Применение 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью Российский патент 2023 года по МПК C07D207/38 A61K31/402 A61P17/18 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к применению индивидуального соединения класса пиррол-2-онов (4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-она), обладающего антиоксидантной (антирадикальной) активностью, который может найти применение в фармакологии и медицине в качестве антиоксидантного средства.

Заявленное соединение 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-он (1) и способ его синтеза известны из уровня техники. Соединение (1) получается в результате циклизации енамина (2) под действием основания DBU (3) - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. (Poletto J., Ribeiro G.M., da Silva M.J., Jacomini A.P., Basso E.A., Back D.F., Moura S. Rosa F.A.. One-Pot Highly Regioselective Synthesis of α-Ketoamide N-Arylpyrazoles from Secondary β-Enamino Diketones // Organic letters. - 2019. - V. 21. - №.16. - P. 6325-6328. DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02206), согласно схеме, представленной ниже:

Антиоксидантные свойства 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (1) или его близких аналогов не изучены. Из уровня техники можно выделить 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамиды (4а,b) (Патент №2605091 С2 Российская Федерация, МПК C07D 417/12, A61K 31/427, А61Р 35/00. 2-Амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-N-(тиазол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксамиды, проявляющие противоопухолевую и антирадикальную активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе: №2015117807/04: заявл. 12.05.2015: опубл. 20.12.2016 / С.С. Зыкова, С.В. Бойчук, Н.М. Игидов [и др.]; заявитель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития", Общество с ограниченной ответственностью "Гидровен"), обладающие способностью связывания радикалов дифенилпикрилгидразина (DPPH) на уровне 69-77%.

Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих антирадикальной активностью, что позволит расширить ассортимент потенциальных антиоксидантных препаратов.

Поставленная цель решается изучением антиоксидантной активности 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (1), который обладает антиоксидантной активностью - связывание свободных радикалов дифенилпикрилгидразина (DPPH) 63.37±0.25%. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (1).

К раствору 2 ммоль енамина (2) в 5 мл дихлорметана при перемешивании прибавили 2.4 ммоль DBU (3) в 4 мл дихлорметана. Через 10 минут растворитель упаривали при пониженном давлении, растворяли в 1 мл этанола и при интенсивном перемешивании приливали 30 мл 10%-ного раствора соляной кислоты. Осадок фильтровали, затем промывали 50 мл дистиллированной воды. Выход 51%, т.пл. 138°С (разл.). Соединение (1) C₁₇H₁₃NO₄. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ, м.д.: 6.40 (с, 1Н), 7.23 (т, 1Н_аром., J=7.4 Гц), 7.42-7.47 (м, 2Н_аром.), 7.61 (м, 5Н_аром.), 7.71-7.75 (м, 2Н_аром.). Протоны гидроксильных групп не видны ввиду обменных процессов с растворителем.

Спектр ¹³С ЯМР (101 МГц, DMSO-d₆) δ, м.д.: 79.6, 117.1, 121.7, 125.2 (2С), 128.5 (2С), 128.9 (2С), 130.8 (2С), 136.4, 136.9, 137.5, 152.2, 162.9, 188.0.

Пример 2. Исследование антиоксидантной активности 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она (1).

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.С, Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых, соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота.) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин в темноте. Оптическую плотность реакционных, смесей измеряли при длине волны 51.7 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%) = [(А₀-A₁/A₀]⋅100, где А₀ поглощение раствора. DPPH без исследуемого образца, А₁ поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (1) проявляет антиоксидантную активность в отношении свободного радикала DPPH, убыль которого составляет 63.37±0.25%, что превышает показатели препарата сравнения - агидола-1.

Предлагаемое соединение 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-он (1) обладает антиоксидантной активностью и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального антиоксидантного лекарственного средства.

Изобретение относится к применению 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью. Технический результат: предложено применение 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью. 1 табл., 2 пр.

Применение 4-бензоил-3,5-дигидрокси-1-фенил-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-она формулы

в качестве антиоксидантного средства.