Способ неинвазивной диагностики алкогольной болезни печени у мужчин Российский патент 2024 года по МПК A61B8/00 G01N33/487 

Изобретение относится к медицине и касается способа неинвазивной диагностики алкогольной болезни печени (АБП) у мужчин.

Сведения о распространенности АБП на сегодняшний день противоречивы и окончательно не определены. В то же время, есть данные, что на долю этого заболевания приходиться около 30% всех хронических поражений печени (O’Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. Alcoholic liver disease. Hepatology. 2010; 51:307–328, DOI:10.1002/hep.23258). В другом исследовании, показано, что в структуре гепатологических заболеваний, доля АБП составляет 23,6% и занимает второе место после неалкогольной жировой болезни печени (Setiawan V.W., Stram D.O., Porcel J. et al. Prevalence of chronic liver disease and cirrhosis by underlying cause in understudied ethnic groups: the multiethnic cohort. Hepatology.2016;64:1969–1977, DOI:10.1002/hep.28677). В то же время, по данным этого же метаанализа, АБП как причина цирротической трансформации печени уверенно лидирует и составляет долю в 38,2%. Cкрининг заболеваний печени, проведенный среди 5000 жителей Москвы, продемонстрировал, что распространенность АБП в популяции этого города составляет 6,9% (Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе / А.Г. Комова, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2014. – № 5. – С. 36–41).

Биопсия с последующим морфологическим исследованием является общепринятым «золотым стандартом» диагностики АБП (Stickel F., Datz C., Hampe J. et al. Pathophysiology and management of alcoholic liver disease: update 2016. Gut and Liver.2017;11(2):173–188;DOI:10.5009/gnl16477). Недостатками метода являются угроза сопутствующих осложнений во время и после манипуляции, неверная трактовка полученных результатов ввиду малого количества исследуемого материала, широкая вариабельность результатов у разных исследователей, а также отсутствие возможности динамической оценки фиброза. Перечисленные обстоятельства послужили триггером для поиска новых надежных и безопасных неинвазивных методов диагностики АБП.

Лабораторными признаками АБП являются макроцитоз (увеличение среднего объема эритроцитов), повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), преимущественное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) (Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени / Маевская М.В., Морозова М.А., Ивашкин В.Т. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2011. – № 1. – С. 4–10.). Необходимо отметить, что указанные показатели не отличаются высокими значениями чувствительности и специфичности.

Наиболее близким к заявляемому является способ диагностики стеатоза печени по биохимическим маркерам, получившим название «ФиброМакс» (Poynard Т., Lassailly G., Diaz E., Clement K., Canazzo R., Tordjman J., Munteanu M. et al. Performance of biomarkers FibroTest, ActiTest, SteatoTest, and NashTest in patients with severe obesity: meta analysis of individual patient data. PLoS One. 2012.7(3):e30325, патент РФ RU2403576C2). Показатель рассчитывается на основании концентрации 10 биохимических маркеров крови: α-2-макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеина А1, общего билирубина, ГГТП, аланинаминотрансферазы, АСТ, общего холестерина, триглицеридов, глюкозы натощак. Основным ограничением метода является значительное количество необходимых показателей, а также высокая стоимость, препятствующая его применению в широкой практике.

Цель изобретения – повысить эффективность диагностики АБП у мужчин для улучшения профилактики этого заболевания и лечения. В основу изобретения положена задача – создать такой способ неинвазивной диагностики АБП у мужчин, который, используя обычные клинические данные, не требует дополнительных исследований, вмешательств, квалификации, затрат и ресурсов при выполнении.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе неинвазивной диагностики АБП у мужчин для индивидуальной экспресс-оценки риска возникновения этого заболевания используют формулу:

P = 1 / (1 + e^-z),

где P – вероятность наличия АБП, е (математическая константа) = 2,72; a Z – вспомогательная функция:

Z = –55,812+0,143×A+5,015×B+7,022×C+2,169×D

где A – уровень ГГТП (ед/л), B – степень дисбактериоза кишечника (0 – 4), C – частота употребления алкогольных напитков (алкоголизации) по опроснику AUDIT (0 – никогда, 1 – 1 раз в месяц и реже, 2 – 2-4 раза в месяц, 3 – 2-3 раза в неделю, 4 – 4 раза в неделю и чаще), D – краниокаудальный размер правой доли печени (ККРПДП) при УЗИ (см)

Изобретение поясняется фиг.1, на которой представлена зависимость вероятности наличия АБП от значения логистической функции P с помощью ROC-анализа; фиг.2, на которой показано пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена.

При отборе группы предикторов, которые будут включены в конечную модель, производилась оценка информативности каждого из них в дисперсионном однофакторном анализе с произведением их экспертной оценки.

Анализ зависимости предикторов модели и вероятности НАЖБП, нескорректированное соотношение шансов (COR – crude odds ratio) и скорректированное соотношение шансов (AOR – adjusted odds ratio) представлены в таблице 1.

Таблица 1

Характеристики связи предикторов модели с вероятностью выявления АБП

Предикторы COR; 95% ДИ p AOR; 95% ДИ p ГГТП 1,084; 1,046–1,124 <0,001* 1,153; 1,006–1,322 0,040* Степень дисбиоза 23,936;
7,23–79,202 <0,001* 150,61;
4,242–5350,793 0,006* Частота алкоголизации 8,802;
3,842–20,166 <0,001* 1120,69;
5,737–21904,9 0,009* ККРПДП 1,661; 1,297–2,130 <0,001* 8,750; 1,415–54,109 0,020*

* – влияние предиктора статистически значимо (p<0,05)

При оценке зависимости вероятности наличия АБП от значения логистической функции P с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (Фиг. 1).

Площадь под ROC-кривой составила 0,998±0,005 с 95% ДИ: 0,988–1,000, что характеризует качество диагностической модели как отличное.

Полученная модель была статистически значимой (p<0,001), Чс модели составила 98,0%, Сп – 97,0%. Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 95,3% наблюдаемой дисперсии показателя «наличие АБП».

Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому

соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,382. Наличие прогнозировалось при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей (фиг.2).

Рассмотрим на примерах валидность полученной формулы.

Пример 1.

Пациент С., 42 лет, поступил в клинику госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова для прохождения углубленного медицинского обследования. Антропометрические показатели: рост 180 см, масса тела 80 кг, индекс массы тела 24,7 кг/м², окружность талии 88 см. Сумма баллов при ответе на 1 вопрос опросника AUDIT составила 2 балла. В биохимическом анализе крови: ГГТП 90 ед., глюкоза 5,5 ммоль/л, общий холестерин 5,2 ммоль/л, АЛТ 28 ед/л, АСТ 36 ед/л. При исследовании микрофлоры кишечника выявлено нарушение микробиома 2 степени. Результаты ультразвукового исследования печени: размеры не увеличены, величина ККРПД печени 11,5 см, сомнительные признаки диффузных изменений.

Вставляем значение переменных в уравнение:

Z= –55,812+0,143×90+5,015×2+7,022×2+2,169×11,5=

–55,812+12,87+10,03+14,044+24,94= 6,072

Вероятность наличия АБП рассчитывали по формуле:

P = 1/(1+e^-z) =1/(1+2,72^–6,072) = 1/(1+0,0023) = 1/1,0023 = 0,997 или 99,7%

Значение 0,997 выше порогового уровня, что свидетельствует о наличии АБП.

Было назначено дополнительное обследование с помощью диагностической панели ФиброМакс, при котором выявлено алкогольное поражение печени 1 степени по шкале Аш-тест с фиброзом F1, стеатозом S2 и активностью A2. При выписке из стационара, пациенту в том числе были даны соответствующие рекомендации по отказу от приема алкоголя.

Пример 2

Пациент А., 37 лет, находился на обследовании в клинике госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова по поводу выявленной артериальной гипертензии. При измерении антропометрических показателей масса тела составила 82 кг, рост 180 см, ИМТ 25,3 кг/м², ОТ 88 см. Сумма баллов при ответе на 1 вопрос опросника AUDIT составила 2 балла. В биохимическом анализе крови: общий холестерин 5,1 ммоль/л, липопротеины высокой плотности 1,4 ммоль/л, глюкоза 5,5 ммоль/л, АЛТ 25 ед/л, АСТ 23 ед/л, ГГТП 43 ед/л. При исследовании микрофлоры кишечника выявлено нарушение микробиома 2 степени. При ультразвуковом исследовании печени верифицированы незначительные диффузные изменения, ККРПД 11,1 см.

Вставляем значение переменных в уравнение:

Z= –55,812+0,143×43+5,015×2+7,022×2+2,169×11,1=

–55,812+6,149+10,03+14,044+24,07= –1,519

Вероятность наличия АБП рассчитывали по формуле:

P = 1/(1+e^-z) =1/(1+2,72^1,519) =1/(1+ 4,572)=1/5,572=0,179 или 17,9%

Значение 0,179 ниже порогового уровня, что свидетельствует об отсутствии АБП. Было назначено дополнительное обследование с помощью диагностической панели ФиброМакс, при котором алкогольное поражение печени выявлено не было.

Изобретение относится к медицине, а именно к ультразвуковой диагностике и гепатологии, и может быть использовано для неинвазивной диагностики алкогольной болезни печени (АБП) у мужчин. При выявлении наличия алкогольной болезни печени у мужчин проводят ультразвуковое исследование и определяют краниокаудальный размер правой доли печени, уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), степень дисбактериоза кишечника, частоту употребления алкогольных напитков по опроснику AUDIT. Используя полученные данные, по заданной формуле вычисляют вероятность наличия заболевания. Способ позволяет повысить эффективность диагностики алкогольной болезни печени у мужчин за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 2 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ неинвазивной диагностики алкогольной болезни печени у мужчин, отличающийся тем, что вероятность наличия алкогольной болезни печени Р определяют по формуле:

P=1/(1+e^-z), где Z - вспомогательная функция:

Z = -55,812+0,143×A+5,015×B+7,022×C+2,169×D,

где A - уровень гамма-глутамилтранспептидазы, ед./л;

B - степень дисбактериоза кишечника, 0-4;

C - частота употребления спиртных напитков по опроснику AUDIT:

0 - никогда, 1 - 1 раз в месяц и реже, 2 - 2-4 раза в месяц, 3 - 2-3 раза в неделю, 4 - 4 раза в неделю и чаще;

D - краниокаудальный размер правой доли печени при ультразвуковом исследовании, см; затем делают вывод о наличии алкогольной болезни печени, если P≥0,382.