Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, предназначено для врачей гемостазиологов, акушеров-гинекологов и перинатологов акушерских стационаров, перинатальных центров.
Несмотря на интенсивное использование новейших методов диагностики и лечения ПН остается одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности [Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Агаркова И.А. Факторы риска декомпенсации плацентарной недостаточности. /Казанский медицинский журнал// 2011. Т. 92. №3. С. 372-375.]
По данным различных авторов, распространенность ПН составляет от 7,6% до 38,4%, значительно возрастая до 46-54% при сопутствующей экстрагенитальной патологии и других осложнениях гестации, ПН приводит к формированию синдрома задержки роста плода (СЗРП, который занимает третье место в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности. Перинатальная смертность при ПН достигает 60% [Кулаков, В.И. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: монография / В.И. Кулаков, В.Н. Серов. - М.: Литтерра, 2013. - 720 с.; Филиппов, О.С. Плацентарная недостаточность / О.С. Филиппов. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. -160 с.].
Учитывая, что плацента является по своей гистогенетической сущности комплексным органом, в образовании которого принимают участие организм матери и плода, в свою очередь процесс коагуляции в зоне контакта материнской крови и трофобласта содружественно регулируется системными факторами свертывания матери и клеточными регуляторными компонентами, экспрессирующимися на поверхности клеток трофобласта, что определяется генами плода [Глуховец, Б.И. Патология последа / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец.- СПб.: ГРААЛЬ, 2002 - 448 с.].
В настоящее время в ряде исследований, как отечественных, так и зарубежных, появляются данные о роли плодовой (фетальной) тромбофилии, а также сочетании материнской и плодовой в генезе акушерских осложнений. Пока нет однозначного ответа, является ли риск патологии плаценты более высоким при материнской или плодовой тромбофилии, по раздельности или в сочетании [Андреева М.Д., Макацария А.Д., Пенжоян Г.А., Бицадзе В.О. Влияние материнской и фетальной тромбофилии в развитии репродуктивных потерь. // Гемостаз и репродукция: сборник тезисов Всерос. Конференции с межд. Участием. Санкт-Петербург. - 23-27 марта. 2017. - С. 5-6.].
Известен метод диагностики генетической тромбофилии, основанный на определения генетических мутаций и полиморфизмов генов, кодирующих состояние гемостаза, при помощи методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени в препаратах ДНК человека [Гущина Н.Н. Генетические маркеры тромбофилии. Медико-социальные проблемы инвалидности. 2017. №2. С. 26-29.]. Однако данный метод с высокой степенью достоверности позволяет определить предрасположенность к тромбозам, но не характеризуют состояние свертывающей системы крови и, следовательно, не определяют риск развития осложнений, ассоциированных с тромбофилией.
Ближайшим аналогом (прототипом) заявляемого изобретения является диагностика состояния системы гемостаза с помощью клоттинговых и «глобальных» (тромбоэластография) тестов, [Ройтман ЕВ. «Проблема гемостаза» в лабораторной диагностике. Лаборатория ЛПУ. 2016. №18. С. 29-36.] Эти исследования позволяют с высокой достоверностью оценивать свертывающий потенциал крови и определять причину коагулопатии.
В настоящее время проводят исследования системы гемостаза и генов, кодирующих состояние гемостаза по отдельности, и нет метода, который оценивает эти параметры в совокупности.
Таким образом, все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что на сегодняшний день отсутствует надежный способ оценки вклада клинически значимой тромбофилии плода в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.
Задача изобретения заключается в разработке математической модели оценки вклада плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности путем вычисления индекса, отражающего генетически детерминированную патологию гемостаза новорожденного, реализованную на уровне системы мать-плацента-плод.
Технический результат: оценка вклада плодовой тромбофилии в формировании суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности на основании вычисления индекса, характеризующего генетическую предрасположенность к тромбофилии плода и оценки показателей системы гемостаза. Способ позволяет с высокой степенью вероятности оценивать роль плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.
Заявляется способ оценки вклада плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности путем проведения молекулярно-генетического типирования и исследования системы гемостаза новорожденного, заключающийся в том, что при сочетании патологических полиморфизмов генов: PAI-1 675 (5G>4G), ITGA2 807 C>Т, MTHFR (677 C> Т) и показателей системы гемостаза: R, К, МА, вычисляют индекс F по формуле:
F=K1×X1+K2×Х2+K3×Х3+К4×Х4+К5×Х5+К6×Х6+ +const
где:
X1 - значение интервала R (мин.)
Х2 - значение интервала К (мин),
Х3 - значение параметра Ма (мм),
(R, К, МА- стандартные параметры тромбоэластограммы)
Х4 - наличие у новорожденных в генотипе аллеля 4G гена PAI-1 675: если есть -1, если нет - 0,
Х5 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 807 ТТ гена ITGA2 807 С>Т: если есть -1, если нет - 0;
Х6 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 677 СТ/ ТТ гена MTHFR С677Т: если есть -1, если нет - 0;
К1, К2, К3, К4, К5, Кб, - коэффициенты,
при К1=0,03, К2=0,6, К3=0,07, К4=-0,4, К5=-0,7, К6=0,6
Constant=-6,11
при значении F<0 делают заключение о высоком влиянии плодовой тромбофилии на формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности, а при значении F≥0 делают заключение о низком влиянии плодовой тромбофилии на формирование суб- и декомпенсированных форм.
Способ осуществляют следующим образом:
Для достижения поставленной задачи проводят молекулярно-генетическое типирование новорожденных по полиморфным вариантам генов PAI-1 675 (5G>4G), ITGA2 807 C>Т, MTHFR (677С>Т) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и исследования системы гемостаза, с определением параметров, R, К, МА с последующим подсчетом прогностического индекса F. Исследование проводят натощак, в утреннее время.
Тромбоэластография цельной крови проводилась на анализаторе «TEG 5000», per. номер ФС №2006/2518, США, расходные материалы для TEG ФС №2006/2519, США. Определялись параметры хронометрической (r, k) и структурной коагуляции (ma) Принцип тромбоэластографии состоит в графической регистрации процессов образования фибрина, его ретракции и фибринолиза.
Для генотипирования образцы ДНК получают из клеток буккального эпителия. Для оценки количества выделенной геномной ДНК используют набор реагентов контроля взятия материала для метода ПЦР (НПО «ДНК-Технология», Россия). Для исследования берут не менее 1,0 нг геномной ДНК на реакцию. Генотипирование образцов по аллельным вариантам исследуемых генов проводят методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в «режиме реального времени» со снятием кривых плавления продуктов амплификации. Анализ результатов ПЦР проводят в автоматическом режиме программного обеспечения детектирующего амплификатора ДТ-96 (НПО «ДНК-Технология», Россия).
Индекс получают путем математической обработки (методом распознавания образов дискриминантного анализа) результатов молекулярно-генетического типирования и показателей системы гемостаза по следующей формуле:
F=K1×X1+K2×Х2+K3×Х3+K4×X4+K5×X5+K6×X6+ +const
где:
X1 - значение интервала R (мин.)
Х2 - значение интервала К (мин),
Х3 - значение параметра Ма (мм),
(R, К, МА- стандартные параметры тромбоэластограммы)
Х4 - наличие у новорожденных в генотипе полиморфного варианта 5G4G/4G4G гена PAI-1 675 5G>4G: если есть -1, если нет - 0,
Х5 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 807 ТТ гена ITGA2 807 С>Т: если есть -1, если нет - 0;
Х6 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 677 СТ/ ТТ гена MTHFR С677Т: если есть -1, если нет - 0;
К1, К2, К3, К4, К5, К6 - коэффициенты,
при К1=0,03, К2=0,6, К3=0,07, К4=-0,4, К5=-0,7, К6=0,6
Constant=-6,11
Если значение F<0, то влияние плодовой тромбофилии на формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности высокое.
Если значение F≥0, то влияние плодовой тромбофилии на формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности низкое.
Чувствительность правила прогноза составляет 86%, специфичность 905%, эффективность 88%.
Клинический пример 1.
Новорожденный Н., родившийся от 1 -ой беременности, осложненной субкомпенсированной плацентарной недостаточности по данным УЗИ- СЗРП II степени, НМПК II степени). Девочка родилась в сроке 38 недель, способ операции кесарево сечение массой 1700 грамм 45 см., с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Проведено молекулярно-генетическое типирование, при котором выявлено: наличие наличие патологической гомозиготы гена PAI-1 675 (4G4G) (1), нормальной гомозиготы гена ITGA2 807 (СС) (0), и гена MTHFR 677 (СС) (0); r-5,2, k-2,8, Ма-53,5. По формуле определен индекс F:
F=0,03×5.2+0,6×2,8+0,07×53,5+(-0,4×1)+(-0,7×0)+0,56×0-6,11=-0,94
F<0, т.е. влияние плодовой тромбофилии на формирование субкомпенсированной плацентарной недостаточности в данном случае высокое.
Клинический пример 2.
Новорожденный К., родившийся от 4-ой беременности, у женщины с привычным невынашиванием (3 регрессирующие беременности). Данная беременность осложнилась субкомпенсированной плацентарной недостаточностью (по данным УЗИ-СЗРП II степени, НМПК IA степени). Девочка родилась в сроке 37 недель, способ операции кесарево сечение массой 1890 грамм 42 см., с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Проведено молекулярно-генетическое типирование, при котором выявлено: наличие наличие патологической гомозиготы гена PAI-1 675 (4G4G) (1), гомозиготы гена ITGA2 807 (ТТ) (1), и гетерозиготы гена MTHFR 677 (СТ) (1); r-2,9, k-1,8, Ма-52. По формуле определен индекс F:
F=0,03×5.2+0,6×2,8+0,07×53,5+(-0,4×1)+(-0,7×1)+0,56×1-6,11=-2,3
F<0, т.е. влияние плодовой тромбофилии на формирование субкомпенсированной плацентарной недостаточности в данном случае высокое.
Клинический пример 3.
Новорожденный М., родившийся от 2-ой беременности от женщины без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза. Данная беременность протекала без осложнений. Мальчик родился в сроке 40 недель массой 3650 грамм 52 см., с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов, роды прошли per vias naturalis, без осложнений. Проведено молекулярно-генетическое типирование, при котором выявлено: наличие наличие гетерозиготных вариантов гена PAI-1 675 (5G4G) (1) и гена ITGA2 807 (ТС) (0),
нормальной гомозиготы гена MTHFR (677СС) (0); r-6,8, k-3,5, Ма-55. По формуле определен индекс F:
F=0,03×6,8+0,6×3,5+0,07×55+(-0,4×1)+(-0,7×0)+0,56×0-6,11=0,54
F>0, т.е. влияние плодовой тромбофилии на формирование субкомпенсированной плацентарной недостаточности в данном случае низкое.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ СУБ- И ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В СЕМЬЯХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ ОБОИХ РОДИТЕЛЕЙ | 2017 |
|
RU2637873C1 |
Способ диагностики генетических нарушений при патологии процесса репродукции человека | 2017 |
|
RU2665827C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ МУЛЬТИФАКТОРНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ С ПОМОЩЬЮ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ | 2011 |
|
RU2456911C1 |
Способ прегестационного прогнозирования рецидива ранних репродуктивных потерь и первичной плацентарной недостаточности | 2019 |
|
RU2709246C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ СУБ- И ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С ИСХОДОМ В СИНДРОМ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА НА ОСНОВЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА МАТЕРИ | 2017 |
|
RU2677335C1 |
Способ прогнозирования развития артериальных и венозных тромбозов у новорожденных детей | 2023 |
|
RU2818815C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТСЛОЙКИ ХОРИОНА И ПЛАЦЕНТЫ НА РАННИХ СРОКАХ БЕРЕМЕННОСТИ НА ОСНОВАНИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ИНГИБИТОРА АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА I ТИПА (PAI-1) | 2012 |
|
RU2494400C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ | 2016 |
|
RU2626510C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТСЛОЙКИ ХОРИОНА В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ | 2014 |
|
RU2566729C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С | 2016 |
|
RU2642626C1 |
Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и касается оценки вклада плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности. Сущность способа: проводят молекулярно-генетическое типирование новорожденных и исследование системы гемостаза, при сочетании патологических полиморфизмов генов: PAI-1 675 (5G>4G), ITGA2 807 C>T, MTHFR (677С>Т) у новорожденного и данных коагуляционных тестов вычисляют индекс F по формуле
F=K1×R(мин)+K2×K(мин)+K3×МА(мм)+K4×Х4+K5×Х5+K6×Х6+const,
где R, К, МА - стандартные параметры тромбоэластограммы; Х4 - наличие у новорожденных в генотипе аллеля 4G гена PAI-1 675: если есть -1, если нет - 0; Х5 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 807 ТТ гена ITGA2 807 C>T: если есть -1, если нет - 0; Х6 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 677 СТ/ ТТ гена MTHFR С677Т: если есть -1, если нет - 0; К1=0,03, К2=0,6, К3=0,07, К4=-0,4, К5=-0,7, К6=0,6 - коэффициенты; constant=-6,11. При значении F<0 делают заключение о высоком влиянии плодовой тромбофилии на развитие суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности, а при значении F≥0 делают заключение о низком влиянии плодовой тромбофилии на развитие суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности. Изобретение обеспечивает оценку вклада плодовой тромбофилии в формировании суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности на основании вычисления индекса, характеризующего генетическую предрасположенность к тромбофилии плода, и оценки показателей системы гемостаза. 3 пр.
Способ оценки вклада плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности путем проведения молекулярно-генетического типирования новорожденных и исследования системы гемостаза, заключающийся в том, что при сочетании патологических полиморфизмов генов: PAI-1 675 (5G>4G), ITGA2 807 C>Т, MTHFR (677 C>Т) у новорожденного и данных коагуляционных тестов вычисляют индекс F по формуле
F=K1×R(мин)+K2×K(мин)+K3×МА(мм)+K4×Х4+K5×Х5+K6×X6+const,
где
R, К, МА - стандартные параметры тромбоэластограммы;
Х4 - наличие у новорожденных в генотипе аллеля 4G гена PAI-1 675: если есть - 1, если нет - 0;
Х5 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 807 ТТ гена ITGA2 807 С>Т: если есть - 1, если нет - 0;
Х6 - наличие у новорожденного в генотипе полиморфного варианта 677 СТ/ТТ гена MTHFR С677Т: если есть - 1, если нет - 0;
К1=0,03, К2=0,6, К3=0,07, К4=-0,4, К5=-0,7, К6=0,6 - коэффициенты;
constant=-6,11;
при значении F<0 делают заключение о высоком влиянии плодовой тромбофилии на развитие суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности, а при значении F≥0 делают заключение о низком влиянии плодовой тромбофилии на развитие суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.
РОЙТМАН Е | |||
В | |||
"Проблема гемостаза" в лабораторной диагностике | |||
Лаборатория ЛПУ | |||
Токарный резец | 1924 |
|
SU2016A1 |
Способ использования делительного аппарата ровничных (чесальных) машин, предназначенных для мериносовой шерсти, с целью переработки на них грубых шерстей | 1921 |
|
SU18A1 |
С | |||
Солесос | 1922 |
|
SU29A1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КОМПЕНСИРОВАННОЙ И СУБКОМПЕНСИРОВАННОЙ ФОРМ ХРОНИЧЕСКОЙ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВО ВТОРОЙ ПОЛОВИНЕ БЕРЕМЕННОСТИ | 1997 |
|
RU2130185C1 |
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТСЛОЙКИ ХОРИОНА И ПЛАЦЕНТЫ НА РАННИХ СРОКАХ БЕРЕМЕННОСТИ НА ОСНОВАНИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ИНГИБИТОРА АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА I ТИПА (PAI-1) | 2012 |
|
RU2494400C1 |
Larciprete Giovanni et al | |||
Thrombophilias and Pregnancy Complications: A Case-Control Study | |||
Int J Biomed Sci., 2007 Sep, 3(3), p | |||
Приспособление, заменяющее сигнальную веревку | 1921 |
|
SU168A1 |
Ariel I | |||
Placental pathology in fetal thrombophilia / I | |||
Ariel, E | |||
Anteby, Y | |||
Hamani // Hum | |||
Pathol | |||
Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
Скоропечатный станок для печатания со стеклянных пластинок | 1922 |
|
SU35A1 |
КРУГЛЫЙ ВИСЯЧИЙ ЗАМОК | 1922 |
|
SU729A1 |
ОЗОЛИНЯ Л | |||
А | |||
и др | |||
Тромбофилия в акушерстве и геникологии (обзор литературы) | |||
Неоперативная гинекология | |||
ВЕСТНИК РГМУ, 2014, N4, с | |||
Капельная масленка с постоянным уровнем масла | 0 |
|
SU80A1 |
Каспарова А.Э | |||
Механизмы формирования кардиоплацентарной недостаточности при беременности высокого риска и пути предупреждения ее неблагоприятных исходов | |||
Автореферат диссерт | |||
на соиск | |||
уч | |||
степ | |||
д.м.н., Сургут 2014. |
Авторы
Даты
2019-01-17—Публикация
2017-10-16—Подача