) или N-кор-замещенный эпоксид тулатромицина (алкилированный эпоксид тулатромицина, синтезированный, как показано на схеме 5) можно деметелировать в соответствии с условиями деметилирования Полоновского, описанными в данном документе. Сахар кладинозу дес-метильного продукта можно отщеплять в водно-кислых условиях с такими кислотами, как уксусная или хлористоводородная и другие, в растворителях, таких как ТГФ или ацетонитрил. Функциональную группу мочевины можно устанавливать, используя реагенты для образования мочевины, такие как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO₂ фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, как показано на схеме 10, с получением необходимых дес-кладинозных соединений мочевины по изобретению (s10-1.1).

Примеры

Получение дес-кладинозного соединения примера А-13 формулы (1.1).

В неочищенное соединение примера Н-11 (600,0 мг) добавляли 2 н. HCl (10,0 мл), а полученную смесь нагревали при 45°С в течение 2 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь вливали в охлажденный ледяной раствор NH₄OH (рН>7), перемешивали в течение 5 минут, затем концентрировали и лиофилизировали. Неочищенный материал очищали посредством препаративной ВЭЖХ, используя ацетат аммония в качестве буфера, и пропускали очищенный материал через колонку SCX с получением продукта в виде свободного основания.

Соединения формулы (1.1) можно получать аналогично тому, как показано выше для примера А-13, в аналогичных условиях, но для исходных материалов формулы (1-А1).

Получение соединения примера В-6 формулы (1-А0), что является применение схемы 8.

Этап 1: В 500 мл круглодонную колбу последовательно добавляли азитромицин (20 г, 26,77 ммоль, 1 экв.) в МеОН (40 мл) и ледяную уксусную кислоту (3,4 мл, 53,54 ммоль, 2,2 экв.), гексафторацетон (1,9 мл, 13,38 ммоль, 0,5 экв.) и Н₂О₂ (30% масс./масс. в H₂O, 5 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при КТ (25°С) в течение 16 ч перед добавлением безводного CuSO₄ (6,4 г, 40,15 ммоль, 1,5 экв.). Круглодонную колбу оснащали рефлюксным конденсатором и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 6 ч в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали для удаления МеОН и разводили ДХМ (300 мл). Раствор фильтровали через целит, а фильтрат подщелачивали до рН 10, используя водный раствор аммиака. Органическую фазу отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного материала. Неочищенный материал растирали с раствором пентана и диэтилового эфира (2:1) с получением необходимого деметилировэнного азитромицина в виде грязно-белого твердого вещества (13 г, 66,2%).

Этап 2: В перемешиваемый раствор дес-метил азитромицина (300 мг, 0,408 ммоль, 1 экв.) в сухом ДХМ (5 мл) добавляли N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]карбамоилхлорид (107 мг, 0,449 ммоль, 1,1 экв.) и Et₃N (0,083 мл, 0,82 ммоль, 2 экв.) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов, после чего анализ ЖХМС показал полное превращение исходного материала. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный материал очищали на силикагелевой колонке С18, используя обращенную флэш-хроматографию с 1,0% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в Н₂О). Необходимые фракции лиофилизировали с получением необходимого мочевинного продукта в виде белой твердой ацетатной соли (260 мг, 64%).

Соединения формулы (1-А0) можно получать аналогично тому, как показано выше (Б-6), в аналогичных условиях, варьируя реагент для образования мочевины или исходный материал и используя эпоксид тулатромицина вместо азитромицина.

Получение соединения примера С-1 формулы (1-А2):

Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл Н₂О. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх; 1,00 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH во флаконе для работы под высоким давлением и микроволновой обработки. Полученный раствор нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 12 часов. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал очищали на силикагелевой колонке С18, используя обращенную флэш-хроматографию с 1,0% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H₂O). Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (220 мг, 20%).

Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,14 ммоль, 110 мг, 1,00 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и охлаждали до -78°С с последующим добавлением фенил из оцианата (1,0 экв., 16 мкл, 0,14 ммоль) и оставляли реакцию нагреваться до КТ с перемешиванием в течение 60 минут. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в Н₂О). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (15 мг, 11%).

Получение соединения примера D-2 формулы (1-А3)

Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидратгексафторацетона(0,38 мл, 3 ммоль), азатем 30%водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H₂O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх, 1,00 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл сухого 1-пропанола в 25 мл круглодонной колбе. Добавляли бикарбонат калия (3,0 экв., 4,1 ммоль, 410 мг), затем 1-пропантиол (5,0 экв., 6,8 ммоль, 640 мкл), а полученный раствор нагревали до 50°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили 20 мл ДХМ и H₂O, арН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 30 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (1053 мг, 95%) и использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,25 ммоль, 200 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 70 мкл, 0,49 ммоль), а потом N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (1,0 экв., 42 мг, 0,25 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 0,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H₂O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (135 мг, 55%).

Получение соединения примера Е-3 формулы (1-А4):

Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H₂O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх, 5,00 г, 6,82 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 100 мл сухого 1-пропанола в 250 мл круглодонной колбе. Добавляли хлорид аммония (3,0 экв., 20,5 ммоль, 1,1 г), затем хлорид церия (3,0 экв., 20,5 ммоль, 5,1 г), а полученный раствор нагревали до 70°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили 100 мл ДХМ и H₂O, а рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 100 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (5091 мг, 97%) и использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,26 ммоль, 200 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 73 мкл, 0,52 ммоль), а потом N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]карбамоилхлорид (1,0 экв., 62 мг, 0,26 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H₂O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (119 мг, 44%).

Получение соединения примера F-2 формулы (1-А5):

Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл Н₂О. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх, 6,00 г, 8,19 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 100 мл сухого 1-пропанола в 250 мл кругл од они ой колбе. Добавляли хлорид аммония (3,0 экв., 24,6 ммоль, 1,31 г), затем азид натрия (3,0 экв., 24,6 ммоль, 1,6 г), а полученный раствор нагревали до 80°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили 100 мл ДХМ и Н₂О, а рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 100 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (5981 мг, 94%) и использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,36 ммоль, 282 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 102 мкл, 0,73 ммоль), а потом N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (1,0 экв., 62 мг, 0,36 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в Н₂О). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (180 мг, 51%).

Получение соединения примера G-3 формулы (1-А6):

Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H₂O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх, 3,00 г, 4,09 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 50 мл сухого 2-пропанола в 100 мл круглодонной колбе. Добавляли сульфат аммония (3,0 экв., 12,3 ммоль, 1,6 г), затем цианид калия (6,0 экв., 24,6 ммоль, 1,6 г), а полученный раствор нагревали до 80°С в течение 48 часов, после чего анализ ЖХМС показал израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили 100 мл ДХМ и H₂O, а рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 30 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (2922 мг, 94%) и использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,13 ммоль, 100 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 37 мкл, 0,26 ммоль), а потом N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (1,0 экв., 22 мг, 0,13 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке n₂, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 0,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H₂O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (58 мг, 46%).

Соединения формулы (от 1-А2 до 1-А6) можно получать аналогично тому, как показано выше (примеры С-1, D-2, Е-3, F-2 и G-3), в аналогичных условиях, варьируя реагент для образования мочевины или исходный материал и используя (alkyl-tula-epx) в качестве исходного материала вместо эпоксида тулатромицина, как показано на схеме 5.

Получение соединения примера Н-11 формулы (1-А1):

Этап 1: В раствор тулатромицина (tula) (20,0 г, 24,8 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли вместе уксусную кислоту (1,6 мл, 28 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,62 мл, 2,8 ммоль), а затем 30% водного пероксида водорода (2,88 г, 28 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,35 г, 28 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 2 часов. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H₂O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 14,2 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на > 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 2: М9 с этапа 1 (0,25 ммоль, 200 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 70 мкл, 0,49 ммоль), а потом N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (1,0 экв., 42 мг, 0,25 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N₂, a неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H₂O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (175 мг, 71%).

Соединения формулы (1-А1; таблица Н) и формулы (1-А1а; таблица I), где R⁵ представляет собой Н, а R⁶ представляет собой пропил, можно получать аналогично тому, как показано выше для примера (Н-11), варьируя реагент для образования мочевины или исходный материал и используя (alkyl-tula-epx) в качестве стартового материала вместо эпоксида тулатромицина, как показано на схеме 5. Следующие соединения (1-А1) получали, следуя процедуре из примера (Н-11), и показан только последний этап образования мочевины.

Получение соединения примера Н-8. В раствор М9 (200 мг, 0,2525 ммоль) в ДХМ (3 мл, 46,80 ммоль) добавляли изоцианато(триметил)силан (1,5 экв., 0,3788 ммоль) и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 16 часов. Реагенты выпаривали, добавляли MeOH (10 мл) и затем выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением белого твердого вещества в виде соли ТФУ (79 мг).

Получение соединения примера Н-72: В сухой круглодонной колбе М9 (400 мг, 0,505 ммоль) и 3-аминопиридин (47,53 мг, 0,505 ммоль) добавляли к ДХМ (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли трифосген (44,962 мг, 0,152 ммоль), а через 10 минут - триэтиламин (0,141 мл, 1,01 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем смесь концентрировали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, используя ацетат аммония в качестве буфера. Подобные фракции объединяли, концентрировали и лиофилизировали. Лиофилизированный материал пропускали через колонку со смолой SCX/PL-НСО₃ с получением свободного основания. Затем свободное основание растворяли в 1 н. растворе АсОН, перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, концентрировали, растворяли в t-BuOH и лиофилизировали с получением продукта в виде ацетатной соли.

Получение соединения примера Н-91: В раствор М9 (21,0 мг, 27 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С медленно добавляли фенилизоцианат (3,76 мг, 31,6 ммоль). Через 15 минут добавляли раствор уксусной кислоты (3,19 мг, 53,0 ммоль) в воде (200 мл) и экстрагировали продукт в водный слой. Органические вещества сливали. В водный раствор добавляли метил трет-бутиловый эфир (175 мл), а водный слой подщелачивали до рН 7,9 с помощью 2 н. водного гидроксида натрия. Содержащий продукт органический слой концентрировали до твердого вещества. Твердые вещества растворяли в метил трет-бутиловом эфире (80 мл) при 55°С и добавляли уксусную кислоту (1,7 мг, 28 ммоль).

Полученную суспензию охлаждали до 5°С, а продукт в виде ацетатной соли выделяли посредством фильтрации. Твердые вещества сушили в вакууме с получением 11,0 г белого твердого вещества.

Получение соединения примера 1-4. В раствор М9 (500 мг, 0,63 ммоль) и ТЭА (114 мкл, 1,3 экв., 0,82 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли индолин-1-карбонилхлорид (126 мг, 0,69 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (4 мг, 0,05 экв., 0,032 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь гасили NaHCO₃ (насыщ. водн. раств.), разделяли и выпаривали растворитель. Неочищенную смесь очищали посредством препаративной СЖХ (колонка 2PIC), 25% MeOH с NH₃, с получением белого твердого вещества.

Получение соединения примера 1-6: Раствор 3,4-дигидро-2Н-1λ6,4-бензотиазина 1,1-диоксида (183 мг, 0,99874 ммоль) и пиридина (2 экв. 1,9975 ммоль) в ДХМ (5 мл, 78,00 ммоль) по каплям добавляли в раствор трифосгена (0,4 экв., 0,39950 ммоль) в ДХМ (5 мл, 78,00 ммоль) при -20°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 минут, а затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили 2 М водным раствором хлорида водорода, разделяли и добавляли в раствор М9 (700 мг, 0,8838 ммоль) и ТЭА (1,3 экв., 1,149 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 экв., 0,04419 ммоль) в ДХМ (5 мл, 78,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили NaHCO₃ (насыщ. водн. раств.), разделяли и выпаривали растворитель. Неочищенную смесь очищали посредством препаративной СЖХ (колонка BiP, элюирование 26% MeOH с NH₃ (водн.) с получением белого твердого вещества.

Получение соединения примера Н-27 формулы (1-А1)

Этап 1: Раствор (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx) (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл Н₂О. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 2: Раствор 10 г (13,14 ммоль) М9-ерх с этапа 1 и 9,12 мл циклопропиламина (10,0 экв., 131,4 ммоль) в 100 мл 1-пропанола нагревали до 80°С в течение 16 часов. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, затем растворяли в 100 мл ДХМ и H₂O и доводили рН до ~ 9,8 с помощью NH₄OH. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ, а органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали на силикагелевой колонке С18, используя обращенную флэш-хроматографию с 1,0% АсОН в качестве модификатора (0 100% MeCN в H₂O). Необходимые фракции объединяли, рН доводили до ~ 9,8 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением необходимого материала в виде грязно-белого аморфного твердого вещества (8,2 г).

Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,39 ммоль, 300 мг, 1,00 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) с последующим добавлением N-метил-N-фенилкарбамоилхлорида (1,0 экв., 63 мг, 0,39 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N₂, a неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H₂O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого соединения в виде ацетатной соли (212 мг).

Соединения формулы (1-А1) и формулы (1-А1а), приведенные в таблицах Н и I, можно получать аналогично тому, как показано выше для примера (Н-27), варьируя амин, используемый на втором этапе для открытия функциональной группы эпоксида, или реагент для образования мочевины, или исходный материал и используя (alkyl-tula-epx) в качестве стартового материала вместо эпоксида тулатромицина, как показано на схеме 5.

Получение соединения примера J-7 формулы (1-A1b):

Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H₂O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 2: Раствор 10 г (13,14 ммоль) М9-ерх с этапа 1 и 14,7 мл 1-метилпиперазина (10,0 экв., 131,4 ммоль) в 100 мл 1-пропанола нагревали до 80°С в течение 16 часов. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, затем растворяли в 100 мл ДХМ и H₂O и доводили рН до ~ 9,8 с помощью NH₄OH. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ, а органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали на силикагелевой колонке С18, используя обращенную флэш-хроматографию с 1,0% АсОН в качестве модификатора (0 100% MeCN в H₂O). Необходимые фракции объединяли, рН доводили до ~ 9,8 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением необходимого материала в виде грязно-белого аморфного твердого вещества.

Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,390 ммоль, 300 мг, 1,00 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и охлаждали до -78°С с последующим добавлением фенилизоцианата (1,0 экв., 44 мкл), а реакцию перемешивали в течение 60 минут, медленно повышая температуру до комнатной температуры. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H₂O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого соединения в виде ацетатной соли (184 мг).

Соединения формулы (1-A1b), приведенные в таблице J, можно получать аналогично тому, как показано выше для примера (J-7), варьируя амин, используемый на втором этапе для открытия функциональной группы эпоксида, или реагент для образования мочевины, или исходный материал и используя (alkyl-tula-epx) в качестве стартового материала вместо эпоксида тулатромицина, как показано на схеме 5.

Соединение примера Н-69 формулы (1-А1) получали, используя модификацию схемы 7, в которой нуклеофил, используемый на последнем этапе для открытия эпоксида, представляет собой N-пропиламин, и так, что R¹ представляет собой пропил из реакции восстановительного аминирования пропиональдегидом.

Этап 1: 1,0 г (1,36 ммоль, 1,00 экв.) эпоксида М9 растворяли в 10 мл сухого ДМФ в 50 мл круглодонной колбе и добавляли 2,0 экв. п-анисальдегида (0,332 мл, 2,73 ммоль), а потом - 1,17 г триацетоксибор гидрида натрия (ТАБН, 4,0 экв., 5,5 ммоль). Полученный раствор нагревали до 40°С в течение 2 часов. Дополнительно добавляли 0,6 г, (2,7 ммоль, 2,0 экв.) ТАБН, а полученный раствор нагревали до 40°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал полное израсходование исходного материала. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 5 мл насыщенного раствора NH₄Cl и перемешивали раствор в течение 5 минут. Затем реакционную смесь разводили ДХМ (30 мл и Н₂О) и переносили в разделительную воронку. рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 20 мл ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с элюированием градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие необходимый продукт; объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (1008 мг, 87%).

Этап 2: 1008 мг продукта с этапа 1 (1,18 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH и добавляли пероксиуксусную кислоту (32% разведенный раствор в уксусной кислоте; 1,5 экв., 304 мкл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 45 минут, после чего ЖХМС показала полное превращение соответствующего N-оксида. После этого добавляли безводный сульфат меди (II) (3,0 экв.; 566 мг) и перемешивали раствор при 65°С в течение 4 часов, после чего ЖХМС показала завершение реакции с 41% дебензилированного продукта и 44% деметилированного продукта. Реакционную смесь разводили 20 мл ДХМ и H₂O, а рН доводили до ~ 12 с помощью NH₄OH. Неочищенный материал 3 раза экстрагировали ДХМ, органические вещества объединяли, сушили над MgSO₄, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (250 мг, выход 25%).

Этап 3: Продукт с этапа 2 (250 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл CF₃CH₂OH. Добавляли 5% Pd/C (25 мг) и гидрогенизировали полученную суспензию при баллонном давлении Н₂ при 40°С в течение ночи, после чего ЖХМС показала завершение реакции. Pd/C отфильтровывали на целите, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением необходимого продукта (эпоксид М8; М8-ерх) в виде белого порошка (195 мг, 91%).

Этап 4: Продукт с этапа 3 (М8-ерх, 250 мг, 1,0 экв., 0,35 ммоль) растворяли в 5 мл сухого MeOH в 25 мл круглодонной колбе и охлаждали раствор до 0°С. Добавляли пропиональдегид (1,2 экв., 30 мкл), после чего частями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5 экв., 369 мг). Раствор перемешивали при температуре от 0°С до КТ в течение 2 часов, после чего ЖХМС показала полное превращение в необходимый продукт. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 1 мл насыщенного раствора NH₄Cl и перемешивали раствор в течение 5 минут. Затем реакционную смесь разводили ДХМ (30 мл и Н₂О) и переносили в разделительную воронку. рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 20 мл ДХМ. Органические вещества объединяли, сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением необходимого продукта (250 мг) в виде белого твердого материала с ~ 80% чистоты по ЖХМС, который использовали в таком виде в последующем открытии эпоксида.

Этап 5: Материал с этапа 4 (200 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДХМ (5 мл) в сухой круглодонной колбе и добавляли ДИПЭА (0,141 мл, 2,5 экв.), а потом - N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (66 мг, 1,2 экв., 0,39 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал израсходование всего исходного материала. Летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (93 мг, выход 32%).

Этап 6: Во флакон для работы под давлением добавляли продукт с этапа 2 (93 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и EtOH (2 мл), а потом - N-пропиламин (103 мкл, 1,25 ммоль, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, а неочищенный продукт очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли в виде белого твердого вещества (35 мг, выход 33%).

Согласно этому примеру, алкильную группу R¹ на азоте дезозамина можно варьировать путем замещения пропиональдегида на четвертом этапе последовательности любым другим алкилальдегидом, таким как, но не ограничиваясь этим, ацетальдегид, или изобутилальдегид, или карбальдегиды, такие как бензальдегид или 2-пиридилкарбальдегид и другие. Аналогично другим примерам, приведенным в данном документе, эпоксид можно открывать различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол, на последнем этапе.

Получение соединения примера Н-102 формулы (1-А1) с использованием модификации схемы 5, в которой альдегид, используемый на первом этапе, представляет собой пропиональдегид, а нуклеофил, используемый на последнем этапе для открытия эпоксида, представляет собой 1-пропиламин:

Этап 1: В раствор tula-epx (1,0 г, 1,34 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли ТАБН и перемешивали полученный раствор в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 0°С, добавляли 2 мл насыщенного раствора NH₄Cl и перемешивали раствор в течение 5 минут. Затем реакционную смесь разводили ДХМ (30 мл и H₂O) и переносили в разделительную воронку. рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 20 мл ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали посредством обращение - фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (600 мг, выход 57%).

Этап 2: 600 мг продукта с этапа 1 (0,76 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH и добавляли пероксиуксусную кислоту (32% разведенный раствор в уксусной кислоте; 1,2 экв., 192 мкл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 45 минут, после чего ЖХМС показала полное превращение соответствующего N-оксида. Затем реакционную смесь разводили ДХМ (30 мл и Н₂О) и переносили в разделительную воронку. рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 20 мл ДХМ. Органические вещества объединяли, сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного N-оксида. Неочищенный N-оксид (0,76 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл сухого этанола, добавляли пентагидрат сульфата меди (II) (5,0 экв.; 950 мг) и перемешивали раствор при 65°С в течение 16 часов, после чего ЖХМС показала завершение реакции. Реакционную смесь разводили 20 мл ДХМ и H₂O, а рН доводили до ~ 12 с помощью NH₄OH. Неочищенный материал 3 раза экстрагировали ДХМ, органические вещества объединяли, сушили над MgSO₄, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного необходимого продукта с чистотой по ЖХМС > 90%, который использовали в таком виде на следующем этапе.

Этап 3: Материал с этапа 2 (250 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДХМ (5 мл) в сухой круглодонной колбе и добавляли ДИПЭА (0,141 мл, 2,5 экв.), а потом - N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (66, 1,2 экв., 0,39 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 16 ч при КТ, после чего анализ ЖХМС показал израсходование всего исходного материала. Летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH₄OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (150 мг, выход 51%).

Этап 4: Во флакон для работы под давлением добавляли продукт с этапа 3 (150 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) и N-пропанол (5 мл) с последующим добавлением N-пропиламина (117 мкл, 2,0 ммоль, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, а неочищенный продукт очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии, используя колонку С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (90 мг, выход 53%).

Согласно этому примеру, алкильную группу R² на коровом азоте можно варьировать путем замещения пропиональдегида на первом этапе последовательности любым другим алкилальдегидом, таким как, но не ограничиваясь этим, формальдегид или ацетальдегид и другие. Аналогично другим примерам, приведенным в данном документе, эпоксид можно открывать различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол.

Данные ЯМР для перечисленных примеров приведены под каждой таблицей/каждым наименованием соответствующего примера.

ПРИМЕРЫ

Соединения формулы (1) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе и известными в данной области техники.

Следующие соединения формулы (1.1) получали, как описано в данном документе; где R⁰ представляет собой Н, а R¹ представляет собой метил; и они приведены в таблице А. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

Таблица А. Названия примеров:

А-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиримидин-2-ил)мочевина;

A-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиразин-2-ил)мочевина;

А-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-2-ил)мочевина;

А-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)мочевина;

А-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-4-ил)мочевина;

А-6. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина;

А-7. 3-(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

A-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-метоксифенил)-1-метилмочевина;

А-9. 3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

A-10. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина;

А-11. 3-(3-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

А-12. 3-(2-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

А-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;

А-14. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(о-толил)мочевина;

А-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;

А-16. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевина;

А-17. 1-((2S,3R,4S.6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-фторфенил)-1-метилмочевина;

А-18. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина;

А-19. 3-(4-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

А-20. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-фторфенил)-1-метилмочевина;

А-21. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-метоксифенил)-1-метилмочевина;

А-22. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-метоксифенил)-1-метилмочевина;

А-23. 3-(3-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

А-24. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(р-толил)мочевина;

А-25. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(т-толил)мочевина; и

А-26. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина.

Следующие соединения формулы (1-А0) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R¹ представляет собой метил; и они приведены в таблице В. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей. Примеры В-1a, В-2а, В-3а и В-13а представляют собой стереоизомеры В-1, В-2, В-3 и В-13, соответственно (т.е. гидроксильные диастереомеры в альфа-углероде R^a (5R вместо 5S))

Таблица В. Названия примеров:

B-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

B-1a. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

В-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;

В-2а. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;

В-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

В-3а. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметил-3-фенилмочевина;

В-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;

В-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

B-6. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;

В-7. 3-(4-(диметиламино)фенил)-1-((2S,3R,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

В-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;

В-9. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина;

В-10. 3-циклогексил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

В-11. 3-(трет-бутил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

B-12. 3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

B-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;

В-13а. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;

В-14. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (964); и

В-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметил-3-фенилмочевина (896).

Следующие соединения формулы (1-А2) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R⁰ представляет собой Н, R¹ представляет собой метил, а R⁷ представляет собой этил; и они приведены в таблице С. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

Таблица С. Названия примеров:

С-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;

C-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и

C-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.

Следующие соединения формулы (1-А3) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R⁰ представляет собой Н, R¹ представляет собой метил, а R⁷ представляет собой пропил; и они приведены в таблице D. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

Таблица D. Названия примеров:

D-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;

D-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и

D-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.

Следующие соединения формулы (1-А4) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R⁰ представляет собой Н, R¹ представляет собой метил, а X' представляет собой хлор; и они приведены в таблице Е. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

Таблица Е. Названия примеров:

Е-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;

Е-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и

E-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.

Следующие соединения формулы (1-А5) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R⁰ представляет собой Н, a R¹ представляет собой метил; и они приведены в таблице F. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

Таблица F. Названия примеров:

F-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;

F-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и

F-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.

Следующие соединения формулы (1-А6) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R⁰ представляет собой Н, a R¹ представляет собой метил; и они приведены в таблице G. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

Таблица G. Названия примеров:

G-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;

G-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и

G-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.

Следующие соединения формулы (1-А1) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе; R⁰ представляет собой Н, метил или пропил, как описано в таблице Н. Соответствующие названия соединений (масса [М+Н]⁺) приведены под таблицей.

Таблица Н. Названия примеров:

Н-1. 3-циклопропил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-циклопропил-1-(2-морфолиноэтил)уреидо)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (1029);

Н-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((диметиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина (897);

Н-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина (940);

Н-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((диэтиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина (925);

H-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевина (906);

Н-6. 3-(2-(диметиламино)этил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (906);

Н-7. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)мочевина (946);

Н-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1-пропил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (1021);

Н-9. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)(пропил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (878);

Н-10. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-(4-фторфенил)-1-пропилуреидо)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина (1066);

Н-11. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (925);

H-12. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((1-пропил-3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (1166);

Н-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (993);

Н-14. 1-циклопропил-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1-фенилмочевина (951);

Н-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-2-ил)мочевина (913);

Н-16. 1-этил-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1-фенилмочевина (939);

Н-17. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-изопропил-1-метил-3-фенилмочевина (953);

Н-18. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (941);

H-19. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-5-(((3-метоксипропил)амино)метил)-4,6-диметилтетрагвдро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (955);

Н-20. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (968);

Н-21. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-(метилсульфонил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (989);

Н-22. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((1-пропилуреидо)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (878);

Н-23. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((этиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (911);

Н-24. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-5-((изобутиламино)метил)-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (939);

Н-25. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (991);

H-26. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((метиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (897);

Н-27. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклопропиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (923);

Н-28. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((бутиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (939);

Н-29. 1-((2R,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-5-((изопентиламино)метил)-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (953);

Н-30. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (994);

Н-31. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1022);

Н-32. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((фениламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (959);

H-33. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (995);

Н-34. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-циклопропилэтил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (951);

Н-35. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1008);

Н-36. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((([1,1'-бифенил]-4-илметил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1049);

Н-37. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклобутил(метил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (951);

Н-38. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1008);

Н-39. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3,3-дифенилмочевина (987);

H-40. 1-бензил-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидркоси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (939);

Н-41. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((циклопропилметил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4Д0-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (937);

Н-42. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-морфолиноэтил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (996);

Н-43. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-(фенилсульфонил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1051);

Н-44. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((4-(трифторметил)фенэтил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1055);

Н-45. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-2-ил)мочевина (926);

Н-46. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиразин-2-ил)мочевина (927);

H-47. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,3-диметил-3-фенилмочевина (1018);

Н-48. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридазин-3-ил)мочевина (927);

Н-49. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиримидин-2-ил)мочевина (927);

Н-50. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиримидин-5-ил)мочевина (927);

Н-51. 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (962);

Н-52. 1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (967);

Н-53. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-3-ил)мочевина (926);

H-54. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенил-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина (993);

Н-55. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)мочевина (995);

Н-56. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(1,2,4-триазин-3-ил)мочевина (928);

Н-57. 1-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (955);

Н-58. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина (929);

Н-59. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-4-ил)мочевина (926);

Н-60. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-3-фенилмочевина (1031);

Н-61. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гдирокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(тиазол-2-ил)мочевина (932);

Н-62. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(3-метилпиридин-4-ил)мочевина (940);

Н-63. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-метил-3-фенил-1-пропилуреидо)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1058);

Н-64. 1-((2S,3R,4R,16R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенил-1-(тиазол-2-илметил)мочевина (1008);

Н-65. 1-бензил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенилмочевина (1001);

Н-66. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(аминометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (883);

Н-67. 1-(6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-2-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (967);

H-68. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридазин-4-ил)мочевина (927);

Н-69. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенил-1-пропилмочевина (953);

Н-70. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изобутил-3-метил-3-фенилмочевина (967)

Н-71. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенил-1-(пиридин-3-илметил)мочевина (1002);

Н-72. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)мочевина (913);

Н-73. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-4-ил)мочевина (913);

Н-74. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)мочевина (916);

Н-75. 3-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (930);

Н-76. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-метоксифенил)-1-метилмочевина (942);

Н-77. 3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4Д0-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (937);

Н-78. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина (980);

Н-79. 3-(3-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (937);

Н-80. 3-(2-хлорфенил)-1-((2S,3S,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12R,13R,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (946);

Н-81. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(о-толил)мочевина (926);

H-82. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-фторфенил)-1-метилмочевина (930);

Н-83. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина (930);

Н-84. 3-(4-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4Д0-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (946);

Н-85. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-фторфенил)-1-метилмочевина (930);

Н-86. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-метоксифенил)-1-метилмочевина (942);

Н-87. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-метоксифенил)-1-метилмочевина (942);

Н-88. 3-(3-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (946);

H-89. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(р-толил)мочевина (925);

Н-90. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(т-толил)мочевина (926);

Н-91. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина (911);

H-92. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,1R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметилмочевина (849);

Н-93. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклопропиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевина (875);

Н-94. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклобутиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевина (889);

Н-95. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевина (979);

H-96. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (835);

Н-97. 3-(2-(диметиламино)этил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (906);

Н-98. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)мочевина (946);

Н-99. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-гидроксифенил)-1,3-диметилмочевина (941);

Н-100. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (1007);

Н-101. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (939);

Н-102. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (967); и

H-103. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (1035).

Следующие соединения формулы (1-Ala) получали, используя схемы и процедуры, определенные в данном документе; где R0 представляет собой Н, a R⁵ представляет собой Н; и они приведены в таблице I. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

Таблица I. Названия примеров:

I-1. 4-этил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((метиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид;

1-2. 4-этил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид;

I-3. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилиндолин-1-карбоксамид;

I-4. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3A10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксамид;

1-5. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-

N-метил-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-карбоксамид 1,1-диоксид;

I-6. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-2,3-Дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-карбоксамид;

I-7. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилизоиндолин-2-карбоксамид

Следующие соединения формулы (1-Alb) получали, используя схемы и процедуры, определенные в данном документе; где R⁰ представляет собой Н; и они приведены в таблице J. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

Таблица J. Названия примеров:

J-1. 3-циклогексил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

J-2. 3-этил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

J-3. 3-(трет-бутил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

J-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-морфолиноазетидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

J-6. 3-(4-(диметиламино)фенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

J-7. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;

J-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)мочевина;

J-9. 3-этил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;

J-10. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(морфолинометил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-11. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(тиоморфолинометил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-12. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пирролидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,14R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-14. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(трифторметил)пиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-16. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-17. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-18. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-19. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-20. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-21. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-22. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азетидин-1-илметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-23. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-24. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-д иметил-3-фенилмочевина;

J-25. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-26. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-(диметиламино)азетидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-27. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-28. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;

J-29. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-тетразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и

J-30. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((2Н-тетразол-2-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Патогены РЗКРС включают, например, Pasteurella multocida; Mannheimia haemolytica; Histophilus somni; и Mycoplasma bovis. Ведутся споры относительно того, является ли М. bovis первичным патогеном, вторичным возбудителем или предрасполагающим фактором для других агентов РЗКРС. Полимикробная природа РЗКРС затрудняет отнесение конкретного(ых) патогена(ов) к отдельному случаю РЗКРС, поскольку пораженные животные, как правило, демонстрируют неспецифические клинические признаки. Эпидемиология РЗКРС хорошо известна, при этом случаи появляются в течение 6-10 дней после попадания на откормочную площадку (Фиг. 1). Следовательно, противомикробная метафилактика является рутинной процедурой для поступившего скота, который считается подверженным высокому риску развития РЗКРС. Парентеральную метафилактику также можно применять в отношении скота, подверженного низкому риску. Макролиды, как правило, оказываются первыми противомикробными препаратами, которые вводят скоту, подверженному высокому риску.

Первичный скрининг соединений по изобретению включал оценку антибактериальной активности аналогов посредством определения микробиальной ингибирующей концентрации (МИК) согласно руководствам CLSI. Эта панель скрининга включала релевантные патогены РЗКРС: 1)М haemolytica (например, 12726, 46571 и 49023, все AHDRCC; и 33396 (АТСС)); и 2) P. multocida (например, 34135 и 46572 (оба AHDRCC) и 43137 (АТСС)). В некоторых случаях в скрининговую панель также были включены патогены Н.somni (А700025К). Штаммы AHDRCC получены из программы исследования РЗКРС/РЗС Zoetis и относятся к коллекции культур агентства по ветеринарным разработкам и исследованиям. Кроме того, в скрининге оценивали S. aureus (29213 АТСС) как репрезентативный грамположительный изолят, E.faecalis (19433 АТСС) как комменсальную грамположительную желудочно-кишечную бактерию и Е. coli (100, 3110 и 25922 (АТСС)) для оценки потенциала оттока. Скрининговую панель патогенов РЗКРС оценивали при определении антибактериальной активности соединений формулы (1).

Все релевантные патогены РЗКРС сначала исследовали при максимальной концентрации 64 мкг/мл соединения формулы (1) в двенадцатиточечных серийных разведениях. Затем изучали характеристики аналогов на основании значений их минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в отношении патогенов РЗКРС с целью >64 мкг/мл для прогрессирования и для того, чтобы считать их неантибиотическими соединениями. Соединения формулы (1) считали неантибактериальными, если МИК патогена составляла >64 мкг/мл для штаммов М. haemolytica и P. multocida. Кроме того, соединения формулы (1) также исследовали против штамма Н.somni, для того, чтобы считать их неантибактериальными, МИК также составляла >64 мкг/мл. В общем случае, если аналоги имели МИК>64 мкг/мл в отношении патогенов РЗКРС, то МИК в отношении S.aureus, E.faecalis и E.coli также составляла >64 мкг/мл. В большинстве случаев соединения по изобретению с результатом МИК при начальном скрининге патогенов РЗКРС >64 мкг/мл не исследовали при концентрациях выше этой максимальной концентрации, поскольку это значение МИК было определяющим в отношении отсутствия антибактериальной активности. Кроме того, следует отметить, что некоторые примеры, описанные в таблицах, которые помечены как антибактериальные (т.е. МИК≤64 мкг/мл), в действительности могут быть неантибактериальными за исключением потенциального остаточного (незначительные примеси) антибактериального исходного материала (т.е. эпоксида тулатромицина, эпоксида М9, эпоксида М8 или азитромицина), который использовали при их получении. Если соединение примера очищали дополнительно, МИК смещалась практически на два разведения среди всех штаммов, исследуемых в скрининговой панели.

In-vitro модель МИК

Соединения анализировали в отношении антибактериальной активности против панели специфических ветеринарных грамположительных и грамотрицательных клинических штаммов путем разведения соединений в ДМСО до соответствующей исходной концентрации, чтобы определить минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) полуавтоматическим методом микроразведений в бульоне (эталонный метод CLSI) со штаммами QC и противомикробными агентами. В частности, бактерии выращивали в течение ночи на агаровых планшетах с TSA масс./5% овечьей кровью и разводили в солевом буфере до стандарта МакФарланда 0,5, затем дополнительно разводили в доведенном по содержанию катионов и ионов бульоне Мюллера - Хинтона до конечной концентрации приблизительно 5 × 10⁵ КОЕ/мл. 100 мкл инокулированной среды добавляли в 96-луночные планшеты с 3 мкл серийно разведенного соединения в каждом ряду. В зависимости от штамма (смотрите эталонный метод CLSI) бактерии инкубировали 18-22 часа при 35-37°С в атмосферном воздухе при 5% СО₂ или анаэробно (до 48 часов).

In-vitro иммунологические анализы

Анализ цельной крови - образцы свежей цельной бычьей крови собирали в гепаринизированные пробирки с вакуумом. Аналитические планшеты готовили с 25 мкл препарата, разведенного в ФСБ в разной концентрации в 96 круглодонных лунках, затем добавляли 225 мкл крови и инкубировали планшеты при 37°С в течение 4 часов. Клетки стимулировали ЛПС (или ФСБ для контроля) путем добавления 25 мкл в планшеты в конечной концентрации 1 мкг/мл и инкубировали при 37°С в течение 18 часов. Чтобы собрать плазму, планшеты центрифугировали при 2000xg в течение 10 минут и переносили 100 мкл супернатанта в 96-луночный полипропиленовый планшет, который герметично закрывали и хранили при -80°С. Образцы анализировали в отношении цитокинов, используя платформу Meso Scale Discovery (MSD) (описанную ниже), из плазмы, полученной непосредственно от обработанных препаратом животных, а также из плазмы, собранной в анализе цельной крови.

Выявление цитокинов - анализ цитокинов MSD U-Plex был разработан на основе протокола-руководства MSD U-Plex и включал использование биотинилированных захватывающих антител против: бычьего интерлейкина (IL)-1β (Biorad), бычьего IL-6 (R&D Systems) и бычьего фактора некроза опухолей (TNF)-α (R&D Systems). Антитело к IL-1β биотинилировали, используя EZ-Link Sulfo-NHS-Biotin (Thermo Scientific) при уровне стимуляции 1:20 в соответствии с инструкциями производителя. Аналитические калибраторы (Kingfisher) разводили до концентрации 40000 пг/мл в контрольной литий-гепариновой плазме с последующими 4-кратными серийными разведениями в плазме. Выявляющие антитела метили сульфо-тегом, следуя протоколу-руководству по быстрой конъюгации MSD, используя стимулирующее соотношение 1:20. Антитела использовали в следующих концентрациях: анти-IL-1β при 1 мкг/мл, анти-IL-6 при 1 мкг/мл и анти-TNF-α при 0,5 мкг/мл. Количественную оценку цитокинов проводили в соответствии с инструкциями производителя, используя хемилюминесцентные данные. Вкратце, 0,5 мл всех биотинилированных антител разводили до 10 мкг/мл разбавителем 100 и спаривали с их соответствующими линкерами путем добавления 750 мкл поставляемого линкерного раствора, и инкубировали в течение 30 минут с последующим добавлением стоп-раствора еще в течение 30 минут. Связанные антитела затем 10-кратно разводили в стоп-растворе. Планшеты покрывали путем добавления 50 мкл растворов антител на лунку и инкубировали закрытыми и со встряхиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Планшеты три раза промывали ФСБ/Твин20 перед добавлением образцов или стандартов при 30 мкл на лунку и инкубировали, как описано выше. Планшеты три раза промывали перед добавлением выявляющих антител вместе с 2% козьей и кроличьей сывороткой для блокирования и инкубировали, как описано выше. Планшеты еще три раза промывали перед добавлением 150 мкл 2Х буфера для считывания и незамедлительно считывали на приборе SI6000 (MSD). Для уровней растворимых белков использовали белковый набор ВСА (Thermofisher). Концентрацию цитокинов (пг/мл) нормализовали относительно общих уровней белка для каждого образца.

Экспрессия CD 163 по данным проточной цитометрии - образцы свежей цельной бычьей крови помещали на лед и обрабатывали в течение двух часов сбора. Кровь помещали в 96-луночные круглодонные планшеты при 30 мкл на лунку, добавляли 5 мкл козьей сыворотки в качестве блокирующего реагента и встряхивали планшет при 4°С приблизительно в течение 15 минут. Чтобы пометить клетки, в образцы добавляли 10 мкл мастер-микс панели антител, содержащей анти-CD14 (BioLegend, №301854), анти-CD172a (BioRad, №МСА2041С), анти-CD163 (Kingfisher, №WSC0832B-100) и анти-CD16 (BioRad, №MCA5665F), и оставляли при 4°С (с защитой от света) в течение 30 минут. Одноштаммовые контроли были включены для использования в компенсаторных матрицах. Красные кровяные клетки удаляли путем добавления 200 мкл лизисного буфера и инкубации в течение 10 минут при комнатной температуре со встряхиванием. Затем планшет центрифугировали при 270xg в течение трех минут и удаляли супернатант. Этот этап повторяли, пока супернатант не становился прозрачным. В каждую лунку добавляли по 200 мкл буфера FACS, чтобы промыть клетки, центрифугировали, как описано выше, ресуспендировали в 80 мкл буфера FACS и незамедлительно считывали на цифровом проточном питометре FACS Canto II HTS (BD Bioscience). Данные анализировали, используя программное обеспечение FlowJo (BD Bioscience). Субпопуляции макрофагов определяли, используя маркеры CD172, CD14, CD16, и оценивали в отношении экспрессии CD163.

In vivo модель (мышиная) стимуляции инфекции легких у мышей

Стимулирующим организмом были P. multocida 46572. Целевая стимулирующая концентрация составляла 5х10² КОЕ/мышь. Выделенные колонии после роста в течение ночи (37°С с 5% СО₂) на планшетах с кровью и триптиказо-соевым агаром (TSA II) переносили в бульон с сердечно-мозговым экстрактом (BHIB) при комнатной температуре. Культуру в бульоне инкубировали 3,5-4 часа приблизительно до середины логарифмического роста, определяемой по прямому рассеянию света на 600 нм (ОП600, 0,200). Культуру центрифугировали, чтобы собрать бактериальный осадок. Осадок ресуспендировали в BHIB и доводили, чтобы обеспечить приблизительную концентрацию 2,7 log¹⁰ колониеобразующих единиц (КОЕ) в 0,04 мл при наибольшей концентрации. Стимулирующую концентрацию инокулята подтверждали серийными разведениями инокулята для установления КОЕ. В день -5 были получены самки мышей CD-I. Мышам давали стандартный рацион для грызунов и воду без ограничений. В день 0 каждой мыши (n=36) интраназально вводили инокулят (0,04 мл). Соединения по изобретению вводили в дозе 20 мг/кг (0,1 мл) в забуференном (~ рН 5,4) растворе пропиленгликоля, монотиоглицерина и воды путем подкожной инъекции. За животными наблюдали в течение дней 1-10. Исследование заканчивали в день 10. Кроме того, в некоторых группах обработки брали образцы через 6, 24 и 48 часов после бактериальной стимуляции для анализа последовательностей РНК из ткани легких.

In vivo модель стимуляции инфекции легких у КРС

Стимулирующим организмом были М. haemolytica (OSU-012103-BHI). Стимулирующий организм выращивали в 100 мл среды с сердечно-мозговым экстрактом (BHI) в 250 мл колбе с перегородками и инокулировали 0,1 мл размороженной исходной бактериальной культуры. Культуру инкубировали в течение ночи (~ 15-18 часов) при 150 об/мин в шейкерном-инкубаторе при 37°С. 2 мл аликвоту ночной культуры использовали для инокуляции каждых 100 мл среды в колбе с перегородками, содержащей свежую среду BHI при соотношении бульона к общему объему колбы ~ 1/3. Культуру инкубировали в течение около 2-6 часов при 150 об/мин при 37°С.Когда оптическая плотность (ОП) на 650 нм достигала 0,800 (приблизительно 1 X 10⁹ КОЕ/мл), культуру охлаждали на ледяной бане. Культуру центрифугировали, чтобы собрать бактериальный осадок. Осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе (ФСБ) до исходного значения поглощения. Полученную суспензию дополнительно разводили до соответствующей стимулирующей концентрации. Для каждой стимулирующей дозы добавляли соответствующее количество исходной культуры в предварительно отмеренный объем среды ФСБ для получения дозы 120 мл. Разведение готовили непосредственно перед применением стимуляции. 30 мл среды BHI или ФСБ вливали в легкие незамедлительно после введения стимулирующего материала. Самцов (или кастратов) КРС голштинской породы получали в день -10. Животные получали дозу адвоцина^® перед транспортировкой и а) имели титры антител к лейкотоксину М. haemolytica с соотношением S/P менее 0,85 перед распределением по определению серологическим методом ELISA в отношении лейкотоксина М. haemolytica; b) имели отрицательные результаты в отношении персистентной инфекции BVDV по определению методом выщипа на ухе перед прибытием; с) не имели системного заболевания или признаков нарушения иммунитета; и d) имели хорошее состояние здоровья. Животных кормили не содержащим антибиотиков рационом и предоставляли им воду без ограничения. Группа животных перед стимуляцией (N=4/группа) получала стимулирующую дозу (~ 3,3×10⁸ КОЕ/доза или ~ 1×10⁹ КОЕ/доза) и лечение (10 мг/кг) в день -8 для определения оптимальной стимулирующей дозы. Стимулирующий материал вводили в легкие через пластиковую канюлю после местной анестезии лидокаином. Дозу лечения вводили путем подкожной инъекции, а препарат лечения солюбилизировали в забуференной (~ рН 5-6) композиции, содержащей пропиленгликоль и воду. В день 0 оставшихся животных (N=24/группа) стимулировали, а затем лечили 0,2, 0,5, 2,5 или 10 мг/кг исследуемого соединения (100 мг/мл). Животных оценивали в течение исследования, которое заканчивалось в день 6, в отношении клинических признаков заболевания. Получали мазки из легких для определения бактериального присутствия, а поражения в легких подсчитывали на основании процентного поражения легких и определяли тяжесть респираторного заболевания.

In vivo временное исследование

Клиническое и геномное временное исследование проводили так, чтобы имитировать типичное содержание КРС, которое приводит к развитию РЗКРС. Дизайн включал экстенсивный отбор геномных образцов на протяжении исследования, включая дыхательные пути, а также исчерпывающую клиническую оценку с целью связать механизм заболевания с клиническим фенотипом. Результатом исследования стала 20% заболеваемость классическим РЗКРС по оценке по стандартным клиническим критериям. Чтобы сделать возможным анализ данных, животных приписывали к фенотипическим группам на основании клинических признаков, поражения легких и квалификации лечения по стандартам откормочной площадки. Это исследование служило основой для интерпретации биологических процессов, которые приводили к наличию здоровых, субклинических и заболевших животных на момент типичной интервенционной точки прибытия на откормочную площадку. Например, сравнение данных полнотранскриптомного секвенирования РНК из носоглоточных мазков, собранных в момент времени, аналогичный прибытию на откормочную площадку, можно сопоставлять с известным клиническим результатом из исследования.

Это исследование демонстрирует, что вопреки убеждению, существует усиление врожденных воспалительных путей перед транспортировкой и в момент прибытия на откормочную площадку после транспортировки. Состояние повышенного воспаления наблюдается практически у всех животных вне зависимости от конечного клинического результата. Дополнительный анализ исчерпывающих данных позволил выявить, что животные, у которых прогрессировало развитие РЗКРС, продолжали иметь повышенные сигнатуры врожденного воспалительного пути в дыхательных путях, тогда как здоровые и субклинические животные (здоровая когорта) демонстрировали самостоятельное подавление воспалительных сигналов в течение пары дней (Фиг. 2).

Важным является наличие неразрешенного состояния повышенного воспаления в дни 4 6, которое приводит к дифференциальному участию бактерий H.somni и M.haemolytica и переходу в полный комплекс заболевания РЗКРС.С помощью анализа методом РНК-секвенирования было подтверждено, что здоровые и больные когорты имели одинаковое вирусное и бактериальное воздействие в период от дня -1 до дня 4. Здоровая когорта (без заболевания и субклиники) была способна к раннему разрешению состояния воспаления в день 0 или день 1. В когорте РЗКРС (наличие заболевания) не происходило разрешения состояния воспаления и наблюдалось прогрессирование в полный комплекс РЗКРС.Существенное повышение количества типичных РЗКРС-ассоциированных микроорганизмов (М- bovis, Н. somni иМ. haemolytica) не выявлялось до тех пор, пока врожденные пути воспаления не оказывались неразрешенными в день 4-6. Считается, что именно неразрешенный процесс воспаления делает возможным прогрессирование до полного комплекса РЗКРС.

Из этого временного исследования были определены пути для вмешательства. Они включают активацию паттерн-распознающего рецептора (PRR) TLR-4, сигнализацию инфламмасом, транскрипцию NF-κВ и STAT, которые стали мишенями для уменьшения патологического врожденного воспалительного каскада до начала заболевания. Некоторые ключевые воспалительные цитокины включали IL-1β, IL-6, IL-36 и TNF-α, которые были дополнительно подтверждены с помощью in vitro клеточных анализов и ех vivo моделей инфекции КРС. Это исследование также служило для идентификации биомаркеров, коррелирующих с тяжестью заболевания (CD 163, IL-6, IL-36 и гаптоглобин).

Образцы плазмы, собранные от подверженных риску телят после прибытия на откормочную площадку, оценивали в отношении уровней цитокинов. Эти данные коррелировали с конечным заболеванием (РЗКРС) согласно клинической оценке в течение семи дней. В группе 14 животных были здоровыми, а у 24 диагностировали РЗКРС. Как и прогнозировалось для этиологии и патогенеза РЗКРС, опосредованные NF-κВ цитокины, включая IL-6, имели наибольшие уровни у животных, у которых развивалось клиническое РЗКРС. Что интересно, существовала корреляция между более высокими уровнями IFN-γ у животных по прибытию, присущими животным, которые не прогрессировали до клинического РЗКРС (Фиг. 3). Эти данные дополнительно подтверждают, что телята с повышенными уровнями некоторых провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-8) по прибытию на откормочную площадку соотносятся с плохим клиническим результатом, тогда как телята, которые имеют повышенные уровни IFN-γ, цитокина, связанного с выведением патогенов, соотносятся с тем, чтобы оставаться здоровыми и не прогрессировать до РЗКРС.

In-vitro исследования

Соединения по изобретению имели значения МИК в отношении нескольких патогенных бактериальных штаммов РЗКРС М. haemolytica и P. multocida и других патогенных бактериальных штаммов, включая Е. coli, S. Aureus и Е. faecalis, которые считали неантибактериальными (т.е. МИК>64 мкг/мл). Бактериальные штаммы включали следующие: Е. coli (А25922К/Т, W3110WT, AG100T, AG100AT); Е. faecalis (А19433К/Т); М. haemolytica (12726К, 46571К/Т, А33396К/Т, 49023Т и другие); P. multocida (46572К, 43137К, 34135Т и другие); S. aureus (А29213К/Т); и Н. somni (А7000025К);. К и Т представляют конкретный штамм в двух местах проведения исследования. Например, соединение примера Н-91 имело значения МИК, которые составляли ≥256 мкг/мл в 25 разных штаммах каждых из М. haemolytica и P. multocida; и МИК>64 для Н. somni (31 штамм). Соединение примера Н-11 имело значения МИК>64 для тех же штаммов М. haemolytica, P. multocida и Н. somni. По определению в данном документе неантибактериальные соединения имели значения МИК>64 мкг/мл в исследованных бактериальных штаммах РЗКРС. Считалось, что некоторые соединения, определенные в данном документе, имели некоторые антибактериальные свойства как результат по меньшей мере одного значения МИК≤64 мкг/мл для любого из исследованных бактериальных штаммов. За исключением нескольких соединений по изобретению, большинство имели значения МИК>64 мкг/мл для бактериальных штаммов РЗКРС, а также для других не связанных с РЗКРС штаммов. К и Т представляют конкретный штамм в двух разных местах проведения исследования.

Для сравнения, гамитромицин имел значения МИК в диапазоне около 0,5-1 мкг/мл и 1-2 мкг/мл для тех же штаммов М. haemolytica и P. multocida, соответственно; и около 0,25-8 мкг/мл для штаммов Н. somni. Для тех же штаммов Н. somni флорфеникол и энрофлоксацин имели МИК в диапазоне 0,12-2 мкг/мл и < 0,06-1 мкг/мл, соответственно; что четко показывает их антибактериальный потенциал против этих бактериальных штаммов. Кроме того, значения МИК (мкг/мл) для тулатромицина и М9 для следующих бактериальных изолятов приведены в таблице 1.

В тесте мутагенности Эймса соединение примера Н-91 (1-5000 мкг/планшет; с использованием метода внесения в чашки и стандартной панели бактериальных (Е. coli и Salmonella) изолятов) было негативным (немутагенным).

В целом, примеры Н-11 и Н-91 демонстрируют отсутствие in vitro активности против клинически релевантных патогенных штаммов РЗКРС (М. haemolytica и Р. multocida), при этом было установлено отсутствие клинически релевантных значений МИК против всех зоонозных бактерий, исследованных на сегодняшний день. Кроме того, соединения были немутагенными в тесте Эймса.

Соединения по изобретению обладают наиболее часто описываемыми иммунными эффектами родительского класса макролидов, включая модуляцию выработки провоспалительных цитокинов и миграции/поведения гранулоцитов. Наблюдали снижение уровней IL-1β, IL-6, IL-36 и TNFα соединениями по изобретению, которое стабильно было связано с положительным клиническим результатом. Соединения по изобретению также стабильно уменьшают повышение уровней биомаркеров IL-6, IL-36, CD163 и гаптоглобина, что также было связано с результатом клинического заболевания. Следовательно, первопричинный механизм соединений по изобретению, вероятно, связан с широкой модуляцией врожденного воспалительного ответа.

In vitro системы были функциональными, демонстрируя ингибирование цитокинов TNF-α, IL-6 и IL-1β в РЗКРС-релевантных первичных типах клеток, включая бычьи альвеолярные макрофаги и носоглоточные эпителиальные клетки. Эффект нескольких цитокинов было не легко оценить количественно, используя один тип клеток. Следовательно, разработали анализ свежей цельной бычьей крови с ЛПС в качестве стимулятора (агонист TLR-4) и с IL-1β и TNF-α в качестве регистрируемых показателей. Соединения по изобретению оценивали в сравнении с положительным контролем в отношении их способности ингибировать ЛПС-индуцированные IL-1β и TNF-α в качестве общей оценки относительной эффективности и модуляции целевых путей (таблица 6).

Во втором in vitro анализе иммуномодуляции оценивали потенциал в отношении фосфолипидоза с соединениями по изобретению в бычьих альвеолярных макрофагах. Этот анализ используют для определения клеточного поглощения соединений по изобретению в релевантных бычьих и мышиных типах клеток. В этом анализе используют коммерчески доступный набор для выявления HCS LipidTox от Invitrogen с ридером флуоресценции в реальном времени Incucyte для наблюдения вариаций в профилях ЕС₅₀ и фосфолипидоза с учетом концентрации соединений. Мышиные внутрибрюшинные макрофаги также использовали в этом анализе, чтобы оценить видовую вариабельность в отношении потенциальной корреляции с мышиными результатами по эффективности. Комбинация анализа бычьей цельной крови и анализа фосфолипидоза сделала возможным порядок ранжирования для перехода к in vivo тестированию в мышиной модели стимуляции.

Транскрипционные изменения не всегда коррелируют с уровнями белка и наблюдаемым фенотипом. Чтобы скоррелировать данные секвенирования РНК с изменениями уровней цитокинов использовали анализ цельной крови. Соединение примера Н-11 снижало индуцированную ЛПС выработку связанных с патологией цитокинов, включая IL-1β, TNF-α и IL-6. Результаты (таблица 2) демонстрируют снижение уровней трех цитокинов, которые были определены как релевантные для состояния заболевания РЗКРС. Повышение (пов.), указанное в таблице 2, наблюдается для уровней цитокина IL-1β, когда соединение является ингибирующим при более низких концентрациях, но при этом не может достигнуть значения IC₅₀. Результирующее повышение представляет общую стимуляцию уровней цитокинов вследствие клеточного стресса или потенциальной токсичности при увеличении концентраций соединения с типичной колоколообразной формой кривой ответа для иммуномодулирующей активности. Кроме того, анализ цельной бычьей крови со стимуляцией ЛПС (4 независимых исследования с несколькими донорами крови) с соединением примера Н-11 показал дозозависимое снижение экспрессии ключевых цитокинов (IL-6, TNF-α и IL-1β), связанных с РЗКРС (Фиг. 4), что дополнительно свидетельствует об ингибировании цитокинов.

Дополнительные данные, подтверждающие эту гипотезу, включают исследования на мышах с инфекцией P. multocida у мышей. Например, М9 и соединение примера Н-91 были клинически эффективными, когда ткани дыхательных путей собирали на протяжении исследования и оценивали в транскриптомном анализе. На основании этих результатов специфическая транскрипционная экспрессия демонстрировала наличие регуляторов, согласующихся с некоторыми ключевыми путями РЗКРС (PRR, цитокины, STAT) и клеточной перекрестной активностью.

Исследование на мышах

Соединения по изобретению отбирали для перехода к эффективности у мышей и более на основании существенного повышения МИК (цель > 64 мкг/мл) для всех бактериальных штаммов в скрининговой панели. Эту оценку комбинировали с in vitro эффективностью иммуномодуляции, равной или лучшей чем у М9, IC50 TNF-α и IL-1β ~ 250 мкМ для обоих цитокинов и ЕС₅₀ для фосфолипидоза 3,74 мМ.

Мышиную модель эффективности (стимуляция P. multocida) оптимизировали, а размер группы обработки делали таким, чтобы можно было наблюдать статистически значимое улучшение выживаемости до ожидаемых диапазонов для иммуно модулирующих соединений. Экспериментальный план представлял собой рандомизированный полноблочный план. Мышей идентифицировали индивидуально, а группы обработки были смешаны в клетке, причем каждая группа обработки была равномерно представлена среди клеток. Первичной переменной была смертность. Данные по смертности анализировали, используя генерализованную смешанную модель с фиксированным эффектом лечения и случайным эффектом блокирования. Время выживаемости также анализировали, используя процедуру SAS PHREG (анализ выживаемости), для определения, была ли значимая разница между группами обработки и контрольной группой. В этой модели многочисленные соединения по изобретению и М9 (положительный контроль) исследовали в дозе 20 мг/кг. Типичный процент выживаемости для контроля без лечения находится в диапазоне 0-20% с учетом вариации между исследованиями в стимулирующем инокуляте и уровне инфекции. Исследуемые аналоги имели МИК против стимулирующего штамма ≥ 64 мкг/мл по сравнению с М9 (8 мкг/мл). Выживаемость мышей для М9 составляла около 90-100%, что дополнительно подтверждает его антибактериальные свойства против бактериального штамма (таблица 3). Представленные значения выживаемости согласуются со сравнительным уровнем выживаемости для носителя.

В одном мышином исследовании с интраназальной стимуляцией P. multocida мышам вводили тулатромицин (16 мг/кг; Т02), М9 (32 мг/кг; Т03) или цефтиофур (9 мг/кг; Т04) путем подкожной инъекции через 18 часов после бактериальной стимуляции (5×10³ КОЕ/мышь) для анализа последовательности РНК из ткани легких. Выживаемость в день 7 составляла около 80%, 50% и 90% для Т02, Т03 и Т04, соответственно, по сравнению с плацебо (0%). Дифференциальная генная экспрессия по данным общего анализа последовательностей РНК из тканей легких показала, что по меньшей мере 226 уникальных генов характеризовались повышающей или понижающей регуляцией (со значимостью) в случае Т03. Результаты анализа сложного пути этих уникальных генов позволили предсказать основные вышележащие регуляторы участвующих путей. Данные анализировали на основании числа генов, модулируемых в одном направлении, которые были связаны с заданным вышележащим регулятором, z-оценка активации 2 или более считается значимой, а изменение направления указывается + (активация) или - (ингибирование). Первые 5 путей включали: сигнализацию IL-9, сигнализацию глюкокортикоидного рецептора, сигнализацию пролактина, сигнализацию JAK STAT и сигнализацию IL-17. Первые 6 вышележащих регуляторов (z-оценка активации) включали: липополисахарид (-6,725), TNF (-4,669), IFNG (-5,759), IL-16 (-5,947), STAT1 (-2,787), и поли rl:rC-PHK (-5,289). Даже несмотря на то, что это исследование проводили на мышиной модели, первые вышележащие модуляторы, идентифицированные как модулируемые М9, включают практически повсеместное перекрытие с путями, идентифицированными в исследовании естественного заболевания как ключевые медиаторы РЗКРС, и, следовательно, модулирующие высокорелевантные пути в патобиологии РЗКРС.

Использовали секвенирование РНК из одиночных клеток с применением анализа цельной крови, описанного выше, демонстрируя индуцированные препаратом изменения белковой экспрессии цитокинов для дополнительного подтверждения типа клеток и модуляции пути соединениями по изобретению. Цельная кровь содержит различные типы иммунных клеток, включая как миелоидные (например, нейтрофилы и макрофаги), так и лимфоидные (например, Т- и В-клетки) клетки, а также дополнительные специфические к типу дифференцированных клеток подгруппы. Клетки с транскрипционным сходством объединяли вместе, а идентичность проектировали на основании референтных перечней маркеров, которые перекрестно проверяли с первыми дифференциально экспрессируемыми генами против нашей установленной панели маркеров на основании бычьих антител. В отсутствие какой-либо стимуляции соединение Н-91 влияло на гены, которые коррелировали, в частности, с кластерами клеток, идентифицированных как нейтрофилы/макрофаги, моноциты и Т- и В-лимфоциты. Образцы секвенировали через 30 минут, 4 часа и 20 часов после стимуляции (ЛПС, как описано выше), при этом относительно наибольшие изменения наблюдали через 20 часов. Среди генов с наибольшими значениями дифференциальной экспрессии присутствовали, без ограничения, цитокины, такие как IL-16, хемокины, такие как CXCL2 и CXCL8, и члены семейства интерферон-стимулируемых генов (ISG) (данные не приведены).

Фокусируясь на кластерах клеток, идентифицированных в корреляции влияния препарата, использовали перечни в значительной степени модулируемых генов (скорректированное р<0,05 и абсолютная 1og (кратность изменения) > 0,25), чтобы идентифицировать предсказанные вышележащие регуляторы связанных путей. Эти регуляторы включают (но не ограничиваются этим) компоненты, важные для предполагаемых патологических путей при РЗКРС, такие как TNFα, ЛПС (агонист TLR4), NFκB, IL-1β и IL-6. Как было описано ранее, снижение интенсивности этих воспалительных путей, которая повышена при РЗКРС, коррелирует с положительным клиническим результатом. В этой экспериментальной системе ЛПС вводили для активации воспалительных путей, наблюдаемых у телят с риском РЗКРС, и использовали полнотранскриптомное секвенирование для определения эффекта препарата на эти ключевые пути. В популяциях миелоидных клеток, кластере

нейтрофилов/активированных макрофагов и кластере моноцитов, препарат снижал активацию большинства воспалительных путей, описанных выше. В популяциях В-лимфоцитов препарат снижал ЛПС-индуцированную активацию практически всех первых идентифицированных регуляторов путей. Этот результат имеет смысл, поскольку описанные в данном документе PRR-ассоциированные пути стабильно экспрессируются в популяциях миелоидных клеток и В-клетках (и те и другие могут служить как профессиональные антигенпрезентирующие клетки). Т-клетки экспрессируют семейство PRR в значительно меньшей степени, из чего следует, что путь, на который нацелен препарат, поддается меньшему влиянию в этом типе клеток. Что интересно, группа регуляторов путей, которые были повышены препаратом в контексте стимуляции (в кластерах миелоидных и Т-клеток), представляли пути, часто ассоциируемые с иммунностью против патогенов вирусного типа, интерфероны и STAT (который представляет собой сигнальную молекулу для семейства интерферонов). Этот результат распространяется на описание механизма действия выше, когда препарат ослабляет/усугубляет врожденные провоспалительные пути, связанные с патобиологией бактериального процесса, и также может повышать иммунную защиту от вирусных патогенов, которые, как известно, являются основным компонентом при РЗКРС.

С учетом перекрытия между иммуномодулирующими свойствами макролидов и описанными целевыми путями, дес-метиловый метаболит тулатромицина М9 со сниженной противомикробной активностью использовали в исследовании естественного респираторного заболевания КРС. Первичной клинической конечной точкой в отношении эффективности было неудачное/успешное лечение в течение 14-дневного периода наблюдения. Клинически нормальным телятам (150-200 кг) с умеренным риском РЗКРС вводили дозу по прибытию на откормочную площадку. Животные (N = 114/группа) получали солевой раствор (Т01), 5 мг/кг М9 (Т02), 10 мг/кг М9 (Т03) или зактран (Т04). Процент неудачного лечения составлял 43%, 19,3%, 8,8% и 29,8% для групп Т01, Т02, Т03 и Т04, соответственно. Бактериальные изоляты собирали при вскрытии и оценивали МИК (таблица 4). В отдельном ФК исследовании максимальная плазменная концентрация после дозы 10 мг/кг составляла 5 мкг/мл. На основании наблюдаемой МИК (таблица 4) и максимальной плазменной концентрации предположили, что остаточная активность МИК М9 не отвечала за значимый общий результат, а эффективность была в основном связана с иммуномодулирующими эффектами М9. М9 демонстрировал эффективность в исследовании естественной инфекции РЗКРС со статистическим превосходством, демонстрируемым в сравнении с контрольными группами без лечения, в снижении объема поражения легких и неэффективности лечения (состояние, ректальная температура и частота дыхания/дыхательное усилие и выделения из носа/глаз). Однако, как можно видеть для некоторых бактериальных изолятов, М9 имеет антибактериальные свойства (т.е. МИК < 64 мкг/мл).

В отдельном полевом исследовании с использованием соединения по изобретению (пример Н-91) использовали кроссбредный скот (быков, бычков-кастратов, телок) возрастом в диапазоне от 5 месяцев или старше и массой 300-500 фунтов. Животных содержали в загонах и давали им не содержащий антибиотиков рацион и воду без ограничения. Животные (N = 114/группа) однократно получали плацебо в виде солевого раствора (Т01) или лечебную дозу соединения примера Н-91 при 0,5 мг/кг (Т02) или 2,5 мг/кг Н-91 (Т03) в день 0 путем подкожной инъекции. Соединение (20 мг/мл) было солюбилизировано в забуференном (~ рН 5-6) растворе, содержащем пропиленгликоль и воду. Исследование также включало активную контрольную группу (N = 57), в которой каждое животное получало помеченную дозу зупрево (тилдипирозин, 4 мг/кг, Т04). Животные из отдельной группы (N = 3) получали дозу 0,5 мг/кг или 2,5 мг/кг соединения примера Н-91 в день 2. За животными наблюдали и проводили их клинический мониторинг (например, плазмы, ректальной температуры, состояния, респираторных показателей (частота дыхания/дыхательное усилие и выделения из носа/глаз) до завершения исследования в день 7 для оценки РЗКРС. Также у скота брали бактериальные мазки (неудачное лечение и поражения легких) и проводили их культивирование и выделение М. haemolytica, P. multocida, Н. somni и М. bovis. Успешное лечение составляло 43,0% (Т01), 57,9% (Т02), 43,9% (Т03) и 86,0% (Т04). С учетом представленных данных можно сказать, что могут быть необходимы более низкие дозы соединения по изобретению для уменьшения врожденного иммунного и воспалительного ответа у целевого животного. Это хорошо коррелирует с данными in vitro анализа, свидетельствующими о том, что при высокой концентрации иммунный ответ в клетках часто повышен, как это наблюдалось для IL-1β.

В другом полевом исследовании использовали кроссбредный скот (быков, бычков-кастратов, телок) возрастом в диапазоне от 5 месяцев или старше и массой 300 500 фунтов. Животных содержали в загонах и давали им не содержащий антибиотиков рацион и воду без ограничения. Животные (N = 84/группа) однократно получали лечение соединением примера Н-11 при 0,03 мг/кг (Т02), 0,1 мг/кг (Т03), 0,3 мг/кг (Т04), 1 мг/кг (Т05) или 0,05 мл/кг солевого раствора (Т01). Подгруппа из 42 животных получала одну дозу 4 мг/кг зупрево (Т06; 180 мг/мл). Животные в группах Т01-Т06 получали дозу в день 0. Путем введения во всех группах лечения была подкожная инъекция. Активные вещества были солюбилизированы в забуференном (~ рН 5-6) растворе, содержащем пропиленгликоль и воду, для приготовления 1,2 мг/мл (Т02), 4 мг/мл (Т03), 12 мг/мл (Т04) и 40 мг/мл (Т05). За животными наблюдали и проводили их клинический мониторинг (например, плазмы, ректальной температуры, состояния, респираторных показателей (частота дыхания/дыхательное усилие и выделения из носа/глаз) до завершения исследования в день 7 для оценки РЗКРС. Также у скота брали бактериальные мазки (неудачное лечение и поражения легких) и проводили их культивирование и выделение М. haemolytica, P. multocida, Н. somni иМ. bovis. Успешное лечение составляло 32,1% (Т01), 58,3% (Т02), 60,7% (Т03), 51,2% (Т04), 40,5% (Т05) и 85,7% (Т06). По сравнению с Т01, Т02 (0,0008), Т03 (0,0003), Т04 (0,0133) и Т06 (<0,0001) были статистически значимыми на уровне 0,20.

Интенсивный сбор образцов проводили в течение 96-часового периода в подгруппе скота, который лечили соединением примера Н-91 (0,5 мг/кг) или Н-11 (0,1 мг/кг) в исследованиях естественной инфекции КРС. Эти соединения демонстрировали быстрое и временное повышение уровней IL-36RA до около 275% для соединения примера Н-91 и около 50% для соединения примера Н-11 по сравнению с исходным уровнем в течение 1 часа (Фиг. 5). IL-36RA оставался повышенным в течение приблизительно 8 часов, а затем концентрация падала до -55% относительно исходной концентрации. Дозозависимое снижение наблюдали в период 48 96 часов. Соединения по изобретению продемонстрировали повышение регуляции IL-36RA, который затем связывается с IL-36R, ограничивая провоспалительный ответ IL-36. Кроме того, уровни IL-8 в одном из исследований естественной инфекции с соединением примера Н-91 повышались на 270% в течение исследования для контрольных животных. В отличие от этого, уровни IL-8 у животных, которым вводили соединение примера Н-91, снижались на около 15%.

Чтобы оценить эффекты иммуномодуляции и потенциальные биомаркеры, проводили модельное исследование с эндотрахеальной стимуляцией легких бычьими М. haemolytica (штамм: OSU-012103-BHI) с применением лечения М9 в присутствии и отсутствии бактериальной стимуляции и препаратом сравнения драксином®. Важно отметить, что МИК для М9 в отношении стимулирующего штамма составляет > 64 мкг/мл, что указывает на то, что наблюдаемые эффекты были главным образом обусловлены иммуномодуляцией, а не снижением бактериального заражения. Животным вводили 0,05 мл/кг солевого раствора (Т01), 10 мг/кг М9 (Т02); 2,5 мг/кг драксина (Т03) и 10 мг/кг М9 (Т04) путем подкожной инъекции в день -1. Доза была основана на массе тела. Животных стимулировали в день 0 за исключением Т04. Кровь брали на протяжении всего исследования для оценки панели биомаркеров (например, IL-6 и CD163), включая два исходных образца до лечения. Результаты исследования представлены в таблице 5 и на Фиг. 6. На Фиг. 6А проиллюстрирована зависимость процентной оценки поражения легких от площади под кривой концентрации для белка IL-6 для отдельных животных, а на Фиг. 6В проиллюстрирована зависимость процентной оценки поражения легких от кратности изменения площади под кривой CD163 для отдельных животных. Данные представлены в виде процентной оценки поражения легких в зависимости от площади под кривой (ППК) для белка IL-6 (результаты иммуно анализа, выраженные в пг/мл) и CD163 (кратность изменения средней интенсивности флуоресценции (СИФ) относительно исходного уровня по данным проточной цитометрии). В обоих анализах 2-кратное изменение, как правило, считается релевантным.

IL-6 был повышен и коррелировал с более высокой ректальной температурой (данные не приведены) и смертностью. М9 и драксин® существенно снижали уровни IL-6, что также коррелировало с общей выживаемостью животных или прогрессированием заболевания. Экспрессия мРНК CD163 наблюдалась после начального врожденного воспалительного сигнального каскада у животных, которые демонстрировали клинические признаки РЗКРС в течение нескольких дней. Повышенная экспрессия CD163 на макрофагах коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания по данным, полученным при сборе образцов цельной крови на протяжении исследования. М9 уменьшает патологическое повышение экспрессии CD163.

В целом, М9 демонстрирует статистически значимую эффективность как при естественной инфекции РЗКРС в сравнении с солевым раствором (Т01), так и в модели со стимуляцией М. haemolytica. В отдельном исследовании 10 мг/кг М9 демонстрировали статистическое превосходство по сравнению с контрольным солевым раствором в отношении уменьшения поражения легких (20% и 31%, р=0,023) и смертности (13% и 38,9%, р=0,025). Кроме того, наблюдали снижение уровней биомаркеров, что согласуется с предложенным механизмом. Однако остаточная антибактериальная активность М9 (МИК ≤ 64 мкг/мл) против целевых патогенов не согласовалась с неантибиотическим иммуномодулирующим профилем (>64 мкг/мл).

В отдельном исследовании с эндотрахеальной стимуляцией легких бычьими М.haemolytica соединение примера Н-91 вводили за 24 часа до бактериальной стимуляции в соответствии с профилем продукта для контроля по прибытию/предотвращения. Дизайн исследования также включал оценку биомаркеров иммуномодуляции. Животные (n = 24/группа) получали подкожную дозу солевого раствора (0,05 мл/кг; Т01); 0,5 мг/кг (Т02) или 2,5 мг/кг (Т03; n = 23) соединения примера Н-91; или 10 мг/кг (Т04) М9.

Количество дозы было основано на массе тела. В день 0 животных стимулировали М. haemolytica. Животных Т01-Т04 оценивали в отношении клинических оценок, поражения легких и смертности, чтобы оценить статистический успех. Результаты включали: оценку тяжести респираторных признаков 0 = норма, 1 = легкие клинические признаки, 2 = острое клиническое заболевание РЗКРС, 3 = тяжелое клиническое заболевание РЗКРС; оценка состояния 0 = нормальное, 1 = легкая подавленность, 2 = умеренная или значительная подавленность, 3 = умирание. Неудачным результатом лечения считали: а) клиническую оценку 3 или b) комбинацию оценок 2+2 с ректальной температурой > 104°F. Ежедневные клинические оценки оценивали по шкале 0-3, включая состояние и респираторные признаки с ректальным измерением температуры. Поражение легких оценивали при вскрытии. В день 6 исследование заканчивали, а всех оставшихся животных умерщвляли. Животное описывают как выжившее (умерщвленное вследствие окончания исследования; нет) или умершее/умерщвленное (умерщвленное или умершее до запланированного вскрытия из-за стимуляции; да) на основании данных, собранных в форме окончательного решения и обобщенных по лечению. В таблицах 6 и 7 и на Фиг. 7 обобщены результаты этого эндотрахеального исследования. На Фиг. 7А проиллюстрирована зависимость процентной оценки поражения легких от площади под кривой концентрации для белка IL-6 для отдельных животных, а на Фиг. 7В проиллюстрирована зависимость процентной оценки поражения легких от кратности изменения площади под кривой CD163 для отдельных животных по данным анализа методом проточной цитометрии с данными по средней интенсивности флуоресценции, выраженными в виде кратности изменения относительно исходного уровня (>2 считается биологически релевантным).

Как можно видеть из таблицы 6, статистическая значимость (р<0,2) была установлена для соединения примера Н-91 для Т02 и Т03, а также для группы положительного контроля, Т04, по сравнению с Т01.

Как можно видеть из таблицы 7, была продемонстрирована статистическая значимость (р<0,2) в отношении смертности по сравнению с группой солевого раствора без лечения для соединения примера Н-91 для Т02 и Т03, а также для группы положительного контроля, Т04, по сравнению с Т01.

Данные, представленные на Фиг. 7, представлены в виде процентной оценки поражения легких в зависимости от площади под кривой (ППК) для белка IL-6 (результаты иммуноанализа, выраженные в пг/мл) и CD163 (кратность изменения средней интенсивности флуоресценции (СИФ) относительно исходного уровня по данным проточной цитометрии). В обоих анализах 2-кратное изменение, как правило, считается релевантным.

В целом, исследование с эндотрахеальной стимуляцией М. haemolytica продемонстрировало эффективность для соединения примера Н-91 в дозах 0,5 мг/кг и 2,5 мг/кг, вводимых подкожно. Соединение демонстрировало МИК > 256 мкг/мл против стимулирующего штамма М haemolytica. Кроме того, МИК > 256 мкг/мл также была установлена для всех исследованных целевых патогенов М. haemolytica. После 2,5 мг/кг дозы Н-91 максимальная плазменная концентрация (Смаке) составляла 152 нг/мл. Эффективность, обеспечиваемая соединение примера Н-91 в обеих дозах 0,5 мг/кг и 2,5 мг/кг связана с его активностью как иммуномодулятора, но не как антибиотика. Анализ биомаркеров продемонстрировал снижение уровней IL-6 и CD163, согласующееся с дозой и клиническим результатом. Оценка биомаркеров свидетельствует в пользу предложенного механизма иммуномодуляции.

В отдельном исследовании с эндотрахеальной стимуляцией легких бычьими М. haemolytica с дизайном, аналогичным описанному выше, оценивали соединение примера Н-11. Соединение примера Н-11 вводили в дозе 0,5 мг/кг (Т03) и 2,5 мг/кг (Т04); также оценивали плацебо в виде солевого раствора (отрицательный контроль, Т01) и М9 (положительный контроль, 10 мг/кг, Т05). Дозы вводили животным путем подкожной инъекции за 24 часа до бактериальной стимуляции. Данные по поражению легких и смертности приведены в таблицах 8 и 9, соответственно. Данные по числу нейтрофилов, IL-6 и CD163 приведены на Фиг. 8. Наблюдалось 43% (медианное значение) снижение уровней IL-6 через 32 часа после стимуляции, тогда как среднее геометрическое значение демонстрировало 51% снижение уровней IL-6. Лечение препаратом за 24 часа до стимуляции снижало число нейтрофилов в крови, плазменные уровни IL-6 и экспрессию фагоцитарного рецептора CD163 на макрофагах крови, что все соответствует клиническому результату.

Как можно видеть из таблицы 8, статистическая значимость (р<0,2) была установлена для соединения примера Н-11 (Т04), а также для группы положительного контроля, Т05, по сравнению с Т01.

Как можно видеть из таблицы 9, была продемонстрирована статистическая значимость (р<0,2) в отношении смертности по сравнению с группой солевого раствора без лечения для соединения примера Н-11 (Т03), а также для группы положительного контроля, Т05, по сравнению с Т01.

Как было продемонстрировано ранее, М9 и соединения примеров Н-11 и Н-91 снижали повышенные плазменные уровни IL-6 и CD163 (два независимых исследования). Как описано, CD163 представляет собой белковый рецептор острой фазы, экспрессируемый на активированных моноцитах в периферической крови и макрофагах в тканях, который связывает гаптоглобин и гемоглобин с ограничением окислительного воспаления в ткани. Во время хронических воспалительных заболеваний экспрессия CD163 повышена, и мы наблюдаем такой же профиль экспрессии в модели со стимуляцией М. haemolytica и при естественном заболевании РЗКРС. Эти данные указывают на опосредованное препаратом снижение уровней биомаркеров воспалительных путей. Это снижение уровней биомаркеров было связано с положительным клиническим результатом при естественном РЗКРС.

Популяцию лимфоцитов также оценивали в отдельной in vivo модели геномики со стимуляцией, проводимой для дополнительного выяснения механизма действия препарата. Животным (n = 8/группа; голштинская порода, возраст 4-5 месяцев) вводили плацебо (солевой раствор, Т01), дозу 0,1 мг/кг Н-11 (Т02) или дозу раствора 2,5 мг/кг Н-11 (Т03) путем подкожной инъекции за 24 часа до эндотрахеальной стимуляции М. haemolytica. Так как это было исследование геномики, животным не позволяли прогрессировать до конечного состояния заболевания, поэтому проводили вскрытие животных (n = 4/группа) через 24 и 48 часов после стимуляции. Как часть исследования в течение всего времени проводили сбор образцов для оценки биомаркеров и геномики. Т-клеточные поверхностные маркеры включали цитотоксические (CD8+) Т-клетки, γδ-Т-клетки и NK-клетки, при этом наиболее выраженные эффекты наблюдали в хелперных Т-клетках. Выработку цитокинов в Т-хелперных подтипах оценивали, используя внутриклеточное окрашивание, что делает возможной идентификацию конкретного типа клеток, которые вырабатывают цитокин. Обработка препаратом приводила к сдвигу баланса между Т-хелперным типом 1 (Th1) и типом 17 (Th17) согласно оценке выработки IFN-γ и IL-17 (в частности, IL-17A), соответственно. На Фиг. 9 проиллюстрированы внутриклеточные характеристики подтипов CD4+ Т-хелперных клеток по данным проточной цитометрии в крови животных через 24 и 48 часов после обработки Н-11 при 0,1 мг/кг (Т02). Хелперные Т-клетки идентифицировали по двойной экспрессии CD3 и CD4, тогда как отрицательные в отношении CD8 Th17-клетки характеризовались экспрессией IL-17, а Th1 характеризовались экспрессией IFN-γ. Повышение соотношения Th1:Th17 после обработки позволяет предположить наличие функционального сдвига, согласующегося со стимуляцией более продуктивного иммунитета, направленного на борьбу с патогенами (Th1), по сравнению с ответом, который связывают с патологическими воспалительными ответами (Th17) при РЗКРС, что согласуется с ролью вырабатывающих IL-17 Т-хелперных клеток в рекрутировании нейтрофилов к местам пораженных тканей и их активации. Сдвиг, описанный на Фиг. 9 с помощью внутриклеточного окрашивания был небольшим по масштабу, но согласовался со связанным с лечением снижением уровней IL-17 (в частности, IL-17A), наблюдаемым в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и пораженной консолидированной ткани легких при вскрытии (Фиг. 10). На Фиг. 10 продемонстрировано снижение уровней IL-17, измеренных в дыхательных путях животных, которых стимулировали М. haemolytica, в результате обработки Н-11. Наблюдаемое отсутствие IL-17 в здоровой ткани легких подтверждает релевантность небольших белковых изменений. Кроме того, эти результаты согласуются с переходным анализом дыхательных путей подверженных риску телят в ранее описанном исследовании естественного заболевания, в котором уровни экспрессии IL-17 коррелировали с плохим клиническим результатом. С учетом того, что известно в отношении патобиологии РЗКРС и роли популяций Т-хелперных лимфоцитов, имеющих существенное влияние на тип и/или направление воспалительного ответа, сдвиг от Th17 позволяет предположить не только путь, которым осуществляется контроль патологического воспаления при РЗКРС, но потенциально позволяет предположить механизм, посредством которого лечение может усилить более продуктивный ответ Th1, который может способствовать выведению патогенов.

Данные, представленные в данном документе, подтверждают иммуномодулирующий (неантибиотический) эффект соединений по изобретению в том, что а) все животные в исследовании демонстрировали состояние повышенного воспаления после прибытия на откормочную площадку, на что указывают повышенные геномные сигнатуры для путей PRR, TLR4, IL-1βp, TNF-α и JAK/STAT; b) посредством геномного анализа было подтверждено, что все животные подвергались воздействию одинаковых патогенов во время исследования; с) именно естественная способность хозяина уменьшать это воспалительное состояние предсказывает возможность прогрессирования животного до полного комплекса РЗКРС; d) уменьшение этого воспалительного состояния определяет точку вмешательства для применения иммуномодулятора (соединения по изобретению); е) иммуномодулирующие эффекты, наблюдаемые для макролидов, согласуются с вмешательством, необходимым для борьбы с избыточными врожденными иммунными воспалительными ответами у целевых животных и прогрессированием до РЗКРС; и (1) применение М9 (антибиотическая активность) продемонстрировало сниженную активность МИК в отношении целевых патогенов. Дополнительные данные по иммунологическим маркерам, полученные в in vitro иммунологических моделях, приведены в таблице 10. Если соединение приводит к значению «>» в отношении иммунологического маркера, это предположительно связано с некоторым характерным эффектом модели, из-за которого результаты для IC₅₀ и/или OS невозможно определить точно.

Результаты, представленные в таблице 10, демонстрируют существенное повышение ингибирования TNFα, IL-1β и/или IL-6 для исследованных соединений формулы (1) по сравнению с М9 при таких же концентрациях препарата (250 мкМ). В случае М9 наибольшая доза 500 мкМ не была достаточно высокой, чтобы определить сверхстимуляцию IL-1β, что было записано как «нет данных» (н/д). Дополнительные данные, подтверждающие эту гипотезу, включают исследования на мышах с инфекцией Р. multocida у мышей. Например, М9 был клинически эффективным, когда ткани дыхательных путей собирали на протяжении исследования и оценивали в транскриптомном анализе. Соединения примеров Н-11 и Н-91 также посчитали клинически эффективными. На основании этих результатов специфическая транскрипционная экспрессия демонстрировала наличие регуляторов, согласующихся с некоторыми ключевыми путями РЗКРС (PRR, цитокины, STAT), и оценивали клеточную перекрестную активность.

TNFα представляет собой клеточный сигнальный белок, цитокин, который играет ключевую роль в системном воспалении, когда он вырабатывается в избыточных количествах. В in vitro скрининговом анализе бычьей цельной крови ингибирование TNFα, индуцируемое стимуляций липополисахаридом (ЛПС) и измеряемое по полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀), считается первичным биомаркером эффективности иммуномодуляции после предварительный обработки соединениями по изобретению. IL-1β является медиатором воспалительного ответа и вовлечен в ряд видов клеточной активности, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. IL-1β также высвобождается после клеточного стресса или цитотоксичности или после стимуляции TLR. В анализе бычьей цельной крови стимуляция высвобождения IL-1β после повышения концентрации исследуемого соединения рассматривается как потенциальный сигнал клеточной токсичности, индуцируемый исследуемым соединением. Чтобы оценить терапевтический индекс из in vitro анализа, использовали разницу между IC₅₀ TNFα (эффективность иммуномодуляции) и концентрацией воспринимаемой клеточной токсичности (высвобождение или сверхстимуляция IL-1β). Поэтому мы предположили, что для того, чтобы соединение было эффективным in vivo, его терапевтический индекс должен составлять > 2 (сверхстимуляция IL-1β/IC₅₀ TNFα), при этом более высокие индексы являются прогностическими в отношении большего потенциала для эффективной дозы in vivo. Более низкая IC₅₀ TNFα указывает на более низкую общую дозу в мг/кг in vivo, при условии, что достаточный терапевтический индекс составляет > 2. Поскольку индекс в in vitro анализе приближается к 1, было предположено, что баланс между иммуномодуляцией и цитотоксичностью является слишком узким для достижения эффективной дозы in vivo.

Партнеры по связыванию препарата как потенциальные биологические мишени Данные, приведенные в данном документе касательно иммунологической механистической активности соединений по изобретению, согласуются с путями, представленными в данном документе, которые были определены как важные для патобиологии РЗКРС. Ключевые пути, связанные с началом естественного заболевания, включают NFκ, TLR4 (часто представляемый его агонистом, таким как ЛПС), JAJ-STAT, TNFα и IL-1β. Последующая сигнализация этих путей приводит к индукции провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1β и IL-6, и хемокинов, таких как CXCL8. Те же самые пути и их компоненты модулируются как in vitro, так и in vivo этими соединениями. Кроме того, использовали типы клеток, которые, как известно, вовлечены в эти пути, включая макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты, в формате стимуляции ЛПС цельной крови (как in vitro, так и ex vivo), чтобы продемонстрировать индуцируемые препаратом изменения в экспрессии генов, экспрессии цитокинов и активации клеточных поверхностных рецепторов. В дополнение к классическим иммунным клеткам тканевые эпителиальные и эндотелиальные клетки могут экспрессировать рецепторы врожденного иммунитета и активировать канонический путь.

Чтобы дополнительно изучить характеристики прямой активности соединений по изобретению, проводили эксперименты для идентификации прямых партнеров по связыванию препарата в организме-хозяине с целью идентификации потенциальных биологических мишеней. Бычьи первичные клетки (мононуклеарные клетки периферической крови [МКПК] и полиморфноядерные клетки [ПМЯ/нейтрофилы]) и тканевые (трахея, легкие) белковые гомогенаты смешивали с М9 и макролидом, гамитромицином, в качестве препарата сравнения. Допускали образование тканевых взаимодействий, используя метод гетерогенной сборки (технология организации нематического белка, NPOT; Inoviem Scientific) и традиционный вестерн-блоттинг для идентификации белков с нативной структурой, связанных с соединением. Масс-спектрометрический анализ позволил идентифицировать восемь белков, участвующих во взаимодействии с М9 по сравнению с гамитромицином. Антибактериальный макролид гамитромицин использовали в качестве препарата сравнения, чтобы отделить специфическое связывание с М9. Эти белки посчитали являющимися прямыми партнерами по связыванию препарата или непосредственно участвующими во взаимодействии препарат:мишень (Фиг. 11).

Чтобы дополнительно прояснить идентификацию партнеров по связыванию, использовали технологию поверхностного плазмонного резонанса (ППР). LCN2 и SLAMF9 были идентифицированы как прямые мишени связывания при уровнях рН, соответствующих внутриклеточным компартментам миелоидных клеток и пораженным заболеванием тканевым участкам при РЗКРС. Эти мишени были уникальными для этого класса препаратов по сравнению с гамитромицином, макролидным антибиотиком, используемым в лечении РЗКРС. Обе мишени соответствуют парадигме, что иммунологический механизм действия связан с путями, которые имеют ключевую важность как подверженные понижающей регуляции при РЗКРС и модулируемые М9. LCN2 экспрессируется нейтрофилами после активации toll-подобных рецепторов (TLR) и является компонентом врожденного воспалительного ответа. Связывание препарата с LCN позволяет предположить прямое взаимодействие с нейтрофилами и влияние на них. На данный момент существует очень мало информации по SLAMF9. Он является представителем семейства сигнальных адаптерных белков, и считается, что у него отсутствует способность к передаче сигнала. Совсем недавние исследования продемонстрировали, что SLAMF9 может модулировать ЛПС-индуцированный ответ TNF макрофагов и влиять на клеточные функции. Это открытие в высокой мере согласуется с иммунологическими эффектами, которые были продемонстрированы соединениями по изобретению, дополнительно демонстрируя взаимодействие с ключевыми врожденными воспалительными путями.

KD представляет собой равновесную константу диссоциации, которую использовали для представления аффинности препарат/мишень. Измерения идентифицированных мишеней, связанных с препаратом, проводили методом поверхностного плазмонного резонанса (ПИР), чтобы определить KD. Как можно видеть из таблицы, наблюдалось хорошее связывание препарат/мишень для LCN2 и SLAMF9 при биологически релевантном рН; тогда как связывание для NLRX1, LPO и TLR4 было непрямым.

Изобретение относится к области химии и фармацевтики, а именно к иммуномодулирующим соединениям формулы (1) его стереоизомерам и его фармацевтически приемлемым солям и способу лечения или предотвращения воспалительного ответа с их использованием. В общей формуле (1) W представляет собой Н или формулу (А), где X представляет собой -R^a, -R^cNR⁵R⁶, -R^cOR⁷, -R^cSR⁷, -R^cN₃, -R^cCN или -R^cX'; X' представляет собой F, Cl, I или Br; R представляет собой H; каждый из R^a, R^b, R⁰ и R¹ независимо представляет собой Н или C₁-С₆алкил; или R¹ представляет собой бензил, необязательно замещенный метокси; или R¹ представляет собой -CH₂Het, где Het представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S и О; и при этом гетероарильное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹; каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, R^cNR^aR^b, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₃алкиларил, С₀-С₃алкилгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; или С₀-С₃алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо; при этом каждое из гетероциклического кольца и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и О; и при этом каждый элемент из циклоалкила, арила, гетероциклического и гетероарильного колец необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹; или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y. Остальные значения радикалов указаны в формуле изобретения. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 10 ил., 11 табл.

1. Соединение Формулы (1)

где W представляет собой Н или формулу (А)

где X представляет собой -R^a, -R^cNR⁵R⁶, -R^cOR⁷, -R^cSR⁷, -R^cN₃, -R^cCN или -R^cX';

X' представляет собой F, Cl, I или Br;

R представляет собой H;

каждый из R^a, R^b, R⁰ и R¹ независимо представляет собой Н или C₁-С₆алкил;

или R¹ представляет собой бензил, необязательно замещенный метокси;

или R¹ представляет собой -CH₂Het, где Het представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S и О;

и при этом гетероарильное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹;

R^c представляет собой С₁-С₄алкил;

каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, R^cNR^aR^b, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₃алкиларил, С₀-С₃алкилгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; или С₀-С₃алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо; при этом каждое из гетероциклического кольца и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и О; и при этом каждый элемент из циклоалкила, арила, гетероциклического и гетероарильного колец необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹;

или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из Н; C₁-С₆алкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним гидрокси; или циано, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)_pR⁸ или C₀-С₄алкиларила, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкила, С₀-С₄алкилгетероцикла или С₀-С₄алкилгетероарила, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного колец представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и при этом арил, циклоалкил, гетероциклическое и гетероарильное кольца необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R¹⁰;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано c Y;

R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил или -R^cS(O)_pR^a;

R⁸ представляет собой C₁-С₆алкил, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкил, -NR^aR^b, фенил, и при этом каждый из циклоалкила и фенила необязательно замещен по меньшей мере одним галогеном;

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, циклопропила, галогена, циано, -NR^aR^b, C₁-С₆галогеналкила, -S(O)_pR⁸, фенила и 6-членного моноциклического гетероциклического или гетероарильного кольца, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;

R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₃алкила, оксо и -C(O)R⁸;

Y представляет собой фенил или пиримидил;

р представляет собой целое число 0 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (1) по п. 1, отличающееся тем, что W представляет собой соединение формулы (А), выбранное из группы, состоящей из формулы (А0), формулы (А1), формулы (А2), формулы (A3), формулы (А4), формулы (А5) или формулы (А6):

его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (1) по п. 1 или 2, которое представляет собой соединение формулы (1-А1)

его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что

R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил;

R¹ представляет собой Н, метил, этил, пропил или бензил;

каждый из R² и R³ независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или С₀-С₂циклопропил, С₀-С₂циклобутил, С₀-С₂циклопентил, С₀-С₂циклогексил, С₀-С₂фенил, С₀-С₂пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, -N(CH₃)₂, -CHF₂ и -CF₃;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил; циано, C₁-С₆ галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_pR⁸, R^cNR^aR^b, -R^cOR^a, -S(O)_pR⁸; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, C₁-С₂алкилциклопентил, С₁-С₂алкилциклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, C₁-С₂алкилтетрагидрофуранил, С₁-С₂алкилоксазолидинил, С₁-С₂алкилтетрагидропиранил, С₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил; пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкилтриазолил, С₁-С₂алкилтетразолил, С₁-С₂алкилоксазолил, С₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкилпиридазинил, С₁-С₂алкилпиримидинил и С₁-С₂алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R² представляет собой Н, метил, этил или изопропил;

R³ представляет собой Н, C₁-С₆алкил; -CH₂N(СН₃)₂, -CH₂CH₂N(СН₃)₂; или циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, метокси, этокси, F, Br, циано, циклопропила, -N(CH₃)₂, -CHF₂ и -CF₃;

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил; и R⁶ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH₂CF₃, -CF₃, -OCF3; -CH₂S(O)₂CH₃, -CH₂S(O)₂фенил, -(СН₂)₂ОСН₃, -(СН₂)₃ОСН₃; -CH₂NR^aR^b или -(CH₂)₂NR^aR^b, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; -C(O)NR^aR⁸, где R^a представляет собой Н или метил, a R⁸ представляет собой метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF₃; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂алкилциклопропил и С₁-С₂алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, C₁-С₂алкилпиперазинил, C₁-С₂морфолинил, C₁-С₂тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, C₁-С₂алкилимидазолил, C₁-С₂алкилпиридинил, C₁-С₂алкилпиримидинил и C₁-С₂алкилпиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п. 5, которое выбрано из группы, состоящей из:

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-этил-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3 -изопропил-1-метил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((метиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((бутиламинометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-2-ил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиразин-2-ил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридазин-3-ил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиримидин-2-ил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3 -(пиримидин-5-ил)мочевины;

1-((5-хлорпиримидин-2-ил)-3-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевины;

1-((5-циклопропилпиримидин-2-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-3-ил)мочевины;

1-((2,6-диметилпиримидин-4-ил)-3-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-4-ил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(3-метилпиридин-4-ил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенил-1-пропилмочевины;

3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

3-(3-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

3-(2-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(о-толил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-фторфенил)-1-метилмочевины;

3-(4-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-фторфенил)-1-метилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-метоксифенил)-1-метилмочевины;

3-(3-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклопропиламино)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклобутиламино)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

3-(2-(диметиламино)этил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины; и

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п. 6, которое представляет собой 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевину или

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевину, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что W представляет собой Н, которое представляет собой соединение формулы (1.1)

где R⁰ представляет собой Н;

R¹ представляет собой метил; и

R² представляет собой Н или метил; и

R³ представляет собой пиразол, необязательно замещенный по меньшей мере одним метилом; пиридин, пиримидин или пиразин; или фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из заместителя метокси, циано, трифторметила, фтора, хлора или метила; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (1-А0), формулы (1-А2), формулы (1-А3), формулы (1-А4), формулы (1-А5) или формулы (1-А6):

или

где X' представляет собой F, Cl или Br;

R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил;

R^a представляет собой Н, метил или этил;

R¹ представляет собой Н или метил;

R² представляет собой Н, метил, этил, циклопропил или фенил;

R³ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, пиперазинил, морфолинил или пиридинил, и при этом каждое кольцо независимо замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси, F, Cl, циано, -N(CH₃)₂H и -CF₃; и

R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил;

его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение по п. 9, которое представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1-А0), выбранное из:

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3 -фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевины;

3-циклогексил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

3-(трет-бутил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3 -диметил-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины; и

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

или соединение формулы (1-А2), выбранное из:

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; и

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

или неантибактериальное соединение формулы (1-А3), выбранное из

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15 -оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3 -гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины или

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

или соединение формулы (1-А4), выбранное из:

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; и

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

или неантибактериальное соединение формулы (1-А5), выбранное из

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины или

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

или соединение формулы (1-А6), выбранное из:

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; и

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

11. Соединение формулы (1-А1) по п. 3, которое представляет собой соединение формулы (1-А1а)

где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил;

R⁵ представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил;

R⁶ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH₂CF₃, -CF₃, -OCF₃; -C(O)NR^aR⁸, где R^a представляет собой Н или метил, a R⁸ представляет собой метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF₃; -(CH₂)S(O)₂R⁸, где R⁸ представляет собой метил или фенил; -CH₂NR^aR^b или -(CH₂)₂NR^aR^b, где каждый из R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; -(CH₂)₂ОСН₃, -(СН₂)₃ОСН₃; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂алкилпирролидинил, C₁-С₂алкилпиперидинил, C₁-С₂алкилпиперазинил, C₁-С₂морфолинил, C₁-С₂тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C₁-С₂алкилпиразолил, C₁-С₂алкилимидазолил, C₁-С₂алкилпиридинил, C₁-С₂алкилпиримидинил или C₁-С₂алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, независимо выбранным из метила и этила;

кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидробензотиазин или дигидробензооксазин, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила и оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение формулы (1-А1) по п. 3, которое представляет собой соединение формулы (1-A1b)

где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил;

R² представляет собой Н или метил;

R³ представляет собой метил, этил или пропил; или циклопропил, циклобутил, фенил, С₁фенил, пиперадинил, C₁-пиперадинил, пиперазинил, морфолинил или пиридинил, и при этом каждое кольцо независимо замещено по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси, F, Сl, циано, -N(CH₃)₂ и -CF₃;

кольцо В представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R⁹, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃ и оксо; или кольцо В представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидробензотиазин или дигидробензооксазин, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R¹⁰, выбранным из метила, этила и оксо, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение формулы (1-А1а) по п. 11, которое представляет собой неантибактериальное соединение, выбранное из:

4-этил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((метиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамида;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилиндолин-1-карбоксамида;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксамида;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1 -окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-карбоксамида-1,1-диоксида;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-карбоксамида; и

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилизоиндолин-2-карбоксамида;

или соединение формулы (1-a1b) по п. 12, которое представляет собой неантибактериальное соединение, выбранное из:

3-циклогексил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

3-этил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

3-(трет-бутил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-морфолиноазетидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

3-(4-(диметиламино)фенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)мочевины;

3-этил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(морфолинометил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пирролидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3 -гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5 -гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15 -оксо-1 -окса-6-азациклопентадекан-11 -ил)окси)-3 -гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3 -диметил-3 -фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азетидин-1-илметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-(диметиламино)азетидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5 -((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5 -((1Н-тетразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; и

1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((2Н-тетразол-2-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;

их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

14. Способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения по п. 7, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей.