СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО АФТОЗНОГО СТОМАТИТА Российский патент 2016 года по МПК A61K31/715 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита

Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС) - одно из самых частых воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта, характеризующееся рецидивирующими высыпаниями афт и длительным течением с периодическими обострениями. Он составляет 5% от всех заболеваний слизистой оболочки полости рта. 20% населения страдает афтами в тот или иной период жизни. Возраст большинства больных 20-40 лет. До полового созревания болеют одинаково часто лица обоего пола, но среди взрослых пациентов преобладают женщины. Для этого заболевания характерно длительное течение, склонность к рецидивам и устойчивость к различным видам терапии. Этиология и патогенез этого заболевания, несмотря на многочисленные исследования, до сих пор остается до конца не изученным.

Существует нейрогенная, иммунная, инфекционно-аллергическая теория происхождения ХРАС (Рабинович И.М.,1999; Спицина В.И., 2002; Сохов С.Т., 2007; 2009; Рабинович О.Ф., 2010; Boldo А., 2008). Существует множество различных методик и препаратов для лечения ХРАС. Однако до сих пор проблема лечения ХРАС остается актуальной.

Известны различные способы лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита.

Известен способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита путем назначения левамизола (декарис) 2 дня в неделю по 50 мг 3 раза в день. Лечение проводят в течение 1,5-2 месяцев под контролем клинической формулы периферической крови и общего состояния больного.

Известен способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита путем использования аппликации анестетиков и назначения масляного раствора витамина А, Е, мази и желе солкосерила или актовегина. Аппликации и орошения слизистой оболочки рта проводят 3-4 раза в день после еды (см. Боровский Е.В. и др. Терапевтическая стоматология. М.: Медицина, 2001. С. 598-601).

Однако применение данных препаратов дает кратковременный эффект с проявлением дискомфорта в виде чувства жжения и побочных эффектов, таких как обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, лейкопении, анемии, кожной сыпи.

Известен способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита (РФ патент №2464989, МПК А61К 31/715, А61К 33/38, А61Р 1/02, публ. 20.05.2012). Авторы предлагают не только новый способ лечения, но и средство для терапии.

Известный способ осуществляют следующим образом. После сбора данных, анамнеза и осмотра полости рта назначают нанесение лекарственного средства в виде аппликаций на пораженные слизистые оболочки полости рта 3-6 раз в день. Средство удерживается на слизистой в течение 30-50 минут и не вымывается слюной. Одновременно назначают внутрь диквертин по 0,06 г 3 раза в день и фибролар С по 0,3 г 3 раза в день. Продолжительность лечения зависит от серьезности заболевания и подверженности пациента к афтам и составляет от 5 до 7 дней. Результаты лечения оценивают как хорошие и удовлетворительные. Критерий «хороший результат»: уже на первый день отмечается уменьшение болезненности, афты очищаются и начинается эпителизация. «Удовлетворительные» - болезненность уменьшается и начинается эпителизация на 2-3 день после начала лечения. Лекарственное средство содержит арабиногалактан, содержащий нуль-валентное серебро 18% в наноразмерном состоянии 7-16 нм, метилцеллюлозу марки А15СРН и воду для инъекций при следующем содержании компонентов:

арабиногалактан, содержащий нуль-валентное   серебро 18% в   наноразмерном состоянии 7-16 нм 1,8 г метилцеллюлоза марки A15СРН 2,0 г вода для инъекций до 100 мл

По мнению авторов, нанесение предлагаемого лекарственного средства на пораженную слизистую оболочку полости рта позволяет быстро снять воспалительную реакцию, облегчить болевой синдром; предлагаемый гель хорошо ложится на слизистую оболочку и в течение 30-50 минут не вымывается слюной, что увеличивает способность слизистой к эпителизации; применение фибролара и диквертина стимулирует капиллярное кровоснабжение и клеточный иммунитет, повышает иммунный статус организма, снимает симптомы интоксикации и позволяет повысить эффективность лечения, увеличить ремиссию заболевания и сократить в 2 раза сроки лечения, а также комплексное лечение благотворно влияет на симптомы хронического гастрита, гиперемию, эрозию слизистой желудка.

Однако к недостаткам известного способа можно отнести то, что эффективность лекарственного препарата и способа его применения известна лишь со слов авторов, так как препарат не прошел соответствующих испытаний в Минздраве России.

За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита, включающий клиническое и биохимическое обследование пациента и назначение медикаментозной терапии, которая включает прием сублингвальных таблеток аминодигидрофталазиндион натрия (галавит) по схеме 10 дней по 4 таблетки и 10 дней через день в суточной дозе (Цветкова А.А. Иммунокоррегирующая терапия заболеваний слизистой оболочки полости рта. Диссертация на соиск. уч. степ. канд. мед. наук. М., 2008).

Известный способ осуществляют следующим образом. Пациенту проводят клиническое и биохимическое обследование для постановки диагноза хронически рецидивирующий афтозный стоматит. Назначают препарат аминодигидрофталазиндион натрия (галавит), который применяют в 2-х формах: в виде порошка и в виде сублингвальных таблеток. Порошок галавита смешивают с обезболивающим гелем в соотношении 1:20 (2 мл геля и 100 мг дозированного порошка галавит). В составе геля - 20% бензокаин, ароматизатор, сахарин. Средство наносят на марлевую салфетку и в виде аппликации размещают на пораженный участок слизистой полости рта на 15 минут 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 7 дней. Сублингвальные таблетки принимают 10 дней 4 таблетки в день (по 100 мг в сутки) и в последующем - 10 дней прием таблеток через день в той же суточной дозе. Курс лечения составляет 30 дней, суммарная терапевтическая доза лечебного курса составляет 2000 мг.

Однако известный способ имеет следующие недостатки:

- сроки эпителизации афтозных элементов составляют от 8 до 11 дней;

- болевой синдром сохраняется на протяжении 7-10 дней;

- продолжительность ремиссии составляет 1-3 месяца;

- рецидивы возникают, несмотря на проведенный курс лечения.

В связи с длительностью течения заболевания и частыми возникновениями рецидивов значительно страдает психоэмоциональное состояние больных, что, в свою очередь, усугубляет состояние пациента, снижая иммунологическую резистентность организма. Кроме того, известный способ не обеспечивает эффективное лечение больных с ХРАС с сопутствующей урогенитальной инфекцией.

В настоящее время нередки случаи выявления урогенитальной инфекции при разноплановых лабораторных и клинических обследованиях. Среди врачей, непосредственно сталкивающихся с проблемой проявлений урогенитальной инфекции, нередки врачи-стоматологи. В стоматологической практике достаточно часто встречаются клинические признаки сифилиса, кандидоза, герпетической инфекции и других заболеваний. Нередки случаи выявления хламидии трахоматис, микоплазмы хоминис и уреаплазмы уреалитикум. Вместе с тем, по наблюдениям отечественных и зарубежных ученых рецидивы ХРАС зачастую связаны с провоцирующими факторами, в том числе инфекционной природы. Неоспоримо влияние урогенитальной инфекции на возникновение и рецидивирование афтозного стоматита, который протекает более длительно и тяжело.

Урогенитальная инфекция у больных ХРАС усугубляет течение местных воспалительных процессов на слизистых оболочках, провоцируя клиническую манифестацию процесса, ведет к утяжелению ХРАС, основным звеном патогенеза которого является нарушение гормонального и иммунного статуса, что вызывает нарушение метаболизма и возникновение новых рецидивов ХРАС. Основным звеном в патогенезе ХРАС при урогенитальной инфекции является наличие хронического воспаления, нередко связанного с нарушениями в гормональном и иммунном статусе, которые усугубляются наличием возбудителей урогенитальной инфекции, склонных к персистенции, и применением в лечении ХРАС стандартных, формализованных схем терапии иммуномодуляторами и антибиотиками без предварительного тщательного обследования больных.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита у больных с урогенитальной инфекцией, позволяющего повысить эффективность лечения у этой категории больных, сократить сроки эпителизации, снизить болевой синдром и частоту возникновения рецидивов заболевания.

Технический результат достигается тем, что в известном способе лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита, включающем клиническое и биохимическое обследование пациента и назначение медикаментозной терапии, заключающейся в приеме сублингвальных таблеток аминодигидрофталазиндион натрия (галавит) по схеме 10 дней по 4 таблетки и 10 дней через день в суточной дозе, дополнительно определяют наличие урогенитальной инфекции с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени и исследуют иммунологические показатели ротовой жидкости и при выявлении у пациента урогенитальной инфекции и значениях коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета, превышающих 4,59±0,343, и секреторного иммуноглобулина А ниже 0,089±0,012 назначают сублингвальные таблетки на основе аминодигидрофталазиндиона натрия (галавит) в течение 30 дней по схеме: 10 дней - ежедневный прием - 4 таблетки в сутки, в последующем - 10 дней прием таблеток через день в той же суточной дозе, гидроксизина гидрохлорид (Атаракс) в 3 приема по 12,5 мг утром и днем, 25 мг вечером в течение 4 недель и внутриротовые аппликации с триэтилентринитратом лантана в полиоксисоединениях (Эплан) продолжительностью 20-30 минут 3-4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию «новизна», так как в процессе проведения патентно-информационных исследований не выявлено научно-медицинской литературы и патентных документов, порочащих новизну предлагаемого способа.

Новизна способа заключается в том, что дополнительно определяют наличие урогенитальной инфекции с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени и иммунологические показатели ротовой жидкости и при выявлении у пациента урогенитальной инфекции, значениях коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета, превышающих 4,59±0,343, и секреторного иммуноглобулина А ниже 0,089±0,012 назначают сублингвальные таблетки на основе аминодигидрофталазиндиона натрия (галавит) в течение 30 дней по схеме: 10 дней - ежедневный прием - 4 таблетки в сутки, в последующем -10 дней прием таблеток через день в той же суточной дозе, гидроксизина гидрохлорид (Атаракс) в 3 приема по 12,5 мг утром и днем, 25 мг вечером в течение 4 недель и внутриротовые аппликации с триэтилентринитратом лантана в полиоксисоединениях (Эплан) продолжительностью 20-30 минут 3-4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения.

Предлагаемый способ отвечает критерию «изобретательский уровень, так как в процессе исследований не выявлено технических решений с существенными признаками предлагаемого способа.

На сегодняшний день известно применение препарата гидросизин гидрохлорид (Атаракс). Производное дифенилметана обладает умеренной анксиолитической активностью; оказывает также седативное, противорвотное, антигистаминное и м-холиноблокирующее действие. Блокирует центральные м-холинорецепторы и гистаминовые H₁-рецепторы и угнетает активность определенных субкортикальных зон. Не вызывает психической зависимости и привыкания. Клинический эффект наступает через 15-30 мин после приема препарата внутрь.

Известен препарат Эплан, который представляет собой нейтральный раствор триэтилентринитрата лантана в полиоксисоединениях (триэтиленгликоль, этилкарбитол, глицерин, полиэтиленгликоль). Эплан крем (ГОСТ Р 52343-2005) изготовлен на основе соли лантана без применения антибиотических, гормональных и анальгезирующих средств. Среди прочих назначений препарат предназначен для лечения вирусной инфекции (герпес, бородавки, кандиломы, папилломы).

Известен коэффициент сбалансированности факторов местного иммунитета, который используют для оценки местного иммунитета полости рта и стоматологического статуса (Коэффициент сбалансированности факторов местного иммунитета в оценке стоматологического статуса у детей. Лукиных Л.М., Китаева Е.В., Заславская М.И., Толкачева Н.И. // Dental Forum. 2009. №4. С. 34).

Известны иммунологические исследования показателей ротовой жидкости, в частности секреторного иммуноглобулина А (Воложин А.И., Петрикас А.Ж. Патофизиология кислотно-основного равновесия в общеклинической и стоматологической практике. М., 1997. 74 с.; Полянцев В.А. Нормальная физиология. М., 1989. 239 с.; Слюна: ее значение для здоровья и роль при заболеваниях // International Dental Journal. - 1992. - Vol 42, №4. - P. 291-304).

Однако проведенные патентно-информационные исследования не выявили технических решений с существенными признаками предлагаемого способа.

Предлагаемое изобретение при использовании позволяет получить следующий технический результат.

Предлагаемый способ обеспечивает возможность эффективного лечения ХРАС у больных с сопутствующей урогенитальной инфекцией. Позволяет сократить сроки лечения и сократить сроки эпителизации, снизить болевой синдром и частоту возникновения рецидивов заболевания.

В ходе клинического наблюдения отмечен выраженный лечебный эффект у всех больных с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом. Это выражалось в снижении интенсивности воспаления, в активной эпителизации элементов поражения, снижении болевых ощущений и дискомфорта, снижении выраженности интоксикации, улучшении общего состояния больных и нормализации психоэмоционального статуса.

Таблица 1 Динамика жалоб больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией под влиянием лечения Жалобы До лечения, % 3 день лечения, % 5 день лечения, % Боль 100 50 0 Жжение 87 38 0 Стянутость 85 12 0 Дискомфорт 100 88 0 Гиперсаливация 57 7 0

До лечения все больные жаловались на боль и дискомфорт в полости рта, усиливающиеся при приеме раздражающей пищи, 87% отмечали жжение в слизистой оболочке, 85% - стянутость, 57% жаловались на повышенное слюноотделение. Лечение больных приводило к полному исчезновению жалоб уже к 5 дню (таблица 1). Динамика жалоб больных напрямую связана с процессами эпителизации элементов поражения на слизистой оболочке полости рта. Эпителизация элементов наступала уже на 4.4±0.2 день наблюдения, краевая эпителизация наблюдалась на 2,9±0.1 день лечения.

Продолжающийся курс приема галавита и атаракса позволил закрепить достигнутый результат, что было особенно важно для больных с наличием урогенитальной инфекции, у которых было отмечено снижение иммунитета и нарушение психоэмоционального статуса. Наблюдение всех больных в течение 12 месяцев после проведенного полного курса лечения позволило констатировать длительную ремиссию, характеризующуюся отсутствием рецидивов на протяжении 1 года после лечения.

Для повышения эффективности лечения важен индивидуальный подход к определению и анализу гормонального и иммунного статуса, т.к. в разных группах пациентов, в зависимости от имеющейся урогенитальной патологии, отмечаются разнонаправленные сдвиги гормональных и иммунологических показателей, нередко требующих коррекции. Важно изучение корреляционных взаимосвязей между различными показателями для объективной оценки состояния иммунной системы у обследуемых. Детальное изучение данных показателей делает возможным разработку индивидуальных этиопатогенетических схем лечения, что значительно уменьшает вероятность развития персистенции возбудителей, снижает частоту и тяжесть рецидивов ХРАС и урогенитальной инфекции. Своевременная диагностика урогенитальной инфекции у женщин с ХРАС и применение этиопатогенетических методов лечения, как общей с применением «галавита» и «атаракса», так и местной с использованием «эплана», статистически значимо повышает эффективность терапии, не ведет к аллергизации и развитию аутоиммунной патологии, снижает отрицательное влияние инфекции на организм, риск развития побочных эффектов и осложнений. Результаты исследования иммунологических показателей ротовой жидкости при лечении 100 больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией и 60 практически здоровых женщин (контроль) представлены в таблице 2.

Количество IgG резко снижалось к 6 дню (р≤0,05), к 14 дню возвращалось к исходному уровню, а к 30 дню вновь падало (р≤0,05).

Значительное уменьшение содержания лизоцима наблюдалось на 3 и 14 день после лечения (р≤0,05). Значение коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета (Ксб) резко снижалось к 3, 6, 14, 30 дню (р≤0,05), при этом минимальным оно было на 6 день после лечения, затем постепенно повышаясь к 14 и 30 дням, Ксб все же оставался значительно ниже исходного значения (р≤0,05). Уровень SIgA повышался на 3, 6 и 30 дни лечения (р≤0,05).

Таким образом, отмечено достоверное повышение иммунологических показателей ротовой жидкости (IgG, SIgA, Ксб) при лечении больных с ХРАС и урогенитальной инфекцией предлагаемым способом, наиболее выраженное на 6 день после лечения, в отличие от показателей местного иммунитета в группах сравнения и контроля, в которых аналогичные показатели изменялись в более поздние сроки, значения Ксб были выше, a SIgA - ниже по сравнению с основной группой.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Определяют наличие урогенитальной инфекции с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени и иммунологические показатели ротовой жидкости и при выявлении у пациента урогенитальной инфекции, значениях коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета, превышающих 4,59±0,343, и секреторного иммуноглобулина А ниже 0,089±0,012 назначают сублингвальные таблетки на основе аминодигидрофталазиндиона натрия (галавит) в течение 30 дней по схеме: 10 дней - ежедневный прием - 4 таблетки в сутки, в последующем - 10 дней прием таблеток через день в той же суточной дозе, гидроксизина гидрохлорид (Атаракс) в 3 приема по 12,5 мг утром и днем, 25 мг вечером в течение 4 недель и внутриротовые аппликации с триэтилентринитратом лантана в полиоксисоединениях (Эплан) продолжительностью 20-30 минут 3-4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения.

Пример конкретного исполнения дан в виде выписки из истории болезни.

Пример 1

Больная А.А., 31 год. МКСБ № О-1356.

Диагноз: хронический рецидивирующий афтозный стоматит. Микоплазмоз.

Первое посещение. Проведена ПЦР в реальном времени, диагностирован микоплазмоз.

Иммунологические показатели ротовой жидкости до лечения: IgA - 0,06 г/л, IgG - 0,07 г/л, Лизоцим - 33%, Ксб - 4.7, SIgA - 0,09 г/л.

Назначен курс лечения по предлагаемому способу. Местно наносилось лекарственное средство на элементы поражения. После первого нанесения средства через 35 минут прошла боль и пациент мог свободно общаться. Для общего лечения применяли указанные препараты в течение 30 дней.

Второе посещение на следующий день. Болевой синдром прошел, афты очистились, уменьшилась гиперемия, отек.

Третье посещение. Болевой синдром прошел, началась эпителизация слизистой. Через 4 дня лечения афты полностью эпителизировались. Побочных эффектов не обнаружено. При обследовании через месяц, 3 месяца, 6 месяцев и через год - обострения заболевания не было.

Иммунологические показатели ротовой жидкости после лечения: IgA - 0,07 г/л, IgG - 0,05 г/л, Лизоцим - 34%, Ксб - 2,2, SIgA - 0,1 г/л.

Пример 2

Больная М.А., 28 лет. МКСБ № В-156.

Диагноз: хронический рецидивирующий афтозный стоматит. Уреаплазмоз.

Первое посещение. Проведена ПЦР в реальном времени, диагностирован уреаплазмоз.

Иммунологические показатели ротовой жидкости до лечения: IgA - 0,04 г/л, IgG - 0,08 г/л, Лизоцим - 30%, Ксб - 4.9, SIgA - 0,08 г/л.

Местно наносилось лекарственное средство на элементы поражения. После нанесения средства через 40 минут прошла боль. Для общего лечения применяли указанные препараты в течение 30 дней.

Второе посещение на следующий день. Болевой синдром прошел, афты очистились, уменьшилась гиперемия, отек.

Третье посещение. Болевой синдром прошел, началась эпителизация слизистой. Через 5 дней лечения афты полностью эпителизировались. Побочных эффектов не обнаружено. При обследовании через месяц, 3 месяца, 6 месяцев и через год - обострения заболевания не было.

Иммунологические показатели ротовой жидкости после лечения: IgA - 0,06 г/л, IgG - 0,06 г/л, Лизоцим - 32%, Ксб - 2,5, SIgA - 0,14 г/л.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита. Способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита включает клиническое и биохимическое обследование пациента и назначение медикаментозной терапии, заключающейся в приеме сублингвальных таблеток аминодигидрофталазиндион натрия (галавит) по схеме 10 дней по 4 таблетки и 10 дней через день в суточной дозе. Дополнительно определяют наличие урогенитальной инфекции с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени и исследуют иммунологические показатели ротовой жидкости и при выявлении у пациента урогенитальной инфекции и значениях коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета, превышающих 4,59±0,343, и секреторного иммуноглобулина А ниже 0,089±0,012 назначают сублингвальные таблетки на основе аминодигидрофталазиндиона натрия (галавит) в течение 30 дней по схеме: 10 дней - ежедневный прием - 4 таблетки в сутки, в последующем - 10 дней прием таблеток через день в той же суточной дозе, гидроксизина гидрохлорид (Атаракс) в 3 приема по 12,5 мг утром и днем, 25 мг вечером в течение 4 недель и внутриротовые аппликации с триэтилентринитратом лантана в полиоксисоединениях (Эплан) продолжительностью 20-30 минут 3-4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения. Использование изобретения позволяет сократить сроки лечения, сократить сроки эпителизации, снизить болевой синдром и частоту возникновения рецидивов заболевания. 2 табл., 2 пр.

Способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита, включающий клиническое и биохимическое обследование пациента и назначение медикаментозной терапии, заключающейся в приеме сублингвальных таблеток аминодигидрофталазиндион натрия (галавит) по схеме 10 дней по 4 таблетки и 10 дней через день в суточной дозе, отличающийся тем, что дополнительно определяют наличие урогенитальной инфекции с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени и исследуют иммунологические показатели ротовой жидкости и при выявлении у пациента урогенитальной инфекции и значениях коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета, превышающих 4,59±0,343, и секреторного иммуноглобулина A ниже 0,089±0,012 назначают сублингвальные таблетки на основе аминодигидрофталазиндиона натрия (галавит) в течение 30 дней по схеме: 10 дней - ежедневный прием - 4 таблетки в сутки, в последующем - 10 дней прием таблеток через день в той же суточной дозе, гидроксизина гидрохлорид (Атаракс) в 3 приема по 12,5 мг утром и днем, 25 мг вечером в течение 4 недель и внутриротовые аппликации с триэтилентринитратом лантана в полиоксисоединениях (Эплан) продолжительностью 20-30 минут 3-4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения.