ЗАЯВЛЕНИЕ НА ПРИОРИТЕТ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно §119(е) главы 35 Свода законов США в качестве полноценной заявки на основании каждой из предварительных заявок на патент США, а именно №62/599213, поданной 15 декабря 2017 года, 62/615855, поданной 10 января 2018 года, 62/626612, поданной 5 февраля 2018 года, 62/689787, поданной 25 июня 2018 года, и 62/746498, поданной 16 октября 2018 года, каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Блефарит, или воспаление век, представляет собой распространенное, часто хроническое состояние, которое может трудно поддаваться лечению и затрагивать любую возрастную группу. Блефарит может быть передним (поражение внешней поверхности века, где прикреплены ресницы) и/или задним (поражение внутренней поверхности века). Блефарит может быть обусловлен системными заболеваниями, включая розацеа и себорейный дерматит, и связан с другими офтальмологическими заболеваниями, включая халязион, конъюнктивит, кератит и синдром «сухих глаз».
[0003] Demodex folliculorum и Demodex brevis представляют собой микроскопических облигатных клещей продолговатой формы, которые являются наиболее распространенными постоянными внутрикожными паразитами, населяющими волосяные фолликулы и сальные железы людей и животных. Всего описано 65 видов рода Demodex, паразитирующих на млекопитающих из 11 отрядов и принадлежащих к семейству Demodicidae отряда Acarina класса Arachnida. Спаривание происходит в устье фолликула, и яйца откладываются внутри волосяных фолликул или сальных желез. Шестиногие личинки вылупляются через 3-4 суток, и указанные личинки развиваются во взрослых особей в течение примерно 7 суток. Цикл развития Demodex составляет примерно 14 суток. Общая продолжительность жизни клеща Demodex составляет несколько недель. Мертвые клещи разлагаются внутри волосяных фолликул или сальных желез.
[0004] Demodex может быть обнаружен на лице, включая щеки, нос, подбородок, лоб, виски, ресницы, брови, а также на коже волосистой части головы, шее и ушах. Также могут быть поражены и другие места локализации себореи, такие как носогубные складки, периорбитальные области и реже верхняя и средняя область груди и спины. Demodex также может быть обнаружен на половом члене, лобке (mons veneris), ягодицах и в эктопических сальных железах слизистой оболочки щеки. В некоторых случаях плотность клещей, составляющая более 5 клещей/см2 в пилосебацейном комплексе или 5 или более клещей на фолликул, коррелирует с инвазией Demodex.
[0005] Обнаружено, что из широкого диапазона описанных видов только два, Demodex folliculorum и Demodex brevis, паразитируют на поверхности тела человека. Demodex folliculorum был обнаружен, например, на фолликулах ресниц, тогда как Demodex brevis был обнаружен, например, вблизи мейбомиевых (тарзальных) желез вокруг глаз и сальных желез кожи. Мейбомиевы железы представляют собой экзокринные железы голокринового типа на краю век внутри тарзальной пластинки, отвечающие за пополнение мейбума, маслянистого вещества, которое предотвращает испарение слезной пленки глаза. Мейбум предотвращает стекание слез на щеку, задерживая слезы между смазанным краем века и глазным яблоком, и делает закрытые веки воздухонепроницаемыми. Примерно 50 желез расположено в верхних веках и 25 желез в нижних веках. Симбиотические бактерии на указанных клещах также могут способствовать патологии. Повышенное салоотделение и повышенное количество сальных желез могут обеспечивать благоприятную среду обитания для указанных клещей. Несмотря на то, что присутствие Demodex в некотором количестве может быть бессимптомным, рост числа клещей Demodex до высокой плотности и/или одновременный иммунный дисбаланс обычно приводит к повреждению кожи. Все больше источников указывают на причастность клещей Demodex к переднему и заднему блефариту. Например, Demodex оказались причастны к 45% случаям блефарита. Согласно оценкам, распространенность заболевания глазной поверхности составляет примерно 30 миллионов пациентов; 19 миллионов из которых имеют дисфункцию мейбомиевых желез/задний блефарит; у 9 миллионов отмечена инвазия Demodex, и у 4 миллионов наблюдаются явные признаки Demodex. Блефарит является серьезным диагнозом, в настоящее время в США отсутствует одобренная терапия. Необходимы безопасные и эффективные виды терапии для лечения блефарита и других офтальмологических и дерматологических состояний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыты терапевтические агенты для местного применения, включая, но не ограничиваясь ими, фармацевтические агенты для местного применения, включая один или более изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, фенилпиразольных паразитицидов, лекарственных средств, обычно применяемых для лечения болезни Альцгеймера (например, галантамин и другие), и других агентов для лечения различных офтальмологических и дерматологических состояний.
[0007] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита у пациента, включающий местное введение непосредственно на глазную поверхность одного или более глаз пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества изоксазолинового паразитицида, приготовленного в составе офтальмологической композиции, причем указанная офтальмологическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
[0008] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция является стерильной и не является раздражающей для глаза.
[0009] В некоторых вариантах реализации указанный изоксазолиновый паразитицид может быть единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции.
[0010] В некоторых вариантах реализации вводят от примерно 0,01% до примерно 1% указанного изоксазолинового паразитицида из расчета на общую массу указанной композиции.
[0011] В некоторых вариантах реализации вводят примерно 0,03% масс. указанных изоксазолиных паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0012] В некоторых вариантах реализации вводят примерно 0,10% масс. указанных изоксазолиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0013] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция включает глазные капли.
[0014] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция не содержит каких-либо эфирных масел.
[0015] В некоторых вариантах реализации указанный изоксазолиновый паразитицид выбран из группы, состоящей из флураланера, сароланера, лотиланера, афоксоланера и флуксаметамида.
[0016] В некоторых вариантах реализации указанная глазная поверхность включает по меньшей мере одно из конъюнктивы или роговицы одного или более глаз указанного пациента.
[0017] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция содержит полисорбат.
[0018] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита у пациента, включающий местное введение непосредственно на одно или более из глаза, век или ресниц пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества изоксазолинового паразитицида, приготовленного в составе офтальмологической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной и не является раздражающей для глаза, при этом указанный изоксазолиновый паразитицид является единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции.
[0019] В некоторых вариантах реализации глаза пациента закрыты при местном введении указанной офтальмологической композиции таким образом, что указанная композиция контактирует с отверстиями мейбомиевых желез указанного пациента и с наружной частью краев век указанного пациента.
[0020] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает распределение указанной композиции по ресницам и фолликулам ресниц.
[0021] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает распределение указанной композиции по ресницам и фолликулам ресниц с помощью аппликатора.
[0022] В некоторых вариантах реализации вводят от примерно 0,001% до примерно 1% указанного изоксазолинового паразитицида.
[0023] В некоторых вариантах реализации вводят от примерно 0,001% до примерно 1% указанного изоксазолинового паразитицида.
[0024] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает местное введение указанной офтальмологической композиции по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере примерно 2 недель.
[0025] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает местное введение указанной офтальмологической композиции по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере примерно 4 недель.
[0026] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения глазной инвазии Demodex у пациента, включающий местное введение непосредственно на одно или более из глаз, век или ресниц одного или более глаз пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества изоксазолинового паразитицида, приготовленного в составе офтальмологической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной и не является раздражающей для глаза, при этом указанный изоксазолиновый паразитицид является единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции.
[0027] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает получение результатов первоначальной оценки количества клещей Demodex на анатомической структуре указанного пациента и местное введение указанной офтальмологической композиции, если количество клещей Demodex превышает заранее установленное значение.
[0028] В некоторых вариантах реализации применение указанного офтальмологического состава приводит к тому, что брюшко и «хвост» клещей Demodex на указанном пациенте быстрее перестают двигаться по сравнению с головогрудью клещей Demodex.
[0029] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита и/или розацеа, включающий местное применение изоксазолиновых паразитицидов вблизи одной или более ресниц, при этом указанное местное применение терапевтически эффективно для преимущественного всасывания телом клеща Demodex по сравнению с проглатыванием клещом Demodex в достаточной степени, чтобы вызывать уменьшение движения туловища клеща Demodex по сравнению с головой клеща Demodex, при этом указанный способ является достаточным для уменьшения количества или устранения клещей Demodex вблизи ресниц, в результате чего происходит облегчение проявлений блефарита и/или розацеа.
[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт офтальмологический состав для местного применения для лечения блефарита у пациента, содержащий эффективное количество изоксазолинового паразитицида и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной и не является раздражающей для глаза, при этом указанный изоксазолиновый паразитицид является единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции.
[0031] В некоторых вариантах реализации вводят от примерно 0,01% до примерно 1% указанного изоксазолинового паразитицида из расчета на общую массу указанной композиции.
[0032] В некоторых вариантах реализации вводят примерно 0,03% масс. указанных изоксазолиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0033] В некоторых вариантах реализации вводят примерно 0,10% масс. указанных изоксазолиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0034] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция включает глазные капли.
[0035] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция не содержит каких-либо эфирных масел.
[0036] В некоторых вариантах реализации указанный изоксазолиновый паразитицид выбран из группы, состоящей из флураланера, сароланера, лотиланера, афоксоланера и флуксаметамида.
[0037] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт состав для местного применения для лечения заболевания глазной поверхности, содержащий изоксазолиновый паразитицид; по меньшей мере одно из Пемулена и гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ); полисорбат-80; глицерин; буферный агент и лауралкония хлорид, при этом указанный состав является терапевтически эффективным для уменьшения количества или устранения клещей Demodex вблизи ресниц, в результате чего происходит облегчение проявлений блефарита и/или розацеа.
[0038] В некоторых вариантах реализации указанный состав предназначен для применения для лечения блефарита.
[0039] В некоторых вариантах реализации указанный состав предназначен для применения для лечения переднего блефарита.
[0040] В некоторых вариантах реализации указанный состав предназначен для применения для лечения заднего блефарита.
[0041] В некоторых вариантах реализации указанный состав предназначен для применения для лечения офтальморозацеа.
[0042] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита у пациента, включающий местное введение непосредственно на глазную поверхность одного или более глаз пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества формамидинового паразитицида, приготовленного в составе офтальмологической композиции, причем указанная офтальмологическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, при этом указанная офтальмологическая композиция является стерильной и не является раздражающей для глаза, при этом указанный формамидиновый паразитицид является единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции.
[0043] В некоторых вариантах реализации вводят от примерно 0,01% до примерно 1% указанного формамидинового паразитицида из расчета на общую массу указанной композиции.
[0044] В некоторых вариантах реализации вводят примерно 0,03% масс. указанных формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0045] В некоторых вариантах реализации вводят примерно 0,10% масс. указанных формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0046] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция включает глазные капли.
[0047] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция включает мазь или крем.
[0048] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция не содержит каких-либо эфирных масел.
[0049] В некоторых вариантах реализации указанный формамидиновый паразитицид выбран из группы, состоящей из амитраза, N-(2,4-диметилфенил)-N-метилформамидина (ДФМФ) и 2,4-диметиланалина.
[0050] В некоторых вариантах реализации указанная глазная поверхность включает по меньшей мере одно из конъюнктивы или роговицы одного или более глаз указанного пациента.
[0051] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция содержит полисорбат.
[0052] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита у пациента, включающий местное введение непосредственно на одно или более из глаза, век или ресниц пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества формамидинового паразитицида, приготовленного в составе офтальмологической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной и не является раздражающей для глаза, при этом указанный формамидиновый паразитицид является единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции.
[0053] В некоторых вариантах реализации глаза пациента закрыты при местном введении указанной офтальмологической композиции таким образом, что указанная композиция контактирует с отверстиями мейбомиевых желез указанного пациента и с наружной частью краев век указанного пациента.
[0054] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает распределение указанной композиции по ресницам и фолликулам ресниц.
[0055] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает распределение указанной композиции по ресницам и фолликулам ресниц с помощью аппликатора.
[0056] В некоторых вариантах реализации вводят от примерно 0,001% до примерно 1% указанного формамидинового паразитицида.
[0057] В некоторых вариантах реализации вводят от примерно 0,001% до примерно 1% указанного формамидинового паразитицида.
[0058] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает местное введение указанной офтальмологической композиции по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере примерно 2 недель.
[0059] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает местное введение указанной офтальмологической композиции по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере примерно 4 недель.
[0060] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения глазной инвазии Demodex у пациента, включающий местное введение непосредственно на одно или более из глаз, век или ресниц одного или более глаз пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества формамидинового паразитицида, приготовленного в составе офтальмологической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной и не является раздражающей для глаза, при этом указанный формамидиновый паразитицид является единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции.
[0061] В некоторых вариантах реализации указанный способ дополнительно включает получение результатов первоначальной оценки количества клещей Demodex на анатомической структуре указанного пациента и местное введение указанной офтальмологической композиции, если количество клещей Demodex превышает заранее установленное значение.
[0062] В некоторых вариантах реализации применение указанного офтальмологического состава приводит к тому, что брюшко и «хвост» клещей Demodex на указанном пациенте быстрее перестают двигаться по сравнению с головогрудью клещей Demodex.
[0063] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита и/или розацеа, включающий местное применение формамидиновых паразитицидов вблизи одной или более ресниц, при этом указанное местное применение терапевтически эффективно для преимущественного всасывания телом клеща Demodex по сравнению с проглатыванием клещом Demodex в достаточной степени, чтобы вызывать уменьшение движения туловища клеща Demodex по сравнению с головой клеща Demodex, при этом указанный способ является достаточным для уменьшения количества или устранения клещей Demodex вблизи ресниц, в результате чего происходит облегчение проявлений блефарита и/или розацеа.
[0064] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт офтальмологический состав для местного применения для лечения блефарита у пациента, содержащий эффективное количество формамидинового паразитицида и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной и не является раздражающей для глаза, при этом указанный формамидиновый паразитицид является единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции.
[0065] В некоторых вариантах реализации вводят от примерно 0,01% до примерно 1% указанного формамидинового паразитицида из расчета на общую массу указанной композиции.
[0066] В некоторых вариантах реализации вводят примерно 0,03% масс. указанных формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0067] В некоторых вариантах реализации вводят примерно 0,10% масс. указанных формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0068] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция включает глазные капли, крем или мазь.
[0069] В некоторых вариантах реализации указанная офтальмологическая композиция не содержит каких-либо эфирных масел.
[0070] В некоторых вариантах реализации указанный формамидиновый паразитицид выбран из группы, состоящей из амитраза, N-(2,4-диметилфенил)-N-метилформамидина (ДФМФ) и 2,4-диметиланалина.
[0071] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения симптомов блефарита и/или офтальморозацеа в глазу (глазах), при этом указанные симптомы выбраны из группы, состоящей из ощущения жжения в глазу, ощущения щипания (smarting) в глазу, ощущения сухости глаза, повышенной чувствительности к свету, нечеткости зрения и осложнения офтальморозацеа на роговицу, при этом указанный способ включает местное введение непосредственно на конъюнктиву и/или на роговицу (роговицы) глаза (глаз) индивидуума, нуждающегося в таком лечении, соответствующего эффективного количества формамидиновых паразитицидов, приготовленных в составе композиции для промывания глаз с фармацевтически приемлемым носителем для них, причем указанная композиция для промывания глаз является стерильной, не раздражающей и совместимой с тканью глаза.
[0072] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,001% до 10% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0073] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,01% до 5% формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0074] В некоторых вариантах реализации вводят 0,03% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0075] В некоторых вариантах реализации вводят 0,10% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0076] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита и/или розацеа путем перорального введения или местного применения формамидиновых паразитицидов в дозировке, достаточной для уничтожения (fill) и устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0077] В некоторых вариантах реализации указанные дозы формамидиновых паразитицидов повторяют примерно от двух до четырех раз с интервалом между ними от трех до семи суток.
[0078] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды готовят в составе несущего их лосьона, крема или геля.
[0079] В некоторых вариантах реализации концентрация формамидиновых паразитицидов в указанном применяемом местно лосьоне, креме или геле составляет примерно от одного до пяти массовых процентов.
[0080] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды наносят на веки.
[0081] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды наносят на пораженные участки кожи по меньшей мере один раз и не более чем дважды в сутки в течение периода примерно от двух до четырех недель.
[0082] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды инкапсулируют внутри микролипосом перед приготовлением в составе указанного несущего их лосьона, крема или геля.
[0083] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыта композиция для лечения блефарита и/или розацеа, содержащая фармацевтический состав для перорального или местного применения, содержащий формамидиновые паразитициды в дозировке, достаточной для устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0084] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения цилиндрической перхоти на ресницах, связанной с блефаритом и/или офтальморозацеа глаза (глаз), при этом указанный способ включает местное введение непосредственно на конъюнктиву и/или на роговицу (роговицы) глаза (глаз) индивидуума, нуждающегося в таком лечении, соответствующего эффективного количества формамидиновых паразитицидов, приготовленных в составе композиции для промывания глаз с фармацевтически приемлемым носителем для них, причем указанная композиция для промывания глаз является стерильной, не раздражающей и совместимой с тканью глаза.
[0085] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,001% до 10% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0086] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,01% до 5% формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0087] В некоторых вариантах реализации вводят 0,03% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0088] В некоторых вариантах реализации вводят 0,10% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0089] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита и/или розацеа путем перорального введения или местного применения формамидиновых паразитицидов в дозировке, достаточной для уничтожения и устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0090] В некоторых вариантах реализации указанные дозы формамидиновых паразитицидов повторяют примерно от двух до четырех раз с интервалом между ними от трех до семи суток.
[0091] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды готовят в составе несущего их лосьона, крема или геля.
[0092] В некоторых вариантах реализации концентрация формамидиновых паразитицидов в указанном применяемом местно лосьоне, креме или геле составляет примерно от одного до пяти массовых процентов.
[0093] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды наносят на веки.
[0094] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды наносят на пораженные участки кожи по меньшей мере один раз и не более чем дважды в сутки в течение периода примерно от двух до четырех недель.
[0095] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды инкапсулируют внутри микролипосом перед приготовлением в составе указанного несущего их лосьона, крема или геля.
[0096] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыта композиция для лечения блефарита и/или розацеа, содержащая фармацевтический состав для перорального или местного применения, содержащий формамидиновые паразитициды в дозировке, достаточной для устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0097] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения симптомов блефарита и/или офтальморозацеа в глазу (глазах), при этом указанные симптомы выбраны из группы, состоящей из ощущения жжения в глазу, ощущения щипания в глазу, ощущения сухости глаза, повышенной чувствительности к свету, нечеткости зрения и осложнения офтальморозацеа на роговицу, при этом указанный способ включает местное введение непосредственно на конъюнктиву и/или на роговицу (роговицы) глаза (глаз) индивидуума, нуждающегося в таком лечении, соответствующего эффективного количества формамидиновых паразитицидов, приготовленных в составе композиции для промывания глаз с фармацевтически приемлемым носителем для них, причем указанная композиция для промывания глаз является стерильной, не раздражающей и совместимой с тканью глаза.
[0098] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,001% до 10% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0099] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,01 % до 5% формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0100] В некоторых вариантах реализации вводят 0,03% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0101] В некоторых вариантах реализации вводят 0,10% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0102] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита и/или розацеа путем перорального введения или местного применения формамидиновых паразитицидов в дозировке, достаточной для уничтожения и устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0103] В некоторых вариантах реализации указанные дозы формамидиновых паразитицидов повторяют примерно от двух до четырех раз с интервалом между ними от трех до семи суток.
[0104] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды готовят в составе несущего их лосьона, крема или геля.
[0105] В некоторых вариантах реализации концентрация формамидиновых паразитицидов в указанном применяемом местно лосьоне, креме или геле составляет примерно от одного до пяти массовых процентов.
[0106] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды наносят на веки.
[0107] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды наносят на пораженные участки кожи по меньшей мере один раз и не более чем дважды в сутки в течение периода примерно от двух до четырех недель.
[0108] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды инкапсулируют внутри микролипосом перед приготовлением в составе указанного несущего их лосьона, крема или геля.
[0109] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыта композиция для лечения блефарита и/или розацеа, содержащая фармацевтический состав для перорального или местного применения, содержащий формамидиновые паразитициды в дозировке, достаточной для устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0110] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения цилиндрической перхоти на ресницах, связанной с блефаритом и/или офтальморозацеа глаза (глаз), при этом указанный способ включает местное введение непосредственно на конъюнктиву и/или на роговицу (роговицы) глаза (глаз) индивидуума, нуждающегося в таком лечении, соответствующего эффективного количества формамидиновых паразитицидов, приготовленных в составе композиции для промывания глаз с фармацевтически приемлемым носителем для них, причем указанная композиция для промывания глаз является стерильной, не раздражающей и совместимой с тканью глаза.
[0111] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,001% до 10% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0112] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,01% до 5% формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0113] В некоторых вариантах реализации вводят 0,03% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0114] В некоторых вариантах реализации вводят 0,10% масс. формамидиновых паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0115] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита и/или розацеа путем перорального введения или местного применения формамидиновых паразитицидов в дозировке, достаточной для уничтожения и устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0116] В некоторых вариантах реализации указанные дозы формамидиновых паразитицидов повторяют примерно от двух до четырех раз с интервалом между ними от трех до семи суток.
[0117] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды готовят в составе несущего их лосьона, крема или геля.
[0118] В некоторых вариантах реализации концентрация формамидиновых паразитицидов в указанном применяемом местно лосьоне, креме или геле составляет примерно от одного до пяти массовых процентов.
[0119] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды наносят на веки.
[0120] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды наносят на пораженные участки кожи по меньшей мере один раз и не более чем дважды в сутки в течение периода примерно от двух до четырех недель.
[0121] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно формамидиновые паразитициды инкапсулируют внутри микролипосом перед приготовлением в составе указанного несущего их лосьона, крема или геля.
[0122] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыта композиция для лечения блефарита и/или розацеа, содержащая фармацевтический состав для перорального или местного применения, содержащий формамидиновые паразитициды в дозировке, достаточной для устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0123] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения симптомов блефарита и/или офтальморозацеа в глазу (глазах), при этом указанные симптомы выбраны из группы, состоящей из ощущения жжения в глазу, ощущения щипания в глазу, ощущения сухости глаза, повышенной чувствительности к свету, нечеткости зрения и осложнения офтальморозацеа на роговицу, при этом указанный способ включает местное введение непосредственно на конъюнктиву и/или на роговицу (роговицы) глаза (глаз) индивидуума, нуждающегося в таком лечении, соответствующего эффективного количества фенилпиразольных паразитицидов, приготовленных в составе композиции для промывания глаз с фармацевтически приемлемым носителем для них, причем указанная композиция для промывания глаз является стерильной, не раздражающей и совместимой с тканью глаза.
[0124] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,001% до 10% масс. фенилпиразольных паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0125] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,01% до 5% фенилпиразольных паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0126] В некоторых вариантах реализации вводят 0,03% масс. фенилпиразольных паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции вводят.
[0127] В некоторых вариантах реализации вводят 0,10% масс. фенилпиразольных паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0128] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита и/или розацеа путем перорального введения или местного применения фенилпиразольных паразитицидов в дозировке, достаточной для уничтожения и устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0129] В некоторых вариантах реализации указанные дозы фенилпиразольных паразитицидов повторяют примерно от двух до четырех раз с интервалом между ними от трех до семи суток.
[0130] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно фенилпиразольные паразитициды готовят в составе несущего их лосьона, крема или геля.
[0131] В некоторых вариантах реализации концентрация фенилпиразольных паразитицидов в указанном применяемом местно лосьоне, креме или геле составляет примерно от одного до пяти массовых процентов.
[0132] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно фенилпиразольные паразитициды наносят на веки.
[0133] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно фенилпиразольные паразитициды наносят на пораженные участки кожи по меньшей мере один раз и не более чем дважды в сутки в течение периода примерно от двух до четырех недель.
[0134] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно фенилпиразольные паразитициды инкапсулируют внутри микролипосом перед приготовлением в составе указанного несущего их лосьона, крема или геля.
[0135] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыта композиция для лечения блефарита и/или розацеа, содержащая фармацевтический состав для перорального или местного применения, содержащий фенилпиразольные паразитициды в дозировке, достаточной для устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0136] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения цилиндрической перхоти на ресницах, связанной с блефаритом и/или офтальморозацеа глаза (глаз), при этом указанный способ включает местное введение непосредственно на конъюнктиву и/или на роговицу (роговицы) глаза (глаз) индивидуума, нуждающегося в таком лечении, соответствующего эффективного количества фенилпиразольных паразитицидов, приготовленных в составе композиции для промывания глаз с фармацевтически приемлемым носителем для них, причем указанная композиция для промывания глаз является стерильной, не раздражающей и совместимой с тканью глаза.
[0137] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,001% до 10% масс. фенилпиразольных паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0138] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,01% до 5% фенилпиразольных паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0139] В некоторых вариантах реализации вводят 0,03% масс. фенилпиразольных паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0140] В некоторых вариантах реализации вводят 0,10% масс. фенилпиразольных паразитицидов из расчета на общую массу указанной композиции.
[0141] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита и/или розацеа путем перорального введения или местного применения фенилпиразольных паразитицидов в дозировке, достаточной для уничтожения и устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0142] В некоторых вариантах реализации указанные дозы фенилпиразольных паразитицидов повторяют примерно от двух до четырех раз с интервалом между ними от трех до семи суток.
[0143] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно фенилпиразольные паразитициды готовят в составе несущего их лосьона, крема или геля.
[0144] В некоторых вариантах реализации концентрация фенилпиразольных паразитицидов в указанном применяемом местно лосьоне, креме или геле составляет примерно от одного до пяти массовых процентов.
[0145] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно фенилпиразольные паразитициды наносят на веки.
[0146] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно фенилпиразольные паразитициды наносят на пораженные участки кожи по меньшей мере один раз и не более чем дважды в сутки в течение периода примерно от двух до четырех недель.
[0147] В некоторых вариантах реализации указанные применяемые местно фенилпиразольные паразитициды инкапсулируют внутри микролипосом перед приготовлением в составе указанного несущего их лосьона, крема или геля.
[0148] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыта композиция для лечения блефарита и/или розацеа, содержащая фармацевтический состав для перорального или местного применения, содержащий фенилпиразольные паразитициды в дозировке, достаточной для устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0149] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения симптомов блефарита и/или офтальморозацеа в глазу (глазах), при этом указанные симптомы выбраны из группы, состоящей из ощущения жжения в глазу, ощущения щипания в глазу, ощущения сухости глаза, повышенной чувствительности к свету, нечеткости зрения и осложнения офтальморозацеа на роговицу, при этом указанный способ включает местное введение непосредственно на конъюнктиву и/или на роговицу (роговицы) глаза (глаз) индивидуума, нуждающегося в таком лечении, соответствующего эффективного количества лекарственного средства, применяемого для лечения болезни Альцгеймера, приготовленного в составе композиции для промывания глаз с фармацевтически приемлемым носителем для него, причем указанная композиция для промывания глаз является стерильной, не раздражающей и совместимой с тканью глаза.
[0150] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,001% до 10% масс. лекарственного средства, применяемого для лечения болезни Альцгеймера, из расчета на общую массу указанной композиции.
[0151] В некоторых вариантах реализации вводят от 0,01% до 5% лекарственного средства, применяемого для лечения болезни Альцгеймера, из расчета на общую массу указанной композиции.
[0152] В некоторых вариантах реализации вводят 0,03% масс. лекарственного средства, применяемого для лечения болезни Альцгеймера, из расчета на общую массу указанной композиции.
[0153] В некоторых вариантах реализации вводят 0,10% масс. лекарственного средства, применяемого для лечения болезни Альцгеймера, из расчета на общую массу указанной композиции.
[0154] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыт способ лечения блефарита и/или розацеа путем перорального введения или местного применения лекарственного средства, применяемого для лечения болезни Альцгеймера, в дозировке, достаточной для уничтожения и устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
[0155] В некоторых вариантах реализации указанные дозы лекарственного средства, применяемого для лечения болезни Альцгеймера, повторяют примерно от двух до четырех раз с интервалом между ними от трех до семи суток.
[0156] В некоторых вариантах реализации указанное применяемое местно лекарственное средство, применяемое для лечения болезни Альцгеймера, готовят в составе несущего его лосьона, крема или геля.
[0157] В некоторых вариантах реализации концентрация лекарственного средства, применяемого для лечения болезни Альцгеймера, в указанном применяемом местно лосьоне, креме или геле составляет примерно от одного до пяти массовых процентов.
[0158] В некоторых вариантах реализации указанное применяемое местно лекарственное средство, применяемое для лечения болезни Альцгеймера, наносят на веки.
[0159] В некоторых вариантах реализации указанное применяемое местно лекарственное средство, применяемое для лечения болезни Альцгеймера, наносят на пораженные участки кожи по меньшей мере один раз и не более чем дважды в сутки в течение периода примерно от двух до четырех недель.
[0160] В некоторых вариантах реализации указанное применяемое местно лекарственное средство, применяемое для лечения болезни Альцгеймера, инкапсулируют внутри микролипосом перед приготовлением в составе указанного несущего его лосьона, крема или геля.
[0161] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыта композиция для лечения блефарита и/или розацеа, содержащая фармацевтический состав для перорального или местного применения, содержащий лекарственное средство, применяемое для лечения болезни Альцгеймера, в дозировке, достаточной для устранения клещей Demodex на одной или более анатомических локализациях, что приводит к прекращению проявлений блефарита и/или розацеа.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0162] На фигурах 1A-B схематично представлено нанесение офтальмологического состава на глаз с инвазией Demodex.
[0163] На фигуре 2 представлены данные, иллюстрирующие активность выбранных анатомических элементов клещей Demodex после терапии с применением состава для местного применения.
[0164] На фигурах 3A-3B представлены примеры составов с амитразом и флураланером.
[0165] На фигурах 4A-4C представлены варианты реализации различных диагностических методов для Demodex, в случае которых не обязательно требуется эпиляция.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0166] В некоторых вариантах реализации настоящего описания раскрыты терапевтические агенты для местного применения, включая, но не ограничиваясь ими, фармацевтические агенты для местного применения, включая один или более изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агентов, применяемых для лечения болезни Альцгеймера, и других агентов, раскрытых в настоящем описании, для лечения различных офтальмологических и дерматологических состояний. В настоящем описании также раскрыты способы лечения блефарита, офтальморозацеа и инвазии Demodex у пациентов, нуждающихся в этом. В некоторых вариантах реализации пациенты, нуждающиеся в этом, могут быть подвергнуты лечению активным агентом из семейства химических соединений, известного как изоксазолиновые паразитициды, которое включает, но не ограничивается ими, производные изоксазолинзамещенного бензамида. Не ограничиваясь теорией, полагают, что изоксазолиновые паразитициды могут действовать в качестве антагонистов гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)-зависимых хлоридных каналов (GABA-chloride antagonists), селективно воздействуя на нервную систему некоторых организмов, включая, но не ограничиваясь ими, Demodex. ГАМК-опосредованный приток хлорид-ионов может приводить к гиперполяризации клеточной мембраны и генерирует тормозный постсинаптический потенциал, который снижает вероятность возникновения потенциала действия, и может приводить к параличу и последующей гибели клещей Demodex. Указанный изоксазолиновый паразитицид может включать, например, любое число из флураланера, сароланера, лотиланера, афоксоланера и/или флуксаметамида, включая их производные, аналоги и L- и D-изомеры, включая, но не ограничиваясь ими, энантиомеры, композиции, содержащие рацемические смеси, и энантиомерно чистые композиции. В некоторых вариантах реализации изоксазолиновый паразитицид, формамидиновый паразитицид или другие активные ингредиенты, раскрытые в настоящем описании, являются единственным активным ингредиентом, применяемым в указанном составе и/или способе. В некоторых вариантах реализации указанный изоксазолиновый паразитицид представляет собой производное изоксазолинзамещенного бензамида. В некоторых вариантах реализации указанный изоксазолиновый паразитицид в своей химической структуре содержит одну, две, три или более фторгрупп, таких как трифторгруппы (например, R-CF3).
[0167] Изоксазолиновые паразитициды традиционно используются в ветеринарных областях, включая использование в виде жевательных средств и неофтальмологических местных растворов для поливания («pour on»), хотя, насколько известно авторам настоящего изобретения, составы для человека разработаны не были. Неограничивающие примеры изоксазолиновых паразитицидов можно найти, например, в патенте США №7662972, авторы Mita и др., патенте США №8466115, авторы Curtis и др., патенте США №7964204, авторы Lahm и др., и патенте США №8383659, авторы Nanchen и др., каждый из которых полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, в патентной публикации США №2010/0254960 A1, PCT-публикации № WO 2007/070606 A2, PCT-публикации № WO 2007/123855 A2, PCT-публикации № WO 2010/003923 A1, патенте США №7951828, патенте США №7662972, патентной публикации США №2010/0137372 A1, патентной публикации США №2010/0179194 A2, патентной публикации США №2011/0086886 A2, патентной публикации США №2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, PCT-публикации № WO 2007/075459 A2 и патенте США №7951828, все из которых полностью включены в настоящее описание посредством ссылок, описаны различные другие паразитицидные изоксазолиновые соединения. Ветеринарные составы для перорального применения, такие как жевательные средства, приводят к пресистемному метаболизму в печени, а также системным эффектам, которые в некоторых случаях могут быть нежелательны для направленных местных применений. Существенной проблемой является то, что фторированные и/или хлорированные группы некоторых изоксазолиновых паразитицидов обуславливают то, что указанные молекулы очень плохо растворимы в любых растворах на фармацевтической основе, включая растворы на масляной и водной основе, и имеют растворимость менее примерно 1 мг/кг или 1 мг/мл в случае водных концентраций или еще меньше. Ветеринарные растворы изоксазолиновых паразитицидов для местного применения содержат, например, диметилацетамид, гликофурол, диэтилтолуамид и/или ацетон. Однако такие растворы упоминаются только в качестве раствора для поливания («pour on») с нанесением на загривок животного, такого как кошка или собака, не подходят для офтальмологического применения (и потенциально токсичны) и содержат указания не вводить указанный раствор в глаз или вокруг глаза. Такие растворы для поливания («pour on») всасываются животным системно и не обеспечивают исключительно направленного местного действия. Насколько известно авторам настоящего изобретения, офтальмологические составы для местного применения, содержащие изоксазолиновые паразитициды или формамидиновые паразитициды, ранее разработаны не были. Необходимы терапевтические составы, которые являются безопасными и нетоксичными для глазного применения и достаточно растворимыми, чтобы быть терапевтически эффективными для лечения глазной инвазии Demodex и связанных с ней состояний, таких как, например, блефарит.
[0168] В настоящем изобретении установлено, что соединения из семейства изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агенты для лечения болезни Альцгеймера и/или другие агенты, раскрытые в других местах настоящего описания, могут подходить для лечения офтальмологических патологий любого происхождения, в частности офтальмологических патологий, вызванных Demodex folliculorum, и в частности блефарита и/или офтальморозацеа. Другие состояния, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью составов и способов, раскрытых в настоящем описании, включают, например, розацеа, фолликулярный питириаз, розацеаподобный демодекоз и демодекоз гравис (demodicosis gravis), неспецифический дерматит лица, стероидную розацеа, андрогенную алопецию, мадароз, милиарную диссеминированную волчанку лица, рассекающий фолликулит, периоральный дерматит, клещевой (acarica) блефароконъюнктивит, папуло-пустулезные высыпания на коже волосистой части головы, эозинофильный фолликулит, пустулезный фолликулит, болезнь Гровера и абсцесс, вызванный Demodex.
[0169] Ивермектин представляет собой другое лекарственное средство, которое применяют для лечения Demodex, и в целом он является более растворимым, чем указанные изоксазолиновые паразитициды в растворе. Однако ни один из известных составов не одобрен для глазного применения (например, при блефарите), и необходимы более эффективные терапевтические агенты. В некоторых вариантах реализации в составе и/или способе не используют авермектина, такого как ивермектин или другое производное макроциклических лактонов. Однако составы могут содержать авермектин в других вариантах реализации.
[0170] В настоящем описании раскрыты различные варианты реализации систем, способов и составов для лечения различных состояний глаза, включая, но не ограничиваясь им, блефарит, и лечения инвазий Demodex (например, на веке субъекта, такого как человек). Варианты реализации могут включать любое число из признаков, раскрытых в настоящем описании. Некоторые варианты реализации не включают диметилацетамид, гликофурол, диэтилтолуамид и/или ацетон, по меньшей мере некоторые из которых в некоторых случаях могут быть токсичными или вызывать раздражение глаз.
[0171] В настоящем описании также раскрыты применение изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агентов для лечения болезни Альцгеймера и/или других агентов, раскрытых в других местах настоящего описания, для местного применения для лечения блефарита и способы лечения инвазии Demodex и блефарита у пациентов, нуждающихся в этом.
[0172] Кроме того, раскрыты изоксазолиновые паразитициды, формамидиновые паразитициды, агенты для лечения болезни Альцгеймера и/или другие агенты, раскрытые в других местах настоящего описания, для местного применения для лечения розацеа и/или офтальморозацеа и способы лечения инвазии Demodex и розацеа и/или офтальморозацеа у пациентов, нуждающихся в этом (например, из семейства химических соединений, известного как изоксазолиновые паразитициды). Также раскрыты составы и способы уменьшения количества клещей Demodex вблизи глаза указанного пациента и цилиндрической перхоти на ресницах.
[0173] В настоящем описании также раскрыты изоксазолиновые паразитициды, формамидиновые паразитициды, агенты для лечения болезни Альцгеймера и/или другие агенты, раскрытые в других местах настоящего описания, для местного применения для лечения розацеа и/или офтальморозацеа и способы лечения инвазии Demodex и розацеа и/или офтальморозацеа у пациентов, нуждающихся в этом.
[0174] Согласно некоторым вариантам реализации указанная фармацевтическая композиция может содержать по меньшей мере одно, два или более соединений, выбранных из семейства изоксазолиновых паразитицидов, включая, например, флураланер, сароланер, лотиланер, афоксоланер и/или флуксаметамид, и ее вводят, в частности, для лечения конъюнктивита, блефарита, офтальморозацеа или по другим показаниям, включая другие заболевания глазной поверхности, такие как дисфункция мейбомиевых желез или болезнь «сухого глаза».
[0175] Некоторые варианты реализации могут включать производные, аналоги и L- и D-изомеры изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов или других активных терапевтических агентов, раскрытых в других местах настоящего описания, включая, но не ограничиваясь ими, энантиомеры, композиции, содержащие рацемические смеси, и энантиомерно чистые композиции.
[0176] В некоторых вариантах реализации неожиданно может быть применена доза изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агентов для лечения болезни Альцгеймера и/или других агентов, раскрытых в других местах настоящего описания, которая ниже, чем доза, которая, как было продемонстрировано, является клинически эффективной в ветеринарной медицине, и которая действует посредством системного всасывания в результате местных ополаскиваний или промываний (например, в концентрациях в диапазоне 1-10 нМ, или от 100 пМ до 1 нМ или диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений). Указанные более низкие эффективные концентрации могут быть обусловлены, в частности, тем, что происходит скорее прямое всасывание лекарственного средства телом клеща, чем проглатывание лекарственного средства клещом, при этом брюшко клещей тоньше (~0,5 мкм) и лучше всасывает лекарственное средство, чем головогрудь клещей (~2 мкм). В некоторых вариантах реализации прямое всасывание лекарственного средства телом клеща может представлять собой механизм, ответственный за по меньшей мере примерно 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более от общего потребления указанного лекарственного средства клещом.
[0177] В некоторых вариантах реализации ежесуточно проводят местное лечение, а не вводят большую длительно действующую системную дозу (как происходит в ветеринарной медицине, один раз в месяц, каждые 8 недель, каждые 12 недель, каждые 16 недель или реже). Однако длительно действующие вводимые системно или местно дозы могут быть применены в других вариантах реализации.
[0178] В некоторых вариантах реализации введение доз могут проводить, например, примерно или по меньшей мере примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более раз в сутки, например от 1 до 2 раз в сутки. В некоторых вариантах реализации терапию также могут проводить еженедельно, она может представлять собой однократную дозу или ограниченный курс лечения. В некоторых вариантах реализации состав предпочтительно может быть применен утром, ночью или только ночью для направленного воздействия на клещей в часы, когда происходит спаривание.
[0179] В некоторых вариантах реализации составы могут быть предпочтительными отчасти из-за медленной скорости выведения молекул, таких как изоксазолиновые паразитициды, однако небольшая и вводимая местно доза обеспечивает многократное и частое дозирование, которое может быть предпочтительным для нарушения цикла развития Demodex посредством воздействия на более восприимчивые ювенильные формы без сопутствующих системных рисков и побочных эффектов.
[0180] В некоторых вариантах реализации активная молекула предпочтительно может быть гидрофобной, благодаря чему она концентрируется в областях с маслянистыми кожным салом или мейбумом (например, фолликулах ресниц и/или мейбомиевых железах). Состав предпочтительно может представлять собой состав на водной основе для облегчения доставки к и всасывания гидрофильным хитиново-хитозановым наружным покровом клещей Demodex.
[0181] В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может быть доставлен в форме капель, крема, мази (ointment), средства для промывания глаз, салфетки, мази (salve) или геля или в виде состава с немедленным или замедленным высвобождением. В некоторых вариантах реализации терапевтический агент может быть доставлен в форме обтуратора слезных точек или канальцев или эмульсии. В некоторых случаях форма, представляющая собой маслянистую гелеобразную вязкую мазь, также может препятствовать движению клеща Demodex по поверхности кожи во время спаривания.
[0182] В некоторых вариантах реализации состав, содержащий изоксазолиновый паразитицид, формамидиновый паразитицид, агенты для лечения болезни Альцгеймера и/или другие агенты, раскрытые в других местах настоящего описания, может обладать преимущественной селективностью в отношении рецепторов насекомых/клещей (mites)/клещей (acari) по сравнению с рецепторами позвоночных/млекопитающих/человека.
[0183] В некоторых вариантах реализации доставку активного агента осуществляют в виде состава для перорального применения (например, таблетки, капсулы, раствора и т.д.), и может быть доставлена очень маленькая доза, чтобы избежать значимого системного воздействия или неместного воздействия на кожу (в отличие от ветеринарных принципов). Однако в некоторых вариантах реализации доставку активного агента осуществляют в виде состава для неперорального применения, такого как состав для местного применения, например офтальмологический состав для местного применения.
[0184] В некоторых вариантах реализации доза активного агента составляет, например, от 1 микрограмма до 1 мг/мл или 0,0001% - 1% масс. активного агента (например, изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агентов для лечения болезни Альцгеймера и/или других агентов, раскрытых в других местах настоящего описания), или от примерно 0,01% до 10% масс., от примерно 0,05% до примерно 0,5% масс., или примерно 0,01%, 0,015%, 0,02%, 0,025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95%, 1,00%, или находится в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений, или составляет 1 нг - 1 микрограмм/мл или 0,0000001 - 0,0001% масс. активного агента (например, изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агентов для лечения болезни Альцгеймера и/или других агентов, раскрытых в других местах настоящего описания), или 1 мг/мл - 100 мг/мл или 0,1-10% масс. активного агента (например, изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агентов для лечения болезни Альцгеймера и/или других агентов, раскрытых в других местах настоящего описания), или находится в диапазонах, границами которых являются любые из приведенных выше значений. В некоторых вариантах реализации указанные изоксазолиновые паразитициды, формамидиновые паразитициды, агенты для лечения болезни Альцгеймера или другие агенты, раскрытые в других местах настоящего описания, являются единственным активным агентом.
[0185] В некоторых вариантах реализации офтальмологический состав может быть выполнен с возможностью доставки непосредственно на глазную поверхность, включая, но не ограничиваясь ими, конъюнктиву и/или роговицу глаза. В некоторых вариантах реализации офтальмологический состав может быть выполнен с возможностью доставки непосредственно или опосредованно на любое число из передней или задней поверхностей век, ресниц или бровей. В некоторых вариантах реализации доставку офтальмологического состава не осуществляют непосредственно на любое число из конъюнктивы, роговицы, передней или задней поверхностей век, ресниц или бровей.
[0186] Состав глазных капель может быть разработан для специфического и одновременного лечения блефарита и инвазии Demodex в фолликулах ресниц и/или мейбомиевых железах без ограничений из-за масляных добавок, эмульсий, составов на основе мази или крема, инструмента для доставки, такого как кисти для ресниц, или места применения. В некоторых вариантах реализации может быть применена методика «капни и нанеси слой на ресницы» («Drop and Coat the Lashes», DACTL). Пациент может получить указание закрыть глаз (глаза) при введении, что обуславливает то, что состав вступает в контакт с отверстиями мейбомиевых желез на краю (краях) века, и что необходимо для того, чтобы указанный состав накапливался с наружной части края века. Затем указанный пациент может использовать свой палец или аппликатор для распределения состава, который скопился с наружной части края века, по ресницам и/или фолликулам ресниц на нижних и/или верхних ресницах. Не ограничиваясь теорией, полагают, что поскольку клещи Demodex обитают как в волосяных фолликулах ресниц, так и в мейбомиевых железах, может быть предпочтительным нанесение состава глазных капель непосредственно на одну или обе из указанных локализаций. Поскольку указанные две мишени в комбинации уникальны для указанного заболевания, терапевтический агент может быть доставлен к указанным локализациям одновременно. Отверстия мейбомиевых желез находятся на верхней и нижней поверхностях нижнего и верхнего век, соответственно. Таким образом, глазные капли, помещенные непосредственно на глазную поверхность, обеспечивают доставку состава непосредственно к отверстиям верхних и нижних мейбомиевых желез.
[0187] Способы лечения блефарита и/или инвазии Demodex могут включать состав/средство лечения (или подобное), специфически доставляемое путем внесения капли в глаз и последующего применения пальца или инструмента (например, кисти для ресниц) для нанесения слоя на основания волосяных фолликул в верхнем и/или нижнем веках. В некоторых вариантах реализации желаемые признаки состава могут включать любое число из максимизации растворимости лекарственного средства в воде для повышения биодоступности (в форме раствора и суспензий), увеличения времени удержания лекарственного продукта в глазу с применением полимеров/агентов для обеспечения необходимой вязкости и обеспечения приемлемой остроты зрения и комфорта.
[0188] В некоторых вариантах реализации вязкость указанного состава может быть достаточно высокой, чтобы вызывать покрытие слоем состава отверстий мейбомиевых желез на краях верхнего и/или нижнего век при моргании или закрытии глаза.
[0189] В некоторых случаях вязкость может быть достаточно высокой для замедления оттока состава через слезные точки глаза в течение по меньшей мере 5 секунд, или 10 секунд, или 20 секунд, или 30 секунд, или дольше, для увеличения времени контакта состава с отверстиями мейбомиевых желез и для обеспечения переливания указанного состава через край века туда, где он может быть доступен для доставки к фолликулам ресниц (например, посредством стекания и/или путем распределения состава с применением пальца и/или инструмента).
[0190] Компоненты состава могут быть выбраны так, чтобы обеспечить растворение активного агента в растворе, но при низкой массовой концентрации органических растворителей, например ≤50%, 20%, 10%, 5%, 2% или 1% масс. или менее или более органических растворителей. Это может быть по меньшей мере частично достигнуто путем применения поверхностно-активного вещества, такого как, например, полисорбат-80 или полисорбат-20. В некоторых случаях предпочтительно могут быть применены низкие концентрации полисорбата-80, поскольку более высокие концентрации могут приводить к гидролизу изоксазолиновых паразитицидов (например, 0,001-0,1% масс. полисорбата-80).
[0191] В некоторых случаях это также может быть достигнуто и растворимость изоксазолиновых паразитицидов повышена с помощью органических растворителей, таких как пропиленгликоль.
[0192] Растворимость и вязкость также могут быть одновременно повышены путем выбора подходящей добавки, в результате чего минимизируется осмолярность, например с применением поливинилового спирта, карбоксиметилцеллюлозы или тому подобного.
[0193] Компоненты состава могут быть выбраны так, чтобы обеспечить растворение активного агента (например, изоксазолиновых паразитицидов или других активных агентов) в растворе и состав, который является устойчивым к гидролитическим реакциям в течение срока вплоть до 1, 1,5, 2 лет или более для соблюдения коммерческого срока хранения, например при оптимальном диапазоне pH от нейтрального до слабощелочного (например, pH 7-10, 7-7,5 или pH 5-7 в других вариантах реализации).
[0194] В некоторых случаях концентрация буфера, необходимая для достижения желаемого pH, может быть минимизирована, что замедляет скорость гидролиза (например, концентрация фосфатного буфера составляет 0,01-0,1 M). Это также может быть достигнуто с применением органических растворителей и поверхностно-активных веществ в концентрациях в диапазонах, описанных выше.
[0195] Катионные поверхностно-активные вещества благодаря образованию катионных мицелл также могут быть предпочтительными в отношении замедления скорости гидролиза.
[0196] Эмульсии и эмульгаторы могут быть смешаны с водой для защиты изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агентов для лечения болезни Альцгеймера и/или других агентов и/или других активных агентов от воды в капле эмульсии типа «масло в воде», например с применением карбодиимидной добавки для продления стабильности путем образования более сложных безводных мицелл.
[0197] Поглотители воды, такие как Stabaxol I® (бис-2,6-диизопропилфенилкарбодиимид), могут быть добавлены для обеспечения составов на масляной основе, рассчитанных на длительный срок, для очистки растворителей от воды.
[0198] В некоторых вариантах реализации указанные фармацевтические композиции могут содержать по меньшей мере одно соединение, выбранное из семейства изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агентов для лечения болезни Альцгеймера и/или других агентов и/или активных агентов, и особенно подходят для применения для лечения офтальмологических симптомов, симптомов, выбранных из ощущения или чувства жжения или щипания в глазу, ощущения или чувства инородного тела в глазу, ощущения или чувства сухости глаза, повышенной чувствительности к свету, нечеткости зрения, телеангиэктазии края века, мейбомита, халязионов, конъюнктивальной гиперемии и папиллярного конъюнктивита.
[0199] Термин «лечение» может включать лечение людей и/или других животных.
[0200] Фармацевтические композиции согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения могут подходить для применения для лечения глаз, осуществляемого местно, перорально, парентерально или ректально.
[0201] Местное применение является наиболее распространенным способом введения офтальмологических лекарственных средств. Местный путь обеспечивает возможность закапывания в глаз капель или внесения в глаз растворов, средств для промывания глаз, суспензий, мазей (salves), мазей (ointments), гелей, спреев, пен, порошков, лосьонов, вязкоупругих растворов и/или использования твердых форм на поверхности глаза, пропитанных накладок, синдетов (syndets) или салфеток.
[0202] Некоторые составы также могут быть обеспечены в форме суспензий микросфер или наносфер, или везикул, образованных из липида или полимера, или полимерных пластырей и гидрогелей, обеспечивающих возможность контролируемого высвобождения. Указанные композиции для местного применения могут быть обеспечены в безводной форме, в водной форме или в форме эмульсии.
[0203] Указанные фармацевтические композиции для местного применения предпочтительно являются не раздражающими и совместимыми с тканями глаза. Растворы могут представлять собой стерильные лекарственные средства и могут не содержать никаких частиц. Суспензии могут представлять собой стерильные лекарственные средства и могут содержать твердые частицы в жидком носителе, подходящем для закапывания в глаза. Мази могут представлять собой полутвердые и стерильные лекарственные средства.
[0204] Перорально вводимые фармацевтические композиции могут быть обеспечены в жидкой, пастообразной или твердой форме, в форме порошков, и в частности в форме таблеток, включая таблетки, покрытые сахарной оболочкой, твердых желатиновых капсул, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер или везикул, образованных из липида или полимера, обеспечивающих возможность контролируемого высвобождения. Парентерально вводимые композиции могут быть обеспечены в форме растворов или суспензий для инфузии или для инъекции. Ректально вводимые композиции могут быть обеспечены в форме суппозиториев. В некоторых случаях указанные фармацевтические композиции представляют собой офтальмологические композиции для местного применения, а не композиции для перорального или ректального применения.
[0205] В некоторых вариантах реализации композиции могут содержать от 0,001% до 10% масс. по меньшей мере одного соединения, выбранного из семейства изоксазолиновых паразитицидов, формамидиновых паразитицидов, агентов для лечения болезни Альцгеймера и/или других агентов, раскрытых в настоящем описании, из расчета на общую массу указанной композиции. В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению содержат от 0,01% до 5% масс. по меньшей мере одного соединения, выбранного из семейства изоксазолиновых паразитицидов, из расчета на общую массу указанной композиции.
[0206] В некоторых вариантах реализации композиции согласно настоящему изобретению обеспечивают в форме средства для промывания глаз или глазных капель. Термин «средство для промывания глаз» означает жидкий состав, подходящий конкретно для введения на конъюнктиву глаза и роговицу. Средство для промывания глаз может содержать закапываемые капли объемом, например, примерно 25-50 микролитров. В некоторых вариантах реализации композиции поставляют в виде набора, например глазных капель и шампуня, и они могут быть применены совместно со стерилизующими агентами, такими как масло чайного дерева и его производные и хлорноватистая кислота, которые, как также было продемонстрировано, обладают активностью в отношении Demodex, или в некоторых случаях не содержат масла чайного дерева или других масел.
[0207] Как указано выше, в некоторых вариантах реализации композиции могут удовлетворять конкретным условиям для применения в глазу. Такие условия включают, в частности, стерильность, отсутствие раздражения и совместимость с тканями глаза. Последний критерий выполнить труднее, чем в случае композиции, наносимой на кожу; в частности, соединения, такие как этанол или гликоли, входящие в состав композиций, подлежащих нанесению на кожу, в некоторых случаях не могут быть включены в композиции для глазного применения.
[0208] Композиции для местного применения могут обеспечивать возможность непосредственного и специфического лечения симптомов патологии глаза и век путем местного действия; в частности, поскольку мишенью является исключительно глаз, можно ожидать большей эффективности.
[0209] В некоторых вариантах реализации состав может находиться в форме раствора, суспензии, крема, мази или в другой форме.
[0210] Жидкую композицию, которую готовят для местного офтальмологического применения, готовят так, что она может быть местно введена в глаз. Комфорт может быть максимизирован насколько возможно, хотя в отдельных случаях соображения, связанные с составом (например, стабильность лекарственного средства), могут обуславливать необходимость не самого оптимального комфорта. В случае, когда комфорт не может быть максимизирован, указанная жидкость может быть приготовлена так, что она переносима пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость или может быть расфасована в емкости для однократного применения, или может содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном применении.
[0211] В случае офтальмологического применения растворы или лекарственные средства часто получают с применением физиологического солевого раствора в качестве основного носителя. Указанные носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду. В офтальмологических растворах предпочтительно может поддерживаться комфортный pH с помощью подходящей буферной системы. Указанные составы также могут содержать фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[0212] В некоторых вариантах реализации состав для местного применения не содержит усилителя проникновения через кожу, который может увеличивать системное всасывание, и в некоторых случаях его применение может противоречить цели сохранения указанного состава локально в месте или вблизи места применения. В некоторых вариантах реализации состав не содержит каких-либо усилителей проникновения через кожу, таких как один или более из Лаурокапрама (Azone®) и производных лаурокапрама, таких как 1-алкилазациклогептан-2-оны, и олеиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, таких как метил-, этил-, пропил-, изопропил-, бутил-, винил- и глицерилмоноолеат, и сорбитановых сложных эфиров, таких как сорбитанмонолаурат и сорбитанмоноолеат, и других сложных эфиров жирных кислот, таких как изопропиллаурат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, диизопропиладипат, пропиленгликоля монолаурат и пропиленгликоля моноолеат, и длинноцепочечных алкиловых сложных эфиров 2-пирролидона, в частности 1-лаурилового, 1-гексилового и 1-(2-этилгексилового) сложных эфиров 2-пирролидона, и таких усилителей проникновения через кожу, как додецил-(N,N-диметиламино)ацетат, и додецил-(N,N-диметиламино)пропионат, и 2-н-нонил-1,3-диоксолан. Однако некоторые варианты реализации составов могут включать один или более усилителей проникновения через кожу.
[0213] В некоторых вариантах реализации состав для местного применения может содержать один или более гелеобразующих агентов. Указанный гелеобразующий агент может представлять собой сополимер, такой как полимерные эмульгаторы Пемулен (Pemulen™) TR1 и/или TR2 (Lubrizol Corp., Wickliffe, OH), которые представляют собой высокомолекулярные сополимеры акриловой кислоты и C10-C30 алкилакрилата, сшитые аллилпентаэритритом. Они представляют собой рыхлые белые порошки, и их главным образом применяют для получения стабильных эмульсий типа «масло в воде». Полимеры, представляющие собой Пемулены, содержат в составе молекулы как гидрофильную, так и гидрофобную части. Гидрофобная часть указанного полимера адсорбируется на поверхности раздела масло - вода, а гидрофильная часть набухает в воде с образованием гелевой сетки вокруг капель масла с обеспечением стабильности эмульсии. Полимеры, представляющие собой Пемулены, могут обеспечивать получение стабильных эмульсий типа «масло в воде» без необходимости применения любых дополнительных поверхностно-активных веществ. Таким образом, они могут быть предпочтительными, например, для разработки лосьонов и кремов с низким уровнем раздражения. Полимеры, представляющие собой Пемулены, обеспечивают загущение и высокий предел текучести, что позволяет суспендировать и стабилизировать нерастворимые вещества и твердые частицы. В некоторых вариантах реализации указанный гелеобразующий агент может отсутствовать или присутствовать в указанном составе в количестве, составляющем от примерно 0,001% до примерно 1%, от примерно 0,01% до примерно 0,10% или примерно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50% масс. от массы указанного состава или находящемся в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений.
[0214] В некоторых вариантах реализации состав на масляной основе, такой как, например, крем, мазь или эмульсия, может содержать одно или более из минерального масла, касторового масла или петролатума в таком количестве, как от примерно 20% до примерно 80% или от примерно 30% до примерно 70% масс. от массы указанного состава. Указанный состав также может содержать циклодекстрин в качестве молекулы-носителя для облегчения растворения.
[0215] В некоторых вариантах реализации состав для местного применения может содержать один или более загустителей, включая полисахаридный загуститель, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и натрийкарбоксиметилцеллюлоза (натрий-КМЦ). В некоторых вариантах реализации указанный загуститель может присутствовать в количестве, составляющем от примерно 0% до примерно 2%, от примерно 0,10% до примерно 1,00%, от примерно 0,25% до примерно 1,00% или примерно 0,10%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,50%, 0,60%, 0,70%, 0,80%, 0,90%, 1,00% масс. от массы указанного состава или находящемся в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений, таких как от примерно 0,1% до примерно 0,5%. В некоторых вариантах реализации указанный состав может иметь вязкость, составляющую от примерно 50 сП до примерно 100 сП, для увеличения времени удержания указанного состава в глазу. В некоторых вариантах реализации состав может иметь вязкость, например, не ниже 5 сП, или 20 сП, или 40 сП, или 100 сП, или 250 сП, или 400 сП, или 1000 сП или выше или в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений. В некоторых случаях указанный состав выполнен так, чтобы время его удержания в глазу составляло от примерно 90 секунд до примерно 10 минут или примерно или по меньшей мере примерно 60 секунд, 90 секунд, 120 секунд, 180 секунд, 240 секунд, 300 секунд, 6 минут, 7 минут, 8 минут, 9 минут, 10 минут или находилось в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений.
[0216] В некоторых вариантах реализации состав для местного применения может содержать один или более солюбилизаторов и/или поверхностно-активных веществ, включая неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат, такой как Полисорбат-80, Полисорбат-65, Полисорбат-60, Полисорбат-40 или Полисорбат-20. В некоторых вариантах реализации было обнаружено, что Полисорбат-80 неожиданно обеспечивает повышенную растворимость изоксазолинового паразитицида по сравнению с другими полисорбатами. Другие поверхностно-активные вещества, такие как, например, фторированное поверхностно-активное вещество, могут быть применены вместо неионогенного поверхностно-активного вещества или наряду с ним. В некоторых вариантах реализации указанные солюбилизаторы и/или поверхностно-активные вещества могут присутствовать в количестве, составляющем от примерно 0% до примерно 5%, от примерно 0,10% до примерно 4%, от примерно 0,50% до примерно 4% или примерно 0,50%, 0,75%, 1,00%, 1,25%, 1,50%, 1,75%, 2,00%, 2,25%, 2,50%, 2,75%, 3,00%, 3,25%, 3,50%, 3,75%, 4,00%, 4,25%, 4,50%, 4,75%, 5,00% масс. от массы указанного состава или находящемся в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений. Полисорбат-80 также может быть заменен на Кремофор (Cremophor) EL (гидрогенизированное касторовое масло) в количестве вплоть до пределов, установленных в фармакопейной статье, утвержденной Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA), составляющих 5%, например примерно 1%, 2%, 3%, 4% или 5% или от примерно 1% до 5% или в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений, для облегчения использования более высоких концентраций лекарственного средства.
[0217] В некоторых вариантах реализации состав (включая, но не ограничиваясь ими, глазные капли, крем, мазь или другую форму, раскрытую в других местах настоящего описания) может содержать как касторовое масло (например, гидрогенизированное касторовое масло), так и полисахаридный загуститель, такой как ГПМЦ или натрий-КМЦ. В некоторых случаях указанная комбинация успешно и неожиданно может образовывать устойчивый пленочный слой.
[0218] В некоторых вариантах реализации состав для местного применения может содержать один или более агентов, регулирующих тоничность, таких как, например, глицерин, декстроза, маннитол, хлорид калия и/или хлорид натрия. В некоторых вариантах реализации указанный агент (агенты), регулирующий тоничность, может присутствовать в количестве, составляющем от примерно 0% до примерно 5%, от примерно 0,10% до примерно 4%, от примерно 0,50% до примерно 4% или примерно 0,50%, 0,75%, 1,00%, 1,25%, 1,50%, 1,75%, 2,00%, 2,25%, 2,50%, 2,75%, 3,00%, 3,25%, 3,50%, 3,75%, 4,00%, 4,25%, 4,50%, 4,75%, 5,00% масс. от массы указанного состава или находящемся в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений.
[0219] В некоторых вариантах реализации состав для местного применения может содержать один, два или более буферных агентов. Буферные агенты могут включать, например, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. При необходимости для регулирования pH указанных составов могут быть применены кислоты или основания. Указанный буферный агент может представлять собой один или более из натрий-бикарбонатного буфера, кальций-бикарбонатного буфера, трис(гидроксиметил)аминометана (Трис, Tris или THAM), буфера MOPS (3-(N-морфолино)пропансульфоновая кислота), буфера HEPES (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфоновая кислота)), буфера ACES (2-[(2-амино-2-оксоэтил)амино]этансульфоновая кислота), буфера ADA (N-(2-ацетамидо)-2-иминодиуксусная кислота), буфера AMPSO (3-[(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)амино]-2-пропансульфоновая кислота), буфера BES (N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновая кислота), бицина (N,N-бис(2-гидроксиэтилглицинового) буфера), буфера Bis-Tris (бис-(2-гидроксиэтил)имино-трис(гидроксиметил)метан), буфера CAPS (3-(циклогексиламино)-1-пропансульфоновая кислота), буфера CAPSO (3-(циклогексиламино)-2-гидрокси-1-пропансульфоновая кислота), буфера CHES (2-(N-циклогексиламино)этансульфоновая кислота), буфера DIPSO (3-[N,N-бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-гидроксипропансульфоновая кислота), буфера HEPPS (N-(2-гидроксиэтилпиперазин)-N′-(3-пропансульфоновая кислота), буфера HEPPSO (N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N′-(2-гидроксипропансульфоновая кислота), буфера MES (2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота), триэтаноламинового буфера, имидазолового буфера, глицинового буфера, этаноламинового буфера, фосфатного буфера, буфера MOPSO (3-(N-морфолино)-2-гидроксипропансульфоновая кислота), буфера PIPES (пиперазин-N,N'-бис(2-этансульфоновая кислота), буфера POPSO (пиперазин-N,N'-бис(2-гидроксипропансульфоновая кислота); буфера TAPS (N-трис(гидроксиметил)метил-3-аминопропансульфоновая кислота), буфера TAPSO (3-[N-трис(гидроксиметил)метиламино]-2-гидроксипропансульфоновая кислота), буфера TES (N-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфоновая кислота), трицина (N-трис(гидроксиметил)метилглицинового буфера), 2-амино-2-метил-1,3-пропандиолового буфера и 2-амино-2-метил-1-пропанолового буфера, а также их комбинаций. В некоторых вариантах реализации указанный буферный агент представляет собой Трис и/или гидрофосфат натрия (Na2HPO4) и дигидрофосфата натрия гептагидрат (NaH2PO47H2O). В некоторых вариантах реализации указанные буферные агенты могут присутствовать в количестве, составляющем от примерно 0% до примерно 2%, от примерно 0,01% до примерно 1%, от примерно 0,01% до примерно 0,75% или примерно 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95%, 1,00% масс. от массы указанного состава или находящемся в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений. Указанные буферные агенты могут быть выбраны в терапевтически эффективном количестве таким образом, что pH указанной фармацевтической композиции может составлять, например, от примерно 7,35 до примерно 7,65, от примерно 7,45 до 7,55 или примерно 7,30, 7,35, 7,40, 7,45, 7,50, 7,55, 7,60 или находиться в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений.
[0220] В некоторых вариантах реализации состав для местного применения может содержать один или более консервантов, включая, но не ограничиваясь ими, лауралкония хлорид и бензалкония хлорид. Другие консерванты могут включать, например, полигексаметиленбигуанид (ПГМБ), хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути и нитрат фенилртути. В некоторых вариантах реализации указанный консервант может присутствовать в указанном составе для местного применения в количестве, составляющем от примерно 0,001% до примерно 0,1%, от примерно 0,001% до примерно 0,01% или примерно 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,007%, 0,008%, 0,009%, 0,010% масс. от массы указанного состава или находящемся в диапазонах, границами которых являются любые два из приведенных выше значений.
[0221] Фармацевтические композиции согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения могут дополнительно содержать инертные добавки или комбинации указанных добавок, таких как смачивающие агенты, смягчающие средства; агенты для улучшения аромата; консерванты; стабилизирующие агенты; агенты для регулирования влажности; агенты, регулирующие pH; буферы; модификаторы осмотического давления; эмульгирующие агенты; агенты для увеличения вязкости и антиоксиданты. Офтальмологически приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол. Другие компоненты, представляющие собой вспомогательные вещества, которые могут быть включены в указанные офтальмологические препараты, представляют собой хелатирующие агенты. Подходящим для применения хелатирующим агентом является динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, ЭДТА), хотя другие хелатирующие агенты также могут быть применены вместо него или совместно с ним.
[0222] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция может содержать токоферол. В некоторых случаях токоферол может быть эффективен в предотвращении разложения изоксазолина в воде. В некоторых случаях токоферол представляет собой витамин E; в другом варианте реализации указанный токоферол представляет собой альфа- или гамма-токоферол; более предпочтительным является альфа-токоферол. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция не содержит токоферола.
[0223] В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав не содержит каких-либо эфирных масел, таких как масло чайного дерева, альфа-терпинеол, кардинен, D-карвон, L-карвон, гамма-терпинен, альфа-терпинен, 1,8-цинеол, альфа-терпинеол, пара-цимен, альфа-пинен, лимонен, альфа-туйен (alpha-Thugene), эвкалиптол, (+)-леден, куминовый альдегид или мирцен. Однако некоторые варианты реализации могут включать одно или более из приведенных выше эфирных масел.
[0224] В некоторых вариантах реализации к указанным композициям могут быть добавлены необязательное соединение или соединения таким образом, что предполагаемое добавление не оказывает или по существу не оказывает вредного влияния на предпочтительные свойства, неразрывно связанные с некоторыми вариантами реализации настоящего изобретения, например тетрациклины или омега-3 жирные кислоты, которые могут оказывать благоприятное воздействие при блефарите.
[0225] В некоторых вариантах реализации изоксазолиновый паразитицид перорально вводят пациенту с блефаритом, розацеа или другими состояниями, раскрытыми в других местах настоящего описания. Поскольку один организм-мишень, Demodex folliculorum (и/или Demodex brevis), из группы клещей (mite) является эктопаразитом, в некоторых случаях эффективное лечение представляет собой терапевтическое уничтожение такого микроскопического насекомого (insect) на всех стадиях его цикла развития, включая стадии яйца, личинки и взрослой особи. По этой причине в некоторых вариантах реализации проводят лечение пациентов с блефаритом и/или розацеа с применением по меньшей мере двух доз, рассчитанных по времени таким образом, что указанные дозы разделяет срок от примерно трех до примерно семи суток. Такой интервал дает время для того, чтобы из яиц Demodex вылупились неполовозрелые клещи, которых уничтожают до того, как они смогут развиться в способных откладывать яйца взрослых особей. В некоторых вариантах реализации могут быть применены 1, 2, 3, 4 или более доз с интервалами от трех до семи суток. После осуществления изоксазолиновым паразитицидом или другим активным агентом, раскрытым в настоящем описании, акарицидного действия на коже в отношении организмов Demodex folliculorum (и/или организмов Demodex brevis) воспалительные реакции на них начинают ослабевать, но останки умерших клещей по-прежнему вызывают некоторое покраснение и образование повреждений до тех пор, пока не произойдет их удаление в результате процессов очистки тела, что в некоторых случаях требует от шести до восьми недель. Во время указанной начальной фазы введения могут быть применены другие лекарственные средства, такие как вводимый перорально тетрациклин и применяемый местно метронидазол, и/или противовоспалительные агенты, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС, NSAIDs) и/или стероиды, для подавления ранних обострений и для получения раннего клинического ответа. Однако в некоторых вариантах реализации в составе или способе не используют тетрациклина или другого антибиотика, стероида и/или метронидазола. Если после продолжительных периодов отсутствия симптомов снова начинают проявляться классические признаки заболевания, лечение могут быть проведено повторно.
[0226] В альтернативном варианте реализации изоксазолиновые паразитициды могут быть приготовлены в составе косметически приемлемого лосьона, крема или геля для местного применения и нанесены на кожу, веки, ресницы, мейбомиевы железы или другие анатомические локализации, указанные в других местах настоящего описания. В некоторых случаях такой путь лечения может требовать нанесений один или два раза в сутки в течение четырех недель для обеспечения достаточного проникновения в фолликулы и эффективного акарицидного действия. Состав для местного применения, который может обеспечивать указанный эффект, в некоторых случаях может содержать, например, примерно 0,01-5% активного ингредиента, и его проникновение может быть улучшено, если указанный активный агент инкапсулирован внутри микролипосом. Такое местное лечение, вероятно, необходимо будет повторять чаще, чем предпочтительный пероральный вариант реализации, но каждый курс терапии должен обеспечивать период без признаков заболевания.
[0227] В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав, включая любой из раскрытых в настоящем описании, может быть выполнен таким образом, чтобы успешно обеспечивать уничтожение клеща вблизи ресницы посредством преимущественного всасывания указанного фармацевтического состава через экзоскелет (например, брюшко или опистосому) клеща, а не проглатывания указанного фармацевтического состава указанным клещом (например, при проглатывании клеток кожи, кожного сала и других элементов, которые могут содержать некоторое количество активного агента в результате системного всасывания). Не ограничиваясь теорией, полагают, что клещи Demodex имеют гидрофобную хитиновую внешнюю поверхность и относительно тонкий экзоскелет в области брюшка/опистосомы (примерно 0,5 мкм по сравнению с примерно 2,0 мкм для головогрудного отдела), что неожиданно обеспечило более быстрое всасывание указанного состава через брюшко вместо проникновения в первую очередь посредством проглатывания, как в случае ранее известных ветеринарных составов, содержащих изоксазолиновые паразитициды. На фигурах 1A-B схематично представлено нанесение состава 120 на глаз 140 с радужной оболочкой/зрачком 142. Веко вокруг глаза 140 может содержать волосяной фолликул 180 для ресницы 186, и указанный фолликул 180 может содержать маслянистое кожное сало (sebum oil) 182. Указанное веко может содержать мейбомиеву железу 160 с маслянистым мейбумом (meibum oil) 162. Как представлено на фигурах 1A-B, ориентация клещей (например, Demodex folliculorum 164, Demodex brevis 184) «лицом (головным концом) вниз» по отношению к волосяному фолликулу 180 или мейбомиевой железе 160 (при этом тело клеща указывает на устье фолликула 180 или железы 160) может способствовать преимущественному брюшному всасыванию состава 120 через область брюшка/опистосомы 190. В исследованиях ex vivo неожиданно было обнаружено, что после доставки некоторых фармацевтических составов, раскрытых в настоящем описании, брюшко и хвостовая часть клеща Demodex быстрее перестают двигаться, чем головогрудь, как представлено на фигуре 2, что указывает на то, что клещи Demodex особенно восприимчивы к офтальмологическим составам для местного применения, раскрытым в настоящем описании.
[0228] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, раскрытые в настоящем описании, могут быть применены отдельно или в комбинации с любым числом из следующих агентов, находящихся в формах для местного применения или других формах, которые могут быть приготовлены в виде составов, имеющих параметры, включающие любые признаки, включая, но не ограничиваясь ими, концентрации, вспомогательные вещества и другие признаки или отсутствие других признаков, раскрытые в других местах настоящего описания: альбендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, мебендазол, оксфендазол, парбендазол, тиабендазол, триклабендазол, амитраз, демидитраз, клорсулон, клозантел, оксиклозанид, рафоксанид, цифенотрин, флуметрин, перметрин, промазин, дерквантел, диамфенетид, дицикланил, динотефуран, имидаклоприд, нитенпирам, тиаметоксам, абамектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, моксидектин, селамектин, мильбемицина оксим, эмодепсид, эпсипрантел, фипронил, флуазурон, флугексафон, индоксакарб, левамизол, люфенурон, метафлумизон, метопрен, монепантел, морантел, никлозамид, нитросканат, нитроксинил, новалурон, оксантел, празиквантел, пирантел, пирипрол, пирипроксифен, сисапронил, спиносад, спинеторам, линдан, пикротоксин, диэльдрин, альфа-эндосульфан и/или трифлумезопирим. В некоторых вариантах реализации композиции и способы могут включать мета-диамид (например, брофланилид), циклодиен и/или макроциклический лактон (включая авермектины и мильбемицин). В некоторых вариантах реализации указанный активный агент может представлять собой лекарственное средство от болезни Альцгеймера, такое как галантамин, донепезил и другие аналоги пиперидина, ривастигмин и другие аналоги карбаматов, такрин, 7-метокситакрин, другие аналоги пиридина, гуперазин A и другие аналоги алкалоидов, которые также могут обладать активностью против Demodex. Галантамин, например, представляет собой селективный конкурентный быстро обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, взаимодействующий с анионным субстратом (субсайтом) и ароматическим «ущельем» (gorge), и аллостерический лиганд/активатор никотиновых холинергических рецепторов, вследствие чего повышает активность ГАМК. В некоторых случаях также могут быть применены другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Также могут быть применены их производные, аналоги и L- и D-изомеры, включая, но не ограничиваясь ими, энантиомеры, композиции, содержащие рацемические смеси, и энантиомерно чистые композиции любого из агентов, приведенных выше в указанном абзаце. В некоторых вариантах реализации состав не содержит любого числа из агентов или никаких агентов, перечисленных в указанном абзаце.
[0229] В некоторых вариантах реализации дерматологический и/или офтальмологический состав может содержать активный терапевтический агент, представляющий собой формамидиновый паразитицид, вместо изоксазолинового паразитицида, раскрытого выше, или наряду с ним. Формамидиновый паразитицид может представлять собой, например, амитраз, который может действовать в качестве модулятора октопаминовых рецепторов. Полагают, что N-(2,4-диметилфенил)-N-метилформамидин (ДФМФ), метаболит амитраза, является активным агентом, который оказывает акарицидный и инсектицидный эффекты посредством действия в качестве агониста на октопаминовые рецепторы, и может представлять собой другой активный терапевтический агент, применяемый отдельно или дополнительно. 2,4-диметиланалин представляет собой метаболит, являющийся продуктом гидролиза ДФМФ, и также может представлять собой активный терапевтический агент в других вариантах реализации. Также могут быть применены их производные, аналоги и L- и D-изомеры, включая, но не ограничиваясь ими, энантиомеры, композиции, содержащие рацемические смеси, и энантиомерно чистые композиции. В некоторых вариантах реализации дерматологический и/или офтальмологический состав может содержать активный терапевтический агент, представляющий собой фенилпиразольный паразитицид, вместо изоксазолинового или формамидинового паразитицида, раскрытого выше, или наряду с ним. Химические структуры указанных инсектицидов характеризуются наличием центрального пиразольного кольца с фенильной группой, присоединенной к одному из атомов азота пиразола. Некоторые неограничивающие примеры фенилпиразольных паразитицидов включают, например, ацетопрол, этипрол, фипронил, флуфипрол, пираклофос, пирафлупрол, пирипрол, пиролан и ванилипрол.
[0230] Для дополнительной иллюстрации некоторых вариантов реализации и их преимуществ в таблице 1 ниже перечислено несколько неограничивающих конкретных примеров составов для местного применения, содержащих изоксазолиновый паразитицид, исключительно для целей иллюстрации. Все ингредиенты указаны в % масс./масс. или граммах на 100 граммов препарата, и на фигурах 3A-3B представлены примеры составов с амитразом и флураланером.
[0231] В одном из иллюстративных вариантов реализации раствор амитраза содержит 0,100% масс./масс. амитраза в 99,9% легкого минерального масла. В другом примере мазь, содержащая амитраз, может содержать 0,100% масс./масс. амитраза и 29,9% минерального масла и 70,0% петролатума.
Таблица 1
[0232] В некоторых вариантах реализации офтальмологический состав для местного применения может содержать следующие инструкции по применению. Пациент может получить указание перед применением данного лекарственного средства сначала принять душ или ванну и вымыть руки перед применением данного лекарственного средства. Единичная доза, такая как одна капля указанного состава, может быть внесена непосредственно в каждый глаз один или два раза в сутки, например один раз утром и один раз вечером. После доставки указанной капли к конъюнктиве и/или роговице глаза пациент может закрыть глаза и слегка надавить на верхнее веко, чтобы выдавить указанное лекарственное средство через края верхнего и нижнего век. Затем указанному составу можно дать высохнуть, не промакивая салфеткой. Указанный состав далее можно хранить при комнатной температуре в условиях контролируемой атмосферы (от 15 до 30°C), избегая сильной жары или холода. В некоторых вариантах реализации пациент получает указание не использовать каких-либо других офтальмологических лекарственных средств для местного применения в течение определенного периода, например за один час до и один час после введения исследуемого лекарственного средства.
[0233] В некоторых вариантах реализации системы и способы включают качественную и/или количественную оценку Demodex на анатомической локализации пациента, например на ресницах и/или внутри желез. В некоторых вариантах реализации способ может включать получение результатов первоначальной оценки количества клещей Demodex на анатомической структуре указанного пациента и инициирование местного введения указанной дерматологической и/или офтальмологической композиции, если количество клещей Demodex превышает заранее установленное значение, такое как более чем примерно 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5 или более клещей на квадратный сантиметр кожи (или клещей на ресницу). В некоторых вариантах реализации способ может включать получение результатов повторной оценки количества клещей Demodex после терапии для количественной оценки улучшения и продолжение, изменение (посредством увеличения или уменьшения дозы, частоты, изменения состава и тому подобного) или прекращение терапии на основании результатов указанной повторной оценки, которая может быть проведена примерно, не более чем примерно или по меньшей мере примерно через 1 сутки, 2 суток, 3 суток, 5 суток, 7 суток, 10 суток, 14 суток, 21 сутки, 28 суток, 30 суток или более или менее после первоначальной оценки. В некоторых вариантах реализации указанная терапия приводит к уменьшению количества Demodex примерно или по меньшей мере примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% уничтожению Demodex в анатомической локализации.
[0234] Цилиндрическая перхоть, также известная как цилиндрические «слепки» (casts), представляет собой чешуйки, которые образуют прозрачные «манжеты», обхватывающие корни ресниц у оснований ресниц. Цилиндрическая перхоть на ресницах в целом считается патогномоничной для инвазии Demodex, она может быть диагностирована посредством эпиляции и изучения под микроскопом со щелевой лампой и последующего подсчета автоматически или вручную. Метод биопсии поверхности кожи (SSB) с приклеиванием с помощью цианоакрилатного клея представляет собой широко применяемый способ измерения плотности Demodex. Он позволяет собирать поверхностную часть рогового слоя и содержимое сально-волосяного фолликула. Другие способы отбора образцов, применяемые для оценки присутствия Demodex с помощью микроскопии, включают применение клейких лент, соскобы кожи, взятие отпечатков (impressions) с кожи, выдавливание фолликулярного содержимого, экстракцию комедонов, эпиляцию волос и панч-биопсии.
[0235] В некоторых вариантах реализации раскрыты системы и способы обнаружения Demodex у субъекта, в случае которых не обязательно требуется эпиляция. Такие меры диагностики Demodex могут быть предпочтительными, поскольку клещи Demodex, в частности Demodex brevis, могут трудно поддаваться обнаружения и количественному определению посредством эпиляции. Кроме того, многие пациенты возражают против эпиляции из-за дискомфорта. Кроме того, лечение может быть начато раньше, и его начало может быть основано на объективных критериях.
[0236] Например, устройство, такое как одноразовая контактная линза из гидрогеля, может быть применено для сбора слез у субъекта. Затем указанное устройство, например линзу, отправляют в лабораторию для обнаружения и возможного количественного определения ДНК Demodex с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или других средств. Был секвенирован геном как Demodex folliculorum, так и Demodex brevis. «Диагностическая» линза может быть помещена в глаз и удалена через короткий фиксированный период, такой как, например, примерно или менее чем примерно 30, 20, 15, 10 или 5 минут. Такая линза может быть изготовлена из гидрогеля с относительно высокой аффинностью к биомаркеру Demodex, включая ДНК.
[0237] В некоторых вариантах реализации для отбора образцов слез могут быть применены устройства, включая стеклянные капиллярные трубки, для сбора слез из слезного мениска на нижнем веке, как представлено на фигуре 4A. Указанный способ может быть особенно подходящим для применения, когда требуются небольшие количественные объемы. Кроме того, испарение может быть исключено, если это целесообразно, просто путем запаивания обоих концов указанной трубки.
[0238] Некоторые варианты реализации также включают способы отбора образцов кожи и слез без применения контактных линз, например вариант реализации с применением «лакмусовой бумаги» или впитывающей бумаги (wicking paper), сходный с пробой Ширмера (представлен на фигуре 4B), или метод сбора с помощью кисти для ресниц (представлен на фигуре 4C). В некоторых вариантах реализации для соотнесения с числом клещей могут быть обнаружены и количественно определены хитин, хитозан или другие Demodex-специфичные биомаркеры.
[0239] ДНК Demodex может быть количественно определена, например, как плотность копий ДНК, кодирующих конкретную последовательность-мишень Demodex (например, 18S рРНК в качестве одного из неограничивающих примеров). В некоторых вариантах реализации плотность (определяемая как число копий ДНК, кодирующих участок-мишень Demodex, на нг геномной ДНК (гДНК) человека (×10-6)) Demodex может быть пороговой для начала терапии, если она превышает примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более.
[0240] Инвазия может быть дополнительно классифицирована по вызывающим ее видам Demodex (например, Demodex folliculorum в отличие от Demodex brevis). Demodex brevis обитает главным образом внутри мейбомиевых и сальных желез. Лечение может быть модифицировано, усилено или конкретно направлено в зависимости от доминантного вида, например путем увеличения доставки терапевтического состава к выбранным железам.
[0241] Безусловно, возможны различные другие модификации, адаптации и альтернативные конструкции в свете изложенного выше замысла. Таким образом, в настоящее время следует понимать, что в рамках прилагаемой формулы настоящее изобретение может быть реализовано на практике иначе, чем конкретно описано в настоящем документе. Предполагается, что могут быть выполнены различные комбинации или подкомбинации конкретных признаков и аспектов вариантов реализации, раскрытых выше, и такие комбинации или подкомбинации входят в объем одного или более настоящих изобретений. Кроме того, раскрытие в настоящем описании любого конкретного признака, аспекта, способа, свойства, характеристики, качества, атрибута, элемента или тому подобного в связи с одним из вариантов реализации может быть использовано во всех других вариантах реализации, приведенных в настоящем описании. Соответственно, следует понимать, что различные признаки и аспекты раскрытых вариантов реализации могут быть объединены друг с другом или заменены один на другой для получения различных форм раскрытых изобретений. Таким образом, предполагается, что объем настоящих изобретений, раскрытых в настоящем описании, не должен быть ограничен конкретными раскрытыми вариантами реализации, описанными выше. Кроме того, хотя настоящее изобретение допускает различные модификации и альтернативные формы, его конкретные примеры представлены на чертежах и подробно описаны в настоящем документе. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не должно быть ограничено конкретными раскрытыми формами или способами, а напротив, настоящее изобретение должно охватывать все модификации, эквиваленты и альтернативы, входящие в сущность и объем различных описанных вариантов реализации и прилагаемой формулы настоящего изобретения. Любые способы, раскрытые в настоящем описании, не обязательно выполнять в указанном порядке. Способы, раскрытые в настоящем описании, включают некоторые действия, предпринимаемые специалистом; однако они также прямо или косвенно могут включать какую-либо стороннюю инструкцию по указанным действиям. Например, такие действия, как «внесение изоксазолинового паразитицида в глаз», включают «инструктирование по внесению изоксазолинового паразитицида в глаз». Диапазоны, раскрытые в настоящем описании, также охватывают любые и все их перекрытия, поддиапазоны и комбинации. Такие формулировки, как «вплоть до», «по меньшей мере», «более чем», «менее чем», «от… до» и тому подобное, включают указанное число. Числа, которым предшествует такой термин, как «приблизительно», «примерно» и «по существу», в контексте настоящего описания включают указанные числа (например, примерно 10% = 10%), а также выражают количество, близкое к приведенному количеству, которое все еще выполняет желаемую функцию или обеспечивает достижение желаемого результата. Например, термины «приблизительно», «примерно» и «по существу» могут относиться к количеству, которое отличается от приведенного количества менее чем на 10%, менее чем на 5%, менее чем на 1%, менее чем на 0,1% и менее чем на 0,01%.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕМОДЕКОЗА "ДЕМАЛАН-АКТИВ" | 2006 |
|
RU2313356C1 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕМОДЕКОЗНОГО БЛЕФАРИТА И БЛЕФАРОКОНЪЮНКТИВИТА В ВИДЕ ГЕЛЯ | 2013 |
|
RU2533274C1 |
| Способ диагностики демодекозного блефарита | 2024 |
|
RU2828003C1 |
| Фармацевтическая композиция в виде геля для лечения блефаритов | 2016 |
|
RU2633054C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ КОНТРОЛЯ ИЛИ УНИЧТОЖЕНИЯ КЛЕЩЕЙ | 2021 |
|
RU2836883C1 |
| Средство личной гигиены с акарицидной активностью в отношении клеща Demodex | 2016 |
|
RU2611347C1 |
| Способ лечения демодекоза | 2016 |
|
RU2611346C1 |
| Способ изготовления смеси для избавления от членистоногих | 2024 |
|
RU2838200C1 |
| КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РОЗАЦЕА | 2017 |
|
RU2738932C2 |
| СПОСОБ ОЦЕНКИ АКАРИЦИДНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕМОДЕКОЗА ГЛАЗ | 2003 |
|
RU2249211C1 |
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к лечению блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека. Способ лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, включающий: местное введение непосредственно на глазную поверхность одного или более глаз пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества лотиланера, приготовленного в составе офтальмологической композиции, при этом указанная офтальмологическая композиция содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанной композиции, при этом указанная офтальмологическая композиция является стерильной, и при этом указанный лотиланер является единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции. Способ лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, включающий: местное введение непосредственно на одно или более из глаза, век или ресниц пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества лотиланера, приготовленного в составе офтальмологической композиции, причем указанная офтальмологическая композиция содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанной композиции, и причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной. Способ лечения глазной инвазии Demodex у пациента, представляющего собой человека, включающий: местное введение непосредственно на одно или более из глаз, век или ресниц пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества лотиланера, приготовленного в составе офтальмологической композиции, причем указанная офтальмологическая композиция содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанной композиции, и причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной. Способ лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, включающий: местное применение лотиланера, приготовленного в составе офтальмологической композиции, вблизи одной или более ресниц, при этом указанная офтальмологическая композиция содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанной композиции, при этом указанное местное применение терапевтически эффективно для преимущественного всасывания телом клеща Demodex по сравнению с проглатыванием клещом Demodex в достаточной степени, чтобы вызывать уменьшение движения туловища клеща Demodex по сравнению с головой клеща Demodex, при этом указанный способ является достаточным для уменьшения количества или устранения клещей Demodex вблизи ресниц, в результате чего происходит облегчение проявлений блефарита. Офтальмологический состав для местного применения для лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, содержащий: эффективное количество лотиланера, приготовленного в составе офтальмологического состава, при этом указанный офтальмологический состав содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанного состава, причем указанный офтальмологический состав является стерильным, и при этом указанный лотиланер является единственным активным ингредиентом указанного офтальмологического состава. Офтальмологическая композиция для лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, содержащая лотиланер, при этом указанная офтальмологическая композиция находится в форме глазных капель, при этом указанная офтальмологическая композиция является стерильной, и при этом лотиланер присутствует в количестве 0,25% масс. из расчета на общую массу указанной композиции. Вышеописанная группа изобретений обеспечивает эффективное лечение блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, с использованием композиции в виде глазных капель, обладающей повышенной биодоступностью. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл.
1. Способ лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, включающий:
местное введение непосредственно на глазную поверхность одного или более глаз пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества лотиланера, приготовленного в составе офтальмологической композиции,
при этом указанная офтальмологическая композиция содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанной композиции,
при этом указанная офтальмологическая композиция является стерильной, и
при этом указанный лотиланер является единственным активным ингредиентом указанной офтальмологической композиции.
2. Способ по п. 1, в котором указанная офтальмологическая композиция включает глазные капли.
3. Способ по п. 1, в котором указанная офтальмологическая композиция не содержит каких-либо эфирных масел.
4. Способ по п. 1, в котором указанная глазная поверхность включает по меньшей мере одно из конъюнктивы или роговицы одного или более глаз указанного пациента.
5. Способ по п. 1, в котором указанная офтальмологическая композиция содержит полисорбат.
6. Способ лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, включающий:
местное введение непосредственно на одно или более из глаза, век или ресниц пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества лотиланера, приготовленного в составе офтальмологической композиции,
причем указанная офтальмологическая композиция содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанной композиции, и
причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной.
7. Способ по п. 6, в котором глаза пациента закрыты при местном введении указанной офтальмологической композиции таким образом, что указанная композиция контактирует с отверстиями мейбомиевых желез указанного пациента и с наружной частью краев век указанного пациента.
8. Способ по п. 7, дополнительно включающий распределение указанной композиции по ресницам и фолликулам ресниц.
9. Способ по п. 7, дополнительно включающий распределение указанной композиции по ресницам и фолликулам ресниц с помощью аппликатора.
10. Способ по п. 6, включающий местное введение указанной офтальмологической композиции по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере 2 недель.
11. Способ по п. 6, включающий местное введение указанной офтальмологической композиции по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере 4 недель.
12. Способ лечения глазной инвазии Demodex у пациента, представляющего собой человека, включающий:
местное введение непосредственно на одно или более из глаз, век или ресниц пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества лотиланера, приготовленного в составе офтальмологической композиции,
причем указанная офтальмологическая композиция содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанной композиции, и
причем указанная офтальмологическая композиция является стерильной.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий получение результатов первоначальной оценки количества клещей Demodex на анатомической структуре указанного пациента и местное введение указанной офтальмологической композиции, если количество клещей Demodex превышает заранее установленное значение.
14. Способ по п. 12, в котором применение указанной офтальмологической композиции приводит к тому, что брюшко и «хвост» клещей Demodex на указанном пациенте быстрее перестают двигаться по сравнению с головогрудью клещей Demodex.
15. Способ лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, включающий:
местное применение лотиланера, приготовленного в составе офтальмологической композиции, вблизи одной или более ресниц,
при этом указанная офтальмологическая композиция содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанной композиции,
при этом указанное местное применение терапевтически эффективно для преимущественного всасывания телом клеща Demodex по сравнению с проглатыванием клещом Demodex в достаточной степени, чтобы вызывать уменьшение движения туловища клеща Demodex по сравнению с головой клеща Demodex,
при этом указанный способ является достаточным для уменьшения количества или устранения клещей Demodex вблизи ресниц, в результате чего происходит облегчение проявлений блефарита.
16. Офтальмологический состав для местного применения для лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, содержащий:
эффективное количество лотиланера, приготовленного в составе офтальмологического состава,
при этом указанный офтальмологический состав содержит 0,25% масс. лотиланера из расчета на общую массу указанного состава,
причем указанный офтальмологический состав является стерильным, и
при этом указанный лотиланер является единственным активным ингредиентом указанного офтальмологического состава.
17. Офтальмологический состав для местного применения по п. 16, где указанный офтальмологический состав включает глазные капли.
18. Офтальмологический состав для местного применения по п. 16, где указанный офтальмологический состав не содержит каких-либо эфирных масел.
19. Офтальмологическая композиция для лечения блефарита Demodex у пациента, представляющего собой человека, содержащая лотиланер,
при этом указанная офтальмологическая композиция находится в форме глазных капель,
при этом указанная офтальмологическая композиция является стерильной, и
при этом лотиланер присутствует в количестве 0,25% масс. из расчета на общую массу указанной композиции.
| WO 2017147352 A1, 31.08.2017 | |||
| СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ ЗАЖИГАНИЯ В ФОРСАЖНОМ УСТРОЙСТВЕ ДВУХКОНТУРНОГО ТУРБОРЕАКТИВНОГО ДВИГАТЕЛЯ И ФОРСАЖНОЕ УСТРОЙСТВО, РЕАЛИЗУЮЩЕЕ ДАННЫЙ СПОСОБ | 2005 |
|
RU2379537C2 |
| US 2013023490 A1, 24.01.2013 | |||
| WO 2016207234 A1, 29.12.2016 | |||
| WO 2017178416 A1, 19.10.2017. | |||
