СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ Российский патент 2006 года по МПК A61K9/08 A61K31/726 A61K31/737 A61K47/34 A61P19/02 

Описание патента на изобретение RU2275190C1

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов.

Болезнями суставов страдают около 70% населения старше 45 лет. Они выражаются в виде болей в суставе, усиливающихся при движении, ощущении скованности. Воспалительные процессы сопровождаются припухлостью, изменением формы и очертаний суставов.

Кроме того, при артрологических заболеваниях суставов постепенно разрушается хрящ, покрывающий суставные поверхности, а также костная ткань и внутренняя поверхность суставной сумки.

В настоящее время широкое распространение в мировой медицинской практике для лечения болезней суставов (артритов, артрозов, остеохондроза и т.п.) получили лекарственные средства на основе сахаридов (хондроитинсульфат, соли глюкозамина), в основном в форме таблеток, капсул и в виде инъекций. Лечение этими препаратами не только уменьшает воспаление и боли в суставах, но и продуцирует восстановление разрушенной хрящевой ткани [Насонов Е.Л. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей, Ревматология, М., 2004; К.Pavelka, Archives Internal Medicine, №10, 2002, №7, 2003].

Наиболее близким к заявляемому средству по совокупности существенных признаков является известное средство для лечения артрологических зоболеваний, содержащее в качестве активной субстанции полисахарид - хондроитинсульфат с молекулярной массой 8000÷16000 Дальтон (8÷12 масс.%), консервант - бензиловый спирт (0,8÷1,2 масс.%) и воду (остальное) [патент РФ №2021812 от 13.04.1992 г., А 61 К 35/32, А 61 К 37/20, С 08 В 37/08].

Недостатки известного средства состоят в том, что при использовании в качестве хондропротективной составляющей полисахарида - хондроитинсульфата, обладающего полидисперсной высокой молекулярной массой (8000÷16000 Дальтон), ограничена диффузия активного ингредиента в зону сустава, что существенно снижает фармакокинетику поступления средства в кровяное русло и хрящ сустава при его внутримышечном введении, и, как следствие, невысоки биодоступность и эффекты ингибирования процесса разрушения хрящевой ткани и ее регенерации.

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - разработка эффективного лекарственного средства для лечения болезней суставов, сочетающего хондропротективное действие с высокими фармакокинетическими показателями и биодоступностью, а также расширение арсенала средств для лечения суставов.

Технический результат от использования изобретения заключается в повышении эффективности предлагаемого средства за счет увеличения биодоступности и скорости диффузии активной субстанции в зону сустава.

Указанный технический результат достигается предлагаемым средством для лечения болезней суставов, содержащим сахарид - хондроитинсульфат, консервант и воду, согласно изобретению оно дополнительно содержит сахарид - глюкозамина соль и неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, при следующем соотношении компонентов, мас.%

Хондроитинсульфат0,5÷20,0Глюкозамина соль1,0÷25,0Консервант0,1÷2,0Неионогенное поверхностно-активное вещество,в частности моноэфир олеиновой кислотыи полиоксиэтилированного сорбитана1,0÷5,0ВодаОстальное

Предпочтительно, что средство в качестве соли глюкозамина может содержать натриевые, или калиевые, или кальциевые соли сульфата глюкозамина или гидрохлорид глюкозамина.

Предпочтительно, что средство в качестве консерванта может содержать бензиловый спирт, метабисульфит натрия, нипагин, нипазол или другие консерванты, принятые в фармацевтической практике.

Одновременное введение в состав предлагаемого средства полисахарида - хондроитинсульфата и моносахарида - глюкозамина соли обеспечивает достижение известного синергетического эффекта в лечении артрологических заболеваний, поскольку экзогенный глюкозамин дополнительно продуцирует синтез хондроцитами эндогенных хондроитинсульфатов и протеогликанов, являясь их универсальным предшественником [Международный Медицинский журнал, №3, 2000 г.].

Варьирование в составе препарата в широком интервале соотношения полисахарид/моносахарид обеспечивает свободу выбора в создании лекарственных форм квалификаций Rapid, Mikst, Long с различной концентрацией активных ингредиентов и, как следствие, заданными фармакологической активностью фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками.

Указанные диапазоны концентраций ингредиентов являются оптимально приемлемыми, фармакологически значимыми и принятыми в лекарственной практике для аналогичных инъекционных форм данной фармакологической группы.

В качестве хондроитинсульфата могут быть использованы известные фармацевтические субстанции хондроитинсульфата, например, зарегистрированные в РФ или импортные субстанции, соответствующие требованиям USP 27 - Фармакопеи США 2004 г. издания.

В качестве соли глюкозамина могут быть использованы известные фармацевтические субстанции (зарегистрированные в РФ или импортные, соответствующие требованиям Фармакопеи США 27 издания): гидрохлорид глюкозамина, натриевая, или калиевая, или кальциевая соль сульфата глюкозамина.

Предпочтительным является использование динатриевой соли сульфата глюкозамина и гидрохлорида глюкозамина.

Низкая молекулярная масса этих сахаридов (573,3 и 215,0 Дальтон, соответственно) и их высокая фармакологическая активность [Е.С.Цветкова, Научно-практическая ревматология, №2, 2003] в лечении болезней суставов обеспечивают создание эффективных хондропротективных средств.

Отличительным признаком данного технического решения также является введение в состав предлагаемого средства неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ), в частности моноэфира олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, в количестве 1,0÷5,0 мас.%. Введение в состав предлагаемого средства неионогенного ПАВ в данном количестве существенно влияет на увеличение фармакокинетики и биодоступности активного ингредиента и, как следствие, на усиление его противовоспалительного и хондропротективного действия.

Как нами было экспериментально установлено, это влияние обусловлено тем, что неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, существенно ускоряет транспорт активного ингредиента в кровяное русло живого организма и, как следствие, повышает его биодоступность и удельное содержание активного ингредиента в зоне сустава. Указанное увеличение биодоступности активного ингредиента и его удельного содержания в зоне сустава связано со способностью неионогенным ПАВ создавать в растворе супрамолекулярную структуру, которая позволяет изменять состояние среды в микроокружении сахарида.

Неионогенное поверхностно-активное вещество - моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана имеет торговое название Полисорбат 80. В Российской Федерации оно зарегистрировано под названием Твин 80 (регистрационный номер 69/110/12) и производится по ФС 42-2540-88 и ТУ 6-14-938-79.

Полисорбат 80 в качестве вспомогательного вещества для фармацевтической практики описан в действующих USP 27, ЕР 4, ВР 2004. Полисорбат 80 находит в настоящее время широкое применение в космецевтике и в ряде лекарственных препаратов Пегасис (Роше, Франция), Вепезид (Бристол Майерс Сквибб, Италия), Эпотос (Лемери, Мексика) и др.

Как известно, новое направление развития химии «Супрамолекулярная химия» дает объяснение необычных форм состояния в воде определенных видов дифильных органических молекул [Ж.-М.Лен «Супрамолекулярная химия». Концепции и перспективы. Новосибирск, 1998]. Наиболее яркими дифильными свойствами с образованием активных организованных сред обладают молекулы и ионы поверхностно-активных веществ (ПАВ), в частности полисорбаты, особенно в присутствии ионогенных полимерных систем. Области использования организованных сред чрезвычайно разнообразны. В медицине и фармакологии их применяют, например, для увеличения растворимости веществ, транспорта лекарств в организмах, приготовления мазей, гелей. В химии и биохимии организованные среды применяют в реакциях трансмембранного транспорта, неорганическом и органическом синтезе, полимеризации, межфазном и мицеллярном катализе.

Предлагаемое средство относится к фармакологической группе - 8.8. Корректор метаболизма костной и хрящевой ткани (Регистр лекарственных средств России, 2004 г.).

Способ получения предлагаемого средства заключается в следующем: хондроитинсульфат, глюкозамина соль, консервант и неионогенное ПАВ, в частности Твин 80, растворяют в воде при повышенной температуре, затем полученный раствор стерильно фильтруют, доводят раствор до приемлемого значения рН добавлением нейтрализующих агентов, с последующей расфасовкой полученного раствора.

Контроль количественного содержания компонентов (хондроитинсульфат, глюкозамин, консервант) в предлагаемом средстве проводился по известным методикам, принятым для аналогичных лекарственных форм, зарегистрированных в РФ и содержащих активные ингредиенты (метод спектрофотометрии, нефелометрическое титрование).

Примеры конкретного получения предлагаемого средства

Пример 1. 90 г хондроитинсульфата, 10 г глюкозамина сульфата×2NaCl, 10 г бензилового спирта и 30 г Твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 860 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 8,0 добавлением раствора натрия гидроксида или хлористоводородной кислоты и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В конечном препарате в 1 г содержится 90 мг хондроитинсульфата (9 мас.%), 10 мг глюкозамина сульфата×2NаСl (1,0 мас.%), 10 мг бензилового спирта (1 мас.%), 30 мг Твина 80 (3 мас.%) и 860 мг воды.

Пример 2. Пример 2 осуществляют, как пример 1, только в качестве консерванта берут метабисульфит натрия.

Пример 3. Пример 3 осуществляют, как пример 1, только в качестве консерванта берут нипагин.

Пример 4. Пример 4 осуществляют, как пример 1, только в качестве консерванта берут нипазол.

Пример 5. 200 г хондроитинсульфата, 10 г глюкозамина гидрохлорида, 1 г метабисульфита натрия и 50 г Твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 739 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 8,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В конечном препарате в 1 г содержится 200 мг хондроитинсульфата (20 мас.%), 10 мг глюкозамина гидрохлорида (1 мас.%), 1 мг метабисульфита натрия (0,1 мас.%), 50 мг Твина 80 (5,0 мас.%) и 739 мг воды.

Пример 6. Пример 6 осуществляют, как пример 5, только в качестве консерванта берут бензиловый спирт.

Пример 7. Пример 7 осуществляют, как пример 5, только в качестве консерванта берут нипагин.

Пример 8. Пример 8 осуществляют, как пример 5, только в качестве консерванта берут нипазол.

Пример 9. Пример 9 осуществляют, как пример 5, только в качестве соли глюкозамина берут натриевую соль глюкозамина сульфата.

Пример 10. Пример 10 осуществляют, как пример 9, только в качестве консерванта берут бензиловый спирт.

Пример 11. Пример 11 осуществляют, как пример 9, только в качестве консерванта берут нипагин.

Пример 12. Пример 12 осуществляют, как пример 9, только в качестве консерванта берут нипазол.

Пример 13. Пример 13 осуществляют, как пример 5, только в качестве соли глюкозамина берут калиевую соль глюкозамина сульфата.

Пример 14. Пример 14 осуществляют, как пример 13, только в качестве консерванта берут бензиловый спирт.

Пример 15. Пример 15 осуществляют, как пример 13, только в качестве консерванта берут нипагин.

Пример 16. Пример 16 осуществляют, как пример 13, только в качестве консерванта берут нипазол.

Пример 17. Пример 17 осуществляют, как пример 5, только в качестве соли глюкозамина берут кальциевую соль глюкозамина сульфата.

Пример 18. Пример 18 осуществляют, как пример 17, только в качестве консерванта берут бензиловый спирт.

Пример 19. Пример 19 осуществляют, как пример 17, только в качестве консерванта берут нипагин.

Пример 20. Пример 20 осуществляют, как пример 17, только в качестве консерванта берут нипазол.

Пример 21. 5 г хондроитинсульфата, 250 г кальциевой соли сульфата глюкозамина, 20 г нипагина и 10 г Твина 80 растворяют при температуре не выше 65°С в 715 мл дистиллированной воды. Раствор стерильно фильтруют, доводят рН до 8,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Препарат фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы. В конечном препарате в 1 г содержится 5 мг хондроитинсульфата (0,5 мас.%), 250 мг глюкозамина гидрохлорида (25 мас.%), 20 мг нипагина (2,0 мас.%), 10 мг Твина 80 (1,0 мас.%) и 715 мг воды.

Пример 22. Пример 22 осуществляют, как пример 21, только в качестве консерванта берут бензиловый спирт.

Пример 23. Пример 23 осуществляют, как пример 21, только в качестве консерванта берут метабисульфит натрия.

Пример 24. Пример 24 осуществляют, как пример 21, только в качестве консерванта берут нипазол.

Пример 25. Пример 25 осуществляют, как пример 21, только в качестве соли глюкозамина берут калиевую соль глюкозамина сульфата.

Пример 26. Пример 26 осуществляют, как пример 25, только в качестве консерванта берут бензиловый спирт.

Пример 27. Пример 27 осуществляют, как пример 25, только в качестве консерванта берут метабисульфит натрия.

Пример 28. Пример 28 осуществляют, как пример 25, только в качестве консерванта берут нипазол.

Пример 29. Пример 29 осуществляют, как пример 21, только в качестве соли глюкозамина берут натриевую соль глюкозамина сульфата.

Пример 30. Пример 30 осуществляют, как пример 29, только в качестве консерванта берут бензиловый спирт.

Пример 31. Пример 31 осуществляют, как пример 29, только в качестве консерванта берут метабисульфит натрия.

Пример 32. Пример 32 осуществляют, как пример 29, только в качестве консерванта берут нипазол.

Пример 33. Пример 33 осуществляют, как пример 21, только в качестве соли глюкозамина берут гидрохлорид глюкозамина.

Пример 34. Пример 34 осуществляют, как пример 33, только в качестве консерванта берут бензиловый спирт.

Пример 35. Пример 35 осуществляют, как пример 33, только в качестве консерванта берут метабисульфит натрия.

Пример 36. Пример 36 осуществляют, как пример 33, только в качестве консерванта берут нипазол.

Эффективность действия предлагаемого средства в эксперименте изучали по фармакокинетике содержания сахарида в крови и суставе кроликов. В эксперименте использованы кролики породы шиншилла массой 3,0÷3,5 кг. Предлагаемое средство, полученное в условиях примера 1, вводили внутримышечно в дозе 200 мг/кг. Забор крови проводили до введения препарата и через 0,5, 1, 4, 24, 48 и 72 часа. Через 48 и 72 часа удаляли суставный хрящ большеберцовой и бедренной кости. Для определения суммарного содержания сахаридов (ГА) в крови и хряще применена методика Карякиной. Результаты экспериментов представлены в таблице 1.

В качестве сравнения приведены данные по известному средству (прототип), содержащему то же количество сахарида и консерванта, как и предлагаемое средство.

Таблица 1Лекарственное средствоПоказатели (n=20)Время забора крови, хряща (час)Исходный0,514244872предлагаемоеКонцентрация ГА в крови, мг/л10,0120150120505046Содержание ГА в хряще, мг/г22-3751-5250Известное (прототип)Концентрация ГАГ в крови, мг/л8,0609060402730Содержание ГАГ в хряще, мг/г22--29-3132

Как следует из полученных данных, введение в состав предлагаемого средства смеси сахаридов и неионогенного ПАВ - Твина 80 обеспечивает по сравнению с прототипом повышение на 40-60% содержания ГА в крови и хряще сустава, при существенно более высокой фармакокинетике поступления ГА в кровь и хрящ кроликов.

Сравнительная оценка противовоспалительного действия, подтвердившая высокую эффективность предлагаемого средства, изучена в опытах на кроликах на модели хронического синовита по принятой методике [Т.Ю.Смирнова. Хим.-фарм. журнал, №12, с.1520, 1989 г.] (таблица 2).

Таблица 2Лекарственное средствоПоказатели (n=20)Уменьшение отека лапы у пролеченных кроликов, %Очень хороший и хороший эффектУмеренный эффектОтсутствие эффектаПредлагаемое79201Известное (прототип)541531

Сравнительная оценка хондропротективного действия изучена в опытах на кроликах рентгенографически по изменению размера суставной щели по принятой методике (таблица 3).

Таблица 3СредствоПоказатели (n=20)Уменьшение размера суставной щелиОчень хороший и хороший эффектУмеренный эффектОтсутствие эффектаПредлагаемое68248Известное (прототип)411940

Проведенные биологические исследования безвредности предлагаемого средства показали, что при однократном введении средства в дозах, в 100-1000 раз превышающих минимальные терапевтические для человека, он практически не токсичен.

Предлагаемое средство стабильно в течение 2 лет наблюдения.

Предварительные клинические испытания средства подтвердили его высокую хондропротективную и противовоспалительную активность при его хорошей переносимости при лечении артритов, артрозов и остеохондроза.

Похожие патенты RU2275190C1

название год авторы номер документа
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2005
  • Васюков Сергей Ефимович
  • Нестерова Евгения Ивановна
  • Александрова Татьяна Юрьевна
  • Маслова Ольга Юрьевна
  • Иванова Ольга Викторовна
RU2275199C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2005
  • Васюков Сергей Ефимович
  • Нестерова Евгения Ивановна
  • Александрова Татьяна Юрьевна
  • Маслова Ольга Юрьевна
  • Есенкова Надежда Евгеньевна
RU2282437C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2007
  • Кабишев Константин Эдуардович
RU2353349C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2005
  • Васюков Сергей Ефимович
  • Александрова Татьяна Юрьевна
  • Новожилова Татьяна Ивановна
  • Лангнер Алексей Александрович
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2290922C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2004
  • Васюков Сергей Ефимович
  • Александрова Татьяна Юрьевна
  • Младенцев Андрей Леонидович
  • Иксанов Рустам Мунирович
RU2271812C1
ЛИОФИЛИЗИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНО-ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Виноградов Валентин Антонович
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2458693C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2004
  • Васюков Сергей Ефимович
  • Александрова Татьяна Юрьевна
  • Младенцев Андрей Леонидович
  • Иксанов Рустам Мунирович
RU2271811C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2005
  • Васюков Сергей Ефимович
  • Александрова Татьяна Юрьевна
  • Новожилова Татьяна Ивановна
  • Лангнер Алексей Александрович
  • Боровиков Виталий Эдуардович
RU2292203C1
НАРУЖНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ 2007
  • Лазарев Александр Александрович
  • Селищева Алла Анатольевна
  • Антошина Светлана Валерьевна
  • Сингх Сатиендра Кумар
RU2377974C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2004
  • Васюков С.Е.
  • Александрова Т.Ю.
  • Младенцев А.Л.
  • Иксанов Р.М.
RU2260432C1

Реферат патента 2006 года СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к средствам для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов. Изобретение заключается в том, что средство содержит сахариды - хондроитинсульфат (0,5÷20,0 мас.%) и глюкозамина соль (1,0÷25,0 мас.%), консервант (0,1÷2,0 мас.%), неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, (1,0÷5,0 мас.%) и воду (остальное). Изобретение обеспечивает повышение эффективности предлагаемого средства за счет увеличения биодоступности скорости диффузии активных субстанций в зону сустава. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 275 190 C1

1. Средство для лечения болезней суставов, содержащее сахарид - хондроитинсульфат, консервант и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит сахарид - глюкозамина соль и неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Хондроитинсульфат0,5÷20,0Глюкозамина соль1,0÷25,0Консервант0,1÷2,0Неионогенное поверхностно-активноевещество, в частности моноэфиролеиновой кислоты и полиоксиэтилированногосорбитана1,0÷5,0ВодаОстальное

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве соли глюкозамина оно может содержать натриевую, или калиевую, или кальциевую соль сульфата глюкозамина или гидрохлорид глюкозамина.3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве консерванта оно может содержать бензиловый спирт, метабисульфит натрия, нипагин, нипазол.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2275190C1

СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1992
  • Коростин В.И.
  • Меркишева З.А.
  • Белова В.В.
  • Кирьянов Н.А.
  • Васюков С.Е.
  • Фиалкова М.А.
  • Новохатский А.С.
  • Хлябич Г.Н.
RU2021812C1
ХОНДРОИТИНАЗА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ВКЛЮЧАЮЩИЕ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 1993
  • Нобуказу Хасимото
  • Хидео Мотизуки
  • Акио Хамаи
  • Синити Исикава
  • Мисако Торикаи
  • Исао Мияти
RU2144833C1
СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА ХОНДРОИТИНСУЛЬФАТА 2001
  • Хлябич Г.Н.
  • Пак М.Ф.
  • Бондарева Л.Н.
  • Пак Т.В.
  • Персанова Л.В.
  • Колдышев А.Е.
  • Кондратьев В.С.
RU2200018C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО АРТРИТА 2000
  • Овчинникова Н.М.
  • Митрофанов В.А.
  • Федотова М.В.
RU2169560C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ 2003
  • Младенцев А.Л.
  • Иксанов Р.М.
  • Биктимирова И.О.
  • Хисматуллин Р.И.
RU2239438C1
JP 5039224 А, 19.02.1993.

RU 2 275 190 C1

Авторы

Васюков Сергей Ефимович

Нестерова Евгения Ивановна

Александрова Татьяна Юрьевна

Маслова Ольга Юрьевна

Моругина Людмила Валентиновна

Даты

2006-04-27Публикация

2005-04-06Подача