СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ SERD, ИМЕЮЩИХ ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛЬНЫЙ ИЛИ ПИРИДИНИЛЬНЫЙ ФРАГМЕНТ Российский патент 2024 года по МПК C07D209/16 C07D471/04 C07B37/02 C07B41/02 C07B43/04 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №63/046216, поданной 30 июня 2020 г., и включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] В настоящем документе представлены способы синтеза GDC-9545 и промежуточных соединений, относящихся к крупномасштабному производству (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амина и (R)-3-((1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1-ола.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Конденсированные трициклические соединения, содержащие замещенный фенильный или пиридинильный фрагмент, в объеме настоящего раскрытия пригодны в качестве средств, нацеливающихся на рецептор эстрогена («РЭ»).

[0004] РЭ представляет собой активируемый лигандом транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию различных биологических эффектов посредством его взаимодействия с эндогенными эстрогенами. Эндогенные эстрогены включают 17β (бета)-эстрадиол и эстроны. РЭ, как было обнаружено, имеет две изоформы, РЭ-α (альфа) и РЭ-β (бета). Эстрогены и рецепторы эстрогенов вовлечены в ряд заболеваний или состояний, таких как рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак матки, а также другие заболевания или состояния. Нацеливающиеся на РЭ-α средства имеют конкретную активность в установлении метастазирующих опухолей и приобретенной резистентности. Нацеливающиеся на РЭ-α средства раскрыты в публикации патента США под номером 2016/0175289.

[0005] Пригодные способы получения конденсированных трициклических соединений, таких как GDC-9545, содержащих замещенный фенильный или пиридинильный фрагмент, раскрыты в патенте США под номером 9980947 и публикации патента США под номером US 2020/0002331. Однако известно, что масштабирование химических процессов может приводить к неожиданным условиям, таким как, например, повышение количества примесей или сниженные выходы. Следовательно, существует необходимость в улучшенных способах синтеза GDC-9545, которые увеличивают выходы и/или снижают количество примесей. По сравнению с известными в настоящее время способами способы настоящего изобретения предпочтительно обеспечивают улучшения, например, в условиях процесса, выборе реагента, сложности необходимых типовых процессов, масштабируемости и пр.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] В настоящем документе представлены решения этих проблем и не только.

[0007] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ получения соединения формулы (II), как описано в настоящем документе, причем способ включает: (а) контакт соединения формулы (III), как описано в настоящем документе, с сульфоновой кислотой с образованием соединения формулы (IIIa), как описано в настоящем документе; (б) контакт соединения формулы (IIIa) с основанием с образованием соединения формулы (IV), как описано в настоящем документе; гидрирование соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V), как описано в настоящем документе; и контакт соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (II).

[0008] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ получения соединения формулы (II), как описано в настоящем документе, причем способ включает: (а) контакт соединения формулы (VII), как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VI), как описано в настоящем документе, с получением соединения формулы (VIIa), как описано в настоящем документе; (б) контакт соединения формулы (VIIa) с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIб), как описано в настоящем документе; контакт соединения формулы (VIIб) с 1,1'-карбонилдиимидазолом, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIв), как описано в настоящем документе; контакт соединения формулы (VIIв) с соединением формулы (VIII), как описано в настоящем документе, с получением соединения формулы (Va), как описано в настоящем документе; и контакт соединения формулы (Va) с основанием, а затем с кислотой, тем самым получая соединение формулы (II).

[0009] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ получения соединения формулы (II), как описано в настоящем документе, причем способ включает: контакт соединения формулы (V), как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VI), как описано в настоящем документе, причем соединение формулы (V) получено путем: (а) контакта соединения формулы (VIIт), как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VIII), как описано в настоящем документе, с получением соединения формулы (Vб), как описано в настоящем документе; и (б) контакта соединения формулы (Vб) с кислотой, тем самым получая соединение формулы (V).

[0010] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ получения соединения формулы (II), причем способ включает: (а) контакт аланина с соединением формулы (IX), как описано в настоящем документе, с образованием соединения формулы (XI), как описано в настоящем документе; б) контакт соединения формулы (XI) с хлорирующим средством, соединением формулы и алюмоорганическим соединением с образованием соединения формулы (Vв), как описано в настоящем документе; и (в) контакт соединения формулы (Vв) с восстанавливающим средством, тем самым образуя соединение формулы (II).

[0011] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ синтеза соединения формулы (1), причем способ включает: контакт соединения формулы (2) (синтезированного согласно любому из способов, описанных в настоящем документе) с соединением формулы (10).

[0012] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, пациенту, имеющему рак.

[0013] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака легкого, рака яичников, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака матки или рака молочной железы путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, пациенту, имеющему указанный вид рака.

[0014] В другом аспекте в настоящем документе представлены способы лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0015] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. См., например, Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989). Любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, можно использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения.

[0016] Следующие определения представлены для облегчения понимания определенных терминов, часто используемых в настоящем документе, и не предназначены для ограничения объема настоящего раскрытия. Все ссылки, на которые ссылаются в настоящем документе, включены ссылкой во всей своей полноте.

[0017] При использовании в настоящем документе термин «алкил» относится к алифатическому прямоцепочечному или с разветвленной цепью насыщенному углеводородному фрагменту с 1-20 атомами углерода (C_1-20). В конкретных вариантах осуществления алкил имеет 1-10 атомов углерода (С_1-10). В конкретных вариантах осуществления алкил имеет 1-6 атомов углерода (C_1-6). В конкретных вариантах осуществления алкил имеет 1-4 атомов углерода (С_1-4). В конкретных вариантах осуществления алкил имеет 1-3 атомов углерода (С_1-3). Алкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.

[0018] При использовании в настоящем документе термин «замещенный» относится к замене по меньшей мере одного атома водорода соединения или фрагмента на другой заместитель или фрагмент. Примеры таких заместителей включают, помимо прочего, галоген, -ОН, -CN, оксо, алкокси, алкил, алкилен, арил, гетероарил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил и гетероцикл. В одном варианте осуществления замещенный при использовании в настоящем документе может относиться к замене по меньшей мере одного атома водорода соединения или фрагмента, описанного в настоящем документе, на галоген или алкил.

[0019] При использовании в настоящем документе термин «алкокси» относится к группе формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Алкоксигруппы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Примеры алкоксифрагментов включают метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси.

[0020] При использовании в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода алкильной группы были замещены такими же или другими атомами галогена, в частности атомами фтора и/или хлора. Примеры галогеналкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил, дифторметил или трифторметил.

[0021] При использовании в настоящем документе термины «гало» и «галоген» являются взаимозаменяемыми и относится к заместителю-фтору, хлору, брому или йоду.

[0022] При использовании в настоящем документе термин «циклоалкил» означает насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический фрагмент, имеющий моно-, би- (включая мостиковые бициклические) или трициклические кольца и от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Циклоалкильный фрагмент может необязательно быть замещен одним или более заместителями. В конкретных вариантах осуществления циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода (т.е. (С₃-С₈)циклоалкил). В других конкретных вариантах осуществления циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода (т.е. (С₃-С₆)циклоалкил). Примеры циклоалкильных фрагментов включают, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и их частично ненасыщенные (циклоалкенил) производные (например циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил), бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[3.1.0]гексенил, бицикло[3.1.1]гептанил и бицикло[3.1.1]гептенил. Циклоалкильный фрагмент может быть присоединен в виде «спироциклоалкила», такого как «спироциклопропил»:

[0023] «Лечение» при использовании в настоящем документе означает облегчение, в целом или отчасти, нарушения, заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием, или замедление или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или облегчение или искоренение причины(причин) самого нарушения, заболевания или состояния. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой рак.

[0024] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, описанного в настоящем документе, способному лечить или предотвращать нарушение, заболевание или состояние или его симптомы, раскрытые в настоящем документе.

[0025] «Пациент» или «субъект» определяется в настоящем документе как включающий животных, таких как млекопитающие, включая, помимо прочего, приматы (например, люди), коровы, овцы, козы, лошади, собаки, коты, кролики, крысы, мыши, обезьяны, курицы, индюки, перепелки или морские свинки и подобные, в одном варианте осуществления млекопитающее, в другом варианте осуществления человек. В одном варианте осуществления субъектом является человек, имеющий рак или имеющий риск развития рака.

[0026] При использовании в настоящем документе термины «фрагмент» и «заместитель» относятся к атому или группе химически связанных атомов, которые присоединены к другому атому или молекуле одной или несколькими химическими связями, образуя таким образом часть молекулы.

[0027] «Неорганическая кислота» относится к кислотам, таким как, помимо прочего, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и их комбинации.

[0028] «Органическая кислота» относится к кислотам, таким как, помимо прочего: уксусная кислота; трифторуксусная кислота; фенилуксусная кислота; пропионовая кислота; стеариновая кислота; молочная кислота; аскорбиновая кислота; малеиновая кислота; гидроксималеиновая кислота; изэтионовая кислота; янтарная кислота; валериановая кислота; фумаровая кислота; малоновая кислота; пировиноградная кислота; щавелевая кислота; гликолевая кислота; салициловая кислота; масляная кислота; пальмитиновая кислота; лауриновая кислота; пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или виннокаменная кислота; цистеинсульфиновая кислота; аминокислота, такая как аспартовая кислота, глутаровая кислота или глутаминовая кислота; ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота; сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота; цистеинсульфоновая кислота; и их комбинации.

[0029] Термины «неорганическое основание» и «основание-гидроксид» используются взаимозаменяемо и относятся к основаниям, таким как, помимо прочего, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид аммония, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат калия и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления неорганическое основание представляет собой основание щелочного металла (например NaOH, KOH или LiOH).

[0030] «Органическое основание» относится к органическому соединению, содержащему один или более атомов азота и которое выступает в качестве основания. Примеры органических оснований включают, помимо прочего, основания третичных аминов. Примеры органических оснований включают, помимо прочего, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен («ДБУ»), N-метилморфолин (NMM), диизопропилэтиламин (ДИПЭА), триэтиламин (ТЭА), трет-бутоксид (например, трет-бутоксид натрия, калия, кальция или магния).

[0031] Соединения, описанные в настоящем документе, могут находиться в солевой форме, которая охватывает фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически неприемлемые соли. При использовании в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Помимо фармацевтически приемлемых солей, соединения настоящего раскрытия могут находиться в форме фармацевтически неприемлемых солей, которые могут быть пригодны в качестве промежуточных соединений для выделения или очистки указанных соединений.

[0032] Типичные кислые соли соединений настоящего раскрытия включают, помимо прочего, соли: сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, артрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глютамат, метансульфонат, «мезилат», этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может включать включение другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может быть любым органическим или неорганическим фрагментом, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в своей структуре. Случаи, где множество заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут иметь множество противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

[0033] Типичные основные соли соединений настоящего раскрытия включают, помимо прочего, неорганические соли, образованные из катионов натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Органические соли, образованные из катионов, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминные смолы.

[0034] Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Диастереомеры представляют собой стереоизомеры с противоположной конфигурацией в одном или более хиральных центрах, которые не являются энантиомерами. Стереоизомеры, несущие один или более асимметричных центров, которые не являются накладывающимися друг на друга зеркальными отображениями, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметричный центр, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметричного центра или центров и описан правилами R- и S-последовательности Кана, Ингольда и Прелога или способом, которым молекула вращается в плоскости поляризованного света и обозначается как правовращающие или левовращающие (т.е. как (+) или (-) -изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью». В некоторых вариантах осуществления соединение обогащено по меньшей мере примерно на 90% по массе одним диастереомером или энантиомером. В других вариантах осуществления соединение обогащено по меньшей мере примерно на 95%, 98% или 99% по массе одним диастереомером или энантиомером.

[0035] Некоторые соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, региоизомеры и отдельные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения.

[0036] Соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, помимо прочего, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. В некоторых случаях стереохимия не была определена или была определена приблизительно. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(-ых) центра(-ов). Приставки d и 1 или (+) и (-) применяют для обозначения направления вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. В случае заданной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Также конкретный стереоизомер может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, что может встречаться в химической реакции или процессе, когда отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений без оптической активности. Энантиомеры можно выделять из рацемической смеси путем метода хирального разделения, такого как сверхкритическая жидкостная хроматография (СЖХ). Определение конфигурации на хиральных центрах в выделенных энантиомерах может быть условным, тогда как стереохимия точно установлена, например, из данных рентгеноструктурного анализа.

[0037] В настоящем документе представлены способы получения соединений, применимых в лечении рака. Соединения формулы (I), включая соединение 1 и соединение А, представлены в качестве примера, например, в патенте США под номером 9980947 и публикации патента США под номером US 2020/0002331. Способы, описанные в настоящем документе, улучшают чистоту и выходы конечных продуктов, а также основных промежуточных соединений в их синтезе.

[0038] В настоящем документе представлены способы получения соединения формулы (II) или его соли:

где

каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный С_1-3галогеналкил, незамещенный C_1-3алкокси, -CN, незамещенный С_3-6циклоалкил или незамещенный С_3-6спироциклоалкил;

каждый R² независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный C_1-згалогеналкил или незамещенный С_1-3алкокси;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 1, 2 или 3.

[0039] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ (Р1) получения соединения формулы (II) или его соли, причем способ включает шаги:

(а) контакта соединения формулы (III) или его соли

с сульфоновой кислотой с образованием соединения формулы (IIIa) или его соли;

(б) контакта соединения формулы (IIIa) или его соли с основанием с образованием соединения формулы (IV) или его соли;

(в) гидрирования соединения формулы (IV) или его соли с образованием соединения формулы (V) или его соли; и

(г) контакта соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI);

где R^1a и R^1b являются такими, как описано в настоящем документе, тем самым образуя соединение формулы (II).

[0040] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (III) представляет собой соль формулы:

[0041] В одном таком варианте осуществления соль представляет собой мезилатную соль (MeSO₃).

[0042] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (III) имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемую соль.

[0043] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (III) имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемую соль.

[0044] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (IIIa) имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемую соль.

[0045] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (IV) имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемую соль.

[0046] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (IV) имеет формулу:

[0047] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, сульфоновая кислота представляет собой H₂SO₄ или CISO3H. В другом варианте осуществления сульфоновая кислота представляет собой H₂SO₄. В еще одном варианте осуществления сульфоновая кислота представляет собой ClSO₃H.

[0048] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, основание представляет собой основание-гидроксид щелочного металла. В одном варианте осуществления основание представляет собой основание-гидроксид. В одном варианте осуществления основание представляет собой KOH, NaOH или LiOH. В одном предпочтительном варианте осуществления основание представляет собой NaOH или KOH. В одном варианте осуществления основание представляет собой NaOH.

[0049] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, гидрирование шага (в) проводится с помощью катализатора, содержащего Pd, Pt или Ni. В одном таком варианте осуществления катализатор представляет собой Pd/C, Pt/C или Ni Ренея. В другом таком варианте осуществления катализатор представляет собой катализатор на основе Pd, выбранный из группы, состоящей из Pd(OH)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(TOK)₂, [Ра(аллил)Cl]₂, [Pd(цинаммил)Cl]₂ и (η3-аллил)(η5-циклопентадиенил)палладия (II). В одном варианте осуществления катализатор на основе Pd представляет собой Pd(OH)₂.

[0050] В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, гидрирование шага (в) проводится с помощью гидрирования с каталитическим переносом в присутствии изопропанола, муравьиной кислоты, формиата или аммония.

[0051] В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (V) имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемую соль.

[0052] В другом таком варианте осуществления способа Р1 соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (3*); соединение формулы (IIIa) представляет собой соединение формулы (3а); соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (4); и соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (5).

[0053] В другом таком варианте осуществления способа Р1 соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (3ю*); соединение формулы (IIIa) представляет собой соединение формулы (3а1); соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (4а); и соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (5ю).

[0054] В другом таком варианте осуществления способа Р1 соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (3я*); соединение формулы (IIIa) представляет собой соединение формулы (3а2); соединение

формулы (IV) представляет собой соединение формулы (4б); и соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (5я).

[0055] В другом таком варианте осуществления способа Р1 соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (3аа*); соединение формулы (IIIa) представляет собой соединение формулы (3а3); соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (4в); и соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (5аа).

[0056] В настоящем документе дополнительно представлен способ (Р2) получения соединения формулы (II), причем способ включает:

(а) контакт соединения формулы (VII) или его стереоизомера или соли,

где каждый Z независимо представляет собой С_1-3алкил или фенил, с соединением формулы (VI):

где R^1a и R^1b являются такими, как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIa) или его соль;

(б) контакт соединения формулы (VIIa) или его стереоизомера или соли с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIб) или его соль;

(в) контакт соединения формулы (VIIб) или его стереоизомера или соли с 1,1'-карбонилдиимидазолом, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIв) или его соль;

(г) контакт соединения формулы (VIIв) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VIII) или его солью,

где R² и m являются такими, как описано в настоящем документе, с получением соединения формулы (Va) или его соли; и

(д) контакт соединения формулы (Va) или его стереоизомера или соли с основанием, а затем кислотой, тем самым получая соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.

[0057] В одном варианте осуществления способа, описанного в настоящем документе, R² представляет собой галоген, и m равно 1. В другом варианте осуществления R² представляет собой F, и m равно 1. В одном предпочтительном варианте осуществления m равно 0.

[0058] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, шаг (а) дополнительно включает снятие защитных групп с соединения формулы (VIIт) или его стереоизомера или соли для получения соединения формулы (VII) или его соли.

[0059] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Va) имеет формулу:

или его соль.

[0060] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Va) имеет формулу:

или его соль.

[0061] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, каждый Z независимо представляет собой С_1-4алкил. В другом варианте осуществления каждый Z представляет собой метил, каждый Z представляет собой этил, каждый Z представляет собой изопропил, или где SiZ₃ представляет собой Si(PhMe₂) или Si(t-BuMe₂). В другом варианте осуществления каждый Z представляет собой этил.

[0062] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VII) имеет формулу:

или его соль.

[0063] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VIIa) имеет формулу:

или его соль.

[0064] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VIIб) имеет формулу:

или его соль.

[0065] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VIIв) имеет формулу:

или его соль.

[0066] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VIII) имеет формулу:

или его соль.

[0067] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, кислота шага (б) представляет собой неорганическую кислоту. В одном таком варианте осуществления кислота представляет собой H₂SO₄.

[0068] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, основание шага (д) представляет собой неорганическое основание, такое как NaOH, KOH или LiOH. В одном таком варианте осуществления основание шага (д) представляет собой LiOH. В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, кислота шага (д) представляет собой неорганическую кислоту. В одном таком варианте осуществления кислота представляет собой HCl.

[0069] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, шаг (г) дополнительно включает палладиевый катализатор. В одном таком варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой Pd(dppf)Cl₂⋅ДХМ. В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, кислота представляет собой НС1.

[0070] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, способ включает синтез соединения формулы (2) или его соли, причем способ включает:

(а) контакт соединения формулы (7) или его соли с соединением формулы (6) с получением соединения формулы (7а) или его соли;

(б) контакт соединения формулы (7а) или его соли с кислотой, как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (7б) или его соль;

(в) контакт соединения формулы (7б) или его соли с 1,1'-карбонилдиимидазолом, тем самым синтезируя соединение формулы (7в) или его соль;

(г) контакт соединения формулы (7в) или его соли с соединением формулы (8) или его соли в присутствии Pd катализатора, описанного в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (5а) или его соль; и

(д) контакт соединения формулы (5а) или его соли с основанием, как описано в настоящем документе, а затем кислотой, как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (2) или его соль.

[0071] В настоящем документе дополнительно представлен способ (Р3) получения соединения формулы (II) или его соли, причем способ включает контакт соединения формулы (V):

или его соли,

где R² и m являются такими, как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VI):

где R^1a и R^1b являются такими, как описано в настоящем документе, и причем соединение формулы (V) или его соль получено путем:

(а) контакта соединения формулы (VIIт):

или его стереоизомера или соли, где каждый Z является таким, как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VIII):

или его солью, тем самым синтезируя соединение формулы (Vб); и

(б) контакта соединения формулы (Vб) или его стереоизомера или соли с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (V) или его соль.

[0072] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, каждый Z представляет собой этил. В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, m равно 0. В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, кислота шага 6 представляет собой неорганическую кислоту. В одном таком варианте осуществления кислота представляет собой HCl.

[0073] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIт) имеет формулу:

[0074] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, шаг (а) дополнительно включает палладиевый катализатор. В одном таком варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой Pd(dppf)Cl₂⋅ДХМ.

[0075] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Vб) имеет формулу:

или его соль.

[0076] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Vб) имеет формулу:

или его соль.

[0077] В одном варианте осуществления способа (P1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу:

стереоизомер.

[0078] В одном варианте осуществления способа (P1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу (6), (6а) или (6б). В одном варианте осуществления способа (P1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу (6в), (6г) или (6д). В одном варианте осуществления способа (P1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу (6е), (6ж), (6и), (6к) или (6л). В одном варианте осуществления способа (Р1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу (6).

[0079] В настоящем документе дополнительно представлен способ (Р4) получения соединения формулы (II) или его соли, причем способ включает шаги:

(а) контакта аланина с соединением формулы (IX):

где R^1a, R^1b и n являются такими, как описано в настоящем документе, с образованием соединения формулы (XI):

или его соли,

(б) контакта соединения формулы (XI) или его соли с (i) хлорирующим

средством, (ii) соединением формулы где R² и m являются такими, как описано в настоящем документе, и (iii) алюмоорганическим соединением с образованием соединения формулы (Vв):

или его соли, и

(в) контакта соединения формулы (Vв) или его соли с восстанавливающим средством, тем самым получая соединение формулы (II) или его соль.

[0080] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, алюмоорганическое соединение имеет формулу X3AI, где X независимо представляет собой Cl или С_1-4алкил. В одном таком варианте осуществления X независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил. В другом варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, алюмоорганическое соединение представляет собой триметилалюминий, триэтилалюминий, триизобутилалюминий, хлорид диметилалюминия, хлорид диэтилалюминия или дихлорид этилалюминия. В одном таком варианте осуществления алюмоорганическое соединение представляет собой триметилалюминий.

[0081] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, восстанавливающее средство представляет собой алюмогидрид натрия или бис(2-метоксиэтокси)диалюмогидрид натрия. В одном таком варианте осуществления восстанавливающее средство представляет собой алюмогидрид натрия. В одном таком варианте осуществления восстанавливающее средство представляет собой алюмогидрид натрия в присутствии метанола.

[0082] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, хлорирующее средство представляет собой SOCl₂, метилхлорформиат, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат, пивалоилхлорид или оксалилхлорид. В одном таком варианте осуществления хлорирующее средство представляет собой оксалилхлорид. В другом таком варианте осуществления хлорирующее средство представляет собой оксалилхлорид в присутствии N-формилпирролидина или N,N-диметилформамида.

[0083] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, соединение формулы (IX) имеет формулу:

или его соль.

[0084] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, соединение формулы (XI) имеет формулу:

или его соль.

[0085] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, индол шага б) имеет формулу:

или его соль.

[0086] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Vв) имеет формулу:

или его соль.

[0087] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный С_1-3галогеналкил или незамещенный С_1-3алкокси.

[0088] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген или незамещенный С_1-3алкил.

[0089] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a и R^1b независимо представляют собой водород, галоген, циано, незамещенный С_1-3алкил или циклопропил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a и R^1b независимо представляют собой водород, галоген или метил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a представляет собой водород, и R^1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил. В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a представляет собой водород, и R^1b представляет собой галоген. В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a представляет собой водород, и R^1b представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a представляет собой метил, и R^1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a представляет собой галоген, и R^1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил.

[0090] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a и R^1b независимо представляют собой галоген или метил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a представляет собой галоген, и R^1b представляет собой метил. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a представляет собой галоген, и R^1b представляет собой галоген. В предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R^1a и R^1b представляют собой F.

[0091] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный С_1-3галогеналкил или незамещенный С_1-3алкокси.

[0092] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый из R^1a и R^1b представляет собой незамещенный С_3-6циклоалкил или незамещенный С_3-6спироциклоалкил. В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R² представляет собой галоген, и m равно 1.

[0093] В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, m равно 0.

[0094] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый R² независимо представляет собой галоген или незамещенный С_1-3алкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R² представляет собой галоген, или C_1-3алкил, и m равно 1.

[0095] В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый R независимо представляет собой незамещенный С_1-3галогеналкил или незамещенный С_1-3алкокси.

[0096] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 1 или 2. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 3. В одном таком варианте осуществления, n равно 3, где каждый R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген, метил, циано или циклопропил. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 3, где каждый R^1a и R^1b независимо представляет собой водород или галоген. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 3, где каждый R^1a и R^1b независимо представляет собой водород или метил. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 3, где каждый R^1a и R^1b независимо представляет собой водород или циклопропил.

[0097] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II), полученное согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемую соль.

[0098] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль, полученные согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу (2), (2а) или (2б). В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II), полученное согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу (2в) или (2г). В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль, полученные согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу (2д) или (2е). В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль, полученные согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу (2ж).

[0099] В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль, полученные согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу:

или его соль.

[0100] В одном варианте осуществления соединение формулы (2) получено согласно способу Р1, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления соединение формулы (2) получено согласно способу Р2, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления соединение формулы (2) получено согласно способу Р3, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления соединение формулы (2) получено согласно способу Р4, как описано в настоящем документе.

[0101] В настоящем документе дополнительно представлен способ (Р5) получения соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли,

где R^1a, R^1b и n являются такими, как описано в настоящем документе,

причем способ включает: контакт соединения формулы (II) или его стереоизомера или соли, полученных согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе, или его соли, как описано в настоящем документе, с соединением формулы (X):

или его стереоизомером или солью, где

кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;

каждый R³ независимо представляет собой водород, галоген или С_1-3алкил;

R⁴ представляет собой галоген или -CN; и

р равно 1 или 2.

[0102] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, способ дополнительно включает присутствие виннокаменной кислоты.

[0103] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X имеет формулу:

[0104] В одном таком варианте осуществления его соль представляет собой соль-тартрат.

[0105] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X или его соль имеет формулу (10), (10а) или (10б). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X или его соль имеет формулу (10в), (10г) или (10д). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X или его соль имеет формулу (10е)-(10п). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X или его соль имеет формулу (10р)-(10э).

[0106] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0107] В одном таком варианте осуществления его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль-тартрат.

[0108] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1), (1а), (1б) или (1г). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1в) или (1д)-(1л). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1м). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1н)-(1р). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1с)-(1ц). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (1ш). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1щ)-(1я).

[0109] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) имеет формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0110] В другом варианте осуществления соединение формулы (I) имеет формулу:

[0111] В другом аспекте настоящем документе представлен способ (Р6) синтеза соединения с формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает:

(а) контакт соединения формулы (2) или его соли,

где соединение формулы (2) синтезируется согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе;

(б) с соединением формулы (10) или его солью,

тем самым получая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

[0112] В одном предпочтительном варианте осуществления способа (Р6), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получали, используя способ Р2 или Р3.

[0113] В другом аспекте настоящем документе представлен способ (Р7) синтеза соединения с формулой (А):

причем способ включает:

(а) контакт соединения формулы (2):

или его соли, где соединение формулы (2) или его соль синтезируется согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе;

(б) с соединением формулы (10) или его солью в присутствии виннокаменной кислоты,

тем самым получая соединение формулы (А).

[0114] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в настоящем документе, шаг (б) включает EtOH. В одном таком варианте осуществления реакция происходит при приблизительно 70°С.

[0115] В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу Р1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу Р2 или Р3, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу или Р1, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу или Р2, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу или Р3, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу или Р4, как описано в настоящем документе.

[0116] В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (6) получено путем:

(а) контакта соединения формулы (12а) (12а) с H₂SO₄ с получением соединения формулы (12б);

(б) восстановления соединения формулы (12б) с получением соединения формулы (12в);

(в) циклизации соединения формулы в присутствии SOCl₂ с получением соединения формулы (12 г); и

(г) контакта соединения формулы (12г) с FeCl₃, NaOCl и основанием, тем самым получая соединение формулы (6).

[0117] В одном таком варианте осуществления основание шага (г) представляет собой NaOH, KOH или LiOH. В одном таком варианте осуществления основание шага (г) представляет собой NaOH. В одном варианте осуществления шаг (г) проводится в ДХМ и воде.

[0118] В другом варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, способы независимо дополнительно включают перекристаллизацию согласно схеме А или Б ниже:

[0119] Схема А:

[0120] Схема Б:

[0121] Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, синтезированные согласно любым способам, описанным в настоящем документе, можно вводить в эффективном количестве (например, количестве, как описано в настоящем документе) для лечения рака.

[0122] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, пациенту, имеющему рак. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1) или формулы (А).

[0123] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака легкого, рака яичников, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака матки или рака молочной железы путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, пациенту, имеющему указанный вид ракапациенту, имеющему указанный вид рака. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак яичников или рак эндометрия. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы.

[0124] В настоящем документе дополнительно представлены способы лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе. В одном таком варианте осуществления соединение представляет собой соединение (1) или соединение (А), как описано в настоящем документе.

[0125] Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любым способам, описанным в настоящем документе, можно использовать в производстве лекарственного средства для применения в лечении рака молочной железы, как описано в настоящем документе.

[0126] Способы лечения рака молочной железы, представленные в настоящем документе, включают лечение, при котором рак молочной железы может быть позитивным к рецепторам гормонов раком молочной железы (например, РЭ+ рак молочной железы), HER2-позитивным раком молочной железы, HER2-негативным раком молочной железы или трижды негативным раком молочной железы (TNBC).

[0127] В одном варианте осуществления рак молочной железы представляет собой HER2-негативный рак молочной железы. HER2-негативный рак молочной железы можно определять в настоящем документе как, например, показатель IHC HER2 0 или 1+, или показатель IHC 2+, сопровождающийся отрицательной флюоресценцией, хромогенный, или тестом на гибридизацию серебра in situ, показывающим отсутствие амплификации HER2-гена, или отношение HER2/CEP17 < 2,0, или местных клинических протоколов. В одном варианте осуществления рак молочной железы представляет собой РЭ+/HER2-рак молочной железы. Рак молочной железы может быть на стадии 0, I, II, III или IV, как понятно в уровне техники.

[0128] В другом варианте осуществления рак молочной железы представляет собой локально распространенный или метастазирующий рак молочной железы (mBC).

[0129] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить как компонент вспомогательной терапии. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить как компонент неоадъювантной терапии.

[0130] Пациенты с раком молочной железы, описанные в настоящем документе, могут быть предклимактерическими перед лечением с помощью соединения или твердой формы, как описано в настоящем документе. Пациенты с раком молочной железы, описанные в настоящем документе, могут быть постклимактерическими перед лечением с помощью соединения или твердой формы, как описано в настоящем документе.

[0131] Способы, представленные в настоящем документе, включают введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соль, синтезированных согласно любым способам, описанным в настоящем документе, пациенту в количестве, указанном в настоящем документе. Эффективное количество может быть, например, количеством приблизительно 10 мг, 30 мг, 50 мг, 90 мг, 100 мг, 125 мг или 250 мг. В одном варианте осуществления способов, представленных в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится перорально. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в виде таблетки (например, таблетки с покрытием или без покрытия). В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в виде капсулы. Таким образом, в настоящем документе представлены композиции, подходящие для введения пациенту с раком молочной железы, где такие композиции содержат количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, приблизительно 10 мг, 30 мг, 50 мг, 90 мг, 100 мг, 125 мг или 250 мг в таблетке или капсуле, как указано в настоящем документе.

[0132] Системная химиотерапия рассматривается как стандарт лечения (SOC) для пациентов с mBC, хотя никакого стандартного режима или последовательности не существует. Пациенты из способов, описанных в настоящем документе, могли иметь предыдущее лечение с помощью одного или более противораковых средств или лучевой терапии. Например, в одном варианте осуществления пациент мог ранее лечиться (например, с помощью 1-линейной, 2-линейной, 3-линейной или более линейной терапии) доксорубицином, пэгилированным липосомным доксорубицином, эпирубицином, паклитакселем, связанным альбумином паклитакселем, доцетакселем, 5-фторурацилом, циклофосфамидом, цисплатином, карбоплатином, винорелбином, капецитабином, гемцитабином, иксабепилоном, эрибулином, олапарибом, метотрексатом, анастрозолом, эксеместаном, торемифеном, летрозолом, тамоксифеном, 4-гидрокситамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном, триоксифеном, кеоксифеном, флутамидом, нилутамидом, бикалутамидом, лапатинибом, винбластином, гозерелином, лейпролидом, пегфилграстимом, филграстимом или венетоклаксом.

[0133] В другом варианте осуществления пациент мог ранее лечиться (например, с помощью 1-линейной, 2-линейной, 3-линейной или более линейной терапии) ингибитором АКТ, ингибитором CDK4/6, ингибитором PARP или ингибитором ароматазы. В одном варианте осуществления ингибитор АКТ представляет собой ипатасертиб (GDC-0068). В одном варианте осуществления ингибитор CDK4/6 представляет собой абемациклиб, рибоциклиб или пальбоциклиб. В некоторых случаях пациент мог ранее лечиться с помощью: (1) абемациклиба, рибоциклиба или пальбоциклиба; (2) ипатасертиба; (3) эверолимуса или фулвестранта; (4) эмтанзина трастузумаба, трастузумаба, пертузумаба или атезолизумаба или (5) алемтузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, панитумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба или их комбинации. Пациенты, описанные в настоящем документе, могли иметь хирургическое вмешательство перед лечением с помощью соединения (А) или его твердой формы.

[0134] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, пациент, описанный в настоящем документе, мог подвергаться хирургическому вмешательству, такому как, например, хирургическая операция, которая является сохраняющей молочную железу (т.е. лампэктомия, которая направлена на удаление первичной опухоли с границей), или более обширной (т.е. мастэктомия, которая нацелена на полное удаление всей ткани молочной железы) перед введением комбинированной терапии, описанной в настоящем документе. В другом варианте осуществления пациент, описанный в настоящем документе, мог подвергаться хирургическому вмешательству после лечения с помощью комбинированной терапии, описанной в настоящем документе.

[0135] Лучевую терапию также использовали после хирургического вмешательства в отношении молочной железы/стенки грудной клетки и/или региональных лимфатических узлов, с целью уничтожения микроскопических раковых клеток, оставшихся после хирургического вмешательства. В случае сохраняющей молочную железу операции облучение проводят в отношении оставшейся ткани молочной железы и иногда в отношении региональных лимфатических узлов (включая подмышечные лимфатические узлы). В случае мастэктомии облучение все еще можно проводить, если есть факторы, которые прогнозируют повышенный риск локального рецидива. В некоторых вариантах осуществления способов, представленных в настоящем документе, пациент, описанный в настоящем документе, мог получать лучевую терапию перед введением комбинированной терапии, описанной в настоящем документе. В других вариантах осуществления способов, представленных в настоящем документе, пациент, описанный в настоящем документе, мог получать лучевую терапию после введения комбинированной терапии, описанной в настоящем документе.

[0136] В другом варианте осуществления пациент в настоящем документе может быть резистентным к одной или более противораковым терапиям. Например, пациент в настоящем документе может быть резистентным к ингибиторам ароматазы. В другом примере пациент в настоящем документе может быть резистентным к селективному разрушителю рецептора эстрогена (SERD), такому как, например, фулвестрант. В еще одном примере пациент может быть резистентным к одной или более терапиям препаратами желез внутренней секреции, таким как кломифен, торемифен, ралоксифен, анордрин, базедоксифен, бропарестрол, циклофенил, лазофоксифен, ормелоксифен, аколбифен, элацестрант, бриланестрант, кломифеноксид, дролоксифен, этацстил или оспемифен. В другом варианте осуществления пациент может быть резистентным к абемациклибу, анастрозолу, эксеместану, фулвестранту, госеренлину, летрозолу, лейпрорелину, мегестролу, палбоциклибу, тамоксифену или торемифену. В другом примере пациент может быть резистентным к лечению с помощью эмтанзина трастузумаба, трастузумаба, пертузумаба, атезолизумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, авелумаба или ниволумаба.

[0137] Также в настоящем документе представлены способы лечения ER+, HER2- laBC или mBC у пациента, имеющего такой вид рака. В одном варианте осуществления способы включают лечение ER+, HER2- laBC или mBC у пациента, имеющего такой вид рака, путем введения пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в течение 28-дневного цикла.

[0138] Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, также можно использовать в способах, включающих ингибирование РЭ-альфа у пациента. Такие способы включают введение количества такого соединения пациенту.

[0139] Соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить в комбинации с одним или более противораковыми средствами. Введение «в комбинации», как указано в настоящем документе, включает последовательное введение (в любом порядке) соединения, описанного в настоящем документе, и одной или более противораковых терапий, а также одновременное введение. Следовательно, в настоящем документе представлены способы лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, причем такие способы включают введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более дополнительными противораковыми терапиями. В одном варианте осуществления противораковая терапия содержит доксорубицин, пэгилированный липосомный доксорубицин, эпирубицин, паклитаксел, связанный альбумином паклитаксел, доцетаксел, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, карбоплатин, винорелбин, капецитабин, гемцитабин, иксабепилон, эрибулин, олапариб, метотрексат, анастрозол, эксеместан, торемифен, летрозол, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, триоксифен, кеоксифен, флутамид, нилутамид, бикалутамид, лапатиниб, винбластин, гозерелин, лейпролид, пегфилграстим, филграстим или венетоклакс.

[0140] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с доксорубицином, пэгилированным липосомным доксорубицином, эпирубицином, паклитакселом, связанным альбумином паклитакселом, доцетакселом, 5-фторурацилом, циклофосфамидом, цисплатином, карбоплатином, винорелбином, капецитабином, гемцитабином, иксабепилоном, эрибулином, олапарибом, метотрексатом, анастрозолом, эксеместаном, торемифеном, летрозолом, тамоксифеном, 4-гидрокситамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном, триоксифеном, кеоксифеном, флутамидом, нилутамидом, бикалутамидом, лапатинибом, винбластином, гозерелином, лейпролидом, пегфилграстимом, филграстимом или венетоклаксом.

[0141] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с паклитакселом, связанным альбумином паклитакселом, метотрексатом, анастрозолом, эксеместаном, торемифеном, летрозолом, тамоксифеном, 4-гидрокситамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном, триоксифеном, кеоксифеном или венетоклаксом. В еще одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с фулвестрантом, паклитакселом, связанным альбумином паклитакселом, кломифеном, торемифеном, ралоксифеном, анордрином, базедоксифеном, бропарестролом, циклофенилом, лазофоксифеном, ормелоксифеном, аколбифеном, элацестрантом, бриланестрантом, кломифеноксидом, дролоксифеном, этакстилом или оспемифеном.

[0142] В еще одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с ингибитором CDK4/6, ингибитором PARP или ингибитором ароматазы.

[0143] В дополнительном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, причем способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с ингибитором CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 представляет собой абемациклиб, рибоциклиб или палбоциклиб. В одном варианте осуществления способ включает введение соединения (А) в комбинации с палбоциклибом. В еще одном варианте осуществления способ включает введение соединения (А) в комбинации с абемациклибом или рибоциклибом. В другом аспекте в настоящем документе представлен набор, содержащий (i) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе; (ii) ингибитор CDK4/6 (например, палбоциклиб) во второй стандартной лекарственной форме и контейнер, содержащий каждую лекарственную форму.

[0144] Доза абемациклиба может составлять от 50 мг до 500 мг ежедневно, или от 150 мг до 450 мг ежедневно, и дозирование может быть ежедневным в течение 28-дневных циклов или менее чем 28 дней на 28-дневные циклы, например, 21 день на 28-дневный цикл, или 14 дней на 28-дневный цикл, или 7 дней на 28-дневные циклы. В одном варианте осуществления абемациклиб дозируется раз в день или предпочтительно два раза в день, если дозирование является пероральным. В случае дозирования два раза в день прием доз можно разделять 4 часами. 8 часами или 12 часами. В некоторых вариантах осуществления абемациклиб дозируется в 150 мг перорально два раза в день, где каждая доза вводится через приблизительно 12 часов. В некоторых вариантах осуществления доза абемациклиба вводится согласно листку-вкладышу в упаковке.

[0145] Доза рибоциклиба может составлять от 200 мг до 1000 мг ежедневно; или от 250 мг до 750 мг ежедневно, и дозирование может быть ежедневным в течение 28-дневных циклов или менее чем 28 дней на 28-дневные циклы, например, 21 день на 28-дневный цикл, или 14 дней на 28-дневный цикл, или 7 дней на 28-дневные циклы. В одном варианте осуществления рибоциклиб дозируется раз в день, где дозирование является пероральным. В некоторых вариантах осуществления доза рибоциклиба вводится согласно листку-вкладышу в упаковке.

[0146] Доза палбоциклиба может составлять от 25 мг до 250 мг ежедневно, или от 50 мг до 125 мг ежедневно, или от 75 мг до 125 мг ежедневно, или от 75 мг ежедневно до 100 мг ежедневно, или 125 мг ежедневно. Дозирование может быть ежедневным в течение 28-дневных циклов или менее чем 28 дней на 28-дневные циклы, например, 21 день на 28-дневный цикл, или 14 дней на 28-дневный цикл, или 7 дней на 28-дневные циклы. В одном варианте осуществления палбоциклиб дозируется раз в день, где дозирование является пероральным. В некоторых вариантах осуществления доза палбоциклиба вводится согласно листку-вкладышу в упаковке.

[0147] В настоящем документе дополнительно представлен способ лечения РЭ+, HER2- laBC или mBC у пациента, имеющего такой вид рака, причем способ включает введение пациенту комбинированной терапии, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, и палбоциклиб, причем указанная комбинированная терапия вводится в течение одного или более 28-дневных циклов.

[0148] В настоящем документе также дополнительно представлен способ лечения РЭ+, HER2- laBC или mBC у пациента, имеющего такой вид рака, причем способ включает введение пациенту комбинированной терапии, описанной в настоящем документе, включающий режим дозирования, включающий: (i) введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, 1р/д в 1-28 день первого 28-дневного цикла и (ii) введение палбоциклиба 1р/д в 1-21 день первого 28-дневного цикла.

[0149] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в виде фиксированной дозы или 1р/д введения. В другом таком варианте осуществления введение является пероральным (ПО), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, составлено в виде таблетки или капсулы. В другом таком варианте осуществления такое соединение вводится в количестве приблизительно 1 мг-100 мг, 1 мг-50 мг, 1 мг-30 мг, 10 мг-100 мг, 10 мг-50 мг или 10 мг-30 мг 1р/д. В другом таком варианте осуществления такое соединение вводится в количестве приблизительно 10, 30, 50 или 100 мг. В еще одном таком варианте осуществления палбоциклиб вводится согласно листку вкладышу в упаковке. В предпочтительном варианте осуществления палбоциклиб вводится в количестве 125 мг.

[0150] Способы лечения рака молочной железы, представленные в настоящем документе, могут включать введение комбинированной терапии, описанной в настоящем документе, как часть режима дозирования. В одном варианте осуществления режим дозирования включает один или более циклов. В другом варианте осуществления режим дозирования включает по меньшей мере 2 цикла. В другом аспекте в настоящем документе представлен режим дозирования, который включает 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 или 72 цикла. В еще одном варианте осуществления режим дозирования включает приблизительно 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18 или 2-12 цикла.

[0151] В другом аспекте в настоящем документе представлены способы, описанные в настоящем документе, которые включают введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с ингибитором ароматазы (ИА), где ИА представляет собой летрозол, анастрозол, эксеместан или тестолактон.

[0152] В еще одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с иммунотерапией против рака (например, антителом). В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в комбинации с эмтанзином, трастузумабом, пертузумабом, атезолизумабом, пембролизумабом, дурвалумабом, авелумабом или ниволумабом, или их комбинацией. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в комбинации с иммунотерапией против рака, содержащей ингибитор PD-1 или PD-L1, где иммунотерапия против рака представляет собой атезолизумаб, пембролизумаб или ниволумаб.

[0153] В настоящем документе также представлены способы ингибирования роста опухоли или получения регрессии опухоли у пациента, описанного в настоящем документе, путем введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе. В одном таком варианте осуществления способ включает введение второго средства, такого как палбоциклиб.

[0154] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ получения или улучшения регрессии опухоли у пациента с mBC, описанным в настоящем документе, путем введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе. В одном таком варианте осуществления способ включает введение второго средства, такого как палбоциклиб.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ

[0155] Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить, например, перорально, внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутрикожно, чрескожно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриочагово, внутричерепно, внутрисуставно, внутрь предстательной железы, внутриплеврально, интратрахеально, интратекально, интраназально, интравагинально, ректально, местно, внутрь опухоли, перитонеально, субконъюнктивально, интравезикулярно, мукозально, интраперикардиально, внутрипупочно, внутриглазно, интраорбитально, в стекловидное тело (например, путем инъекции в стекловидное тело), с помощью глазных капель, местно, трансдермально, парентерально, ингаляцией, инъекцией, имплантацией, инфузией, непрерывной инфузией, локальной перфузией, непосредственно омывающей клетки-мишени, с помощью катетера, зонда, в кремах или в липидных композициях. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно составлять в фармацевтические композиции, как представлено в настоящем документе, подходящие для перорального введения. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить внутримышечно. В одном предпочтительном варианте осуществления соединение представляет собой соединение (А).

[0156] В одном варианте осуществления соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводятся как фармацевтические композиции, способные вводиться субъекту перорально или парентерально. Фармацевтические композиции соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно получать как пероральные лекарственные формы, такие как, например, капсулы, микрокапсулы, таблетки (таблетки с покрытием и без покрытия), гранулы, порошки, пилюли или суппозитории. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно составлять для местного или парентерального применения, где соединение растворяется или иным образом суспендируется в растворе, подходящем для инъекций, суспензий, сиропов, кремов, мазей, гелей, спреев, растворов и эмульсий. В одном предпочтительном варианте осуществления соединение представляет собой соединение (А).

[0157] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержат одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как, помимо прочего: сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтилен гликоль (ПЭГ), крахмал, бикарбонат натрия, цитрат кальция, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен, пропилпарабен, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота, поливинилпирролидон, стеарат алюминия, вода и какао-масло. Применения в качестве, например, разбавителей, связующих, смазывающих веществ и разрыхлителей таких вспомогательных веществ хорошо известно в данной области.

[0158] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержат эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе. Доза соединения (например, соединения (А)), описанного в настоящем документе, может быть мерой конкретного количества соединения (например, стандартным дозируемым количеством) или может быть измерена в зависимости от, например, веса тела пациента. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем документе, вводится в количестве, эквивалентном приблизительно 0,1, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 50, 75, 100, 200 или 250 мг/кг. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) (например, соединение (А)) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг; от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг; от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг; от приблизительно 3 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг; от приблизительно 8 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг или от приблизительно 15 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве менее чем приблизительно 100 мг/кг, менее чем приблизительно 50 мг/кг, менее чем приблизительно 30 мг/кг, менее чем приблизительно 10 мг/кг или менее чем приблизительно 1 мг/кг.

[0159] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 150 или 250 мг. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 10 мг. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 30 мг. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 90 мг. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в предписанном выше количестве один раз в день (1р/д).

[0160] В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг; от приблизительно 10 мг до приблизительно 30 мг; от приблизительно 10 мг до приблизительно 90 мг; от приблизительно 30 мг до приблизительно 90 мг или от приблизительно 90 мг до приблизительно 250 мг. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 1, 10, 30, 50, 90, 100 или 150 мг. Дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединение (А)), синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно обеспечивать в виде однократной дозы (например, одной таблетки или капсулы с заданной величиной дозировки) или можно обеспечивать в виде множества доз, которые дают в течение периода времени (например, 2 или более таблеток или капсул, равных величине дозировки). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение (1) или соединение (А).

[0161] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить раз в день (1р/д); дважды в день (2р/д), трижды в день (3р/д), через день (к2д), каждые три дня (к3д) или раз в неделю. Кроме того, дозы фармацевтических композиций, представленных в настоящем документе, содержащих соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить перед приемом пищи (ас), после приема пищи (рс) или во время приема пищи. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводят 1р/д в течение периода лечения (периода времени, когда лекарственное средство вводится пациенту, описанному в настоящем документе) с последующим периодом отдыха (периодом времени, когда лекарственное средство не вводится пациенту, описанному в настоящем документе). Периоды отдыха могут включать введение противораковых средств, отличных от соединения, описанного в настоящем документе. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, составляют для перорального введения, как представлено в настоящем документе, и вводят 1р/д в течение 20-28 дней с последующим периодом отдыха в 3-10 дней. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится 1р/д без периода отдыха.

[0162] Предпочтительно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, составляется для перорального введения. Пероральное введение может способствовать соблюдению режима приема соединения пациентом (например, составленного в виде фармацевтической композиции), тем самым повышая соблюдение режима и эффективность. Пероральные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, включают, помимо прочего, таблетки (например, с покрытием, без покрытия и жевательные) и капсулы (например, твердые желатиновые капсулы, мягкие желатиновые капсулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой капсулы и капсулы с замедленным высвобождением). Таблетки можно получать прямым прессованием, влажной грануляцией или сухой грануляцией. Пероральные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно составлять, как понятно в данной области для замедленного или длительного высвобождения.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0163] Ниже представлены типичные варианты осуществления настоящего изобретения, описанного в настоящем документе.

[0164] Вариант осуществления №1. Способ получения соединения формулы (II):

или его стереоизомера или соли;

где каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный С_1-3галогеналкил, незамещенный С_1-3алкокси, -CN, незамещенный С_3-6циклоалкил или незамещенный С_3-6спироциклоалкил;

каждый R² независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный С_1-3галогеналкил или незамещенный С_1-3алкокси;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 1, 2 или 3; причем способ включает:

(а) контакт соединения формулы (III) или его стереоизомера или соли

с сульфоновой кислотой с образованием соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли;

(б) контакт соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли с основанием с образованием соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли;

(в) гидрирование соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли с образованием соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли; и

(г) контакт соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI):

тем самым образуя соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.

[0165] Вариант осуществления 1а. Способ по варианту осуществления 1, в котором соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III*).

[0166] Вариант осуществления 16. Способ по варианту осуществления 1 или 1а, в котором соединение формулы (III*) представляет собой соединение формулы (3*, 3ю*, 3я* или 3аа*).

[0167] Вариант осуществления №2. Способ по варианту осуществления 1, 1а или 16, в котором сульфоновая кислота представляет собой H₂SO₄ или ClSO₃H.

[0168] Вариант осуществления №3. Способ по варианту осуществления 1, 1а или 16, в котором основание представляет собой основание-гидроксид.

[0169] Вариант осуществления №4. Способ по варианту осуществления 3, в котором основание представляет собой KOH, NaOH или LiOH.

[0170] Вариант осуществления №5. Способ по любому из вариантов осуществления 1-4, в котором гидрирование проводится с помощью катализатора, содержащего Pd, Pt или Ni.

[0171] Вариант осуществления №6. Способ по варианту осуществления 5, в котором катализатор представляет собой Pd/C, Pt/C или Ni Ренея.

[0172] Вариант осуществления №7. Способ по любому из вариантов осуществления 1-4, в котором гидрирование проводится с помощью гидрирования с каталитическим переносом в присутствии изопропанола, муравьиной кислоты, формиата или аммония.

[0173] Вариант осуществления №8. Способ получения соединения формулы (II):

или его стереоизомера или соли;

где каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный С_1-3галогеналкил, незамещенный С_1-3алкокси, -CN, незамещенный С_3-6циклоалкил или незамещенный С_3-6спироциклоалкил;

каждый R² независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, С_1-3алкил или С_1-3галогеналкил, С_1-3алкокси;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 1, 2 или 3; причем способ включает:

(а) контакт соединения формулы (VII):

или его стереоизомера или соли, где каждый Z независимо представляет собой С_1-3алкил или фенил, с соединением формулы (VI):

где R^1a и R^1b являются такими, как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIa):

или его стереоизомер или соль,

(б) контакт соединения формулы (VIIa) или его стереоизомера или соли с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIб):

или его стереоизомер или соль,

(в) контакт соединения формулы (VIIб) или его стереоизомера или соли с 1,1'-карбонилдиимидазолом, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIв):

или его стереоизомер или соль,

(г) контакт соединения формулы (VIIв) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VIII) или его стереоизомером или солью

с получением соединения формулы (Va) или его стереоизомера или соли;

и

(д) контакт соединения формулы (Va) или его стереоизомера или соли с основанием, а затем кислотой, тем самым получая соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.

[0174] Вариант осуществления №9. Способ получения соединения формулы (II):

или его стереоизомера или соли,

где каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный С_1-3галогеналкил, незамещенный С_1-3алкокси, -CN, незамещенный С_3-6циклоалкил или незамещенный С_3-6спироциклоалкил;

каждый R² независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, C_1-3алкил или С_1-3галогеналкил, С_1-3алкокси;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 1, 2 или 3; причем способ включает контакт соединения формулы (V):

или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI):

его стереоизомером или солью, причем соединение формулы (V) получено путем:

(а) контакта соединения формулы (VIIт):

или его стереоизомера или соли, где каждый Z независимо представляет собой С_1-3алкил или фенил, с соединением формулы (XII):

или его солью с получением соединения формулы (Vб):

или его стереоизомера или соли, и

(б) контакта соединения формулы (Vб) или его стереоизомера или соли с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (V) или его стереоизомер или соль.

[0175] Вариант осуществления №10. Способ по варианту осуществления 8 или 9, где каждый Z независимо представляет собой С_1-4алкил.

[0176] Вариант осуществления №11. Способ по варианту осуществления 8 или 9, где Z представляет собой метил, каждый Z представляет собой этил, каждый Z представляет собой изопропил, или где SiZ₃ представляет собой Si(PhMe₂) или Si(t-BuMe₂).

[0177] Вариант осуществления №12. Способ по варианту осуществления 8 или 9, где каждый Z представляет собой этил.

[0178] Вариант осуществления №13. Способ по любому из вариантов осуществления 1-12, в котором соединение формулы (VI) представляет собой:

или включая их стереоизомеры.

[0179] Вариант осуществления №14. Способ получения соединения формулы (II):

или его стереоизомера или соли,

где каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный С_1-3галогеналкил, незамещенный С_1-3алкокси, -CN, незамещенный С_3-6циклоалкил или незамещенный С_3-6спироциклоалкил;

каждый R² независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, C_1-3алкил или С_1-3галогеналкил, С_1-3алкокси;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1, 2 или 3; причем способ включает:

(а) контакт аланина с соединением формулы (IX):

или его стереоизомером или солью с образованием соединения формулы (XI):

или его стереоизомера или соли,

(б) контакт соединения формулы (XI) или его стереоизомера или соли с хлорирующим средством, соединением формулы и алюмоорганическим соединением с образованием соединения формулы (Vв);

или его стереоизомера или соли, и

(в) контакт соединения формулы (Vв) или его стереоизомера или соли с восстанавливающим средством, тем самым получая соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.

[0180] Вариант осуществления №15. Способ по варианту осуществления 14, в котором алюмоорганическое соединение имеет формулу Х₃Аl, где X независимо представляет собой Cl или С_1-4алкил.

[0181] Вариант осуществления №16. Способ по варианту осуществления 14, где X независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил.

[0182] Вариант осуществления №17. Способ по любому из вариантов осуществления 14-16, в котором алюмоорганическое соединение представляет собой триметилалюминий, триэтилалюминий, триизобутилалюминий, хлорид диметилалюминия, хлорид диэтилалюминия или дихлорид этилалюминия.

[0183] Вариант осуществления №18. Способ по любому из вариантов осуществления 14-17, в котором алюмоорганическое соединение представляет собой триметилалюминий.

[0184] Вариант осуществления №19. Способ по любому из вариантов осуществления 14-18, в котором восстанавливающее средство представляет собой алюмогидрид натрия.

[0185] Вариант осуществления №20. Способ по любому из вариантов осуществления 14-19, в котором хлорирующее средство представляет собой SOCl₂, метилхлорформиат, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат, пивалоилхлорид или оксалилхлорид.

[0186] Вариант осуществления №21. Способ по варианту осуществления

20, в котором хлорирующее средство представляет собой оксалилхлорид.

[0187] Вариант осуществления №22. Способ по варианту осуществления

21, в котором хлорирующее средство находится в присутствии N-формилпирролидина или N,N-диметилформамида.

[0188] Вариант осуществления №23. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a и R^1b независимо представляют собой водород, галоген, циано, незамещенный С_1-3алкил или циклопропил.

[0189] Вариант осуществления №24. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a и R^1b независимо представляют собой водород, галоген или метил.

[0190] Вариант осуществления №25. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a представляет собой водород, a R^1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил.

[0191] Вариант осуществления №26. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a представляет собой водород, a R^1b представляет собой галоген.

[0192] Вариант осуществления №27. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a представляет собой водород, a R^1b представляет собой метил.

[0193] Вариант осуществления №28. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a представляет собой метил, a R^1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил.

[0194] Вариант осуществления №29. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a представляет собой галоген, a R^1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил.

[0195] Вариант осуществления №30. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a и R^1b независимо представляют собой галоген или метил.

[0196] Вариант осуществления №31. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a представляет собой галоген, a R^1b представляет собой метил.

[0197] Вариант осуществления №32. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a представляет собой галоген, a R^1b представляет собой галоген.

[0198] Вариант осуществления №33. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R^1a и R^1b представляют собой F.

[0199] Вариант осуществления №34. Способ по любому из вариантов осуществления 1-33, где каждый R² независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, -CN или С_1-3алкил.

[0200] Вариант осуществления №35. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где m равно 0.

[0201] Вариант осуществления №36. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где m равно 1.

[0202] Вариант осуществления №37. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где R² представляет собой галоген или С_1-3алкил, a m равно 1.

[0203] Вариант осуществления №38. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где R² представляет собой галоген, a m равно 1.

[0204] Вариант осуществления №39. Способ по любому из вариантов осуществления 1-38, в котором соединение формулы (II) представляет собой:

или его фармацевтически приемлемую соль.

[0205] Вариант осуществления №40. Способ по любому из вариантов осуществления 1-35, в котором соединение формулы (II) представляет собой:

или его соль.

[0206] Вариант осуществления №41. Способ по любому из вариантов осуществления 1-40, в котором соединение формулы (II) или его стереоизомером или солью, контактирует с соединением, имеющим формулу (X):

или его стереоизомером или солью,

где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;

каждый R³ независимо представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил,

R⁴ представляет собой галоген или -CN; и

р равно 1 или 2; с образованием соединения формулы (I):

или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

[0207] Вариант осуществления №42. Способ по варианту осуществления 41, в котором соединение формулы (X) представляет собой:

[0208] Вариант осуществления №43. Способ синтеза соединения, имеющего формулу (1)

или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает:

(а) контакт соединения формулы (2):

или его соли, причем соединение формулы (2) синтезируется согласно способу вариантов осуществления 1, 8 или 12, и где соединение формулы (V) имеет формулу (5):

или его соль, и соединение формулы (VI) имеет формулу (6):

(б) с соединением формулы (10)

или его солью, тем самым получая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

[0209] Вариант осуществления №44. Способ по варианту осуществления 43, в котором соединение формулы (6) получено путем:

(а) контакта соединения формулы (12а) (12а) с H₂SO₄ с получением соединения формулы (12б);

(б) восстановления соединения формулы (12б) с получением соединения формулы (12в);

(в) циклизации соединения формулы в присутствии SOCl₂ с получением соединения формулы (12 г); и

(г) контакта соединения формулы (12г) с FeCl₃, NaOCl и основанием, тем самым получая соединение формулы (б).

[0210] Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации, а не ограничения.

ПРИМЕРЫ

[0211] Синтез соединений, описанных в настоящем документе. Все реагенты и растворители закупали у коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Использовали безводный растворитель (дихлорметан). Коммерчески доступные растворители дополнительно не очищали.

[0212] Пример 1:

[0213] Шаг 1: (S)-2-аммонио-3-(1Н-индол-3-ил)пропилсульфат Соединение 3а

[0214] Ацетонитрил и ТГФ загружали в реактор и температуру устанавливали на -5-5°С. Соединение 3* (1 экв.) и ClSO3H (1,13 экв.) альтернативно загружали в реакцию в 5 порций при от -5 до 5°С и реакцию перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью ТГФ. Реакции проводили в масштабе 30 г и 75 кг соединения 3*.

[0215] Шаг 2: (S)-3-(азиридин-2-илметил)-1Н-индол Соединение 4 ТГФ влажный продукт 3а растворяли в 3,1 экв. водного NaOH (10 масс/масс. %) и добавляли анизол (4 об. относительно 3*), а ТГФ отгоняли до температуры 93-97°С. Двухфазную реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 93-97°С для воздействия на образование азиридина 4. Фазы разделяли и водный слой отбрасывали. В органический слой добавляли 1 об. бутанола (относительно 3*) и органический слой дважды промывали водой при 65-75°С. 3 об. бутанола (относительно 3*) добавляли в органический слой и раствор охлаждали до 20-30°С перед переходом на шаг 3. Альтернативно, после разделения фаз органический слой промывали при 30°С один раз.

[0216] Шаг 3: (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин Соединение 5

[0217] Соединение 4 переносили с шага 2 в анизол/1-бутанол (1:1 об./об.) и катализатор Pd(OH)₂/C (5 масс/масс. % относительно 3*) суспендировали в анизоле/1-бутаноле. После инертизации и смены атмосферы на водород температуру устанавливали на 75-85°С и использовали давление водорода 14-16 бар. Гидрирование продолжали в течение приблизительно 2 часов при 75-85°С до завершения. Альтернативно, использовали давление водорода в 12 бар и гидрирование проводили в течение 5-6 часов. Температуру устанавливали на 20-30°С и катализатор отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали бутанолом и фильтрат использовали для дальнейшей обработки.

[0218] Продукт с шага 3 затем кристаллизовали как мезилат альфа-метилтриптамина, который очищали от большинства примесей, включая димерный побочный продукт. После концентрирования раствора продукта для удаления остаточной воды добавляли метансульфоновую кислоту (1,05 экв., в пересчете на общее количество аминных оснований) в течение по меньшей мере 1 часа при 75-85°С. Суспензию оставляли на по меньшей мере 1 час при 75-85°С, охлаждали до 20-30°С в течение по меньшей мере 2 часов и наконец оставляли на по меньшей мере 1 час при 20-30°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали анизолом/1-бутанолом (1:1 об./об.). Воду вводили с последующей азеотропной дистилляцией при 90-100°С и под атмосферным давлением. Раствор затем охлаждали до 15-25°С перед добавлением пропанола с получением смеси 4:1 об./об. воды/пропанола. Раствор гидр оксида натрия (30% водный) добавляли до рН > 11 и суспензию оставляли на по меньшей мере 1 час при 15-25°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали 4:1 об./об. воды/пропанола с последующей промывкой взвеси водой. Сушили продукт при 35-45°С под вакуумом с получением конечного продукта в виде твердого вещества от белого до слабо-желтого цвета.

[0219] (R)-3-((1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1-ол Соединение 2

[0220] Соединение 5 (25 г, 0,14 моль) смешивали с соединением 6 (27,0 г, 0,16 моль, 1,10 экв.) и 5 объемами ацетонитрила (относительно соединения 5) при внутренней температуре 15-25°С. Смесь нагревали до внутренней температуры 75-85°С. Карбонат калия (13,8 г, 0,10 моль, 0,7 экв.) добавляли при этой температуре за 4 порции в течение 1 часа и смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Наблюдали умеренное выделение газа. Проверяли превращение. Смесь затем охлаждали до внутренней температуры 30-40°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали вытеснением с помощью 25 мл ацетонитрил каждый раз. Затем смесь нагревали до внутренней температуры 75-85°С, раствор 29,8 г (0,16 моль, 1,1 экв.) п-толуолсульфоновой кислоты в 1 объеме деионизированной воды добавляли в течение 1 часа и двухфазную смесь перемешивали в течение 2 часов. Превращение проверяли до завершения.

[0221] Смесь затем охлаждали до внутренней температуры 0-10°С и гасили в 8 объемах очищенной воды в течение 10 минут. рН доводили до 9 добавлением 3,5 объемов насыщенного раствора карбоната натрия в очищенной воде при внутренней температуре 0-10°С. Смесь затем перемешивали при внутренней температуре 0-10°С в течение 30 минут. Наблюдали незначительное выделение газа. Затем смесь нагревали до внутренней температуры 15-25°С и рН повторно доводили до 9, используя раствор карбоната натрия. Смесь затем экстрагировали дважды с помощью 5 объемов изопропилацетата каждый раз при внутренней температуре 15-25°С и объединенные органические фазы затем промывали с помощью 5 объемов деионизированной воды для удаления остаточных солей. Продукт оставался в органической фазе. После концентрирования органической фазы при внутренней температуре 35-45°С и 200-300 мбар до прибл. 5 объемов, 16 объемов метанола добавляли параллельно дистилляции. После дистилляции прибл. 17 объемов дистиллята проверяли завершение смены растворителя. Три объема очищенной воды затем добавляли при внутренней температуре 35-45°С в течение по меньшей мере 1 часа и вводили затравку в коричневый раствор. Контролировали кристаллизацию. После начала кристаллизации еще 5 объемов очищенной воды добавляли при внутренней температуре 35-45°С в течение по меньшей мере 1 часа, суспензию охлаждали до внутренней температуры 0-10°С в течение по меньшей мере 2 часов и перемешивали при этой температуре в течение по меньшей мере 1 часа. Влажный продукт собирали фильтрацией, дважды промывали суспензию 2 объемами очищенной воды каждый раз и сушили под вакуумом при внутренней температуре 55-65°С.

[0222] Пример 2:

[0223] Шаг 1: (R)-5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-амин Соединение 7

[01224] Исходный материал трет-бутил-(R)-(5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамат (28,6 г, 91,4 А%, 84 масс. %, 94,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (140 мл, 5 об.) и ЭА (28 мп, 1 об.). Раствор охлаждали до 0°С, затем ТФК (64,4 г, 565,2 ммоль, 6,0 экв.) добавляли по каплям при 0~5°С. После завершения добавления смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 16 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом при 38°С в течение 1 часа с получением -80,5 г неочищенного соединения 7 (~51 масс. %) с выходом 89% (скорректированный). Неочищенный продукт использовали на следующем шаге без дополнительной очистки.

[0225] Шаг 2: (R)-2,2-дифтор-3-((5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-ил)амино)пропилгидросульфат Соединение 7а

[0(226] Толуол (70 мл × 3) добавляли в неочищенное соединение. 7 (-67,0 г, 88,6 ммоль, 1,0 экв.). Полученный раствор концентрировали под вакуумом при 38°С в течение 30 минут с получением ~37,6 г неочищенного вещества. Неочищенное вещество растворяли в MeCN/толуоле (210 мл, 10 об.). Смесь перемешивали при 45-50°С. K₂CO₃ (30,5 г, 221,5 ммоль, 2,5 экв.) добавляли порционно в смесь. Соединение 6 (15,8 г, 93,0 ммоль, 1,05 экв.) добавляли. После завершения добавления смесь нагревали до 75-80°С и перемешивали в течение еще 4 часов.

[0227] 10% лимонную кислоту (~500 мл) добавляли для регулирования рН=3~4 и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), а затем сушили над Na₂SO₄. Отфильтрованный осадок промывали с помощью ЭА, объединенный фильтрат и смывки концентрировали под вакуумом при 38°С в течение 30 минут с получением неочищенного вещества (~26,0 г, 69,4 масс. %).

[0228] Неочищенное вещество суспендировали в EtOA с/н-гептане (2 об.: 2 об., 100 мл) при 0-5°С в течение 1 часа. Отфильтрованный осадок промывали с помощью EtOAc/н-гептана (1:1, 2 о б., ~5 0 мл), осадок сушили под вакуумом при 38°С в течение 2 часа, с последующей сушкой под высоким вакуумом с получением 15,1 г соединения 7а в виде бледно-желтого твердого вещества с 50% коррекцией по трем шагам.

[1229] Шаг 3: (R)-2,2-дифтор-3-((5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-ил)амино)пропан-1-ол Соединение 7б

[0230] Соединение 7а (0754144, 26,0 г, 79,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (260 мл, 10 об.) и добавляли затем Н₂О (17,0 г, 948,0 ммоль, 12,0 экв). H₂SO₄ (7,75 г, 79,0 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 16 часов.

[0231] Добавляли Na₂CO₃ (твердый, 5,3 г, 1,5 экв.), полученную смесь перемешивали при ~25°С в течение 10 минут. Добавляли Na₂SO₃ (15,0 г). Суспензию фильтровали и осадок промывали с помощью ТГФ (30 мл), фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 19,4 г соединения 7б в виде серого желе с выделенным выходом 98%.

[0232] Шаг4: 5,5-дифтор-3-(5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-ил)-1,3-оксазинан-2-он Соединение 7в

[0233] Соединение 76 (3,5 г, 14,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (35 мл, 10 об.) в атмосфере N₂ КДИ (2,64 г, 15,4 ммоль, 1,1 экв.), ДМАП (175 мг, 1,4 ммоль, 0,1 экв.) добавляли. Реакционную смесь нагревали до кипения и перемешивали в течение 16 часов. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, затем смесь промывали насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл × 2).

[0234] После разделения фаз органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали под вакуумом с получением -5,0 г неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали на колонке (н-гептан/ЭА = от 1:0 до 20:1) с получением-3,4 г соединения 7в с выходом90% (нескорректированный).

[0235] Шаг 5: (R)-5,5-дифтор-3-(1-(2-(триметилсилил)-1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-1,3-оксазинан-2-он Соединение 5а

[0236] Соединение 7в (400 мг, 1,45 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФ (8,0 мл, 20 об.) в атмосфере N₂. Na₂CO₃ (307 мг, 2,9 ммоль, 2,0 экв.), LiCl (60 мг, 1,45 ммоль, 1,0 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (88 мг, 0,12 ммоль, 8 мольн. %) и 2-броманилин (300 мг, 1,74 ммоль, 1,2 экв.) быстро добавляли. Реакционную смесь продували с помощью N₂ 4-5 раза, затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 часов. IPC1.

[0237] Реакционную смесь охлаждали до ~25°С постепенно. ЭА (50 мл) и солевой раствор (50 мл) добавляли и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЭА (50 мл), затем органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтрат концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали на колонке с получением ~320 мг соединения 5а (чистота 92% площади) с выходом ~60% (нескорректированный).

[0238] Шаг 6: (R)-3-((1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1-ол Соединение 2

[0239] Неочищенное вещество 5а (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.), L1OH.H₂O (15,4 мг, 0,35 ммоль, 2,5 экв.) и Н₂О (0,5 мл)/EtOH (0,5 мл) добавляли во флакон (10 мл). Полученную смесь нагревали до 50-55°С и перемешивали в течение 2 часов. Водную HCl (6 н, 0,5 мл) добавляли в вышеуказанную смесь и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до ~20°С. Фильтрат и осадок сушили под высоким вакуумом при 35-40°С в течение 1 часа с получением ~38 мг неочищенного продукта (~80% площади) с выходом 100%.

[0240] Пример 3:

[0241] Шаг 1: трет-бутил-(4R)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилата 2-оксид

[0242] В раствор имидазола (437 г, 6,4 моль, 1,5 экв.) в ДХМ (5,5 л, 7,5 об.) добавляли SOCl₂ (763 г, 6,4 моль, 1,5 экв.) по каплям при от -5 до 0°С в атмосфере N₂ в течение периода в 2 часа. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при от -5 до 0°С. Исходный материал трет-бутил-(R)-(1-гидроксипропан-2-ил)карбамат (740 г, 4,3 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (5,5 л, 7,5 об.) добавляли по каплям при от -5 до 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при от -2 до 0°С. Et₂N (865 г, 8,6 моль, 2 экв.) добавляли по каплям при от -5 до 0°С и затем смесь перемешивали в течение 2 часов.

[0243] После завершения реакции воду (6 л) добавляли при 0~20°С и две фазы разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (5 л). Объединенную органическую фазу промывали с помощью 10 масс. % лимонной кислоты (5 л), водн. NaHCO₃ (5 л) и солевого раствора (5 л). Органическую фазу охлаждали до 0~10°С.

[0244] Шаг 2: трет-бутил-(R)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилата 2,2-диоксид

[0245] Н₂О (13 л) и RuCl₃⋅xH₂O (9,6 г) добавляли последовательно, а затем добавляли оксон (4,0 кг, 6,4 моль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 30-33°С постепенно и реакцию перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через 500 г целита и осадок промывали с помощью ДХМ (5 л), две фазы (фильтрат) разделяли.

[0246] Затем водный слой экстрагировали с помощью ДХМ, объединенную органическую фазу промывали с помощью насыщ. Na₂S₂O₃ (5 л × 3) и солевого раствора (5 л × 2) и затем сушили над Na₂SO₄ (1 кг). Фильтрат и осадок промывали с помощью ДХМ (3 л), объединенный фильтрат и смывки концентрировали под вакуумом при 30°С с получением ~850 г трет-бутил-(R)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилата 2,2-диоксида с 98 масс. % по колич. ЯМР с выделенным выходом ~85%.

[0247] Шаг 3: трет-бутил-(R)-(5-(триэтилсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамат

[0248] Триэтил(этинил)силан (92,6 г, 0,66 моль, 1,3 экв.) растворяли в ТГФ (150 мл), затем раствор охлаждали до от -5 до 0°С. H-BuLi (265 мл, 2,5 М, 1,3 экв.) добавляли по каплям в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при от -5 до 0°С.

[0249] Трет-бутил-(R)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилата 2,2-диоксид (120 г, 0,51 моль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (600 мл) в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до от -10°С до 0°С. Полученный TESC₂Li (-500 мл, 0,66 моль, 1,3 экв.) добавляли по каплям при от -10°С до 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при от -5°С до 0°С.

[0250] Реакционную смесь гасили насыщенным NH₄Cl (300 мл) при от -10°С до 0°С. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (~500 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором (500 мл × 2). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ (~30 г) и затем фильтровали.

[0251] Осадок промывали с помощью EtOAc (~50 мл × 2). Фильтрат концентрировали под вакуумом при 35°С в течение ~2 часов с получением приблизительно 180 г неочищенного трет-бутил-(R)-(5-(триэтилсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамата. Неочищенный трет-бутил-(R)-(5-(триэтилсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамат очищали на колонке (силикагель, 200~300 меш, 6 масс.) с помощью EtOAc/н-гептана (0~10%). Собирали приблизительно 14 л требуемой фракции. После концентрирования под вакуумом при 35~40°С, получали приблизительно 105 г чистого трет-бутил-(R)-(5-(триэталсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамата (соединение 7 т) с 98% площади с выделенным выходом 70%.

[0252] Шаг 4: (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин Соединение 5

[0253] Шаг 4а: трет-бутил-(R)-(1-(2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)карбамат

[0254] Na₂CO₃ (4,5 г, 42 ммоль, 2,5 экв.), Pd2(dba)₃ (0,77 г, 0,84 ммоль, 0,05 экв.), P(tBu)HBF₄ (0,48 г, 1,68 ммоль, 0,1 экв.), 2-броманилин (4,3 г, 25,2 ммоль, 1,5 экв.) и соединение 7 т (6,27 г, 16,8 ммоль, 1,0 экв.) загружали в Ме-ТГФ (50 мл, 10 об.) в атмосфере N₂. Реакционную смесь продували с помощью N₂ 4-5 раз, нагревали до кипения и перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до ~25°С, и 100 мл ДХМ и 100 мл Н₂О добавляли.

[0255] Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (~50 мл). Объединенную органическую фазу промывали с помощью Н₂О (50 мл) и солевого раствора (50 мл), и сушили над Na₂SO₄ (5 г). Фильтрат и осадок промывали с помощью ДХМ, объединенный смывки и фильтрат концентрировали под вакуумом при 35-40°С с получением 24,1 г неочищенного вещества (20,4 масс. %) с выходом 75% (скорректированный).

[0256] Шаг 4б: (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин Соединение 5

[0257] Неочищенное соединение (20,4 масс. %), растворенное в ДХМ (50 мл), промывали с помощью приблизительно 30 мл раствора HCl (1М) 4 раза. Органическую фазу загружали в колбу и газообразный HCl барботировали при комнатной температуре (~20°С) в течение 1 часа. Приблизительно 30 мл воды добавляли и две фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (15 мл × 2). Водную фазу доводили до pH=7~8 с помощью твердого NaOH, а затем экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл).

[0258] Раствор NaOH (1,5 г) в воде (4 мл) добавляли по каплям в вышеуказанную водную фазу при перемешивании при комнатной температуре (~20°С). Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл) и органическую фазу концентрировали под вакуумом при 35°С с получением приблизительно 2,0 г соединения 5 с 96% площади с выделенным выходом 90% (нескорректированный).

[0259] Соединение 2 можно получать с шага 2 согласно способам примера 1, описанным в настоящем документе.

[0260] Пример 4: 2,2-дифтормалонат Соединение 12б

[0361] В реактор с днищем из ПТФЭ загружали 2 кг соединения 12а, и добавляли 2,1 кг концентрированной серной кислоты. Затем смесь нагревали с перемешиванием в течение приблизительно 4 часов при 45~55°С (скруббер с 30%) водн. NaOH использовали для поглощения HF, образующейся в реакции). Смесь затем добавляли по каплям в ледяную воду (5 кг/5 кг). Температуру гашения поддерживали на 0°С. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2 л, 1 об.) один раз. Органические слои объединяли вместе и ДХМ удаляли под вакуумом. Неочищенный образец очищали вакуумной дистилляцией. Основную фракцию соединения 12б собирали при 62~66°С/20 мм рт.ст. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 3,89 ppm (s, 6Н), ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃): δ = 53,95 ppm (-СН₃), 105,98 ppm (-CF_2-, ¹J_CF 259,1 Гц), 160,94 ppm (-CO-, ²J_CF 30,9 Гц), ¹⁹F-ЯМР (188 МГц, CDCl₃): δ = -112,05 ppm (s, 2F).

[0262] Пример 5:

[0263] Шаг 1

[0264] В круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, загружали аланин (100 г, 1,122 моль, 1,00 экв.) и метанол (150 мл). В полученную суспензию метоксида натрия (30 масс. % в метаноле, 1,235 моль, 1,10 экв.) добавляли в течение 2 минут. Промывали линию переноса метанолом (10 мл). Перемешивали реакцию до полного растворения и добавляли в течение 3 минут метил-2,2,3,3-тетрафтор-3-метоксипропаноат (173 мл, 1,235 моль, 1,10 экв.). Перемешивание продолжали в течение 20 минут перед тем, как реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением с получением желтого прозрачного масла. Масло разводили водой, с последующим добавлением 2М водной HCl (75 мл, 0,15 моль, 0,13 экв.), что давало рН прибл. 7.

[02(5] Раствор переносили в капельную воронку и в колбу загружали 105,0 г конц. водн. HCl (37%) (89 мл, 1,066 моль, 0,95 экв.). Содержимое капельной воронки добавляли в водн. HCl при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Воду добавляли при добавлении для обеспечения перемешивания магнитной мешалкой, поскольку суспензия продукта становилась гуще. Белую суспензию перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды перед ее фильтрацией. Осадок на фильтре промывали с помощью WBI и сушили в течение ночи при 10 мбар/70°С. Выход: 266 г (выход 95,9%) продукта в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃): δ 6,98-6,77 (m, 1Н), 4,74-4,65 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,56 (d, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, CDCl₃): δ 175,6, 158,8, 117,4, 108,0, 51,5, 48,3, 17,8.

[0266] Шаг 2

[0267] В 1000 мл колбу для сульфатирования, оборудованную механической мешалкой, капельной воронкой и барботером для аргона, загружали индол (338,3 ммоль, 1,045 экв.) и добавляли толуол (120 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и при внутренней температуре < 14°С триметиалюминий (2M в толуоле, 161,8 мл, 323,7 ммоль, 1,04 экв.) в течение 15 минут и перемешивали при < 25°С после добавления заканчивали, до образования белой суспензии.

[0268] Оборудовали 350 мл колбу для сульфатирования механической мешалкой, капельной воронкой и барботером для аргона. Загружали в колбу соединение 11 (323,7 ммоль, 1,0 экв.), а затем толуол (80 мл) и N-формилпирролидин (1,15 мл, 12,1 ммоль, 0,037 экв.). При 25°С оксалилхлорид (29,2 мл, 333,4 ммоль, 1,03 экв.) добавляли в течение 40 минут при перемешивании. Полученный зеленый/желтый мутный раствор (прибл. 145 мл) перемешивали в течение 25 минут до прекращения выделения газа и содержимое переносили в капельную воронку.

[0269] Суспензию индолята диметилалюминия, полученную выше, охлаждали до от -30 до -40°С и раствор хлорангидрида добавляли в течение 10-15 минут при перемешивании, чтобы температура смеси не превышала -30°С. После окончания добавления, триметилалюминий (2М в толуоле, 194 мл, 388 ммоль, 1,2 экв.) добавляли от -30 до -40°С в течение 23 минут и полученный темный раствор перемешивали в течение 2 часов при этой температуре. Триметилалюминий (2М в толуоле, 20 мл, 40 ммоль, 0,12 экв.) добавляли и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Реакционную смесь каннюлировали за 15 минут в 1000 мл колбу, содержащую трет-амиловый спирт (181 мл, 1651 ммоль, 5,1 экв.) при < 15°С). Полученную суспензию продукта перемешивали при 25°С и нагревали до 65°С. Гептан (160 мл) добавляли и смесь перемешивали при 65°С в течение минуты. Смесь охлаждали до 40°С и в течение 20 минут добавляли 900 н-пропанола (31,8 мл, ммоль, экв.). Смесь охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 10 минут.

[0270] Смесь каннюлировали на фильтр, через который протекает поток аргона. После фильтрации осадок на фильтре прессовали и коротко отсасывали маточный раствор (-150 мл). Осадок на фильтре промывали толуолом (80 мл) и остаточную маточную жидкость выталкивали с помощью гептана (80 мл). Осадок на фильтре сушили в течение 15 минут (66,9 г) и сушили под пониженным давлением при 50°С с получением 65,4 г (выход 58,3%) продукта в виде оранжеватого твердого вещества (чистота 98%). ¹Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 12,07 (br s, 1Н), 9,31 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,42 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8,19-8,15 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,41 (d, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С-ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6): δ 192,3, 157,8, 136,5, 134,0, 125,7, 123,0, 121,9, 121,3, 117,5, 113,1, 112,2, 108,0, 51,7, 51,2, 18,0.

[0271] Шаг 3:

[0272] В 100 мл реактор Easymax, оборудованный механической мешалкой и барботером для аргона, загружали алюмогидрид натрия и при 25°С добавляли ТГФ (35 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут перед добавлением раствора метанола (7,04 мл, 173,3 ммоль, 123 экв.) в ТГФ (10 мл) в течение 30 минут при < 45°С IT вдоль стенок реактора. Полученную желтоватую суспензию перемешивали в течение 5 минут, перед добавлением раствора (R)-N-(1-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2,2,3,3-тетрафтор-3-метоксипропанамида (14,44 ммоль, 1,00 экв., соединение 5 с)) в ТГФ (20 мл) в течение 30 минут при < 35°С. Полученную желтоватую суспензию нагревали до 45°С в течение 30 минут и перемешивали в течение 19 часов.

[0273] Сульфат натрия (36,1 ммоль, 2,50 экв.) добавляли в реакционную смесь, а затем раствор воды (6,50 мл, 361 ммоль, 25,0 экв.) в ТГФ (13,5 мл), который добавляли при перемешивании при 400 о б./мин. в течение 20 минут, обеспечивая рост температуры. Полученную сероватую суспензию нагревали до кипения и растворитель частично меняли под давлением окружающей среды и при постоянном объеме на толуол (50 мл). После завершения обмена суспензию охлаждали до 25°С в течение 50 минут, фильтровали и осадок на фильтре промывали этил ацетатом (20 мл).

[0274] 10%водн. серную кислоту (6,0 мл, 6,54 ммоль, 0,45 экв.) добавляли по получения рН 2,1 полученной водной фазы. Органическую фазу промывали водой (8 мл) и воду подкисляли несколькими каплями 10% водн. серной кислоты до достижения рН 2,1. Объединенные водные фазы каждую промывали двумя порциями этилацетата (20 мл) и одной гептаном (20 мл). В водную фазу добавляли 2М водн. NaOH (7,22 мл, 14,44 ммоль, 1,00 экв.) до рН 5,3. После перемешивания в течение 5 минут добавление NaOH продолжали в течение по меньшей мере двух часов, пока рН полученной желтоватой суспензии не становилась постоянной на уровне рН 6,5 в течение по меньшей мере 30 минут. Суспензию охлаждали до 4°С, перемешивали в течение 1 часа, фильтровали и осадок на фильтре промывали после прессования холодной водой (5 мл) и холодной водой/МеОН = 10/1 (5 мл). Осадок на фильтре сушили под пониженным давлением в течение ночи с получением желтоватого твердого вещества (2,685 г, выход 69,3%, чистота 99,3%). ¹Н-ЯМР (600 МГц, CDCl₃): δ 8,06 (br s, 1Н), 7,58 (dd, J=7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,38 (dt, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,21 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,13 (ddd, J=7,9, 7,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 3,93-3,74 (m, 2Н), 3,26-3,15 (т, 1H), 3,15-3,02 (т, 2Н), 2,95-2,78 (т, 2Н), 1,17 (d, J=6,3 Гц, 3Н); ¹³С-ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ = 136,41, 127,58, 122,88, 122,57, 122,23, 120,46, 119,51, 118,84, 118,03, 112,62, 111,28, 65,12 (t, J=31,7 Гц, 1С), 53,46, 50,59 (tt J=29,0 Гц, 1С), 32,85, 20,39.

[0275] Пример 6:

[0276] В инертизированный реактор загружали соединение 10 (25,0 г, 91,8 ммоль, 1,00 экв.) и добавляли соединение 2 (30,8 г, 114,8 ммоль, 1,25 экв.), а затем L-(+)-виннокаменную кислоту (20,67 г, 137,7 ммоль, 1,50 экв.). Добавляли этанол и нагревали реакционную смесь до 69-72°С. Перемешивали в течение приблизительно 2 часов перед добавлением затравочных кристаллов соединения А (308,8 мг). Перемешивали смесь в течение приблизительно 46 часов.

[0277] Добавляли EtOH (95,8 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Охлаждали смесь за приблизительно 1 час до 15-25°С и перемешивали при этой температуре в течение приблизительно 2 часов. Фильтровали суспензию, промывали реактор распылительного шарика с помощью EtOH (95,8 мл) и промывали осадок на фильтре двумя порциями EtOH. Сушили осадок на фильтре при 50°С под вакуумом. Соединение А выделяли с выходом -80% в виде бледно-коричневого порошка.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (II) или его стереоизомера или соли, где каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген или незамещенный C_1-3алкил; каждый R² независимо представляет собой галоген или незамещенный C_1-3алкил; m равно 0, 1 или 2; и n равно 1, 2 или 3; причем способ включает: (а) контакт соединения формулы (III) или его стереоизомера или соли с кислотой, выбранной из H₂SO₄ или ClSO₃H, с образованием соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли, (б) контакт соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли с гидроксидным основанием с образованием соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли, (в) гидрирование соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли, в присутствии катализатора, с образованием соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли и контакт соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI), тем самым образуя соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и (1). Технический результат: разработан новый способ получения замещённых конденсированных трициклических соединений, в том числе GDC-9545, и промежуточных соединений с высоким выходом, характеризующийся улучшенными условиями процесса и возможностью масштабирования. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 6 пр.

1. Способ получения соединения формулы (II)

или его стереоизомера или соли,

где каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген или незамещенный C_1-3алкил;

каждый R² независимо представляет собой галоген или незамещенный C_1-3алкил;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 1, 2 или 3;

причем способ включает:

(а) контакт соединения формулы (III)

или его стереоизомера или соли с кислотой, выбранной из H₂SO₄ или ClSO₃H, с образованием соединения формулы (IIIa)

или его стереоизомера или соли,

(б) контакт соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли с гидроксидным основанием с образованием соединения формулы (IV)

или его стереоизомера или соли,

(в) гидрирование соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли, в присутствии катализатора, с образованием соединения формулы (V)

или его стереоизомера или соли, и

(г) контакт соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI)

тем самым образуя соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.

2. Способ по п. 1, в котором соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III*)

3. Способ по п. 2, в котором соединение формулы (III*) представляет собой соединение формулы

4. Способ по п. 2, в котором соединение формулы (III*) представляет собой соединение формулы

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором кислота стадии (а) представляет собой ClSO₃H.

6. Способ по п. 1, в котором гидроксидное основание стадии (б) представляет собой KOH, NaOH или LiOH.

7. Способ по п. 1, в котором катализатор стадии (в) содержит Pd, Pt или Ni.

8. Способ по п. 7, в котором катализатор представляет собой Pd/C, Pt/C или Ni Ренея.

9. Способ по п. 1, в котором гидрирование стадии (в) проводится с помощью гидрирования с каталитическим переносом в присутствии изопропанола, муравьиной кислоты, формиата или аммония.

10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором соединение формулы (VI) представляет собой:

включая их стереоизомеры.

11. Способ по п. 1, где R^1a и R^1b независимо представляют собой водород, галоген или метил.

12. Способ по п. 1, где каждый R^1a и R^1b независимо представляют собой водород или галоген.

13. Способ по п. 1, где каждый R^1a и R^1b независимо представляют собой водород или метил.

14. Способ по п. 1, где R^1a представляет собой галоген и R^1b представляет собой галоген.

15. Способ по п. 1, где R^1a и R^1b представляют собой F.

16. Способ по любому из пп. 1-15, где m равно 0.

17. Способ по любому из пп. 1-15, где R² представляет собой галоген, а m равно 1.

18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором соединение формулы (II) представляет собой:

или его стереоизомер или соль.

19. Способ по любому из пп. 1-16, в котором соединение формулы (II) представляет собой

или его соль.

20. Способ получения соединения формулы (I)

или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, причем cпособ включает:

стадию 1: получение соединения формулы (II)

или его стереоизомера или соли,

где каждый из R^1a и R^1b независимо представляет собой водород, галоген или незамещенный C_1-3алкил;

каждый R² независимо представляет собой галоген или незамещенный C_1-3алкил;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 1, 2 или 3;

где стадия 1 включает:

стадию (а) - контакт соединения формулы (III)

или его стереоизомера или соли с кислотой, выбранной из H₂SO₄ или ClSO₃H, с образованием соединения формулы (IIIa)

или его стереоизомера или соли,

стадию (б) - контакт соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли с гидроксидным основанием с образованием соединения формулы (IV)

или его стереоизомера или соли,

стадию (в) - гидрирование соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли, в присутствии катализатора, с образованием соединения формулы (V)

или его стереоизомера или соли, и

стадию (г) - контакт соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI)

тем самым образуя соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль; и

стадию 2: контакт соединения стадии 1 с соединением, имеющим формулу (Х)

или его стереоизомером или солью,

где кольцо A представляет собой фенил или пиридинил;

каждый R³ независимо представляет собой водород, галоген или C_1-3алкил,

R⁴ представляет собой галоген или -CN; и

p равно 1 или 2;

тем самым образуя соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.

21. Способ по п. 20, в котором соединение формулы (X) представляет собой:

22. Способ синтеза соединения, имеющего формулу (1)

или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает:

(a) контакт соединения формулы (2)

или его соли,

причем соединение формулы (2) синтезируется согласно способу по п. 1, и где соединение формулы (V) имеет формулу (5)

или его соль, и соединение формулы (VI) имеет формулу (6)

(б) с соединением формулы (10)

или его солью, тем самым получая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

23. Способ по п. 22, в котором соединение формулы (6) получено путем:

(a) контакта соединения формулы (12a)

с H₂SO₄ с получением соединения формулы

(б) восстановления соединения формулы (12б) с получением соединения формулы

(в) циклизации соединения формулы в присутствии SOCl₂ с получением соединения формулы

(г) контакта соединения формулы (12г) с FeCl₃, NaOCl и основанием, тем самым получая соединение формулы (6).