СПОСОБ ОЦЕНКИ ВКЛАДА ПЛОДОВОЙ ТРОМБОФИЛИИ В ФОРМИРОВАНИЕ СУБ- И ДЕКОМПЕНСИРОВАННЫХ ФОРМ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Российский патент 2019 года по МПК G01N33/48 

Описание патента на изобретение RU2677466C1

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, предназначено для врачей гемостазиологов, акушеров-гинекологов и перинатологов акушерских стационаров, перинатальных центров.

Несмотря на интенсивное использование новейших методов диагностики и лечения ПН остается одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности [Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Агаркова И.А. Факторы риска декомпенсации плацентарной недостаточности. /Казанский медицинский журнал// 2011. Т. 92. №3. С. 372-375.]

По данным различных авторов, распространенность ПН составляет от 7,6% до 38,4%, значительно возрастая до 46-54% при сопутствующей экстрагенитальной патологии и других осложнениях гестации, ПН приводит к формированию синдрома задержки роста плода (СЗРП, который занимает третье место в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности. Перинатальная смертность при ПН достигает 60% [Кулаков, В.И. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: монография / В.И. Кулаков, В.Н. Серов. - М.: Литтерра, 2013. - 720 с.; Филиппов, О.С. Плацентарная недостаточность / О.С. Филиппов. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. -160 с.].

Учитывая, что плацента является по своей гистогенетической сущности комплексным органом, в образовании которого принимают участие организм матери и плода, в свою очередь процесс коагуляции в зоне контакта материнской крови и трофобласта содружественно регулируется системными факторами свертывания матери и клеточными регуляторными компонентами, экспрессирующимися на поверхности клеток трофобласта, что определяется генами плода [Глуховец, Б.И. Патология последа / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец.- СПб.: ГРААЛЬ, 2002 - 448 с.].

В настоящее время в ряде исследований, как отечественных, так и зарубежных, появляются данные о роли плодовой (фетальной) тромбофилии, а также сочетании материнской и плодовой в генезе акушерских осложнений. Пока нет однозначного ответа, является ли риск патологии плаценты более высоким при материнской или плодовой тромбофилии, по раздельности или в сочетании [Андреева М.Д., Макацария А.Д., Пенжоян Г.А., Бицадзе В.О. Влияние материнской и фетальной тромбофилии в развитии репродуктивных потерь. // Гемостаз и репродукция: сборник тезисов Всерос. Конференции с межд. Участием. Санкт-Петербург. - 23-27 марта. 2017. - С. 5-6.].

Известен метод диагностики генетической тромбофилии, основанный на определения генетических мутаций и полиморфизмов генов, кодирующих состояние гемостаза, при помощи методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени в препаратах ДНК человека [Гущина Н.Н. Генетические маркеры тромбофилии. Медико-социальные проблемы инвалидности. 2017. №2. С. 26-29.]. Однако данный метод с высокой степенью достоверности позволяет определить предрасположенность к тромбозам, но не характеризуют состояние свертывающей системы крови и, следовательно, не определяют риск развития осложнений, ассоциированных с тромбофилией.

Ближайшим аналогом (прототипом) заявляемого изобретения является диагностика состояния системы гемостаза с помощью клоттинговых и «глобальных» (тромбоэластография) тестов, [Ройтман ЕВ. «Проблема гемостаза» в лабораторной диагностике. Лаборатория ЛПУ. 2016. №18. С. 29-36.] Эти исследования позволяют с высокой достоверностью оценивать свертывающий потенциал крови и определять причину коагулопатии.

В настоящее время проводят исследования системы гемостаза и генов, кодирующих состояние гемостаза по отдельности, и нет метода, который оценивает эти параметры в совокупности.

Таким образом, все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что на сегодняшний день отсутствует надежный способ оценки вклада клинически значимой тромбофилии плода в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.

Задача изобретения заключается в разработке математической модели оценки вклада плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности путем вычисления индекса, отражающего генетически детерминированную патологию гемостаза новорожденного, реализованную на уровне системы мать-плацента-плод.

Технический результат: оценка вклада плодовой тромбофилии в формировании суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности на основании вычисления индекса, характеризующего генетическую предрасположенность к тромбофилии плода и оценки показателей системы гемостаза. Способ позволяет с высокой степенью вероятности оценивать роль плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.

Заявляется способ оценки вклада плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности путем проведения молекулярно-генетического типирования и исследования системы гемостаза новорожденного, заключающийся в том, что при сочетании патологических полиморфизмов генов: PAI-1 675 (5G>4G), ITGA2 807 C>Т, MTHFR (677 C> Т) и показателей системы гемостаза: R, К, МА, вычисляют индекс F по формуле:

F=K1×X1+K2×Х2+K3×Х3+К4×Х4+К5×Х5+К6×Х6+ +const

где:

X1 - значение интервала R (мин.)

Х2 - значение интервала К (мин),

Х3 - значение параметра Ма (мм),

(R, К, МА- стандартные параметры тромбоэластограммы)

Х4 - наличие у новорожденных в генотипе аллеля 4G гена PAI-1 675: если есть -1, если нет - 0,

Х5 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 807 ТТ гена ITGA2 807 С>Т: если есть -1, если нет - 0;

Х6 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 677 СТ/ ТТ гена MTHFR С677Т: если есть -1, если нет - 0;

К1, К2, К3, К4, К5, Кб, - коэффициенты,

при К1=0,03, К2=0,6, К3=0,07, К4=-0,4, К5=-0,7, К6=0,6

Constant=-6,11

при значении F<0 делают заключение о высоком влиянии плодовой тромбофилии на формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности, а при значении F≥0 делают заключение о низком влиянии плодовой тромбофилии на формирование суб- и декомпенсированных форм.

Способ осуществляют следующим образом:

Для достижения поставленной задачи проводят молекулярно-генетическое типирование новорожденных по полиморфным вариантам генов PAI-1 675 (5G>4G), ITGA2 807 C>Т, MTHFR (677С>Т) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и исследования системы гемостаза, с определением параметров, R, К, МА с последующим подсчетом прогностического индекса F. Исследование проводят натощак, в утреннее время.

Тромбоэластография цельной крови проводилась на анализаторе «TEG 5000», per. номер ФС №2006/2518, США, расходные материалы для TEG ФС №2006/2519, США. Определялись параметры хронометрической (r, k) и структурной коагуляции (ma) Принцип тромбоэластографии состоит в графической регистрации процессов образования фибрина, его ретракции и фибринолиза.

Для генотипирования образцы ДНК получают из клеток буккального эпителия. Для оценки количества выделенной геномной ДНК используют набор реагентов контроля взятия материала для метода ПЦР (НПО «ДНК-Технология», Россия). Для исследования берут не менее 1,0 нг геномной ДНК на реакцию. Генотипирование образцов по аллельным вариантам исследуемых генов проводят методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в «режиме реального времени» со снятием кривых плавления продуктов амплификации. Анализ результатов ПЦР проводят в автоматическом режиме программного обеспечения детектирующего амплификатора ДТ-96 (НПО «ДНК-Технология», Россия).

Индекс получают путем математической обработки (методом распознавания образов дискриминантного анализа) результатов молекулярно-генетического типирования и показателей системы гемостаза по следующей формуле:

F=K1×X1+K2×Х2+K3×Х3+K4×X4+K5×X5+K6×X6+ +const

где:

X1 - значение интервала R (мин.)

Х2 - значение интервала К (мин),

Х3 - значение параметра Ма (мм),

(R, К, МА- стандартные параметры тромбоэластограммы)

Х4 - наличие у новорожденных в генотипе полиморфного варианта 5G4G/4G4G гена PAI-1 675 5G>4G: если есть -1, если нет - 0,

Х5 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 807 ТТ гена ITGA2 807 С>Т: если есть -1, если нет - 0;

Х6 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 677 СТ/ ТТ гена MTHFR С677Т: если есть -1, если нет - 0;

К1, К2, К3, К4, К5, К6 - коэффициенты,

при К1=0,03, К2=0,6, К3=0,07, К4=-0,4, К5=-0,7, К6=0,6

Constant=-6,11

Если значение F<0, то влияние плодовой тромбофилии на формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности высокое.

Если значение F≥0, то влияние плодовой тромбофилии на формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности низкое.

Чувствительность правила прогноза составляет 86%, специфичность 905%, эффективность 88%.

Клинический пример 1.

Новорожденный Н., родившийся от 1 -ой беременности, осложненной субкомпенсированной плацентарной недостаточности по данным УЗИ- СЗРП II степени, НМПК II степени). Девочка родилась в сроке 38 недель, способ операции кесарево сечение массой 1700 грамм 45 см., с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Проведено молекулярно-генетическое типирование, при котором выявлено: наличие наличие патологической гомозиготы гена PAI-1 675 (4G4G) (1), нормальной гомозиготы гена ITGA2 807 (СС) (0), и гена MTHFR 677 (СС) (0); r-5,2, k-2,8, Ма-53,5. По формуле определен индекс F:

F=0,03×5.2+0,6×2,8+0,07×53,5+(-0,4×1)+(-0,7×0)+0,56×0-6,11=-0,94

F<0, т.е. влияние плодовой тромбофилии на формирование субкомпенсированной плацентарной недостаточности в данном случае высокое.

Клинический пример 2.

Новорожденный К., родившийся от 4-ой беременности, у женщины с привычным невынашиванием (3 регрессирующие беременности). Данная беременность осложнилась субкомпенсированной плацентарной недостаточностью (по данным УЗИ-СЗРП II степени, НМПК IA степени). Девочка родилась в сроке 37 недель, способ операции кесарево сечение массой 1890 грамм 42 см., с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Проведено молекулярно-генетическое типирование, при котором выявлено: наличие наличие патологической гомозиготы гена PAI-1 675 (4G4G) (1), гомозиготы гена ITGA2 807 (ТТ) (1), и гетерозиготы гена MTHFR 677 (СТ) (1); r-2,9, k-1,8, Ма-52. По формуле определен индекс F:

F=0,03×5.2+0,6×2,8+0,07×53,5+(-0,4×1)+(-0,7×1)+0,56×1-6,11=-2,3

F<0, т.е. влияние плодовой тромбофилии на формирование субкомпенсированной плацентарной недостаточности в данном случае высокое.

Клинический пример 3.

Новорожденный М., родившийся от 2-ой беременности от женщины без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза. Данная беременность протекала без осложнений. Мальчик родился в сроке 40 недель массой 3650 грамм 52 см., с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов, роды прошли per vias naturalis, без осложнений. Проведено молекулярно-генетическое типирование, при котором выявлено: наличие наличие гетерозиготных вариантов гена PAI-1 675 (5G4G) (1) и гена ITGA2 807 (ТС) (0),

нормальной гомозиготы гена MTHFR (677СС) (0); r-6,8, k-3,5, Ма-55. По формуле определен индекс F:

F=0,03×6,8+0,6×3,5+0,07×55+(-0,4×1)+(-0,7×0)+0,56×0-6,11=0,54

F>0, т.е. влияние плодовой тромбофилии на формирование субкомпенсированной плацентарной недостаточности в данном случае низкое.

Похожие патенты RU2677466C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ СУБ- И ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В СЕМЬЯХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ ОБОИХ РОДИТЕЛЕЙ 2017
  • Нестерова Эльвира Агзамовна
  • Путилова Наталья Викторовна
  • Третьякова Татьяна Борисовна
  • Мазуров Александр Данилович
RU2637873C1
Способ диагностики генетических нарушений при патологии процесса репродукции человека 2017
  • Киселева Анастасия Николаевна
  • Бутина Елена Владимировна
  • Зайцева Галина Алексеевна
RU2665827C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ МУЛЬТИФАКТОРНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ С ПОМОЩЬЮ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ 2011
  • Плаксина Анна Николаевна
  • Марчук Юрий Владимирович
  • Ковтун Ольга Петровна
  • Блохина Светлана Ивановна
  • Кузнецов Николай Николаевич
RU2456911C1
Способ прегестационного прогнозирования рецидива ранних репродуктивных потерь и первичной плацентарной недостаточности 2019
  • Иванова Оксана Юрьевна
  • Пономарева Надежда Анатольевна
  • Коростелева Елена Сергеевна
  • Хруслов Максим Владимирович
RU2709246C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ СУБ- И ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С ИСХОДОМ В СИНДРОМ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА НА ОСНОВЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА МАТЕРИ 2017
  • Ажибеков Самат Адылбекович
  • Путилова Наталья Викторовна
  • Третьякова Татьяна Борисовна
  • Пестряева Людмила Анатольевна
  • Мазуров Александр Данилович
RU2677335C1
Способ прогнозирования развития артериальных и венозных тромбозов у новорожденных детей 2023
  • Филиппова Олеся Андреевна
  • Кузнецов Николай Николаевич
  • Вахлова Ирина Вениаминовна
RU2818815C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТСЛОЙКИ ХОРИОНА И ПЛАЦЕНТЫ НА РАННИХ СРОКАХ БЕРЕМЕННОСТИ НА ОСНОВАНИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ИНГИБИТОРА АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА I ТИПА (PAI-1) 2012
  • Кирющенков Петр Александрович
  • Ходжаева Зульфия Сабдулаевна
  • Донников Андрей Евгеньевич
  • Андамова Елена Викторовна
  • Тамбовцева Маргарита Александровна
RU2494400C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ 2016
  • Белокриницкая Татьяна Евгеньевна
  • Анохова Людмила Ильинична
  • Тарбаева Долгорма Александровна
  • Фролова Наталия Ивановна
  • Белозерцева Евгения Петровна
RU2626510C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТСЛОЙКИ ХОРИОНА В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ 2014
  • Буштырева Ирина Олеговна
  • Кузнецова Наталья Борисовна
  • Милованов Андрей Петрович
  • Пелогеина Евгения Игоревна
  • Ковалева Анна Владимировна
RU2566729C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С 2016
  • Старостина Екатерина Евгеньевна
  • Самоходская Лариса Михайловна
  • Краснова Татьяна Николаевна
  • Розина Тэона Павловна
  • Мухин Николай Алексеевич
  • Яровая Елена Борисовна
  • Камалов Армаис Альбертович
RU2642626C1

Реферат патента 2019 года СПОСОБ ОЦЕНКИ ВКЛАДА ПЛОДОВОЙ ТРОМБОФИЛИИ В ФОРМИРОВАНИЕ СУБ- И ДЕКОМПЕНСИРОВАННЫХ ФОРМ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и касается оценки вклада плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности. Сущность способа: проводят молекулярно-генетическое типирование новорожденных и исследование системы гемостаза, при сочетании патологических полиморфизмов генов: PAI-1 675 (5G>4G), ITGA2 807 C>T, MTHFR (677С>Т) у новорожденного и данных коагуляционных тестов вычисляют индекс F по формуле

F=K1×R(мин)+K2×K(мин)+K3×МА(мм)+K4×Х4+K5×Х5+K6×Х6+const,

где R, К, МА - стандартные параметры тромбоэластограммы; Х4 - наличие у новорожденных в генотипе аллеля 4G гена PAI-1 675: если есть -1, если нет - 0; Х5 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 807 ТТ гена ITGA2 807 C>T: если есть -1, если нет - 0; Х6 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 677 СТ/ ТТ гена MTHFR С677Т: если есть -1, если нет - 0; К1=0,03, К2=0,6, К3=0,07, К4=-0,4, К5=-0,7, К6=0,6 - коэффициенты; constant=-6,11. При значении F<0 делают заключение о высоком влиянии плодовой тромбофилии на развитие суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности, а при значении F≥0 делают заключение о низком влиянии плодовой тромбофилии на развитие суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности. Изобретение обеспечивает оценку вклада плодовой тромбофилии в формировании суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности на основании вычисления индекса, характеризующего генетическую предрасположенность к тромбофилии плода, и оценки показателей системы гемостаза. 3 пр.

Формула изобретения RU 2 677 466 C1

Способ оценки вклада плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности путем проведения молекулярно-генетического типирования новорожденных и исследования системы гемостаза, заключающийся в том, что при сочетании патологических полиморфизмов генов: PAI-1 675 (5G>4G), ITGA2 807 C>Т, MTHFR (677 C>Т) у новорожденного и данных коагуляционных тестов вычисляют индекс F по формуле

F=K1×R(мин)+K2×K(мин)+K3×МА(мм)+K4×Х4+K5×Х5+K6×X6+const,

где

R, К, МА - стандартные параметры тромбоэластограммы;

Х4 - наличие у новорожденных в генотипе аллеля 4G гена PAI-1 675: если есть - 1, если нет - 0;

Х5 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 807 ТТ гена ITGA2 807 С>Т: если есть - 1, если нет - 0;

Х6 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 677 СТ/ТТ гена MTHFR С677Т: если есть - 1, если нет - 0;

К1=0,03, К2=0,6, К3=0,07, К4=-0,4, К5=-0,7, К6=0,6 - коэффициенты;

constant=-6,11;

при значении F<0 делают заключение о высоком влиянии плодовой тромбофилии на развитие суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности, а при значении F≥0 делают заключение о низком влиянии плодовой тромбофилии на развитие суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2677466C1

РОЙТМАН Е
В
"Проблема гемостаза" в лабораторной диагностике
Лаборатория ЛПУ
Токарный резец 1924
  • Г. Клопшток
SU2016A1
Способ использования делительного аппарата ровничных (чесальных) машин, предназначенных для мериносовой шерсти, с целью переработки на них грубых шерстей 1921
  • Меньщиков В.Е.
SU18A1
С
Солесос 1922
  • Макаров Ю.А.
SU29A1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КОМПЕНСИРОВАННОЙ И СУБКОМПЕНСИРОВАННОЙ ФОРМ ХРОНИЧЕСКОЙ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВО ВТОРОЙ ПОЛОВИНЕ БЕРЕМЕННОСТИ 1997
  • Башмакова Н.В.
  • Заварзина Л.П.
  • Мазуров А.Д.
RU2130185C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТСЛОЙКИ ХОРИОНА И ПЛАЦЕНТЫ НА РАННИХ СРОКАХ БЕРЕМЕННОСТИ НА ОСНОВАНИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ИНГИБИТОРА АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА I ТИПА (PAI-1) 2012
  • Кирющенков Петр Александрович
  • Ходжаева Зульфия Сабдулаевна
  • Донников Андрей Евгеньевич
  • Андамова Елена Викторовна
  • Тамбовцева Маргарита Александровна
RU2494400C1
Larciprete Giovanni et al
Thrombophilias and Pregnancy Complications: A Case-Control Study
Int J Biomed Sci., 2007 Sep, 3(3), p
Приспособление, заменяющее сигнальную веревку 1921
  • Елютин Я.В.
SU168A1
Ariel I
Placental pathology in fetal thrombophilia / I
Ariel, E
Anteby, Y
Hamani // Hum
Pathol
Способ приготовления мыла 1923
  • Петров Г.С.
  • Таланцев З.М.
SU2004A1
Скоропечатный станок для печатания со стеклянных пластинок 1922
  • Дикушин В.И.
  • Левенц М.А.
SU35A1
КРУГЛЫЙ ВИСЯЧИЙ ЗАМОК 1922
  • Серебровский С.М.
SU729A1
ОЗОЛИНЯ Л
А
и др
Тромбофилия в акушерстве и геникологии (обзор литературы)
Неоперативная гинекология
ВЕСТНИК РГМУ, 2014, N4, с
Капельная масленка с постоянным уровнем масла 0
  • Каретников В.В.
SU80A1
Каспарова А.Э
Механизмы формирования кардиоплацентарной недостаточности при беременности высокого риска и пути предупреждения ее неблагоприятных исходов
Автореферат диссерт
на соиск
уч
степ
д.м.н., Сургут 2014.

RU 2 677 466 C1

Авторы

Нестерова Эльвира Агзамовна

Путилова Наталья Викторовна

Пестряева Людмила Анатольевна

Третьякова Татьяна Борисовна

Мазуров Александр Данилович

Даты

2019-01-17Публикация

2017-10-16Подача