СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛИЯ АЦЕТИЛАМИНОСУКЦИНАТА Российский патент 2024 года по МПК C07C227/18 C07C229/24 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области химического синтеза, в частности, к способу синтеза дикалиевой соли N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты при низкой температуре с повышенным выходом.

Предшествующий уровень техники

Из уровня техники известно фармакологически активное вещество N-ацетил-DL-аспарагиновая кислота в виде раствора для приема внутрь (МНН Ацетиламиноянтарная кислота). Данный препарат зарегистрирован под торговым наименованием «Когитум» и применяется как общетонизирующее средство, в составе комплексной терапии астенического синдрома.

N-ацетил-DL-аспарагиновая кислота является синтетическим аналогом аспарагиновой кислоты, заменимой аминокислоты, содержащейся преимущественно в тканях центральной нервной системы. Данное вещество обладает выраженным иммуномодулирующим действием (способствует ускорению процессов образования иммуноглобулинов и антител), а также принимает участие в синтезе дезоксирибонуклеиновой кислоты и рибонуклеиновой кислоты, улучшает физическую выносливость и нормализует процессы торможения и возбуждения в центральной нервной системе. Кроме этого, N-ацетил-DL-аспарагиновая кислота участвует в ряде метаболических процессов, в частности, регулирует углеводный обмен за счет стимуляции трансформации углеводов в глюкозу и последующего создания запасов гликогена. Наряду с глицином и глутаминовой кислотой N-ацетил-DL-аспарагиновая кислота является нейромедиатором в центральной нервной системе, стабилизирует процессы нервной регуляции, способствует улучшению обменных процессов в тканях головного мозга и оказывает некоторое психостимулирующее действие.

Дополнительно, N-ацетил-DL-аспарагиновая кислота оказывает выраженное гепатопротекторное действие, снижает негативное влияние радиации на организм, а также стимулирует элиминацию нейротоксичного аммиака из организма.

Из уровня техники известно несколько способов синтеза N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты. Так, в заявке на патент Китая CN114014773 (дата подачи: 20.12.2021) указан способ получения N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты, включающий следующие стадии:

- защиты реакционной группы;

- ацилирования;

- снятия защиты.

Способ предполагает синтез в следующих условиях: растворитель гексафторацетон, температура до 50°C, выделение в дихлорметане и воде. Заключительную стадию снятия проводят при температуре около 80°C для проведения реакции. Способ предполагает использование токсичных и легковоспламеняющихся растворителей, что требует специфического оборудования (герметичного) и соблюдение мер пожаробезопасности.

Патент RU 2141943 описывает получение динатриевой соли N-ацетил-L-аспарагиновой кислоты, обладающей антидепрессантной и ноотропной активностью. Способ синтеза заключается в том, что суспензию L-аспарагиновой кислоты в воде нагревают на кипящей водяной бане до температуры 95 - 97°C и при интенсивном перемешивании добавляют уксусный ангидрид с такой скоростью, чтобы поддерживать слабое кипение реакционной массы. После полного растворения аминокислоты реакционную массу перемешивают в течение 2 ч при температуре 70 - 75°C, отгоняют в вакууме смесь воды и уксусной кислоты, остаток растворителя удаляют в течение 1 ч при температуре 95 - 100°C. Полученную N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту растворяют при нагревании в воде, добавляют порциями безводный карбонат натрия и доводят pH раствора до 8,0 - 8,5 путем добавления 10%-ного раствора едкого натра. Добавляют активированный уголь, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, фильтруют, упаривают в вакууме, остаток растворителя удаляют в течение 1 ч при температуре 95 - 100°C. Выход составляет 95,5 - 96,5% моногидрата динатриевой соли N-ацетил-L-аспарагиновой кислоты в виде гигроскопичного белого или светло-желтого хрупкого стекловидного вещества.

Как следует из данного способа, практически весь способ синтеза проводят при повышенных температурах, что также требует специфического оборудования, повышенного энергопотребления и может снижать выход целевого продукта.

Кроме того, из заявки на патент ES8304065 известен следующий способ синтеза N-ацетил-L-аспарагиновой кислоты. Реакцию аспарагиновой кислоты с уксусным ангидридом проводят в водной среде при температуре 60°С, после концентрирования досуха обрабатывают бензолом, фильтруют, промывают ацетоном и сушат при 60°С. Как следует, данный способ также предполагает реакцию при высоких температурах, что может существенно влиять на выход целевого продукта.

В качестве прототипа выбран способ синтеза, описанный в патенте RU 2051672. Синтез N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты осуществляют ацетилированием DL-аспарагиновой кислоты уксусным ангидридом в среде ледяной уксусной кислоты при 80-100°С. Согласно примерам патента, выход составляет не более 93%.

Таким образом, техническая задача настоящего изобретения состоит в разработке способа синтеза N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты при низких температурах, с высоким выходом, с упрощением технологии и снижении энергопотребления, а также в расширении способов синтеза данного вещества.

Описание фигур

На Фиг. 1 приведена зависимость выхода продукта от мольного соотношения аспарагиновой кислоты к уксусному ангидриду при температуре от 30°С до 40°С.

На Фиг. 2 представлена зависимость выхода продукта от различной температуры реакции при различных мольных соотношениях. Приведены данные при мольном соотношении аспарагиновой кислоты к уксусному ангидриду от 1:1,00 до 1:1,40 и температурах от 0°С до 50°С.

Описание изобретения

Согласно изобретению, предложен способ получения N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты, включающий ацилирование дикалиевой соли DL-аспарагиновой кислоты уксусным ангидридом в присутствии гидроокиси калия в метаноле, отличающийся тем, что ацилирование проводят при температуре не выше 40°С. При этом, дальнейшую очистку, промывку и фильтрацию также проводят в метаноле при температуре не более 40°С.

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что проведение ацилирования при температуре выше 40°С приводит к существенному снижению выхода целевого продукта. Кроме того, для повышения выхода целевого продукта существенным является растворитель. Так, использование метанола с добавлением спиртового раствора калиевой щелочи также позволяет повысить выход целевого продукта за счет снижения потерь при очистке и концентрировании.

Техническим результатом настоящего изобретения является упрощение технологии (за счет отсутствия вакуумной отгонки и сложного оборудования), повышение выхода целевого продукта, проведение процесса при невысоких температурах (снижение затраты на электроэнергию), а также сокращение отходов производства (отсутствие отгонки уксусной кислоты). Кроме того, к техническому результату можно отнести расширение вариантов способа синтеза данного вещества за счет использования более простого оборудования. Также имеется возможность использования регенированного растворителя, что приводит к снижению себестоимости производства продукции и снижению количества отходов производства, подлежащих утилизации.

Примеры

Пример 1

Синтез N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты

40 г DL-аспаргиновой кислоты ацилируют 40 мл уксусного ангидрида в присутствии 40 г калиевой щелочи и 23 г 90 % гидроокиси калия в 313 мл метанола, поддерживая температуру не выше 40°С. Реакционную массу перемешивают 1 час при температуре не выше 40°С. Затем осадок отфильтровывают, промывают порциями по 10 мл метанола до нейтральной среды промывного метанола, отжимают, выгружают и сушат при 50-60°С. Получают 50-60 г (около 95 %) целевого продукта - дикалиевой соли ацетиламиносукцината.

Далее, полученное вещество анализировали методами ЯМР-спектроскопии. Условия для снятия ЯМР-спектра использовали следующие:

- ¹Н-ЯМР

- Оборудование: ЯМР-спектрометр Varian Unity Plus 400 MHz.

- Дейтерированный диметилсульфоксид (производитель -Zeochem AG).

В спектре ¹H-ЯМР присутствуют сигналы всех фрагментов молекулы целевого продукта:

1,88(s,3H,CH₃); 2,36, 2,54(dd,2H,CH₂);4,24(dd,1H,CH-NH);7,81(brs,1H,NH).

Пример 2

Сравнение условий проведения синтеза

Были проведены сравнительные эксперименты, в которых условия синтеза дикалиевой соли ацетиламиносукцината соответствовали способу Примера 1, при этом проводили варьирование соотношения количества исходных веществ и температуру проведения реакции.

Результаты представлены ниже в таблице 1.

Как следует из полученных данных, самый высокий показатель выхода целевого продукта достигался при температуре реакции до 40°С. При этом повышение температуры до 50°С резко снижало выход целевого продукта.

Кроме того, видно, что наибольший выход достигался при мольном соотношении исходных веществ аспарагиновой кислоты к уксусному ангидриду от 1:1,20 до 1:1,40.

Данные экспериментов представлены на Фиг. 1 и Фиг. 2.

Таблица 1 № п/п Кол-во Аспарагиновой кислоты (АК), г Кол-во Уксусного ангидрида (УА), г Мольное соотношение УА к АК, моль/моль Температура реакции, °С Выход, % 1 40 30,8 1,00 0-10 82,3% 2 10-20 83,8% 3 20-30 89,5% 4 30-40 93,2% 5 40-50 81,7% 6 40 36,9 1,20 0-10 83,2% 7 10-20 84,3% 8 20-30 89,5% 9 30-40 93,5% 10 40-50 81,2% 11 40 42,8 1,40 0-10 84,3% 12 10-20 86,1% 13 20-30 91,5% 14 30-40 95,3% 15 40-50 82,8% 16 40 49 1,60 0-10 84,5% 17 10-20 85,5% 18 20-30 91,1% 19 30-40 94,3% 20 40-50 82,7%

Примечание:

УА - уксусный ангидрид

АК - аспарагиновая кислота

Настоящее изобретение относится к способу получения дикалиевой соли N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты. Данный способ включает ацилирование дикалиевой соли DL-аспарагиновой кислоты уксусным ангидридом в присутствии раствора гидроокиси калия в метаноле. При этом ацилирование проводят при температуре от 30 до 40°С и мольном соотношении аспарагиновой кислоты к уксусному ангидриду 1:1,20-1,40. Технический результат - повышение выхода целевого продукта при упрощении технологии и сокращении отходов производства. 2 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ получения дикалиевой соли N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты, включающий ацилирование дикалиевой соли DL-аспарагиновой кислоты уксусным ангидридом в присутствии раствора гидроокиси калия в метаноле, отличающийся тем, что ацилирование проводят при температуре от 30 до 40°С, а мольное соотношение аспарагиновой кислоты к уксусному ангидриду составляет 1:1,20-1,40.