Применение 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью Российский патент 2022 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 A61P31/06 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 1-ароил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дионов в качестве средств, обладающих противотуберкулезной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленное соединение 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дион и способ синтеза его производных известны из уровня техники. Заявляемое соединение является продуктом взаимодействия 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-фенилэтан-1-она с оксалилхлоридом с добавлением двукратного избытка триэтиламина (REACTION OF ENAMINES OF THE ISOCHOLINE AND PHENANTHRIDINE SERIES WITH OXALYL CHLORIDE. A.G. Mikhailovskii, V.S. Shklyaev Chem. Of Het. Comp., 1994, 30(7), 818-821. doi: 10.1007/BF01169639]), образуется по следующей схеме:

Противотуберкулезная активность 1-ароил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противотуберкулезной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - получение нового соединения, которое может быть использовано в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающее противотуберкулезной активностью.

Поставленная задача решается тем, что соединение 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дион проявляет противотуберкулезную активность в концентрации 62,5 мкг/мл.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-1-фенилэтан-1-она с оксалилхлоридом с добавлением двукратного избытка триэтиламина в среде растворителя с выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Сначала процесс ведут при температуре 0°С в течение 35 минут, затем в течение двух часов при температуре 20°С, в качестве растворителя используют безводный диэтиловый эфир.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дион (2).

К смеси 10 ммоль соединения 1 и 20 ммоль триэтиламина в 150 мл безводного диэтилового эфира добавляли 0,86 мл (10 ммоль) оксалилхлорида в 50 мл безводного диэтилового эфира при 0°С, в течение 15 минут. Реакционную смесь оставляли на 20 минут при той же температуре, потом подогревали до температуры 20°С и оставляли при этой температуре еще на 2 часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом. Выход 78%, т.пл. 231-232°С (изопропанол, разл.).

Соединение (2) C₂₁H₁₇NO₃.

Найдено, %: С 76.13; Н 5.19; N 4.22.

Вычислено, %: С 76.12; Н 5.17; N 4.23.

Соединение (2) - красное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое при нагревании в ацетонитриле, 1,4-диоксане, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (2), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний кетонной, лактамной и ароильной карбонильных групп (соответственно 1747, 1706, 1645 см^-1).

В спектре ЯМР ¹H соединения (2), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов двух метальных групп при атоме углерода С⁵ и протонов при атоме углерода С⁶ при 1.52 м.д. и 3.11 м.д. соответственно.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (2) на наличие противотуберкулезной активности.

Для исследований химических веществ использован микрометод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде с использованием индикатора роста резазурина натриевой соли [Palomino J., Martin A., Camacho М. et al. ResazurinMicrotiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis. ResazurinMicrotiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis // Antimicrobail Agents and Chemotherapy. 2002. Vol. 46, N 8. P. 2720-2722. ttps://doi.org/10.1128/AAC.46.8.2720.].

Исследуемые вещества в количестве 10 мг растворяли в 0,5 мл диметилсульфоксида, после чего добавляли 4,5 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия, тем самым получая исходный раствор в 2,0 мг/мл.

В лунках стерильного 96-луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в питательной жидкой среде Мидлбрук 7Н, содержащую обогатительную добавку ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества.

Из 14-суточной культуры М. tuberculosis штамм H₃₇RV готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности Мак-Фарланда №1 с использованием денситометра, после чего инокулят разводили 1:20 в питательной среде Мидлбрук 7Н9 и вносили в каждую лунку планшета по 150 мкл.

В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл.

Планшеты запечатывали в полиэтиленовые пакеты и инкубировали при 37°С в течение 8 суток. Через 8 дней инкубации в каждую лунку добавляли 30 мкл 0,01% раствора натрия резазурината, приготовленного в стерильной дистиллированной воде и культивировали еще 24 часа при 37°С, затем оценивали визуально изменение окраски резазурина. Изменение от синего до розового цвета указывает на снижение резазурина и, следовательно, рост бактерий. МИК минимальная ингибирующая концентрация химических веществ, при которой не происходило изменение цвета.

Соединение (2) ингибирует рост культуры М. tuberculosis в концентрации 62,5 мкг/мл.

Предлагаемое вещество 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дион (2) обладает фармакологической активностью, а именно противотуберкулезной активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-диона в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью. 1 табл., 2 пр.

Применение 1-бензоил-5,5-диметил-5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-2,3-диона

в качестве средства, обладающего противотуберкулезной активностью.