АФФИМЕРЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С НЕОНАТАЛЬНЫМ FC РЕЦЕПТОРОМ Российский патент 2024 года по МПК C07K14/705 C07K16/28 A61K9/00 A61K38/00 A61P35/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к полипептиду AFFIMER®, содержащему связывающуюся с FcRn последовательность, который связывается с человеческим FcRn.

Предшествующий уровень техники

Неонатальный рецептор Fc (FcRn) связывается с высокой аффинностью с IgG и альбумином при помощи не перекрывающихся сайтов при слегка кислотном рН (например, 5,0-6,5); тем не менее он не связывается с IgG или альбумином при нейтральном рН. Экспрессия FcRn обнаруживается почти повсеместно во множестве тканей, включая эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки и клетки гематопоэтического происхождения. Последнее облегчает мониторинг метаболизма IgG и сывороточного альбумина, поскольку их экспрессия подвергается повышающей регуляции в ответ на провоспалительный цитокин TNF-α (фактор некроза опухоли альфа) и подвергается понижающей регуляции в ответ на IFN-γ. FcRn используют терапевтически для циркуляции биологических веществ через слизистые поверхности для улучшения абсорбции или распределения лекарственного средства.

Описание изобретения

Техническая проблема

Неонатальный рецептор Fc (FcRn) связывается с высокой аффинностью с IgG и альбумином при помощи не перекрывающихся сайтов при слегка кислотном рН (например, 5,0-6,5); тем не менее он не связывается с IgG или альбумином при нейтральном рН.

Техническое решение

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить полипептид AFFIMER®, содержащий связывающуюся с FcRn последовательность, который связывается с человеческим FcRn.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтические препараты.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способы, которые включают введение субъекту, страдающему от аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способы увеличения периода полувыведения терапевтической молекулы из сыворотки крови.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение полинуклеотида для нацеливания против FcRn.

Дополнительная задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение полинуклеотида для увеличения периода полувыведения терапевтической молекулы из сыворотки крови.

Благоприятные эффекты

Описание настоящего изобретения основано на получении полипептидов AFFIMER®, которые связываются с человеческим неонатальным рецептором Fc (FcRn) для увеличения контролируемым образом периода полувыведения из сыворотки крови любых других терапевтических молекул (например, терапевтического полипептида AFFIMER®, белка, нуклеиновой кислоты или лекарственного средства), с которыми он конъюгирован.

Описание графических материалов

ФИГ. 1 Пример клонов LGC01, связывающихся в методе прямого ELISA (иммуноферментный анализ) с huFcRN при рН 6.

ФИГ. 2 Пример дифференциального связывания клонов LGC01 при рН 6 и 7,4 в методе прямого ELISA с huFcRN.

Фиг. 3А-3С Пики в аналитической SEC-HPLC (эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии) очищенных мономеров FcRn AFFIMER® и слитого белка AVA04-FcRn, связывающегося с AFFIMER®.

Фиг. 4А-4В Анализ при помощи SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия) очищенных мономеров FcRn AFFIMER® и слитого белка AVA04-FcRn, связывающегося с AFFIMER®.

Фиг. 5А-5В ELISA связывания с FcRn, демонстрирующий связывающую активность очищенных мономеров FcRn AFFIMER® и слитого белка AVA04-FcRn, связывающегося с AFFIMER®, при рН 6 и 7.

ФИГ. 6 Конкурентный ELISA FcRn, демонстрирующий активность мономеров FcRn AFFIMER® и слитого белка AVA04-FcRn, связывающегося с AFFIMER®.

ФИГ. 7 Гистограмма проточной цитометрии клонов AFFIMER®, которые обладают высокой аффинностью связывания с клетками при рН 6,0 и различными связывающими аффинностями при рН 7,4.

ФИГ. 8 Подтверждение связывания Affimer и клеток с использованием одиночной клональной клеточной линии СНО (клетки яичника китайского хомячка), сверхэкспрессирующей hFcRn (рН 6,0 и рН 7,4).

ФИГ. 9 Демонстрация опосредованной FcRn рециркуляции связывающихся с FcRn полипептидов AFFIMER®, как определено с использованием анализа рециркуляции, основанного клетках человеческого эндотелия.

Лучший вариант воплощения изобретения

В некоторых аспектах здесь предложена платформа для увеличения периода полувыведения, основанная на полипептидах AFFIMER®, которые связываются (например, конкурентно или не конкурентно) с неонатальным рецептором Fc (FcRn, таким как человеческий FcRn). Разработан диапазон связывающихся с человеческим FcRn полипептидов AFFIMER® (названных полипептидами против человеческого FcRn AFFIMER®), обладающих диапазоном аффинности связывания. Эти полипептиды представлены в фармакокинетических (РК) исследованиях in vivo для увеличения контролируемым образом периода полувыведения из сыворотки крови любых других полипептидов AFFIMER®, с которыми они конъюгированы (например, в виде единичного генетического слияния), и могут быть получены, например, в бактериальных клетках (например, Escherichia coli). Предложенные здесь связывающиеся с FcRn полипептиды AFFIMER® также могут быть использованы для увеличения периода полувыведения других полипептидов, таких как терапевтические белки.

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к полипептиду AFFIMER®, содержащему связывающуюся с FcRn последовательность, который связывается с человеческим FcRn с Kd (константой диссоциации) 1х10^-6 Μ или менее при рН 6,0, и (возможно) с Kd для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4, которая по меньшей мере на половину log больше чем Kd для связывания при рН 6,0.

В некоторых воплощениях, связывающаяся с FcRn последовательность AFFIMER®, связывается с FcRn с K_d 1х10^-7 Μ или менее при рН 6,0, K_d 1x10^-8 Μ или менее при рН 6,0, или K_d 1х10^-9 Μ или менее при рН 6,0.

В некоторых воплощениях полипептиды при рН 6 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на один log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4, по меньшей мере на 1,5 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4, по меньшей мере на 2 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4, или по меньшей мере на 2,5 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4.

В некоторых воплощениях, связывающаяся с FcRn последовательность AFFIMER® связывается с FcRn при рН 7,4 с K_d, которая по меньшей мере на один log больше, чем K_d для связывания с FcRn при рН 6,0, по меньшей мере на 1,5 log больше, чем K_d для связывания с FcRn при рН 6, по меньшей мере на 2 log больше, чем K_d для связывания с FcRn при рН 6, или по меньшей мере на 2,5 log больше, чем K_d для связывания с FcRn при ρ Η 6.

В некоторых воплощениях последовательность связывающегося с FcRn полипептида AFFIMER® связывается с человеческим FcRn, и белок/полипептид имеет период полувыведения из системы кровообращения у пациентов-людей по меньшей мере 7 суток, предпочтительно 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или даже 21 сутки.

В некоторых воплощениях полипептид обладает периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 10 часов, более 24 часов, более 48 часов, более 72 часов, более 96 часов, более 120 часов, более 144 часов, более 168 часов, более 192 часов, более 216 часов, более 240 часов, более 264 часов, более 288 часов, более 312 часов, более 336 часов или более 360 часов.

В некоторых воплощениях полипептид обладает периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей составляющий более 50%, более 60%, более 70% или более 80% от периода полувыведения из сыворотки крови IgG.

В некоторых воплощениях, полипептид обладает периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей составляющий более 50%, более 60%, более 70% или более 80% от периода полувыведения из сыворотки крови сывороточного альбумина.

В некоторых воплощениях полипептид не ингибирует связывание человеческого сывороточного альбумина с человеческим FcRn.

В некоторых воплощениях полипептид не ингибирует связывание IgG с человеческим FcRn.

В некоторых воплощениях связывание полипептида с человеческим FcRn облегчает транспорт полипептида от апикальной стороны к базальной стороне эпителиального клеточного слоя.

Еще один аспект относится к белку, содержащему последовательность связывающегося с FcRn полипептида AFFIMER®, который связывается с человеческим FcRn и облегчает транспорт белка через эпителиальный тканевый барьер.

В некоторых воплощениях последовательность полипептида AFFIMER® имеет аминокислотную последовательность, представленную общей формулой (I)

где FR1 представляет собой аминокислотную последовательность, обладающую по меньшей мере 70% идентичностью с MIPGGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA (SEQ ID NO: 1); FR2 представляет собой аминокислотную последовательность, обладающую по меньшей мере 70% идентичностью с GTNYYIKVRA GDNKYMHLKV FKSL (SEQ ID NO: 2); FR3 представляет собой аминокислотную последовательность, обладающую по меньшей мере 70% идентичностью с EDLVLTGYQV DKNKDDELTG F (SEQ ID NO: 3); Хаа, индивидуально для каждого случая представляет собой аминокислоту, η представляет собой целое число от 3 до 20, и m представляет собой целое число от 3 до 20.

Например, FR1 может обладать по меньшей мере 80%, по меньшей мере 82%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 86%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 96% или по меньшей мере 98% идентичностью с SEQ ID NO: 1; FR2 обладает по меньшей мере 80%, по меньшей мере 84%, по меньшей мере 88%, по меньшей мере 92% или по меньшей мере 96% идентичностью с SEQ ID NO: 2; и/или FR3 обладает по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% идентичностью с SEQ ID NO: 3. В некоторых воплощениях FR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, FR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2 и FR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.

В некоторых воплощениях последовательность полипептида AFFIMER® имеет аминокислотную последовательность, где (Хаа)_n представляет собой аминокислотную последовательность, представленную общей формулой

-Хаа-Хаа2-Хаа3-Хаа4-Хаа5-Хаа6-Хаа7-Хаа-Хаа- (SEQ ID NO: 4)

где Хаа, Хаа2, Хаа3, Хаа4, Хаа5, Хааб и Хаа7 индивидуально для каждого случая представляет собой аминокислотный остаток с ограничением, заключающимся в том, что (1) по меньшей мере два из Хаа2, Хаа3, Хаа4 или Хаа5 выбраны из His, Lys или Arg, или (2) по меньшей мере два из Хаа4, Хаа5, Хааб или Хаа7 выбраны из His, Lys или Arg. В некоторых предпочтительных воплощениях по меньшей мере три, и, предпочтительно, четыре из Хаа2, Хаа3, Хаа4, Хаа5, Хаа6 или Хаа7 выбраны из His, Lys или Arg.

В некоторых воплощениях последовательность полипептида AFFIMER® имеет аминокислотную последовательность, где (Хаа)_n представляет собой аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 75% идентична последовательности петли 2, выбранной из SEQ ID NO: 6-299 и 1182, и, более предпочтительно, по меньшей мере на 80%, 85%, 90% или 95% идентична. В некоторых воплощениях последовательность петли 2 выбрана из SEQ ID NO: 6-299 и 1182.

В некоторых воплощениях последовательность полипептида AFFIMER® имеет аминокислотную последовательность, где (Хаа)_m представляет собой аминокислотную последовательность, представленную общей формулой

-Xaa-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa- (SEQ ID NO: 5)

где Xaa, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Xaa13 и Xaa14, индивидуально для каждого случая, представляет собой аминокислотный остаток с ограничением, при условии, что по меньшей мере три из Хаа8, Хаа9, Xaa10, Xaa11, Хаа12, Хаа13 и Хаа14 выбраны из His, Lys или Arg, и, по меньшей мере, дополнительные два из Хаа8, Хаа9, Xaa10, Xaa11, Хаа12, Хаа13 и Хаа14 выбраны из His, Lys, Arg, Phe, Tyr или Trp.

В некоторых воплощениях последовательность полипептида AFFIMER® имеет аминокислотную последовательность, где (Хаа)_m представляет собой аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 75% идентична последовательности петли 4, выбранной из SEQ ID NO: 300-593 и 1183, и, более предпочтительно, по меньшей мере на 80%, 85%, 90% или 95% идентична. В некоторых воплощениях, последовательность петли 4 выбрана из SEQ ID NO: 300-593 и 1183.

Еще один аспект относится к белку, содержащему связывающуюся с FcRn последовательность полипептида AFFIMER®, который связывается с человеческим FcRn и который обладает аминокислотной последовательностью, которая по меньшей мере на 75% идентична последовательности полипептида AFFIMER®, выбранной из SEQ ID NO: 594-887 и 1184, и более предпочтительно на 90%, на 85%, на 90% или даже на 95% идентична. В некоторых воплощениях предложена связывающаяся с FcRn последовательность полипептида AFFIMER®, который связывается с человеческим FcRn и который обладает аминокислотной последовательностью, которая идентична последовательности полипептида AFFIMER®, выбранной из SEQ ID NO: 594-887 и 1184.

Еще один аспект относится к белку, содержащему связывающуюся с FcRn последовательность полипептида AFFIMER®, который связывается с человеческим FcRn и имеет аминокислотную последовательность, которая может кодироваться нуклеиновой кислотой, имеющей кодирующую последовательность, которая гибридизуется с любой из SEQ ID NO: 888-1181 в жестких условиях 6Х хлорида натрия/цитрата натрия (SSC) при 45°С с последующим отмыванием в 0,2Х SSC при 65°С.

Еще один аспект относится к белку, содержащему (1) связывающуюся с FcRn последовательность полипептида AFFIMER®, который связывается с человеческим FcRn, и (2) гетерологичный полипептид, ковалентно соединенный со связывающейся с FcRn последовательностью полипептида AFFIMER® (возможно в виде слитого белка или химически конъюгированного), который обладает терапевтической активностью у пациентов-людей.

В некоторых воплощениях полипептиды дополнительно содержат гетерологичный полипептид, ковалентно связанный через амидную связь с образованием непрерывного слитого белка.

В некоторых воплощениях гетерологичный полипептид содержит терапевтический полипептид. В некоторых воплощениях терапевтический полипептид выбран из группы, состоящей из полипептидных гормонов, полипептидных цитокинов, полипептидных хемокинов, факторов роста, активных полипептидов гемостаза, ферментов, и токсинов. В некоторых воплощениях терапевтический полипептид выбран из группы, состоящей из ловушек рецепторов и лигандов рецепторов. В некоторых воплощениях последовательность терапевтического полипептида выбрана из группы, состоящей из ангиогенных средств и антиангиогенных средств. В некоторых воплощениях терапевтический полипептид представляет собой нейромедиатор, и, возможно, нейромедиатор представляет собой нейропептид Y. В некоторых воплощениях терапевтический полипептид представляет собой агент, стимулирующий эритропоэз, и, возможно, где агент, стимулирующий эритропоэз, представляет собой эритропоэтин или миметик эритропоэтина. В некоторых воплощениях терапевтический полипептид представляет собой инкретин, и, возможно, инкретин выбран из группы, состоящей из глюкагона, гастроингибиторного пептида (GIP), глюкагоно подобно го пептида-1 (GLP-1), глюкагоноподобного пептида-2 (GLP-2), пептида YY (PYY) и оксинтомодулина (ОХМ). В некоторых воплощениях терапевтический полипептид представляет собой противораковый иммуностимулирующий агент, такой как ингибитор иммунных контрольных точек, агонист костимулирующего рецептора или индуктор врожденного иммунитета. В некоторых воплощениях терапевтический полипептид представляет собой противовоспалительный иммуноингибирующий агент, такой как агонист контрольных точек, антагонст костимулирующего рецептора или ингибитор врожденного иммунитета.

В некоторых воплощениях полипептиды увеличивают период полувыведения из сыворотки крови гетерологичного полипептида in vivo. Например, гетерологичный полипептид может обладать удлиненным периодом полувыведения, который по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз или по меньшей мере в 30 раз больше, чем период полувыведения гетерологичного полипептида, не связанного с полипептидом AFFIMER®.

В некоторых воплощениях полипептиды содержат аминокислотную последовательность петли 2 по любому из SEQ ID NO: 6-299 и 1182. В некоторых воплощениях полипептиды содержат аминокислотную последовательность петли 4 по любому из SEQ ID NO: 300-593 и 1183.

В некоторых воплощениях полипептиды содержат аминокислотную последовательность, обладающую по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или 100% идентичностью с последовательностью по любому из SEQ ID NO: 594-887 или 1184.

В некоторых воплощениях полипептиды представляют кодируются последовательностью нуклеиновой кислоты, обладающей по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или 100% идентичностью с последовательностью по любому из SEQ ID NO: 888-1181.

В других аспектах описания настоящего изобретения предложены фармацевтические препараты, например, для терапевтического применения у пациента-человека, содержащие любой из описанных здесь полипептидов AFFIMER®, и фармацевтически приемлемый эксципиент (например, носитель, буфер и/или соль и т.п.). В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция приготовлена для легочной доставки. Например, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде композиции для интраназального введения. В других воплощениях фармацевтическая композиция приготовлена для местной доставки (например, трансэпителиальной).

В дополнительных аспектах описания настоящего изобретения предложены полинуклеотиды, содержащие последовательность, кодирующую описанные здесь полипептиды AFFIMER®.

В некоторых воплощениях последовательность, кодирующая полипептид, функционально связана с последовательностью, регулирующей транскрипцию. Последовательность, регулирующая транскрипцию, может представлять собой, например, промотор или энхансер. Здесь рассмотрена другая последовательность, регулирующая транскрипцию.

В некоторых воплощениях полинуклеотид дополнительно содержит точку начала репликации, элемент поддержания минихромосомы (ММЕ) и/или элемент ядерной локализации. В некоторых воплощениях полинуклеотид дополнительно содержит сигнальную последовательность полиаденилирования, функционально связанную и транскрибируемую с последовательностью, кодирующей полипептид. В некоторых воплощениях полинуклеотид дополнительно содержит по меньшей мере одну интронную последовательность. В некоторых воплощениях полинуклеотид дополнительно содержит по меньшей мере один сайт связывания рибосомы, транскрибируемый с последовательностью, кодирующей полипептид.

В некоторых воплощениях полинуклеотид представляет собой дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). В некоторых воплощениях полинуклеотид представляет собой рибонуклеиновую кислоту (РНК).

В дополнительных аспектах описания настоящего изобретения предложены вирусные векторы, плазмиды, и/или миникольца, содержащие описанные здесь полипептиды AFFIMER®.

В других аспектах описания настоящего изобретения предложены клетки, содержащие описанные здесь полипептиды, полинуклеотиды, вирусные векторы, плазмиды и/или миникольца.

В дополнительных аспектах описания настоящего изобретения предложены способы, которые включают введение субъекту, страдающему от аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания, терапевтически эффективного количества описанных здесь полипептидов AFFIMER®.

В других аспектах описания настоящего изобретения предложены способы, которые включают введение субъекту, страдающему от рака, терапевтически эффективного количества описанных здесь полипептидов AFFIMER®.

В других аспектах описания настоящего изобретения предложены способы увеличения периода полувыведения из сыворотки крови терапевтической молекулы, где способ включает конъюгирование описанных здесь полипептидов AFFIMER® с терапевтической молекулой.

В дополнительных аспектах описания настоящего изобретения предложены способы получения описанных здесь полипептидов, где способы включают экспрессию в клетке-хозяине нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, и возможно выделение полипептида из клетки-хозяина.

Понятно, что любой из описанных здесь полипептидов AFFIMER® может включать или не включать сигнальную последовательность (например, приблизительно 15-30 аминокислот, представленных по N-концу полипептида) или хвостовую последовательность (например, С-концевой полигистидин (например, НННННН (SEQ ID NO: 1185))).

В других аспектах описания настоящего изобретения предложено применение полинуклеотида для нацеливания на FcRn.

В других аспектах описания настоящего изобретения предложено применение полинуклеотида для увеличения периода полувыведения терапевтической молекулы из сыворотки крови.

Способ в соответствии с изобретением

Описание настоящего изобретения основано на получении полипептидов AFFIMER®, которые связываются с человеческим неонатальным рецептором Fc (FcRn) для увеличения контролируемым образом периода полувыведения из сыворотки крови любых других терапевтических молекул (например, терапевтического полипептида AFFIMER®, белка, нуклеиновой кислоты или лекарственного средства), с которыми они конъюгированы.

На основе встречающихся в природе белков (цистатины), которые сконструированы для стабильной демонстрации двух петель, которые создают связывающую поверхность, полипептиды AFFIMER®, связывающиеся с человеческим FcRn, в соответствии с описанием настоящего изобретения обеспечивают множество преимуществ по сравнению с антителами, фрагментами антител и другими белками, связывающимися с молекулами, отличающимися от антител. Одну из таких молекул представляет собой сам низкомолекулярный полипептид AFFIMER®. В своей мономерной форме он составляет приблизительно 14 кДа или 1/10 часть от размера антитела. Этот небольшой размер обеспечивает больший потенциал для увеличенного проникновения в ткань, в частности, в плохо васкуляризованные и/или фиброзные ткани-мишени (такие как опухоли). Полипептиды AFFIMER® обладают структурами простого белка (по сравнению с мультидоменными антителами), и в виде полипептидов AFFIMER® не требуют дисульфидных связей или других посттрансляционных модификаций для функционирования, эти полипептиды могут быть получены в прокариотических и эукариотических системах.

С использованием библиотек полипептидов AFFIMER® (таких как способы фагового дисплея, описанные в формуле изобретения), а также сайт-направленного мутагенеза полипептиды AFFIMER® могут быть получены с регулируемой кинетикой связывания с идеальными диапазонами для терапевтических применений. Например, полипептиды AFFIMER® могут обладать высокой аффинностью в отношении человеческого FcRn, такой как одноразрядная наномольная или мене, чем наномольная K_d для мономерных полипептидов AFFIMER®, и пикомольная K_d и авидностью в мультивалентных форматах. Полипептиды AFFIMER® могут быть получены с близкими кинетиками связывания в отношении человеческого FcRn, такими как низкие уровни K_off в диапазоне от 10^-4 до 10^-5 (с^-1), которые благоприятствуют локализации ткани-мишени.

Связывающиеся с человеческим FcRn полипептиды AFFIMER® в соответствии с описанием настоящего изобретения включают полипептиды AFFIMER® с восхитительной избирательностью.

Кроме того, связывающиеся с человеческим FcRn полипептиды AFFIMER® могут быть легко форматированы, обеспечивая форматы, такие как слияния Fc, слияния полноразмерных антител и линейные мультимеры, легко конструируемые и получаемые.

Отсутствие необходимости в дисульфидных связях и посттрансляционных модификациях также обеспечивает возможность для множества воплощений белков, включающих связывающиеся с человеческим FcRn полипептиды AFFIMER®, доставляемых терапевтически путем экспрессии конструкций для генной доставки, которые вводят в ткани пациента, включая форматы, в которых белок доставляют системно (такие как экспрессия в мышечной ткани) или доставляют локально (такой как путем внутриопухолевой генной доставки).

Полипептид AFFIMER® (также просто называемый AFFIMER®) представляет собой небольшой высокостабильный полипептид (например, белок), который представляет собой рекомбинантно сконструированный вариант стефиновых полипептидов. Таким образом, термин «полипептид AFFIMER®» может быть использован здесь взаимозаменяемо с термином «рекомбинантно сконструированный вариант стефинового полипептида». Термин «аффимер» может быть использован взаимозаменяемо с AFFIMER® и т.п., и любой термин может быть использован без ограничения. Стефиновый полипептид представляет собой подгруппу белков в цистатиновом суперсемействе - представляющем собой семейство, которое охватывает белки, содержащие множество цистатиноподобных последовательностей. Стефиновая подгруппа цистатинового семейства представляет собой относительно небольшие (приблизительно 100 аминокислот) однодоменные белки. Для них не известна посттрансляционная модификация, и они лишены дисульфидных связей, что свидетельствует о том, что они способны сворачиваться идентично в широком диапазоне внеклеточных и внутриклеточных условий. Стефин А представляет собой мономерный одноцепочечный однодоменный белок из 98 аминокислот. Структура стефина А выявлена, что облегчает рациональную мутацию стефина А в полипептид AFFIMER®. Единственная известная биологическая активность цистатинов заключается в ингибировании активности катепсина, что обеспечивает исчерпывающее тестирование остаточной биологической активности сконструированных белков.

Полипептиды AFFIMER® демонстрируют две пептидные петли и N-концевую последовательность, которые могут быть рандомизированы для связывания с желаемыми белками-мишенями с высокой аффинностью и специфичностью, напоминая моноклональные антитела. Стабилизация двух пептидов стефиновым белковым скелетом ограничивает возможные конформации, которые могут принимать пептиды, увеличивая связывающую аффинность и специфичность по сравнению с библиотеками свободных пептидов. Эти сконструированные не связывающие антитело белки предназначены для имитации характеристик молекулярного распознавания моноклональных антител в различных применениях. Могут быть осуществлены вариации других частей последовательности стефинового полипептида, причем такие вариации улучшают свойства этих аффинных реактивов, например, такие как увеличение стабильности, придание им надежности в диапазонах температур и рН. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® включает последовательность, полученную от стефина А, разделяя существенную идентичность с последовательностью дикого типа стефина А, такого как человеческий стефин А. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® имеет аминокислотную последовательность, которая разделяет по меньшей мере 25%, 35%, 45%, 55% или 60% идентичность с последовательностями, соответствующими человеческому стефину А. Например, полипептид AFFIMER® может иметь аминокислотную последовательность, которая разделяет, например, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 94%, по меньшей мере 95% идентичность, где вариации последовательности не оказывают отрицательного влияния на способность скелета связываться с желаемой мишенью, и, например, которые не восстанавливают или обеспечивают биологические функции, такие как функции, которые обеспечиваются стефином А дикого типа, но которые устраняются путем описанных здесь мутационных изменений.

Используемый здесь термин AFFIMER® может быть использован взаимозаменяемо с «рекомбинантно сконструированным вариантом стефинового полипептида».

Полипептиды AFFIMER®, связывающиеся с человеческим неонатальным рецептором Fc (FcRn)

В одном из аспектов описания предложены полипептиды AFFIMER®, которые связываются с человеческим неонатальным рецептором Fc (FcRn) (названным как полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn). Человеческий неонатальный рецептор Fc, также известный как рецептор Брамбелла, представляет собой белок, кодируемый геном FCGRT. Этот рецептор Fc близок по структуре с молекулой класса I МНС (главного комплекса гистосовместимости) и также связывается с бета-2-микроглобулином. FcRn включает тяжелую цепь альфа массой 40 кДа, которая не ковалентно связывается с легкой цепью β-2-микроглобулина массой 12 кДа. Тяжелая цепь FcRn содержит три внеклеточных домена (α1, α2 и α3), трансмембранный домен и цитоплазматический хвост длиной 44 аминокислоты. У людей FcRn играет роль в мониторинге метаболизма IgG и сывороточного альбумина (Kuo ТТ et al. mAbs 2011;3(5):422-430; и Roopenian DC et al. Nature Reviews 2007;7(9):715-725). Экспрессия неонатального рецептора Fc подвергается повышающей регуляции провоспалительным цитокином TNF-α и понижающей регуляции со стороны IFN-γ (интерферона гамма). Типичная последовательность человеческого FcRn приведена в UniProtKB под номером X и может включать другие его человеческие изоформы.

Опосредованный FcRn трансцитоз IgG через эпителиальные клетки возможен потому, что FcRn связывается с IgG при кислотном рН (менее 6,5), но не при нейтральном или более высоком рН. Таким образом, FcRn может связываться с IgG из слегка кислотного просвета кишечника и обеспечивать эффективный однонаправленный транспорт в базально-латеральную сторону, где рН является от нейтрального до слегка щелочного (Kuo ТТ et al. Journal of Clinical Immunology 2010;30(6):777-89).

FcRn увеличивают период полувыведения IgG и сывороточного альбумина путем уменьшения лизосомальной деградации в эндотелиальных клетках (Roopenian DC et al. 2007) и клетках, полученных из костного мозга (Akilesh S. et al. Journal of Immunology 2007;179(7):4580-4588). IgG, сывороточный альбумин и другие сывороточные белки непрерывно интернализуются путем пиноцитоза. Как правило, сывороточные белки транспортируются из эндосом в лизосому, где они деградируют. Два наиболее распространенных сывороточных белка IgG и сывороточный альбумин связываются с FcRn при слегка кислотном рН (менее 6,5) и рециркулируют к клеточной поверхности, где они высвобождаются при нейтральном рН (более 7,0) крови. Таким образом, IgG и сывороточный альбумин избегают лизосомальной деградации. Этот механизм обеспечивает объяснение для большего периода полувыведения из сыворотки крови IgG и сывороточного альбумина (Goebl ΝΑ et al. Molecular Biology of the Cell 2008;19(12):5490-505; и Roopenian DC et al. 2007).

Полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn содержат полипептид AFFIMER®, в который по меньшей мере одна доступных в растворителе петель получена от белка стефина дикого типа, обладающего аминокислотными последовательностями, обеспечивающими избирательное связывание полипептида AFFIMER® с человеческим FcRn, и, в некоторых воплощениях, с K_d 10^-6 М или менее.

В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с K_d от 1х10^-9 Μ до 1х10^-6 Μ при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с Kd 1х10^-6 Μ или менее при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с K_d 1х10-7 Μ или менее при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с K_d 1х10^-8 Μ или менее при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с K_d 1x10^-9 Μ или менее при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с K_d от 1х10^-9 Μ до 1х10^-6 Μ при рН 7,4. В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с K_d 1х10^-6 Μ или менее при рН 7,4. В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с K_d 1х10^-7 Μ или менее при рН 7,4. В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с K_d 1х10^-8 Μ или менее при рН 7,4. В некоторых воплощениях полипептиды связываются с человеческим FcRn с K_d 1x10^-9 Μ или менее при рН 7,4.

В некоторых воплощениях полипептиды при рН 5,8 6,2 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая на 0,5-2,5 log меньше, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 5,8-6,2 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на половину log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 5,8-6,2 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на один log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 5,8-6,2 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на 1,5 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 5,8-6,2 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на 2 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4 -7,6. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 5,8-6,2 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на 2,5 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4-7,6. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 6 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая на от половины log до 2,5 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 6 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на половину log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 6 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на один log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 6 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на 1,5 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 6 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на 2 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4. В некоторых воплощениях полипептиды при рН 6 связываются с человеческим FcRn с K_d, которая по меньшей мере на 2,5 log менее, чем K_d для связывания с человеческим FcRn при рН 7,4.

В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 10 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 24 часов В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 48 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 72 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 96 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 120 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 144 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 168 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 192 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 216 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 240 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки у пациентов-людей более 264 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки у пациентов-людей более 288 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 312 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 336 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей более 360 часов. В некоторых воплощениях полипептиды обладают периодом полувыведения из сыворотки крови у пациентов-людей от 24 до 360 часов, от 48 до 360 часов, от 72 до 360 часов, от 96 до 360 часов или от 120 до 360 часов.

В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn содержит аминокислотную последовательность петли 2, выбранную из любой из SEQ ID NO: 6-299 и 1182 (таблица 1). В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn содержит аминокислотную последовательность петли 4, выбранную из любой из SEQ ID NO: 300-593 и 1183 (таблица 1).

В некоторых воплощениях (Хаа)_n содержит аминокислотную последовательность, обладающую по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 6-299 и

1182. В некоторых воплощениях (Хаа)_n содержит аминокислотную последовательность, обладающую 80% - 90% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 6-299 и 1182. В некоторых воплощениях (Хаа)_n содержит любую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6-299 и 1182.

В некоторых воплощениях (Хаа)_m содержит аминокислотную последовательность, обладающую по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 300-593 и

1183. В некоторых воплощениях (Хаа)_m содержит аминокислотную последовательность, обладающую 80%-90% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 300-593 и 1183. В некоторых воплощениях (Хаа)_m содержит любую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 300-593 и 1183.

В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn содержит аминокислотную последовательность, выбранную из любой из SEQ ID NO: 594-887 и 1184 (таблица 2).

В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn содержит аминокислотную последовательность, обладающую по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 594-887 и 1184. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn содержит аминокислотную последовательность, обладающую от 80% до 90% идентичностью с любой аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 594-887 и 1184. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn содержит любую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 594-887 и 1184.

Предложенные здесь полипептиды AFFIMER^® против человеческого FcRn в некоторых воплощениях, связаны с другой молекулой и увеличивают период полувыведения этой молекулы (например, терапевтического полипептида). Термин «период полувыведения» относится к периоду времени, который требуется для того, чтобы вещество, такое как терапевтический полипептид AFFIMER^®, утрачивало половину своей фармакологической или физиологической активности или концентрации. На биологический период полувыведения могут оказывать влияние элиминация, выведение, разрушение (например, ферментативное разрушение) вещества или абсорбция и концентрация в определенных органах или тканях организма. Биологический период полувыведения может быть оценен, например, путем определения времени, которое потребуется для того, чтобы концентрация вещества в плазме крови достигла половины относительно уровня в стабильном состоянии («период полувыведения из плазмы крови»).

В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER^® против человеческого FcRn увеличивает период полувыведения молекулы (например, терапевтического полипептида) in vivo из сыворотки крови. Например, полипептид AFFIMER^® против человеческого FcRn может увеличивать период полувыведения молекулы по меньшей мере в 1,2 раза относительно периода полувыведения молекулы, не связанной с полипептидом AFFIMER^® против человеческого FcRn. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER^® против человеческого FcRn увеличивает период полувыведения молекулы по меньшей мере в 1,5 раза, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 6 раз, по меньшей мере в 7 раз, по меньшей мере в 8 раз, по меньшей мере в 9 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, или по меньшей мере в 30 раз относительно периода полувыведения молекулы, не связанной с полипептидом AFFIMER^® против человеческого FcRn. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER^® против человеческого FcRn увеличивает период полувыведения молекулы от 1,2 раза до 5 раз, от 1,2 раза до 10 раз, от 1,5 раз до 5 раз, от 1,5 раз до 10 раз, от 2 раз до 5 раз, от 2 раз до 10 раз, от 3 раз до 5 раз, от 3 раз до 10 раз, от 15 раз до 5 раз, от 4 раз до 10 раз или от 5 раз до 10 раз относительно периода полувыведения молекулы, не связанной с полипептидом AFFIMER^® против человеческого FcRn. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER^® против человеческого FcRn увеличивает период полувыведения молекулы по меньшей мере на 6 часов, по меньшей мере на 12 часов, по меньшей мере на 24 часа, по меньшей мере на 48 часов, по меньшей мере на 72 часа, по меньшей мере на 96 часов, например, по меньшей мере на 1 неделю после введения in vivo относительно периода полувыведения молекулы, не связанной с полипептидом AFFIMER^® против человеческого FcRn.

Полипептиды

Полипептид представляет собой полимер из аминокислот (встречающихся или не встречающихся в природе, например, аналогов аминокислот) любой длины. Если не указано иное, то термины «полипептид» и «пептид» используются здесь взаимозаменяемо. Белок представляет собой один из примеров полипептида. Понятно, что полипептид может быть линейным или разветвленным, он может содержать встречающиеся в природе и/или не встречающиеся в природе (например, модифицированные) аминокислоты, и/или он может включать не аминокислоты (например, рассеянные вдоль полимера). Предложенный здесь полипептид может быть модифицирован (например, естественно или искусственно), например, путем образования дисульфидной связи, гликозилирования, липидизации, ацетилирования, фосфорилирования или конъюгации с компонентом метки. В некоторых случаях полипептиды могут содержать по меньшей мере один аналог аминокислоты (включающей, например, не встречающуюся в природе аминокислоту) и/или другие модификации.

Аминокислота (также называемая аминокислотным остатком) принимает участие в пептидных связях полипептида. В общем, используемые здесь сокращения для обозначения аминокислот основаны на рекомендациях Комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB (Международного союза теоретической и прикладной химии) (смотри Biochemistry (1972) 11:1726-1732). Например, Met, Ile, Leu, Ala и Gly представляют соответственно «остатки» метионина, изолейцина, лейцина, аланина и глицина. Остаток представляет собой радикал, образующийся из соответствующей α-аминокислоты путем удаления фрагмента -ОН карбоксильной группы и фрагмента -Н α-аминогруппы. Боковая цепь аминокислоты представляет собой ту часть аминокислоты, которая отличается от фрагмента -CH(NH₂)COOH, как определено в K.D. Kopple, «Peptides and Ammo Acids» W.A. Benjamin Inc., New York and Amsterdam, 1966, стр. 2 и 33.

Используемые здесь аминокислоты в некоторых воплощениях представляют собой, например, природные аминокислоты, обнаруженные в белках, или природные анаболические или катаболические продукты таких аминокислот, которые содержат амино- и карбоксильные группы. Примеры боковых цепей аминокислот включают боковые цепи, выбранные из боковых цепей следующих аминокислот: глицина, аланина, валина, цистеина, лейцина, изолейцина, серина, треонина, метионина, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, глутамина, аспарагина, лизина, аргинина, пролина, гистидина, фенилаланина, тирозина и триптофана, и аминокислоты и аналоги аминокислот, которые идентифицированы как составляющие пептидилгликановых бактериальных клеточных стенок.

Аминокислоты, обладающие основными боковыми цепями, включают Arg, Lys и His. Аминокислоты, обладающие кислотными боковыми цепями, включают Glu и Asp. Аминокислоты, обладающие нейтральными полярными боковыми цепями, включают Ser, Thr, Asn, Gln, Cys и Tyr. Аминокислоты, обладающие нейтральными не полярными боковыми цепями, включают Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Pro, Trp и Phe. Аминокислоты, обладающие не полярными алифатическими боковыми цепями, включают Gly, Ala, Val, Ile и Leu. Аминокислоты, обладающие гидрофобными боковыми цепями, включают Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr и Trp. Аминокислоты, обладающие небольшими гидрофобными боковыми цепями, включают Ala и Val. Аминокислоты, обладающие ароматическими боковыми цепями, включают Tyr, Trp и Phe.

Термин аминокислота включает аналоги, производные и родственные молекулы любой конкретной упомянутой здесь аминокислоты; например, полипептиды AFFIMER^® (в частности полученные путем химического синтеза) могут включать аминокислотный аналог, такой как, например, цианоаланин, канавалин, дьенколовая кислота, норлейцин, 3-фосфосерин, гомосерин, дигидроксифенилаланин, 5-гидрокситриптофан, 1-метилгистидин, 3-метилгистидин, диаминопимелиновая кислота, орнитин или диамино масляная кислота. Другие встречающиеся в природе метаболиты или предшественники аминокислот, имеющие боковые цепи, которые подходят здесь, известны специалистам в данной области техники, и включены в объем настоящего изобретения.

Также включены здесь (D) и (L) стереоизомеры таких аминокислот, когда структура аминокислоты допускает стереоизомерные формы. Конфигурация аминокислот и аминокислоты здесь обозначены подходящими символами (D), (L) или (DL); кроме того, когда конфигурация не обозначена, тогда аминокислота или остаток может иметь конфигурацию (D), (L) или (DL). Отмечается, что структура некоторых из соединений в соответствии с описанием настоящего изобретения включает асимметричные атомы углерода. Соответственно понятно, что изомеры, возникающие в результате такой асимметрии, включены в объем в соответствии с описанием настоящего изобретения. Такие изомеры могут быть получены по существу в чистой форме при помощи классических способов разделения и при помощи стерически контролируемого синтеза. Для задач этого описания, если специально не обозначено иное, то названную аминокислоту следует интерпретировать как включающую (D) или (L) стереоизомеры.

Процентная идентичность в контексте двух или более чем двух нуклеиновых кислот или полипептидов относится к двум или более чем двум последовательностям или субпоследовательностям, которые являются одинаковыми (идентичными/со 100% идентичностью) или обладают определенным процентом (например, по меньшей мере 70% идентичностью) нуклеотидов или аминокислотных остатков, которые являются одинаковыми, при сравнении и выравнивании (при необходимости с введением пропусков) для максимального соответствия, не рассматривая какие-либо консервативные аминокислотные замены как часть идентичности последовательности. Процентная идентичность может быть измерена с использованием программного обеспечения или алгоритмов для сравнения последовательностей, или путем визуального осмотра. Различные алгоритмы и программное обеспечение, которые могут быть использованы для осуществления выравниваний аминокислотных или нуклеотидных последовательностей, хорошо известны в области техники. Они включают без ограничения BLAST, ALIGN, Megalign, BestFit, GCG Wisconsin Package и их варианты. В некоторых воплощениях две нуклеиновые кислоты или два полипептида в соответствии с описанием настоящего изобретения по существу идентичны, и это означает, что они обладают по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% и в некоторых воплощениях по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичностью нуклеотидных или аминокислотных остатков при сравнении и выравнивании для максимального соответствия, измеренного с использованием алгоритма сравнения последовательностей или путем визуального осмотра. В некоторых воплощениях идентичность существует в диапазоне аминокислотных последовательностей, который составляет по меньшей мере приблизительно 10 остатков, по меньшей мере приблизительно 20 остатков, по меньшей мере приблизительно 40-60 остатков, по меньшей мере приблизительно 60-80 остатков в длину или любое целое значение между ними. В некоторых воплощениях идентичность существует на протяжении более длинной области, чем 60-80 остатков, такой как, по меньшей мере, приблизительно 80-100 остатков, и, в некоторых воплощениях, последовательности по существу идентичны на протяжении всей длины сравниваемых последовательностей, таких как кодирующая область белка-мишени или антитела. В некоторых воплощениях идентичность существует на протяжении диапазона нуклеотидных последовательностей, который составляет по меньшей мере приблизительно 10 оснований, по меньшей мере приблизительно 20 оснований, по меньшей мере приблизительно 40-60 оснований, по меньшей мере приблизительно 60-80 оснований в длину или любое целое значение между ними. В некоторых воплощениях идентичность существует на протяжении более длинной области, чем 60-80 оснований, такой как по меньшей мере приблизительно 80-1000 оснований или более, и в некоторых воплощениях последовательности по существу идентичны вдоль полной длины сравниваемых последовательностей, таких как нуклеотидная последовательность, кодирующая интересующий белок.

Консервативная аминокислотная замена представляет собой замену, в которой один аминокислотный остаток заменен на другой аминокислотный остаток, обладающий похожей боковой цепью. Семейства аминокислотных остатков, обладающих похожими боковыми цепями, в общем определены в области техники, включая основные боковые цепи (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотные боковые цепи (например, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту), не заряженные полярные боковые цепи (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), не полярные боковые цепи (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленные боковые цепи (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматические боковые цепи (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Например, замена фенилаланина на тирозин представляет собой консервативную замену. В общем, консервативные замены в последовательностях полипептидов, растворимых белках и/или антителах в соответствии с описанием настоящего изобретения не препятствуют связыванию полипептида, растворимого белка или антитела, содержащего аминокислотную последовательность, с желаемым сайтом связывания. Способы идентификации аминокислотных консервативных замен, которые не устраняют связывание, хорошо известны в области техники.

Здесь понятно, что выделенная молекула (например, полипептид (например, растворимый белок, антитело и т.п.), полинуклеотид (например, вектор), клетка или другая композиция) находится в форме, не обнаруженной в природе. Выделенные молекулы, например, очищают до такой степени, которая не возможна в природе.

В некоторых воплощениях выделенная молекула (например, полипептид (например, растворимый белок, антитело и т.п.), полинуклеотид (например, вектор), клетка или другая композиция) являются по существу чистыми, что относится к выделенной молекуле, которая по меньшей мере на 50% является чистой (например, не содержащей 50% примесей, ассоциирующихся с не очищенной формой молекулы), по меньшей мере на 90% чистой, по меньшей мере на 95% чистой, по меньшей мере на 98% чистой, или по меньшей мере на 99% чистой.

Конъюгаты, включающие слитые полипептиды

Глагол «конъюгировать» (используемый взаимозаменяемо с глаголом «соединять/связывать») относится здесь к соединению вместе двух или более чем двух молекул (например, полипептиды и/или химические группировки) с образованием другой молекулы. Таким образом, одна молекула (например, полипептид AFFIMER® против FcRn), конъюгированная с другой молекулой (например, еще одним полипептидом AFFIMER®, молекулой лекарственного средства или другим терапевтическим белком или нуклеиновой кислотой) образует конъюгат. Соединение двух или более чем двух молекул можно осуществлять, например, путем не ковалентного связывания или ковалентного связывания. Например, полипептид AFFIMER® против FcRn связан непосредственно или опосредованно с аффимером FcRn. Например, полипептид AFFIMER® против FcRn, связанный непосредственно или опосредованно с химической группировкой или другим полипептидом (например, гетерологичным полипептидом), образует конъюгат в соответствии с предложенным здесь. Не ограничивающие объем изобретения примеры конъюгатов включают химические конъюгаты (например, соединенные при помощи «клик»-химии или другой химической реакции) и слитые молекулы (две молекулы, связанные смежными пептидными связями). В некоторых воплощениях, конъюгат представляет собой слитый полипептид, например, слитый белок. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® против FcRn конъюгирован с двумя или более чем двумя другими молекулами. Например, конъюгаты лекарственного средства двойного (или множественного) способа действия могут быть конъюгированы с полипептидом AFFIMER® против FcRn в соответствии с описанием настоящего изобретения. Такие конъюгаты лекарственного средства двойного способа действия включают конъюгаты платформы ТМАС (конъюгаты, активируемые микроокружением опухоли) (смотри, например, avacta.com/therapeutics/tmac-affimer-drug-conjugates).

Слитый полипептид (например, слитый белок) представляет собой полипептид, содержащий по меньшей мере два домена (например, белковых домена), кодируемый полинуклеотидом, содержащим нуклеотидные последовательности по меньшей мере двух отдельных молекул (например, два гена). В некоторых воплощениях полипептид содержит гетерологичный полипептид, ковалентно связанный (аминокислотой полипептида) посредством амидной связи с образованием сопряженного слитого полипептида (например, слитого белка). В некоторых воплощениях гетерологичный полипептид содержит терапевтический полипептид. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® против FcRn конъюгирован с гетерологичным полипептидом посредством сопряженных пептидных связей по С-концу или N-концу полипептида AFFIMER® против человеческого FcRn.

Линкер представляет собой молекулу, встроенную между первым полипептидом (например, в виде полипептида AFFIMER®) и вторым полипептидом (например, еще одним полипептидом AFFIMER®, доменом Fc, доменом, связывающим лиганд и т.п.). Линкер может представлять собой еще одну молекулу, например, один или более чем один нуклеотид, аминокислоту, химические функциональные группы. В некоторых воплощениях линкер представляет собой пептидный линкер (например, из двух или более чем двух аминокислот). Линкеры не должны оказывать неблагоприятного действия на экспрессию, секрецию или биологическую активность полипептидов. В некоторых воплощениях линкеры не являются антигенными и не вызывают иммунный ответ. Иммунный ответ включает врожденный ответ иммунной системы и/или приобретенный ответ иммунной системы. Таким образом, иммунный ответ может представлять собой клеточный иммунный ответ и/или гуморальный иммунный ответ. Иммунный ответ может представлять собой, например, Т-клеточный ответ, В-клеточный ответ, ответ в виде естественных киллеров (NK), моноцитарный ответ и/или макрофагальный ответ.Здесь рассмотрены другие клеточные ответы. В некоторых воплощениях линкеры не кодируют белок.

В некоторых воплощениях конъюгат содержит полипептид AFFIMER®, связанный с терапевтической или диагностической молекулой. В некоторых воплощениях конъюгат содержит полипептид AFFIMER®, связанный с еще одним белком, нуклеиновой кислотой, лекарственным средством или другой небольшой молекулой или макромолекулой.

Может быть использован любой способ конъюгации или его легко адаптируют для присоединения молекулы к полипептиду AFFIMER® в соответствии с описанием настоящего изобретения, включающий, например, способы, описанные в Hunter, et al, (1962) Nature 144:945; David, et al, (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, et al, (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; и Nygren, J., (1982) Histochem and Cytochem. 30:407.

Терапевтические вещества

В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® связан с терапевтической молекулой. Здесь терапевтическая молекула может быть использована, например, для предупреждения и/или лечения заболевания у субъекта, такого как субъект-человек или другой субъект-животное.

В некоторых воплощениях терапевтическая молекула предназначена для лечения аутоиммунного заболевания (состояния, при котором иммунная система субъекта по ошибке атакует его/ее организм). Не ограничивающие объем изобретения примеры аутоиммунных заболеваний включают злокачественную миастению, обычную пузырчатку, оптический нейромиелит, синдром Гийена-Барре, ревматоидный артрит, системную красную волчанку (волчанка), идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, антифосфолипидный синдром (APS), аутоиммунную крапивницу, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), псориаз, синдром Гудпасчера, базедову болезнь, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, синдром Шегрена, гемолитическую анемию, нейтропению, паранеопластическую мозжечковую дегенерацию, парапротеинемические полинейропатии, первичный билиарный цирроз печени, синдром ригидного человека, витилиго, идиопатическую гемолитическую анемию с синдромом тепловых агглютининов, рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, тиреоидит Хашимото, злокачественную миастению, аутоиммунный васкулит, пернициозную анемию и целиакию. Здесь рассматриваются и другие аутоиммунные заболевания.

В некоторых воплощениях терапевтическая молекула предназначена для лечения рака. Не ограничивающие объем изобретения примеры рака включают рак кожи (например, меланому или не меланому, такую как базальноклеточную или плоскоклеточную), рак легкого, рак предстательной железы, рак молочной железы, колоректальный рак, рак почки (ренальный), рак мочевого пузыря, неходжкинскую лимфому, рак щитовидной железы, рак эндометрия, экзокринный рак и рак поджелудочной железы. Здесь рассматриваются и другие виды рака.

В некоторых воплощениях терапевтическая молекула предназначена для лечения воспалительного заболевания или расстройства (заболевания, расстройства или состояния, характеризующегося воспалением ткани организма или обладающего воспалительным компонентом). Они включают локальные воспалительные ответы и системное воспаление. Не ограничивающие объем изобретения примеры воспалительных расстройств включают: отторжение трансплантата, включая отторжение кожного трансплантата; хронические воспалительные расстройства суставов, включая артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и заболевания костей, связанные с повышенной резорбцией костей; воспалительные заболевания кишечника, такие как илеит, язвенный колит, синдром Барретта и болезнь Крона; воспалительные заболевания легких, такие как астма, респираторный дистресс-синдром у взрослых, и хроническое обструктивное заболевание легких; воспалительные расстройства глаза, включающие дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатический офтальмит и эндофтальмит; хронические воспалительные расстройства десен, включающие гингивит и периодонтит; туберкулез; проказу; воспалительные заболевания почек, включающие уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз; воспалительные расстройства кожи, включающие склеродерматит, псориаз и экзему; воспалительные заболевания центральной нервной системы, включающие хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, связанную со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) нейродегенерацию и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит; аутоиммунные расстройства, геморрагический васкулит, системная красная волчанка и эритематоз; системная красная волчанка (SLE); и воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия, атеросклероз; а также различные другие заболевания со значительными воспалительными компонентами, включающие преэклампсию; хроническую печеночную недостаточность, травму головного и спинного мозга. Также может быть системное воспаление организма, примером которого является грамположительный или грамотрицательный шок, геморрагический или анафилактический шок, или шок, вызванный химиотерапией рака в ответ на провоспалительные цитокины, например, шок, ассоциирующийся с провоспалительными цитокинами. Такой шок может быть вызван, например, химиотерапевтическим агентом, используемым в химиотерапии рака.

В некоторых воплощениях терапевтическая молекула предназначена для лечения сердечно-сосудистого заболевания или расстройства. Сердечно-сосудистые расстройства включают без ограничения аномальные сердечные ритмы или аритмии, заболевание аорты и синдром Марфана, врожденный порок сердца, ишемическую болезнь сердца (например, сужение артерий), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию, инфаркт, сердечную недостаточность, заболевание сердечной мышцы (например, кардиомиопатия), заболевание сердечного клапана, заболевание перикарда, заболевания периферических сосудов, ревматическое заболевание сердца, инсульт и сосудистые заболевания (например, заболевания кровеносных сосудов).

В некоторых воплощениях, терапевтическая молекула предназначена для лечения метаболического заболевания или расстройства. Примеры метаболических расстройств включают следующие: болезни накопления гликогена (также называемые гликогенозом или декстринозом), которые включают расстройства, влияющие на углеводный обмен; расстройства жирового окисления, которые влияют на жировой обмен и метаболизм жировых компонентов; и митохондриальные расстройства, которые влияют на митохондрии. Примеры болезней накопления гликогена (GSD) включают по меньшей мере GSD I типа (дефицит гюкозо-6-фосфатазы; болезнь Гирке); GSD II типа (дефицит кислой мальтазы; болезнь Помпе); GSD III типа (дефицит фермента, удаляющего разветвление с гликогена; болезнь Кори или Форбса); GSD IV типа (дефицит ветвящего фермента гликогена; болезнь Андерсена); GSD V типа (дефицит мышечной гликоген-фосфорилазы; болезнь Мак-Ардла); GSD VI типа (дефицит печеночной фосфорилазы, болезнь Герса); GSD VII типа (дефицит мышечной фосфофруктокиназы; болезнь Таруи); GSD IX типа (дефицит киназы фосфорилазы); и GSD XI типа (дефицит глюкозного транспортера; болезнь Фанкони-Бикеля). Примеры дефектов метаболизма жирных кислот включают по меньшей мере дефициты дегидрогеназы коэнзима А; другие дефициты фермента коэнзима А; расстройства, связанные с карнитином; или расстройств накопления липидов. Примеры дефицитов дегидрогеназы коэнзима А включают по меньшей мере дефицит дегидрогеназы ацил-коэнзима А с очень длинной цепью (VLCAD); дефицит дегидрогеназы 3-гидроксиацил-коэнзима А с длинной цепью (LCHAD); дефицит дегидрогеназы ацил-коэнзима А со средней цепью (MCAD); дефицит дегидрогеназы ацил-коэнзима А с короткой цепью (SCAD); и дефицит дегидрогеназы L-3-гидроксиацил-СоА с короткой цепью (SCHAD). Примеры других дефицитов коэнзима А включают по меньшей мере дефицит редуктазы 2,4-диеноил-СоА; дефицит лиазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА; и дефицит декарбоксилазы малонил-КоА. Примеры связанных с карнитином дефицитов включают по меньшей мере первичный дефицит карнитина; дефицит карнитин-ацилкарнитин транслоказы; дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы I (СРТ); и дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II (СРТ). Примеры болезней накопления липидов включают заболевания кислой липазы; болезнь Вольмана; болезни накопления сложного эфира холестерина; болезнь Гоше; болезнь Ниманна-Пика; болезнь Фабри; болезнь Фарбера; ганглиозидозы; болезнь Краббе; и метахроматическую лейкодистрофию. Другие расстройства метаболизма жирных кислот включают по меньшей мере дефицит митохондриального трифункционального белка; дефицит дегидрогеназы электронпереносящего флавопротеина (ETF) (GAII & MADD); болезнь Танжера; и острую жировую дистрофию печени при беременности. Примеры митохондриальных заболеваний включают по меньшей мере прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию (РЕО); сахарный диабет с глухотой (DAD); наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON), митохондриальную энцефаломиопатию, лактоацидоз и инсультоподобный синдром (MELAS); миоклонус-эпилепсию с разорванными красными волокнами (MERRF); синдром Лея; подострую склерозирующую энцефалопатию; нейропатию, атаксию, пигментный ретинит, и птоз (NARP); синдром Кернса-Сейра (КСС); мионейрогенную желудочно-кишечную энцефалопатию (MNGIE).

Термин лечение, известный в области техники, относится к процессу облегчения по меньшей мере одного симптома, ассоциирующегося с заболеванием. Симптом может представлять собой физическое, психическое или патологическое проявление заболевания. Известны симптомы, ассоциирующиеся с различными заболеваниями. Для лечения или предупреждения конкретного состояния, предложенный здесь конъюгат (например, полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn, связанный с терапевтической молекулой), следует вводить в эффективном количестве, которое может представлять собой любое количество, используемое для лечения или предупреждения состояния. Таким образом, в некоторых воплощениях эффективное количество представляет собой количество, которое используют для облегчения симптома, ассоциирующегося с конкретным заболеванием, которое лечат. Например, известны способы определения эффективных количеств различных терапевтических молекул.

Субъект может представлять собой любое животное (например, млекопитающее), включающее без ограничения человека, не человекообразных приматов, собачьих, кошачьих и грызунов. «Пациент» относится к субъекту-человеку.

В некоторых воплощениях, полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn связан с агонистом интересующей конкретной молекулы (например, рецептора). В других воплощениях полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn связан с антагонистом интересующей конкретной молекулы. Антагонист здесь относится к молекуле, которая связывается с и активирует другую молекулу с получением биологического ответа. Наоборот, антагонист блокирует действие агониста, и обратный антагонист вызывает действие, противоположное действию агониста. Таким образом, антагонист здесь относится к молекуле, которая связывается с и деактивирует или предупреждает активацию другой молекулы.

В некоторых воплощениях, полипептид AFFIMER® рассматривается как «фармацевтически приемлемый», и в некоторых воплощениях включен в композцию с фармацевтически-приемлемым эксципиентом. Молекула или другое вещество/агент рассматривается как фармацевтически приемлемый в том случае, если он одобрен или находится на одобрении регулирующих структур федерального правительства или государственных руководящих органов или перечислен в составе Фармакопеи США или других общепризнанных фармакопеях для применения в отношении животных, включая людей. Эксципиент может представлять собой инертный (не активный), не токсический агент, вводимый в комбинации с полипептидом AFFIMER®. Не ограничивающие объем изобретения примеры эксципиентов включают буферы (например, стерильный физиологический раствор), соли, носители, консерванты, наполнители, красители.

Терапевтические молекулы для применения здесь включают, например, молекулы, признанные в официальной Фармакопее США, официальной Гомеопатической фармакопее США, официальном Национальном формуляре или любом его дополнении, и включают без ограничения небольшие молекулы химических/лекарственных веществ, полинуклеотиды (например, молекулы, воздействующие на РНК (рибонуклеиновую кислоту), такие как микроРНК, миРНК (малые интерферирующие РНК), кшРНК (короткошпилечная РНК) и антисмысловая РНК) и полипептиды (например, антитела). Классы терапевтических молекул, которые могут быть использованы в соответствии с предложенным здесь включают без ограничения рекомбинантные белки, антитела, цитотоксические агенты, антиметаболиты, алкилирующие агенты, антибиотики, факторы роста (например, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), фактор роста кератиноцитов)), цитокины, хемокины, интерфероны (например, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма), факторы крови (например, фактор VIII, фактор Vila, фактор IX, тромбин, антитромбин), антимитотические агенты, токсины, апоптотические агенты (например, агенты, алкилирующие ДНК), ингибиторы топоизомеразы, стрессовые агенты эндоплазматического ретикулума, платиновые соединения, антиметаболиты, алкалоиды барвинка, таксаны, эпотилоны, ингибиторы ферментов, антагонисты рецептора, ингибиторы тирозинкиназы, радиосенсибилизирующие вещества, химиотерапевтические комбинированные терапевтические средства, ловушки рецепторов, лиганды рецепторов, ангиогенные средства, антиангиогенные средства, антикоагулянты и тромболитические вещества (например, тканевый активатор плазминогена, гирудин, белок С), нейромедиаторы, агенты, стимулирующие эритропоэз, инсулин, гормоны роста (например, человеческий гормон роста (hGH), фолликулостимулирующий гормон), метаболическое гормоны (например, инкретины), антагонисты рекомбинантного рецептора IL-1 и биспецифичные антитела, которые активируют Т-клетки (BITE®).

Конкретные примеры терапевтических молекул, с которыми может связываться полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn (например, для увеличения периода полувыведения молекул) включает фактор роста фибробластов 21 (FGF21), инсулин, пептид инсулинового рецептора, GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид), морфогенный белок кости 9 (ВМР-9), амилин, пептид YY (PYY3-36), панкреатический полипептид (РР), интерлейкин 21 (IL-21), глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), Плектазин, програнулин, остеокальцин (OCN), апелин, GLP-1, эксендин 4, адипонектин, IL-1Ra (антагонист рецептора интерлейкина 1), VIP (вазоактивный интестинальный пептид), РАСАР (гипофизарный активирующий аденилатциклазу полипептид), лептин, INGAP (островковый неогенезис-ассоциированый белок), BMP (костный морфогенетический белок) и остеокальцин (OCN).

Антитела

В некоторых воплощениях гетерологичный полипептид, с которым связан полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn, представляет собой антитело (например, вариабельную область антитела). Таким образом, в некоторых воплощениях описания настоящего изобретения предложен слитый белок полипептид AFFIMER®-антитело. В некоторых воплощениях слитый белок полипептид AFFIMER®-антитело содержит полноразмерное антитело, содержащее, например, по меньшей мере одну полипептидную последовательность AFFIMER®, присоединенную по С-концу или N-концу по меньшей мере одной из его цепей VH и/или VL (по меньшей мере одна цепь собранного антитела образует слитый белок с полипептидом AFFIMER®). Слитые белки полипептид AFFIMER®-антитело в некоторых воплощениях содержат по меньшей мере один полипептид AFFIMER® и сайт связывания антигена или вариабельную область фрагмента антитела.

Антитело представляет собой молекулу иммуноглобулина, которая распознает и специфически связывается с мишенью, такой как полипептид (например, пептид или белок), полинуклеотид, углевод, липид или комбинация любых из вышеперечисленных, при помощи по меньшей мере одного антигене вязывающе го сайта. Антигенсвязывающий сайт в некоторых воплощениях располагается в вариабельной области молекулы иммуноглобулина. Антитела включают поликлональные антитела, моноклональные антитела, фрагменты антител (такие как фрагменты Fab, Fab', F(ab')₂, и Fv), одноцепочечные антитела Fv (scFv), при условии, что эти фрагменты форматированы таким образом, что включают Fc или другой FcγIII связывающий домен, мультиспецифические антитела, биспецифические антитела, моноспецифические антитела, моновалентные антитела, химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, слитые белки, содержащие антигенсвязывающий сайт антитела (форматированные таким образом, что включают Fc или другой FcγIII связывающий домен), и любая другая модифицированная молекула иммуноглобулина, содержащая антигенсвязывающий сайт, до тех пор, пока антитела демонстрируют желаемую биологическую активность.

Антитело может представлять собой любое из пяти основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, или их подклассы (изотипы) (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2), основанные на идентичности их константных доменов тяжелой цепи, названных как альфа, дельта, эпсилон, гамма и мю.

Вариабельная область антитела может представлять собой вариабельную область легкой цепи антитела или вариабельную область тяжелой цепи антитела, саму по себе или в комбинации. В общем, каждая из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей состоит из четырех каркасных областей (FR) и трех областей, определяющих комплементарность (CDR), также известных как гипервариабельные области. CDR в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости при помощи каркасных областей и, с CDR другой цепи, вносят вклад в образование антигенсвязывающих сайтов антитела. Существуют по меньшей мере два способа определения CDR: (1) подход, основанный на вариабельности межвидовых последовательностей (Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Edition, National Listitutes of Health, Bethesda Md.), и (2) подход, основанный на кристаллографических исследованиях комплексов антиген-антитело (Al Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948). Дополнительно, комбинации этих двух подходов иногда используют в области техники для определения CDR.

Гуманизированные антитела представляют собой формы не человеческих (например, мышиных) антител, которые представляют собой специфические иммуноглобулиновые цепи, химерные иммуноглобулины или их фрагменты, которые содержат минимальные не человеческие последовательности. Как правило, гуманизированные антитела представляют собой человеческие иммуноглобулины, в которых остатки CDR заменены на остатки CDR видов, отличающихся от человека (например, мышь, крыса, кролик или хомячок), которые обладают желаемой специфичностью, аффинностью и/или связывающей способностью. В некоторых случаях остатки каркасной области Fv человеческого иммуноглобулина заменены на соответствующие остатки в антителе видов, отличающихся от человека. Гуманизированное антитело может быть дополнительно модифицировано путем замены дополнительных остатков в каркасной области Fv и/или среди замененных остатков, отличающихся от человеческих, для настройки и оптимизации специфичности, аффинности и/или связывающей способности антитела. Гуманизированное антитело может содержать вариабельные домены, содержащие все или по существу все из CDR, которые соответствуют иммуноглобулину, отличающемуся от человеческого, тогда как все или по существу все из каркасных областей представляют собой области последовательности человеческого иммуноглобулина. В некоторых воплощениях вариабельные домены содержат каркасные области последовательности человеческого иммуноглобулина. В некоторых воплощениях вариабельные домены содержат каркасные области консенсусной последовательности человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело также может содержать по меньшей мере фрагмент константной области иммуноглобулина или домен (Fc), как правило, человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело обычно рассматривают как отличающееся от химерного антитела.

Эпитоп (также называемый антигенной детерминантой) представляет собой фрагмент антигена, способный к распознаванию и специфическому связыванию конкретным антителом, конкретным полипептидом AFFIMER® или другим конкретным связывающим доменом. Когда антиген представляет собой полипептид, тогда эпитопы могут быть образованы соседними аминокислотами и не соседними аминокислотами, совмещаемыми путем третичного сворачивания белка. Эпитопы, образованные соседними аминокислотами (также называемые линейными эпитопами), как правило сохраняются при денатурации белка, тогда как эпитопы, образованные путем третичного свертывания (также называемые конформационными эпитопами), как правило утрачиваются при денатурации белка. Эпитоп как правило включает по меньшей мере 3, и более, обычно, по меньшей мере 5, 6, 7 или 8-10 аминокислот в уникальной пространственной конформации.

Термин «специфически связывается с» или «специфический в отношении» относится к измеримым и воспроизводимым взаимодействиям, таким как связывание между мишенью и полипептидом AFFIMER®, антителом или другим партнером связывания, что является определяющим присутствие мишени в присутствии гетерогенной популяции молекул, включающих биологические молекулы. Например, полипептид AFFIMER®, который специфически связывается с мишенью, представляет собой полипептид AFFIMER®, который связывается с этой мишенью с большей аффинностью, авидностью (в мультимерном формате), легче и/или с большей длительностью, чем связывание с другими мишенями.

Не ограничивающие объем изобретения примеры антител, которые могут быть конъюгированы с FcRn-HSA полипептидом AFFIMER® в соответствии с описанием настоящего изобретения, представляют собой 3F8, 8Н9, абаговомаб, абциксимаб, абитузумаб, абрезекимаб, абрилумаб, актоксумаб, адалимумаб, адекатумумаб, адуканумаб, афасевикумаб, афелимомаб, алацизумаб пегол, алемтузумаб, алирокумаб, альтумомаб пентетат, аматуксимаб, анатумомаб мафенатокс, андекаликсимаб, анетумаб равтанзин, анифролумаб, анрукинзумаб (IMA-638), аполизумаб, апрутумаб иксадотин, арцитумомаб, аскринвакумаб, аселизумаб, атезолизумаб, атидортоксумаб, атинумаб, аторолимумаб, авелумаб, азинтуксизумаб ведотин, бапинейзумаб, базиликсимаб, бавитуксимаб, BCD-100, бектумомаб, бегеломаб, белантамаб мафодотин, белимумаб, бемаритузумаб, бернализумаб, берлиматоксумаб, бермекимаб, берсанлимаб, бертилимумаб, безилесомаб, бевацизумаб, безлотоксумаб, бициромаб, бимагрумаб, бимекизумаб, биртамимаб, биватузумаб мертанзин, блеселумаб, блинатумомаб, блонтуветмаб, блосозумаб, бокоцизумаб, бразикумаб, брентуксимаб ведотин, бриакинумаб, бродалумаб, бролуцизумаб, бронтиктузумаб, бурозумаб, кабирализумаб, камиданлумаб тезирин, камрелизумаб, канакинумаб, кантузумаб мертанзин, кантузумаб равтанзин, каплацизумаб, капромаб пендетид, карлумаб, каротуксимаб, катумаксомаб, cBR96-доксорубицина иммуноконъюгат, цеделизумаб, цемиплимаб, цергутузумаб амуналейкин, цертолизумаб пегол, цетрелимаб, цетуксимаб, цибизатамаб, цирмтузумаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, клазакизумаб, кленоликсимаб, кливатузумаб тетраксетан, кодритузумаб, кофетузумаб пелидотин, колтуксимаб равтанзин, конатумумаб, концизумаб, косфровиксимаб, CR6261, кренезумаб, кризанлизумаб, кродедумаб, кузатузумаб, дацетузумаб, даклизумаб, далотузумаб, дапиролизумаб пегол, даратумумаб, дектрекумаб, демцизумаб, денинтузумаб мафодотин, денозумаб, депатуксизумаб мафодотин, дерлотуксимаб биотин, детумомаб, дезамизумаб, динутуксимаб, диридавумаб, домагрозумаб, дорлимомаб аритокс, достарлимаб, дрозитумаб, DS-8201, дулиготузумаб, дупилумаб, дурвалумаб, дузигитумаб, дувортуксизумаб, экромексимаб, экулизумаб, эдобакомаб, эдреколомаб, эфализумаб, эфунгумаб, эльделумаб, элезанумаб, эльгемтумаб, элотузумаб, элсилимомаб, эмактузумаб, эмапалумаб, эмибетузумаб, эмицизумаб, энапотамаб ведотин, энаватузумаб, эгфортумаб ведотин, энлимомаб пегол, эноблитузумаб, энокизумаб, энотикумаб, энситуксимаб, эпитумомаб цитуксетан, эпратузумаб, эптинзумаб, эренумаб, эрлизумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, этигилимаб, этролизумаб, эвинакумаб, эволокумаб, эксбивирумаб, фанолезомаб, фаралимомаб, фарицимаб, фарлетузумаб, фазинумаб, FBTA05, фелвизумаб, фезакинумаб, фибатузумаб, фиклатузумаб, фигитумумаб, фиривумаб, фланвотумаб, флетикумаб, флотетузумаб, фонтолизумаб, форалумаб, форавирумаб, фреманезумаб, фрезолимумаб, фровоцимаб, фруневетмаб, фулранумаб, футуксимаб, галканезумаб, галиксимаб, ганкотамаб, ганитумаб, гантенрумаб, гатипотузумаб, гавилимомаб, гедивумаб, гемтузумаб озогамицин, гевокизумаб, гилветмаб, гимсилумаб, гирентуксимаб, глембатумумаб ведотин, голимумаб, гомиликсимаб, госуранемаб, гуселкумаб, ианалумаб, ибализумаб, IBI308, ибритумомаб тиуксетан, икрукумаб, идаруцизумаб, ифаботузумаб, иговомаб, иладатузумаб ведотин, IMAB362, ималумаб, имапрелимаб, имциромаб, имгатузумаб, инклакумаб, индатуксимаб равтанзин, индузатумаб ведотин, инебилизумаб, инфликсимаб, инолимомаб, инотузумаб озогамецин, интетумумаб, иомаб-b, ипилимумаб, иратумумаб, изатуксимаб, искалимаб, истиратумаб, итолизумаб, иксекизумаб, келиксимаб, лабетузумаб, лакнотузумаб, ладиратузумаб ведотин, лампализумаб, ланаделумаб, ландогрозумаб, лапритуксимаб эмтанзин, ларкавиксимаб, лебрикизумаб, лемалезомаб, лендализумаб, ленвервимаб, лензилумаб, лерделимумаб, леронлимаб, лесофавумаб, летолизумаб, лексатумумаб, либивирумаб, лифастузумаб ведотин, дигелизумаб, лилотомаб сатетраксетан, линтузумаб, лирилумаб, лоделцизумаб, локиветмаб, лонкастуксимаб тезирин, лорвотузумаб мертанзин, лозатуксизумаб ведотин, лукатумумаб, лулизумаб пегол, лумиликсимаб, лемретузумаб, лупартумаб амадотин, лутикизумаб, мапатумумаб, маргетуксимаб, марстацимаб, маслимомаб, матузумаб, маврилимумаб, меполизумаб, метелимумаб, милатузумаб, минретумомаб, мирикизумаб, мирветуксимаб соравтанзин, митумомаб, модотуксимаб, могамулизумаб, монализумаб, моролимумаб, мосунетузумаб, мотавизумаб, моксетумомаб пасудотокс, муромонаб-CD3, наколомаб тафенатокс, намилумаб, наптумомаб эстафенатокс, наратуксимаб эмтанзин, нарнатумаб, натализумаб, навициксизумаб, навивумаб, накситамаб, небакумаб, нецитумумаб, немолизумаб, NEOD001, нерелимомаб, несвакумаб, нетакимаб, нимотузумаб, нирсевимаб, ниволумаб, нофетумомаб мерпентан, обилтоксаксимаб, обинутузумаб, окаратузумаб, окрелизумаб, одулимомаб, офатумумаб, оларатумаб, олеклумаб, олендализумаб, олокизумаб, омализумаб, омбуртамаб, OMS721, онартузумаб, онтуксизумаб, онватилимаб, опицинумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, ортикумаб, отеликсизумаб, отилимаб, отлертузумаб, окселумаб, озанезумаб, озорализумаб, пагибаксимаб, паливизумаб, памревлумаб, панитумумаб, панкомаб, панобакумаб, парсатузумаб, пасколизумаб, пасотуксизумаб, патеклизумаб, патритумаб, pdr001, пембролизумаб, пемтумомаб, перакизумаб, пертузумаб, пекселизумаб, пидилизумаб, пинатузумаб ведотин, пинтумомаб, плакулумаб, плозализумаб, погализумаб, полатузумаб ведотин, понезумаб, поргавиксимаб, прасинезумаб, презализумаб, приликсимаб, притоксаксимаб, притумумаб, PRO 140, гуилизумаб, ракотумомаб, радретумаб, рафивирумаб, ралпанцизумаб, рамуцирумаб, раневетмаб, ранибизумаб, равагалимаб, равулизумаб, раксибакумаб, рефанезумаб, регавирумаб, релатлимаб, ремтолумаб, реслизумаб, рилотумумаб, ринукумаб, рисанкизумаб, ритуксимаб, ривабазумаб пегол, рмаб, робатумумаб, роледумаб, ромилкимаб, ромосозумаб, ронтализумаб, росмантузумаб, ровалпитузумаб тезирин, ровелизумаб, розаноликсизумаб, руплизумаб, SA237, сацитузумаб говитекан, самализумаб, самротамаб ведотин, сарилумаб, сатрализумаб, сатумомаб пендетид, секукинумаб, селикрелумаб, серибантумаб, сетоксаксимаб, сетрузумаб, севирумаб, SGN-CD19A, SHP647, сибротузумаб, сифалимумаб, силтуксимаб, симтузумаб, сиплизумаб, сиртратумаб ведотин, сирукумаб, софитузумаб ведотин, соланезумаб, солитомаб, сонепцизумаб, сонтузумаб, спартализумаб, стамулумаб, сулесомаб, суптавумаб, сутимлимаб, сувизумаб, сувратоксумаб, табалумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, талакотузумаб, тализумаб, тамтуветмаб, танезумаб, таплитумомаб паптокс, тарекстумаб, таволимаб, тефибазумаб, телимомаб аритокс, телизотузумаб ведотин, тенатумомаб, тенеликсимаб, теплизумаб, теподитамаб, тепротумумаб, тезидолумаб, тетуломаб, тезепелумаб, TGN1412, тибулизумаб, тигатузумаб, тилдракизумаб, тимигутузумаб, тимолумаб, тираготумаб, тислелизумаб, тизотумаб ведотин, TNX-650, тоцилизумаб, томузотуксимаб, торализумаб, тозатоксумаб, тозитумомаб, товетумаб, тралокинумаб, трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, TRBS07, трегализумаб, тремелимумаб, тревогрумаб, тукотузумаб целмолейкин, тувирумаб, ублитуксимаб, улокуплумаб, урелумаб, уртоксазумаб, устекинумаб, утомилумаб, вадастуксимаб талирин, ваналимаб, вандортузумаб ведотин, вантистумаб, вануцизумаб, вапаликсимаб, варисакумаб, варлилумаб, вателизумаб, ведолизумаб, велтузумаб, вепалимомаб, весенкумаб, висилизумаб, вобарилизумаб, волоциксимаб, вонлеролизумаб, вопрателимаб, ворсетузумаб мафодотин, вотумумаб, вунакизумаб, ксентузумаб, ХМАВ-5574, залутумумаб, занолимумаб, затуксимаб, зенокутузумаб, зиралимумаб, золбетуксимаб (IMAB362, клаудиксимаб) и золимомаб аритокс.

Другие терапевтические молекулы

Не ограничивающие объем изобретения примеры цитокинов включают IL-2, IL-12, TNF-альфа, IFN альфа, IFN бета, IFN гамма, IL-10, IL-15, IL-24, GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-13, LIF, CD80, В70, TNF бета, LT-бета, лиганд CD-40, лиганд Fas, TGF-бета, IL-1 альфа и IL-1 бета.

Не ограничивающие объем изобретения примеры хемокинов включают IL-8, GRO альфа, GRO бета, GRO гамма, ENA-78, LDGF-PBP, GCP-2, PF4, Mig, IP-10, SDF-1 альфа/бета, BUNZO/STRC33, I-TAC, BLC/BCA-1, MIP-1 альфа, MIP-1 бета, MDC, TECK, TARC, RANTES, HCC-1, HCC-4, DC-CK1, MIP-3 альфа, MIP-3 бета, MCP-1-5, эотаксин, эотаксин-2, I-309, MPIF-1, 6Ckine, СТАСК, MEC, лимфотактин и фракталкин.

He ограничивающие объем изобретения примеры алкилирующих ДНК агентов включают азотистые иприты, такие как мехлорэтамин, циклофосфамид (ифосфамид, трофосфамид), хлорамбуцил (мельфалан, преднимустин), бендамустин, урамустин и эстрамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин (БХНМ), ломустин (семустин), фотемустин, нимустин, ранимустин и стрептозоцин; алкилсульфонаты, такие как бусульфан (манносульфан, треосульфан); азиридины, такие как карбоквон, тиотепа, триазиквон, триэтиленмеламин; гидразины (прокарбазин); триазены, такие как дакарбазин и темозоломид; альтретамин и митобронитол.

Не ограничивающие объем изобретения примеры ингибиторов топоизомеразы I включают производные кампотецина, включающие СРТ-11 (иринотекан), SN-38, АРС, NPC, камптотецин, топотекан, экзатекан мезилат, 9-нитрокамптотецин, 9-аминокамптотецин, луртотекан, рубитекан, силатекан, гиматекан, дифломотекан, экстатекан, BN-80927, DX-8951f и MAG-CPT, как описано в Pommier Y. (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802 и публикации Заявки на патент США No. 200510250854; протобербериновые алкалоиды и их производные, включающие берберрубин и коралин, как описано в Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116 и Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800; фенантролиновые производные, включающие бензо[i]фенантридин, нитидин и фагаронин, как описано в Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11 (8): 1809-1820; тербензимидазол и его производные, как описано в Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566; и антрациклиновые производные, включающие доксорубицин, даунорубицин и митоксантрон, как описано в Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-]25, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):31913194, и Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8. Ингибиторы топоизомеразы II включают без ограничения этопозид и тенипозид. Двойные ингибиторы топоизомеразы I и II включают без ограничения саинтопин и другие нафтецендионы, DACA (N-[2-(диметиламино)этил]акридин-4-карбоксамид)) и другие акридин-4-карбоксамины, интоплицин и другие бензопиридоиндолы, тас-103 и другие 7h-индено[2,1-с]хинолин-7-оны, пиразолоакридин, XR 11576 и другие бензофеназины, XR 5944 и другие димерные соединения, 7-оксо-7Н-дибенз[f,ij]изохинолины и 7-оксо-7Н-бензо[е]перимидины и антраценил-аминокислотные конъюгаты, как описано в Denny and Baguley (2003) Curr. Top.Med. Chem. 3(3):339-353. Некоторые агенты ингибируют топоизомеразу II и обладают активностью, интеркалирующей ДНК, такой как без ограничения антрациклины (акларубуцин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, амрубицин, пирарубицин, валрубицин, зорубицин) и антрацендионы (митоксантрон и пиксантрон).

Не ограничивающие объем изобретения примеры агентов, вызывающих стресс эндоплазматического ретикулума, включают диметил-целекоксиб (DMC), нелфинавир, целекоксиб и борные радиосенсибилизирующие вещества (т.е. велкад (бортезомид).

Не ограничивающие объем изобретения примеры платинового соединения включают карбоплатин, цисплатин, недаплатин, оксалиплатин, триплатин тетранитрат, сатраплатин, ароплатин, лобаплатин и JM-216. (смотри McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 и в общем CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES, в Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004).

He ограничивающие объем изобретения примеры антиметаболитов включают агенты, основанные на фолиевой кислоте, например, ингибиторы дигидрофолатредуктазы, такие как аминоптерин, метотрексат и пеметрексед; ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как ралтитрексед, пеметрексед; агенты, основанные на пуринах, например, ингибитор аденозиндеаминазы, такой как пентостатин, тиопурин, такой как тиогуанин и меркаптопурин, галогенированный/рибонуклеотидный ингибитор редуктазы, такой как кладрибин, клофарабин, флударабин, или гуанин/гуанозин: тиопурин, такой как тиогуанин; или основанные на пиримидине, например, цитозин/цитидин: гипометилирующий агент, такой как азацитидин и децитабин, ингибитор ДНК-полимер азы, такой как цитарабин, ингибитор рибонуклеотидредуктазы, такой как гемцитабин, или тимин/тимидин: ингибитор тимидилатсинтазы, такой как фторурацил (5-FU). Эквиваленты 5-FU включают пролекарства, аналоги и их производные, такие как 5'-дезокси-5-фторуридин(доксифлуороидин), 1-тетрагидрофуранил-5-фторурацил (FTORAFUR®), капецитабин (XELODA®), S-I (MBMS-247616, состоящий из тегафура и двух модуляторов 5-хлоро-2,4-дигидроксипиридина и оксоната калия), ралититрексед (TOMUDEX®), нолатрексед (Thymitaq, AG337), LY231514 и ZD9331, как описано, например в Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487.

Не ограничивающие объем изобретения примеры алкалоидов барвинка представляют собой винбластин, винкристин, винфлунин, виндезин и винорелбин.

Не ограничивающие объем изобретения примеры таксанов включают доцетаксел, ларотаксел, ортатаксел, паклитаксел и тезетаксел. Пример эпотилона представляет собой иксабепилон.

Не ограничивающие объем изобретения примеры ингибиторов ферментов включают ингибиторы фарнезилтрансферазы (типифамид); ингибитор CDK (циклин-зависимой киназы) (альвоцидиб, селициклиб); ингибитор протеосомы (бортезомиб); ингибитор фосфодиэстеразы (анагрелид; ролипрам); ингибитор дегидрогеназы IMP (инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы) (тиазофурин); и ингибитор липоксигеназы (масопрокол). Примеры антагонистов рецептора включают без ограничения ERA (атрасентан); ретиноидный X рецептор (бексаротен); и половой стероид (тестолактон).

Не ограничивающие объем изобретения примеры ингибиторов тирозинкиназы включают ингибиторы ErbB: HER1/EGFR (эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, вандетаниб, сунитиниб, нератиниб); HER2/neu (лапатиниб, нератиниб); RTK (рецепторные тирозинкиназы) класса III: C-kit (акситиниб, сунитиниб, сорафениб), FLT3 (лестауртиниб), PDGFR (рецептор фактора роста тромбоцитов) (акситиниб, сунитиниб, сорафениб); и VEGFR (рецептор фактора роста эндотелия сосудов) (вандетаниб, семаксаниб, цедираниб, акситиниб, сорафениб); bcr-abl (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб); Src (бозутиниб) и Янус-киназа 2 (лестауртиниб).

Не ограничивающие объем изобретения примеры хемотерапевтических агентов включают амсакрин, трабектедин, ретиноиды (алитретиноин, третиноин), триоксид мышьяка, истощающий аспарагин компонент аспарагиназа/пегаспаргаза), целекоксиб, демеколцин, элескломол, элсамитруцин, этоглуцид, лонидамин, лукантон, митогуазон, митотан, облимерсен, темсиролимус и вориностат.

Не ограничивающие объем изобретения примеры дополнительных терапевтических молекул, которые могут быть связаны с полипептидами AFFIMER® в соответствии с описанием изобретения включают фломоксеф; фортимицин(ы); гентамицин(ы); глюкосульфон соласульфон; грамицидин S; грамицидин(ы); грепафлоксацин; гуамециклин; гетациллин; изепамицин; джозамицин; канамицин(ы); фломоксеф; фортимицин(ы); гентамицин(ы); глюкосульфон соласульфон; грамицидин S; грамицидин(ы); грепафлоксацин; гуамециклин; гетациллин; изепамицин; джозамицин; канамицин(ы); бацитрацин; бамбермицин(ы); биапенем; бродимоприм; бутирозин; капреомицин; карбенициллин; карбомицин; карумонам; цефадроксил; цефамандол; цефатризин; цефбуперазон; цефклидин; цефдинир; цефдиторен; цефепим; цефетамет; цефиксим; цефиноксим; цефининокс; кладрибин; апалциллин; апициклин; апрамицин; арбекацин; аспоксициллин; азидамфеникол; азтреонам; цефодизим; цефоницид; цефоперазон; цефорамид; цефотаксим; цефотетан; цефотиам; цефозопран; цефпимизол; цефпирамид; цефпиром; цефпрозил; цефроксадин; цефтерам; цефтибутен; цефузонам; цефалексин; цефалоглицин; цефалоспорин С; цефрадин; хлорамфеникол; хлортетрациклин; клинафлоксацин; клиндамицин; кломоциклин; колистин; циклациллин; дапсон; димеклоциклин; диатимосульфон; дибекацин; дигидрострептомицин; 6-меркаптопурин; тиогуанин; капецитабин; доцетаксел; этопозид; гемцитабин; топотекан; винорелбин; винкристин; винбластин; тенипозид; мелфалан; метотрексат; 2-пара-сульфаниланилиноэтанол; 4,4'-сульфинидианилин; 4-сульфаниламидосалициловую кислоту; буторфанол; налбуфин; стрептозоцин; доксорубицин; даунорубицин; пликамицин; идарубицин; митомицин С; пентостатин; митоксантрон; цитарабин; флударабин фосфат; буторфанол; налбуфин. стрептозоцин; доксорубицин; даунорубицин; пликамицин; идарубицин; митомицин С; пентостатин; митоксантрон; цитарабин; флударабин фосфат; ацедиасульфон; ацетосульфон; амикацин; амфотерицин В; ампициллин; аторвастатин; эналаприл; ранитидин; ципрофлоксацин; правастатин; кларитромицин; циклоспорин; фамотидин; лейпролид; ацикловир; паклитаксел; азитромицин; ламивудин; будесонид; албутерол; индинавир; метформин; алендронат; низатидин; зидовудин; карбоплатин; метопролол; амоксициллин; диклофенак; лизиноприл; цефтриаксон; каптоприл; салметерол; ксинафоат; имипенем; циластатин; беназеприл; цефаклор; цефтазидим; морфин; допамин; биаламикол; флувастатин; фенамидин; подофиллиновой кислоты 2-этилгидразин; акрифлавин; хлороазодин; арсфенамин; амикарбилид; аминоквинурид; хинаприл; оксиморфон; бупренорфин; флоксуридин; диритромицин; доксициклин; эноксацин; энвиомицин; эпициллин; эритромицин; лейкомицин(ы); линкомицин; ломефлоксацин; луценсомицин; лимециклин; меклоциклин; меропенем; метациклин; микрономицин; мидекамицин(ы); миноциклин; моксалактам; мупироцин; надифлоксацин; натамицин; неомицин; нетилмицин; норфлоксацин; олеандомицин; окситетрациклин; пара-сульфанилилбензиламин; панипенем; паромомицин; пазуфлоксацин; пенициллин N; пипациклин; пипемидиновую кислоту; полимиксин; примицин; хинациллин; рибостамицин; рифамид; рифампин; рифамицин SV; рифапентин; рифаксимин; ристоцетин; ритипенем; рокитамицин; ролитетрациклин; розарамицин; рокситромицин; салазосульфадимидин; санциклин; сисомицин; спарфлоксацин; спектиномицин; спирамицин; стрептомицин; сукцисульфон; сульфахризоидин; сульфалоксиновую кислоту; сульфамидохризоидин; сульфаниловую кислоту; сульфоксон; тейкопланин; темафлоксацин; темоциллин; тетроксоприм; тиамфеникол; тиазолсульфон; тиострептон; тикарциллин; тигемонам; тобрамицин; тосуфлоксацин; триметоприм; троспектомицин; тровафлоксацин; туберактиномицин; ванкомицин; азасерин; кандицидин(ы); хлорфенезин; дермостатин(ы); филипин; фунгихромин; мепартрицин; нистатин; олигомицин(ы); перимицин А; туберцидин; 6-азауридин; 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин; аклациномицин(ы); анцитабин; антрамицин; азацитадин; азасерин; блеомицин(ы); этил бискумацетат; этилиден дикумарол; илопрост; ламифибан; тапростен; тиокломарол; тирофибан; амиприлоза; буцилламин; гусперимус; гентизиновую кислоту; глюкаметацин; гликольсалицилат; меклофенамовую кислоту; мефенамовую кислоту; мезаламин; нифлуминовую кислоту; олсалазин; оксацепрол; S-энозилметионин; салициловую кислоту; салсалат; сульфасалазин; толфенамовую кислоту; карубицин; карзинофиллин А; хлорозотоцин; хромомицин(ы); деноптерин; доксифлуридин; эдатрексат; эфлорнитин; эллиптиниум; эноцитабин; эпирубицин; манномустин; меногарил; митобронитол; митолактол; мопидамол; микофеноловую кислоту; ногаламицин; оливомицин(ы); пепломицин; пирарубицин; пиритрексим; преднимустин; прокарбазин; птероптерин; пуромицин; ранимустин; стрептонигрин; тиамиприн; микофеноловую кислоту; прокодазол; ромуртид; сиролимус (рапамицин); такролимус; бутетамин; феналкомин; гидрокситетракаин; наепаин; ортокаин; пиридокаин; салициловый спирт; 3-амино-4-гидроксимасляную кислоту; ацеклофенак; алминопрофен; амфенак; бромфенак; бромосалигенин; бумадизон; карпрофен; диклофенак; дифлунизал; дитазол; энфенамовую кислоту; этодолак; этофенамат; фендазол; фепрадинол; флуфенамовую кислоту; томудекс (N-[[5-[[(1,4-дигидро-2-метил-4-оксо-6-хиназолинил)метил]метиламино]-2-тиенил]карбонил]-L-глутаминовую кислоту), триметрексат, туберцидин, убенимекс, виндезин, зорубицин; аргатробан; коуметарол и дикумарол.

Не ограничивающие объем изобретения примеры цитотоксических факторов включают дифтерийный токсин, цепь А экзотоксина Pseudomonas aeruginosa, цепь А рицина, цепь А абрина, цепь А модецина, альфа-сарцин, белки и соединения Aleurites fordii (например, жирные кислоты), диантиновые белки, белки Phytoiacca americana PAPI, PAPII и PAP-S, ингибитор момордики харантской, курцин, кротин, ингибитор мыльнянки лекарственной, митогеллин, рестриктоцин, феномицин и эномицин.

Не ограничивающие объем изобретения примеры нейромедиаторов включают аргинин, аспартат, глутамат, гамма-аминомасляную кислоту, глицин, D-серин, ацетилхолин, дофамин, норэпинефрин (норадреналин), эпинефрин (адреналин), серотонин (5-гидрокситриптамин), гистамин, фенэтиламин, N-метилфенэтиламин, тирамин, октопамин, синефрин, триптамин, N-метилтриптамин, анандамид, 2-арахидоноилглицерин, 2-арахидонилглицериловый эфир, N-арахидоноилдофамин, виродгамин, аденозин, аденозинтрифосфат, брадикинин, кортикотропин-высвобождающий гормон, урокортин, галанин, галанин-подобный пептид, гастрин, холецистокинин, адренокортикотропный гормон, проопиомеланокортин, меланоцит-стимулирующие гормоны, вазопрессин, окситоцин, нейрофизин I, нейрофизин II, нейромедин U, нейропептид В, нейропептид S, нейропептид Y, панкреатический полипептид, пептид YY, энкефалин, динорфин, эндорфин, эндоморфин, ноцицептин/орфанин FQ, орексин А, орексин В, кисспептин, нейропептид FF, пролактин-высвобождающий пептид, пироглутамилированный пептид RF-амида, секретин, мотилин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1, глюкагоноподобный пептид-2, вазоактивный интестинальный пептид, гормон, высвобождающий гормон роста, гипофизарный активирующий аденилатциклазу полипептид, соматостатин, нейрокинин А, нейрокинин В, вещество Р, нейропептид K, агути-связанный пептид, N-ацетиласпартилглутамат, регулируемый кокаином и амфетамином транскрипт, бомбезин, гастрин-высвобождающий пептид, гонадотропин-высвобождающий гормон, меланинконцентрирующий гормон, окись азота, окись углерода и гидросульфид.

Не ограничивающие объем изобретения примеры метаболических гормонов, таких как инкретины (которые стимулируют уменьшение уровней глюкозы в крови), включают глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и гастроингибиторный пептид (GIP), и их аналоги, такие как дулаглутид (TRULICITY®), эксенатид (BYETTA®), лираглутид (VICTOZA®) и эксенатид с замедленным высвобождением (BYDUREON®).

Фармацевтические композиции/составы

В описании настоящего изобретения также предложены фармацевтические композиции, содержащий описанный здесь полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn («полипептид AFFIMER®») и фармацевтически приемлемый разбавитель. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции находят применение в иммунотерапии. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции находят применение в онкоиммунологии. В некоторых воплощениях композиции находят применение в ингибировании опухолевого роста. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции находят применение в ингибировании опухолевого роста у субъекта (например, пациента-человека). В некоторых воплощениях композиции находят применение при лечении рака. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции находят применение при лечении рака, воспалительного расстройства, сердечно-сосудистого расстройства, метаболического расстройства или аутоиммунного расстройства у субъекта (например, пациента-человека).

Композиции готовят для хранения и применения путем комбинирования очищенного полипептида AFFIMER® в соответствии с описанием настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым разбавителем (например, носителем или эксципиентом). Специалист в данной области техники как правило рассматривает фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и/или стабилизаторы как не активные ингредиенты композиции или фармацевтической композиции.

В некоторых воплощениях, описанный здесь полипептид AFFIMER® лиофилизируют и/или хранят в лиофилизированной форме. В некоторых воплощениях композицию, содержащую описанный здесь полипептид AFFIMER®, лиофилизируют.

Подходящие фармацевтически приемлемые разбавители включают без ограничения не токсичные буферы, такие как фосфатный, цитратный и на базе других органических кислот; соли, такие как хлорид натрия; антиоксиданты, включающие аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты, такие как октадецилдиметилбензил аммония хлорид, гексаметония хлорид, бензалкония хлорид, бенэтония хлорид, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен, катехол, резорцинол, циклогексанол, 3-пентанол и мета-крезол; низкомолекулярные полипептиды (например, менее чем приблизительно 10 аминокислотных остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофобные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; углеводы, такие как моносахариды, дисахариды, глюкоза, манноза или декстрины; хелатообразующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; образующие соль противоионы, такие как натрий; комплексы металлов, такое как Zn-белковые комплексы; и не ионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN или полиэтиленгликоль (PEG). (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press, London.).

Фармацевтические композиции в соответствии с описанием настоящего изобретения могут быть введены при помощи любого множества путей для локального или системного лечения. Введение может быть местным при помощи эпидермальных или трансдермальных пластырей, мазей, лосьонов, кремов, гелей, капель, суппозиториев, спреев, жидкостей и порошков; внутрилегочным путем ингаляции или вдувания порошков или аэрозолей, включая введение с использованием ингалятора, внутритрахеальное и интраназальное введение; пероральным; или парентеральным, включая внутривенное, внутриартериальное, внутриопухолевое, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное (например, инъекция или инфузия), или внутричерепное (например, внутриоболочечное или внутрижелудочковое) введение.

В некоторых воплощениях композицию готовят для местной доставки, такой, что при применении на кожу, например, полипептид AFFIMER® проникает в кожу (проникает через эпителиальный и слизистый барьеры) для системного эффекта.

Терапевтическая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме. Такие композиции включают таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, растворы или суспензии в воде или не водных средах, или суппозитории. В твердых композициях, таких как таблетки, основное действующее начало смешивают с фармацевтическим носителем. Обычные ингредиенты для таблетирования включают кукурузный крахмал, лактозу, сахарозу, сорбит, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, вторичный кислый фосфат кальция или смолы, и разбавители (например, воду). Они могут быть использованы с образованием твердой композиции до придания ей лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь соединений в соответствии с описанием настоящего изобретения или их не токсичную фармацевтически приемлемую соль. Твердую композицию до придания ей лекарственной формы затем разделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа. Таблетки, пилюли и т.п. композиции или фармацевтической композиции могут быть покрыты или иным образом экстемпорированы до предложенной лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутреннюю композицию, покрытую внешним компонентом. Кроме того, два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для устойчивости к разложению и обеспечивает возможность для интактного прохождения внутреннего компонента через желудок или для замедленного высвобождения. Для таких энтеросолюбильных слоев или оболочек могут быть использованы различные материалы, где такие материалы включают множество полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюзы.

Описанные здесь полипептиды AFFIMER® также могут быть заключены в микрокапсулы. Такие микрокапсулы готовят, например, при помощи способов коацервации или путем межфазной полимеризации, например, микрокапсулы из гидроксиметилццеллюлозы или желатиновые микрокапсулы и капсулы из поли-(метилметакрилата), соответственно в системах доставки коллоидного лекарственного средства (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсиях, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22.sup.nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press, London.

В некоторых воплощениях фармацевтические композиции включают полипептид AFFIMER® в соответствии с описанием настоящего изобретения, входящий в состав липосом. Способы получения липосом известны специалистам в данной области техники. Например, некоторые липосомы могут быть получены путем обращенно-фазового выпаривания с композицией липидов, содержащей фосфатидилхолин, холестерин и PEG-дериватизированный фосфатидилэтаноламин (PEG-РЕ). Липосомы могут быть подвергнуты экструзии через фильтры с определенным размером пор для получения липосом желаемого диаметра.

В некоторых воплощениях могут быть приготовлены препараты с длительным высвобождением, содержащие описанные здесь полипептиды AFFIMER®. Подходящие примеры препаратов с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие полипептид AFFIMER®, где матрицы находятся в форме профилированных изделий (например, пленок или микрокапсул). Примеры матриц с длительным высвобождением включают полиэфиры, гидрогели, такие как поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поли(виниловый спирт), полилактиды, сополимеры L-глутаминовой кислоты и 7-этил-L-глутамат, не деградируемый этилен-винилацетат, деградируемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и лейпролид ацетата), изобутират ацетата сахарозы и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота.

Для лечения заболевания соответствующая доза полипептида AFFIMER® в соответствии с описанием настоящего изобретения зависит от типа заболевания, которое лечат, тяжести и курса заболевания, чувствительности заболевания независимо от того, вводят ли полипептид AFFIMER® для терапевтических или профилактических задач, предшествующего лечения, клинической истории пациента и т.п., по решению лечащего врача. Полипептид AFFIMER® может быть введен однократно или в течение курсов лечения, продолжающихся от нескольких суток до нескольких месяцев, или до достижения излечения или уменьшения болезненного состояния (например, уменьшение размера опухоли). Оптимальные схемы введения доз могут быть рассчитаны на основании измерения аккумулирования лекарственного средства в организме пациента и будут варьировать в зависимости от относительной активности индивидуального агента. Осуществляющий введение лечащий врач может определить оптимальные дозы, способы введения доз и частоту введений. В некоторых воплощениях доза составляет от 0,01 мг до 100 мг/кг массы организма, от 0,1 мг до 100 мг/кг массы организма, от 1 мг до 100 мг/кг массы организма, от 1 мг до 100 мг/кг массы организма, от 1 мг до 80 мг/кг массы организма, от 10 мг до 100 мг/кг массы организма, от 10 мг до 75 мг/кг массы организма или от 10 мг до 50 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 0,1 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 0,25 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 0,5 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 1 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 1,5 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 2 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 2,5 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 5 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 7,5 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 10 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 12,5 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза полипептида AFFIMER® составляет приблизительно 15 мг/кг массы организма. В некоторых воплощениях доза может быть введена однократно или более чем один раз в сутки, неделю, месяц или год. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® вводят один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в четыре недели.

В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® может быть введен в исходной более высокой «нагрузочной» дозе с последующей одной или более чем одной меньшей дозой. В некоторых воплощениях частота введения также может быть изменена. В некоторых воплощениях схема введения доз может включать введение в исходной дозе, а затем дополнительных доз (или «поддерживающих» доз) один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц. Например, схема введения доз может включать введение исходной нагрузочной дозы, а затем еженедельно поддерживающей дозы, составляющей, например, половину от исходной дозы. Или схема введения доз может включать введение исходной нагрузочной дозы, а затем поддерживающих доз, составляющих, например, половину от исходной дозы через каждую неделю. Или схема введения доз может включать введение трех исходных доз в течение 3 недель, а затем поддерживающих доз, составляющих, например, то же самое количество через каждую неделю.

Как известно специалисту в данной области техники, введение любого терапевтического агента может приводить к побочным действиям и/или токсичностям. В некоторых случаях побочные действия и/или токсичности являются настолько тяжелыми, что это мешает введению конкретного агента в терапевтически эффективной дозе. В некоторых случаях терапия с использованием лекарственного средства должна быть прервана, и могут быть попробованы другие агенты. Тем не менее, множество агентов в одном и том же терапевтическом классе часто демонстрируют похожие побочные действия и/или токсичности, означая то, что пациент должен остановить терапию, или, если возможно, страдает от неприятных побочных действий, ассоциирующихся с терапевтическим агентом.

В некоторых воплощениях схема введения доз может быть ограничена конкретным количеством введений или «раундов». В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® вводят в течение 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более восьми раундов. Например, полипептид AFFIMER® вводят один раз в 2 недели в течение 6 раундов, полипептид AFFIMER® вводят один раз в 3 недели в течение 6 раундов, полипептид AFFIMER® вводят один раз в 2 недели в течение 4 раундов, полипептид AFFIMER® вводят один раз в 3 недели в течение 4 раундов и т.п. Схемы введения доз могут быть определены и затем модифицированы специалистом в данной области техники.

Таким образом, в описании настоящего изобретения предложены способы введения субьекту описанных здесь полипептидов или агентов, включающие использование стратегии прерывистого введения для введения одного или более одного агента, который может уменьшать побочные действия и/или токсичности, ассоциирующиеся с введением полипептида AFFIMER®, терапевтического агента и т.п. В некоторых воплощениях способ лечения рака у субъекта-человека, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы полипептида AFFIMER® в комбинации с терапевтически эффективной дозой терапевтического агента, где один или оба агента вводят в соответствии со стратегией прерывистого введения. В некоторых воплощениях стратегия прерывистого введения включает введение субъекту исходной дозы полипептида AFFIMER® и введение последующих доз полипептида AFFIMER® приблизительно один раз в 2 недели. В некоторых воплощениях стратегия прерывистого введения включает введение субъекту исходной дозы полипептида AFFIMER® и введение последующих доз полипептида AFFIMER® приблизительно один раз в 3 недели. В некоторых воплощениях стратегия прерывистого введения включает введение субъекту исходной дозы полипептида AFFIMER® и введение последующих доз полипептида AFFIMER® приблизительно один раз в 4 недели. В некоторых воплощениях полипептид AFFIMER® вводят с использованием стратегии прерывистого введения, и терапевтический агент вводят еженедельно.

Полинуклеотиды

Полинуклеотид (также называемый «нуклеиновая кислота») представляет собой полимер из нуклеотидов любой длины и может включать дезоксирибонуклеотиды, рибонуклеотиды, модифицированные нуклеотиды или основания и/или их аналоги, или любой субстрат, который может быть включен в полимер ДНК- или РНК-полимеразой. В некоторых воплощениях полинуклеотид здесь кодирует полипептид, такой как полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn. Как известно в области техники порядок дезоксирионуклеотидов в полинуклеотиде определяет порядок аминокислот кодируемого полипептида (например, белка).

Полинуклеотидная последовательность может представлять собой последовательность дезоксирибонуклеотидов и/или рибонуклеотидов, может быть одноцепочечной, двухцепочечной или частично двухцепочечной. Длина полинуклеотида может варьировать и не ограничена. Таким образом, полинуклеотид может содержать, например, от 2 до 1000000 нуклеотидов. В некоторых воплощениях полинуклеотид имеет длину от 100 до 100000, длину от 100 до 10000, длину от 100 до 1000, длину от 100 до 500, длину от 200 до 100000, длину от 200 до 10000, длину от 200 до 1000 или длину от 200 до 500 нуклеотидов.

Вектор здесь относится к носителю для доставки в клетку молекулы. В некоторых воплощениях вектор представляет собой экспрессионный вектор, содержащий промотор (например, индуцируемый или конститутивный), функционально связанный с полинуклеотидной последовательностью, кодирующей полипептид. Не ограничивающие объем изобретения примеры векторов включают вирусные векторы (например, аденовирусные векторы, векторы на основе аденоассоциированных вирусов и ретровирусные векторы), экспрессирующиеся векторы на основе депротеинизированной ДНК или РНК, плазмиды, космиды, фаговые векторы, экспрессирующиеся векторы на основе ДНК и/или РНК, ассоциированные с катионными конденсирующими агентами, и экспрессионные векторы на основе ДНК и/или РНК, инкапсулированные в липосомах. Векторы могут быть трансфицированы в клетку, например, с использованием любого способа трансфекции, включающего, например, осаждение ДНК фосфатом кальция, трансфекцию, опосредованную DEAE (диэтиламиноэтил)-декстраном, трансфекцию, опосредованную полибреном, электропорацию, микроинъекцию, слияние липосом, липофекцию, слияние протопластов, ретровирусную инфекцию или технологию баллистической трансфекции (биолистика).

Генная доставка

Альтернативный подход к доставке терапевтического полипептида AFFIMER® против человеческого FcRn может заключается в том, чтобы осуществлять продукцию терапевтического полипептида в самом организме. Множество клинических исследований проиллюстрировали полезность генного переноса in vivo в клетки с использованием различных систем доставки. При генном переносе in vivo осуществляют введение пациентам нуклеотидной последовательности полипептида AFFIMER® против человеческого FcRn, нежели чем самого полипептида AFFIMER® против человеческого FcRn. Последнее обеспечивает возможность продукции в организме пациента интересующего полипептида AFFIMER® против человеческого FcRn в течение длительного периода времени, и его секреции системно или локально в зависимости от области продукции. Нуклеотиды, основанные на гене, кодирующем полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn могут представлять собой эффективную с точки трудозатрат и себестоимости альтернативу обычной продукции, очистке и введению варианта полипептида AFFIMER® против человеческого FcRn. Множество платформ экспрессии антител реализуется in vivo, к которым может быть адаптирована доставка полинуклеотидов полипептида AFFIMER® против человеческого FcRn: они включают вирусные векторы, депротеинизированную ДНК и РНК. Применение генного переноса с использованием полинуклеотидов, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn, может не только обеспечить снижение себестоимости путем уменьшения стоимости товаров и получения, но также может обеспечить уменьшение частоты введения лекарственного средства. В общем, пролонгированная продукция in vivo терапевтических полипептидов AFFIMER® против человеческого FcRn путем экспрессии полинуклеотидов, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn, может вносить вклад в (1) более широкое терапевтическое или профилактическое применение полипептидов AFFIMER® против человеческого FcRn в условиях заинтересованности в экономии, (2) улучшение доступности терапии в развитых и развивающихся странах, и (3) более эффективные и приемлемые методы лечения. Дополнительно к генному переносу in vivo клетки могут быть отобраны у хозяина (или донора), путем генной инженерии в них могут быть введены полинуклеотиды, кодирующие полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn, для продукции полипептидов AFFIMER® против человеческого FcRn, и повторно введены пациентам.

Опухоль представляет собой сайт для переноса полинуклеотидов, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn, являющийся мишенью для внутривенной или прямой инъекции/электропорации. Действительно, внутриопухолевая экспрессия полинуклеотидов, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn, может обеспечить возможность для локальной продукции терапевтических полипептидов AFFIMER® против человеческого FcRn, приводя к тому, что утрачивается необходимость в высоких системных уровнях полипептида AFFIMER® против человеческого FcRn, которые, в противном случае, потребовались бы для проникновения в твердые опухоли и воздействия на них. Смотри, например, Beckman et al. (2015) "Antibody constructs in cancer therapy: protein engineering strategies to improve exposure in solid tumors" Cancer 109(2):170-9 и Dronca et al. (2015) "Immunomodulatory antibody therapy of cancer: the closer, the better" Clin Cancer Res. 21(5):944-6.

Успех генной терапии в основном обеспечивается за счет улучшений в не вирусных и вирусных векторах для генного переноса. Для переноса ДНК и мРНК в клетки млекопитающих используют сектр физических и химических не вирусных способов, и значительное их количество разработано в качестве технологий клинической стадии для генной терапии, как ex vivo, так и in vivo, и легко адаптированы для доставки полинуклеотидов, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn, в соответствии с описанием настоящего изобретения. В качестве иллюстрации, может быть использована катионная липосомная технология, основанная на способности амфипатических липидов, обладающих положительно заряженной головной группой и гидрофобной липидной маркерной последовательностью, связываться с отрицательно заряженной ДНК или РНК и образовывать частицы, которые в общем проникают в клетки путем эндоцитоза. Некоторые катионные липосомы также содержат нейтральный солипид, который, как предполагается, усиливает поглощение липосом клетками млекопитающих. Смотри, например, Felgner et al. (1987) Lipofection: a highly efficient, lipid-mediated DNA-transfection procedure. MNAS 84:7413-7417; San et al. (1983) "Safety and short-term toxicity of a novel cationic lipid formulation for human gene therapy" Hum. Gene Ther. 4:781-788; Xu et al. (1996) "Mechanism of DNA release from cationic liposome/DNA complexes used in cell transfection" Biochemistry 35,:5616-5623; и Legendre et al. (1992) "Delivery of plasmid DNA into mammalian cell lines using pH-sensitive liposomes: comparison with cationic liposomes" Pharm. Res. 9, 1235-1242.

Аналогично, другие поликатионы, такие как поли-1-лизин и полиэтилен-имин, могут быть использованы для доставки полинуклеотидов, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn. Эти поликатионы образуют комплекс с нуклеиновыми кислотами путем зарядового взаимодействия и способствуют конденсации ДНК или РНК в наночастицы, которые затем становятся субстратами для захвата, опосредованного эндосомами. Некоторые из этих технологий на основе катионного комплекса нуклеиновой кислоты разработаны в качестве потенциальных клинических продуктов, включающих комплексы с плазмидной ДНК, олигодезоксинуклеотиды и различные формы синтетической РНК. Также продемонстрировано, что модифицированные (и не модифицированные или «депротеинизированные») ДНК и РНК опосредуют успешный генный перенос в множестве случаев и также могут быть использованы в качестве систем для доставки полинуклеотидов, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn. Они включают применение плазмидной ДНК путем прямой внутримышечной инъекции, применение внутриопухолевой инъекции плазмидной ДНК. Смотри, например, Rodrigo et al. (2012) "De novo automated design of small RNA circuits for engineering synthetic riboregulation in living cells" PNAS 109:15271-15276; Oishi et al. (2005) "Smart polyion complex micelles for targeted intracellular delivery of PEGylated antisense oligonucleotides containing acid-labile linkages" Chembiochem. 6:718-725; Bhatt et al. (2015) "Microbeads mediated oral plasmid DNA delivery using polymethacrylate vectors: an effectual groundwork for colorectal cancer" Drug Deliv. 22:849-861; Ulmer et al. (1994) Protective immunity by intramuscular injection of low doses of influenza virus DNA vaccines" Vaccine 12: 1541-1544; и Heinzerling et al. (2005) "Intratumoral injection of DNA encoding human interleukin 12 into patients with metastatic melanoma: clinical efficacy" Hum. Gene Ther. 16:35-48.

Вирусные векторы в настоящее время используют в качестве разбавителя для доставки в подавляющем большинстве преклинических и клинических исследований генной терапии и впервые были одобрены для направленной генной терапии. Смотри Gene Therapy Clinical Trials Worldwide 2017 (abedia.com/wiley/). Основной движущий фактор для этого заключается в исключительной эффективности их генной доставки, которая отражает естественное эволюционное развитие; системы на основе вирусного вектора являются привлекательными для генной доставки, поскольку вирусы возникли в ходе эволюции в отношении способности проникать через клеточные мембраны путем инфицирования, таким образом, осуществляя доставку в клетки мишени нуклеиновых кислот, таких как полинуклеотиды, кодирующие полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn. Начиная с аденовирусных систем опосредованная вирусным вектором область переноса генов антител демонстрирует существенный прогресс в течение последних десятилетий. Бесчисленное множество оцениваемых как успешные путей введения, преклинических моделей и показаний по заболеваниям убедительно демонстрирует способности переноса генов антител, при помощи которых специалист в данной области техники может легко идентифицировать и адаптировать системы и способы переноса генов антител и способы доставки in vivo полинуклеотидных конструкций, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn. В контексте векторных внутриопухолевых полинуклеотидов, кодирующих перенос генов полипептидов AFFIMER® против человеческого FcRn, онколитические вирусы обладают отчетливым преимуществом, поскольку они могут быть специфически нацелены на опухолевые клетки, форсировать экспрессию полипептида AFFIMER® против человеческого FcRn и умножать терапевтические ответы - как для полипептидов AFFIMER® против человеческого FcRn.

Генный перенос in vivo полинуклеотидов, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn, также может быть осуществлен путем использования не вирусных векторов, таких как экспрессирующиеся плазмиды. Не вирусные векторы легко получают, и они, по-видимому, не вызывают специфические иммунные ответы. Мышечную ткань наиболее часто используют в качестве ткани-мишени для трансфекции, поскольку мышечная ткань хорошо васкуляризирована и легко доступна, и миоциты представляют собой долгоживущие клетки. Внутримышечная инъекция депротеинизированной плазмидной ДНК приводит в результате к трансфекции некоторой процентной доли миоцитов. С использованием этого подхода плазмидную ДНК, кодирующую цитокины и химерные белки цитокин/IgG1, вводят in vivo, и она оказывает положительное влияние на исход (аутоиммунного) заболевания.

В некоторых случаях для увеличения эффективности трансфекции путем так называемой внутрисосудистой доставки, при которой увеличение доставки генов и уровней экспрессии достигается путем индукции временного высокого давления в венах. Специальные тонометры, которые могут облегчить локализованный захват путем временного увеличения давления в сосудах, и могут быть адаптированы для применения в отношении пациентов-людей для этого типа доставки генов. Смотри, например Zhang et al. (2001) "Efficient expression of naked DNA delivered intraarterially to limb muscles of nonhuman primates" Hum. Gene Ther., 12:427-438.

Увеличенная эффективность также может достигаться при помощи других способов, таких, при которых доставка нуклеиновой кислоты улучшается за счет применения химических носителей катионных полимеров или липидов - или путем физического подхода - доставки с использованием генной пушки или электропорации. Смотри Tranchant et al. (2004) "Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationic lipids" J. Gene Med., 6 (Suppl. 1): S24-S35; and Niidome et al. (2002) "Gene therapy progress and prospects: nonviral vectors" Gene Ther., 9:1647-1652. Электропорацию в особенности рассматривают как интересный способ для не вирусной генной доставки. Somiari, et al. (2000) "Theory and in vivo application of electroporative gene delivery" Mol. Ther. 2:178-187; and Jaroszeski et al. (1999) "In vivo gene delivery by electroporation" Adv. Drug Delivery Rev., 35:131-137. При электропорации, импульсный электрический ток применяют в отношении локальной области ткани для усиления клеточной проницаемости, что приводит в результате к генному переносу через мембрану. Исследование продемонстрировало, что генная доставка in vivo может быть по меньшей мере в 10-100 раз более эффективна с использованием электропорации, чем без нее. Смотри, например, Aihara et al. (1998) "Gene transfer into muscle by electroporation in vivo" Nat. Biotechnol. 16:867-870; Mir, et al. (1999) "High-efficiency gene transfer into skeletal muscle mediated by electric pulses" PNAS 96:4262-4267; Rizzuto, et al. (1999) "Efficient and regulated erythropoietin production by naked DNA injection and muscle electroporation" PNAS 96: 6417-6422; и Mathiesen (1999) "Electropermeabilization of skeletal muscle enhances gene transfer in vivo" Gene Ther., 6:508-514.

Кодируемые полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn могут быть доставлены при помощи широкого диапазона систем генной доставки, обычно используемых для генной терапии, включающих вирусные, не вирусные или физические. Смотри, например, Rosenberg et al., Science, 242:1575-1578, 1988, и Wolff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9011-9014 (1989). Обсуждение способов и композиций для применения в генной терапии включает Eck et al., in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, Hardman et al., eds., McGraw-Hill, New York, (1996), Chapter 5, pp.77-101; Wilson, Clin. Exp.Immunol. 107 (Suppl. 1):31-32, 1997; Wivel et al., Hematology/Oncology Clinics of North America, Gene Therapy, S. L. Eck, ed., 12(3):483-501, 1998; Romano et al., Stem Cells, 18:19-39, 2000, и цитированные в них ссылки. В патенте США №6080728 также предложено обсуждение широкого разнообразия способов и композиций для генной доставки. Пути доставки включают, например, системное введение и введение in situ.

Эффективный подход для генного переноса должен быть направлен на специфические ткани/клетки, в которых он необходим, и достигаемая в результате трансгенная экспрессия должна находиться на уровне, который является подходящим для специфического применения. Промоторы представляющие собой основной цис-действующий элемент в конструкции векторного генома, могут обусловливать общую эффективность экспрессии, а также клеточную специфичность.

В некоторых воплощениях вирусный вектор используют для доставки нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn в соответствии с описанием настоящего изобретения. Не ограничивающие объем изобретения примеры вирусных векторов включают аденовирусные векторы, векторы на основе адено-ассоциированных вирусов (AAV) и ретровирусные векторы. В других воплощениях не вирусный вектор используется для доставки нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn в соответствии с описанием настоящего изобретения. Не ограничивающие объем изобретения примеры не вирусных векторов включают плазмидные векторы (например, плазмидная ДНК (пДНК), доставляемая путем, например, гидродинамической трансфекции или электропорации), миникольцевую ДНК и опосредованный РНК генный перенос (например, доставка матричной РНК (мРНК), кодирующей полипептид AFFIMER® против человеческого FcRn в соответствии с описанием настоящего изобретения).

Примеры нуклеиновых кислот или полинуклеотидов для кодируемых полипептидов AFFIMER® против человеческого FcRn в соответствии с описанием настоящего изобретения включают без ограничения рибонуклеиновые кислоты (РНК), дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), треозонуклеиновые кислоты (ТНК), гликольнуклеиновые кислоты (ГНК), пептиднуклеиновые кислоты (ПНК), заблокированные нуклеиновые кислоты (ЗНК, включающие ЗНК, имеющие конфигурацию β-D-рибо, α-ЗНК, обладающую конфигурацией α-L-рибо (диастереоизомер ЗНК), 2'-амино-ЗНК, обладающую функциональной группой 2'-амино, и 2'-амино-α-ЗНК, обладающую функциональной группой 2'-амино), этиленнуклеиновые кислоты (ЭНК), циклогексенилнуклеиновые кислоты (ЦгНК) или их гибриды и комбинации.

мРНК представляют собой перспективную платформу для переноса генов антитела, которые могут быть адаптированы специалистом в данной области техники для доставки полинуклеотидных конструкций, кодирующих полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn в соответствии с описанием настоящего изобретения. Хотя настоящие результаты существенно отличаются, в некоторых случаях конструкции мРНК, по-видимому, способны конкурировать с вирусными векторами с точки зрения титров генерируемых сывороточных mAb. Уровни были в терапевтически приемлемых диапазонах в течение часов после введения мРНК, заметный сдвиг в скорости по сравнению с ДНК. Применение липидных наночастиц (ЛНЧ) для трансфекции мРНК, нежели чем физические способы, как правило требуемые для ДНК, может обеспечивать существенные преимущества в некоторых воплощениях с точки зрения диапазона применений.

Нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn, можно доставлять, например, путем внутривенного, внутримышечного или внутриопухолевого введения (например, путем инъекции, электропорации или при помощи других средств).

Нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептиды AFFIMER® против человеческого FcRn, могут быть приготовлены, например, в липидных наночастицах или липосомах (например, катионных липидных наночастицах или липосомах), биоразрушаемой микросфере или другой нано- или микрочастице. Здесь рассмотрены другие основанные на липидах (например, PEG липид) и основанные на полимерах композиции и разбавители для доставки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Отборы AFFIMER® Обзор процесса

Фаговые отборы

Биопэннинг на фиксированных человеческих (HFcRn) Отбор раствора на биотинилированных FcRn Два (2) раунда отбора на FcRn

Обогащение, контролируемое размером на выходе и поликлональным фаговым ИФА Первичный скрининг

Моноклональный неочищенный экстракт ИФА против фиксированных FcRn при рН 6 Вторичный скрининг

ИФА на FcRn при рН 6,0 и 7,4 Общие способы

Отбор связывающегося с huFcRn фага из библиотеки AFFIMER® осуществляли, как описано ниже, с использованием приблизительно 1×10¹² фагов, добавляемых из библиотеки, имеющей размер разнообразия, приблизительно 6×10¹⁰.

Пептид в соответствии с описанием настоящего изобретения, например, компонент, связывающий huFcRn, может быть идентифицирован путем выбора из библиотеки полипептидов AFFIMER® с двумя произвольными петлями, например, как правило, но не исключительно одинаковой длины по 9 аминокислот.

Как указано выше, связывающиеся с huFcRn пептиды в соответствии с описанием изобретения идентифицированы путем отбора из библиотеки фагового дисплея, содержащей произвольные последовательности петли из девяти аминокислот в длину, демонстрируемые в константном скелете AFFIMER®, основанном на последовательности для SQT (проверки соответствия техническим условиям). Такие процедуры отбора в общем известны. В соответствии с такими способами суспензии фага инкубируют с антигеном-мишенью (или биотинилированным антигеном, фиксированном на стрептавидиновых гранулах, или не биотинилированным антигеном, фиксированном на планшете). Не связанный фаг затем отмывают, и затем связанный фаг элюируют путем инкубации антигена при низком рН, высоком рН или с трипсином. Е. coli затем инфицируют высвобожденным при нейтральном рН фагом или инактивированным трипсином фагом, и получают препарат фага после первого цикла. Цикл осуществляют повторно, например, два или три раза, и для обогащения фага-мишени жесткость условий может быть увеличена в более поздних раундах отбора, например, путем увеличения количества стадий промывания, уменьшения концентрации антигена и предварительного отбора с блокированными стрептовидиновыми гранулами или лунками, покрытыми блокирующим реактивом.

Используемые здесь антигены представляли собой человеческий FcRn (BPS # 71285) и биотинилированный человеческий FcRn (BPS # 71283). После отбора путем проведения последовательных раундов фаговой амплификации связывающиеся с huFcRn клоны идентифицировали при помощи ИФА с неочищенным экстрактом, как описано ниже.

После фаговых отборов индивидуальные бактериальные клоны, содержащие фагмидный вектор, переносили из титровальных планшетов в формат 96-лучночной клеточной культуры. Растворимый AFFIMER® в неочищенном клеточном экстракте готовили после лизиса бактериальных клеток, сверхэкспрессирующих AFFIMER® с С-концевой маркерной последовательностью myc, и использовали в качестве первичного скринингового ИФА. Эти полипептиды AFFIMER® в экстракте отбирали для связывания с антигеном при рН 6 и позднее также при рН 7,4, обнаруживая AFFIMER®, связавшийся с антигеном, иммобилизованном на планшете с меченым HRP (пероксидазой хрена) антителом против маркерной последовательности myc (Abcam # ab1261), путем 1-стадийного окрашивания в ИФА с использованием в качестве субстрата Ultra TMB-ELISA (Thermo Scientific). Отбор также осуществляли в отношении не мишеней или родственных молекул-мишеней, фиксированных на планшете (например блокирующая молекула, нейтравидин или β-2 микроглобулин (Sigma #М4890) Данные по связыванию с не мишенью и мишенью сравнивали для идентификации членов библиотек, которые специфически связываются с мишенью.

Пример 2. Анализ ИФА связывания с huFcRn при рН 6

Связывание AFFIMER® с Hu-FcRn оценивали при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) в формате 384-луночного планшета. Hu FcRn (BPS Bioscience) наносили в концентрации 5 мкг/мл на планшет в 40 мМ MES (морфолиноэтансульфоновая кислота), рН 6. Планшеты 3 раза промывали 100 мкл промывающего буфера (PBS, Tween 20 0,05%, рН 6) при помощи аппарата для промывания планшетов и насыщали 5% казеином (Sigma) в MES с рН 6 в течение 60 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали, как описано ранее. Затем AFFIMER® и отрицательные контроли (mAb против hFcRn (клон ADM31), отрицательные контроли) разбавляли в двух параллелях и наносили в планшет на 90 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты 3 раза промывали, как описано ранее. Биотинилированное поликлональное антитело против цистатина (R&D Systems) затем разбавляли в буфере для разведения (1% казеин, 0,05% Tween 20 и 8 мМ MES с рН 6) и инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали 3 раза как описано ранее, и стрептавидин HRP (N200, thermo-Fisher) инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали, и субстрат (ТМВ, Pierce Thermo-Scientific) добавляли в планшет на 8±1 минут. Реакцию останавливали с использованием кислотного раствора, и планшеты визуализировали при 450-630 нм. ЕС₅₀ (средняя эффективная концентрация) затем рассчитывали с использованием интерполированной нелинейной четырехпараметрической стандартной кривой (таблица 4).

Пример 3. Анализ ИФА связывания с huFcRn при рН 7,4 Связывание AFFIMER® с Hu-FcRn оценивали при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) в формате 384-луночного планшета. Hu FcRn (BPS Bioscience) наносили в концентрации 5 мкг/мл на планшет в PBS с рН 7,4. Планшеты 3 раза промывали 100 мкл промывающего буфера (PBS, Tween 20 0,05%, рН 7,4) при помощи аппарата для промывания планшетов и насыщали 5% казеином (Sigma) в MES с рН 7,4 в течение 60 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали, как описано ранее. Затем AFFIMER® и отрицательные контроли (mAb против hFcRn (ADM31), отрицательный контроль) разбавляли в двух параллелях и наносили в планшет на 90 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты 3 раза промывали, как описано ранее. Биотинилированное поликлональное антитело против цистатина (R&D Systems) затем разбавляли в буфере для разведения (1% казеин, 0,01% Tween 20 и 8 мМ MES с рН 7,4) и инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали 3 раза, как описано ранее, и стрептавидин HRP (N200, thermo-Fisher) инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали, и субстрат (ТМВ, Pierce Thermo-Scientific) добавляли в планшет на 8±1 минут. Реакцию останавливали с использованием кислотного раствора, и планшеты визуализировали при 450-630 нм. ЕС₅₀ затем рассчитывали с использованием интерполированной нелинейной четырехпараметрической стандартной кривой, и результаты представлены ниже в таблице 4.

В настоящем изобретении LGC01 могут быть использованы взаимозаменяемо с FcRn. Например, LGC01-15 относится к FcRn-15.

Пример 4: Экспрессия и очистка AFFIMER®

Все конструкции AFFIMER®, экспрессируемые в Е. coli, клонировали с С-концевой маркерной последовательностью гекса-HIS (НННННН (SEQ ID NO: 1185)) для облегчения очистки белка с использованием смолы для афинной хроматографии с использованием иммобилизованных металлов (смола IMAC). Когда требуется, дополнительные пептидные последовательности могут быть добавлены между AFFIMER® и HIS маркерной последовательностью, такой как MYC (EQKLISEEDL (SEQ ID NO: 1186)) для обнаружения или сайт расщепления протеазой TEV (ENLYFQ(G/S) (SEQ ID NO: 1187)) для обеспечения удаления маркерных последовательностей. AFFIMER®, проанализированный на фиг.4А, содержал MYC (EQKLISEEDL (SEQ ID NO: 1186)) и сайт расщепления протеазой TEV (ENLYFQ(G/S) (SEQ ID NO: 1187)), и AFFIMER®, проанализированный на фиг.4 В, не содержал MYC (EQKLISEEDL (SEQ ID NO: 1186)) и сайт расщепления протеазой TEV (ENLYFQ(G/S) (SEQ ID NO: 1187)). Белки AFFIMER® экспрессировали в Е. coli и очищали с использованием IMAC, представляющем собой вторую стадию очистки для удаления эндотоксина, смолу I типа СНТ (керамический гидроксиапатит, BioRad) или катионную ионообменную смолу (HiTrap, Cytiva) со стадией промывания 114х тритоном (Sigma) и гель-фильтрационной хроматографии (SEC; Cytiva). Очистку мономера AFFIMER® из Е. coli осуществляли путем трансформации экспрессирующейся плазмиды pD861 (Atum) в клетки Е. coli BL21 (Millipore) с использованием инструкции производителя. Общую смесь трансформированных клеток высевали в чашки с агаром LB, содержащим 50 мкг/мл канамицина (AppliChem), и инкубировали при 37°С в течение ночи. На следующие сутки газон из трансформированных Е. coli переносили в стерильную колбу с 1х средой ТВ (Melford) и 50 мкг/мл канамицина и инкубировали при 30°С, встряхивая при 250 об/мин. Экспрессию индуцировали при помощи 10 мМ рамнозы (Alfa Aesar), как только клетки достигали оптической плотности OD₆₀₀ приблизительно 0,8-1,0. Культуру затем инкубировали в течение еще 5 часов при 37°С.

Клетки собирали путем центрифугирования, и полученный клеточный осадок лизировали. Очистку AFFIMER® осуществляли с использованием аффинной хроматографии путем связывания партий белка с концевой маркерной последовательностью His. В частности, использовали никель-агарозную аффинную среду (Super-NiNTA500; Generon). Смолу промывали буфером NPI20 (50 мМ фосфат натрия, 0,5 М NaCl, 20 мМ имидазол), и связанный белок элюировали 5 объемами колонки (CV) буфера NPI400. Буфер для элюируемого белка заменяли для второй стадии очистки с использованием смолы I типа СНТ на 10 мМ рабочий буфер на основе фосфата натрия с рН 6,4-6,5, элюируя путем добавления линейного градиента 2М NaCl (SEQ ID NO: 628, 631, 713 и 1184). Альтернативно, осуществляли вторую стадию очистки с использованием катионообменной смолы в катионообменной колонке SP HP (Cytiva) в 50 мМ рабочим буфером MES с рН 6,2 для клона FcRn-125, включающую стадию промывания с 0,1% 114х тритоном (Sigma), и белок элюировали линейным градиентом 1М NaCl (SEQ ID NO: 718). Третью стадию тонкой очистки осуществляли при помощи препаративной SEC с использованием HiLoad 26/600 Superdex 75 пг (Cytiva) в 1х буфере PBS. Экспрессию и частоту клонов анализировали с использованием SEC-HPLC (фиг. 3А-3С) с колонкой Acclaim SEC-300 (Thermo) с использованием 1x PBS в качестве подвижной фазы. Выход белка оценивали с использованием визуализации в Nanodrop (Thermo) при А280, и конечный продукт наносили на 4-12% гель для SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия) Bolt Bis Tris plus (Thermo) (фиг. 4A) и 20% готовый гель для SDS-PAGE (Komabiotech) (фиг. 4В) в рабочем буфере Novex?20X Bolt?MES SDS (Thermo) при 200 вольт, причем образцы нагревали в восстанавливающем буфере при 95°С в течение 5 минут. Полосы белка в геле окрашивали Quick Commassie (Generon). Предварительно окрашенный белок PageRuler в качестве молекулярного маркера (Thermo) (фиг. 4А) и двухцветный стандарт Precision plus protein™ (Bio-rad) (фиг.4B) наносили на гель для оценки молекулярной массы слитых белков после трехстадийной очистки. Уровни эндотоксина в конечных партиях белка измеряли с использованием теста LAL в системе Endosafe® Nexgen MCS (Charles River), и они были в пределах 1-0,1 EU (единиц эндотоксина)/мг для всех белковых партий.

Пример 5. Анализ связывания ИФА с huFcRn при рН 6 для определения характеристик AFFIMER®

Связывание AFFIMER® с hu-FcRn оценивали при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) в формате 384-луночного планшета. Hu FcRn (BPS Bioscience) наносили в концентрации 5 мкг/мл на планшет в 40 мМ MES, рН 6. Планшеты 3 раза промывали 100 мкл промывающего буфера (PBS, Tween 20 0,05%, рН 6) при помощи аппарата для промывания планшетов и насыщали 5% казеином (Sigma) в MES с рН 6 в течение 60 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали как описано ранее. Затем AFFIMER® и отрицательные контроли (mAb против hFcRn (клон ADM31), отрицательные контроли) разбавляли в двух параллелях и наносили в планшет на 90 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты 3 раза промывали, как описано ранее. Биотинилированное поликлональное антитело против цистатина (R&D Systems) затем разбавляли в буфере для разведения (1% казеин, 0,05% Tween 20 и 8 мМ MES с рН 6) и инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали 3 раза как описано ранее, и стрептавидин HRP (N200, thermo-Fisher) инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали, и субстрат (ТМВ, Pierce Thermo-Scientific) добавляли в планшет на 8±1 минут. Реакцию останавливали с использованием кислотного раствора, и планшеты визуализировали при 450-630 нм. ЕС₅₀ (средняя эффективная концентрация) затем рассчитывали с использованием интерполированной нелинейной четырехпараметрической стандартной кривой (фиг. 5А-5В и таблица 5А).

Для количественного сравнения аффинности в отношении FcRn при рН 6,0 и рН 7,4 разработали слегка более оптимизированный способ ИФА. После подбора оптимальных условий путем тестирования температуры и времени измеряли аффинность связывания AFFIMER® (таблица 5 В).

Пример 6. Анализ ИФА связывания с huFcRn при рН 7,4 для определения характеристик AFFIMER®

Связывание AFFIMER® с hu-FcRn оценивали при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) в формате 384-луночного планшета. Hu FcRn (BPS Bioscience) наносили в концентрации 5 мкг/мл на планшет в PBS с рН 7,4. Планшеты 3 раза промывали 100 мкл промывающего буфера (PBS, Tween 20 0,05%, рН 7,4) при помощи аппарата для промывания планшет и насыщали 5% казеином (Sigma) в MES с рН 7,4 в течение 60 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали, как описано ранее. Затем AFFIMER® и контроли (mAb против hFcRn (ADM31), отрицательный контроль) разбавляли в двух параллелях и наносили в планшет на 90 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты 3 раза промывали, как описано ранее.

Биотинилированное поликлональное антитело против цистатина (R&D Systems) затем разбавляли в буфере для разведения (1% казеин, 0,01% Tween 20 и 8 мМ MES с рН 7,4) и инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали 3 раза как описано ранее, и стрептавидин HRP (N200, thermo-Fisher) инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре (25±1°С). Планшеты промывали, и субстрат (ТМВ, Pierce Thermo-Scientific) добавляли в планшет на 8±1 минут. Реакцию останавливали с использованием кислотного раствора, и планшеты визуализировали при 450-630 нм. ЕС₅₀ затем рассчитывали с использованием интерполированной нелинейной четырехпараметрической стандартной кривой (фиг. 5А-5В, таблица 5А).

Для количественного сравнения аффинности в отношении FcRn при рН 6,0 и рН 7,4 разработали слегка более оптимизированный способ ИФА. После подбора оптимальных условий путем тестирования температуры и времени измеряли аффинность связывания AFFIMER® (таблица 5В).

Наиболее подходящий FcRn AFFIMER® для клеточной рециркуляции FcRn благоприятен в том случае, если различие в связывающей аффинности при рН 6,0 и рН 7,4 является большим, таким образом, что отношение ЕС₅₀, измеренных при рН 6,0 и рН 7,4, рассчитано в таблице 5А-В.

Пример 7. Основанный на BLI отбор FcRn AFFIMER®

Анализ связывания, основанный на BLI (биослойная интерферометрия), осуществляли для отбора AFFIMER®, в котором аффинность в отношении FcRn варьирует в зависимости от рН. hFcRn с маркерной концевой последовательностью His фиксировали с биосенсором Ni-NTA. Затем в группе кандидатов hFcRn и AFFIMER® Ni²⁺, не связанный с hFcRn, блокировали с использованием His-SQT-gly в высокой концентрации, при которой реакционноспособность отсутствует. Затем группу кандидатов AFFIMER®, разведенных до той же самой концентрации, приводили в реакцию chFcRn. Все аффимеры анализировали при рН 6,0 и рН 7,4, и K_D определяли в модели связывания 1:1. Результаты кинетического анализа Octet при рН 6,0 и 7,4 представлены в таблице 6 ниже.

Пример 8. Конкурентный ИФА FcRn

Для оценки того, конкурирует ли AFFIMER® с IgG1, осуществляли конкурентный ИФА (huIgG1/huFcRn). Кратко, huIgG1 в качестве изотипического контроля (BioXcell) наносили в течение ночи на планшет в концентрации 5 мкг/мл в 40 мМ MES, рН 6. Затем планшеты насыщали с использованием 40 мМ MES+5% казеин, рН 6. В то же самое время huFcRn (молекула с маркерной концевой His последовательностью, BPS) предварительно инкубировали с разведением связывающегося с FcRn AFFIMER® и его контролем (человеческий IgG1 и HuSA). После насыщения планшеты промывали в PBS, 0,05% Tween при рН 6, смесь добавляли в планшеты и инкубировали в течение минимум часа. Планшеты затем промывали, как ранее, и для обнаружения добавляли моноклональное антитело против В2М с HRP (Biolegend) и инкубировали в течение минимум 1 часа. После окончательного промывания осуществляли окрашивание реакции с использованием ТМВ (Pierce), и планшеты визуализировали с использованием планшетного ридера при 450 нм, и поглощение откладывали на графике в зависимости от log AFFIMER® и концентрации контроля с использованием четырехпараметрической подгонки. Фиг. 6 демонстрирует то, что связывающийся с FcRn AFFIMER® не конкурирует с huIgG1.

Пример 9. Протокол клеточного связывания FcRn

1 мкл 100 мкМ AFFIMER® помещали в 96-луночный планшет с V-образным дном, и в него добавляли 200 мкл CHO-Kl-FcRn, который был ресуспендирован промывающим буфером (PBS рН 6,0 или рН 7,4+2% FBS) в концентрации 1Х10⁶ клеток/мл, для взаимодействия при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 200 мкл промывающего буфера, и получающиеся в результате суспензии центрифугировали при 4°С с 1000 об/мин в течение 3 мин для удаления супернатанта (3 раза). Моноклональное антитело против цистатина (Novus, NBP2-79882AF488), которое было конъюгировано с AF488, разбавляли промывающим буфером для добавления 0,2 мкл моноклонального антитела против цистатина к 2Х10⁵ клеток, и затем реакцию осуществляли при 4°С в течение 1 ч. Добавляли 200 мкл промывающего буфера, и образующуюся в результате суспензию центрифугировали при 4°С с 1000 об./мин в течение 3 мин для удаления супернатанта (3 раза). Получающиеся в результате осадки ресуспендировали 200 мкл промывающего буфера, и проводили измерения с использованием проточной цитометрии.

На Фиг. 7 и Фиг. 8 подтврждается связывание аффимеров с клетками с использованием моноклональной клеточной линии СНО (клетки яичника китайского хомячка), сверхэкспрессирующей hFcRn (рН 6,0 и рН 7,4).

Пример 10. Отбор лидирующих связывающихся с FcRn полипептидов AFFIMER® для опосредованной рецептором рециркуляции в анализе рециркуляции, основанном на человеческих эндотелиальных клетках

7,5×10⁵ клеток на лунку эндотелиальной клеточной линии (НМЕС1), стабильно экспрессирующих HA-hFcRn-EGFP (усиленный зеленый флуоресцентный белок), высевали в 24-луночные планшеты (Costar) и культивировали в течение 2 суток в ростовой среде. Клетки дважды промывали и выдерживали в течение 1 часа в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (HBSS) (ThermoFisher). Затем 800 нМ hIgG1 или полипептидов AFFIMER® разбавляли в 125 мкл HBSS (рН 7,4) и добавляли к клеткам с последующей инкубацией в течение 4 ч. Среды удаляли и клетки четыре раза промывали охладенным на льду HBSS (рН 7,4) перед добавлением свежего нагретого HBSS (рН 7,4) или ростовой среды без FCS и дополненной не незаменимыми аминокислотами MEM (ThermoFisher). Клетки инкубировали в течение 4 часов перед отбором образцов. Лунки с фиксированными образцами и остаточными количествами затем лизировали отбором. Общие белковые лизаты получали с использованием буфера для лизиса RIPA (ThermoFisher), дополненного таблетками полных ингибиторов протеаз (Roche). Смесь инкубировали (220 мкл) с клетками на льду и встряхивали в течение 10 мин с последующим центрифугированием в течение 15 мин при 10000 х g для удаления клеточного дебриса. Высвобожденные полипептиды AFFIMER® и контроли количественно определяли при помощи количественного ИФА с антителами против цистатина (смотри пример 11) или антителами против человеческого IgG (Фиг. 9).

Пример 11. Количественная оценка AFFIMER® при помощи ИФА с последующим анализом HERA

96-Луночные планшеты (Corning Costar, 3590) покрывали 50 мкл 1 мкг/мл антитела против His МАВ050, разведенного в буфере для покрывания (карбонат/бикарбонат) в течение 16 часов {+1-2 ч) при 4°С. Планшеты дополнительно промывали 2х 150 мкл промывающего буфера (1x PBS+0,05% Tween) и блокировали 100 мкл 1x PBS+5% казеиновым блокирующим буфером в течение 90 мин (+/- 15 мин) при комнатной температуре (КТ). Затем в планшеты добавляли образцы HERA, разбавляли 1:1 в течение 6 стадий в буфере для разведения (PBS+1% казеин+0,01% Tween) и соответствующие полипептиды AFFIMER® использовали в качестве стандарта для каждого варианта (3,5 нМ - 0,0017 нМ). Образцы HERA инкубировали в течение 90 мин (+/- 15 мин) при КТ. Планшеты промывали 3х буфером для промывания. Связывание обнаруживали путем использования 0,05 мг/мл BAF1470 1:1000 и 1 мг/мл полистрептавидина-HRP 1:5000. Два антитела предварительно инкубировали в небольшом объеме в течение 20 мин, а затем разбавляли в буфере для разведения и добавляли в планшеты в объеме 50 мкл и инкубировали в течение 90 мин (+/- 15 мин) при КТ. Планшеты промывали 3х, и связывание визуализировали путем добавления 50 мкл в каждую лунку ТМВ при КТ. Реакцию останавливали путем добавления 50 мкл 1М HCl (через 20-30 мин). Поглощение считывали при 450 нм и 620 нм. Контрольный IgG1 количественно определяли с использованием похожего протокола с использованием козьего поликлонального антитела против человеческого Fc для захвата и конъюгированное с щелочной фосфатазой поликлональное антитело против huIgGFc для обнаружения.

Все ссылки, патенты и заявки на патенты, описанные здесь, включены путем ссылки в отношении объекта, для которого каждый из них цитируется, которые в некоторых случаях могут охватывать весь документ.

Если явно не указано иное, то неопределенные артикли «а» и «an», использованные здесь в описании и формуле изобретения, следует понимать, как обозначающие «по меньшей мере один».

Также понятно, что, если явно не указано иное, то в любых заявленных здесь способах, которые включают более чем одну стадию или действие, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничивается порядком, в котором перечислены стадии или действия в способе.

В формуле изобретения, а также в вышеприведенном описании изобретения следует понимать, что все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «обладающий», «вмещающий», «вовлекающий», «несущий», «состоящий из» и т.п. являются открытыми, т.е. означая включающий, но не ограниченный. Только переходные фразы «состоящий из» и «по существу состоящий из» должны представлять собой закрытые или полузакрытые переходные фразы, соответственно, как изложено в Руководстве Патентного ведомства США по процедуре изучения патентов, раздел 2111.03.

Термины «приблизительно» и «по существу», предшествующие числовой величине, обозначают ±10% относительно цитируемой числовой величины.

Когда приведен диапазон величин, тогда каждая величина между и включающая нижний и верхний пределы диапазона здесь охвачены специфическим образом и описаны здесь.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> LG CHEM, LTD.

<120> АФФИМЕРЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С НЕОНАТАЛЬНЫМ FC РЕЦЕПТОРОМ

<130> OPA19238

<150> US 62/915,790

<151> 2019-10-16

<160> 1187

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 49

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 1

Met Ile Pro Gly Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala

<210> 2

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 2

Gly Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met

1 5 10 15

His Leu Lys Val Phe Lys Ser Leu

20

<210> 3

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 3

Glu Asp Leu Val Leu Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp

1 5 10 15

Glu Leu Thr Gly Phe

20

<210> 4

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> SITE

<222> (2)..(5)

<223> В некоторых воплощениях по меньшей мере две Xaa могут быть

выбраны из His,

Lys или Arg

<220>

<221> SITE

<222> (2)..(7)

<223> В некоторых воплощениях по меньшей мере три или четыре Xaa

могут быть выбраны из His,

Lys или Arg

<220>

<221> SITE

<222> (4)..(5)

<223> В некоторых воплощениях по меньшей мере две Xaa могут быть

выбраны из His,

Lys или Arg

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(9)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<400> 4

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 5

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<220>

<221> SITE

<222> (2)..(8)

<223> По меньшей мере три из Xaa выбраны из His, Lys или Arg и по

меньшей мере дополнительные две Xaa выбраны His, Lys, Arg,

Phe, Tyr или Trp.

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)

<223> Xaa может представлять собой любую встречающуюся в природе

аминокислоту

<400> 5

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 6

His Val Ile Asp His Lys Tyr Arg His

1 5

<210> 7

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 7

Leu Lys Gly His Lys His His Lys Thr

1 5

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 8

His Asn His His Lys Tyr Pro His Gly

1 5

<210> 9

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 9

Val His Lys Lys His His Lys Trp Phe

1 5

<210> 10

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 10

Lys Arg His Ala Asp His Pro Arg Val

1 5

<210> 11

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 11

Gln Gln Pro Lys Gln His Gly Phe His

1 5

<210> 12

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 12

His His Gly His Arg Thr His Ser Val

1 5

<210> 13

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 13

Lys Gln His His Trp Asp Val His Arg

1 5

<210> 14

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 14

Gly Gly Gln Pro Ala Lys Gln His Phe

1 5

<210> 15

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 15

Asn His Val Arg Trp Lys Asp His Asp

1 5

<210> 16

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 16

His Ser His His Pro Glu His Trp Tyr

1 5

<210> 17

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 17

Lys Val Lys Thr His Asp His Gln Arg

1 5

<210> 18

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 18

Tyr Arg Glu Val Ser Lys Arg Arg Thr

1 5

<210> 19

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 19

Val Thr Lys Arg Ala Trp Leu Lys Ile

1 5

<210> 20

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 20

His Asn His Arg His Tyr Ser Lys Gly

1 5

<210> 21

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 21

Lys His His His His Lys His Gln His

1 5

<210> 22

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 22

His Pro His His Val Arg Ser Ser Val

1 5

<210> 23

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 23

Glu Thr Pro His Glu Arg His Lys Thr

1 5

<210> 24

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 24

Gly Thr Ile Gln His Val Asn Gln His

1 5

<210> 25

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 25

Tyr Asn Val Gly Arg Lys Lys His Arg

1 5

<210> 26

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 26

Arg Arg Gly Pro Gln Lys Ser Ser Tyr

1 5

<210> 27

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 27

His Asp Arg His Gln Lys His Trp Arg

1 5

<210> 28

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 28

Ile Pro His His His Lys Pro Arg Val

1 5

<210> 29

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 29

Lys Gly Lys His Tyr His Ser Gln Gln

1 5

<210> 30

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 30

His Lys His Lys His His His Thr Asn

1 5

<210> 31

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 31

Gly Arg His Lys His Ile Gln Val His

1 5

<210> 32

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 32

Pro His Gln His Lys Leu His Ala His

1 5

<210> 33

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 33

Arg Arg Asp His Val Trp His Lys Gly

1 5

<210> 34

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 34

Ser His Arg Ser His Ala Asp Arg Arg

1 5

<210> 35

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 35

Ser Ser Gln Asn Gly Tyr Gln Gly His

1 5

<210> 36

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 36

Thr Glu Gly Gly Lys Lys Leu Arg Arg

1 5

<210> 37

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 37

Lys Ala Arg His His Gln Gly His Ala

1 5

<210> 38

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 38

Asn His Ser Gln Gly Arg His His Ile

1 5

<210> 39

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 39

Lys Tyr Trp Lys Ala Asp Trp Tyr Trp

1 5

<210> 40

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 40

His Arg Gln Tyr Pro Pro Gly Pro His

1 5

<210> 41

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 41

Arg Gln His His His Phe Tyr Arg Thr

1 5

<210> 42

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 42

Pro Gln Gln His Gln Pro Asp Pro Thr

1 5

<210> 43

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 43

Leu Ser Phe Asn Asn Tyr His Trp His

1 5

<210> 44

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 44

His His Ser Lys His His His Leu His

1 5

<210> 45

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 45

His Lys Tyr Asp Arg His Ser Phe Lys

1 5

<210> 46

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 46

Lys His Ser Arg His His His Ala Gln Tyr

1 5 10

<210> 47

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 47

Arg His His His Ser His Phe His Leu

1 5

<210> 48

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 48

Arg Asn His Arg His Pro His Gly Gln

1 5

<210> 49

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 49

Gly His Val Glu Gln Val His Phe Pro Tyr

1 5 10

<210> 50

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 50

Glu Pro His Lys His His Tyr His Leu

1 5

<210> 51

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 51

Trp Lys Lys His Asn Trp Lys Tyr Lys

1 5

<210> 52

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 52

Ile His His His Thr Trp Gly Leu Lys

1 5

<210> 53

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 53

Lys Pro Lys Tyr His His His Asp Ile

1 5

<210> 54

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 54

Gln Tyr Trp His Ser His Glu Thr Trp

1 5

<210> 55

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 55

Arg Lys Gln Tyr His Leu Pro Trp Thr

1 5

<210> 56

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 56

Ala Ile His Trp Ala His Tyr Ile Leu

1 5

<210> 57

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 57

Asp Trp Arg Lys Leu Thr Leu Phe

1 5

<210> 58

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 58

Thr Lys Ser His Lys Phe Ala Tyr His

1 5

<210> 59

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 59

Ser Lys Tyr Val His Trp His Lys Phe

1 5

<210> 60

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 60

Lys Glu Gln Ala Ala Trp Val Leu His

1 5

<210> 61

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 61

His Leu Gln Ala Pro Arg Asn Ala Tyr

1 5

<210> 62

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 62

Gly Leu Thr His Arg Trp Arg Pro His

1 5

<210> 63

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 63

Ser His His Arg Ala Thr Asp Gln Val

1 5

<210> 64

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 64

Asn Lys Trp His Ile Arg Phe Ala Thr

1 5

<210> 65

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 65

His Ile Arg Asp Ser Leu Trp Ile Thr

1 5

<210> 66

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 66

Tyr His Ile Ser Leu Ser Phe Arg Glu

1 5

<210> 67

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 67

Ile His Trp Ala Gly Phe Phe Arg Gly

1 5

<210> 68

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 68

Tyr Tyr Ser Glu Arg His Phe Tyr Lys

1 5

<210> 69

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 69

Arg Gln Gln Gln Val His Val Pro Ser

1 5

<210> 70

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 70

Thr Lys Lys Asn Gln Leu Gln Gly His

1 5

<210> 71

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 71

Arg Asp Ile His His His His His Trp

1 5

<210> 72

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 72

Gln Arg Gln Tyr Thr Thr Lys Val Leu

1 5

<210> 73

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 73

Tyr Trp Asp Trp Arg Phe Val Glu Trp

1 5

<210> 74

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 74

Gly Phe Ser Lys Pro Phe Lys Trp Tyr

1 5

<210> 75

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 75

Ile Phe Gln Glu Arg Leu Ala Gly Gln

1 5

<210> 76

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 76

Lys Tyr Asp His His Thr Gln Ser Leu

1 5

<210> 77

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 77

Lys His Ala His Thr Pro Phe Gly Pro

1 5

<210> 78

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 78

Ser Leu Ser Arg Trp Leu Trp Ala Glu

1 5

<210> 79

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 79

His Gln Gln His Thr Gln Arg Tyr Arg

1 5

<210> 80

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 80

His Thr Ile Ser Gln His Val Ser Thr

1 5

<210> 81

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 81

Asp Gln Trp Thr Trp Ala His Ser Arg

1 5

<210> 82

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 82

Trp Tyr Arg Val Trp Arg Trp Val Trp

1 5

<210> 83

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 83

Gln Lys Gly Ser Thr His His Asn His

1 5

<210> 84

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 84

Pro Glu Gly Arg Ala Gly Glu Pro Ser

1 5

<210> 85

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 85

His Thr Arg His His Val Thr Leu Trp

1 5

<210> 86

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 86

Gln Arg Tyr Tyr Lys His Glu Tyr Arg

1 5

<210> 87

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 87

Gln Trp Phe His Arg Arg Glu Val Lys

1 5

<210> 88

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 88

His His Leu His Ala Thr Gln Pro Pro

1 5

<210> 89

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 89

Lys His Trp His Gln Pro Val Ala Lys

1 5

<210> 90

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 90

Tyr Thr Thr Ser His Trp Thr Ile Gly

1 5

<210> 91

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 91

Glu His His His Thr Gln Leu Ser Asn

1 5

<210> 92

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 92

His Lys Pro His Asn Ser Lys Gln Ile

1 5

<210> 93

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 93

His His Thr Lys His His Ser Arg Trp

1 5

<210> 94

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 94

Phe His Arg His His Pro Ile Trp His

1 5

<210> 95

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 95

Ala Arg Val Thr Ile Asp Trp Lys Ala

1 5

<210> 96

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 96

Lys Leu Glu Gln Arg Arg Ser His Tyr

1 5

<210> 97

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 97

Asn Ile His His Val His His Gln Gln

1 5

<210> 98

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 98

Ser His His Thr Ile Ala Trp Tyr Val

1 5

<210> 99

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 99

His His Gln Pro Tyr Tyr Gly Trp Gln

1 5

<210> 100

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 100

Val His Arg Ser His His Pro Ile Lys

1 5

<210> 101

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 101

Trp Trp Ser Gln Arg Val Lys Leu Phe

1 5

<210> 102

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 102

His Tyr Trp Lys Pro His Asp Ile His

1 5

<210> 103

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 103

Thr Asn Gln Pro Arg Leu Tyr His Gln

1 5

<210> 104

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 104

Trp Ser Gly Lys Leu Leu Lys His Pro

1 5

<210> 105

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 105

His Arg Thr Ser Trp Asp His Lys Asn

1 5

<210> 106

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 106

Pro His Lys Gln Lys Arg His Phe Phe Asn

1 5 10

<210> 107

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 107

His Asp Gln His Lys His Asp Phe Lys

1 5

<210> 108

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 108

Asn Arg Val Val His His Phe His His

1 5

<210> 109

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 109

Trp His Lys Ala Ile Arg Gln Gln Phe

1 5

<210> 110

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 110

Thr Lys Glu Trp His Gln His Ile Lys

1 5

<210> 111

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 111

Trp Tyr His Thr His Phe Ala Asn Ala

1 5

<210> 112

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 112

Thr Arg Val His Asn Leu Ser Val Leu

1 5

<210> 113

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 113

Trp Asn Gln Pro Tyr Trp Thr Thr Tyr

1 5

<210> 114

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 114

Arg Pro His Asn Arg Asp Ser His Arg

1 5

<210> 115

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 115

Gly His Pro Arg His His Trp Lys Tyr

1 5

<210> 116

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 116

Tyr Pro Gly His His His Ala Arg Asp

1 5

<210> 117

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 117

Ile Ala Lys His His Thr Trp His Gln

1 5

<210> 118

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 118

His Asn His Gly His Trp His Phe Arg

1 5

<210> 119

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 119

Lys Lys Phe Asp His Tyr His Gln Lys

1 5

<210> 120

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 120

Ser Lys Ala His Arg Val Glu His Lys

1 5

<210> 121

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 121

Pro Lys Lys His Tyr His His Gly Ile

1 5

<210> 122

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 122

Asn Ser His Arg Ile Gln His Gly Phe

1 5

<210> 123

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 123

Pro His His Ser His His Arg Leu Glu

1 5

<210> 124

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 124

His Val His His His Arg Glu Lys Gly

1 5

<210> 125

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 125

Lys His Lys Tyr His His Thr Gly His

1 5

<210> 126

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 126

Lys Tyr Phe Ala Pro His Ala Pro His

1 5

<210> 127

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 127

Leu His His Arg Ala His Lys His Leu

1 5

<210> 128

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 128

Ala His His Gly His Tyr Gly Arg Ala

1 5

<210> 129

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 129

Pro Glu His Tyr Ser Leu Phe Lys Pro

1 5

<210> 130

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 130

Asp His Arg Pro Arg His Pro Lys His

1 5

<210> 131

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 131

Lys His Glu Val His His His Gly Asn

1 5

<210> 132

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 132

Lys Ser His His His Lys His Arg Glu

1 5

<210> 133

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 133

His Arg His His Thr His Lys Trp Thr

1 5

<210> 134

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 134

Gly Lys His Pro His His His Gln Asn

1 5

<210> 135

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 135

Trp His Lys His His Leu Arg Tyr Arg

1 5

<210> 136

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 136

Lys Thr His Lys Glu Tyr His His Ser

1 5

<210> 137

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 137

Arg Arg His His His Gln His Trp Ser

1 5

<210> 138

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 138

Thr His Arg Trp His Gln Gly Ser Arg

1 5

<210> 139

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 139

Lys Arg Gly His His His Pro Asn His

1 5

<210> 140

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 140

His Thr Val Pro Leu Arg Lys His Gln

1 5

<210> 141

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 141

Thr Tyr Arg Trp Gly His His Phe His

1 5

<210> 142

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 142

Phe Lys His His Asp Arg Gly Thr His

1 5

<210> 143

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 143

Thr Ala Lys Lys His Pro Lys Ser His

1 5

<210> 144

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 144

His Tyr His Phe Ser Lys His His Asn

1 5

<210> 145

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 145

Tyr Lys His Lys His Gly Lys Trp Arg

1 5

<210> 146

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 146

Val His His Lys Pro His Lys Thr Glu

1 5

<210> 147

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 147

His Gly Gln Arg Tyr His Asn Lys Ser

1 5

<210> 148

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 148

His Lys His His Arg His Val Pro Ser

1 5

<210> 149

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 149

His Arg Lys His Ser Trp Ser Arg His

1 5

<210> 150

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 150

Asn Arg His Tyr His Gln Glu Tyr Lys

1 5

<210> 151

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 151

Lys Ile Lys His His His Ser Phe Lys

1 5

<210> 152

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 152

Gln His Lys Arg Ser His Arg Gln Ser

1 5

<210> 153

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 153

Ser Val Tyr Lys Trp Lys Ala

1 5

<210> 154

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 154

Arg Lys Leu Glu Arg Thr Lys Tyr His

1 5

<210> 155

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 155

Thr Gly His Lys His Gln Phe His Gln

1 5

<210> 156

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 156

Trp Gln Glu Leu Gly His Arg Val Tyr

1 5

<210> 157

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 157

His Pro His His Thr Asp Gln Arg His

1 5

<210> 158

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 158

Phe His Asn His Gly His Pro His Leu

1 5

<210> 159

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 159

Trp Asn His His His Arg Asn Lys Gln

1 5

<210> 160

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 160

Thr Arg His Gly His Arg His Tyr Arg

1 5

<210> 161

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 161

Pro His His Arg Trp His Arg Gln His

1 5

<210> 162

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 162

Asn Leu Arg His Gln Thr Glu His Arg

1 5

<210> 163

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 163

Gly His Arg Lys His Thr His Leu Leu

1 5

<210> 164

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 164

Arg His Ser Lys Pro Gln His Trp Pro

1 5

<210> 165

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 165

Pro His Arg Ser Arg Phe His Lys Gln

1 5

<210> 166

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 166

Gln Arg Lys His Phe His Trp Asp His

1 5

<210> 167

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 167

Asn Lys His His Gly Gln Gln His Asn

1 5

<210> 168

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 168

Lys Tyr His His Lys Tyr Lys Ser Tyr

1 5

<210> 169

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 169

Arg Glu Trp His His Gln Thr Tyr Tyr

1 5

<210> 170

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 170

Arg His Tyr His Asp His His Tyr Arg

1 5

<210> 171

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 171

Ser His Thr Tyr Arg His Ser Thr Gly

1 5

<210> 172

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 172

Asn His Arg His His His Pro His Phe

1 5

<210> 173

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 173

His Ala Lys Thr Arg His His Glu His

1 5

<210> 174

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 174

Glu Pro His Gln Lys His Lys Arg His

1 5

<210> 175

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 175

Asp Arg Arg His Gln His Gly Arg His

1 5

<210> 176

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 176

His Gln His Arg His Asn Leu Gln Gln

1 5

<210> 177

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 177

Lys Arg Ile His Thr Trp His Thr Asp

1 5

<210> 178

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 178

Tyr His His Gln Pro Arg Tyr Gln Gln

1 5

<210> 179

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 179

Gly Ile Gly Arg His Arg Arg Arg Arg

1 5

<210> 180

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 180

Asp Gln His Lys Gln His Tyr His Phe

1 5

<210> 181

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 181

Gly Arg His His Glu Ser His Lys Ser

1 5

<210> 182

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 182

Lys Arg His His His Trp His Tyr Ser

1 5

<210> 183

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 183

Asn Arg Lys Gly Gly His Arg Tyr His

1 5

<210> 184

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 184

Arg Lys Trp His Gly His Trp His Arg

1 5

<210> 185

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 185

Asn Trp Lys Arg His His Tyr His Arg

1 5

<210> 186

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 186

Thr Arg His His His Arg Asn Arg Phe

1 5

<210> 187

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 187

Val Lys Trp Asp Phe Lys His Phe Tyr

1 5

<210> 188

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 188

Ser Asp Asp Leu Ser Pro Val Lys Trp

1 5

<210> 189

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 189

Arg His Arg Gln Lys Trp Pro Ile His

1 5

<210> 190

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 190

Asp Arg His Ala Tyr His Arg His

1 5

<210> 191

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 191

His Arg His His Gln Lys His Ala Phe

1 5

<210> 192

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 192

Gln Lys Gly Lys His His Asp Tyr Arg

1 5

<210> 193

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 193

Trp Asn Lys His Phe Tyr Lys Gln Gly

1 5

<210> 194

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 194

Lys Arg Arg His Asn Arg Glu Phe Val

1 5

<210> 195

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 195

Thr Arg His Val Arg His Trp Thr His

1 5

<210> 196

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 196

Asn Arg Lys Trp Gln Gln Asn His His

1 5

<210> 197

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 197

Arg His Arg Glu Lys His Gln Pro Tyr

1 5

<210> 198

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 198

Tyr His Lys His Asn Ser Lys His Ser

1 5

<210> 199

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 199

Pro Ala Gly Gln His Lys Arg Lys His

1 5

<210> 200

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 200

Asp Arg His Lys Tyr Pro Val Arg Val

1 5

<210> 201

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 201

Gly Asn Asn Asn Pro Gln Gly His Val

1 5

<210> 202

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 202

Lys Gln Leu His His His His Tyr Lys

1 5

<210> 203

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 203

Gln Lys His Asn Trp His Arg Trp His

1 5

<210> 204

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 204

Tyr Lys His Leu Gly Tyr Trp Gln Lys

1 5

<210> 205

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 205

His Gln Lys Asn Phe Glu Ala Trp Glu

1 5

<210> 206

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 206

Glu Arg Val Arg Arg Arg His Pro Pro

1 5

<210> 207

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 207

His Lys Val His Ile Phe Arg Glu Pro

1 5

<210> 208

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 208

Val Lys Ser Phe His Val His Ser His

1 5

<210> 209

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 209

Trp His Lys Asp Pro Pro Pro Pro Trp

1 5

<210> 210

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 210

His Arg Tyr Ala His Asn His Phe Leu

1 5

<210> 211

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 211

Val Ser His Ala Leu Lys Thr His Thr

1 5

<210> 212

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 212

His Gln Ser Arg Ala Ile Tyr Val Tyr

1 5

<210> 213

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 213

His His Thr Thr Tyr His Gln His His

1 5

<210> 214

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 214

Thr Trp Trp Arg Asn Val Gln His His

1 5

<210> 215

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 215

Trp Asn Lys His Asn Tyr Gln His Gln

1 5

<210> 216

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 216

Gln His Thr Leu Arg Val His Thr Val

1 5

<210> 217

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 217

Asn Gln His Phe His Gln Ala Gly His

1 5

<210> 218

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 218

Arg Gln Trp Thr Asp Arg Val Trp Val

1 5

<210> 219

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 219

Asp His Asp Tyr Phe His His Asn Lys

1 5

<210> 220

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 220

Tyr Trp Asp Val Gly Pro Gly Phe Asn

1 5

<210> 221

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 221

Gly Ile His Gly His His Glu Tyr Tyr

1 5

<210> 222

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 222

Trp Gln Arg Ser Arg Tyr Gly Lys Tyr

1 5

<210> 223

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 223

Tyr His Gln Gln His Trp Arg Val His

1 5

<210> 224

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 224

Ala Thr Arg Asn Ser Tyr Pro Arg His

1 5

<210> 225

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 225

Glu His His His Ala His Trp Ala Thr

1 5

<210> 226

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 226

Lys Gln His Gln Arg Ser Phe Ile Ile

1 5

<210> 227

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 227

Gln Phe Trp Gly His Arg Val Glu His

1 5

<210> 228

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 228

Phe Pro Ser Ser His Arg Thr Ser Tyr

1 5

<210> 229

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 229

Ser Ser Lys Tyr Ile Asp His Arg Gln

1 5

<210> 230

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 230

Tyr Trp Arg His Glu His Ser Ser Pro

1 5

<210> 231

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 231

Glu Arg Ala His Tyr Asp His His Tyr

1 5

<210> 232

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 232

Trp Arg His Lys Ala Tyr Ile Tyr Gly

1 5

<210> 233

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 233

Pro Gln Ile Lys Glu Gln Tyr Asn Gly

1 5

<210> 234

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 234

Phe Lys Lys Val Ala Arg Asp His Trp

1 5

<210> 235

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 235

Ala Gln Lys His His Trp His Lys Thr

1 5

<210> 236

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 236

Val Ser Gln Gly His His Ser Trp Asp

1 5

<210> 237

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 237

Trp His Leu Arg Gly His Pro His Tyr

1 5

<210> 238

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 238

His Ser His His His Gln Pro Trp Glu

1 5

<210> 239

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 239

Arg Arg Phe Arg Val His Leu His Gln

1 5

<210> 240

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 240

Gly Arg Gln Thr Lys Ser His Gln His

1 5

<210> 241

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 241

Pro Tyr Ser Arg His His His Gln Leu

1 5

<210> 242

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 242

Val His Gly Asp His Thr Arg Ala Trp

1 5

<210> 243

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 243

Asp Trp Gln Lys Arg Gly Arg Ser Trp

1 5

<210> 244

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 244

Tyr Asn Trp Glu Arg Phe Arg Lys Val

1 5

<210> 245

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 245

Gly Trp Ser Arg Asn Val Trp Phe Trp

1 5

<210> 246

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 246

Ser Gln Thr Gln His Arg Arg His His

1 5

<210> 247

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 247

Pro Asn Val Lys His Lys His Arg Trp

1 5

<210> 248

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 248

Lys His Pro Ala Phe His Gln His Ser

1 5

<210> 249

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 249

Pro His His His Thr Asp Trp Arg Thr

1 5

<210> 250

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 250

His Thr His Lys Ile Leu His Phe His

1 5

<210> 251

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 251

Pro Asn His His Phe Phe Leu Gln Phe

1 5

<210> 252

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 252

Arg Arg Tyr Ile Gly His Asn Tyr Ser

1 5

<210> 253

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 253

Thr His Tyr His His Gln Trp Asp Pro

1 5

<210> 254

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 254

Asp Lys Lys His Gly Gln Tyr Lys

1 5

<210> 255

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 255

Tyr His Ile Gln Gly Val Tyr Trp Arg

1 5

<210> 256

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 256

Ser Arg Phe Lys His His Val Arg Asn

1 5

<210> 257

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 257

Trp His His Gln His His Leu Leu Ala

1 5

<210> 258

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 258

His Asn Lys His Pro Ser Pro Arg Val

1 5

<210> 259

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 259

Thr Trp Phe His Gln His Glu Gln Gln

1 5

<210> 260

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 260

Trp Lys Glu Trp Arg Tyr His His Gln

1 5

<210> 261

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 261

Phe Thr Lys His Trp Asp Arg Trp Tyr

1 5

<210> 262

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 262

Thr Arg Leu Tyr Asp His Ser Val Trp

1 5

<210> 263

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 263

Trp Glu Tyr Gln Thr His His Pro Ala

1 5

<210> 264

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 264

Val His Phe Arg Ser His Arg Asp Phe

1 5

<210> 265

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 265

Ser Arg His Thr His His His Arg Ser

1 5

<210> 266

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 266

Thr Ala Arg Tyr Glu His Ala Pro Thr

1 5

<210> 267

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 267

Arg His Arg Lys Glu Ser Trp Tyr Val

1 5

<210> 268

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 268

Asp His Gly Tyr Ala Arg Gly His His

1 5

<210> 269

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 269

Thr Pro His Lys Ile Trp His Trp His

1 5

<210> 270

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 270

Ser Tyr Ala Gln His Thr Arg Leu His

1 5

<210> 271

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 271

Ile Asp His Arg Tyr His Tyr Leu His

1 5

<210> 272

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 272

His Gly Tyr Asn His Arg Lys Val Gln

1 5

<210> 273

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 273

Gly His Leu Lys Ala Ala Pro Trp His

1 5

<210> 274

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 274

Lys Glu Lys Tyr Ala Ser Trp Glu Arg

1 5

<210> 275

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 275

Lys Gly His Pro His Ala His Pro His

1 5

<210> 276

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 276

Pro Tyr Arg Arg His Glu His His Gln

1 5

<210> 277

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 277

Gly Phe Pro His Trp Phe Val His Asn

1 5

<210> 278

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 278

Phe Arg Arg Tyr Gln Ser Phe His Tyr

1 5

<210> 279

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 279

Pro Arg Tyr Arg His His Val Asp Tyr

1 5

<210> 280

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 280

Asp Tyr Leu Lys Arg Asn Phe Arg Tyr

1 5

<210> 281

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 281

Arg Ser His Pro Gly Lys His Val His

1 5

<210> 282

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 282

His His His Arg Trp Ala Lys Trp Leu

1 5

<210> 283

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 283

Ala Ala His His Asn His Trp His Ile

1 5

<210> 284

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 284

Pro Val Gln Lys His Ala Gly Ser His

1 5

<210> 285

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 285

Asp Asn Trp Arg His Trp Arg Ile Trp

1 5

<210> 286

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 286

Pro Arg His His His Trp Ala Phe

1 5

<210> 287

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 287

Val Ser Tyr Asp Asp Ile Thr Trp Val

1 5

<210> 288

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 288

Pro Pro His Pro Arg Val Gln His Tyr

1 5

<210> 289

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 289

Lys Gln Phe Arg His His Gln His Glu

1 5

<210> 290

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 290

Glu His His Glu Tyr His Tyr Arg Tyr

1 5

<210> 291

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 291

His His His His Arg Gln His Pro

1 5

<210> 292

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 292

Lys Leu His Gln Ala His His Trp His

1 5

<210> 293

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 293

Glu Tyr His His Tyr Gly Thr Ser Arg

1 5

<210> 294

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 294

Asp Asn Lys His Ile Pro Gln Arg Gln

1 5

<210> 295

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 295

His Lys Gln Trp Gln Trp Thr Ile Val

1 5

<210> 296

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 296

Tyr Arg Ile Gly His Gly Val Gln His

1 5

<210> 297

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 297

Asp Gln Val Arg Arg Ile Pro His His

1 5

<210> 298

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 298

Glu Gly Lys His Glu Phe Arg Phe Gln

1 5

<210> 299

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 299

His Tyr Trp Gly Arg Trp Tyr Lys Ile

1 5

<210> 300

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 300

Lys Lys Val Asn His His Tyr His Lys

1 5

<210> 301

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 301

Trp Gln Ala Lys His Lys Asp Gly Lys

1 5

<210> 302

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 302

Ile Trp Ser Lys His Asn Trp His Trp

1 5

<210> 303

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 303

Lys Trp Gln Val Ala Arg His Asp Asn

1 5

<210> 304

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 304

Ala His Asn Tyr Thr Leu Val Trp Tyr

1 5

<210> 305

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 305

Ser Ser Gly Asn Lys His Lys His His

1 5

<210> 306

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 306

Val Trp Ala His His Lys Lys Tyr Tyr

1 5

<210> 307

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 307

Lys Val Lys His Thr Arg Ile His

1 5

<210> 308

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 308

Pro Asn Lys His His His Ala His Lys

1 5

<210> 309

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 309

Phe Ile Lys Arg Tyr Lys Leu Gln Arg

1 5

<210> 310

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 310

Arg Lys Asp Trp His Val Arg Lys Leu

1 5

<210> 311

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 311

Ile His Gln His His Ser Gln Asp Trp

1 5

<210> 312

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 312

Asn Gln Lys Gln Gly His Lys His Lys

1 5

<210> 313

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 313

Phe Tyr Ala Gln Lys Arg Thr Ser Tyr

1 5

<210> 314

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 314

Ala Phe Asn Asp Gly Ala Val Phe Ile

1 5

<210> 315

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 315

Val Phe Leu His Asn Glu Ser His Gln

1 5

<210> 316

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 316

Lys Gly His Phe His Thr His Leu Val

1 5

<210> 317

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 317

Lys Arg Trp Leu Lys His His Ala His

1 5

<210> 318

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 318

Tyr Gly His Lys His His Phe His Trp

1 5

<210> 319

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 319

Val His Phe Phe His Asp Gln Ser Glu

1 5

<210> 320

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 320

Gln Lys Lys Asn Arg His His Gln Lys

1 5

<210> 321

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 321

Asp Leu Arg Lys His Lys Trp Lys Ser

1 5

<210> 322

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 322

Ser Phe His His His Arg His Ser Asp

1 5

<210> 323

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 323

Glu Phe Tyr Gln Gly His Trp Thr Asn

1 5

<210> 324

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 324

Val Gly His His Trp Trp Leu Lys Glu

1 5

<210> 325

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 325

Val Gly Thr Lys His Leu Arg Gln Ser

1 5

<210> 326

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 326

Lys Arg Arg Arg His Pro Ser Arg Gly

1 5

<210> 327

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 327

Asn His Val His Asn Lys His Ile His

1 5

<210> 328

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 328

Thr Gln Ser His Pro His Arg His Tyr

1 5

<210> 329

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 329

Tyr Arg His His His His Trp His Phe

1 5

<210> 330

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 330

Glu Trp Thr His Gly Lys Glu Asn His

1 5

<210> 331

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 331

Trp Tyr Gln Phe Asp Gly Val Ser Phe

1 5

<210> 332

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 332

Lys Lys Val Arg His Glu Tyr Ala Trp

1 5

<210> 333

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 333

Glu His Ser Trp Trp Arg Arg Gly His

1 5

<210> 334

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 334

Tyr His Phe His His Tyr Tyr Lys His

1 5

<210> 335

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 335

Trp Gln Asn Phe His Asp Pro Phe Asp

1 5

<210> 336

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 336

Ala Arg Gln His His His His Ser His

1 5

<210> 337

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 337

Lys Leu Arg His Asp Lys Leu Thr His

1 5

<210> 338

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 338

Asn His Lys Phe Gln Ser Tyr Gln Pro

1 5

<210> 339

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 339

Gly Lys His Ser Gly Ala Arg His Lys

1 5

<210> 340

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 340

Asn Ile His His Glu Gly Lys Ile Pro

1 5

<210> 341

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 341

Ile Arg Gln Ser Ser Tyr Lys Val His

1 5

<210> 342

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 342

Val Gln His Arg Trp Ser Leu His Trp

1 5

<210> 343

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 343

Gly His Lys His His His His Trp Ser

1 5

<210> 344

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 344

Val Pro Gly Gln Gln Pro Ile Lys Asn

1 5

<210> 345

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 345

Trp Ala Ala Lys Arg Asp Trp Arg Asn

1 5

<210> 346

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 346

Tyr Gly Asp Gln Pro Phe Lys Arg His

1 5

<210> 347

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 347

Gly His His Ala Lys Pro His Arg Trp

1 5

<210> 348

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 348

Phe Leu Lys Val Arg Thr Ile Arg Ser

1 5

<210> 349

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 349

Leu Ser Gln Phe Gln Thr His Leu Trp

1 5

<210> 350

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 350

Val Leu Trp Arg Tyr Tyr Tyr Pro Lys

1 5

<210> 351

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 351

His His Gln His Trp His Val Phe Pro

1 5

<210> 352

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 352

Ile Val Gln Glu Phe Ser Leu Asp Gln Trp

1 5 10

<210> 353

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 353

Trp Lys Ile Asn Asn Leu Tyr His Glu

1 5

<210> 354

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 354

Phe His Tyr Leu His His Thr Arg Ser

1 5

<210> 355

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 355

Lys Gly Trp Arg Asn Thr His His Lys

1 5

<210> 356

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 356

Ile Trp Ser Ala Arg Ser Asp Lys Leu

1 5

<210> 357

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 357

Lys Ala Tyr His Thr Tyr Trp His His

1 5

<210> 358

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 358

Phe Ala Gln Ala His His His Thr Gln

1 5

<210> 359

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 359

Asn Trp Gln Trp Ile Pro His Trp Ala

1 5

<210> 360

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 360

Lys Leu Asp Thr Leu Gly Gln Gln Arg

1 5

<210> 361

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 361

Trp Glu Trp Glu Arg His Trp Leu Ala

1 5

<210> 362

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 362

Phe Thr Leu Gly Arg Glu Gly Trp Phe

1 5

<210> 363

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 363

Tyr Arg Gly Asn Thr Phe Lys Ile Trp

1 5

<210> 364

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 364

Val His Ser Leu Leu Gln His His Asp

1 5

<210> 365

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 365

Tyr Ile Lys Arg His Trp Ser Asn Phe

1 5

<210> 366

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 366

Asp Asn Glu Arg Asn Gln Val Glu Ser

1 5

<210> 367

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 367

Ile Gly Tyr Glu Leu Phe Thr Val Lys

1 5

<210> 368

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 368

Tyr Arg Ala Trp Ile His Trp Thr Ser

1 5

<210> 369

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 369

Gln Ile Lys His Ser His His Ala Trp

1 5

<210> 370

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 370

Val Tyr Ala Trp Tyr Trp Asp Lys Trp

1 5

<210> 371

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 371

Ala Val Trp Trp Asp Gly Arg Gly Trp

1 5

<210> 372

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 372

Trp His Thr His Lys His Tyr Gln Lys

1 5

<210> 373

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 373

Ala Lys Leu Gln Phe Gly His Lys His

1 5

<210> 374

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 374

Ser Phe Arg Trp His Arg Phe

1 5

<210> 375

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 375

Asp Tyr His Leu Arg His His Asn His

1 5

<210> 376

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 376

Val Tyr Lys Tyr Gly Ser Glu Asn Trp

1 5

<210> 377

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 377

Ala Arg Ser Gln Ala Gly His His Asn

1 5

<210> 378

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 378

Glu His Trp Trp Phe Thr Phe Gly Asp

1 5

<210> 379

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 379

Gly Trp Lys Tyr Ala Pro Gln Val Trp

1 5

<210> 380

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 380

Tyr Phe Lys Leu Pro Pro Trp Glu Glu

1 5

<210> 381

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 381

Pro Val His Leu His His Lys Gln His

1 5

<210> 382

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 382

Asn Trp His Ile Ile Asn Lys Tyr Asp

1 5

<210> 383

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 383

Ala His Trp His Asp Trp Val

1 5

<210> 384

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 384

Asp His His His Val Gln Lys Ser His

1 5

<210> 385

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 385

Lys Phe Trp Gln Val Gln Gln Lys Tyr

1 5

<210> 386

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 386

Lys Pro Arg Phe Asn Ile His His His

1 5

<210> 387

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 387

Val Asn His Ile Ser His Ala Pro Ile

1 5

<210> 388

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 388

Leu Lys Pro Trp Glu Ala Asp Leu Trp

1 5

<210> 389

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 389

Tyr Lys Tyr Pro Asn Ile His Pro His

1 5

<210> 390

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 390

Pro Lys Ser Leu Phe Asn Tyr Gln His

1 5

<210> 391

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 391

Asp Gly Glu Phe His Val Lys Gln Val

1 5

<210> 392

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 392

Val Tyr Pro Lys Arg Gln Gln Val Glu

1 5

<210> 393

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 393

Ile Ile Asp Arg Ser Lys Ile Glu Lys

1 5

<210> 394

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 394

Ser Ile His Ser Ser Trp Lys Lys Gln

1 5

<210> 395

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 395

Asn Ile His Lys Thr Trp Asp Gln Thr

1 5

<210> 396

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 396

Gly Lys Val Pro Phe His Ala Phe His Lys

1 5 10

<210> 397

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 397

Phe Tyr Arg Leu Thr His Gly His Arg

1 5

<210> 398

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 398

His Ile Asp Tyr Lys Asn Gly Arg Ile Trp

1 5 10

<210> 399

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 399

Val Phe His His Gln Arg Gly Gly Gln

1 5

<210> 400

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 400

Trp Gly Gln Ser Lys Pro Ala His Val

1 5

<210> 401

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 401

Phe His Gln Arg Phe Pro Asp His Lys

1 5

<210> 402

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 402

Ile Gln Ala Ala Glu Gly Tyr Lys His

1 5

<210> 403

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 403

Phe His Tyr Gln Tyr Arg His Gln His

1 5

<210> 404

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 404

Asn Lys Phe Leu His Gly Phe Glu Val

1 5

<210> 405

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 405

Phe Lys Arg His Gln His Gly His Lys

1 5

<210> 406

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 406

His Tyr Asp Arg Ala His Tyr Phe Lys

1 5

<210> 407

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 407

Phe Arg Trp Lys Phe His Asp Tyr Lys

1 5

<210> 408

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 408

Asp Arg Lys His Arg Lys His Trp His

1 5

<210> 409

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 409

Ala Thr Tyr Lys Tyr Arg Val Asp Tyr

1 5

<210> 410

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 410

Tyr Phe Tyr His His His Trp Phe Lys

1 5

<210> 411

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 411

Tyr Arg Asn His Arg His His Ile Val

1 5

<210> 412

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 412

Val Gln His Ala Arg His Lys His Tyr

1 5

<210> 413

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 413

Lys Asp Arg His His His Asn Arg

1 5

<210> 414

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 414

Lys Gln His His Leu Tyr His Phe Lys

1 5

<210> 415

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 415

Val Asn Ser Phe Gln Ala His Arg His

1 5

<210> 416

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 416

Ser His His Leu His Arg Ser Ala His

1 5

<210> 417

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 417

Gln Pro Thr Phe Arg His His Tyr Thr

1 5

<210> 418

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 418

Tyr Ser Asn Ser Arg Glu Arg Gln Trp

1 5

<210> 419

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 419

Gly Gln Ile His Lys Val Arg Ser Thr

1 5

<210> 420

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 420

His Tyr His His Arg His Gln His Ser

1 5

<210> 421

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 421

Tyr Phe His Arg Glu His Glu His Gln

1 5

<210> 422

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 422

Trp His Tyr His His Ser Gln Trp Arg

1 5

<210> 423

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 423

Lys His His Arg Lys His Arg His Trp

1 5

<210> 424

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 424

Ala His Lys His His Leu Gly Phe Lys

1 5

<210> 425

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 425

Trp His Arg His Gly Ser Gly Phe Arg

1 5

<210> 426

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 426

Val Asp Arg Phe Leu His Val Lys Lys

1 5

<210> 427

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 427

Trp Pro His Ser Ile Asp Tyr Arg Gln

1 5

<210> 428

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 428

Lys Gly Arg Tyr Ser His His His Gly

1 5

<210> 429

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 429

Tyr Pro Gln Asp Lys His Lys Val Leu

1 5

<210> 430

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 430

Gly Tyr Arg Arg His Gln Gly Arg Gly

1 5

<210> 431

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 431

Ala Leu His Asp Thr Leu His Pro Ser

1 5

<210> 432

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 432

Lys Lys Pro His Asn His Arg Tyr Tyr

1 5

<210> 433

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 433

Ala Lys His His Trp Asp Thr Trp Ser

1 5

<210> 434

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 434

Val Ile His His Lys His Arg His Gln

1 5

<210> 435

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 435

Lys Tyr Glu Gln Ile Asp Arg Trp His

1 5

<210> 436

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 436

Tyr Arg Lys Arg His Thr Trp Phe Gln

1 5

<210> 437

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 437

Lys Val Asn Trp His His Tyr Arg His

1 5

<210> 438

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 438

Ser Tyr His His Lys His Phe Val Lys

1 5

<210> 439

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 439

Trp His Gly His Phe Ser Lys Gly Gly Val Ala Tyr

1 5 10

<210> 440

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 440

Ala Thr His Leu Lys His His Asn His

1 5

<210> 441

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 441

Lys Arg Lys Trp Glu His Ser His Lys

1 5

<210> 442

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 442

Asp His Arg His Arg His Trp Tyr Leu

1 5

<210> 443

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 443

Thr Lys His Ser His Ser Gln Leu Phe

1 5

<210> 444

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 444

Val His Lys Ser Lys His Trp Phe Tyr

1 5

<210> 445

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 445

Ser Gln Asp His His Phe His Arg His

1 5

<210> 446

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 446

Gly His Lys Tyr Ser His Trp Ser Lys

1 5

<210> 447

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 447

Asn Lys His His His His Ala His His

1 5

<210> 448

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 448

His Asn Lys Tyr His Pro His Asn Lys

1 5

<210> 449

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 449

Lys His Lys His Gly Trp Phe His Ser

1 5

<210> 450

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 450

Tyr Arg Arg His His Asp Lys Lys His

1 5

<210> 451

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 451

Glu Gly His Arg Gln His Ala Lys Phe

1 5

<210> 452

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 452

Asn Ser Arg Gly His His His His Lys

1 5

<210> 453

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 453

Pro His Lys Arg Pro His Leu Tyr His

1 5

<210> 454

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 454

Phe Tyr Asp Leu His Pro Lys Leu Ser

1 5

<210> 455

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 455

Ile His Gln His Ser Gln Lys Lys Ser

1 5

<210> 456

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 456

Lys Arg His His Arg His Ser His Val

1 5

<210> 457

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 457

Lys Lys Ser His Lys Ala Trp Ala Trp

1 5

<210> 458

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 458

Lys Gly His Lys Gln His His His Tyr

1 5

<210> 459

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 459

Trp Lys Ala Glu Arg His Lys His Tyr

1 5

<210> 460

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 460

Gln His Arg Tyr Thr His His His Thr

1 5

<210> 461

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 461

Ser His Lys Val His Thr His Ser Lys

1 5

<210> 462

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 462

Lys His Leu Asp Gln Tyr His Pro Ser

1 5

<210> 463

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 463

Ser Ala His Lys His His His Asn His

1 5

<210> 464

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 464

Lys Tyr Lys His Gln Val Lys Gln His

1 5

<210> 465

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 465

Ile Ser His Arg His Arg His Asp Ile

1 5

<210> 466

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 466

Asn Tyr His Ala His Arg Ser Phe Tyr

1 5

<210> 467

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 467

Trp Phe Lys His His Phe Trp His Arg

1 5

<210> 468

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 468

Lys Arg Lys Gly Asp Phe Leu Asn Tyr

1 5

<210> 469

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 469

His Lys Pro Trp Gly His His Lys Leu

1 5

<210> 470

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 470

Gln Tyr Lys His Lys His Trp Leu Trp

1 5

<210> 471

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 471

Phe Lys Arg His His Ser Trp His His

1 5

<210> 472

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 472

Lys Asp Arg His His Glu Phe Arg His

1 5

<210> 473

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 473

His His His His Phe His Asn His Arg

1 5

<210> 474

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 474

Ser Val Asn Gln His Phe Lys His Lys

1 5

<210> 475

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 475

Phe Gln His Lys Leu His Lys His His

1 5

<210> 476

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 476

Asp Thr Arg Tyr Asp Lys Trp His Gly

1 5

<210> 477

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 477

His Val His Arg Val Gln His Ser Lys

1 5

<210> 478

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 478

Trp Asn Tyr Gln Phe Lys Ser Ala Ser

1 5

<210> 479

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 479

Gln Trp Trp Phe His Lys His Val Lys

1 5

<210> 480

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 480

Ile Ser His Asn Pro Asn His Tyr His

1 5

<210> 481

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 481

Thr Asn Leu His Ser Pro Asp Ser Pro

1 5

<210> 482

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 482

Phe Asp Lys Tyr Asn Ser His Tyr Leu

1 5

<210> 483

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 483

Ser Thr His Gln Gln Lys His Gln Trp

1 5

<210> 484

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 484

Phe His Glu Glu Ile Lys His Trp Gln

1 5

<210> 485

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 485

Trp Arg Asp Trp Asn His Arg Phe Pro

1 5

<210> 486

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 486

Lys Pro His Gln Thr Lys Trp His His

1 5

<210> 487

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 487

Arg His His Arg Gln Ser His His Trp

1 5

<210> 488

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 488

Ile Arg His Tyr His Ala Asp Arg Glu

1 5

<210> 489

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 489

Ala Ser Gln Val Pro Pro Lys His Arg

1 5

<210> 490

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 490

Lys His Lys His Trp His His Gln Leu

1 5

<210> 491

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 491

Trp Glu His His Arg Thr Arg Trp Gln

1 5

<210> 492

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 492

Phe Lys Thr Phe Lys Glu Trp His Val

1 5

<210> 493

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 493

Lys Gly His Arg Trp His Asp Phe Lys

1 5

<210> 494

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 494

Lys His Ala Trp Gln His His Lys Ser

1 5

<210> 495

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 495

Tyr Lys His Phe Lys His His Trp Arg

1 5

<210> 496

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 496

Ala His Arg Lys Phe Phe Gln Trp His

1 5

<210> 497

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 497

Trp Thr His Arg Ser Gln Val Lys Val

1 5

<210> 498

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 498

Phe Gln Trp Phe Lys Val Gly Val Pro

1 5

<210> 499

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 499

Val Arg Tyr Tyr Ser Lys Tyr Gln Trp

1 5

<210> 500

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 500

Asn Gly Trp His Val Gly His His Ile

1 5

<210> 501

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 501

Thr Arg Phe Arg His Tyr Leu Val Thr

1 5

<210> 502

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 502

Ser Trp Arg Asn Val Arg Pro Glu Phe

1 5

<210> 503

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 503

Phe Gly His Thr Phe Ser Trp Arg Tyr

1 5

<210> 504

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 504

Phe Lys His Gln Lys Phe Tyr Arg Asp

1 5

<210> 505

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 505

Trp Arg Asn Lys Trp Arg Ala Gln Asp

1 5

<210> 506

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 506

Tyr Gln Lys Ser Tyr Phe His Arg His

1 5

<210> 507

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 507

Trp Arg Pro Arg Pro Val His Trp Lys

1 5

<210> 508

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 508

Asp Pro Gln Tyr Lys Arg His Gly Tyr

1 5

<210> 509

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 509

Val Pro His Ser Val Val His Tyr Lys

1 5

<210> 510

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 510

Ala Tyr Ser Gln Ser Phe Ile His His

1 5

<210> 511

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 511

Phe Ser His Ser Thr Trp Arg Tyr His

1 5

<210> 512

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 512

Ser Lys Lys His Gln Gln His Trp

1 5

<210> 513

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 513

Ala Lys His Pro Arg Ile His Val Thr

1 5

<210> 514

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 514

Ser Pro Trp His His Pro Thr His Phe

1 5

<210> 515

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 515

Ser Asn Trp Phe His His Lys His Arg

1 5

<210> 516

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 516

Ala Tyr Trp Pro Tyr Gln Lys Pro Thr

1 5

<210> 517

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 517

Ile Leu Val Gly Tyr Asn Trp His Tyr

1 5

<210> 518

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 518

Val His Ser His Leu Pro Arg His Pro

1 5

<210> 519

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 519

Leu Phe Leu His Gly Val His Ile Phe

1 5

<210> 520

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 520

Thr Ser Leu Pro Ser Glu Trp Phe Gln

1 5

<210> 521

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 521

Thr Arg His Tyr His Gln Arg Asn Arg

1 5

<210> 522

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 522

Tyr Ser Ala His His Ile Arg Trp His

1 5

<210> 523

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 523

Glu Arg Ala Gln His His Thr His Pro

1 5

<210> 524

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 524

Trp Lys Lys His His Tyr Gly His Tyr

1 5

<210> 525

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 525

Ser His His Ala His His Ser Val Gln

1 5

<210> 526

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 526

Trp Lys His Trp Glu His Lys Pro Gln

1 5

<210> 527

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 527

Ala Gln Val Pro Val Leu Leu Trp Tyr

1 5

<210> 528

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 528

Trp Val His Phe Tyr Pro Trp Gln Gln

1 5

<210> 529

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 529

Trp His Leu Ala His Val Phe Tyr Thr

1 5

<210> 530

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 530

Ser Ser His His His Lys Asn His His

1 5

<210> 531

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 531

Thr Lys Gln Pro His Gly Val His Tyr

1 5

<210> 532

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 532

Glu His Arg Thr His His Leu Gly Lys

1 5

<210> 533

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 533

Thr Asn His Arg Gln Asp His Pro Glu

1 5

<210> 534

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 534

His Arg Lys Thr Asn Trp His Ser Tyr

1 5

<210> 535

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 535

Ser Gly Val His His Ala Ala Val Trp

1 5

<210> 536

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 536

Arg Tyr Ala Ser Ser Tyr Trp Glu Trp

1 5

<210> 537

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 537

Asn Gln Ser Gly Val Val Val Gln Val

1 5

<210> 538

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 538

Tyr His Asn His Gln His Thr Ile His

1 5

<210> 539

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 539

Lys Gln Glu Leu Gly Thr Lys Thr Thr

1 5

<210> 540

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 540

Leu Val Pro Gln His His Gln His Gln

1 5

<210> 541

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 541

Trp His Asp Ile Ala Gly Gly His Tyr

1 5

<210> 542

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 542

Arg His Asp Leu His Tyr His Tyr Pro

1 5

<210> 543

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 543

Tyr Trp His Trp Lys Val Arg Arg Phe

1 5

<210> 544

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 544

Asp Lys Gln Arg Tyr Glu Asp Lys Gln

1 5

<210> 545

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 545

Gln His His His Pro His Arg His Pro

1 5

<210> 546

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 546

Trp His His Phe His Asn Ser Tyr Asp

1 5

<210> 547

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 547

Ile Trp Tyr Ser His Arg Pro Arg Ala

1 5

<210> 548

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 548

Trp Asp Asp His Thr Leu Lys Trp Tyr

1 5

<210> 549

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 549

Ile Ala Phe Trp Gly Pro Lys Arg Phe

1 5

<210> 550

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 550

Phe Pro His Arg Asn Lys Ser Asp Gly

1 5

<210> 551

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 551

Phe Lys Arg Ser Gln Gln Trp Glu Trp

1 5

<210> 552

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 552

Lys His Arg Tyr Gln Pro Thr His Trp

1 5

<210> 553

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 553

Tyr His Asp Ile Trp Ala Trp His Val

1 5

<210> 554

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 554

Asp Phe Val Lys His His Leu His Asp

1 5

<210> 555

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 555

Ile Ser Asp His Val His Phe Gly Trp

1 5

<210> 556

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 556

Tyr His His Arg Asp His Trp Gly Trp

1 5

<210> 557

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 557

Glu Trp Phe Thr Val Gly Gly Ile Ala

1 5

<210> 558

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 558

Glu Arg Lys His Ala His Gln His Pro

1 5

<210> 559

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 559

Asp Ser Asn Leu Tyr Asn Glu Trp Asn

1 5

<210> 560

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 560

Thr Ala Lys His Ser His Lys Lys His

1 5

<210> 561

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 561

Asn Trp Pro His Gly Ile Asp Pro Lys

1 5

<210> 562

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 562

Lys His Ile His Glu His Lys Ser Glu

1 5

<210> 563

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 563

Thr Lys Lys Phe His Gln His Glu Arg

1 5

<210> 564

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 564

Thr Arg His His Gln His Tyr Tyr Leu

1 5

<210> 565

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 565

Trp Tyr Trp Thr Gln His His Arg Trp

1 5

<210> 566

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 566

Tyr His Val Trp Asn Trp Arg Leu Lys

1 5

<210> 567

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 567

Phe His His Phe Arg Pro His His His

1 5

<210> 568

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 568

Phe Leu Asn Gly Lys Lys Arg His Val

1 5

<210> 569

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 569

Trp Trp Lys Ile His Gly Ser Thr Val

1 5

<210> 570

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 570

Asn Ser Asp Phe His His Asn Gln Gln

1 5

<210> 571

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 571

Thr His His Leu Arg Tyr His His Gln

1 5

<210> 572

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 572

Phe Tyr Lys Tyr His Gln Val Arg Trp

1 5

<210> 573

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 573

Tyr Ser Phe Arg Asp His His Trp Trp

1 5

<210> 574

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 574

Pro Phe Tyr Arg Asn His His His Glu

1 5

<210> 575

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 575

Phe Gln Leu Asn Leu Arg Trp Gly Gln

1 5

<210> 576

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 576

Val His Asn Phe His Asp Ile Arg His

1 5

<210> 577

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 577

Ala Gln His Gly His Val Pro Phe Ser

1 5

<210> 578

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 578

Pro Trp His Asn Ala Glu Ile Lys His

1 5

<210> 579

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 579

Ala Gly Trp Ser Ser Asn Lys Ala Asp

1 5

<210> 580

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 580

Lys Arg Gln His His Asp Val Gly Gln

1 5

<210> 581

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 581

Asn Ser Ser Tyr Gly Trp Leu Trp Trp

1 5

<210> 582

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 582

Ala Phe Arg Asp His Arg Ala Pro His

1 5

<210> 583

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 583

Lys Trp Trp Ser Thr Gln Gly Ile Val

1 5

<210> 584

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 584

Phe Arg Pro Val His His Ile Arg Ile

1 5

<210> 585

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 585

Lys Val Gly Gln Gly Val Asn Leu Gly

1 5

<210> 586

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 586

Glu Trp Ser Asn Lys His Tyr Gln Trp

1 5

<210> 587

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 587

Arg Gln Leu Lys His His Thr Asn Phe

1 5

<210> 588

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 588

Arg Asn His Val Ala Glu Lys Tyr Trp

1 5

<210> 589

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 589

Ala Tyr Lys Ser Asp Lys Ile Arg Lys

1 5

<210> 590

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 590

Tyr Asp Lys Pro Tyr Ile Val Trp Ile

1 5

<210> 591

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 591

His Asp Lys His Pro Gln Ser Trp Ala

1 5

<210> 592

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 592

Trp Asp Lys His Arg Gln His Leu Trp

1 5

<210> 593

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 593

Phe His Ala Phe Trp His Leu Ala Tyr

1 5

<210> 594

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 594

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Val Ile Asp His Lys Tyr Arg His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Lys Val Asn His His Tyr His Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 595

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 595

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Leu Lys Gly His Lys His His Lys Thr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Trp Gln Ala Lys His Lys Asp Gly Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 596

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 596

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Asn His His Lys Tyr Pro His Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ile Trp Ser Lys His Asn Trp His Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 597

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 597

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Val His Lys Lys His His Lys Trp Phe Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Trp Gln Val Ala Arg His Asp Asn Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 598

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 598

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys Arg His Ala Asp His Pro Arg Val Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ala His Asn Tyr Thr Leu Val Trp Tyr Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 599

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 599

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gln Gln Pro Lys Gln His Gly Phe His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ser Ser Gly Asn Lys His Lys His His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 600

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 600

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His His Gly His Arg Thr His Ser Val Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Trp Ala His His Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 601

<211> 111

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 601

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys Gln His His Trp Asp Val His Arg Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Val Lys His Thr Arg Ile His Ala Asp Arg Val Leu Thr

85 90 95

Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 602

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 602

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gly Gly Gln Pro Ala Lys Gln His Phe Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Pro Asn Lys His His His Ala His Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 603

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 603

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Asn His Val Arg Trp Lys Asp His Asp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Phe Ile Lys Arg Tyr Lys Leu Gln Arg Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 604

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 604

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Ser His His Pro Glu His Trp Tyr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Arg Lys Asp Trp His Val Arg Lys Leu Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 605

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 605

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys Val Lys Thr His Asp His Gln Arg Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ile His Gln His His Ser Gln Asp Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 606

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 606

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Tyr Arg Glu Val Ser Lys Arg Arg Thr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asn Gln Lys Gln Gly His Lys His Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 607

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 607

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Val Thr Lys Arg Ala Trp Leu Lys Ile Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Phe Tyr Ala Gln Lys Arg Thr Ser Tyr Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 608

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 608

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Asn His Arg His Tyr Ser Lys Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ala Phe Asn Asp Gly Ala Val Phe Ile Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 609

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 609

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys His His His His Lys His Gln His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Phe Leu His Asn Glu Ser His Gln Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 610

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 610

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Pro His His Val Arg Ser Ser Val Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Gly His Phe His Thr His Leu Val Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 611

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 611

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Glu Thr Pro His Glu Arg His Lys Thr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Arg Trp Leu Lys His His Ala His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 612

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 612

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gly Thr Ile Gln His Val Asn Gln His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Tyr Gly His Lys His His Phe His Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 613

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 613

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Tyr Asn Val Gly Arg Lys Lys His Arg Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val His Phe Phe His Asp Gln Ser Glu Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 614

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 614

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Arg Arg Gly Pro Gln Lys Ser Ser Tyr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Gln Lys Lys Asn Arg His His Gln Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 615

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 615

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Asp Arg His Gln Lys His Trp Arg Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asp Leu Arg Lys His Lys Trp Lys Ser Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 616

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 616

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ile Pro His His His Lys Pro Arg Val Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ser Phe His His His Arg His Ser Asp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 617

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 617

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys Gly Lys His Tyr His Ser Gln Gln Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Glu Phe Tyr Gln Gly His Trp Thr Asn Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 618

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 618

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Lys His Lys His His His Thr Asn Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Gly His His Trp Trp Leu Lys Glu Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 619

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 619

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gly Arg His Lys His Ile Gln Val His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Gly Thr Lys His Leu Arg Gln Ser Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 620

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 620

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Pro His Gln His Lys Leu His Ala His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Arg Arg Arg His Pro Ser Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 621

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 621

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Arg Arg Asp His Val Trp His Lys Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asn His Val His Asn Lys His Ile His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 622

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 622

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ser His Arg Ser His Ala Asp Arg Arg Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Thr Gln Ser His Pro His Arg His Tyr Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 623

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 623

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ser Ser Gln Asn Gly Tyr Gln Gly His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Tyr Arg His His His His Trp His Phe Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 624

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 624

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Thr Glu Gly Gly Lys Lys Leu Arg Arg Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Glu Trp Thr His Gly Lys Glu Asn His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 625

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 625

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys Ala Arg His His Gln Gly His Ala Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Trp Tyr Gln Phe Asp Gly Val Ser Phe Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 626

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 626

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Asn His Ser Gln Gly Arg His His Ile Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Lys Val Arg His Glu Tyr Ala Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 627

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 627

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys Tyr Trp Lys Ala Asp Trp Tyr Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Glu His Ser Trp Trp Arg Arg Gly His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 628

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 628

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Arg Gln Tyr Pro Pro Gly Pro His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Tyr His Phe His His Tyr Tyr Lys His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 629

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 629

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Arg Gln His His His Phe Tyr Arg Thr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Trp Gln Asn Phe His Asp Pro Phe Asp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 630

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 630

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Pro Gln Gln His Gln Pro Asp Pro Thr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ala Arg Gln His His His His Ser His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 631

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 631

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Leu Ser Phe Asn Asn Tyr His Trp His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Leu Arg His Asp Lys Leu Thr His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 632

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 632

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His His Ser Lys His His His Leu His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asn His Lys Phe Gln Ser Tyr Gln Pro Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 633

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 633

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Lys Tyr Asp Arg His Ser Phe Lys Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Gly Lys His Ser Gly Ala Arg His Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 634

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 634

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys His Ser Arg His His His Ala Gln Tyr Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asn Ile His His Glu Gly Lys Ile Pro Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 635

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 635

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Arg His His His Ser His Phe His Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ile Arg Gln Ser Ser Tyr Lys Val His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 636

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 636

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Arg Asn His Arg His Pro His Gly Gln Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Gln His Arg Trp Ser Leu His Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 637

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 637

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gly His Val Glu Gln Val His Phe Pro Tyr Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Gly His Lys His His His His Trp Ser Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 638

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 638

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Glu Pro His Lys His His Tyr His Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Pro Gly Gln Gln Pro Ile Lys Asn Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 639

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 639

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Trp Lys Lys His Asn Trp Lys Tyr Lys Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Trp Ala Ala Lys Arg Asp Trp Arg Asn Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 640

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 640

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ile His His His Thr Trp Gly Leu Lys Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Tyr Gly Asp Gln Pro Phe Lys Arg His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 641

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 641

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys Pro Lys Tyr His His His Asp Ile Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Gly His His Ala Lys Pro His Arg Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 642

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 642

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gln Tyr Trp His Ser His Glu Thr Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Phe Leu Lys Val Arg Thr Ile Arg Ser Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 643

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 643

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Arg Lys Gln Tyr His Leu Pro Trp Thr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Leu Ser Gln Phe Gln Thr His Leu Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Glu Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 644

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 644

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ala Ile His Trp Ala His Tyr Ile Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Leu Trp Arg Tyr Tyr Tyr Pro Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 645

<211> 111

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 645

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Asp Trp Arg Lys Leu Thr Leu Phe Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys

50 55 60

Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly

65 70 75 80

Pro His His Gln His Trp His Val Phe Pro Ala Asp Arg Val Leu Thr

85 90 95

Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 646

<211> 113

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 646

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Thr Lys Ser His Lys Phe Ala Tyr His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ile Val Gln Glu Phe Ser Leu Asp Gln Trp Ala Asp Arg Val

85 90 95

Leu Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly

100 105 110

Phe

<210> 647

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 647

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ser Lys Tyr Val His Trp His Lys Phe Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Trp Lys Ile Asn Asn Leu Tyr His Glu Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 648

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 648

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys Glu Gln Ala Ala Trp Val Leu His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Phe His Tyr Leu His His Thr Arg Ser Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 649

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 649

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Leu Gln Ala Pro Arg Asn Ala Tyr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Gly Trp Arg Asn Thr His His Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 650

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 650

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gly Leu Thr His Arg Trp Arg Pro His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ile Trp Ser Ala Arg Ser Asp Lys Leu Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 651

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 651

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ser His His Arg Ala Thr Asp Gln Val Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Ala Tyr His Thr Tyr Trp His His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 652

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 652

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Asn Lys Trp His Ile Arg Phe Ala Thr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Phe Ala Gln Ala His His His Thr Gln Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 653

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 653

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Ile Arg Asp Ser Leu Trp Ile Thr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asn Trp Gln Trp Ile Pro His Trp Ala Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 654

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 654

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Tyr His Ile Ser Leu Ser Phe Arg Glu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Leu Asp Thr Leu Gly Gln Gln Arg Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 655

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 655

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ile His Trp Ala Gly Phe Phe Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Trp Glu Trp Glu Arg His Trp Leu Ala Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 656

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 656

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Tyr Tyr Ser Glu Arg His Phe Tyr Lys Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Phe Thr Leu Gly Arg Glu Gly Trp Phe Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 657

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 657

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Arg Gln Gln Gln Val His Val Pro Ser Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Tyr Arg Gly Asn Thr Phe Lys Ile Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 658

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 658

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Thr Lys Lys Asn Gln Leu Gln Gly His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val His Ser Leu Leu Gln His His Asp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 659

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 659

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Arg Asp Ile His His His His His Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Tyr Ile Lys Arg His Trp Ser Asn Phe Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 660

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 660

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gln Arg Gln Tyr Thr Thr Lys Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asp Asn Glu Arg Asn Gln Val Glu Ser Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 661

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 661

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Tyr Trp Asp Trp Arg Phe Val Glu Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ile Gly Tyr Glu Leu Phe Thr Val Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 662

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 662

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gly Phe Ser Lys Pro Phe Lys Trp Tyr Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Tyr Arg Ala Trp Ile His Trp Thr Ser Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 663

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 663

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ile Phe Gln Glu Arg Leu Ala Gly Gln Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Gln Ile Lys His Ser His His Ala Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 664

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 664

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys Tyr Asp His His Thr Gln Ser Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Tyr Ala Trp Tyr Trp Asp Lys Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 665

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 665

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys His Ala His Thr Pro Phe Gly Pro Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ala Val Trp Trp Asp Gly Arg Gly Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 666

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 666

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ser Leu Ser Arg Trp Leu Trp Ala Glu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Trp His Thr His Lys His Tyr Gln Lys Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 667

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 667

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Gln Gln His Thr Gln Arg Tyr Arg Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ala Lys Leu Gln Phe Gly His Lys His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 668

<211> 110

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 668

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Thr Ile Ser Gln His Val Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val

50 55 60

Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro

65 70 75 80

Pro Ile Ser Phe Arg Trp His Arg Phe Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly

85 90 95

Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 669

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 669

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Asp Gln Trp Thr Trp Ala His Ser Arg Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asp Tyr His Leu Arg His His Asn His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 670

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 670

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Trp Tyr Arg Val Trp Arg Trp Val Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Tyr Lys Tyr Gly Ser Glu Asn Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 671

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 671

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gln Lys Gly Ser Thr His His Asn His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ala Arg Ser Gln Ala Gly His His Asn Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 672

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 672

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Pro Glu Gly Arg Ala Gly Glu Pro Ser Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Glu His Trp Trp Phe Thr Phe Gly Asp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 673

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 673

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Thr Arg His His Val Thr Leu Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Gly Trp Lys Tyr Ala Pro Gln Val Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 674

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 674

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gln Arg Tyr Tyr Lys His Glu Tyr Arg Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Tyr Phe Lys Leu Pro Pro Trp Glu Glu Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 675

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 675

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Gln Trp Phe His Arg Arg Glu Val Lys Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Pro Val His Leu His His Lys Gln His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 676

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 676

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His His Leu His Ala Thr Gln Pro Pro Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asn Trp His Ile Ile Asn Lys Tyr Asp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 677

<211> 110

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 677

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Lys His Trp His Gln Pro Val Ala Lys Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Ala His Trp His Asp Trp Val Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly

85 90 95

Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 678

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 678

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Tyr Thr Thr Ser His Trp Thr Ile Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Asp His His His Val Gln Lys Ser His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 679

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 679

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Glu His His His Thr Gln Leu Ser Asn Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Phe Trp Gln Val Gln Gln Lys Tyr Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 680

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 680

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His Lys Pro His Asn Ser Lys Gln Ile Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Lys Pro Arg Phe Asn Ile His His His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 681

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 681

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala His His Thr Lys His His Ser Arg Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Val Asn His Ile Ser His Ala Pro Ile Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 682

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 682

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Phe His Arg His His Pro Ile Trp His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Leu Lys Pro Trp Glu Ala Asp Leu Trp Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 683

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 683

Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile

1 5 10 15

Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn

20 25 30

Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu

35 40 45

Ala Ala Arg Val Thr Ile Asp Trp Lys Ala Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile

50 55 60

Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn

65 70 75 80

Gly Pro Tyr Lys Tyr Pro Asn Ile His Pro His Ala Asp Arg Val Leu

85 90 95

Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe

100 105 110

<210> 684

<211> 112

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Синтетическая

<400> 684