СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА АЦИЛИРОВАНИЕМ п-АМИНОФЕНОЛА УКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА ЭТИМ СПОСОБОМ Российский патент 2024 года по МПК C07C231/02 B01J19/00 C07C233/07 C07C231/24 C07C233/25 B01D3/00 B01D9/02 

Область техники

Настоящее изобретение относится к органической химии, в частности, к способу получения парацетамола ацилированием п-аминофенола уксусной кислотой и устройству для осуществления указанного способа.

Уровень техники

Парацетамол (N-(4-гидроксифенил)ацетамид, п-ацетиламинофенол, ацетаминофен, п-гидроксиацетанилид) – лекарственное средство, ненаркотический анальгетик и антипиретик из группы анилидов (см. статью «Парацетамол» в справочнике Видаль «Лекарственные препараты в России», https://www.vidal.ru/drugs/molecule/800 и в справочнике «Регистр Лекарственных Средств России», https://www.rlsnet.ru/drugs/paracetamol-920), входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ.

По данным на 2021 год рынок парацетамола оценивается в 156 миллионов долларов, с предполагаемым ростом в 4,4% он достигнет 220 миллионов долларов к 2029 году. Большая часть мирового производства парацетамола сконцентрирована в Китае (59,02%) и Индии (24,84%).

Традиционным методом синтеза парацетамола является реакция ацилирования п-аминофенола. Например, в патентах США US3113150 и US4565890 описан способ ацилирования п-аминофенола уксусным ангидридом. Реакция протекает гладко в самых разнообразных растворителях (этилацетат, уксусная кислота, вода), с высокими выходами. Из недостатков можно отметить сравнительно высокую стоимость уксусного ангидрида и строгое регулирование оборота данного реактива.

Возможно внедрение уксусного ангидрида в двухстадийные процессы по синтезу парацетамола, где реакция получения п-аминофенола совмещена с одновременным его ацилированием без выделения промежуточного соединения. Например, в патентах РФ RU2574733, RU2495865 и RU2461543 описаны подобные двухстадийные методы синтеза парацетамола из п-нитрозофенола.

Методы, использующие в качестве ацилирующего агента ацетилхлорид, подробно не рассматриваются, так как в качестве побочного процесса протекает О-ацилирование с образованием вредной примеси п-ацетоксиацетанилида.

В качестве ацилирующего агента может использоваться гораздо более дешевая уксусная кислота.

Из патента Китая CN111170880A известен способ получения парацетамола ацилированием п-аминофенола при кипячении в разбавленной уксусной кислоте. Данный способ может быть выбран в качестве ближайшего аналога предлагаемого изобретения. Описанный в патенте Китая CN111170880A способ включает следующие стадии:

1) Стадия подготовки и растворения: в атмосфере азота растворяют п-аминофенол в разбавленной уксусной кислоте, при интенсивном перемешивании добавляют антиоксидант для формирования смеси сырья;

2) Стадия реакции ацилирования: в атмосфере азота при кипячении проводят реакцию ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой, при этом не добавляют катализатор (время указанной стадии составляет 3 часа);

3) Стадия выделения кислоты из реакционной массы: уксусную кислоту удаляют из реакционной массы при кипячении, при этом из реакционной массы выпадает твердый осадок (время указанной стадии составляет 3-4 часа);

4) Стадия кристаллизации: проводят кристаллизацию, отделение и промывку твердого осадка с получением неочищенного парацетамола и маточного раствора;

5) Стадия перекристаллизации: неочищенный парацетамол перекристаллизовывают, проводят обесцвечивание и антиокислительную обработку, фильтруют, центрифугируют и сушат с получением очищенного парацетамола.

Недостатками описанного способа являются:

- Наличие дополнительной стадии отгонки растворителя из реакционной массы для последующего выделения продукта из раствора, которую осуществляют после проведения реакции ацилирования, что увеличивает общее время процесса;

- Использование на стадии ацилирования разбавленной уксусной кислоты, что приводит к содержанию в исходном растворе п-аминофенола в уксусной кислоте большого количества воды, которая замедляет скорость реакции ацилирования и уменьшает степень конверсии исходного п-аминофенола в парацетамол, так как смещает химическое равновесие в сторону исходных реагентов;

- Использование на стадии реакции ацилирования дополнительного реагента-антиоксиданта, что в промышленных масштабах приводит к усложнению технологической схемы процесса и увеличению стоимости исходных реагентов;

- Использование разных реакторов для приготовления реакционной смеси и проведения реакции ацилирования, а также дополнительно кристаллизатора для выделения твердого парацетамола, что приводит к усложнению технологической схемы процесса, снижению выхода конечного продукта и увеличению энергозатрат.

Из патента США US9102589 известен способ синтеза парацетамола из п-аминофенола ацилированием уксусной кислотой по методу реакционной дистилляции. В предложенной технологии применяется совмещение реакционного аппарата с ректификационной колонной. Колонна используется для частичного разделения и отгонки водно-уксусной смеси, при этом из реактора удаляется водно-уксусная смесь, обогащенная водой, а в реактор возвращается водно-уксусная смесь, обогащенная уксусной кислотой. Описанный способ включает следующие стадии:

(a) взаимодействие п-аминофенола с уксусной кислотой в реакторе с постоянным перемешиванием (CSTR) или реакторе идеального вытеснения (PFR) для получения частично конвертированного потока продукта;

(b) получение потока, обогащенного продуктом, путем разделения потока частично конвертированного продукта, полученного на стадии (а);

(c) необязательное добавление небольшого количества уксусного ангидрида к потоку обогащенного продукта со стадии (b).

Из недостатков данного способа можно отметить длительное время проведения реакции ацилирования и отгонки растворителя (суммарное время около 9 часов), а также крайне громоздкое аппаратное оформление указанных процессов. При этом использование данного способа описано только для небольших загрузок веществ в лабораторных условиях, в то время как из химической технологии известно, что масштабирование процесса довольно часто оказывает принципиальное влияние на протекание реакции и достигаемый технический результат (И.М. Кузнецова, Х.Э. Харлампиди, В.Г. Иванов, Э.В. Чиркунов. Общая химическая технология. Методология проектирования химико-технологических процессов. Изд. 2-е. Гл. 6, с. 364). При использовании описанной и без того сложной и громоздкой технологической схемы в промышленных масштабах могут возникнуть дополнительные сложности, связанные, во-первых, с необходимостью использования громоздкого и сложного оборудования, а, во-вторых, с тем, что его использование в промышленных масштабах усложняет контроль за проведением процесса и получение продукта с высоким выходом и чистотой.

Раскрытие сущности изобретения

Задачей и техническим результатом предлагаемого изобретения являются разработка способа получения парацетамола ацилированием п-аминофенола уксусной кислотой, который позволяет:

- гибко управлять характером протекания процесса ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой, используя для этого различные условия осуществления процесса (давление в реакторе, температурный режим),

- сократить общее время технологического цикла, включающего ацилирование п-аминофенола, концентрирование парацетамола в растворе и выделение очищенного парацетамола, за счет одновременной и непрерывной отгонки растворителя из системы, т.е. одновременного проведения реакции ацилирования и концентрирования образующегося продукта в растворе, обеспечивая при этом получение парацетамола с высоким выходом и высокой степенью чистоты;

- использовать простое аппаратное оформление процесса, которое позволяет осуществлять одновременное проведение реакции ацилирования и концентрирования продукта в растворе;

- упростить технологическую схему процесса за счет использования одного реактора для приготовления исходного реакционного раствора, проведения реакции ацилирования, концентрирования продукта в растворе и кристаллизации продукта;

- упростить технологическую схему процесса за счет возможности осуществления реакции ацилирования при различных значениях давления в реакторе с использованием одного и того же оборудования с возможностью гибко управлять осуществляемым процессом;

- увеличить производительность установки для получения парацетамола ацилированием п-аминофенола уксусной кислотой за счет одновременного проведения реакции ацилирования и отгонки растворителя из системы;

- сократить количество реагентов, необходимых для проведения реакции ацилирования, количество жидких отходов, образующихся в процессе реакции ацилирования, и необходимость их утилизации благодаря возможности рециклизации уксусной кислоты, полученной при отгонке растворителя из реактора при проведении реакции ацилирования;

- сократить энергозатраты за счет простого аппаратного оформления и упрощенной технологической схемы процесса.

Для решения поставленной задачи и достижения технического результата предлагается способ получения парацетамола ацилированием п-аминофенола уксусной кислотой, который включает следующие стадии:

а) в реактор помещают раствор п-аминофенола в уксусной кислоте;

б) в реактор подают ток газа для создания инертной атмосферы, при этом в реакторе создают давление 0,5-3 атм, осуществляют нагрев раствора п-аминофенола в уксусной кислоте до кипения с получением реакционной массы и паров;

в) в реакторе поддерживают кипение реакционной массы в течение не более 2,5-4 часов, при этом в реакторе поддерживают давление 0,5-3 атм и осуществляют отвод паров из реактора по линии, оснащенной средством для измерения температуры паров, средством охлаждения паров для получения сконденсированных паров и средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров;

г) реакционную массу со стадии в) охлаждают в реакторе до температуры не более 10°С с образованием осадка и маточного раствора;

д) осадок и маточный раствор со стадии г) подают на устройство для отделения осадка от маточного раствора;

е) полученный на стадии д) осадок промывают;

ж) полученный на стадии е) осадок сушат при давлении ниже атмосферного.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления изобретения, позволяющим дополнительно упростить и ускорить достижение технического результата:

- на стадии в) в реакторе сначала поддерживают давление, равное 0,5-1,05 атм, в течение не более 2,5 часов, и затем поддерживают давление, равное 0,95-3 атм в течение не более 1 часа;

- массовая доля п-аминофенола в растворе уксусной кислоты на стадии а) составляет от 5 до 30 масс.%, более предпочтительно от 8 до 23 масс.%;

- степень конверсии п-аминофенола в парацетамол на стадии в) составляет не менее 98%;

- раствор п-аминофенола в уксусной кислоте на стадии а) готовят непосредственно в реакторе из твердого п-аминофенола и уксусной кислоты;

- раствор п-аминофенола в уксусной кислоте на стадии а) содержит воду в количестве, не превышающем 15 масс.% от общей массы раствора п-аминофенола в уксусной кислоте;

- на стадиях б)-г) осуществляют перемешивание с использованием механической мешалки, предпочтительно мешалки якорного типа;

- в качестве газа для создания инертной атмосферы используют азот или аргон;

- по меньшей мере часть сконденсированных паров на стадии в) используют для приготовления раствора п-аминофенола в уксусной кислоте;

- осадок на стадии е) промывают уксусной кислотой, предпочтительно ледяной уксусной кислотой, или по меньшей мере частью сконденсированных паров, которые отводят из реактора на стадии в), или их комбинацией, а затем водой;

- на стадии в) в реакторе поддерживают давление 0,5-0,94 атм, предпочтительно 0,56-0,79 атм, и осуществляют отвод сконденсированных паров из реактора со скоростью 60-95 мл/мин, предпочтительно 68-90 мл/мин;

- на стадии в) в реакторе поддерживают давление 0,95-1,05 атм, предпочтительно 1 атм, и осуществляют отвод сконденсированных паров из реактора со скоростью 10-30 мл/мин, предпочтительно 13-25 мл/мин;

- на стадии в) в реакторе поддерживают давление 1,06-3 атм, предпочтительно 2-3 атм, и осуществляют отвод сконденсированных паров из реактора со скоростью 3-15 мл/мин, предпочтительно 6-9 мл/мин;

- средство охлаждения паров представляет собой нисходящий холодильник;

- средство охлаждения паров представляет собой обратный холодильник;

- реакционную массу на стадии г) охлаждают в реакторе не менее 40 минут, предпочтительно не менее 1 часа;

- устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой нутч-фильтр;

- устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой центрифугу;

- по меньшей мере часть маточного раствора со стадии д) направляют обратно в реактор для проведения следующего цикла синтеза парацетамола;

- по меньшей мере часть фильтрата после промывки осадка на стадии е) направляют обратно в реактор для проведения следующего цикла синтеза парацетамола;

- реактор оснащен теплообменной рубашкой.

Поставленная задача также решается, а технический результат достигается путем создания устройства для получения парацетамола предлагаемым способом, включающего:

реактор, оснащенный:

теплообменной рубашкой,

линией подачи раствора п-аминофенола в уксусной кислоте,

линией подачи газа для создания инертной атмосферы,

линией для отвода паров из реактора, оснащенной средством для измерения температуры паров, средством охлаждения паров для получения сконденсированных паров, и средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров,

емкостью для сбора сконденсированных паров,

средством для перемешивания,

средством для измерения температуры реакционной массы,

средством для измерения давления в реакторе,

донным клапаном для перемещения осадка и маточного раствора из реактора в устройство для отделения осадка от маточного раствора;

устройство для отделения осадка от маточного раствора, оснащенное:

линией подачи осадка и маточного раствора из реактора,

линией связи с атмосферой,

линией для создания давления ниже атмосферного,

линией подачи средства для промывки осадка,

линией подачи воды для промывки осадка,

линией слива маточного раствора и фильтрата после отделения осадка от маточного раствора и промывки осадка.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления изобретения, позволяющим дополнительно упростить и ускорить достижение технического результата:

- средство для промывки осадка представляет собой уксусную кислоту, предпочтительно ледяную уксусную кислоту, или по меньшей мере часть сконденсированных паров, которые отводят из реактора на стадии в), или их комбинацию

- реактор дополнительно оснащен линией подачи уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, которые отводят из реактора;

- устройство для отделения осадка от маточного раствора дополнительно оснащено линией подачи уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, которые отводят из реактора;

- теплообменная рубашка обеспечивает рабочие режимы температуры от 10 до 150°С;

- средство для измерения давления в системе представляет собой манометр-вакуумметр;

- средство для перемешивания представляет собой механическую мешалку якорного типа с регулировкой оборотов;

- средство охлаждения паров представляет собой нисходящий холодильник с охлаждающей рубашкой;

- средство охлаждения паров представляют собой обратный холодильник с охлаждающим змеевиком;

- средство для измерения температуры в реакторе выполнено с возможностью передачи сигнала для регулирования работы теплообменной рубашки;

- устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой фильтр;

- устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой центрифугу;

- фильтр представляет собой нутч-фильтр;

- нутч-фильтр оснащен полипропиленовой мембраной для отделения осадка от маточного раствора;

- полипропиленовая мембрана имеет размер пор 7-25 мкм, предпочтительно 7-15 мкм;

- нутч-фильтр оснащен мешалкой с ручным приводом для ворошения осадка в нутч-фильтре.

В основе разработанного метода лежит известная из уровня техники реакция ацилирования аминогруппы п-аминофенола уксусной кислотой. В качестве ацилирующего агента выступает непосредственно уксусная кислота, которая является гораздо более дешевым реагентом по сравнению с уксусным ангидридом. При этом в ходе реакции выделяется одна молекула воды. Данная реакция обратима, поэтому при повышении количества воды в реакционной среде скорость реакции замедляется.

Отличие предлагаемого изобретения от известных в уровне техники заключается в предложении операций, их последовательности и параметров проведения процесса, которые помогают упростить технологическую схему и время осуществления процесса, обеспечивая при этом получение парацетамола с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

Процесс ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой, согласно предлагаемому способу, проводят в реакторе.

В качестве реактора для осуществления предлагаемого способа можно использовать любой подходящий для этих целей реактор, например, реактор периодического действия с перемешиванием.

Предпочтительно, для осуществления предлагаемого способа используют реактор с теплообменной рубашкой.

Предпочтительно, для осуществления предлагаемого способа используют реактор, снабженный средством для перемешивания.

Предпочтительно, средство для перемешивания представляет собой механическую мешалку, предпочтительно, механическую мешалку якорного типа с регулировкой оборотов с минимальным зазором со стенками реактора. Такая конструкция способствует эффективному удалению слоя твердого осадка со стенок реактора, что дает возможность для более полного выделения осадка парацетамола из маточного раствора, и соответственно, позволяет дополнительно повысить выход конечного продукта.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения исходный п-аминофенол загружают в реактор в виде раствора в уксусной кислоте с получением исходного реакционного раствора.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения исходный реакционный раствор п-аминофенола в уксусной кислоте готовят непосредственно в реакторе. Для этого в реактор помещают твердый п-аминофенол и расчетное количество уксусной кислоты.

Использование одного реактора для приготовления исходного реакционного раствора и проведения реакции ацилирования позволяет использовать упрощенное аппаратное оформление и технологическую схему процесса, сократить количество операций и энергозатраты.

Предпочтительно, в качестве газа для создания инертной атмосферы используют азот или аргон. Создание инертной атмосферы исключает возникновение возможных процессов окисления п-аминофенола, снижает количество примесей и повышает чистоту конечного продукта.

Определяющим параметром для проведения реакции ацилирования п-аминофенола, согласно предлагаемому способу, является удаление воды из реакционной массы для смещения химического равновесия в сторону образования продукта реакции. Это может быть достигнуто путем отгонки воды из реакционной массы. Вода не образует азеотропных смесей с уксусной кислотой, однако при простой перегонке невозможно отогнать чистую воду, поэтому из реакционной массы отгоняется обводненная уксусная кислота, концентрация которой зависит от условий проведения отгонки.

Под отгонкой понимают процесс испарения жидкости с образованием паров с последующим охлаждением и конденсацией указанных паров, при этом состав сконденсированных паров зависит как от состава исходного раствора, так и от условий проведения отгонки, в том числе, от давления. Например, авторами данного изобретения было показано, что при использовании более обводненного исходного реакционного раствора, в парах обводненной уксусной кислоты также содержится больше воды. При понижении давления в системе количество воды в парах также увеличивается.

Отвод паров из реактора осуществляют по линии, оснащенной средством для измерения температуры паров, средством охлаждения паров для получения сконденсированных паров и средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров.

Скорость отвода паров зависит от давления в реакторе и, соответственно, температуры кипения реакционной массы, а также от интенсивности нагрева реакционной массы при проведении реакции ацилирования. Средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров из реактора являются средства для создания давления ниже атмосферного, средства для связи с атмосферой, средства для подачи газа для создания инертной атмосферы и температурный режим проведения реакции ацилирования, обеспечиваемый и регулируемый теплообменной рубашкой.

Испаряемая жидкость представляет собой растворитель, используемый для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте. Предпочтительно, испаряемая жидкость представляет собой обводненную уксусную кислоту, т.е. уксусную кислоту и воду.

Предпочтительно, пары, образующиеся при испарении жидкости из раствора п-аминофенола в уксусной кислоте, представляют собой пары обводненной уксусной кислоты, т.е. уксусной кислоты и воды.

Сконденсированные пары представляют собой отгон, т.е. жидкую фракцию, полученную при отгонке растворителя. Предпочтительно, отгон представляет собой обводненную уксусную кислоту, т.е. уксусную кислоту и воду.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения степень конверсии п-аминофенола в парацетамол при проведении реакции ацилирования и одновременной отгонки обводненной уксусной кислоты составляет не менее 98%.

Так как в процессе проведения реакции ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой проводят одновременную отгонку воды, в одном из вариантов осуществления изобретения исходный реакционный раствор п-аминофенола в уксусной кислоте может содержать воду.

Авторами данного изобретения было показано, что при содержании воды в растворе п-аминофенола в уксусной кислоте более 15 масс.% химическая конверсия п-аминофенола не превышает 75%. Предпочтительно, исходный реакционный раствор может содержать воду в количестве, не превышающем 15 масс.% от общей массы раствора п-аминофенола в уксусной кислоте. Предпочтительно, содержание воды в реакционной массе после стадии в) не должно превышать 5%, в этом случае может быть обеспечена конверсия п-аминофенола в парацетамол до 98%. Использование для проведения реакции ацилирования исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте с содержанием воды не более 15 масс.% позволяет добиться необходимой степени конверсии исходного п-аминофенола, снизить время протекания реакции ацилирования и обеспечить получение парацетамола с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

В одном из вариантов осуществления изобретения для приготовления в реакторе раствора п-аминофенола в уксусной кислоте можно использовать п-аминофенол, содержащий воду. Это представляет дополнительное преимущество при выстраивании технологической цепочки, где п-аминофенол поступает с предыдущей стадии недосушенным. Это упрощает технологическую схему процесса, позволяет сократить время и энергозатраты, необходимые для высушивания исходного п-аминофенола.

Для приготовления исходного реакционного раствора и проведения реакции ацилирования в предлагаемом способе используют уксусную кислоту.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения используют ледяную уксусную кислоту.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения используют уксусную кислоту, содержащую воду, при этом концентрацию уксусной кислоты выбирают таким образом, чтобы исходный реакционный раствор п-аминофенола в уксусной кислоте не содержал воду в количестве, превышающем 15 масс.% от общей массы раствора. Возможность использования для приготовления исходного реакционного раствора и проведения реакции ацилирования уксусной кислоты, содержащей воду, позволяет использовать более дешевую уксусную кислоту, а также позволяет использовать для приготовления исходного реакционного раствора и проведения реакции ацилирования по меньшей мере часть отгона обводненной уксусной кислоты, полученного из реактора при проведении реакции ацилирования в предыдущем технологическом цикле. Это позволяет сократить количество реагентов, необходимых для проведения реакции ацилирования, сократить количество жидких отходов, образующихся в процессе реакции ацилирования, и необходимость их утилизации.

По температуре паров обводненной уксусной кислоты с использованием справочных данных (например, Справочник химика. Том 3, стр. 364 или Applications in Design and Simulation of Sustainable Chemical Processes. 2019, Chapter 13, Acetic Acid, p. 494) можно судить о содержании воды в образующемся отгоне. Это позволяет при необходимости менять условия осуществления процесса для достижения максимальной степени конверсии исходного п-аминофенола и сокращения времени проведения реакции ацилирования за счет изменения давления в реакторе.

Предпочтительно, отгонку обводненной уксусной кислоты проводят непрерывно в течение всего времени проведения реакции ацилирования п-аминофенола. Это позволяет, смещать химическое равновесие реакции ацилирования в сторону образования продукта благодаря удалению из реакционной смеси образующейся воды непосредственно в ходе реакции, влияя таким образом на степень конверсии исходного п-аминофенола. Кроме того, удаление избыточной обводненной уксусной кислоты приводит к уменьшению времени, необходимого на концентрирование продукта в растворе, и существенно упрощает процесс выделения продукта.

Таким образом, отличительной особенностью предлагаемого способа по сравнению со способами, известными в уровне техники, является одновременное проведение реакции ацилирования и отгонки растворителя. Это позволяет сократить общее время технологического цикла синтеза парацетамола, включающего ацилирование п-аминофенола, концентрирование парацетамола в растворе и выделение очищенного парацетамола, обеспечивая при этом получение продукта с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Кроме того, проведение отгонки обводненной уксусной кислоты одновременно с реакцией ацилирования упрощает возможность рециклизации уксусной кислоты, полученной при отгонке растворителя из реактора, что существенно снижает количество жидких отходов и необходимость их утилизации.

Осуществление отгонки растворителя одновременно с проведением реакции ацилирования п-аминофенола и использование для двух указанных процессов одного и того же оборудования позволяет существенно упростить аппаратное оформление и технологическую схему процесса.

Предпочтительно, по меньшей мере часть сконденсированных паров, отведенных из реактора, используют для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте. Предпочтительно, по меньшей мере часть сконденсированных паров, отведенных из реактора, используют для промывки твердого осадка парацетамола. Это позволяет сократить количество исходных реагентов, необходимых для проведения реакции ацилирования, сократить количество жидких отходов, образующихся в процессе реакции, и необходимость их утилизации.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения средство для охлаждения паров, образующихся при испарении растворителя из реакционной массы при проведении реакции ацилирования, представляет собой нисходящий холодильник. Нисходящий холодильник содержит рубашку, в которую подают холодный теплоноситель. Принцип работы нисходящего холодильника является очевидным для специалиста в данной области техники и не требует подробного рассмотрения.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения средство для охлаждения паров, образующихся при испарении растворителя из реакционной массы при проведении реакции ацилирования, представляет собой обратный холодильник. Обратный холодильник содержит змеевик, в который подают холодный теплоноситель. При этом в нижней части обратного холодильника предусмотрен промежуточный накопитель для отгона растворителя для того, чтобы можно было отводить образующийся отгон из реактора. Принцип работы обратного холодильника является очевидным для специалиста в данной области техники и не требует подробного рассмотрения.

Отличительной особенность предлагаемого способа является то, что предлагаемая технологическая схема получения парацетамола позволяет осуществлять реакцию ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой и отгонку обводненного растворителя при различных значениях давления в системе. При этом можно выделить три режима осуществления предлагаемого способа:

- при давлении, близком к атмосферному;

- при давлении ниже атмосферного и

- при давлении выше атмосферного.

Возможность осуществления реакции ацилирования при различных значениях давления в системе с использованием одного и того же оборудования и технологической схемы позволяет гибко влиять на осуществление технологического процесса и при необходимости изменять условия осуществления процесса непосредственно в ходе реакции.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения реакцию ацилирования и отгонку обводненной уксусной кислоты проводят при давлении в реакторе, близком к атмосферному, предпочтительно при давлении в реакторе, равном 0,95-1,05 атм, более предпочтительно при давлении в реакторе, равном 1 атм.

Предпочтительно, при давлении в реакторе, равном 0,95-1,05 атм, более предпочтительно при давлении, равном 1 атм, из реактора осуществляют отвод сконденсированных паров со скоростью 10-30 мл/мин, более предпочтительно 13-25 мл/мин.

Предпочтительно, при давлении в реакторе, равном 0,95-1,05 атм, время до степени конверсии исходного п-аминофенола в парацетамол, равной не менее 98%, составляет не более 4 часов. Одновременное проведение реакции ацилирования и концентрирования продукта в растворе позволяет существенно сократить общее время процесса по сравнению со способами, известными из уровня техники. Например, в способе, описанном в патенте Китая CN111170880A, суммарное время реакции на стадиях ацилирования и отгонки составляет 6-7 часов. В способе, описанном в патенте США US9102589, суммарное время реакции и отгонки составляет около 9 часов. В предлагаемом способе проведение отгонки растворителя одновременно с реакцией ацилирования и сокращение общего времени технологического цикла позволяет повысить производительность установки для получения парацетамола и снизить энергозатраты на получение одной партии парацетамола.

Преимуществом предлагаемого способа при его осуществлении при давлении, близком к атмосферному давлению, является простое аппаратное оформление и простота исполнения процесса, так как осуществление процесса при давлении выше или ниже атмосферного сопряжено с определенными технологическими рисками. При этом, как обсуждалось выше, даже при давлении, близком к атмосферному, предлагаемый способ позволяет существенно сократить время технологического цикла получения парацетамола по сравнению с известным уровнем техники.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию ацилирования и отгонку обводненной уксусной кислоты проводят при давлении в реакторе выше атмосферного, предпочтительно при давлении в реакторе, равном 1,06-3 атм, более предпочтительно при давлении в реакторе, равном 2-3 атм

Предпочтительно, при давлении в реакторе, равном 1,06-3 атм, более предпочтительно 2-3 атм, из реактора осуществляют отвод сконденсированных паров со скоростью 3-15 мл/мин, более предпочтительно 6-9 мл/мин.

Проведение реакции ацилирования и отгонки обводненного растворителя при давлении выше атмосферного позволяет дополнительно увеличить скорость протекания реакции ацилирования за счет увеличения температуры кипения реакционной массы, а, следовательно, позволяет дополнительно сократить время реакции ацилирования и общее время технологического цикла.

Предпочтительно, при давлении в реакторе, равном 1,06-3 атм, время до степени конверсии исходного п-аминофенола при проведении реакции ацилирования и одновременной отгонки обводненной уксусной кислоты, равной не менее 98%, составляет не более 2,5 часов.

Преимуществом предлагаемого способа при его осуществлении при давлении выше атмосферного, является возможность максимально сократить время проведения реакции и общее время технологического цикла синтеза парацетамола, при этом для его осуществления используется то же оборудование, что и для режима при давлении в реакторе, близком к атмосферному.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию ацилирования и отгонку обводненной уксусной кислоты проводят при давлении в реакторе ниже атмосферного, предпочтительно при давлении в реакторе, равном 0,5-0,94 атм, более предпочтительно при давлении в реакторе, равном 0,56-0,79 атм.

Предпочтительно, при давлении в реакторе, равном 0,5-0,94 атм, более предпочтительно 0,56-0,79 атм, из реактора осуществляют отвод сконденсированных паров со скоростью 60-95 мл/мин, более предпочтительно 68-90 мл/мин.

Преимуществом предлагаемого способа при его осуществлении при давлении ниже атмосферного является возможность существенно увеличить скорость отгонки обводненной уксусной кислоты по сравнению с режимом при давлении, близком к атмосферному. Это позволяет дополнительно сократить время осуществления стадии ацилирования за счет сокращения времени, необходимого на концентрирование продукта в растворе и его последующее выделение. При этом для осуществления предлагаемого способа при давлении ниже атмосферного используется то же оборудование, что и для режимов при давлении в реакторе, близком к атмосферному, и при давлении выше атмосферного.

Предпочтительно, при давлении в реакторе, равном 0,5-0,94 атм, время до степени конверсии исходного п-аминофенола при проведении реакции ацилирования и одновременной отгонки обводненной уксусной кислоты, равной не менее 98%, составляет не более 3 часов.

Возможность осуществления предлагаемого способа в различных диапазонах давления с использованием одного и того же оборудования позволяет гибко управлять характером осуществляемого процесса, меняя при необходимости условия осуществления реакции ацилирования и отгонки растворителя непосредственно в ходе процесса. Описанные выше режимы проведения реакции ацилирования и отгонки обводненной уксусной кислоты можно комбинировать и изменять для того, чтобы выбрать оптимальный временной и температурный режим осуществления процесса и добиться максимальной степени конверсии п-аминофенола. Например, температура паров обводненной уксусной кислоты, измеренная в ходе реакции, позволяет судить о степени конверсии исходного п-аминофенола, что позволяет при необходимости менять давление в системе для достижения минимального времени реакции ацилирования или концентрирования продукта в растворе. При проведении реакции ацилирования и отгонки обводненной уксусной кислоты при давлении ниже атмосферного давлении или при атмосферном давлении, когда степень конверсии п-аминофенола в парацетамол составляет около 90%, можно повысить давление в реакторе до равного атмосферному или выше атмосферного и, тем самым, за минимальное время довести степень конверсии до 98%.

При проведении реакции ацилирования при атмосферном давлении и наличии в системе избыточного растворителя, можно понизить давление в системе и тем самым значительно сократить время, необходимое на концентрирование раствора. При проведении реакции ацилирования при атмосферном давлении и наличии в системе избытка воды, можно также понизить давление в системе, так как при понижении давления количество воды в отгоняемых парах увеличивается.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения реакцию ацилирования п-аминофенола и отгонку обводненной уксусной кислоты проводят сначала при давлении, равном 0,5-1,05 атм, а затем при давлении 0,95-3 атм.

Предпочтительно, реакцию ацилирования п-аминофенола и отгонку обводненной уксусной кислоты проводят сначала при давлении, равном 0,5-1,05 атм, до достижения степени конверсии п-аминофенола не менее 90%, а затем при давлении 0,95-3 атм до достижения степени конверсии п-аминофенола не менее 98%.

Предпочтительно, реакцию ацилирования п-аминофенола и отгонку обводненной уксусной кислоты проводят сначала при давлении, равном 0,5-1,05 атм, в течение не более 2,5 часов, а затем при давлении 0,95-3 атм в течение не более 1 часа.

Предпочтительно, мольное соотношение п-аминофенола и безводной уксусной кислоты при осуществлении предлагаемого способа составляет от (1 : 2) до (1 : 30), более предпочтительно от (1 : 3) до (1 : 22).

Концентрация п-аминофенола в растворе уксусной кислоты является важным параметром, на основании которого выбирают оптимальный режим осуществления реакции ацилирования и отгонки растворителя. Предпочтительно, массовая доля п-аминофенола в растворе уксусной кислоты при осуществлении предлагаемого способа составляет от 5 до 30 масс.%, более предпочтительно от 8 до 23 масс.%. Например, при концентрации п-аминофенола в растворе уксусной кислоты <15% в реакционной массе присутствует избыток уксусной кислоты, который может препятствовать полному выпадению осадка на стадии кристаллизации, поэтому его необходимо интенсивно отгонять, чтобы получить выход >50%. В этом случае оптимальным вариантом будет режим осуществления реакции ацилирования и отгонки при давлении ниже атмосферного, который позволяет быстро отогнать избыточный растворитель.

По окончании реакции ацилирования проводят выделение и очистку полученного парацетамола. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии или любыми другими подходящими для этого методами.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения нагрев с реактора снимают, теплоноситель переводят в режим охлаждения для проведения кристаллизации продукта из реакционной массы. При осуществлении реакции ацилирования при давлении выше или ниже атмосферного в реакторе устанавливают давление, равное, атмосферному давлению.

Предпочтительно, реакционную массу охлаждают в реакторе не менее 40 минут, более предпочтительно не менее 1 часа. Указанное время является минимальным временем, которое необходимо для полного выпадения твердого парацетамола из маточного раствора и получения продукта с высоким выходом.

Предпочтительно, реакционную массу охлаждают в реакторе до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С для того, чтобы обеспечить выпадение максимального количества осадка парацетамола с высоким выходом.

Преимуществом предлагаемого способа является возможность использования для проведения реакции ацилирования, отгонки растворителя и кристаллизации продукта в растворе одного и того же реактора, что позволяет упростить аппаратное оформление и технологическую схему процесса. Кроме того, использование одного реактора позволяет минимизировать механические потери конечного продукта, которые неизбежно возникают при необходимости перемещения реакционной массы из одного реактора в другой.

Предпочтительно, для перемещения осадка и маточного раствора из реактора в устройство для отделения осадка реактор оснащен донным клапаном. Через указанный клапан осадок и маточный раствор из реактора самотеком перегружают в устройство для отделения осадка от маточного раствора. Донный клапан обеспечивает возможность полного слива реакционной массы из реактора даже в случае выпадения обильного осадка. Предпочтительно, донный клапан представляет собой донный взламывающий клапан. Использование донного взламывающего клапана позволяет разрушить твердую корку выпавшего кристаллического осадка парацетамола и, таким образом, исключить «забивание» сливной горловины твердым осадком.

В качестве средства для отделения осадка от маточного раствора в предлагаемом изобретении можно использовать любое известное из уровня техники устройство, предназначенное для отделения осадка от раствора, например, фильтр, центрифугу и другие.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой фильтр, более предпочтительно, нутч-фильтр. Использование нутч-фильтра является наиболее предпочтительным вариантом, поскольку он имеет наиболее простую и надежную конструкцию по сравнению с другими фильтрами и позволяет наиболее эффективно и просто проводить отделение осадка от маточного раствора, промывку осадка и сушку. Однако, возможность выбора фильтра для отделения осадка от маточного раствора не ограничивается только нутч-фильтром, подбор фильтра для отделения осадка от маточного раствора является рутинной процедурой для специалиста в данной области. При осуществлении предлагаемого способа возможно использовать также другие известные и подходящие для этого фильтры, например, друк-фильтр или барабанный фильтр.

Предпочтительно, нутч-фильтр оснащен мешалкой с ручным приводом для ворошения осадка в нутч-фильтре. Это позволяет наиболее эффективно проводить промывку осадка для получения продукта высокой степени чистоты.

В другом предпочтительно варианте осуществления изобретения устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой центрифугу. Для специалиста в данной области будет очевидно, что центрифуга является альтернативным вариантом устройства для отделения осадка от маточного раствора и может использоваться при осуществлении предлагаемого способа наравне с фильтром. Для осуществления предлагаемого способа могут использоваться как вертикальные, так и горизонтальные центрифуги со скребковой выгрузкой осадка.

Предпочтительно, по меньшей мере часть маточного раствора, полученного при отделении осадка от маточного раствора, направляют обратно в реактор для проведения следующего цикла синтеза парацетамола. Это позволяет сократить количество необходимых реагентов для проведения реакции ацилирования, сократить количество жидких отходов и необходимость их утилизации.

Предпочтительно, осадок на фильтре промывают средством для промывки осадка, при этом образуется осадок и фильтрат. Предпочтительно, средство для промывки осадка представляет собой уксусную кислоту, более предпочтительно ледяную уксусную кислоту, или по меньшей мере часть сконденсированных паров, которые отводят из реактора, или их комбинацию.

Для промывки осадка можно использовать иной органический растворитель, способный смешиваться с водой и уксусной кислотой, растворимость парацетамола в котором не превышает 10 масс.%, при условии, что полученный фильтрат не будет направлен обратно в реактор на следующий технологический цикл. В качестве подходящих растворителей для промывки осадка могут использоваться спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и др.), ацетон и др.

Промывка осадка с использованием указанных выше средств для промывки позволяет удалить из осадка остатки непрореагировавшего исходного п-аминофенола и получить конечный продукт более высокой степени чистоты.

Предпочтительно, осадок дополнительно промывают водой. Использование воды для промывки осадка позволяет удалить остатки уксусной кислоты и получить конечный продукт более высокой степени чистоты.

Предпочтительно, по меньшей мере часть фильтрата, полученного после промывки осадка уксусной кислотой или по меньшей мере частью сконденсированных паров, которые отводят из реактора, или их комбинацией, направляют обратно в реактор для проведения следующего цикла синтеза парацетамола.

Количества уксусной кислоты и воды, необходимые для промывки осадка, определяются экспериментально и равны минимальным количествам, необходимым для удаления из осадка примесей и остаточного растворителя. Определение количества растворителя, необходимого для промывки осадка, является рутинной процедурой для специалиста в данной области и не требует подробного рассмотрения.

Полученный после промывки осадок парацетамола сушат, предпочтительно осадок сушат при давлении ниже атмосферного.

Предпочтительно, полученный осадок парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного до влажности 30-45 %, более предпочтительно до влажности не более 35%. Сушка осадка в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного является наиболее простым и эффективным способом сушки конечного продукта. При необходимости получения парацетамола меньшей влажности осадок из нутч-фильтра выгружают и досушивают в любом подходящем устройстве для мягкой сушки. В качестве подходящего устройства для мягкой сушки может использоваться вакуумный шкаф, вибро-сушка, сушка во взвешенном слое и др.

Предпочтительно, выход технического парацетамола с чистотой не менее 85-95% составляет не менее 75%.

Устройство для получения парацетамола предлагаемым способом, включает:

реактор, оснащенный:

теплообменной рубашкой,

линией подачи раствора п-аминофенола в уксусной кислоте,

линией подачи газа для создания инертной атмосферы,

линией для отвода паров из реактора, оснащенной средством для измерения температуры паров, средством охлаждения паров для получения сконденсированных паров, и средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров,

емкостью для сбора сконденсированных паров,

средством для перемешивания,

средством для измерения температуры реакционной массы,

средством для измерения давления в реакторе,

донным клапаном для перемещения осадка и маточного раствора из реактора в устройство для отделения осадка от маточного раствора;

устройство для отделения осадка от маточного раствора, оснащенное:

линией подачи осадка и маточного раствора из реактора,

линией связи с атмосферой,

линией для создания давления ниже атмосферного,

линией подачи средства для промывки осадка,

линией подачи воды для промывки осадка,

линией слива маточного раствора и фильтрата после отделения осадка от маточного раствора и промывки осадка.

Предпочтительно, теплообменная рубашка обеспечивает рабочие режимы реактора от 10 до 150°С.

Предпочтительно, средство для измерения температуры реакционной массы, представляет собой датчик контроля температуры, более предпочтительно термопару.

Предпочтительно, средство для измерения температуры в реакторе выполнено с возможностью передачи сигнала для регулирования работы теплообменной рубашки.

Предпочтительно, средство для измерения температуры паров представляет собой датчик контроля температуры, более предпочтительно термопару.

Предпочтительно, реактор дополнительно оснащен емкостью для хранения раствора п-аминофенола в уксусной кислоте.

Предпочтительно, средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров из реактора являются средства для создания давления ниже атмосферного, средства для связи с атмосферой, средства для подачи газа для создания инертной атмосферы и температурный режим проведения реакции ацилирования, обеспечиваемый и регулируемый теплообменной рубашкой.

Предпочтительно, средство для перемешивания представляет собой механическую мешалку, предпочтительно, механическую мешалку якорного типа с регулировкой оборотов с минимальным зазором со стенками реактора.

Предпочтительно, в плоскости мешалки предусмотрены выемки для термопары и донного клапана, чтобы данные устройства не задевали за мешалку при ее работе.

Предпочтительно, средством для измерения давления в реакторе является манометр-вакуумметр. Наиболее предпочтительным вариантом является использование цифрового комбинированного манометра-вакуумметра, который работает в широком диапазоне давления. Однако, выбор средства для измерения давления в реакторе не ограничивается только комбинированным манометром-вакуумметром, для этой цели возможно использование любых известных средств для измерения давления в системе, выполненных в виде отдельных приборов (манометра и вакуумметра) и используемых в зависимости от давления в реакторе.

Предпочтительно, реактор дополнительно оснащен линией подачи уксусной кислоты для приготовления исходного реакционного раствора непосредственно в реакторе.

Предпочтительно, реактор дополнительно оснащен емкостью для хранения чистой уксусной кислоты для приготовления исходного раствора п-аминофенола в реакторе и промывки осадка.

Предпочтительно, реактор дополнительно оснащен загрузочным люком для загрузки твердого п-аминофенола для приготовления исходного реакционного раствора непосредственно в реакторе.

Предпочтительно, реактор дополнительно оснащен линией подачи уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, которые отводят из реактора в предыдущем технологическим цикле, для приготовления исходного реакционного раствора.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения средство для охлаждения паров представляет собой нисходящий холодильник. Нисходящий холодильник содержит рубашку, в которую подают холодный теплоноситель.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения средство для охлаждения паров представляет собой обратный холодильник. Обратный холодильник содержит змеевик, в который подают холодный теплоноситель. Предпочтительно, в нижней части обратного холодильника предусмотрен промежуточный накопитель для отгона растворителя для того, чтобы можно было удалять образующийся отгон из реактора.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой фильтр, более предпочтительно нутч-фильтр.

Предпочтительно, нутч-фильтр оснащен полипропиленовой мембраной для отделения осадка от маточного раствора. Размер пор полипропиленовой мембраны для отделения осадка определятся размером частиц образующегося твердого осадка. Предпочтительно, полипропиленовая мембрана имеет размер пор, равный 7-25 мкм, более предпочтительно, равный 7-15 мкм. Указанный размер пор полипропиленовой мембраны позволяет наиболее качественно отделить осадок от маточного раствора.

Предпочтительно, нутч-фильтр оснащен мешалкой с ручным приводом для ворошения осадка.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой центрифугу.

Предпочтительно, устройство для отделения осадка от маточного раствора дополнительно оснащено линией подачи уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, которые отводят из реактора в предыдущем технологическим цикле, для промывки осадка.

Предпочтительно, устройство для отделения осадка от маточного раствора содержит емкость для хранения сливов маточного раствора и фильтрата, полученных после фильтрования и промывки осадка, соответственно.

Предпочтительно, средство для промывки осадка представляет собой уксусную кислоту, предпочтительно ледяную уксусную кислоту, или по меньшей мере часть сконденсированных паров, которые отводят из реактора на стадии в), или их комбинацию.

Предпочтительно, реактор оснащен линией подачи маточного раствора или фильтрата или их комбинации, полученных после фильтрования и/или промывки осадка, в реактор для проведения следующего цикла синтеза парацетамола.

Преимуществом предлагаемого устройства для проведения реакции ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой является возможность одновременного проведения реакции ацилирования и концентрирования продукта в растворе при различных значениях давления в реакторе с использованием одного и того же оборудования и технологической схемы процесса.

Краткое описание чертежей

Чертежи представлены для лучшего понимания изобретения, однако специалисту в данной области техники будет очевидно, что раскрытое изобретение не ограничивается вариантом, представленным на них.

На Фигурах 1 и 2 представлен схематичный вид устройства для получения парацетамола в соответствии с настоящим изобретением.

Условные обозначения:

Основные узлы

Р3.1 Реактор с рубашкой для проведения реакции ацилирования п-аминофенола

Ф3.1 Нутч-фильтр для отделения и промывки твердого осадка парацетамола

Л3.1 Люк загрузочный в крышке реактора Р3.1 для загрузки твердого п-аминофенола и обслуживания (промывки) реактора

М3.1 Механическая мешалка якорного типа с регулировкой оборотов

МР3.1 Мешалка с ручным приводом для ворошения осадка в нутч-фильтре

НХ3.1 Нисходящий холодильник с охлаждающей рубашкой с хладоносителем ХН

ОХ3.1 Обратный холодильник с охлаждающим змеевиком с хладоносителем ХН

Т3.1 Теплообменная рубашка с теплоносителем ТН

Насосы

Н3.1 Перистальтический насос для подачи в реактор Р3.1 раствора п-аминофенола в уксусной кислоте из емкости Е3.1

Н3.2 Перистальтический насос для подачи чистой уксусной кислоты, отгона обводненной уксусной кислоты или маточного раствора и/или фильтрата в реактор Р3.1 и для подачи чистой уксусной кислоты или отгона обводненной уксусной кислоты для промывки осадка в нутч-фильтр Ф3.1

Емкости для хранения рабочих жидкостей

E3.1 Емкость для хранения раствора п-аминофенола в уксусной кислоте

E3.2 Емкость укрепленная, для сбора отгона обводненной уксусной кислоты

E3.3 Емкость для хранения чистой уксусной кислоты для приготовления исходного раствора п-аминофенола в реакторе и промывки осадка

E3.4 Емкость для хранения сливов маточного раствора и фильтрата, полученных после фильтрования и промывки осадка в нутч-фильтре

Датчики

ТТ3.1 Термопара для измерения температуры реакционной массы
в реакторе Р3.1

ТТ3.2 Термопара для измерения температуры паров отгоняемой обводненной уксусной кислоты

МА3.1 Манометр-вакуумметр

Краны

1 Кран подачи в реактор Р3.1 газа для создания инертной атмосферы (исходное положение – закрыт)

2 Кран подачи в реактор Р3.1 чистой уксусной кислоты из емкости Е3.3
(исходное положение – закрыт)

3 Кран подачи в реактор Р3.1 раствора п-аминофенола из емкости Е3.1
(исходное положение – закрыт)

4 Кран слива отгона обводненной уксусной кислоты из холодильника НХ3.1 (исходное положение – открыт)

5 Вентиль подключения к внешней атмосфере емкости Е3.2, используется также для регулировки давления в реакторной системе (исходное положение – открыт)

6 Кран подключения емкости Е3.2 к вакуумной установке (исходное положение – закрыт)

7 Донный взламывающий клапан для перемещения осадка и маточного раствора из реактора Р3.1 в нутч-фильтр Ф3.1 (исходное положение – закрыт)

8 Кран подключения к внешней атмосфере нутч-фильтра Ф3.1 (исходное положение – открыт)

9 Кран подключения нутч-фильтра Ф3.1 к вакуумной установке (исходное положение – закрыт)

10 Сливной кран для перемещения маточного раствора и фильтрата из нижней части нутч-фильтра Ф3.1 в емкость для хранения сливов маточного раствора и фильтрата Е3.4 (исходное положение – закрыт)

11 Запорный кран на линии подачи уксусной кислоты или отгона обводненной уксусной кислоты на промывку осадка в нутч-фильтр Ф3.1 (исходное положение – закрыт)

12 Запорный кран на линии подачи чистой воды на промывку осадка в нутч-фильтр Ф3.1 (исходное положение – закрыт)

13 Запорный кран на линии подачи чистой уксусной кислоты из емкости Е3.3 (исходное положение – закрыт)

14 Запорный кран на линии отвода отгона обводненной уксусной кислоты из емкости Е3.2 (исходное положение – закрыт)

15 Запорный кран на линии отвода маточного раствора и/или фильтрата из емкости Е3.4 (исходное положение – закрыт)

16 Запорный кран на дополнительной линии связи с атмосферой в установке с обратным холодильником ОХ3.1 (исходное положение – открыт).

Линии

Л1 – линия подачи газа для создания инертной атмосферы

Л2 – линия подачи раствора п-аминофенола в уксусной кислоте из емкости Е3.1 в реактор

Л3 – линия для отвода паров из реактора в емкость для сбора отгона обводненной уксусной кислоты Е3.2

Л4 – линия, соединяющая нисходящий холодильник НХ3.1 с емкостью Е3.2

Л5 – линия связи с атмосферой реактора Р3.1

Л6 – линия для создания в реакторе Р3.1 давления ниже атмосферного, соединенная с вакуумной установкой

Л7 – линия отвода отгона обводненной уксусной кислоты из емкости Е3.2

Л8 – линия для перемещения осадка и маточного раствора из реактора Р3.1 в нутч-фильтр Ф3.1

Л9 – линия связи с атмосферой нутч-фильтра Ф3.1

Л10 – линия для подачи уксусной кислоты или отгона обводненной уксусной кислоты для промывки осадка парацетамола на нутч-фильтре Ф3.1

Л11 – линия подачи чистой воды для промывки осадка парацетамола на нутч-фильтре Ф3.1

Л12 – линия для создания давления ниже атмосферного в нутч-фильтре Ф3.1

Л13 - линия для перемещения маточного раствора и фильтрата из нижней части нутч-фильтра Ф3.1 в емкость для хранения сливов маточного раствора и фильтрата Е3.4

Л14 – линия подачи чистой уксусной кислоты из емкости для хранения чистой уксусной кислоты Е3.3 в реактор Р3.1

Л15 – линия, соединяющая обратный холодильник ОХ3.1 с емкостью Е3.2

Л16 – дополнительная линия связи реактора Р3.1 с атмосферой в верхней части обратного холодильника ОХ3.1

Л17 – линия отвода маточного раствора или фильтрата иди их комбинации из емкости для хранения сливов маточного раствора и фильтрата Е3.4

Осуществление изобретения

Реактор Р3.1 для проведения реакции ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой в реакторной установке Р3.1-НХ3.1-Е3.2 с нисходящим холодильником оснащен (Фигура 1): теплообменной рубашкой Т3.1 с теплоносителем ТН, механической мешалкой М3.1, средством для измерения температуры реакционной массы – термопарой ТТ3.1, манометром-вакуумметром МА3.1. В системе подачи теплоносителя предусмотрена система охлаждения теплоносителя для обеспечения рабочих режимов от 10 до 150°С. Работа теплообменной рубашки с теплоносителем при необходимости регулируется по показаниям термопары ТТ3.1. Механическая мешалка М3.1 якорного типа с регулировкой оборотов выполнена таким образом, что соблюдается минимальный зазор между стенками реактора и указанной мешалкой.

Также реактор Р3.1 оснащен линией подачи газа для создания инертной атмосферы Л1, содержащей кран 1, позволяющий регулировать скорость подачи газа для создания инертной атмосферы; линией подачи раствора п-аминофенола в уксусной кислоте Л2 из емкости Е3.1, содержащей насос Н3.1 и кран 3; линией для отвода паров из реактора Л3 в емкость для сбора отгона Е3.2, при этом линия отвода паров из реактора Л3 оснащена средством для измерения температуры паров – термопарой ТТ3.2 и средством охлаждения паров для получения сконденсированных паров – нисходящим холодильником с рубашкой НХ3.1 с хладоносителем ХН и соединена с емкостью Е3.2 линией Л4, содержащей кран 4. Емкость Е3.2 оснащена линией связи с атмосферой Л5, содержащей вентиль 5; линией для создания давления ниже атмосферного Л6, содержащей кран 6 и линией отвода отгона обводненной уксусной кислоты Л7 из емкости Е3.2, содержащей кран 14. Конструкция емкости Е3.2 должна выдерживать рабочий диапазон давлений от 0,5 до 3 атм, так как реакторная установка подразумевает работу как при атмосферном давлении, так и при давлении выше или ниже атмосферного.

Для установления в системе давления выше атмосферного, равного 1,06-3 атм, в реакторной установке Р3.1-НХ3.1-Е3.2 перекрывают краны 1-3, 6, 14. Вентиль 5 на линии связи с атмосферой Л5 используется для тонкой регулировки давления, контроль осуществляют по показаниям манометра-вакуумметра МА3.1.

Для установления в системе давления ниже атмосферного, равного 0,5-0,94 атм, в реакторной установке Р3.1-НХ3.1-Е3.2 перекрывают краны 1-3, 14 и открывают кран 6 на линии для создания давления ниже атмосферного для подключения к вакуумной установке. При необходимости глубину вакуума регулируют вентилем 5, подсосом воздуха из атмосферы или контролируемой подачей газа для создания инертной атмосферы по линии Л1 с регулировкой краном 1, контроль осуществляется по показаниям манометра-вакуумметра МА3.1.

Реактор также оснащен загрузочным люком Л3.1 для загрузки твердого п-аминофенола и обслуживания (промывки) реактора.

Также реактор Р3.1 снабжен донным сливным взламывающим клапаном 7 для перемещения осадка и маточного раствора из реактора в устройство для отделения осадка от маточного раствора Ф3.1 по линии Л8. Устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой нутч-фильтр Ф3.1, оснащенный линией Л8 для перемещения осадка и маточного раствора из реактора Р3.1; полипропиленовой мембраной (на рисунке не показана); мешалкой с ручным приводом для ворошения осадка МР3.1; линией связи с атмосферой Л9, содержащей кран 8; линией для подачи уксусной кислоты или отгона обводненной уксусной кислоты Л10 для промывки твердого осадка парацетамола, содержащей кран 11; линией подачи чистой воды Л11 для промывки твердого осадка парацетамола, содержащей кран 12; линией для создания давления ниже атмосферного Л12, содержащей кран 9; линией Л13 для перемещения маточного раствора и фильтрата из нижней части нутч-фильтра Ф3.1 после отделения осадка от маточного раствора и промывки осадка в емкость для хранения сливов маточного раствора и фильтрата Е3.4, содержащей кран 10.

Также реактор оснащен линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости для хранения чистой уксусной кислоты Е3.3, содержащей кран 13, насос Н3.2 и кран 2 для приготовления исходного реакционного раствора непосредственно в реакторе Р3.1. При этом линия Л14 соединена с линией отвода отгона обводненной уксусной кислоты Л7 из емкости Е3.2, содержащей кран 14, и линией для подачи уксусной кислоты или отгона обводненной уксусной кислоты Л10 для промывки твердого осадка парацетамола в нутч-фильтре. Предложенная конструкция позволяет использовать для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте и для промывки осадка парацетамола на фильтре по меньшей мере часть отгона обводненной уксусной кислоты, удаленного из реактора.

Также реактор оснащен линией Л17, содержащей кран 15, для отвода маточного раствора или фильтрата или их комбинации, полученных после фильтрования и/или промывки осадка, из емкости для хранения сливов маточного раствора и фильтрата Е3.4. При этом линия Л17 соединена с линией отвода отгона обводненной уксусной кислоты Л7 из емкости Е3.2, содержащей кран 14, которая в свою очередь соединена с линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости для хранения чистой уксусной кислоты Е3.3 в реактор Р3.1, содержащей краны 13 и 2 и насос Н3.2.

Для лабораторной установки может использоваться альтернативное исполнение реакторного узла Р3.1-ОХ3.1-Е3.2, в котором в качестве средства для охлаждения сконденсированных паров используется обратный холодильник ОХ3.1 с охлаждающим змеевиком (Фигура 2). При этом обратный холодильник ОХ3.1 присоединен к реактору таким образом, что в нижней части обратного холодильника ОХ3.1 расположен промежуточный накопитель для конденсата ПН3.1, соединенный линией Л15, содержащей кран 4, с емкостью Е3.2. В верхней части обратный холодильник оснащен дополнительной линией связи с атмосферой Л16, содержащей кран 16. Остальные узлы соответствуют установке с нисходящим холодильником Р3.1-НХ3.1-Е3.2 (Фигура 1).

В настоящей заявке под линией понимаются трубы или соединения из труб и необходимой запорно-регулирующей арматуры, которые позволяют направить потоки в нужном направлении.

В настоящей заявке под средством понимаются любые известные из уровня техники устройства и их комбинации, которые позволяют реализовать указанную функцию.

Устройство для получения парацетамола ацилированием п-аминофенола предлагаемым способом содержит:

реактор Р3.1, оснащенный:

теплообменной рубашкой Т3.1,

линией подачи раствора п-аминофенола в уксусной кислоте Л2,

линией подачи газа для создания инертной атмосферы Л1,

линией для отвода паров из реактора Л3, оснащенной средством для измерения температуры паров ТТ3.2, средством охлаждения паров НХ3.1 для получения сконденсированных паров, и средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров (линия для создания давления ниже атмосферного Л6, кран 6, линия связи с атмосферой Л5, вентиль 5, линия подачи газа для создания инертной атмосферы Л1, кран 1),

емкостью для сбора сконденсированных паров Е3.2,

средством для перемешивания М3.1,

средством для измерения температуры реакционной массы ТТ3.1,

средством для измерения давления в реакторе МА3.1,

донным клапаном 7 для перемещения осадка и маточного раствора из реактора в устройство для отделения осадка от маточного раствора Ф3.1;

устройство для отделения осадка от маточного раствора Ф3.1, оснащенное:

линией подачи осадка и маточного раствора из реактора Л8,

линией связи с атмосферой Л9,

линией для создания давления ниже атмосферного Л12,

линией подачи средства для промывки осадка Л10,

линией подачи воды для промывки осадка Л11,

линией слива маточного раствора и/или фильтрата после отделения осадка от маточного раствора и промывки осадка Л13.

Также реактор Р3.1 оснащен:

загрузочным люком Л3.1 для загрузки твердого п-аминофенола для приготовления исходного реакционного раствора непосредственно в реакторе;

емкостью E3.1 для хранения раствора п-аминофенола в уксусной кислоте;

емкостью E3.3 для хранения чистой уксусной кислоты для приготовления исходного раствора п-аминофенола в реакторе и промывки осадка;

линией Л4, соединяющей нисходящий холодильник НХ3.1 с емкостью Е3.2;

линией отвода сконденсированных паров Л7 из реактора Р3.1;

линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3 в реактор Р3.1;

линией подачи в реактор Р3.1 уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, которая представляет собой линию отвода сконденсированных паров Л7, соединенную с линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3 в реактор Р3.1;

линией подачи чистой уксусной кислоты для промывки осадка в нутч-фильтр Ф3.1, которая представляет собой линию подачи средства для промывки осадка Л10, соединенную с линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3;

линией подачи уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, для промывки осадка в нутч-фильтр Ф3.1, которая представляет собой линию подачи средства для промывки осадка Л10, соединенную с линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3, в свою очередь соединенную с линией отвода отгона обводненной уксусной кислоты Л7;

линией подачи в реактор Р3.1 маточного раствора или фильтрата или их комбинации, полученных после фильтрования и/или промывки осадка, которая представляет собой линию отвода Л17 маточного раствора или фильтрата или их комбинации из емкости E3.4, соединенную с линией отвода отгона обводненной уксусной кислоты Л7, в свою очередь соединенную с линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3 в реактор Р3.1;

емкостью E3.4 для хранения сливов маточного раствора и фильтрата, полученных после фильтрования и промывки осадка в нутч-фильтре.

Также теплообменная рубашка содержит теплоноситель, обеспечивающий рабочие режимы реактора от 10 до 150°С; нисходящий холодильник НХ3.1 содержит хладоноситель.

Устройство для получения парацетамола ацилированием п-аминофенола предлагаемым способом имеет также альтернативное исполнение и содержит:

реактор Р3.1, оснащенный:

теплообменной рубашкой Т3.1,

линией подачи раствора п-аминофенола в уксусной кислоте Л2,

линией подачи газа для создания инертной атмосферы Л1,

линией для отвода паров из реактора Л3, оснащенной средством для измерения температуры паров ТТ3.2, средством охлаждения паров ОХ3.1 для получения сконденсированных паров, и средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров (линия для создания давления ниже атмосферного Л6, кран 6, линия связи с атмосферой Л5, вентиль 5, линия подачи газа для создания инертной атмосферы Л1, кран 1, дополнительная линия связи с атмосферой Л16, содержащая кран 15),

емкостью для сбора сконденсированных паров Е3.2,

средством для перемешивания М3.1,

средством для измерения температуры реакционной массы ТТ3.1,

средством для измерения давления в реакторе МА3.1,

донным клапаном 7 для перемещения осадка и маточного раствора из реактора в устройство для отделения осадка от маточного раствора Ф3.1;

устройство для отделения осадка от маточного раствора Ф3.1, оснащенное:

линией подачи осадка и маточного раствора из реактора Л8,

линией связи с атмосферой Л9,

линией для создания давления ниже атмосферного Л12,

линией подачи средства для промывки осадка Л10,

линией подачи воды для промывки осадка Л11,

линией слива маточного раствора и/или фильтрата после отделения осадка от маточного раствора и промывки осадка Л13.

Также реактор Р3.1 оснащен:

загрузочным люком Л3.1 для загрузки твердого п-аминофенола для приготовления исходного реакционного раствора непосредственно в реакторе;

емкостью E3.1 для хранения раствора п-аминофенола в уксусной кислоте;

емкостью E3.3 для хранения чистой уксусной кислоты для приготовления исходного раствора п-аминофенола в реакторе и промывки осадка;

линией Л15, соединяющей нисходящий холодильник ОХ3.1 с емкостью Е3.2;

линией отвода сконденсированных паров Л7 из реактора Р3.1;

линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3 в реактор Р3.1;

линией подачи в реактор Р3.1 уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, которая представляет собой линию отвода сконденсированных паров Л7, соединенную с линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3 в реактор Р3.1;

линией подачи чистой уксусной кислоты для промывки осадка в нутч-фильтр Ф3.1, которая представляет собой линию подачи средства для промывки осадка Л10, соединенную с линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3;

линией подачи уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, для промывки осадка в нутч-фильтр Ф3.1, которая представляет собой линию подачи средства для промывки осадка Л10, соединенную с линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3, в свою очередь соединенную с линией отвода отгона обводненной уксусной кислоты Л7;

линией подачи в реактор Р3.1 маточного раствора или фильтрата или их комбинации, полученных после фильтрования и/или промывки осадка, которая представляет собой линию отвода Л17 маточного раствора или фильтрата или их комбинации из емкости E3.4, соединенную с линией отвода отгона обводненной уксусной кислоты Л7, в свою очередь соединенную с линией подачи чистой уксусной кислоты Л14 из емкости Е3.3 в реактор Р3.1;

емкостью E3.4 для хранения сливов маточного раствора и фильтрата, полученных после фильтрования и промывки осадка в нутч-фильтре.

Также теплообменная рубашка содержит теплоноситель, обеспечивающий рабочие режимы реактора от 10 до 150°С; нисходящий холодильник ОХ3.1 содержит хладоноситель.

Рабочие режимы, параметры и потоки

Объемы

Общий объем реактора 20 л Рабочий объем реактора 15 л Объем емкости Е3.1 30 л Объем емкости Е3.2 30 л Объем емкости Е3.3 50 л Объем емкости Е3.4 50 л

Температура и давление

Общий диапазон температур в реакторе (по данным ТТ3.1) 10-150°С Рабочая температура реактора при 0,5-3 атм (по данным ТТ3.1) 75-150°С Температура отгоняемых паров (по данным ТТ3.2) 75-150°С Рабочее давление в рабочей системе Р3.1-НХ3.1-Е3.2 или Р3.1-ОХ3.1-Е3.2 (по данным МА3.1) 0,5-3 атм

Насосы и потоки

Производительность насоса Н2.1 230 мл/мин Производительность насоса Н2.2 230 мл/мин

Осуществление изобретения при давлении, близком к атмосферному давлению

В исходном состоянии для проведения реакции ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой при давлении, близком к атмосферному давлению (0,95-1,05 атм), в реакторной установке Р3.1-НХ3.1-Е3.2 кран 4 и вентиль 5 открыты, краны 1, 2, 3, 6, 14 закрыты, нисходящий холодильник НХ3.1 подключен к системе охлаждения. В реактор загружают раствор п-аминофенола в уксусной кислоте из емкости Е3.1 с помощью насоса Н3.1, открыв кран 3. После загрузки раствора в реактор кран 3 закрывают, включают мешалку М3.1 и подают ток газа для создания инертной атмосферы, открыв кран 1. Далее в рубашку реактора Р3.1 подают горячий теплоноситель и доводят исходный реакционный раствор п-аминофенола в уксусной кислоте до кипения.

Для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте непосредственно в реакторе Р3.1 твердый п-аминофенол загружают в реактор Р3.1 через загрузочный люк Л3.1 и перекачивают расчетное количество уксусной кислоты из емкости Е3.3 с помощью насоса Н3.2, открыв краны 2, 13 (краны 11, 14 закрыты). Для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте можно также использовать отгон обводненной уксусной кислоты, удаленной из реактора в предыдущем технологическом цикле, подавая ее в реактор Р3.1 из емкости Е3.2 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 14 (краны 2, 13 закрыты). После приготовления раствора краны 2, 13 или 11, 14 закрывают.

При кипячении реакционного раствора пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора Р3.1 и конденсируются с помощью нисходящего холодильника НХ3.1 с охлаждающей рубашкой, отгон обводненной уксусной кислоты поступает в емкость Е3.2. Температуру кипения реакционной массы и температуру отгоняемых паров контролируют термопарами ТТ3.1 и ТТ3.2, соответственно. Например, при давлении в реакторе, равном 1 атм, и содержании воды в растворе уксусной кислоты от 15 до 8 масс.% температура паров обводненной уксусной кислоты составляет 109-112°С. Кипячение осуществляют до конверсии исходного п-аминофенола, равной не менее 98%, не более 4 часов.

По окончании реакции ацилирования нагрев с реактора Р3.1 снимают. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии до практического полного исчезновения пятна исходного п-аминофенола на хроматограмме (п-аминофенол R_f = 0,44, элюент – этилацетат). Реакционную массу охлаждают до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение не менее 1 часа, в процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке осадка.

После окончания кристаллизации донный сливной взламывающий клапан 7 открывают, образовавшийся осадок и маточный раствор из реактора Р3.1 перегружают самотеком в нутч-фильтр Ф3.1 (краны 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 закрыты, кран 8 открыт). Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают подачей небольшой порции ледяной уксусной кислоты из емкости Е3.3 с помощью насоса Н3.2, открыв краны 2, 13 (краны 11, 14, 15 закрыты). Осадок в нутч-фильтре Ф3.1 отжимают, подключая нижнюю часть фильтра к вакуумной установке на линии для создания давления ниже атмосферного Л12, открыв кран 9. Осадок твердого парацетамола на фильтре промывают минимальным количеством ледяной уксусной кислоты, достаточным для удаления примесей п-аминофенола из осадка парацетамола, подавая ее из емкости Е3.3 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 13 (краны 2, 14 закрыты). Для промывки можно использовать отгон обводненной уксусной кислоты, подавая ее в нутч-фильтр Ф3.1 из емкости Е3.2 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 14 (краны 2, 13, 15 закрыты). После промывки осадка уксусной кислотой краны 11, 13 или 11, 14 закрывают и дополнительно промывают осадок минимальным количеством чистой холодной воды, достаточным для удаления уксусной кислоты из осадка парацетамола, открыв кран 12. После промывки кран 12 закрывают. Объединенные сливы маточного раствора и фильтрата, полученные после фильтрования и промывки осадка, соответственно, перегружают из нижней части нутч-фильтра в емкость для хранения сливов маточного раствора и фильтрата Е3.4 по линии Л13, открыв кран 10. Данные сливы возможно использовать повторно в следующем технологическом цикле при приготовлении исходного реакционного раствора для проведения реакции ацилирования. Для забора сливов маточного раствора или фильтрата или их комбинации из емкости Е3.4 и подачи в реактор Р3.1 с помощью насоса Н3.2 через линии Л17, Л7 и Л14 открывают краны 2 и 15 (краны 11, 13 и 14 закрыты).

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение не менее 30 мин для достижения влажности осадка 30-45% (краны 10, 11, 12 закрыты, краны 8, 9 открыты). Получают технический парацетамол с выходом не менее 75% и чистотой 85-95%. Полученный продукт анализируют с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах ¹Н и ¹³С. Качественный и количественный анализ продукта проводят с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), содержание смол и нерастворимых примесей определяют методами гравиметрии.

Осуществление изобретения при давлении, близком к атмосферному давлению, с использованием обратного холодильника

В исходном состоянии для проведения реакции ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой при давлении, близком к атмосферному давлению (0,95-1,05 атм), в реакторной установке с обратным холодильником Р3.1-ОХ3.1-Е3.2 (Фигура 2) краны 4, 16 и вентиль 5 открыты, краны 1, 2, 3, 6, 14 закрыты, обратный холодильник ОХ3.1 подключен к системе охлаждения. В реактор загружают раствор п-аминофенола в уксусной кислоте из емкости Е3.1 с помощью насоса Н3.1, открыв кран 3. После загрузки раствора в реактор кран 3 закрывают, включают мешалку М3.1 и подают ток газа для создания инертной атмосферы, открыв кран 1. Далее в рубашку реактора Р3.1 подают горячий теплоноситель и доводят исходный реакционный раствор п-аминофенола в уксусной кислоте до кипения.

Для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте непосредственно в реакторе Р3.1 твердый п-аминофенол загружают в реактор Р3.1 через загрузочный люк Л3.1 и перекачивают расчетное количество уксусной кислоты из емкости Е3.3 с помощью насоса Н3.2, открыв краны 2, 13 (краны 11, 14 закрыты). Для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте можно также использовать отгон обводненной уксусной кислоты, удаленной из реактора в предыдущем технологическом цикле, подавая ее в реактор Р3.1 из емкости Е3.2 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 14 (краны 2, 13, 15 закрыты). После приготовления раствора краны 2, 13 или 11, 14 закрывают.

Для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте непосредственно в реакторе Р3.1 твердый п-аминофенол загружают в реактор Р3.1 через загрузочный люк Л3.1 и перекачивают расчетное количество уксусной кислоты из емкости Е3.3 с помощью насоса Н3.2, открыв краны 13, 2 (краны 11, 14 закрыты).

При кипячении реакционного раствора пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора Р3.1 и конденсируются с помощью нисходящего холодильника НХ3.1 с охлаждающей рубашкой, отгон обводненной уксусной кислоты поступает в емкость Е3.2. Температуру кипения реакционной массы и температуру отгоняемых паров контролируют термопарами ТТ3.1 и ТТ3.2, соответственно. При давлении в реакторе, близком к атмосферному давлению, и содержании воды в растворе уксусной кислоты от 15 до 8 масс.%, температура паров обводненной уксусной кислоты составляет 109-112°С. Кипячение осуществляют до конверсии исходного п-аминофенола, равной не менее 98%, не более 4 часов.

По окончании реакции ацилирования нагрев с реактора Р3.1 снимают. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии до практического полного исчезновения пятна исходного п-аминофенола на хроматограмме (п-аминофенол R_f = 0,44, элюент – этилацетат). Реакционную массу охлаждают до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение не менее 1 часа, в процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке осадка.

После окончания кристаллизации донный сливной взламывающий клапан 7 открывают, образовавшийся осадок и маточный раствор из реактора Р3.1 перегружают самотеком в нутч-фильтр Ф3.1 (краны 9, 10, 11, 12, 13, 14 закрыты, кран 8 открыт). Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают подачей небольшой порции ледяной уксусной кислоты из емкости Е3.3 с помощью насоса Н3.2, открыв краны 2, 13 (краны 11, 14, 15 закрыты). Осадок в нутч-фильтре Ф3.1 отжимают, подключая нижнюю часть фильтра к вакуумной установке на линии для создания давления ниже атмосферного Л12, открыв кран 9. Осадок твердого парацетамола на фильтре промывают минимальным количеством ледяной уксусной кислоты, достаточным для удаления примесей п-аминофенола из осадка парацетамола, подавая ее из емкости Е3.3 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 13 (краны 2, 14, 15 закрыты). Для промывки можно использовать отгон обводненной уксусной кислоты, подавая ее в нутч-фильтр Ф3.1 из емкости Е3.2 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 14 (краны 2, 13, 15 закрыты). После промывки осадка уксусной кислотой краны 11, 13 или 11, 14 закрывают и дополнительно промывают осадок минимальным количеством чистой холодной воды, достаточным для удаления уксусной кислоты из осадка парацетамола, открыв кран 12. После промывки кран 12 закрывают. Объединенные сливы маточного раствора и фильтрата, полученные после фильтрования и промывки осадка, соответственно, перегружают из нижней части нутч-фильтра в емкость для хранения сливов маточного раствора и фильтрата Е3.4 по линии Л13, открыв кран 10. Данные сливы возможно использовать повторно в следующем технологическом цикле при приготовлении исходного реакционного раствора для проведения реакции ацилирования. Для забора сливов маточного раствора или фильтрата или их комбинации из емкости Е3.4 и подачи в реактор Р3.1 с помощью насоса Н3.2 через линии Л17, Л7 и Л14 открывают краны 2 и 15 (краны 11, 13 и 14 закрыты).

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение не менее 30 мин для достижения влажности осадка 30-45% (краны 10, 11, 12 закрыты, краны 8, 9 открыты). Получают технический парацетамол с выходом не менее 75% и чистотой 85-95%. Полученный продукт анализируют с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах ¹Н и ¹³С. Качественный и количественный анализ продукта проводят с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), содержание смол и нерастворимых примесей определяют методами гравиметрии.

Осуществление изобретения при давлении ниже атмосферного

Разработанная установка позволяет гибко управлять характером протекания процесса. При необходимости можно увеличивать скорость отгонки обводненной уксусной кислоты из реакционной массы с помощью понижения давления в системе. Это значительно уменьшает время необходимое на концентрирование продукта в растворе и его последующее выделение.

В исходном состоянии для проведения реакции ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой при давлении, равном 0,5-0,94 атм, в реакторной установке Р3.1-НХ3.1-Е3.2 кран 4 и вентиль 5 открыты, краны 1, 2, 3, 6, 14 закрыты, нисходящий холодильник НХ3.1 подключен к системе охлаждения.

В реактор загружают раствор п-аминофенола в уксусной кислоте из емкости Е3.1 с помощью насоса Н3.1, открыв кран 3. После загрузки раствора в реактор кран 3 закрывают, включают мешалку М3.1 и подают ток газа для создания инертной атмосферы, открыв кран 1.

Для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте непосредственно в реакторе Р3.1 твердый п-аминофенол загружают в реактор Р3.1 через загрузочный люк Л3.1 и перекачивают расчетное количество уксусной кислоты из емкости Е3.3 с помощью насоса Н3.2, открыв краны 13, 2 (краны 11, 14 закрыты). Для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте можно также использовать отгон обводненной уксусной кислоты, удаленной из реактора в предыдущем технологическом цикле, подавая ее в реактор Р3.1 из емкости Е3.2 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 14 (краны 2, 13 закрыты). После приготовления раствора краны 2, 13 или 11, 14 закрывают.

Для создания в реакторе давления ниже атмосферного, равного 0,5-0,94 атм, в реакторной установке Р3.1-НХ3.1-Е3.2 перекрывают кран 1 и открывают кран 6 на линии для создания давления ниже атмосферного Л6 (краны 1-3, 14 закрыты) для подключения к вакуумной установке, вентиль 5 на линии связи с атмосферой используют для тонкой регулировки давления, контроль осуществляют по показаниям манометра-вакуумметра МА3.1. Далее в рубашку реактора Р3.1 подают горячий теплоноситель и доводят исходный реакционный раствор до кипения.

При кипячении реакционного раствора пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора Р3.1 и конденсируются с помощью нисходящего холодильника НХ3.1 с охлаждающей рубашкой, отгон обводненной уксусной кислоты поступает в емкость Е3.2. Температуру кипения реакционной массы и температуру отгоняемых паров контролируют термопарами ТТ3.1 и ТТ3.2, соответственно. Например, при давлении в реакторе, равном 0,56-0,59 атм, и содержании воды в растворе уксусной кислоты от 15 до 8 масс.% температура паров обводненной уксусной кислоты составляет 75-95°С. Кипячение осуществляют до конверсии исходного п-аминофенола, равной не менее 98%, не более 3 часов.

По окончании реакции ацилирования нагрев с реактора Р3.1 снимают, давление в реакторе устанавливают равным атмосферному давлению – для этого полностью открывают вентиль 5 и закрывают кран 6. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии до практического полного исчезновения пятна исходного п-аминофенола на хроматограмме (п-аминофенол R_f = 0,44, элюент – этилацетат). Реакционную массу охлаждают до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение не менее 1 часа, в процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке осадка.

После окончания кристаллизации донный сливной взламывающий клапан 7 открывают, образовавшийся осадок и маточный раствор из реактора Р3.1 перегружают самотеком в нутч-фильтр Ф3.1 (краны 9, 10, 11, 12, 13, 14 закрыты, кран 8 открыт). Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают подачей небольшой порции ледяной уксусной кислоты из емкости Е3.3 с помощью насоса Н3.2, открыв краны 2, 13 (краны 11, 14 закрыты). Осадок в нутч-фильтре Ф3.1 отжимают, подключая нижнюю часть фильтра к вакуумной установке на линии для создания давления ниже атмосферного Л12, открыв кран 9. Осадок твердого парацетамола на фильтре промывают минимальным количеством ледяной уксусной кислоты, достаточным для удаления примесей п-аминофенола из осадка парацетамола, подавая ее из емкости Е3.3 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 13 (краны 2, 14, 15 закрыты). Для промывки можно использовать отгон обводненной уксусной кислоты, подавая ее в нутч-фильтр Ф3.1 из емкости Е3.2 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 14 (краны 2, 13, 15 закрыты). После промывки осадка уксусной кислотой краны 11, 13 или 11, 14 закрывают и дополнительно промывают осадок минимальным количеством чистой холодной воды, достаточным для удаления уксусной кислоты из осадка парацетамола, открыв кран 12. После промывки кран 12 закрывают. Объединенные сливы маточного раствора и фильтрата, полученные после фильтрования и промывки осадка, соответственно, перегружают из нижней части нутч-фильтра в емкость для хранения сливов маточного раствора и фильтрата Е3.4 по линии Л13, открыв кран 10. Данные сливы возможно использовать повторно в следующем технологическом цикле при приготовлении исходного реакционного раствора для проведения реакции ацилирования. Для забора сливов маточного раствора или фильтрата или их комбинации из емкости Е3.4 и подачи в реактор Р3.1 с помощью насоса Н3.2 через линии Л17, Л7 и Л14 открывают краны 2 и 15 (краны 11, 13 и 14 закрыты).

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение не менее 30 мин для достижения влажности осадка 30-45% (краны 10, 11, 12 закрыты, краны 8, 9 открыты). Получают технический парацетамол с выходом не менее 75% и чистотой 85-95%. Полученный продукт анализируют с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах ¹Н и ¹³С. Качественный и количественный анализ продукта проводят с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), содержание смол и нерастворимых примесей определяют методами гравиметрии.

Осуществление изобретения при давлении выше атмосферного

Разработанная установка позволяет гибко управлять характером протекания процесса ацилирования. Для ускорения реакции возможно повышение температуры реакционной массы до 130-150°С за счет повышения давления в реакторе Р3.1 до 1,06-3 атм.

В исходном состоянии для проведения реакции ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой при давлении выше атмосферного, равного 1,06-3 атм, в реакторной установке Р3.1-НХ3.1-Е3.2 кран 4 и вентиль 5 открыты, краны 1, 2, 3, 6, 14 закрыты, нисходящий холодильник НХ3.1 подключен к системе охлаждения.

В реактор загружают раствор п-аминофенола в уксусной кислоте из емкости Е3.1 с помощью насоса Н3.1, открыв кран 3. После загрузки раствора в реактор кран 3 закрывают, включают мешалку М3.1 и подают ток газа для создания инертной атмосферы, открыв кран 1.

Для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте непосредственно в реакторе Р3.1 твердый п-аминофенол загружают в реактор Р3.1 через загрузочный люк Л3.1 и перекачивают расчетное количество уксусной кислоты из емкости Е3.3 с помощью насоса Н3.2, открыв краны 13, 2 (краны 11, 14 закрыты). Для приготовления исходного реакционного раствора п-аминофенола в уксусной кислоте можно также использовать отгон обводненной уксусной кислоты, удаленной из реактора в предыдущем технологическом цикле, подавая ее в реактор Р3.1 из емкости Е3.2 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 14 (краны 2, 13 закрыты). После приготовления раствора краны 2, 13 или 11, 14 закрывают.

Для создания давления в реакторе выше атмосферного, равного 1,06-3 атм, в реакторной установке Р3.1-НХ3.1-Е3.2 перекрывают кран 1 (краны 2, 3, 6, 14 закрыты), вентиль 5 на линии связи с атмосферой используют для тонкой регулировки давления, контроль осуществляют по показаниям манометра-вакуумметра МА3.1. Далее в рубашку реактора Р3.1 подают горячий теплоноситель и доводят исходный реакционный раствор до кипения.

При кипячении реакционного раствора пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора Р3.1 и конденсируются с помощью нисходящего холодильника НХ3.1 с охлаждающей рубашкой, отгон обводненной уксусной кислоты поступает в емкость Е3.2. Температуру кипения реакционной массы и температуру отгоняемых паров контролируют термопарами ТТ3.1 и ТТ3.2, соответственно. Например, при давлении в реакторе, равном 2-3 атм, и содержании воды в растворе уксусной кислоты от 15 до 8 масс.% температура паров обводненной уксусной кислоты составляет 121-150°С. Кипячение осуществляют до конверсии исходного п-аминофенола, равной не менее 98%, не более 2,5 часов.

По окончании реакции ацилирования нагрев с реактора Р3.1 снимают, давление в реакторе устанавливают равным атмосферному давлению – для этого полностью открывают вентиль 5. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии до практического полного исчезновения пятна исходного п-аминофенола на хроматограмме (п-аминофенол R_f = 0,44, элюент – этилацетат). Реакционную массу охлаждают до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение не менее 1 часа, в процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке осадка.

После окончания кристаллизации донный сливной взламывающий клапан 7 открывают, образовавшийся осадок и маточный раствор из реактора Р3.1 перегружают самотеком в нутч-фильтр Ф3.1 (краны 9, 10, 11, 12, 13, 14 закрыты, кран 8 открыт). Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают подачей небольшой порции ледяной уксусной кислоты из емкости Е3.3 с помощью насоса Н3.2, открыв краны 2, 13 (краны 11, 14, 15 закрыты). Осадок в нутч-фильтре Ф3.1 отжимают, подключая нижнюю часть фильтра к вакуумной установке на линии для создания давления ниже атмосферного Л12, открыв кран 9. Осадок твердого парацетамола на фильтре промывают минимальным количеством ледяной уксусной кислоты, достаточным для удаления примесей п-аминофенола из осадка парацетамола, подавая ее из емкости Е3.3 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 13 (краны 2, 14, 15 закрыты). Для промывки можно использовать отгон обводненной уксусной кислоты, подавая ее в нутч-фильтр Ф3.1 из емкости Е3.2 насосом Н3.2, открыв краны, 11, 14 (краны 2, 13, 15 закрыты). После промывки осадка уксусной кислотой краны 11, 13 или 11, 14 закрывают и дополнительно промывают осадок минимальным количеством чистой холодной воды, достаточным для удаления уксусной кислоты из осадка парацетамола, открыв кран 12. После промывки кран 12 закрывают. Объединенные сливы маточного раствора и фильтрата, полученные после фильтрования и промывки осадка, соответственно, перегружают из нижней части нутч-фильтра в емкость для хранения сливов маточного раствора и фильтрата Е3.4 по линии Л13, открыв кран 10. Данные сливы возможно использовать повторно в следующем технологическом цикле при приготовлении исходного реакционного раствора для проведения реакции ацилирования. Для забора сливов маточного раствора или фильтрата или их комбинации из емкости Е3.4 и подачи в реактор Р3.1 с помощью насоса Н3.2 через линии Л17, Л7 и Л14 открывают краны 2 и 15 (краны 11, 13 и 14 закрыты).

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение не менее 30 мин для достижения влажности осадка 30-45% (краны 10, 11, 12 закрыты, краны 8, 9 открыты). Получают технический парацетамол с выходом не менее 75% и чистотой 85-95%. Полученный продукт анализируют с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах ¹Н и ¹³С. Качественный и количественный анализ продукта проводят с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), содержание смол и нерастворимых примесей определяют методами гравиметрии.

Осуществление изобретения в комбинированных режимах

Возможность осуществления предлагаемого способа в диапазонах давления от 0,5 до 3 атм с использованием одного и того же оборудования позволяет гибко управлять характером осуществляемого процесса и проводить реакцию ацилирования и отгонку обводненной уксусной кислоты в комбинированном режиме для достижения оптимального временного и температурного режима осуществления процесса и максимальной степени конверсии п-аминофенола.

Одним из вариантов осуществления изобретения в комбинированном режиме является проведение реакции ацилирования и отгонки обводненной уксусной кислоты сначала при давлении ниже атмосферного и затем при давлении, близком к атмосферному или выше атмосферного. Для этого в реакторе сначала устанавливают давление, равное 0,5-0,94 атм, и проводят реакцию ацилирования п-аминофенола и отгонку обводненной уксусной кислоты до достижения степени конверсии п-аминофенола в парацетамол не менее 90% в течение не более 2,5 часов. Далее в реакторе устанавливают давление, равное 0,95-3 атм, и проводят реакцию ацилирования п-аминофенола и отгонку обводненной уксусной кислоты до достижения степени конверсии п-аминофенола в парацетамол не менее 98% в течение не более 1 часа.

Другим вариантом осуществления изобретения в комбинированном режиме является проведение реакции ацилирования и отгонки обводненной уксусной кислоты сначала при давлении, близком к атмосферному давлению и затем при давлении выше атмосферного. Для этого в реакторе сначала устанавливают давление, равное 0,95-1,05 атм, и проводят реакцию ацилирования п-аминофенола и отгонку обводненной уксусной кислоты до достижения степени конверсии п-аминофенола в парацетамол не менее 90% в течение не более 2,5 часов. Далее в реакторе устанавливают давление 1,06-3 атм и проводят реакцию ацилирования п-аминофенола и отгонку обводненной уксусной кислоты до достижения степени конверсии п-аминофенола в парацетамол не менее 98% в течение не более 1 часа.

Все последовательности действий и операций для осуществления предлагаемого способа в комбинированных режимах аналогичны последовательностям действий и операций, описанным для осуществления предлагаемого изобретения для соответствующих отдельных диапазонов давления. Методы выделения, очистки и анализа образующегося парацетамола также аналогичны приведенным выше.

Далее приведены частные примеры осуществления данного изобретения. Описанные примеры приведены исключительно в целях иллюстрации. Специалисту в данной области будет очевидно, что возможны и иные варианты осуществления изобретения без изменения его сущности.

Пример 1

В реактор загружают 13 кг раствора, состоящего из 3 кг п-аминофенола и 10 кг ледяной уксусной кислоты (массовая доля п-аминофенола в растворе составляет 23%), подают ток газа для создания инертной атмосферы и нагревают исходный реакционный раствор до кипения при давлении 0,95 атм.

При кипячении реакционной массы пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора и конденсируются с помощью нисходящего холодильника. При давлении 0,95 атм на начальном этапе температура паров обводненной уксусной кислоты составляет 111°С и постепенно повышается до 114°С. Кипячение реакционной массы продолжают в течение 3 часов до конверсии исходного п-аминофенола, равной 98%. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. При этом отгоняется 3,6 кг обводненной уксусной кислоты, содержащей 0,33 кг воды (массовая доля воды в отгоне составляет 9,2%). Скорость отгонки составляет 20 мл/мин.

После завершения реакции ацилирования и отгонки нагревание реактора прекращают, теплоноситель переводят в режим охлаждения и охлаждают реакционную массу до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение 1 часа. В процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке продукта.

После окончания кристаллизации образовавшийся осадок и маточный раствор самотеком перегружают из реактора в нутч-фильтр. Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают с помощью 0,5-1 л ледяной уксусной кислоты Осадок в фильтре отжимают и промывают с помощью 0,5 л ледяной уксусной кислоты. Затем осадок дважды промывают с помощью 0,5 л чистой холодной воды. Объединенные сливы после фильтрования и промывки осадка собирают с возможностью повторного использования в следующем технологическом цикле для приготовления исходного раствора.

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение 60 мин. Получают 3,2 кг технического парацетамола выходом 77% и чистотой 94%.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,99 (с, 3Н), 6.68 (д, 2Н, J = 8,8 Гц), 7.34 (д, 2Н, J = 8,8 Гц), 9,12 (с, 1H), 9,64 (с, 1H).

¹³C ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 24,2, 115,5, 121,3, 131,5, 153,6, 168,0.

Пример 2

В реактор загружают 13 кг раствора, состоящего из 1 кг п-аминофенола и 12 кг ледяной уксусной кислоты (массовая доля п-аминофенола в растворе составляет 8%), подают ток газа для создания инертной атмосферы и нагревают исходный реакционный раствор до кипения.

При кипячении реакционной массы пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора и конденсируются с помощью обратного холодильника. При атмосферном давлении на начальном этапе температура паров обводненной уксусной кислоты составляет 115°С и постепенно повышается до 116,5°С. Кипячение реакционной массы продолжают в течение 4 часов до конверсии исходного п-аминофенола, равной 98%. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. При этом отгоняется 3,6 кг обводненной уксусной кислоты, содержащей 0,11 кг воды (массовая доля воды в отгоне составляет 3,1%). Скорость отгонки составляет 15 мл/мин.

После завершения реакции ацилирования и отгонки нагревание реактора прекращают, теплоноситель переводят в режим охлаждения и охлаждают реакционную массу до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение 1 часа. В процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке продукта.

После окончания кристаллизации образовавшийся осадок и маточный раствор самотеком перегружают из реактора в нутч-фильтр. Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают с помощью 0,5-1 л ледяной уксусной кислоты Осадок в фильтре отжимают и промывают с помощью 0,5 л ледяной уксусной кислоты. Затем осадок дважды промывают с помощью 0,5 л чистой холодной воды. Объединенные сливы после фильтрования и промывки осадка собирают с возможностью повторного использования в следующем технологическом цикле для приготовления исходного раствора.

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение 60 мин. Получают 1,05 кг технического парацетамола выходом 76% и чистотой 95%. Аналитические данные аналогичны приведенным в Примере 1.

Пример 3

В реактор загружают 13 кг раствора, состоящего из 3 кг п-аминофенола и 10 кг ледяной уксусной кислоты (массовая доля п-аминофенола в растворе составляет 23%), подают ток газа для создания инертной атмосферы и нагревают исходный реакционный раствор до кипения.

При кипячении реакционной массы пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора и конденсируются с помощью нисходящего холодильника. При атмосферном давлении температура паров обводненной уксусной кислоты в начале процесса составляет 111°С. Кипячение реакционной массы продолжают в течение 2 часов, после чего устанавливают давление в системе, равным 2,7 атм и продолжают кипячение в течение 1 часа при температуре паров 148°С до конверсии исходного п-аминофенола, равной 99%. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. При этом суммарно отгоняется 2,3 кг обводненной уксусной кислоты, содержащей 0,2 кг воды (массовая доля воды в отгоне составляет 8,9%). Скорость отгонки при атмосферном давлении составляет 16,7 мл/мин, скорость отгонки при давлении 2,7 атм составляет 5 мл/мин.

После завершения реакции ацилирования и отгонки нагревание реактора прекращают, теплоноситель переводят в режим охлаждения и охлаждают реакционную массу до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение 1 часа. В процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке продукта.

После окончания кристаллизации образовавшийся осадок и маточный раствор самотеком перегружают из реактора в нутч-фильтр. Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают с помощью 0,5-1 л ледяной уксусной кислоты Осадок в фильтре отжимают и промывают с помощью 0,5 л ледяной уксусной кислоты. Затем осадок дважды промывают с помощью 0,5 л чистой холодной воды. Объединенные сливы после фильтрования и промывки осадка собирают с возможностью повторного использования в следующем технологическом цикле для приготовления исходного раствора.

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение 60 мин. Получают 3,4 кг технического парацетамола с выходом 82% и чистотой 95%. Аналитические данные аналогичны приведенным в Примере 1.

Пример 4

В реактор загружают 15 кг раствора, состоящего из 1 кг п-аминофенола и 14 кг 85% уксусной кислоты (массовая доля п-аминофенола в растворе составляет 7%) и подают ток газа для создания инертной атмосферы. Затем ток газа прекращают и создают в реакторе давление, равное 0,56 атм, подключая для этого систему к вакуумной установке (вентиль на линии связи с атмосферой используется для тонкой регулировки давления), и нагревают исходный реакционный раствор до кипения.

При кипячении реакционной массы пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора и конденсируются с помощью нисходящего холодильника. При давлении, равном 0,56 атм, температура паров обводненной уксусной кислоты на начальном этапе процесса составляет 90°С. Кипячение реакционной массы продолжают в течение 2,5 часов, после чего в системе устанавливают давление, равным атмосферному, и продолжают кипячение в течение 1 часа до конверсии исходного п-аминофенола, равной 99%. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. При этом отгоняется 10,6 кг обводненной уксусной кислоты, содержащей 2,1 кг воды (массовая доля воды в отгоне составляет 19,9%). Скорость отгонки при давлении 0,56 атм составляет 65 мл/мин, скорость отгонки при атмосферном давлении и составляет 15 мл/мин.

После завершения реакции ацилирования и отгонки нагревание реактора прекращают, в реакторе устанавливают давление, равное атмосферному, теплоноситель переводят в режим охлаждения и охлаждают реакционную массу до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение 1 часа. В процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке продукта.

После окончания кристаллизации образовавшийся осадок и маточный раствор самотеком перегружают из реактора в нутч-фильтр. Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают с помощью 0,5-1 л ледяной уксусной кислоты Осадок в фильтре отжимают и промывают с помощью 0,5 л ледяной уксусной кислоты. Затем осадок дважды промывают с помощью 0,5 л чистой холодной воды. Объединенные сливы после фильтрования и промывки осадка собирают с возможностью повторного использования в следующем технологическом цикле для приготовления исходного раствора.

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение 60 мин. Получают 1,1 кг технического парацетамола выходом 80% и чистотой 95%. Аналитические данные аналогичны приведенным в Примере 1.

Пример 5

В реактор загружают 12 кг раствора, состоящего из 2 кг п-аминофенола и 10 кг ледяной уксусной кислоты (массовая доля п-аминофенола в растворе составляет 17%) и подают ток газа для создания инертной атмосферы. Затем ток газа прекращают и создают в реакторе давление, равное 0,56 атм, подключая для этого систему к вакуумной установке (вентиль на линии связи с атмосферой используется для тонкой регулировки давления), и нагревают исходный реакционный раствор до кипения.

При кипячении реакционной массы пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора и конденсируются с помощью обратного холодильника. При давлении, равном 0,56 атм, температура паров обводненной уксусной кислоты на начальном этапе процесса составляет 94°С. Кипячение реакционной массы продолжают в течение 2 часов, после чего в системе устанавливают давление, равным 2,5 атм и продолжают кипячение в течение 1 часа до конверсии исходного п-аминофенола, равной 99%. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. При этом суммарно отгоняется 7,8 кг обводненной уксусной кислоты, содержащей 0,3 кг воды (массовая доля воды в отгоне составляет 3,8%). Скорость отгонки при давлении 0,56 атм составляет 62 мл/мин, скорость отгонки при давлении 2,5 атм составляет 6 мл/мин.

После завершения реакции ацилирования и отгонки нагревание реактора прекращают, в реакторе устанавливают давление, равное атмосферному, теплоноситель переводят в режим охлаждения и охлаждают реакционную массу до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение 1 часа. В процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке продукта.

После окончания кристаллизации образовавшийся осадок и маточный раствор самотеком перегружают из реактора в нутч-фильтр. Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают с помощью 0,5-1 л ледяной уксусной кислоты Осадок в фильтре отжимают и промывают с помощью 0,5 л ледяной уксусной кислоты. Затем осадок дважды промывают с помощью 0,5 л чистой холодной воды. Объединенные сливы после фильтрования и промывки осадка собирают с возможностью повторного использования в следующем технологическом цикле для приготовления исходного раствора.

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение 60 мин. Получают 2,4 кг технического парацетамола выходом 87% и чистотой 95%. Аналитические данные аналогичны приведенным в Примере 1.

Пример 6

В реактор загружают 17,4 кг раствора, состоящего из 3,4 кг п-аминофенола и 14 кг 90% уксусной кислоты (массовая доля п-аминофенола в растворе составляет 19,5%) и подают ток газа для создания инертной атмосферы. Затем ток газа прекращают и создают в реакторе давление, равное 0,5 атм, подключая для этого систему к вакуумной установке (вентиль на линии связи с атмосферой используется для тонкой регулировки давления), и нагревают исходный реакционный раствор до кипения.

При кипячении реакционной массы пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора и конденсируются с помощью нисходящего холодильника. Кипячение реакционной массы продолжают в течение 2 часов, до конверсии исходного п-аминофенола, равной 98%. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. При этом отгоняется 10,8 кг обводненной уксусной кислоты. Скорость отгонки составляет 90 мл/мин.

После завершения реакции ацилирования и отгонки нагревание реактора прекращают, в реакторе устанавливают давление, равное атмосферному, теплоноситель переводят в режим охлаждения и охлаждают реакционную массу до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение 1 часа. В процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке продукта.

После окончания кристаллизации образовавшийся осадок и маточный раствор самотеком перегружают из реактора в нутч-фильтр. Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают с помощью 0,5-1 л ледяной уксусной кислоты Осадок в фильтре отжимают и промывают с помощью 0,5 л ледяной уксусной кислоты. Затем осадок дважды промывают с помощью 0,5 л чистой холодной воды. Объединенные сливы после фильтрования и промывки осадка собирают с возможностью повторного использования в следующем технологическом цикле для приготовления исходного раствора.

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение 60 мин. Получают 3,6 кг технического парацетамола выходом 76% и чистотой 94%. Аналитические данные аналогичны приведенным в Примере 1.

Пример 7

В реактор загружают 12 кг раствора, состоящего из 3,6 кг п-аминофенола и 8,4 кг ледяной уксусной кислоты (массовая доля п-аминофенола в растворе составляет 30%) и подают ток инертного газа. Затем ток инертного газа прекращают и создают в реакторе давление, равное 1,5 атм, перекрывая для этого в реакторе все внешние краны (вентиль на линии связи с атмосферой используется для тонкой регулировки давления), и нагревают исходный реакционный раствор до кипения.

При кипячении реакционной массы пары обводненной уксусной кислоты удаляются из реактора и конденсируются с помощью обратного холодильника. Кипячение реакционной массы продолжают в течение 2,5 часов до конверсии исходного п-аминофенола, равной 98%. Полноту прохождения реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. При этом отгоняется 1,5 кг обводненной уксусной кислоты. Скорость отгонки составляет 10 мл/мин.

После завершения реакции ацилирования и отгонки нагревание реактора прекращают, в реакторе устанавливают давление, равное атмосферному, теплоноситель переводят в режим охлаждения и охлаждают реакционную массу до 10°С для проведения кристаллизации продукта в течение 1 часа. В процессе выпадения осадка парацетамола непрореагировавший п-аминофенол остается в растворе и затем легко удаляется при промывке продукта.

После окончания кристаллизации образовавшийся осадок и маточный раствор самотеком перегружают из реактора в нутч-фильтр. Остатки кристаллической массы на стенках и рабочей плоскости мешалки смывают с помощью 0,5-1 л ледяной уксусной кислоты Осадок в фильтре отжимают и промывают с помощью 0,5 л ледяной уксусной кислоты. Затем осадок дважды промывают с помощью 0,5 л чистой холодной воды. Объединенные сливы после фильтрования и промывки осадка собирают с возможностью повторного использования в следующем технологическом цикле для приготовления исходного раствора.

Промытый твердый остаток технического парацетамола сушат в нутч-фильтре при давлении ниже атмосферного в течение 60 мин. Получают 3,8 кг технического парацетамола выходом 76% и чистотой 94%.

Настоящее изобретение относится к способу получения парацетамола и устройству для его осуществления. Способ получения парацетамола характеризуется тем, что в реактор помещают раствор п-аминофенола в уксусной кислоте, далее в реактор подают ток газа для создания инертной атмосферы и создают давление 0,5-3 атм, после чего осуществляют нагрев раствора до кипения с получением реакционной массы и паров. В реакторе поддерживают кипение реакционной массы в течение не более 2,5-4 часов, при этом поддерживают давление 0,5-3 атм и осуществляют отвод паров из реактора по линии, оснащенной средством для измерения температуры паров, средством охлаждения паров для получения сконденсированных паров и средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров. После этого реакционную массу охлаждают до температуры не более 10°С с образованием осадка и маточного раствора, которые подают на фильтрующее устройство для отделения осадка от маточного раствора. Полученный осадок промывают и сушат при давлении ниже атмосферного. Технический результат изобретения заключается в гибком управлении процессом ацилирования п-аминофенола уксусной кислотой, сокращении общего времени технологического цикла, упрощении аппаратного оформления процесса синтеза и увеличении производительности установки для получения парацетамола. 2 н. и 36 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 пр.

1. Способ получения парацетамола, включающий следующие стадии:

а) в реактор помещают раствор п-аминофенола в уксусной кислоте;

б) в реактор подают ток газа для создания инертной атмосферы, при этом в реакторе создают давление 0,5-3 атм, осуществляют нагрев раствора п-аминофенола в уксусной кислоте до кипения с получением реакционной массы и паров;

в) в реакторе поддерживают кипение реакционной массы в течение не более 2,5-4 часов, при этом в реакторе поддерживают давление 0,5-3 атм и осуществляют отвод паров из реактора по линии, оснащенной средством для измерения температуры паров, средством охлаждения паров для получения сконденсированных паров и средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров;

г) реакционную массу со стадии в) охлаждают в реакторе до температуры не более 10°С с образованием осадка и маточного раствора;

д) осадок и маточный раствор со стадии г) подают на устройство для отделения осадка от маточного раствора;

е) полученный на стадии д) осадок промывают;

ж) полученный на стадии е) осадок сушат при давлении ниже атмосферного.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии в) в реакторе сначала поддерживают давление, равное 0,5-1,05 атм, в течение не более 2,5 часов, и затем поддерживают давление, равное 0,95-3 атм, в течение не более 1 часа.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что массовая доля п-аминофенола в растворе уксусной кислоты на стадии а) составляет от 5 до 30 мас.%, более предпочтительно от 8 до 23 мас.%.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что степень конверсии п-аминофенола в парацетамол на стадии в) составляет не менее 98%.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что раствор п-аминофенола в уксусной кислоте на стадии а) готовят непосредственно в реакторе из твердого п-аминофенола и уксусной кислоты.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что раствор п-аминофенола в уксусной кислоте на стадии а) содержит воду в количестве, не превышающем 15 мас.% от общей массы раствора п-аминофенола в уксусной кислоте.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадиях б)-г) осуществляют перемешивание с использованием механической мешалки, предпочтительно мешалки якорного типа.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве газа для создания инертной атмосферы используют азот или аргон.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере часть сконденсированных паров на стадии в) используют для приготовления раствора п-аминофенола в уксусной кислоте.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осадок на стадии е) промывают уксусной кислотой,

предпочтительно ледяной уксусной кислотой, или по меньшей мере частью сконденсированных паров, которые отводят из реактора на стадии в), или их комбинацией, а затем водой.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии в) в реакторе поддерживают давление 0,5-0,94 атм, предпочтительно 0,56-0,79 атм, и осуществляют отвод сконденсированных паров из реактора со скоростью 60-95 мл/мин, предпочтительно 68-90 мл/мин.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии в) в реакторе поддерживают давление 0,95-1,05 атм, предпочтительно 1 атм, и осуществляют отвод сконденсированных паров из реактора со скоростью 10-30 мл/мин, предпочтительно 13-25 мл/мин.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии в) в реакторе поддерживают давление 1,06-3 атм, предпочтительно 2-3 атм, и осуществляют отвод сконденсированных паров из реактора со скоростью 3-15 мл/мин, предпочтительно 6-9 мл/мин.

14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средство охлаждения паров представляет собой нисходящий холодильник.

15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средство охлаждения паров представляет собой обратный холодильник, оснащенный промежуточным накопителем для отвода сконденсированных паров из реактора.

16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакционную массу на стадии г) охлаждают в реакторе не менее 40 минут, предпочтительно не менее 1 часа.

17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой фильтр.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что фильтр представляет собой нутч-фильтр.

19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что устройство для отделения осадка от маточного раствора представляет собой центрифугу.

20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере часть маточного раствора со стадии д) направляют обратно в реактор для проведения следующего цикла синтеза парацетамола.

21. Способ по п. 10, отличающийся тем, что по меньшей мере часть фильтрата после промывки осадка на стадии е) направляют обратно в реактор для проведения следующего цикла синтеза парацетамола.

22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реактор оснащен теплообменной рубашкой.

23. Устройство для получения парацетамола способом по п. 1, включающее:

реактор, оснащенный:

теплообменной рубашкой,

линией подачи раствора п-аминофенола в уксусной кислоте,

линией подачи газа для создания инертной атмосферы,

линией для отвода паров из реактора, оснащенной средством для измерения температуры паров, средством охлаждения паров для получения сконденсированных паров, и средствами для регулирования скорости отвода сконденсированных паров,

емкостью для сбора сконденсированных паров,

средством для перемешивания,

средством для измерения температуры реакционной массы,

средством для измерения давления в реакторе,

донным клапаном для перемещения осадка и маточного раствора из реактора в устройство для отделения осадка от маточного раствора;

устройство для отделения осадка от маточного раствора, оснащенное:

линией подачи осадка и маточного раствора из реактора,

линией связи с атмосферой,

линией для создания давления ниже атмосферного,

линией подачи средства для промывки осадка,

линией подачи воды для промывки осадка,

линией слива маточного раствора и фильтрата после отделения осадка от маточного раствора и промывки осадка.

24. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что средство для промывки осадка представляет собой уксусную кислоту, предпочтительно ледяную уксусную кислоту, или по меньшей мере часть сконденсированных паров, которые отводят из реактора на стадии в), или их комбинацию.

25. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что реактор дополнительно оснащен линией подачи уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, которые отводят из реактора.

26. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что устройство для отделения осадка от маточного раствора дополнительно оснащено линией подачи уксусной кислоты, полученной из по меньшей мере части сконденсированных паров, которые отводят из реактора.

27. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что теплообменная рубашка обеспечивает рабочие

режимы температуры от 10 до 150°С.

28. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что средство для измерения давления в системе

представляет собой манометр-вакуумметр.

29. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что средство для перемешивания представляет собой механическую мешалку якорного типа с регулировкой оборотов.

30. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что средство охлаждения паров представляет собой нисходящий холодильник с охлаждающей рубашкой.

31. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что средство охлаждения паров представляют собой обратный холодильник с охлаждающим змеевиком.

32. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что средство для измерения температуры в реакторе выполнено с возможностью передачи сигнала для регулирования работы теплообменной рубашки.

33. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что устройство для отделения осадка от маточного

раствора представляет собой фильтр.

34. Устройство по п. 23, отличающееся тем, что устройство для отделения осадка от маточного

раствора представляет собой центрифугу.

35. Устройство по п. 33, отличающееся тем, что фильтр представляет собой нутч-фильтр.

36. Устройство по п. 35, отличающееся тем, что нутч-фильтр оснащен полипропиленовой мембраной для отделения осадка от маточного раствора.

37. Устройство по п. 36, отличающееся тем, что полипропиленовая мембрана имеет размер пор 7-25 мкм, предпочтительно 7-15 мкм.

38. Устройство по пп. 35-37, отличающееся тем, что нутч-фильтр оснащен мешалкой с ручным приводом для ворошения осадка в нутч-фильтре.