5-Гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-он, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения Российский патент 2024 года по МПК C07D498/10 C07D487/10 A61P31/00 A61P31/04 A61K31/402 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре, противомикробной активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса 3-(1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Ранее получение соединений, содержащих фрагмент 3-(1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она в литературе описано не было.

Получение 3,3-бис(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов (4), являющихся структурными аналогами заявляемого соединения, возможно при конденсации пирролдионов (5) с индандионом (6) с образованием промежуточного продукта (7), присоединение второй молекулы индандиона к которому приводит к искомым структурным аналогам (4) (Сальникова, Т.В. Псевдотрехкомпонентная реакция 1Н-пиррол-2,3-дионов с индан-1,3-дионом / Т.В. Сальникова, М.В. Дмитриев, А.Н. Масливец // Современные аспекты химии: материалы V молодежной школы-конференции, Пермь, 16-18 мая 2018 года / Пермский государственный национальный исследовательский университет. - Пермь: Пермский государственный национальный исследовательский университет, 2018. - С. 177-178.) по схеме:

Получение иных структурных аналогов заявляемого соединения, проявляющих противомикробную активность - 4-(3а,7а-дигидро-1H-индол-3-ил)-1H-пиррол-2,5-дионов (8) - возможно при взаимодействии 3-бромпроизводных соответствующих пиррол-2,5-дионов (9) с арилбороновой кислотой в присутствии каталитических количеств ацетата палладия (Sharma D.K., Rajput V.S., Singh S., Sharma R., Khan I.A., Mukherjee D. Ligand Free Palladium Catalyzed Synthesis of 3-Aryl/heteroaryl-4-Indolylmaleimide and its Antimicrobial Activity // ChemistrySelect. - 2016. - V. 1. - №.9. - P. 1954-1958. doi: 10.1002/slct.201600253) по схеме:

К недостаткам данных способов можно отнести жесткие условия синтеза, использование дорогостоящих катализаторов, а также невозможность получить 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-он (1), обладающий противомикробной активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в литературе 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (1) и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1,5-дифенил-1H-пиррол-2,3-диона с 3-((4-метоксифенил)амино)-1H-инден-1-оном в среде растворителя с добавлением трифторуксусной кислоты (10% мольн.) с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют хлороформ.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (1), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (1).

Смесь 10 ммоль 1,5-дифенил-1H-пиррол-2,3-диона (2) и 10 ммоль енамина (3) и 1 ммоль трифторуксусной кислоты в 50 мл хлороформа перемешивали 24 ч, растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали из этанола. Выход 65%, т.пл. 195-197°С (этанол).

Соединение (1) C₃₂H₂₄N₂O₄.

Найдено, %: С 76.70; H 4.76; N 5.54.

Вычислено, %: С 76.79.08; H 4.83; N 5.60.

Соединение (1) - ярко-красное кристаллическое вещество труднорастворимое в этаноле, алканах и воде, растворимое в хлороформе и ДМСО. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 3.84 с (3Н, ОСН₃), 4.91 с (1H , ОН), 6.28 д (1Н_аром., J 7.5 Гц), 6.83 д (2Н_аром., J 8.4 Гц), 7.00 т (1Н_аром., J 7.6 Гц), 7.08 д (2Н _аром., J 8.3 Гц), 7.13-7.21 м (2Н_аром.), 7.21-7.32 м (5Н_аром.), 7.38 с (1Н_аром.), 7.39-7.49 м (4Н_аром.), 8.00 с (1H , С⁴Н), 12.62 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, CDCl₃, δ, м.д.: 55.7, 94.2, 99.1, 114.4(2С), 120.8, 123.7, 126.3(2С), 126.4(2С), 126.7, 127.8(2С), 128.3, 128.5(2С), 128.8(2С), 129.0, 131.0(2С), 131.6, 135.8, 136.3, 137.8, 138.0, 139.7, 159.0, 162.9, 172.8, 191.7

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (1) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на коллекционном условно-патогенном штамме микроорганизмов Staphylococcus aureus (АТСС 25923).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 0.1 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 дней вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике диоксидин.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (1) проявляет ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в концентрации - 1.0 мкг/мл.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен, не требует дорогостоящих катализаторов и длительного кипячения, и позволяет получить неописанный в литературе 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1Н-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-он (1), который может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в качестве потенциального лекарственного средства в фармакологии.

Технический результат настоящего изобретения заключается в разработке простого способа синтеза неописанного в литературе 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-она и расширении арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат настоящего изобретения заключается в разработке простого способа синтеза неописанного в литературе 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она и расширении арсенала средств воздействия на живой организм.

Группа изобретений относится к 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-ону формулы

,

а также способу его получения. Группа изобретений обеспечивает разработку простого способа синтеза неописанного в литературе 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она и расширение арсенала средств воздействия на живой организм. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. 5-Гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1H-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-он

обладающий противомикробной активностью.

2. Способ получения 5-гидрокси-3-(3-((4-метоксифенил)амино)-1-оксо-1Н-инден-2-ил)-1,5-дифенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она по п. 1, характеризующийся тем, что 1,5-дифенил-1H-пиррол-2,3-дион реагирует с 3-((4-метоксифенил)амино)-1H-инден-1-оном в среде растворителя хлороформа при комнатной температуре в течение 24 ч по следующей схеме

с последующим выделением целевого продукта.