СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА 1-(2,3,4-ТРИМЕТОКСИБЕНЗИЛ)ПИПЕРАЗИНА Российский патент 2008 года по МПК C07D295/73 

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ, конкретно к получению дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина (I), являющегося субстанцией лекарственного средства триметазидина (предуктала).

Основные известные способы получения соединения (I) основаны на взаимодействии 2,3,4-триметоксибензилхлорида с пиперазином или его N-формилпроизводным при нагревании в органическом растворителе в присутствии карбоната натрия (пат. Франции 1302958, 1962 г.), либо на взаимодействии пиперазина или его N-формилпроизводного с 2,3,4-триметоксибензальдегидом при нагревании с муравьиной кислотой (пат. Великобритании 929252, 1963 г.). Выход целевого продукта по этим методам составляет 39-43%.

Соединение (I) может быть получено также нагреванием 2,3,4-триметоксибензилхлорида с 1-этоксикарбонилпиперазином в среде органического растворителя в присутствии карбоната натрия с последующим снятием этоксикарбонильной группы [пат. Японии 74-90981, (1974); Chemical Abstracts, 81, 136179v (1974)].

Известны способы получения соединения (I), основанные на восстановительном аминировании 2,3,4-триметоксибензальдегида избытком пиперазина путем каталитического гидрирования водородом в присутствии палладия на угле под давлением около 10 атм.

По одному из них процесс ведут в спиртовом растворителе либо метил-трет-бутиловом эфире при 45-75°С, а полученное основание (III) переводят в дигидрохлорид действием соляной кислоты (патент США №5142053, 1992 г.).

По другому способу процесс ведут в изопропаноле при температуре 80-85°С при постепенном дозировании альдегида (пат. РФ 2234501, 2002 г.). Этот способ принят нами за прототип.

Недостатком этого способа является необходимость использования водорода, дорогого катализатора и проведения процесса под давлением.

Задачей настоящего изобретения является упрощение способа, который может быть легко использован в промышленности, снижение энергетических затрат при сохранении высокого выхода целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что дигидрохлорид 1-(2,3,4-триметоксибензил) пиперазина получают восстановительным аминированием 2,3,4-триметоксибензальдегида в среде органического растворителя в присутствии восстановителя триацетоксинат-рийборгидрида при комнатной температуре, используя в качестве аминирующего агента 1-этоксикарбонилпиперазин, с последующим отщеплением от полупродукта 1-(2,3,4-три-метоксибензил)-4-этоксикарбонилпиперазина этоксикарбонильной группы, выделением основания 1-(2,3,4-триметоксибензил) пиперазина и переводом его в дигидрохлорид (I).

Основание (II) получается с выходом, близким к количественному (98,8%). Способ может быть освоен в промышленном масштабе.

Процесс проводится в среде органического растворителя, например хлористого метилена, при комнатной температуре, практически без избытка N-этоксикарбонилпипе-разина.

Изобретение иллюстрируется следующим примером конкретного выполнения.

Пример. К раствору 10 г (0,05 моль) 2,3,4-триметоксибензальдегида и 8,5 г (0,0525 моль) 1-этоксикарбонилпиперазина в 350 мл хлористого метилена при перемешивании и охлаждении холодной водой порциями прибавляют 15 г (0,07 моль) триацетоксинатрийборгидрида. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Прибавляют 100 мл 10% раствора едкого натра, перемешивают смесь полчаса, после чего слои разделяют, отгоняют из органического слоя растворитель. Получают 9 г соединения (II) в виде светло-желтой маслянистой жидкости (т.кип. 210-215°С/1 мм рт.ст.; n_D ²⁰ 1,5255). Согласно ГЖХ содержание полупродукта (II) в кубовом остатке, за исключением остатков растворителя, составляет 98,8%, исходного 2,3,4-триметоксибензальдегида 1,2%.

Полученный кубовый остаток растворяют в 11,5 мл спирта, прибавляют 11,2 (0,2 моль) чешуированного гидроксида калия. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником на масляной бане с температурой 120-140°С 3 часа.

После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси приливают 40 мл воды и 50 мл бензола, перемешивают до растворения осадка щелочи и солей. Бензольный слой отделяют, бензол отгоняют для удаления из продукта влаги. Получают основание (III) в виде светлой маслянистой жидкости. Растворяют ее в смеси этилацетата и спирта (5:1) и в раствор при охлаждении и перемешивании пропускают ток сухого хлористого водорода. Выпавший белый осадок дигидрохлорида триметазидина (I) отфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат на воздухе. Получают 13,6 г (80%) соединения (I). Согласно ГЖХ содержание основного вещества в продукте выше 99,0%.

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ, конкретно к получению дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил) пиперазина, являющегося субстанцией лекарственного средства триметазидина (предуктала). Описывается способ получения дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина восстановительным аминированием 2,3,4-триметоксибензальдегида в среде органического растворителя с последующим выделением продукта реакции и переводом основания 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина в дигидрохлорид, при этом аминирование проводят в присутствии восстановителя триацетоксинатрийборгидрида при комнатной температуре, а в качестве аминирующего агента используют 1-этоксикарбонилпиперазин, с последующим отщеплением от полупродукта 1-(2,3,4-триметоксибензил)-4-этоксикарбонилпиперазина этоксикарбонильной группы. Технический результат - упрощение способа, который может быть легко использован в промышленности, снижение энергетических затрат при сохранении высокого выхода целевого продукта.

Способ получения дигидрохлорида 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазина восстановительным аминированием 2,3,4-триметоксибензальдегида в среде органического растворителя с последующим выделением продукта реакции и переводом основания 1-(2,3,4-триметоксибензил) пиперазина в дигидрохлорид, отличающийся тем, что аминирование проводят в присутствии восстановителя триацетоксинатрийборгидрида при комнатной температуре, а в качестве аминирующего агента используют 1-этоксикарбонилпиперазин с последующим отщеплением от полупродукта 1-(2,3,4-триметоксибензил)-4-этоксикарбонилпиперазина этоксикарбонильной группы.