Способ прогнозирования развития артериальных и венозных тромбозов у новорожденных детей Российский патент 2024 года по МПК G01N33/50 G16H50/30 

Изобретение относится к области медицины, а именно к разделу неонатологии, педиатрии и гематологии, может быть использовано с целью прогнозирования оценки риска возникновения артериальных и венозных тромбозов у новорожденных детей, что позволит формировать группы высокого риска, с проведением у новорожденных детей профилактической антикоагулянтной терапии для исключения возникновения тромбозов в раннем и позднем неонатальном периоде.

По данным единственного популяционного исследования 20 столетия в Германии частота тромбозов у новорожденных - 5,1 на 100000 [1, 2]. Распространенность в Великобритании - 3,2 /1000 [3]. В Канаде в одном из ретроспективных анализов частота тромбоза составила 25/1000 госпитализаций в отделения интенсивной терапии, с соотношением преждевременных и доношенных детей 1,5:1 [4]. По данным современной литературы частота неонатального тромбоза составляет 6,9-15 на 1000 новорожденных в отделения интенсивной терапии по сравнению с 2,4 на 1000 госпитализаций в отделения интенсивной терапии, о которых сообщалось в более старых регистрационных данных [5]. Данных популяционных исследований в Российской Федерации у новорожденных нет.

Известен способ прогнозирования развития артериального тромбоза у пациентов, страдающих неспецифическим аортоартериитом (Патент РФ №2661070, 2018). У пациента выявляют предикторы артериального тромбоза: курение, возраст старше 44 лет, артериальную гипертензию, поражение более 3 артерий. Полученные результаты оценивают в баллах и производят расчет дискриминантной функции по значению которой прогнозируют риск развития тромбоза у взрослых с аортоартериитом.

Недостатком данного способа является определение прогностического показателя для развития тромбоза у ограниченного круга лиц, страдающих неспецифическим аортоартериитом, т.е. прогнозируют риск развития уже имеющейся болезни у взрослых пациентов.

Известен способ прогнозирования развития тромбоза (Патент СССР №1634249, 1991), заключающийся в том, что определяют отношение разницы максимальных амплитуд записанных тромбоэластограмм к разнице между исходным количеством тромбоцитов и количеством тромбоцитов после повторного центрифугирования. При увеличении этого показателя в 1,5 раза по отношению с контролем прогнозируют развитие тромбоза в 71% случаев. Недостатком известного способа является использование дорогостоящего оборудования, трудоемкость процедуры. Не описаны результаты у новорожденных детей.

Известен способ прогнозирования инвалидности у детей с ишемическим инсультом (Патент РФ №2624385, 2017). У детей со случившимся ишемическим инсультом определяют в остром периоде болезни 28 клинико-лабораторных и анамнестических признаков по которым рассчитывают дискриминатную функцию ИПИ по значению которой прогнозируют инвалидность. Данный способ прогнозирует исход ишемического инсульта, а не риск развития артериального тромбоза у детей.

Авторы в известных источниках не нашли описанные способы прогнозирования артериальных и венозных тромбозов у новорожденных детей. Сущность изобретения

Поставленная задача заключается в разработке способа прогнозирования артериальных и венозных тромбозов в раннем и позднем неонатальном периоде у новорожденных.

Техническим результатом на который направлено патентуемое изобретение, является высокая точность, чувствительность и специфичность прогноза.

Способ основан на анализе анамнестических, клинических и генетических факторов развития тромбоза по которым определяют дискриминантную функцию F по разработанной формуле.

Анамнестические, клинические и генетические признаки, применяемые в модели прогнозирования:

X₁ - наличие хронической фетоплацентарной недостаточности - ХФПН;

Х₂ - наличие синдрома задержки роста плода - СЗРП;

Х₃ - наличие истмико-цервикальной недостаточности - ИЦН;

Х₄ - мужской пол - МП;

Х₅ - наличие инфекционного фактора ребенка в неонатальном периоде (наличие раннего или позднего сепсиса, внутриутробной инфекции и др.) - ИФР;

Х₆ - носительство полиморфизма Т/Т интегрин альфа - 2 - ITGA2(T/T)

Х₇ - носительство полиморфизма 4G/4G ингибитора активатора плазминогена - PAI (4G/4G);

Х₈ - наличие конъюгационной гипербилирубинемии - ГБ;

Х₉ - наличие дыхательной недостаточности в неонатальном периоде (1-3 степени) - ДН;

7,963 - constant.

Признакам присваивают диагностический балл, согласно таблицы 1.

На основании математической обработки, в программе IBM SPSS Statistics, полученных данных, методом дискриминантного анализа, выведено решающее правило прогноза, по которому определяют дискриминантную функцию F по формуле:

При F менее 0 делается заключение о риске возникновении тромбоза у новорожденного ребенка, а при F более 0 прогнозируют отсутствие риска развития артериального и венозного тромбоза у новорожденного ребенка в раннем и позднем неонатальном периоде.

Математическое выражение интегральных показателей получено путем обследования пациентов с артериальными и венозными тромбозами и здоровых детей (n=113), с последующим определением методом пошагового дискриминатного анализа информативных параметров, характеризующих риск развития неонатальных тромбозов.

Чувствительность метода прогнозирования составляет 85,7%, специфичность 92,9%, эффективность 92,0%.

Предлагаемый способ прогноза тромбозов рекомендуется использовать в неонатальных, педиатрических и реанимационных стационарах.

Пример 1: Пациент Г., 8 сутки жизни. Диагноз: Неокклюзивный тромбоз левой ветви воротной вены, распространяющийся из тромбированного проксимального участка пупочной вены.

Из анамнеза: Пациент - мальчик.

Гестационный возраст 37-38 недель. Срочные оперативные роды в головном предлежании.

Течение беременности - тяжелая преэклампсия.

Оценка по шкале Апгар 6/7 баллов.

В первые 3 суток имел дыхательную недостаточность 2 степени. Течение внутриутробной инфекции, отмечалось возникновение конъюгационной гипербилирубинемии.

Молекулярно-генетический статус: PAI-1 -675 4G/4G; ITGA2 807 Т/Т Рассчитывают значение дискриминантной функции F по предлагаемой формуле.

Значение F менее 0. Прогнозируют высокий риск развития тромбоза в раннем и позднем неонатальном периоде.

Пример 2:

Пациент П., 4 сутки жизни. Диагноз: Новорожденный, группа риска

Из анамнеза: Пациент - девочка.

Гестационный возраст 37-38 недель. Срочные оперативные роды в головном предлежании.

Течение беременности - синдром задержки роста плода.

Оценка по шкале Апгар 6/8 баллов.

В конце 4 суток отмечалось возникновение конъюгационной гипербилирубинемии.

Молекулярно-генетический статус: PAI-1 -675 5G/5G; ITGA2 807 С/Т.

Рассчитывают значение дискриминантной функции.

F=-2,088 × 0 - 6,106 × 1+6,558 × 0 - 1,988 × 0 - 3,506 × 0 - 4,786 × 0 -3,963 × 0+2,610 × 1 - 2,084 × 0+7,963=4,46.

Значение дискриминантной функции F=4,46, что более 0 - риск развития тромбоза характеризируется как низкий. В дальнейшем прогноз подтвердился.

Список литературы:

1. Andrew М, David М, Adams М, Ali K, Anderson R, Barnard D, et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood (1994) 83(5): 1251-7

2. Duering C, Kempf-Bielack B, Thromboembolic diseases in neonates and children. Pathophysiology haemostasis and thrombosis. 2003;33(5-6):269-74.

3. Young G, Albisetti M, Bonduel M, Brandao L, Chan A, Friedrichs F, Goldenberg NA, et al. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Circulation. 2008 Sep 8;118(13):1373-82.

4. Paes, Boscoa; Chan, Anthony K.C.b; Shaik, Mohammedc; Patel, Dhimand; Bhatt, Mihir D.b. Epidemiology, diagnosis and management of neonatal thrombosis: a single-center cohort study. Blood Coagulation & Fibrinolysis 33(2):p 83-89, March 2022. | DOI: 10.1097/MBC.0000000000001110

5. Bhatt MD, Chan AK. Venous thrombosis in neonates. Fac Rev. 2021 Feb 25;10:20. doi: 10.12703/r/10-20. PMID: 33718937; PMCID: PMC7946391.

Изобретение относится к медицине, а именно к неонатологии, педиатрии и гематологии, и может быть использовано для прогнозирования развития артериальных и венозных тромбозов у новорожденных детей. Определяют наличие хронической фетоплацентарной недостаточности, синдрома задержки роста плода, истмико-цервикальной недостаточности, мужского пола, инфекционного фактора, конъюгационной гипербилирубинемии, дыхательной недостаточности в неонатальном периоде, носительства генотипа Т/Т полиморфизма гена ITGA2 в позиции 807 и генотипа 4G/4G полиморфизма гена PAI-1 в позиции -675. Полученные результаты оценивают в баллах и производят расчет дискриминантной функции F. При F менее 0 прогнозируют высокий риск возникновения тромбоза, а при F более 0 - отсутствие риска развития артериального и венозного тромбоза у новорожденного ребенка в раннем и позднем неонатальном периоде. Способ обеспечивает высокую точность, чувствительность и специфичность прогноза за счет определения интегрального показателя, полученного в результате оценки анамнестических и клинико-лабораторных признаков в баллах. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования развития артериальных и венозных тромбозов у новорожденных детей, включающий определение анамнестических и клинико-лабораторных признаков, отличающийся тем, что рассчитывают дискриминатную функцию F по следующей формуле:

F=-2,088×Х₁-6,106×Х₂+6,558×Х₃-1,988×Х₄-3,506×Х₅-4,786×Х₆-3,963×Х₇+2,610×Х₈-2,084×Х₉+7,963,

где F - интегральный показатель прогноза;

X₁ - наличие хронической фетоплацентарной недостаточности: есть - 1, нет - 0,

Х₂ - наличие синдрома задержки роста плода: есть - 1, нет - 0,

Х₃ - наличие истмико-цервикальной недостаточности: есть - 1, нет - 0,

Х₄ - мужской пол: есть - 1, нет - 0,

Х₅ - наличие инфекционного фактора - внутриутробные инфекции, ранний и поздний неонатальный сепсис: есть - 1, нет - 0,

Х6 - носительство генотипа Т/Т полиморфизма гена интегрина альфа-2 - ITGA2 в позиции 807: есть - 1, нет - 0,

Х7 - носительство генотипа 4G/4G полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена - PAI-1 в позиции -675: есть - 1, нет - 0,

Х₈ - наличие конъюгационной гипербилирубинемии: есть - 1, нет - 0,

Х₉ - наличие дыхательной недостаточности в неонатальном периоде: есть - 1, нет - 0,

7,963 - constant,

и при F менее 0 прогнозируют высокий риск возникновения тромбоза, а при F более 0 - отсутствие риска развития артериального и венозного тромбоза у новорожденного ребенка в раннем и позднем неонатальном периоде.