Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью Российский патент 2023 года по МПК C07D209/04 C07D227/10 A61P31/04 A61K31/404 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения новых индивидуальных соединений класса метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилатов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, этил 4-гидрокси-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата (Dutta, A., Rohman, М. A., Nongrum, R., Thongni, A., Mitra, S., & Nongkhlaw, R. (2021). Visible light-promoted synthesis of pyrrolidinone derivatives via Rose Bengal as a photoredox catalyst and their photophysical studies. New Journal of Chemistry, 45(18), 8136-8148. doi:10.1039/dlnj00343g). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится сложность получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в литературе метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью.

Технический результат - разработан способ синтеза метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата, выявлена ранее неизвестная противомикробная активность.

Технический результат достигается получением соединения путем взаимодействия 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона I с метанолом, с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:

Процесс ведут при комнатной температуре, при перемешивании, а в качестве растворителя используют безводный метанол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилат.

Раствор 0,49 ммоль 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 1,5 мл метанола выдерживали при комнатной температуре и постоянном перемешивании, спустя 6 часов выпавший желтый осадок отфильтровывали. Выход 62%, т.пл. 158-160°С (метанол). Соединение (II) C₂₇H₂₀N₂O₆.

Найдено, %: С, 69.22; Н, 4.33; N, 5.95

Вычислено, %: С, 69.23; Н, 4.30; N, 5.98

Соединение (II) - светло-желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, 1,2 дихлорэтане, этилацетате, нерастворимое в хлороформе, спиртах и алканах.

В ИК спектре соединения (II), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH, ОН при 3433 см^-1, 3304 соответственно, карбонильных групп С=O при 1756, 1693, 1681 см¹.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (II), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет фенольной ОН-группы при 9.57 м.д., дублет аминогруппы индольного фрагмента 10.99 (J 2,4 Гц) м.д. уширенный синглет протона енольной группы ОН в области 12.02 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата (II) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Escherichia coli (ATCC 25922), Candida albicans (PIOTTY 1353/1277).

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных показал: -соединение II тормозит рост культур S. aureus и С.albicans в концентрации 500,0 мкг/мл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Η-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Η-пиррол-2-карбоксилата формулы ΙΙ путем выдерживания 3-бензоил-2-гидрокси-3a-(1Н-индол-3-ил)-1Η-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(3aΗ)-диона Ι в метаноле при комнатной температуре по следующей схеме:

Изобретение обеспечивает разработку простого способа синтеза метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Η-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Η-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью. 1 табл., 2 пр.

Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Η-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Η-пиррол-2-карбоксилата формулы ΙΙ путем выдерживания 3-бензоил-2-гидрокси-3a-(1Η-индол-3-ил)-1Η-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(3aΗ)-диона Ι в метаноле при комнатной температуре по следующей схеме: