Способ профилактики геморрагических осложнений у пациенток с болезнью Виллебранда при проведении экстракорпорального оплодотворения Российский патент 2024 года по МПК A61K38/37 A61K38/36 A61P7/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к гематологии, и может быть использовано при лечении первичного бесплодия у пациенток болезнью Виллебранда с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Болезнь Виллебранда (БВ) - наиболее распространенная наследственная коагулопатия, обусловленная снижением количества или нарушением функции фактора Виллебранда (vWF). БВ - фенотипически гетерогенная коагулопатия с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным типом наследования. Высокая вариабельность не только клинических проявлений со значительным количеством легких и малосимптомных форм, но и лабораторных показателей при БВ обусловлена генетическими мутациями в гене vWF. Поскольку природа генетических дефектов разнообразна, заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом. Болезнь Виллебранда, согласно классификации, разделяется на 3 типа. БВ 1 типа встречается наиболее часто, составляя от 55 до 70% всех диагностированных случаев, характеризуется частичным дефицитом фактора Виллебранда (vWF), нормальным уровнем фактора VIII (FVIII) или пропорциональным его снижением уровню фактора Виллебранда. У пациентов с БВ 2 типа наблюдаются качественные дефекты vWF, которые у большинства пациентов выражаются в непропорциональном снижении vWF или vWF:FVIII по отношению к количеству vWF, определяемому по его антигену (vWF:Ag). Для диагностики и классификации подтипов БВ 2 типа используют анализ структуры мультимеров vWF (с помощью электрофореза в агарозном геле, в котором можно визуализировать мультимеры). БВ 3 типа - наиболее тяжелая форма болезни, так как vWF практически полностью отсутствует. Основное проявление БВ - геморрагический синдром микроциркуляторного/смешанного типов спонтанного или посттравматического характера.

Цель лечения БВ - повышение концентрации или замещение функционально неполноценных факторов свертывания крови. Лечение может быть профилактическим или по требованию - при кровотечении. Любое оперативное вмешательство или проведение инвазивной процедуры рекомендовано проводить на фоне заместительной терапии концентратами факторов свертывания крови. Цель гемостатической терапии при хирургическом лечении является достижение уровня FVIII:C > 50%.

В настоящее время известен способ лечения первичного бесплодия при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), как варианта вспомогательных репродуктивных технологий. Одним из этапов протокола ЭКО является - трансвагинальная пункция фолликулов яичника, что может быть отнесено к малому хирургическому вмешательству.

Нами предложен способ профилактики осложнений (кровотечений) у пациенток с болезнью Виллебранда при проведении инвазивных процедур (пункции фолликулов яичника).

Известен способ профилактики кровотечений перед оперативными вмешательствами у пациенток с болезнью Виллебранда - введение свежезамороженной плазмы (СЗП) или криопреципитата. СЗП или криопреципитат - это часть крови, содержащая факторы свертывания крови, а также другие протеины крови. СЗП вводиться внутривенно капельно за 30 минут до оперативного лечения в расчете 15 - 20 мл на кг массы тела пациентки. Недостатком данного способа является то, что СЗП, как правило, не подвергается вирусной дезактивации, в результате чего существует высокий риск заражения инфекционными заболеваниями. При данном методе лечения потенциальной проблемой является перегрузка кровообращения. Поскольку концентрация каждого фактора свертывания в СЗП низкая для того, чтобы повысить уровень фактора, необходимо переливание ее большого количества на протяжении нескольких часов. Это необходимая и большая доза плазмы может перегрузить кровообращение и вызвать сердечную недостаточность. Также могут иметь место и другие осложнения при лечении СЗП, такие, как аллергические реакции и повреждения легких при переливании СЗП.

Также известен способ введения десмопрессина при легких формах клинического течения БВ в качестве профилактики кровотечений во время оперативного лечения. Десмопрессин (DDAVP) - синтетический аналог вазопрессина (антидиуретического гормона) с модификациями, направленными на снижение прессорной (вызывающей повышение артериального давления) активности вазопрессина,

DDAVP вызывает высвобождение vWF и FVIII из эндотелиальных клеток и тем самым увеличивает концентрацию vWF и активность FVIII у здоровых лиц, у больных с легкой или умеренной формой клинического течения БВ. Показаниями к назначению десмопрессина являются легкие формы клинического течения БВ 1 и 2 типов (кроме 2В). При БВ типа 3 отсутствует vWF, который мог бы высвободиться в ответ на DDAVP, а при более тяжелых клинических формах БВ 2 типа качественный дефект фактора не может быть компенсирован дополнительным высвобождением дефектных молекул vWF. Поскольку ответ на DDAVP может различаться, пациенту следует ввести пробную дозу препарата при отсутствии кровотечения. Препарат вводится в терапевтической дозе с последующим определением FVIII:C через 30 мин (если препарат вводился в/в) и через 60 мин (если препарат вводился п/к). Критерием эффективности является увеличение прокоагулянтной активности FVIII > 50%. С терапевтической целью DDAVP вводится в/в медленно капельно, в дозе 0,3 мкг/кг, в 50 мл физиологического раствора в течение 30 минут. Инъекции повторяют через 12 - 24ч, однако после 3 - 4 введения лечебный эффект снижается.

Недостатком данного способа является появление, связанных с препаратом, нежелательных явлений таких, как: транзиторная тахикардия; головная боль; гипонатриемия задержка жидкости (вследствие антидиуретического эффекта DDAVP). DDAVP следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию, бронхиальную астму, тиреотоксикоз, хронический нефрит. Абсолютными противопоказаниями к назначению DDAVP являются: прогрессирующий атеросклероз; сердечная недостаточность; эпилепсия. Повторное введение DDAVP в течение 48 ч вызывает истощение запасов vWF и может привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение), отсутствию адекватного ответа при последующем назначении этого препарата.

Целью изобретения является создание нового способа лечения первичного бесплодия у пациенток с болезнью Виллебранда, нуждающихся в лечении с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.

Эта цель достигается тем, что у пациенток с дефицитом фактора Виллебранда дополнительно, в протоколе ЭКО, назначается очищенный вирус-инактивированный препарат, изготовленные из донорской плазмы человека концентраты факторов свертывания VIII, содержащие vWF или рекомбинантные vWF (FVIII+vWF/FVIII).

Концентраты фактора - это медицинские препараты, содержащие недостающий фактор у человека с нарушением свертываемости. Фактор вводят внутривенно. Этот процесс называется заместительной терапией. Концентраты факторов свертывания производятся либо из человеческой плазмы, либо они генетически модифицированы. Производство таких концентратов факторов связано с высокой защитой от различных вирусов, путем разработки надежных методов по очистки плазмы доноров, которая используется в производственном процессе.

Способ лечения: за 30 минут до пункции заднего свода влагалища пациентке вводится очищенный вирус-инактивированный препарат, изготовленные из донорской плазмы человека концентраты факторов свертывания VIII, содержащие vWF или рекомбинантные vWF (FVIII+vWF/FVIII) в дозе 40 МЕ/кг, затем через 12 часов после вмешательства еще 20 МЕ/кг. За 30 минут до подсадки эмбрионов однократно вводится еще 40 МЕ/кг фактора (FVIII+vWF/FVIII). Что обеспечивает безопасность малого хирургического вмешательство и предотвращает развитие таких осложнений, как кровотечения во время самого хирургического вмешательства, так и отсроченные кровотечения после самого вмешательства, а также повышает эффективность ЭКО.

Пациентка Н., 28 лет. Диагноз Первичное бесплодие. Болезнь Виллебранда 3 типа. Пациентке показано лечение методом ЭКО. Уровень фактора Виллебранда 2% и уровень фактора VIII 35%. Вес пациентки 70 кг. Болезнь была диагностирована в возрасте 3-х лет. В связи с бесплодием неясного генеза пациентка была направлена на процедуру ЭКО. В протоколе ЭКО за 30 минут до пункции заднего свода влагалища с целью забора фолликулов из яичников, было введено 2800 МЕ концентрат факторов FVIII+vWF (из расчета 40 МЕ/кг), затем через 12 часов 1400 МЕ (из расчета 20 МЕ/кг) концентрата факторов FVIII+vWF. Оперативное вмешательство прошло успешно, кровотечений во время процедуры забора фолликулов, не было. Через 5 дней был запланирован перенос 1 эмбриона. С целью профилактики возможно кровотечения во время переноса, пациентке дополнительно, за 30 минут до процедуры, было введено 2800 МЕ (из расчета 40 МЕ/кг) концентрата фактора. Таким образом, в связи с добавлением к лечению в протокол ЭКО концентрата факторов свертывания, удалось провести протокол ЭКО без геморрагических осложнений. Протокол ЭКО закончился наступлением беременности.

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для профилактики геморрагических осложнений у пациенток с болезнью Виллебранда при проведении ЭКО. За 30 минут до пункции фолликулов яичника пациентке вводят очищенный вирус-инактивированный препарат, содержащий концентрат факторов свертывания VIII и vWF (FVIII+vWF) в дозе 40 МЕ/кг. Через 12 часов вводят еще 20 МЕ/кг. За 30 минут до подсадки эмбрионов однократно вводят 40 МЕ/кг концентрата факторов FVIII+vWF. Способ обеспечивает профилактику геморрагических осложнений у пациенток с болезнью Виллебранда, нуждающихся в лечении с использованием вспомогательных репродуктивных технологий, за счет введения препарата, содержащего концентрат факторов FVIII+vWF. 1 пр.

Способ профилактики геморрагических осложнений у пациенток с болезнью Виллебранда при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), отличающийся тем, что в протоколе ЭКО за 30 минут до пункции фолликулов яичника пациентке вводят очищенный вирус-инактивированный препарат, изготовленный из донорской плазмы человека, содержащий концентрат факторов свертывания VIII и vWF (FVIII+vWF) в дозе 40 МЕ/кг; через 12 часов после вмешательства вводят еще 20 МЕ/кг; за 30 минут до подсадки эмбрионов однократно вводят еще 40 МЕ/кг концентрата факторов FVIII+vWF.