Способ прогнозирования вероятности летального исхода у пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией Российский патент 2024 года по МПК A61B5/145 G01N33/49 G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической, лабораторной и лучевой диагностике, и позволяет оценить вероятность неблагоприятного исхода заболевания у пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией.

Тяжелое течение новой коронавирусной инфекции (НКВИ) COVID-19 характеризовалось большим количеством реанимационных пациентов с острой дыхательной недостаточностью, высоким риском развития синдрома полиорганной недостаточности и высокой летальностью в группе пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией (см. П.В. Глыбочко, В.В. Фомин, С.В. Моисеев. Исходы у больных с тяжелым течением COVID-19, госпитализированных для респираторной поддержки в отделения реанимации и интенсивной терапии . Клиническая фармакология и терапия. 2020. №29 (3) С.25-36. doi:10.32756/0869-5490-2020-3-25-36). Учитывая низкую прогностическую эффективность существующих шкал оценки тяжести состояния, с начала пандемии ведутся разработки прогностической модели течения НКВИ, в частности, шанс развития острого респираторного дистресс-синдрома, тяжесть течения COVID-19-ассоциированной пневмонии, летального исхода. За время пандемии были разработаны прогностические шкалы для пациентов с COVID-19 - 4C Mortality score - Coronavirus Clinical Characterisation Consortium (см. S.R. Knight, A. Ho, R. Pius et al. Risk stratification of patients admitted to hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: development and validation of the 4C Mortality Score. BMJ 2020. №370. P.1-13. doi:10.1136/bmj.m3339), COVID-GRAM (см. W. Liang, H. Liang, L. Ou et al. Development and validation of a clinical risk score to predict the occurrence of critical illness in hospitalized patients with COVID-19. JAMA Intern. Med. 2020. V. 180 №8. P.1081-1089. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.2033), BCRSS - Brescia COVID-19 Respiratory Severity Scale, ШОКС-КОВИД - Шкала оценки тяжести состояния для пациентов с COVID-19 (см. E.A.Bakin, O.V.Stanevich, V.A.Belash et al. A precise score for the regular monitoring of COVID-19 patients condition validated within the first two waves of the pandemic. medRxiv. 2021.doi: 10.1101/2021.02.09.21249859).

Кроме того, известны способ индивидуального прогнозирования исходов новой коронавирусной инфекции COVID-19 по патенту RU №2795141 (кл. А61В 5/107, G01N 33/62, G01N 33/68, G01N 33/72, опубл. 28.04.2023), способ прогнозирования исхода вирусной пневмонии при COVID-19 с помощью упрощенного алгоритма Байеса (см. RU №2764002, кл. А61В 5/1455, G01N 33/62, G01N 33/68, G01N 33/569, опубл. 12.01.2022).

В известных решениях исследованы разнородные группы пациентов (с разной степенью тяжести), при этом не учтены региональные особенности как по здоровью населения, так и по системе здравоохранения.

Задача, на решение которой направлено заявленное изобретение, выражается в определении возможного риска неблагоприятного исхода у пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией.

Техническим результатом изобретения является получение числового показателя, характеризующего вероятность летального исхода у пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией с учетом региональных особенностей, что может использоваться для последующего усовершенствования маршрутизации и ведения пациентов в целях повышения выживаемости больных.

Для решения поставленной задачи способ прогнозирования вероятности летального исхода у пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией включает исследование биологических показателей и оценку уровня вероятности (Р) по модели бинарной логистической регрессии Р=1/(1+e^-z), в которой показатель степени Z определяют по формуле: z= -3,999+0,052×X_возр + 0,904×X_{позд.госпит}. + 1,068×Х_шок - 0,004×Х_оксиг - 0,576×Х_лимф + 0,072×Х_ИСЛДГА + 0,308×Х_ИСФТ + 0,076×Х_{мочевина,} где X_возр - возраст пациента (полных лет), X_{позд.госпит} - поздняя госпитализация пациента в больницу (0-нет, 1-да), Х_шок - наличие септического шока (0-нет, 1-да), Х_оксиг - значение индекса оксигенации по результатам газового состава артериальной крови, Х_ИСЛДГА - значение индекса соотношения лактатдегидрогеназы (ЛДГ) к альбумину, Х_ИСФТ - значение индекса соотношения фибриногена к тромбоцитам, Х_лимф - уровень лимфоцитов (в абс.ч. без степени), Х_{мочевина} - уровень мочевины, мкмоль/л, при этом индекс Х_оксиг определяют как значение соотношения парциального давления кислорода в артериальной крови () к фракции кислорода на вдохе (): , индекс Х_ИСЛДГА определяют как значение соотношения , индекс Х_ИСФТ определяют как значение соотношения , и при получении результата, большего или равного 0,5, прогнозируют высокий риск летального исхода. Чувствительность пороговой точки 0,5 в отношении предсказания летального исхода составляет 90,6%, специфичность - 71,5%.

Анализ признаков заявленного решения свидетельствует о соответствии заявленного решения критерию «новизна».

Таким образом, заявленное решение основано на оценке тяжести состояния пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией методом математического моделирования и прогнозирования с использованием рутинных лабораторных и клинических данных и может быть реализовано для прогнозирования летального исхода.

Соавторами в течение 2020-2022 гг. были проведены исследования на базе Якутской республиканской клинической больницы, которые включают двухэтапное обсервационное исследование «случай-контроль», при этом конечной точкой исследования являлся летальный исход. На первом этапе исследования в период с марта 2020 г. по декабрь 2021 г. изучены демографическая, антропометрическая и клиническая характеристика 450 больных с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией (1 группа - основная), которые отобраны путем выборки из 1796 пациентов, лечившихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ).

Размер выборки рассчитан по G.Power 3.1 (Statistical power analysis program), при этом выбранные параметры - статистический метод-logistic regression, в котором учитывались летальность в реанимации - 60%, мощность исследования - 95%, α-ошибка - 0,05, генеральная совокупность - 1500 пациентов, в результате получено общее минимальное количество пациентов в выборке - 256.

При выборе статистического метода для сравнения групп (two independent group) в подобных же параметрах исследования было получено необходимое минимальное количество пациентов в сравниваемых выборках - по 141 пациенту. Таким образом, для проведения исследования была отобрана выборка в основную группу n=450 пациентов, выживших - 144 чел., умерших - 306 чел. (в период 2020-2021 гг.).

На втором этапе исследования в течение 2022 г. с учетом полученных данных разработана модель прогнозирования летального исхода при тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией и проведена ее валидация у 141 пациента, лечившихся в ОАРИТ в исследуемом году (2 группа- тестовая), из них выживших - 56 чел., умерших - 85 чел.

В группах исследования пациенты были сопоставимы по основным параметрам: возрастно-половым признакам, клинико-лабораторным показателям, сопутствующим заболеваниям, примененным методам интенсивной терапии, срокам лечения и летальности.

Критериями включения пациентов в исследования явились: пациенты старше 18 лет госпитализированные в ОАРИТ с диагнозами U07.1 «COVID-19, вирус идентифицирован» и U07.2 «предполагается COVID-19, вирус не идентифицирован», течение которой осложнено тяжелой пневмонией с поражением более 50% легких (КТ-3 и КТ-4 по рентгеновской компьютерной томографии); лечение в соответствии с актуальными Временными методическими рекомендациями Минздрава РФ; согласие пациентов на участие в исследовании. Критерии исключения: пациенты, умершие в течение 12 час после госпитализации в ОАРИТ; отсутствие подтверждения НКВИ COVID-19 (лабораторное, клиническое и эпидемиологическое); пациенты, лечение которых по разным причинам не соответствовало Временным методическим рекомендациям Минздрава РФ; пациенты, переведенные в другие больницы в связи с развитием острой хирургической патологии, острого нарушения мозгового кровообращения, острого коронарного синдрома; беременные и женщины в раннем послеродовом периоде (менее 2 месяцев после родов); пациенты без тяжелой пневмонии (поражение по РКТ менее 50%); сопутствующая онкологическая патология 4 стадии и/или недавнее (менее 3 месяцев) лечение онкологического заболевания - операция, химиотерапия, лучевая терапия; пациенты получившие вакцинопрофилактику от COVID-19; отказ от участия в исследовании.

Качественный и количественный анализ данных проведен в программе IBM SPSS Statistics версия 26.0.0.0, а также была создана база данных «База данных основных показателей пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией», включающая сведения о 591 пациенте (см. свидетельство о государственной регистрации базы данных №2023622084, опубл. 23.06.2023).

Итогом первого этапа исследования стало уточнение клинико-лабораторной характеристики больных с тяжелой COVID-ассоциированной пневмонией и определение факторов, имеющие высокие корреляционную связь с летальным исходом. Повышение возраста, наличие хронической болезни почек, повторное поступление в отделение реанимации, наличие поздней госпитализации (КТ-4 при поступлении в больницу), септический шок (стойкая гипотония с необходимостью использования вазопрессоров), развитие острой церебральной недостаточности, острого повреждения почек, снижение индекса оксигенации, лимфоцитопения в абсолютных числах, гипоальбуминемия, гиперферритинемия, повышение уровня мочевины, высокие значения индекса соотношения ЛДГ к альбумину, ЛДГ к лимфоцитам, фибриногена к тромбоцитам, снижение лимфоцитарного индекса, повышение индекса APRI (индекса отношения аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам) - являются независимыми предикторами летального исхода в отделении реанимации и интенсивной терапии у пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией.

На втором этапе исследования, с учетом полученных данных, было разработано доступное в рутинной клинической практике техническое решение, позволяющее врачам прогнозировать вероятность летального исхода и обосновать выбор тактики ведения больного.

Новое решение построено в виде уравнения бинарной логистической регрессии, реализованное в программе Windows EXCEL. В прогностическую модель включены основные независимые предикторы летального исхода - возраст, поздняя госпитализации, септический шок и необходимость применения вазопрессоров, индекс оксигенации, уровни лимфоцитов и мочевины в крови, индексы соотношения фибриногена к тромбоцитам и ЛДГ к альбумину. Все выбранные параметры не требуют сложного лабораторного оборудования и доступны для медицинских организаций городского и районного уровня.

Разработанная прогностическая модель показала высокую значимость каждого отдельного показателя: чувствительность составляла 90,6%, специфичность - 71,5%, прогностическая ценность - 84,4%, AUC ROC для основной группы - 0,888±0,019 (95% ДИ 0,859-0,918).

ROC-анализ прогностической шкалы на тестовой выборке показал AUC 0,864±0,019 (95% ДИ 0,830-0,898), при этом различий между основной и тестовой группами не выявлено (p=0,279).

Интерпретация результатов с помощью предложенного решения не вызывает затруднений, позволяет выполнить раннюю стратификацию пациентов в течении первых суток госпитализации (по готовности результатов лабораторных исследований) и определить тактику ведения и лечения пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией.

Таким образом, заявленный способ прогнозирования летального исхода разработан для пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19 с поражением легких по результатам компьютерной томографии более 50% (КТ-3 относят 50-75%, КТ-4 относят >75%). На первые сутки поступления в лечебное учреждение оценивают клинико-лабораторные показатели и вносят следующие данные: возраст (в годах), поздняя госпитализация, наличие КТ-4 по КТ ОГК при поступлении в приемное отделение с амбулаторного лечения или без него (0-нет, 1-да), септический шок (0-нет, 1-да), индекс оксигенации (PaO₂ / FiO₂), уровни лимфоцитов (в абс.ч. без степени) и мочевины в крови (мкмоль/л), фибриногена (г/л), тромбоцитов (без степени), ЛДГ (ед/л), альбумин (г/л).

Для прогнозирования вероятности летального исхода построена модель с помощью бинарной логистической регрессии.

Р=1/(1+e^-z),

z= -3,999+0,052×X_возр + 0,904×X_{позд.госпит}. + 1,068×Х_шок - 0,004×Х_оксиг. - 0,576×Х_лимф + 0,072×Х_ИСЛДГА + 0,308×Х_ИСФТ + 0,076×Х_{мочевина,}

где Р - вероятность летального исхода,

X_возр - возраст пациента (полных лет),

X_{позд.госпит} - поздняя госпитализация пациента в больницу (0-нет, 1-да),

Х_шок - наличие септического шока (0-нет, 1-да),

Х_оксиг - значение индекса оксигенации по результатам газового состава артериальной крови,

Х_ИСЛДГА - значение индекса соотношения ЛДГ к альбумину,

Х_ИСФТ - значение индекса соотношения фибриногена к тромбоцитам,

Х_лимф - значение уровня лимфоцитов (в абс.ч. без степени),

Х_{мочевина} - значение уровня мочевины, мкмоль/л.

При этом индекс Х_оксиг рассчитан по формуле соотношения парциального давления кислорода в артериальной крови () к фракции кислорода на вдохе (): .

Индекс Х_ИСЛДГА рассчитан по формуле соотношения:

Индекс Х_ИСФТ рассчитан по формуле соотношения:

Пороговое значение логистической функции P составило 0,5 (50%) и при значении результата более или равного 0,5 делается вывод о наличии высокого риска летального исхода, при значении менее 0,5 риск летального исхода отсутствует.

Пример. Пациент А., 57 лет, поступил на стационарное лечение после 7 дней лечения на дому, в приемном отделении проведено РКТ ОГК с результатом - КТ-признаки двусторонней полисегментарной интерстициальной пневмонии обоих легких. Вовлечение паренхимы легких более 75%, КТ-4. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь 1 ст., артериальная гипертония 2 ст., ожирение 2 (ИМТ 29,7). Пациент поступил в ОАРИТ, переведен на неинвазивную вентиляцию легких в первые сутки, после проведения инфузионной терапии сохранялась гипотония, подключены вазопрессоры. По результатам лабораторных данных: лимфоциты в абс.ч. - 0,35×10⁹, тромбоциты - 145×10⁹, альбумин - 39 г/л, мочевина - 10,4 мкмоль/л, ЛДГ - 524,4 Ед/л, фибриноген - 1,3 г/л. В расчетную модель введены данные: возраст, индекс оксигенации, наличие поздней госпитализации, наличие признаков септического шока и результаты анализов - лимфоциты, тромбоциты, альбумин, мочевина, ЛДГ, фибриноген. Расчетная вероятность летального исхода (Р) составила 85,7%. На 16 сутки, несмотря на проводимую интенсивную терапию, произошла остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия без эффекта в течение 30 минут, констатирована биологическая смерть.

Заявленное решение может быть использовано в практическом здравоохранении и позволит выбирать оптимальную тактику ведения пациентов, что, в свою очередь, будет способствовать повышению эффективности лечения и выживаемости больных с НКВИ COVID-19.

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической диагностике, и может быть использовано для оценки вероятности неблагоприятного исхода заболевания у пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией. Для прогнозирования определяют возраст пациента, наличие КТ-4 при поступлении в больницу, наличие септического шока, индекс оксигенации по результатам газового состава артериальной крови, индекс соотношения лактатдегидрогеназы к альбумину, индекс соотношения фибриногена к тромбоцитам, уровень лимфоцитов и уровень мочевины. По оригинальной формуле определяют риск летального исхода (P). При получении результата P, большего или равного 0,5, прогнозируют высокий риск летального исхода. Способ позволяет спрогнозировать риск летального исхода у пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией, что в свою очередь позволяет усовершенствовать маршрутизацию и ведение пациентов, для повышения выживаемости больных. 1 пр.

Способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией, включающий исследование биологических показателей и оценку уровня вероятности (Р) по модели бинарной логистической регрессии в которой показатель степени Z определяют по формуле

z = -3,999 + 0,052×X_возр + 0,904×X_{позд.госпит} + 1,068×Х_шок – 0,004×Х_оксиг – 0,576×Х_лимф + 0,072×Х_ИСЛДГА + 0,308×Х_ИСФТ + 0,076×Х_{мочевина},

где Р – прогноз риска летального исхода;

X_возр – возраст пациента;

X_{позд.госпит} – КТ-4 при поступлении в больницу, 1 – да, 0 – нет;

Х_шок – наличие септического шока, 1 – да, 0 – нет;

Х_оксиг – значение индекса оксигенации по результатам газового состава артериальной крови, при этом индекс Х_оксиг рассчитан по формуле соотношения парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2) к фракции кислорода на вдохе (FiO2):

Х_ИСЛДГА – значение индекса соотношения лактатдегидрогеназы к альбумину,

Х_ИСФТ – значение индекса соотношения фибриногена к тромбоцитам,

Х_лимф – значение уровня лимфоцитов в абс.ч. без степени;

Х_{мочевина} – значение уровня мочевины;

при получении результата, большего или равного 0,5, прогнозируют высокий риск летального исхода.