2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амины), обладающие кардиотропной активностью Российский патент 2024 года по МПК C07C213/08 C07C217/10 C07C319/20 C07C323/29 A61K31/137 A61K31/145 A61P9/00 A61P9/06 A61P9/10 

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к 2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-аминам) общей формулы (I)

где X может быть атомами кислорода или серы, а также к физиологически приемлемым солям соединений I с органическими и неорганическими кислотами общей формулы (II) или I * 2НА, где НА - органические и неорганические физиологически приемлемые кислоты.

Исследования показали, что заявляемые соединения обладают кардиотропной активностью.

Предпосылки изобретения

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. По данным ВОЗ в 2019 году от ССЗ умерло примерно 17,9 миллиона человек, что составляет 32% во всеобщей структуре летальности. Из этих смертей 85% были вызваны инфарктами и инсультами. Из 17 миллионов преждевременных смертей (в возрасте до 70 лет) от неинфекционных заболеваний в 2019 году 38% были вызваны ССЗ ["World Health Organization: Cardiovascular diseases (CVDs)," can be found under https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds), 2021.; A. Shaito, D. Т. B. Thuan, H. T. Phu, Т. H. D. Nguyen, H. Hasan, S. Halabi, S. Abdelhady, G. K. Nasrallah, A. H. Eid, G. Pintus, Front. Pharmacol. 2020,11, 422.].

Пандемия C0VID-19 внесла существенный дополнительный вклад в распространенность и тяжесть течения ССЗ. Больные с сопутствующими ССЗ относятся к особо уязвимой когорте, отличающейся тяжелым течением COVID-19 и высокой госпитальной летальностью. Имеются доказательства формирования вызванной COVID-19 сердечно-сосудистой патологии de novo, названной острым COVID-19-ассоциированным сердечно-сосудистым синдромом, выраженным в различных видах аритмии, миокардитах, острых кардиальных повреждениях и тромботических осложнений [N.S.Hendren, М.Н. Drazner, В. Bozkurt, L.T. Cooper. Circulation. 2020; 141 (23): 1903-1914.].

Практически с начала 20 века осуществляется поиск средств для лечения ССЗ. Результатом этих исследований стал огромный ряд препаратов различных классов. Многие из них успешно применяются уже в течение десятилетий и остаются незаменимыми и на сегодняшний день. Тем не менее, потребность в конструировании и создании новых средств для лечения ССЗ остается по-прежнему. Большое количество современных кардиозащитных препаратов ограничено в клиническом применении из-за их многочисленных побочных эффектов, например, таких как потенциальные проаритмические эффекты. Имеется целый ряд препаратов, использовавшихся в клинической практике, которые были отозваны вследствие высоких рисков применения [P. P. Nánási, Е. Pueyo, L. Virág, Front. Pharmacol. 2020, 11, 1116.].

Одна из современных концепций разработки эффективных и безопасных кардиопротекторных средств заключается в том, что такие препараты должны иметь мультитаргетный механизм действия [S. М. Davidson, P. Ferdinandy, I. Andreadou, Н. Е. Botker, G. Heusch, В. Ibáñez, М. Ovize, R. Schulz, D. M. Yellon, D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, J. Am. Coll. Cardiol. 2019, 73, 89; M. Barman, J. Atr. Fibrillation 2015, 8, 1091; S. Polak, M. K. Pugsley, N. Stockbridge, C. Garnett, B. Wiśniowska, AAPS J. 2015, 77, 1025; L. Song, Z. Zhang, L. Hu, P. Zhang, Z. Cao, Z. Liu, P. Zhang, J. Ma, Front. Physiol. 2020, 11, 978]. Эта концепция находится в прямом соответствии с «мультитаргетным подходом к кардиопротекции», развиваемым в современном сообществе кардиологов [D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, Н. Е. Botker, S. М. Davidson, J. Downey, F. В. Engel, R. Jennings, S. Lecour, J. Leor, R. Madonna, M. Ovize, C. Perrino, F. Prunier, R. Schulz, J. P. G. Sluijter, L. W. Van Laake, J. Vinten-Johansen, D. M. Yellon, K. Ytrehus, G. Heusch, P. Ferdinandy, Cardiovasc. Res. 2017, 113, 564; S. M. Davidson, P. Ferdinandy, I. Andreadou, H. E. Botker, G. Heusch, B. Ibáñez, M. Ovize, R. Schulz, D. M. Yellon, D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, J. Am. Coll. Cardiol. 2019, 73, 89; S. Der Sarkissian, H. Aceros, P. M. Williams, C. Scalabrini, M. Borie, N. Noiseux, Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 3378.].

Действительно, многие стратегии кардиопротекции, основывавшиеся на использовании одноцелевого подхода, потерпели неудачу в клинических условиях, в то время как мультитаргетный подход, направленный на более чем одну молекулярную мишень или внутриклеточный сигнальный путь, заявил себя как более эффективная стратегия лечения ССЗ, особенно в случае наличия сопутствующих заболеваний. «Мультитаргетный эффект» может быть достигнут либо с помощью одной активной молекулы с комплексным механизмом действия [S. Der Sarkissian, Н. Aceros, P. М. Williams, С.Scalabrini, М. Borie, N. Noiseux, Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 3378.], либо комбинацией соединений с разными механизмами действия [D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, Н. Е. Botker, S. М. Davidson, J. Downey, F. В. Engel, R. Jennings, S. Lecour, J. Leor, R. Madonna, M. Ovize, C. Perrino, F. Prunier, R. Schulz, J. P. G. Sluijter, L. W. Van Laake, J. Vinten-Johansen, D. M. Yellon, K. Ytrehus, G. Heusch, P. Ferdinandy, Cardiovasc. Res. 2017, 711, 564].

Использование мультитаргетного подхода особенно актуально при разработке кардиопротекторных средств в группе блокаторов ионных каналов, что в первую очередь связано с тем, что потенциал действия (ПД) кардиомиоцитов является результатом сложного взаимодействия между большим количеством входящих и исходящих ионных токов. В частности, в то время как широко известно, что селективные ингибиторы hERG-каналов имеют высокий риск проаритмического действия, взаимодействие лекарств с входящим натриевым и кальциевым ионным током может сбалансировать эффект ингибирования исходящего калиевого тока и, следовательно, может ограничить вызванные селективной блокадой hERG-каналов негативные эффекты. [R. L. Martin, J. S. McDermott, H. J. Salmen, J. Palmatier, B. F. Cox, G. A. Gintant, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 43, 369.; G. R. Mirams, Y. Cui, A. Sher, M. Fink, J. Cooper, В. M. Heath, N. C. McMahon, D. J. Gavaghan, D. Noble, Cardiovasc. Res. 2011, 91, 53].

Анализ современных и ранее используемых клинически эффективных лекарственных средств для лечения ССЗ, веществ с антиаритмической, противоишемической и другими видами кардиопротекторной активности в доклинических исследованиях, а также молекул, продемонстрировавших свой потенциал in vitro по отношению к различным мишеням, вовлеченным в механизмы кардиопротекторного действия, позволил нам выделить отдельную обширную группу соединений, соответствующих обобщенной фармакофорной модели [G.V. Mokrov. Arch.Pharm., 2022, 355, е2100428]. Эта модель имеет следующую структуру: молекула активного соединения содержит два ароматических цикла, соединенные линкером (Фигура). Длина и структура линкера широко варьируются (5-15 связей), при этом в подавляющем большинстве случаев линкер содержит один или несколько гетероатомов.

В основу настоящего изобретения положена задача получения новых соединений с высокой антиаритмической и антиишемической эффективностью и большой широтой терапевтического действия, с целью создания препарата для лечения нарушений сердечного ритма. С использованием выявленной фармакофорной модели в настоящем изобретении нами были сконструированы новые молекулы, потенциально обладающие кардиопротекторными свойствами: 2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амины) I и их соли II.

Наиболее близкими прототипами новых соединений по химическому строению являются производные бис(метоксибензиламиноалкил)аминов [С.Б. Середенин, Г.В. Мокров, С.А. Крыжановский, А.М. Лихошерстов, В.Н. Столярук, М.Б. Вититнова, И.Б. Цорин, Т.А. Гудашева, А.В. Сорокина, А.Д. Дурнев, В.П. Жердев, К.В. Алексеев. Патент РФ №2624438 (2017)]. Заявляемые соединения отличаются от известных веществ общей структуры I и II центральным гетероатомом в линкере, связывающем ароматические группы.

Соединения I (2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин), 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин)), и их соли II, обладающие кардиотропными свойствами, а также синтез указанных соединений и солей, являются объектом притязаний настоящего изобретения.

Технический результат

Техническим результатом настоящего изобретения является получение новых соединений I (2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин), 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин), и их солей II, расширение арсенала средств, способных эффективно предотвращать нарушения ритма сердца и ишемических нарушений сердца при помощи солей 2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-аминов) общей формулы II. Соединения общей формулы I и II в специальной и патентной литературе не описаны. В качестве примеров соединений формулы II настоящего изобретения без ограничений этими примерами объема притязаний, можно назвать следующие:

дигидрохлорид 2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIa, АЛМ-863),

дигидрохлорид 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIб, АЛМ-867)

Соединения общей формулы I и II можно получить согласно общей схеме, по примеру синтеза дигидрохлоридов соединений I:

2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин) (Ia) может быть получен путем каталитического гидрирования продуктов взаимодействия 2,3,4-триметоксибензальдегида с 2,2'-оксибис(этан-1-амином) в соотношении 2,1:1, соответственно, в растворах низших спиртов с использованием катализаторов гидрирования, например, палладий на угле.

2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин) (I6) может быть получен путем восстановления продуктов взаимодействия 2,3,4-триметоксибензальдегида с 2,2'-тиобис(этан-1-амином) в соотношении 2,1:1, соответственно, в растворах низших спиртов с использованием комплексных гидридов, например, цианборгидрида натрия.

Для получения гидрохлоридов II 2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амины) (I) вводят во взаимодействие с соляной кислотой.

Соединения I представляют собой густые масла растворимые в органических растворителях. Дигидрохлориды (II) представляют собой высокоплавкие белые кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде и нерастворимые в эфирах, например диэтиловом эфире, и ароматических растворителях, например, бензоле, толуоле.

Строение веществ общей формулы I и II подтверждено данными спектров ЯМР¹Н, а их чистота - данными элементного анализа.

Пример 1: Дигидрохлорид 2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIa, АЛМ-863).

Раствор 8,63 г (44 ммоль) 2,3,4-триметоксибензальдегида и 2,1 г (20 ммоль) 2,2'-оксибис(этан-1-амина) в 70 мл спирта выдерживают в течении 1 часа при комнатной температуре. К раствору прибавляют 0,7 г палладиевого катализатора (PdO/C, 10% Pd) и гидрируют при перемешивании при атмосферном давлении и комнатной температуре до полного поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в 70 мл ацетона, и к раствору прибавляют концентрированную соляную кислоту до кислой реакции. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетон-диэтиловый эфир (1:1) и высушивают.Выход 47%. Т. пл. 67-73°С (с разл.). Спектр ЯМР^lН (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 3.02 и 3.74 (оба м, 8 Н, ((СН₂)₂)₂O); 3.76, 3.81, 3.88 (три с, по 6 Н, 6 ОМе); 4.07 (с, 4 Н, 2 CH₂Ar); 6.84 и 7.40 (оба д, по 2 Н, 4 ArH, J³=8.7); 9.49 (уш.с, 2 Н, 2 NH).

Пример 2: Дигидрохлорид 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIб, АЛМ-867).

Растворяют 2,4 г (20 ммоль) 2,2'-тиобис(этиламина) в 40 мл метанола при перемешивании на магнитной мешалке и добавляют 8,63 г (44 ммоль) 2,3,4-триметоксибензальдегида. Смесь охлаждают до 0°С, добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты и порциями 5 г NaBH₃CN. Спустя 4 ч добавляют еще 2 г 2,3,4-триметоксибензальдегида и оставляют перемешиваться на сутки при комнатной температуре. Затем раствор упаривают на роторном испарителе, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают 100 мл воды в делительной воронке. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют 50 мл этилацетата. Объединенные экстракты высушивают безводным Na₂SO₄, отфильтровывают осушитель и упаривают на роторном испарителе. Полученный остаток разбавляют водой, подкисляют HCl до рН 1 и экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата. Водный слой доводят поташом до рН 8-9 и снова экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата. Органический слой высушивают безводным Na₂SO₄, отфильтровывают осушитель и упаривают на роторном испарителе, получая 12 г светло-желтого масла. Полученное вещество растворяют в 50 мл ацетона, нагревают до кипения и приливают концентрированную HCl до рН 1, охлаждают до комнатной температуры и выдерживают 3 суток при -10°С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным ацетоном и перекристаллизовывают из изопропилового спирта с добавлением воды. Выход - 1,5 г (15,6%). Белый порошок. Т. пл. 193-194°С (с разл) (из изопропанола). Спектр ЯМР¹Н (DMSO, δ, м.д.): Спектр ЯМР¹Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 2.94-2.97 (м, 4Н, 2CH₂-S), 3.11 (уш.с, 4 Н, 2CH₂-N); 3.76, 3.81, 3.88 (три с, по 6Н, 6ОМе), 4.06 (с, 4Н, 2СН₂-Ar), 6.86 (д, J=8.7, 2Н, Н_аг-5,5'), 7.33 (д, J=8.7, 2Н, H_ar-6,6'), 9.45 (уш. с, 4Н, 2NH₂⁺).

Фармакологические свойства заявляемых соединений

Животные

Животные содержались в стандартных условиях вивария ФГБНУ «НИИ фармакологи имени В.В. Закусова» при контролируемом освещении (12 ч - свет/12 ч - темнота) и постоянной температуре (+21-+23°С) со свободным доступом к воде и брикетированному корму в течение 10 суток до начала тестирования. Условия содержания животных соответствовали ГОСТ 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур» (Переиздание) и ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (Переиздание). Все работы с лабораторными животными были выполнены в соответствии с общепринятыми нормами обращения с животными, на основе стандартных операционных процедур, принятых в НИИ фармакологии имении В. В. Закусова, международными правилами (European Communities Council Directive of November 24, 1986 (86/609/EEC), а также в соответствии с «Правилами работы с животными», утвержденными биоэтической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»

Пример 3. LD₅₀ заявляемых соединений.

Острую токсичность (LD₅₀) заявляемых соединений изучали в опытах на беспородных альбиносах мышах - самцах массой тела 23-28 г. Острую токсичность каждого соединения определяли в пяти различных дозах, количество животных в каждой группе - 6. Заявляемые соединения вводили внутрибрюшинно, в качестве растворителя использовали изотонический 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий. Летальность животных в группах оценивали через 24 часа после введения заявляемых соединений. По методу Литчфилда-Вилкоксона рассчитывали LD₁₆, LD₅₀ и LD₈₄ с их доверительными 95% интервалами (табл.1).

Как следует из полученных данных, соединения АЛМ-863 и АЛМ-867 относятся к IV классу токсичности, то есть являются малотоксичными веществами (табл.1).

Пример 4. Изучение антиишемической активности заявляемых соединений на модели субэндокардиальной ишемии, вызываемой изопротеринолом.

Эксперимент проводили на беспородных альбиносах крысах - самцах массой тела 213-274 г. Животные были рандомизированы на 6 групп: 3 контрольные группы, группы, получавшие исследуемые соединения АЛМ-863 и АЛМ-867, и группу, получавшую препарат сравнения верапамил. Количество животных в группах составляло от 8 до 14 (таблица 2).

Животных наркотизировали уретаном (1300 мг/кг, в/б). Острую субэндокардиальную ишемию миокарда вызывали по методу, описанному S. Yamamoto с соавторами [Yamamoto S. et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. V. 39 (2). Р. 234-241]. Для этой цели животным с помощью инъектора «Линеомат» (Россия) внутривенно (далее -в/в) со скоростью 20 мкг/кг/мин вводили неселективный агонист β-адренорецепторов изопротеренол. Об интенсивности ишемического повреждения судили по величине депрессии сегмента ST на ЭКГ (II стандартное отведение) через 5 минут от момента начала инфузии изопротеренола. В качестве регистратора использовали компьютерный электрокардиограф «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия). В качестве препарата сравнения использовался верапамил в дозе 1 мг/кг.

Все исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 минуты до начала инфузии изопротеренола в 0,3 мл изотонического раствора натрия хлорида. Животные контрольной группы получали эквивалентный объем изотонического раствора натрия хлорида.

Полученные результаты обрабатывали статистически. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка, гомогенность дисперсий - по критерию Левена.

Так как результаты имели нормальное распределение и выборочные дисперсии были гомогенны, для определения значимости различий использовали однофакторный дисперсионный анализ с последующей обработкой методом множественных сравнений по Даннету. Различия считали значимыми при Р≤0,05, критерий двухсторонний. Расчетные данные выражали в виде среднего арифметического и его стандартной ошибки.

Результаты изучения антиишемической активности заявленных соединений представлены в таблице 2. Как следует из полученных данных, соединения АЛМ-863 (3 мг/кг) и АЛМ-867 (3 мг/кг) при внутривенном введении проявляют статистически значимую антиишемическую активность. Следует отметить, что заявляемые соединения по своей антиишемической активности близки к эталонному для этой модели антагонисту ионов Са²⁺верапамилу в дозе 1 мг/кг.

р - указано по отношению к контролю

Пример 5. Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений на модели аконитиновой аритмии.

Эксперимент проводили на беспородных альбиносах крысах - самцах массой тела 197-223 г. Животные были рандомизированы на 4 группы: 2 контрольные группы и группы, получавшие исследуемые соединения АЛМ-863 и АЛМ-867. Количество животных в группах составляло от 6 до 15 (таблица 3).

Эксперименты проводили в условиях наркоза уретаном (1300 мг/кг в/б). Животным контрольной группы вводили аконитин, а животным основных групп - изучаемые соединения и аконитин. Животным основных групп за 2 минуты до инъекции аконитина в/в вводили (в 0,2-0,3 мл апирогенной воды для инъекций) исследуемые соединения. Контрольным животным по аналогичной схеме вводили 0,3 мл апирогенной воды для инъекций. Наркотизированных животных (уретан 1300 мг/кг, в/б) фиксировали в положении на спине на подогреваемом операционном столике (Kent Scientific Corporation, США). Левую бедренную вену катетеризировали для введения аконитина гидрохлорида и изучаемых соединений. Перед началом эксперимента у животных регистрировали ЭКГ (стандартные отведения, калибровочный сигнал 20 мВ, скорость записи 50 мм/сек, продолжительность записи 60 секунд). В качестве регистратора использовали компьютерный электрокардиограф «Поли-Спектр 8/В» (Россия). Затем подбирали дозу аконитина гидрохлорида, которая во всех экспериментах в пределах 1-2 минут после окончания его введения вызывает политопную предсердно-желудочковую экстрасистолию; величина подобранной дозы 30 мкг/кг.После подбора дозы аконитина гидрохлорида, во всех сериях экспериментов изучаемые соединения вводили в/в (в 0,2-0,3 мл) за 2 минуты до введения аконитина гидрохлорида. Непрерывную регистрацию ЭКГ начинали за 2 минуты до начала введения аконитина гидрохлорида или исследуемых соединений и продолжали в течение 20 минут от момента окончания в/в введения аконитина гидрохлорида. Перед началом каждой из серии экспериментов в тестовом режиме на 3-5 животных оценивали (подтверждали) ранее выбранную аритмогенную дозу аконитина гидрохлорида - 0,2 мг/кг.

Статистическую обработку данных, измеренных в бинарной шкале, проводили с помощью метода точной вероятности Фишера с учетом множественности сравнений.

Результаты изучения антиаритмической активности представлены в таблице 3. Как следует из полученных данных, выраженную антиаритмическую активность на данной модели, патогомоничной для антиаритмиков I класса по классификации Vaughan Williams, проявляли при внутривенном введении оба соединения АЛМ-863 (3 мг/кг) и АЛМ-867 (3 мг/кг). При этом соединение АЛМ-863 полностью предотвращало нарушения ритма сердца крыс, а соединение АЛМ-867 - предотвращало нарушения в 83% случаях. Во всех используемых контрольных группах нарушения ритма наблюдались у 100% животных.

р - указано по отношению к контролю. В числителе указано количество животных, у которых в течение 10 минут после введения аконитина не развивались фатальные нарушения ритма, в знаменателе объем выборки.

Пример 6. Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений на модели хлорид кальциевой аритмии.

Эксперимент проводили на беспородных альбиносах крысах - самцах массой тела 230-260 г. Животные были рандомизированы на 4 группы: 2 контрольные группы и группы, получавшие исследуемые соединения АЛМ-863 и АЛМ-867. Количество животных в группах составляло от 7 до 14 (таблица 4).

Эксперимента проводили в условиях наркоза уретаном (1300 мг/кг в/б). Животные были рандомизированы в группы, количество животных в группе от 6 до 12. Животным контрольной группы вводили хлорид кальция, а животным основных групп - изучаемые соединения и хлорид кальция. Животным основных групп за 2 минуты до инъекции хлорида кальция в/в вводили (в 0,2-0,3 мл апирогенной воды для инъекций) исследуемые соединения. Контрольным животным по аналогичной схеме вводили 0,3 мл апирогенной воды для инъекций.

Наркотизированных животных (уретан 1300 мг/кг, в/б) фиксировали в положении на спине на подогреваемом операционном столике (Kent Scientific Corporation, США). Левую бедренную вену катетеризировали для введения хлорида кальция и изучаемых соединений. Перед началом эксперимента у животных регистрировали ЭКГ (стандартные отведения, калибровочный сигнал 20 мВ, скорость записи 50 мм/сек, продолжительность записи 60 секунд). В качестве регистратора использовали компьютерный электрокардиограф «Поли-Спектр 8/В» (Россия). Затем подбирали дозу хлорида кальция, которая во всех экспериментах в пределах 1-2 минут после окончания его введения вызывает фибрилляцию желудочков сердца; величина подобранной дозы - 200-250 мг/кг. После подбора дозы хлорида кальция во всех сериях экспериментов изучаемые соединения вводили в/в (в 0,2-0,3 мл апирогенной воды для инъекций) за 2 минуты до введения хлорида кальция. Непрерывную регистрацию ЭКГ начинали за 2 минуты до начала введения хлорида кальция или исследуемых соединений и продолжали в течение 20 минут от момента окончания в/в введения хлорида кальция.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью метода точной вероятности Фишера с учетом множественности сравнений.

Результаты изучения антиаритмической активности представлены в таблице 4. Выраженную антиаритмическую активность на хлоридкальциевой модели, патогомоничной для антиаритмиков I и IV класса по классификации Vaughan Williams, проявляло только соединение АЛМ-863 (2 мг/кг). Оно предотвращало гибель 63% животных при 100%-ной гибели животных в контрольной группе.

р - указано по отношению к контролю. В числителе указано количество погибших животных, в знаменателе объем выборки.

Описание чертежей

Фигура. Обобщенная фармакофорная модель биароматических соединений, обладающих кардиопротекторными свойствами, в которых два ароматических ядра связаны линейным линкером. Символ «X» в линкере указывает на наличие в нем хотя бы одного гетероатома.

Изобретение относится к области биологически активных соединений, а именно к 2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-аминам) общей формулы I, где X может быть атомами кислорода или серы, а также к физиологически приемлемым солям соединений I общей формулы I * 2НА (II), где НА - органические и неорганические физиологически приемлемые кислоты. Кроме того, изобретение относится к индивидуальным соединениям дигидрохлориду 2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIа, АЛМ-863) и дигидрохлориду 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIб, АЛМ-867), а также к методу лечения сердечно-сосудистых заболеваний с помощью введения эффективных количеств соединений общей формулы I или их физиологически приемлемых солей. Техническим результатом настоящего изобретения является получение новых соединений общей формулы I и их солей, обладающих кардиотропной активностью. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 6 пр.

1. 2,2'-Окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амины) общей формулы I

,

где X может быть атомами кислорода или серы, а также физиологически приемлемые соли соединений I общей формулы I * 2НА (II), где НА - органические и неорганические физиологически приемлемые кислоты.

2. Соли по п. 1, предпочтительно дигидрохлориды, вида I * 2HCl.

3. Дигидрохлорид 2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIа, АЛМ-863), обладающий кардиотропной активностью.

4. Дигидрохлорид 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIб, АЛМ-867), обладающий кардиотропной активностью.

5. Метод лечения сердечно-сосудистых заболеваний с помощью введения эффективных количеств соединений по пп. 1-4.