Ди[(фуран-3-карбоксилато-О)-(2,9-диметил-1,10-фенантролин-N,N')-медь(II)], обладающий антипролиферативной и антимикобактериальной активностью Российский патент 2024 года по МПК C07F1/08 A61K31/555 A61P35/00 A61P31/06 

Изобретение относится к координационным соединениям металлов, характеризующимся антипролиферативной и антимикобактериальной активностью, и может быть использовано в химиотерапии рака и туберкулеза.

Основными металлосодержащими препаратами в химиотерапии рака, обладающими антипролиферативным эффектом, являются платиносодержащие координационные соединения (цисплатин, карбоплатин, недаплатин и др.). Однако ряд выявленных недостатков Pt-комплексов (плохая растворимость, нефротоксичность) обусловливает активный поиск металлосодержащих молекул, обладающих противоопухолевыми свойствами. Среди соединений, отличных от платины, потенциально востребованными являются комплексы меди(II). Медь, как эссенциальный металл, содержится во всех живых организмах и является важным элементом в биохимии роста и развития клетки, функционировании ферментов и белков, участвующих в энергетическом обмене, дыхании и синтезе ДНК (цитохромоксидаза, супероксиддисмутаза, аскорбатоксидаза, тирозиназа и др.), участвует в удалении свободных радикалов из клетки, выполняет роль каталитического кофактора в окислительно-восстановительной химии митохондрий, всасывании железа и т.д. В частности, установлено, что аминокислотные комплексы меди(II) обладают антибластомными свойствами [D. R. Williams. Anticancer drug design involving complexes of amino-acids and metal ions // Inorganica Chimica Acta Reviews, 1972, 6, 123-133; E. M. Treshchalina, A. L. Konovalova, M. A. Presnov et al. Doklady AS USSR, 1979, 248, 1273].

Еще одной важной областью химиотерапии, основанной на подавлении роста и уничтожении смертельных для организма патогенов, является лечение туберкулеза. В данной области координационные соединения меди (II) также имеют большой потенциал. Например, показано, что противотуберкулезный препарат «Элескломол», находящийся на второй стадии клинических испытаний в Мексике, в десятки раз становится эффективнее после координации к меди(II) [А. Н. Ngwane, R.-D. Petersen, В. Baker et al. The evaluation of the anti-cancer drug elesclomol that forms a redox-active copper chelate as a potential anti-tubercular drug // IUBMB Life, 2019, 71(5), 532-538].

Известен комплекс меди(II) с 1,10-фенантролином и имидазолом [Патент RU 2190616], обладающий антипролиферативным по отношению к опухолевым клеткам и антибактериальным действием.

В качестве основного недостатка данного изобретения необходимо отметить возможную недостоверность предлагаемой формулы изобретения, поскольку авторами: 1) не представлены количественные данные по выходу целевого продукта; 2) не подтверждена кристаллическая структура целевого продукта с помощью рентгеноструктурного анализа, обязательного для потенциального лекарственного препарата на основе координационного соединения; 3) не определена чистота целевого продукта, что лишает доказательности отсутствие смеси продуктов в одной заявленной форме соединения в полученном синем осадке.

Техническим результатом настоящего изобретения стало создание нового оригинального координационного соединения меди(II) с анионами 3-фуранкарбоновой кислоты и N-донорным лигандом 2,9-диметил-1,10-фенантролином, с достоверно подтвержденной структурой, предназначенного для целей химиотерапии.

Технический результат достигается тем, что предложено координационное соединение ди[(фуран-3-карбоксилато-O)-(2,9-диметил-1,10-фенантролин-N,N')-медь(II)] формулы

обладающее антипролиферативным действием по отношению к раковым клеткам и антимикобактериальной активностью.

Кристаллическая структура продукта в первую очередь подтверждена рентгеноструктурным анализом, чистота - элементным анализом.

Антипролиферативные свойства показаны в экспериментах по биологическому тестированию in vitro и in vivo на адекватных моделях злокачественного роста. Определена антимикобактериальная активность in vitro в отношении референтного штамма Mycobacterium tuberculosis H₃₇R_v.

Далее полученное соединение обозначали как КСЕН-1.

Изобретение проиллюстрировано следующими фигурами.

Фиг. 1. Микрофотографии клеток линии SKOV3 в отсутствие (контроль) и в присутствии КСЕН-1 в диапазоне концентраций 0,25-5 мкМ после инкубации с МТТ-реагентом.

Фиг. 2. Анализ FITC Аннексии V÷PI окрашивания клеток линии SKOV3 в присутствии КСЕН-1.

Фиг. 3. Динамика роста меланомы В16 под действием КСЕН-1 в дозах 1,0 мг/кг (пунктир), 2,5 мг/кг (точка-тире) или 5,0 мг/кг (тире), введенного однократно внутрибрюшинно через 48 часов после п/к трансплантации.

Нижеприведенные примеры на способ получения и оценку свойств иллюстрируют, но не ограничивают предложенное техническое решение.

Пример 1 (способ получения)

Навеску Cu(OAc)2⋅Н₂О (0,200 г, 1 ммоль) и 3-фуранкарбоновой кислоты (0,224 г, 2 ммоль) растворяли в 20 мл метилового спирта. К полученной суспензии добавляли 2,9-диметил-1,10-фенантролин (0,208 г, 1 ммоль), растворенный в 10 мл метилового спирта, и выдерживали реакционную смесь при 55°С в течение 3 ч. Полученный желто-зеленый раствор отфильтровывали в шленк. Концентрировали до 20 мл, через сутки наблюдали образование призматических кристаллов салатового цвета, которые отделяли от маточного раствора декантацией и сушили на воздухе. Выход продукта составил 0,42 г (85%). Растворимость в воде - 5 мг/мл. По результатам элементного анализа найдено, %: С 58,38; Н 3,69; N 5,53 (для C₂₄H₁₈O₆N₂Cu вычислено, %: С 58,36; Н 3,67; N 5,67). По данным рентгеноструктурного анализа C₂₄H₁₈CUN₂O₆, М = 493.94 г/моль, моноклинная пространственная группа С2/с, а=19.6613(15), b=9.9199(8), с=10.6118(8)Ǻ, β =93.336(3), V=2066.2(3) Ǻ³, d_выч=1.588 г/см₃, Z=4, угол сканирования 2.30°<θ<29.998°, μ(Мо)=1.10 мм^-1, измерено 11038 отражений, 2569 из которых с I≥2σ, R_int=0.0399, R₁=0.0336 и wR₂=0.0714 по наблюдаемым рефлексам с F>2σ(F²) и R₁=0.0440 и wR₂=0.0746 по всем отражениям, число уточняемых параметров - 164. Согласно полученным данным катион комплексообразователя Cu²⁺ монодентатно координирует два аниона 3-фуранкарбоновой кислоты и хелатно-связанную молекулу 2,9-диметил-1,10-фенантролина.

ИК-спектр (режим НПВО, ν/см^-1): 3670 уш. сл, 3117 сл, 3064 сл, 2981 уш. ср, 2904 уш. ср, 1989 о. сл, 1694 о. сл, 1682 сл, 1575 о. с, 1553 о. с, 1501 о. с,1395 о. с, 1346 о. с, 1200 с, 1149 с, 1070 с, 1005 ср, 967 ср, 867 с, 805 с, 780 о. с, 658 ср, 605 ср, 559 ср, 463 с, 417 ср.

Пример 2 (антипролиферативное действие по отношению к раковым клеткам in vitro)

Антипролиферативное действие КСЕН-1 оценивали in vitro по ингибированию пролиферации злокачественных клеток, а также по способности индуцировать апоптоз (программированную гибель).

Ингибирование пролиферации соединения КСЕН-1 в диапазоне концентраций от 0,25 мкМ до 5 мкМ оценивали на линиях опухолей человека SKOV3 (рак яичников), MCF7 (гормонозависимый рак молочной железы) и А172 (глиобластома) стандартным МТТ-тестом [Anticancer Drug Development Guide. Preclinical screening, clinical trials, and approval. Second edt.//edt. by B.A. Teicher and P.A. Andrews. - Humana Press. - Totowa. - New Jersey. - 2004. - p. 450; Трещалина E.M., Жукова O.C., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств // В кн. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая». - М.: изд. Гриф и К. - 2012. - гл. 39. стр. 642-657; Жукова О.С., Киселевский М.В., Фетисова Л.В. и др. Сравнительное исследование цитотоксической активности новых нитрозильных железо-серных комплексов на опухолевых клетках человека in vitro // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2020. №1. стр. 12-19]. МТТ-тест основан на способности дегидрогеназ живых метаболически активных клеток восстанавливать бесцветный МТТ-реагент (3,4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтетразолиум бромид) до голубых кристаллов формазана, растворимых в ДМСО. Оптическое поглощение (ОП) растворов ДМСО измеряли на счетчике оптического поглощения «Multiskan MS» («Labsistem») при λ=540 нм. Расчет выполняли по формуле:

(Ti/C)×100%,

где Ti - значения ОП по окончании инкубации с соединением и С - значение ОП контрольных образцов без соединения в конце эксперимента. Ошибка измерений не превышала 5%.

Графическим методом определяли общепринятый показатель цитотоксичности - 50%-ную ингибирующую концентрацию (inhibition concentration, IC₅₀). Критерием активности служило значение IC₅₀≤100 мкМ, которое свидетельствует об избирательности цитотоксического действия агента в отношении злокачественных клеток. Изменение интенсивности окрашивания клеток МТТ-реагентом оценивали на микроскопе «Axiovert» («Zeiss»). Результаты показаны на Фиг. 1. Видно, что КСЕН-1 вызывает гибель клеток SKOV3 при IC₅₀=2,6 мкМ. Для клеток MCF7 и А172 цитотоксичность КСЕН-1 была более выраженной, о чем свидетельствуют более низкие ингибирующие концентрации, соответственно 1С₅₀=2,0 мкМ и 1,1 мкМ. Применение критической концентрации 100 мкМ приводило к гибели >80% всех типов клеток. Полученные результаты соответствуют изменению интенсивности окрашивания МТТ-реагентом на микрофотографиях. Установленные действующие концентрации КСЕН-1, которые существенно меньше критерия, свидетельствуют о высокой избирательности цитотоксического действия.

Способность КСЕН-1 индуцировать апоптоз клеток SKOV3 тестировали стандартными методом проточной цитометрии по уровню флуоресценции на цитофлуориметре NovoCyte (ACEA Biosciences, США). Использовали реагент FITC Аннексин V (FITC Annexin V Apoptosis Detection Kit 1” фирмы BD Biosciences, USA), включающий конъюгированный с флуоресцентной меткой аннексии V, иодид пропидия (PI) и связывающий буфер.

Суспендированные в связывающем буфере клетки, смешивали с флуоресцеин-конъюгированным аннексином V и PI и после 10 мин инкубации анализировали. Флуоресценцию FITC-аннексина определяли в канале для FITC, a PI - в канале для PerСРСу5.5 прибора. Сочетание аннексина V/FITC с PI использовано для выделения различных фенотипов клеток: немеченые - не находятся в апоптозе; связанные только с аннексином V/FITC - находятся в апоптозе; связанные с аннексином V/FITC и окрашенные PI - находятся в некрозе. Так выделяли апоптозные, некротизированные и жизнеспособные клетки [Van Engeland М., Ramaekers F.C., Schutte В. et al. Cytometry. 1996, V. 24, р. 131-139]. Результаты получали в виде распределения флуоресцентного сигнала окрашенных клеток, см. Фиг. 2. В левом нижнем квадрате определяли живые клетки; в правом нижнем - позитивные FITC Аннексин V (Аннексин V+); в левом верхнем - окрашенные PI; в правом верхнем - окрашенные PI и Аннексии V+клетки. Количественную оценку результатов проводили по процентному содержанию окрашенных и неокрашенных клеток в общем числе клеток. Из Фиг. 2. можно видеть, что после воздействия КСЕН-1 10% клеток АннексииV÷/SKOV3 находится на стадии раннего апоптоза. Это свидетельствует о запуске апоптотического пути гибели опухолевых клеток.

Пример 3 (антипролиферативное действие по отношению к раковым клеткам in vivo)

Соединение КСЕН-1 было изучено in vivo в диапазоне доз 1,0; 2,5 и 5,0 мг/кг при однократном внутрибрюшинном (в/б) введении мышам с доклинически значимой прогностически ценной солидной моделью - подкожно трансплантированной метастазирующей в легкие меланомой В16. Диапазон однократных в/б доз выбран с учетом активных цитотоксических концентраций, выявленных in vitro. Лечение начинали через 48 часов после трансплантации опухоли; в группах лечения n=6, в группах без лечения n=8 (контроль роста опухоли, КРО). Для проведения экспериментов использована стандартная методика изучения и основной критерий оценки эффективности - торможение роста опухоли с минимальным значением ТРО≥50%. Статистическая обработка результатов выполнена с расчетом T-test [Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. В кн. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая».- М.: изд. Гриф и К. - 2012.- гл. 39. стр. 642-657].

В результате показано, что на 1, 3 и 6 сутки после введения КСЕН-1 достигался значимый противоопухолевый эффект на уровне ТРОmах=59; 77 и 68% (р=0,001-0,00005), сохранявшийся на достоверном уровне в течение недели. Средний объем опухолевых узлов в группе КРО соответственно срокам составил: 718±51; 1466±201 и 1946±362 мм³ (табл. 1, Фиг. 3).

В опытах на мышах применение КСЕН-1 во всем диапазоне доз не сопровождалось какими-либо побочными эффектами и не вызывало гибели мышей от токсичности.

Согласно примерам 2 и 3, выявленные на адекватных моделях опухолевого роста свойства разработанного КСЕН-1 подтверждают его избирательную цитотоксичность (IC₅₀=l,1-2,5 мкМ) с потенциальной способностью к индукции апоптоза (10% клеток Annexin V÷/SKOV3), значимый противоопухолевый эффект в относительно невысокой дозировке (ТРО=59-77%) и хорошую переносимость при системном применении. Диапазон терапевтических доз КСЕН-1 при однократном внутрибрюшинном введении составляет 1,0-5,0 мг/кг. Показавшая 50%-ное ТРО эффективная доза ЕД=2,5 мг/кг.

Выявленные показатели антипролиферативного действия полученного заявляемым способом КСЕН-1 выигрышно отличаются от описанного ранее координационного соединения меди(II) - бисимидазол-[1,10] -фенантролин меди(II) дихлорида, проявляющего антибластическую активность [Climova A., Pivovarova Е., Szczesio М. et al. Anticancer and antimicrobial activity of new copper (II) complexes. Anticancer and antimicrobial activity of new copper(II) complexes // Journal of Inorganic Biochemistry, 2023, 240, 112108]. Недостатком этого агента является не только сложный синтез и отсутствие данных о растворимости в водных растворах, но и сравнительно слабая антипролиферативная активность. Например, в тесте in vitro основной показатель цитотоксичности агента 1С₅₀=50-100 мкМ, в то время как КСЕН-1 показал IC₅₀=1,1-2,5 мкМ при близких значениях молекулярной массы. Это свидетельствует о многократно более слабой избирательности цитотоксического действия агента сравнения.

Это позволяет считать новое координационное соединение меди(П) обладающим более значимой антипролиферативной активностью in vitro и in vivo.

Пример 4 (анализ «острой» токсичности)

«Острую» токсичность КСЕН-1 при внутрибрюшинном пути введения исследовали по методу Литчфилда и Уилкоксона в модификации М.Л. Беленького (1963) согласно Руководству по доклиническим исследованиям лекарственных средств [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая (2012 год - 944 с.). Под ред. А.Н. Миронова; М.: Гриф и К. - 2012. - 944 с.]. Цель эксперимента - определение среднесмертельной дозы ЛД₅₀ (летальная доза), одного из основных токсикологических показателей любого ксенобиотика.

После двухнедельного карантина из клинически здоровых половозрелых беспородных мышей-самцов массой тела 20-22 г колонии SHK формировали группы по 6 в каждой.

Приготовленный ex tempore 0,4% раствор КСЕН-1 в физиологическом растворе хлорида натрия вводили мышам внутрибрюшинно однократно в диапазоне доз от 4 до 15 мг/кг при помощи пластикового шприца.

Наблюдение за состоянием и поведением животных после введения агента производили в первые сутки каждый час и далее ежедневно в течение 30 дней с момента последнего случая гибели животного. Раз в неделю мышей взвешивали для определения массы тела. Отмечали сроки гибели, число павших, которых вскрывали и макроскопически оценивали состояние внутренних органов. Животных в агональном состоянии и выживших через 30 дней после введения подвергали эвтаназии при помощи передозировки эфирного наркоза. Расчет доз, характеризующих токсичность, проводили при помощи компьютерной программы StatPlus Professional 3.8.0.

Показано, что после введения КСЕН-1 в высокой дозе 15 мг/кг все мыши (6/6) пали на первые сутки. При аутопсии павших мышей выявлено полнокровие сосудов брюшной полости с наличием перитонеального экссудата в объеме 0,05-0,1 мл. Кишечник пуст, в верхних отделах - желчь. При уменьшении дозы до 12 мг/кг гибель отмечена на 1-2 сут., а число павших составило 5/6. Дозы 10 и 8 мг/кг сопровождались гибелью 3/6 и 2/6 мышей, соответственно в течение первых двух суток. При аутопсии павших мышей обнаружено увеличение печени с изменением формы (закругление края). У выживших животных отмечено достоверное уменьшение прироста массы тела в сравнении со здоровыми мышами, сохранявшееся в течение недели от 21 до 30 суток наблюдения на уровне 23,7 против 25,3 г и 24,5 против 26,5 г (р<0,05), соответственно. В дозе 6 мг/кг КСЕН-1 вызвал единичную гибель на 2 сут после введения при сохранении обычной для здоровых животных динамики прироста массы тела и отсутствии других патологических изменений при аутопсии. После введения КСЕН-1 в дозе 4 мг/кг гибели мышей не наблюдали, динамика прироста массы тела также была сохранена. Состояние внутренних органов мышей, получавших препарат в дозах 4 и 6 мг/кг, спустя 30 суток после введения не отличалось от контроля. Независимо от величины примененной дозы КСЕН-1 в брюшной полости на брыжейке и серозных оболочках всех выживших в опыте мышей найдены отложения фибрина, что свидетельствует о местно-раздражающем действии. После окончания наблюдения на 30 сут состояние внутренних органов всех мышей не отличалось от контроля. Число павших мышей и сроки гибели представлены в таблице 2.

Использованные для расчета среднесмертельной дозы (ЛД₅₀) и определения максимально переносимой дозы (МПД) КСЕН-1 при внутрибрюшинном введении мышам составили:

ЛД₁₀=(МПД)=5,3 мг/кг

ЛД₁₆=6,2 мг/кг

ЛД₈₄=12,6 мг/кг

ЛД₁₀₀=14,3 мг/кг

Расчетная ЛД₅₀=9,4 (7,5-11,4) мг/кг.

Таким образом, согласно результатам исследований по примеру 4, в диапазоне доз от 4 до 15 мг/кг при однократном внутрибрюшинном введении половозрелым мышам-самцам SHK определены переносимые и токсические дозы КСЕН-1. Полученные данные свидетельствуют о дозозависимой токсичности КСЕН-1, которая проявляется в течение 30 дней. Максимально переносимая доза (МПД=ЛД₁₀) КСЕН-1 составляет 5,3 мг/кг, что адекватно эмпирически определенной для мышей с опухолью переносимой дозе 4,0 мг/кг (табл. 1). Среднесмертельная доза КСЕН-1 при внутрибрюшинном введении мышам составляет ЛД₅₀=9,4(7,5÷11,4) мг/кг. Терапевтический индекс (ТИ) КСЕН-1, рассчитанный как отношение ЛД₅₀=9,4 мг/кг к ЕД₅₀=2,5 мг/кг составляет 3,8, что близко к желательному для противоопухолевых цитостатиков (ТИ=5,0) [Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей // Москва: Медгиз, 1962. 464 с.].

Перечисленные осложнения после применения КСЕН-1 не снижают его ценности, как потенциального антипролиферативного средства из-за высокой обратимости токсического действия. Об этом свидетельствует отсутствие патологических изменений в органах мышей через 30 дней после отмены КСЕН-1, а также достаточно высокий терапевтический индекс. Хорошая растворимость в водных растворах и высокая обратимость токсического действия открывает пути коррекции переносимости и возможных побочных эффектов КСЕН-1. Это позволяет прогнозировать относительно низкий риск передозировки агента человеку и возможность индивидуального подбора дозы при создании фармакологического средства с выраженными антипролиферативными свойствами.

Пример 5 (антимикобактериальная активность)

Антимикобактериальную активность КСЕН-1 в отношении референтного штамма Mycobacterium tuberculosis H₃₇R_V (ТМС#102) (МБТ) исследовали в диапазоне концентраций 0,2÷12,5 мкг/мл REMA методом [Palomino, J. Resazurin Microtiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis / J. Palomino, A. Martin, M. Camacho, H. Guerra, J. Swings, F. Portaels // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - Vol. 46. - N8. - P. 2720-2722; Taneja, N. Resazurin reduction assays for screening of anti-tubercular compounds against dormant and actively growing Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis BCG and Mycobacterium smegmatis / N. Taneja, J. Tyagi // J. Antimicrob. Chemother. - 2007. - Vol. 60. - P. 288-293].

Суспензию МБТ с оптической плотностью 1,0 ед. по МакФарланду готовили (с использованием физиологического раствора) из культуры Mycobacterium tuberculosis H₃₇R_v, находящейся на питательной среде Левенштейна-Йенсена; 50 мкл полученной суспензии переносили в пробирку с питательным бульоном Middlebrook 7Н9.

Разведения комплекса КСЕН-1 готовили с использованием ДМСО.

Навеску соединения КСЕН-1 массой 10 мг растворяли в 6 мл ДМСО, получая базовый раствор с концентрацией 1666,67 мг/л, далее выполняли последовательные двукратные разведения, используя в качестве разбавителя ДМСО. Таким образом был получен ряд растворов со следующими концентрациями КСЕН-1: 1666,67; 833,34; 416,67; 208,33; 104,17; 52,08; 26,04; 13,02 мг/л.

В лунки 96-луночного планшета вносили по 97 мкл питательной среды Middlebrook 7Н9 и по 3 мкл растворов соединения КСЕН-1, приготовленных, как описано выше. Далее в лунки планшетов вносили по 100 мкл суспензии МБТ, приготовленной, как описано выше.

Таким образом, в лунках планшета были получены растворы исследуемого соединения КСЕН-1 в следующих концентрациях: 25; 12,5; 6,25; 3,13; 1,56; 0,78; 0,39; 0,20 мг/л. Концентрация ДМСО во всех лунках составляла 1,5% (об.).

В качестве положительного контроля использовали культуру МВТ без добавления соединений и с добавлением ДМСО (конечная концентрация 1,5%).

Планшеты инкубировали при 37°С в течение 7 суток. По истечении времени инкубации в лунки вносили по 30 мкл раствора резазурина (с добавлением Tween 80) и продолжали инкубацию при 37°С. Результат учитывали через 24, 48 и 72 часа. За МИК принимали минимальную концентрацию исследуемого соединения, предотвращающую изменение окраски резазурина.

В результате описанного выше эксперимента установлено, что значение МИК для КСЕН-1 составляет 3,13 мг/л. Учитывая перспективную антимикобактериальную активность (МИК 3,13 мг/л) КСЕН-1 и то, что лиганды, входящие в его состав, по своей структуре существенно отличаются от используемых на сегодняшний день противотуберкулезных препаратов, можно предполагать эффективность применения КСЕН-1 в отношении как лекарственно-чувствительных, так и лекарственно-устойчивых Mycobacterium tuberculosis.

Изобретение относится к координационным соединениям металлов. Предложено координационное соединение ди[(фуран-3-карбоксилато-O)-(2,9-диметил-1,10-фенантролин-N,N')-медь(II)] формулы

обладающее антипролиферативным действием по отношению к раковым клеткам и антимикобактериальной активностью. Предложенное соединение может быть использовано в химиотерапии рака и туберкулеза. 3 ил., 2 табл., 5 пр.

Координационное соединение ди[(фуран-3-карбоксилато-O)-(2,9-диметил-1,10-фенантролин-N,N')-медь(II)] формулы

обладающее антипролиферативным действием по отношению к раковым клеткам и антимикобактериальной активностью.