Родственные заявки
[0001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/650912, поданной 30 марта 2018 года, которая тем самым включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[0002] Настоящее раскрытие относится к системе доставки лекарственного средства для доставки анестетической композиции с замедленным высвобождением. Настоящее раскрытие относится к способу получения системы доставки лекарственного средства. Настоящее раскрытие также относится к фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, адаптированной к системе доставки лекарственного средства, которая характеризуется продолжительным эффектом.
Описание материалов из уровня техники
[0003] Сообщалось о нескольких технологиях для разработки местных анестетиков с замедленным высвобождением. Например, дибукаиновое свободное основание, дибукаин-HC1 и бупивакаин-HC1 включали в полимерные матрицы с сополимером l,3-бис(пара-карбоксифенокси)пропан-ангидрид себациновой кислоты (1:4) для достижения замедленного высвобождения лекарственного средства. С другой стороны, для доставки местных анестетиков применяют мультивезикулярные липосомные (MVL) местные анестетики, полученные с помощью сложной процедуры (патент США № 8182835).
[0004] Для достижения улучшенной эффективности лекарственного средства посредством среды для доставки на основе липидов с высокой степенью захвата лекарственного средства, т.е. с высоким отношением лекарственного средства к липиду, традиционное производство составов на основе липидов с желательной высокой степенью захвата лекарственного средства обычно включает трудоемкие процедуры и характеризуется высокими производственными затратами. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в местных анестетиках с замедленным высвобождением, характеризующихся улучшенной эффективностью и полученных с помощью упрощенных производственных процессов.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
[0005] Настоящим раскрытием предусмотрена анестетическая композиция с замедленным высвобождением или способ ее получения с применением одностадийной лиофилизации с получением липидного осадка, содержащего местный анестетик и смесь липидов, а затем гидратирования липидного осадка с буферным раствором с контролируемым pH с образованием комплекса на основе липидов, содержащего местный анестетик и смесь липидов. Эта анестетическая композиция с замедленным высвобождением обеспечивает быстрое начало анестезии и продолжительное действие местной анестезии при минимальной токсичности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления местный анестетик представляет собой анестетик амидного типа.
[0006] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления местный анестетик представляет собой ропивакаин. Другие местные анестетики, которые можно применять, включают в себя лидокаин, бупивакаин и левобупивакаин.
[0007] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящим раскрытием предусмотрен простой и надежный производственный процесс для получения анестетической композиции для локального введения местных анестетиков субъекту, нуждающемуся в этом, причем стадию гидратации в процессе можно осуществлять в условиях окружающей среды.
[0008] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления липидный осадок образуют с фосфолипидом, чтобы обеспечить возможность его регидратации буфером с получением желательной анестетической композиции с замедленным высвобождением, характеризующейся высокой эффективностью ассоциации местного анестетика при температуре окружающей среды без повышения температуры, которое вызывает дополнительные затраты энергии или неудобство при применении в клинических условиях.
[0009] В соответствии с настоящим раскрытием липидный осадок содержит местный анестетик и смесь липидов, включающую в себя по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид, содержащий насыщенные жирные кислоты с длинной углеродной цепью с числом атомов углерода не более 18, благодаря чему липидный осадок легко может сохраняться, и анестетическую композицию можно получать посредством смешивания липидного осадка с буфером в производственной установке или перед клиническим применением в предварительно определенных контролируемых условиях, например, при температуре окружающей среды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления насыщенные жирные кислоты с длинными углеродными цепями имеют число атомов углерода, составляющее 14, 16 или 18.
[0010] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления липидный осадок согласно настоящему раскрытию получают посредством растворения неполярного ропивакаина, фосфолипида и холестерина в системе растворителей, например, в трет-бутаноле отдельно или в системе трет-бутанол/сорастворитель вода, с последующим удалением системы растворителей с применением методики лиофилизации.
[0011] Тем не менее, значение pH фармацевтически приемлемого буферного раствора можно выбрать для регулирования соотношения захваченного местного анестетика и незахваченного местного анестетика в анестетической композиции. В соответствии с определенными вариантами осуществления молярное отношение местного анестетика к фосфолипиду (мольлекарственного средства : мольфосфолипида) в комплексе на основе липидов в анестетической композиции составляет по меньшей мере 0,5:1 и может обеспечивать достаточное количество местного анестетика для субъекта, нуждающегося в этом, для продления действия анестезии после локального введения in vivo. Кроме того, ограничивая количество незахваченного местного анестетика, можно достичь быстрого начала анестезии при сведенном к минимуму воздействия от максимальной концентрации в плазме крови (Cmax).
[0012] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящим раскрытием также предусмотрены способы обеспечения обезболивания или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающие: введение субъекту анестетической композиции согласно настоящему раскрытию.
[0013] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящим раскрытием предусмотрены способы контроля боли или профилактического лечения боли у субъекта, предусматривающие: введение субъекту анестетической композиции согласно настоящему раскрытию.
[0014] Другие цели, преимущества и новые признаки настоящего раскрытия будут более понятными из следующего подробного описания при рассмотрении совместно с прилагаемыми чертежами.
Краткое описание чертежей
[0015] На фиг. 1A представлен график, на котором показано пороговое значение 50% отдергивания лапы в тесте фон Фрея; причем анестетическая композиция в соответствии с настоящим раскрытием (композиция с ропивакаином) представляет собой исследуемый препарат, изготовленный авторами настоящего изобретения, а инъекционный раствор ропивакаина (ропивакаин не в форме состава) и коммерческий липосомный бупивакаин с пролонгированным высвобождением (ER-бупивакаин) применяют в качестве препаратов сравнения. Солевой раствор, композицию с ропивакаином, инъекционный раствор ропивакаина и ER-бупивакаин вводили внутриподошвенно в лапу после выполнения надреза на лапе; «усы» на графике представляют собой среднеквадратичную ошибку среднего значения (SEM); и *: P<0,05 по сравнению с группой ER-бупивакаина; BBL = исходный уровень до хирургической операции; ABL = исходный уровень после хирургической операции.
[0016] На фиг. 1B представлен график, на котором показаны выраженные в процентах значения максимального возможного эффекта (% MPE), рассчитанные на основе порогового значения 50% отдергивания лапы с помощью формулы %MPE = (пороговое значениепосле обработки - ABL)/(BBL - ABL) × 100%; причем «усы» на графике представляют собой среднеквадратичную ошибку среднего значения (SEM); *: P<0,05 по сравнению с группой ER-бупивакаина. Значение MPE более 30% рассматривают как эффективное.
[0017] На фиг. 2A представлен график, на котором показано пороговое значение 50% отдергивания лапы в тесте фон Фрея, причем анестетическая композиция в соответствии с настоящим раскрытием (композиция с ропивакаином) представляет собой исследуемый препарат, изготовленный авторами настоящего раскрытия, а ER-бупивакаин применяют в качестве препарата сравнения. Солевой раствор, композицию с ропивакаином и ER-бупивакаин вводили с помощью методики блокады седалищного нерва. «Усы» на графике представляют собой среднеквадратичную ошибку среднего значения (SEM).
[0018] На фиг. 2B представлен график, на котором показаны выраженные в процентах значения максимального возможного эффекта (% MPE), которые рассчитывали на основе порогового значения 50% отдергивания лапы с помощью формулы % MPE = (пороговое значениепосле обработки - исходный уровень перед введением дозы)/(пороговое значениеотключения - исходный уровень перед введением дозы) × 100%, пороговое значение отключения составляло 15 г. «Усы» на графике представляют собой среднеквадратичную ошибку среднего значения (SEM). Значение MPE более 30% рассматривают как эффективное.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
[0019] Следует понимать, что следующие термины, используемые выше в данном документе и в настоящем раскрытии, имеют следующие значения, если не указано иное.
[0020] В контексте данного документа формы в единственном числе включают в себя соответствующие формы во множественном числе, если контекстом явно не указано иное.
[0021] Все численные значения в данном документе можно считать модифицированными выражением «приблизительно», которое применительно к измеряемой величине, такой как количество, продолжительность во времени и т. п., охватывает колебания на ±10%, ±5%, ±1% или на ±0,1% от определенного значения, если такие колебания являются подходящими для получения желаемого количества лекарственного средства, если не определено иное.
[0022] «Эффективность ассоциации» (AE) представляет собой количество лекарственного вещества, захваченного в образованный комплекс на основе липидов, содержащий местные анестетики, в анестетической композиции, и ее рассчитывают на основании отношения количества лекарственного вещества в отдельном комплексе на основе липидов к количеству этого лекарственного вещества в анестетической композиции. Отдельный комплекс на основе липидов может быть получен из анестетической композиции с помощью любого способа, известного в уровне техники. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления отдельный комплекс на основе липидов получают из приготовленной анестетической композиции с помощью способов центрифугирования, например, традиционного центрифугирования, центрифугирования в градиенте плотности, дифференциального центрифугирования, или с помощью способов фильтрования, например, диафильтрации, гель-фильтрации, фильтрования через мембранный фильтр.
[0023] Термины «лечить», «осуществление лечения» или «лечение», используемые в контексте данного документа, включают в себя превентивные (например, профилактические), паллиативные и лечебные методы, применения или результаты. Термины «лечебное средство» или «лечебные средства» также могут относиться к композициям или лекарственным препаратам. Термин «осуществление лечения» включает уменьшение или задержку проявления одного или нескольких симптомов или признаков боли или полное ослабление боли, которое выявляют с помощью известных методик. Для оценки боли и симптомов боли доступны известные в уровне техники способы, такие как балльная оценка боли и пороговое значение 50% отдергивания лапы. Например, раскрытый способ применения анестетической композиции с замедленным высвобождением рассматривают как целенаправленное лечение, если присутствует по меньшей мере 1% уменьшение одного или нескольких симптомов боли у субъекта по сравнению с субъектом до лечения или с контрольными субъектами. Таким образом, уменьшение может представлять собой уменьшение приблизительно на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% или любую величину уменьшения между этими значениями.
Местные анестетики
[0024] «Местные анестетики» в контексте данного документа включают в себя одну или несколько групп веществ, вызывающих потерю чувствительности в ограниченной области тела субъекта, вызванную угнетением возбуждения в нервных окончаниях или ингибированием процесса проведения возбуждения в периферических нервах. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления местные анестетики представляют собой анестетики амидного типа. Структура типичного анестетика амидного типа содержит липофильную часть и гидрофильную часть, которые соединены -NHCO-мостиком. Подходящие анестетики амидного типа включают в себя, без ограничения, лидокаин, бупивакаин, левобупивакаин, ропивакаин, мепивакаин, пиррокаин, артикаин и прилокаин. В соответствии с определенными вариантами осуществления местный анестетик представляет собой ропивакаиновое основание.
Липидный осадок
[0025] Липидный осадок содержит смесь липидов и один или несколько местных анестетиков, которые можно производить, хранить в течение длительного периода времени для того, чтобы продлить срок хранения композиции, и гидратировать непосредственно перед клиническим применением в условиях окружающей среды. Смесь липидов, описанная выше, может содержать один или несколько фосфолипидов без стерина или может содержать один или несколько фосфолипидов, причем молярная процентная концентрация стерина, в частности, холестерина, составляет не более 50% относительно количества всех липидов в смеси. В соответствии с определенными вариантами осуществления молярная процентная концентрация холестерина в смеси липидов составляет от приблизительно 0% до 50% и, необязательно, от приблизительно 25% до 40% или от 33% до 35%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фосфолипид(фосфолипиды) и холестерин присутствуют в молярном отношении, составляющем от 1:1 до 3:1.
[0026] Липидный осадок можно получить посредством 1) растворения смеси липидов и одного или нескольких местных анестетиков в системе растворителей с образованием однородного раствора, содержащего один или несколько растворителей, и 2) удаления растворителя(растворителей) для загущения состава смеси липидов и местного(местных) анестетика(анестетиков). Удаление растворителя можно осуществлять с применением известных методик, таких как сублимационная сушка (лиофилизация). Примеры систем растворителей, подходящих для сублимационной сушки, включают в себя, без ограничения, системы растворителей на основе трет-бутанола и трет-бутанола/сорастворителя воды с другими неводными растворителями, такими как ацетон, ацетонитрил, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, метанол, дихлорметан, диметилсульфоксид и четыреххлористый углерод, или без них.
Анестетическая композиция
[0027] Термин «анестетическая композиция» относится к продукту, подходящему для локального введения. В соответствии с определенными вариантами осуществления анестетическая композиция содержит комплекс на основе липидов и незахваченный местный анестетик. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления комплекс на основе липидов включает в себя многослойные пузырьки и местный анестетик, захваченный во многослойные пузырьки. Термины «захватывать» или «захват» относятся к инкапсуляции, включению или ассоциации двухслойной мембраны многослойных пузырьков с целевым лекарственным веществом.
[0028] Распределение размера частиц комплекса на основе липидов в соответствии с настоящим раскрытием можно определить с помощью различных способов, известных в уровне техники. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления средний размер частиц комплекса на основе липидов в анестетической композиции составляет не менее чем 1 мкм; и, необязательно, не более чем 5 мкм, как например, находится в диапазоне от 5 мкм до 50 мкм или от 10 мкм до 25 мкм. В качестве альтернативы, срединный диаметр частиц по объему (D50) комплекса на основе липидов в анестетической композиции составляет не менее чем 1 мкм; и, необязательно, составляет не менее чем 5 мкм, как например, находится в диапазоне от 5 мкм до 50 мкм, от 5 мкм до 40 мкм, от 5 мкм до 30 мкм, от 5 мкм до 20 мкм или от 5 мкм до 15 мкм. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления срединный диаметр частиц (D50) относится к диаметру частиц, при котором суммарное процентное содержание комплекса на основе липидов, состоящего из агломерированных частиц, составляет 50% в суммарном распределении размера частиц, и он составляет 5 мкм или больше или 7 мкм или больше. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления срединный диаметр частиц (D50) относится к диаметру частиц, при котором суммарное процентное содержание комплекса на основе липидов, состоящего из агломерированных частиц, составляет 50% в суммарном распределении размера частиц, и он составляет 25 мкм или меньше, 20 мкм или меньше или 15 мкм или меньше.
[0029] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диаметр частиц у суммарной процентной доли частиц, составляющей 90% в суммарном распределении размера частиц (D90) комплекса на основе липидов в анестетической композиции, составляет не менее чем 10 мкм, как например, находится в диапазоне от 10 мкм до 300 мкм, от 20 мкм до 200 мкм или от 20 мкм до 100 мкм. Кроме того, нижнее граничное значение D90 специально не ограничено 25 мкм или больше или 30 мкм или больше. Кроме того, форма агломерированной частицы комплекса на основе липидов для улучшения эффективности ассоциации в единичной дозе специально не ограничена.
[0030] Для получения анестетической композиции для применения липидный осадок гидратируют водным буферным раствором со значением pH, составляющим не менее 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или 7,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водный буферный раствор имеет pH в диапазоне от 5,5 до 8,0 и, необязательно, от 6,0 до 7,8, от 6,0 до 7,5, от 6,3 до 7,5, от 6,5 до 7,5, от 6,7 до 7,5 или от 6,8 до 7,5.
[0031] Подходящие водные буферные растворы в соответствии с настоящим раскрытием включают в себя, без ограничения, цитрат, ацетат, малат, пиперазин, сукцинат, 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES), гистидин, bis-tris буфер, фосфат, этаноламин, N-(2-ацетамидо)иминодиуксусную кислоту (ADA), карбонат, N-(2-ацетамидо)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (ACES), 1,4-пиперазиндиэтансульфоновую кислоту (PIPES), 3-морфолино-2-гидроксипропансульфоновую кислоту (MOPSO), имидазол, N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (BES), 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновую кислоту (HEPES), триэтаноламин, лизин, tris буфер и глицилглицин. Количество незахваченного анестетика амидного типа в композиции можно корректировать, исходя из коэффициента распределения анестетика, посредством выбора соответствующего значения pH для водного буферного раствора на основании клинических показаний и общей вводимой инъекцией дозы.
[0032] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водный буферный раствор содержит гистидин в концентрации, находящейся в диапазоне от 1 мМ до 200 мМ, от 10 мМ до 150 мМ или от 40 мМ до 120 мМ.
[0033] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления водный буферный раствор содержит фосфат в концентрации, находящейся в диапазоне от 1 мМ до 200 мМ, от 10 мМ до 180 мМ или от 40 мМ до 160 мМ.
[0034] Количество незахваченного анестетика амидного типа зависит от эффективности ассоциации (AE) у анестетической композиции, которая определяется методом центрифугирования. Количество незахваченного анестетика амидного типа математически выражено следующим образом:
[0035] Auntrapped =Atotal × (1−AE)
[0036] где Auntrapped представляет собой количество незахваченного анестетика амидного типа; Atotal представляет собой общее количество анестетика амидного типа в анестетической композиции; и AE получают посредством деления количества анестетика амидного типа, захваченного в комплексе на основе липидов, на общее количество анестетика амидного типа в анестетической композиции. AE в соответствии с настоящим раскрытием составляет по меньшей мере 60% и, необязательно, от 70% до 99%.
[0037] В соответствии с определенными вариантами осуществления молярное отношение анестетика амидного типа к фосфолипиду (мольлекарственного средства : мольфосфолипида, D:PL) в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1, в том числе, без ограничения, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1,0:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4: 1 или 1,5:1. В соответствии с определенными вариантами осуществления срединный диаметр (D50) комплекса на основе липидов составляет не менее чем 1 мкм и, необязательно, составляет не менее чем 5 мкм, как например, находится в диапазоне от 5 мкм до 50 мкм, от 5 мкм до 40 мкм, от 5 мкм до 30 мкм, от 5 мкм до 20 мкм или от 5 мкм до 15 мкм; D90 у комплекса на основе липидов он составляет не менее чем 10 мкм, как например, находится в диапазоне от 10 мкм до 300 мкм, от 20 мкм до 200 мкм или от 20 мкм до 100 мкм.
[0038] Концентрация анестетика амидного типа в анестетической композиции должна быть выше 2 мг/мл для достижения клинической терапевтической полезности. Подходящие концентрации анестетика амидного типа включают, без ограничения, от 2 мг/мл до 30 мг/мл и от 10 мг/мл до 20 мг/мл. Ограниченное количество незахваченного анестетика в анестетических композициях согласно настоящему раскрытию может обеспечивать благоприятное воздействие, заключающееся в достижении более высокой максимальной переносимой дозы (зависящей от концентрации анестетика в плазме крови, которая вызывает токсичность в отношении центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы), и его можно применять для обеспечения быстрого начала действия.
[0039] Для применения в клинических условиях AE в соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего раскрытия находится в диапазоне от 70% до 99,9%, от 75% до 99,5%, от 80% до 99,5%, от 85% до 99,5%, от 90% до 99,5% или от 95% до 99,5%. Оставшийся комплекс на основе липидов действует как депо для постепенного высвобождения анестетика амидного типа в локальное окружение таким образом, чтобы поддерживать терапевтически эффективную дозу в локальной области организма. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления период полувыведения ропивакаина, полученного в результате одного подкожного введения композиции с ропивакаином согласно настоящему раскрытию, продлевается по меньшей мере 10-кратно по сравнению с таковым у ропивакаина не в форме состава. Длительность анестетического эффекта после введения композиции с ропивакаином согласно настоящему раскрытию значительно продлевается за рамки периода длительности анестетического эффекта ропивакаина не в форме состава.
Многослойный пузырек
[0040] Используемый в контексте данного документа термин «многослойный пузырек» относится к частице, характеризующейся наличием водного внутреннего пространства, отделенного от внешней среды мембраной из одного или нескольких бислоев, образующих пузырек. Двухслойные мембраны в многослойных пузырьках, как правило, образованы липидами, т. е. амфифильными молекулами синтетического или природного происхождения, которые содержат пространственно разделенные гидрофобные и гидрофильные домены. В соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего раскрытия предусмотрен многослойный пузырек, в котором более чем один липидный бислой образует мембрану.
[0041] В целом, двухслойная мембрана в многослойных пузырьках содержит смесь липидов, содержащую липиды с двумя алифатическими цепями, такие как фосфолипиды, диглицериды, диалифатические гликолипиды; липиды с одной цепью, такие как сфингомиелин и гликосфинголипид; стероиды, такие как холестерин и его производные; и их комбинации. Примеры фосфолипидов согласно настоящему раскрытию включают в себя, без ограничения, 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DLPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DMPC), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DPPC), 1-пальмитоил-2-стеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (PSPC), 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (POPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (натриевую соль) (DMPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (натриевую соль) (DPPG), 1-пальмитоил-2-стеароил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (натриевую соль) (PSPG), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (натриевую соль) (DSPG), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-рацемич.-глицерин) (DOPG), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (натриевую соль) (DMPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (натриевую соль) (DPPS), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (натриевую соль) (DSPS), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серин (DOPS), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DMPA), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DPPA), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DSPA), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DOPA), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DPPE), 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (POPE), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DOPE), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-мио-инозит) (аммониевую соль) (DPPI), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоинозит (аммониевую соль) (DSPI), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфо-(1’-мио-инозит) (аммониевую соль) (DOPI), кардиолипин, L-α-фосфатидилхолин (EPC) и L-α-фосфатидилэтаноламин (EPE).
[0042] Примеры фосфолипидов включают в себя, без ограничения, димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DLPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DOPC), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилсерин (DOPS), диолеоилфосфатидную кислоту (DOPA), яичный фосфатидилхолин (яичный PC), фосфатидилэтаноламин (яичный PE), 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин (POPE), кардиолипин и 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевую соль) (DMPA).
[0043] Подходящие фосфолипиды в соответствии с настоящим раскрытием представляют собой насыщенные фосфолипиды, полученные из двух насыщенных жирных кислот с длинной углеродной цепью, причем каждая жирная кислота имеет длинную углеродную цепь по меньшей мере из 12 и не более чем из 20 атомов углерода. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления подходящие насыщенные фосфолипиды согласно настоящему раскрытию являются выбранными из группы, состоящей из DLPC, DMPC, DPPC и их комбинаций.
[0044] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления смесь липидов содержит подходящие фосфолипиды согласно настоящему раскрытию, такие как положительно или отрицательно заряженный фосфолипид, и определенное количество ненасыщенного фосфолипида, причем определенное количество составляет менее 10% молярной процентной концентрации на основе общего количества фосфолипидов, например, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% или 1%.
Местная анестезия и профилактическое лечение боли
[0045] Анестетическая композиция согласно настоящему раскрытию предназначена для применения в местной анестезии, и ее можно вводить периневрально или в операционную рану для лечения боли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления боль представляет собой послеоперационную боль или родовые схватки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления анестетическую композицию вводят подкожно, внутрикожно или внутримышечно для лечения болезненного состояния у субъекта, нуждающегося в этом.
[0046] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления местная анестезия включает в себя блокаду поля и инфильтрационную анестезию. Блокада поля направлена на введение инъекцией местного анестетика по границам области, подлежащей обезболиванию, без попыток обнаружить местоположение конкретных нервов. Инфильтрационная анестезия направлена на введение местного анестетика инъекцией непосредственно в область концевых нервных окончаний.
[0047] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композицию согласно настоящему раскрытию вводят в качестве блокады нерва при профилактическом лечении болезненного состояния, как например, при введении перед хирургической операцией для лечения послеоперационной боли у субъекта, нуждающегося в этом.
[0048] Блокада нерва включает введение средства вблизи периферического нерва или в него для уменьшения боли или для обеспечения нечувствительности.
[0049] Типы блокад нервов включают в себя, без ограничения, блокады двигательных нейронов, сенсорных нейронов, дифференциальные блокады и блокады автономной нервной системы и, кроме того, включают в себя, без ограничения, блокаду плечевого нервного сплетения (подмышечную, межлестничную, надключичную, подключичную), блокаду нервов отдельных верхних конечностей (блокаду срединного, лучевого, локтевого, кожно-мышечного, осевого нерва), блокаду седалищного нерва, блокаду голеностопного сустава, блокаду плюсневой кости, блокады нервов ротовой полости, блокаду бедренной кости, блокаду подколенной ямки, блокады подкожного нерва, блокады дистальных нервов, блокады пальцевых нервов, блокаду глубокого малоберцового нерва, блокаду поверхностного малоберцового нерва, блокаду большеберцовой кости, блокады икроножной области и блокады подкожного нерва.
[0050] Настоящее раскрытие дополнительно описано со ссылкой на следующие конкретные неограничивающие примеры.
ПРИМЕРЫ
[0051] Следующие примеры иллюстрируют получение и свойства определенных вариантов осуществления настоящего раскрытия.
Пример 1. Получение композиций с ропивакаином с различными фосфолипидами
[0052] Фосфолипиды, в том числе DLPC, DMPC, DPPC, DOPG, DOPC, DOPS, DOPA, яичный PC, яичный PE, POPE, кардиолипин и DMPA, приобретали у NOF Corporation (Токио, Япония) или Lipoid GmbH (Людвигсхафен, Германия). Холестерин приобретали у Sigma-Aldrich (Дармштадт, Германия) или Dishman Pharmaceuticals и Chemicals (Гуджарат, Индия), а ропивакаин приобретали у Apollo Scientific (Чешир, Великобритания) или Dishman Pharmaceuticals and Chemicals. Все другие химические продукты приобретали у Sigma-Aldrich.
[0053] Для получения липидных осадков ропивакаин объединяли с различными смесями липидов, указанных в таблице 1, в соотношении лекарственное средство-фосфолипид (D:PL), составляющем 1,458 мкмоль/мкмоль, т. е. фосфолипид : холестерин : ропивакаин = 2:1:2,9. Липиды и ропивакаин смешивали, а затем растворяли в трет-бутаноле или системе растворителей трет-бутанол/сорастворитель вода (1/1, объем/объем) с образованием жидких структур. Образец каждой жидкой структуры замораживали в течение 30-60 мин, а затем лиофилизировали в течение ночи с получением липидного осадка.
[0054] Для получения липидных структур для контроля с носителем смесь липидов с молярным отношением DMPC : холестерин = 2:1 отвешивали, а затем растворяли в трет-бутаноле. Полученный в результате образец замораживали в течение 60 мин, а затем лиофилизировали в течение ночи с получением липидного осадка среды.
[0055] Липидные осадки гидратировали 50 мМ гистидиновыми буферами с pH 6,5 при температуре не ниже чем 25°C/температура окружающей среды (AT) в течение 2-10 мин с образованием композиций со средой и ропивакаином, соответственно, с последующей характеристикой эффективности ассоциации и распределения размера частиц.
Пример 2. Характеристика композиций с ропивакаином
[0056] Эффективность ассоциации (AE) у каждого из препаратов, описанных в примере 1, определяли следующим образом. Двести микролитров каждой композиции с ропивакаином переносили в центрифугу и центрифугировали в течение 5 минут при 3000×g при температуре 4°C. После декантирования супернатанта получали отдельный комплекс на основе липидов и его ресуспендировали до конечного объема 200 мкм. Стандарт с эталонной спектральной поглощательной способностью получали для каждого лекарственного вещества (например, ропивакаина) на основе растворов исследуемого лекарственного вещества с известной концентрацией. Количества лекарственного вещества как в исходной композиции с ропивакаином, так и в отдельном комплексе на основе липидов измеряли с применением спектрофотометра для измерений в ультрафиолете/видимой области спектра (UV/Vis). AE представляет собой отношение количества лекарственного вещества в отдельном комплексе на основе липидов к количеству лекарственного вещества в композиции с ропивакаином. Значение D:PL у отдельного комплекса на основе липидов рассчитывали посредством умножения значения D:PL у липидного осадка на AE и обозначили как «получаемое в результате D:PL».
[0057] Размер частиц каждой композиции с ропивакаином измеряли с применением лазерного дифракционного анализатора размера частиц (LA-950V2, Horiba или Mastersizer 3000, Malvern). Срединный диаметр по объему (D50) у комплекса на основе липидов, содержащего ропивакаин, образованного посредством гидратирования липидного осадка 50 мМ гистидиновым буфером (pH 6,5) или фосфатным буфером (pH 7,0), оценивали и сравнивали в таблице 1.
[0058] Липидные осадки, содержащие DMPC, DLPC или DPPC, демонстрировали очень подобную AE (90%, 90% и 92% соответственно). Тем не менее, срединный диаметр (D50) у комплекса на основе липидов, содержащего ропивакаин, отличался. Значения D50 у полученного в результате комплекса на основе липидов, содержащего ропивакаин, в композициях с ропивакаином, образующихся в результате гидратирования липидных осадков DMPC, DLPC и DPPC, составляли от 6,6±0 до 12,7±0,4, 7,8±0,1 и 14,9±0,1 мкм, соответственно. Краткое изложение результатов представлено в таблице 1.
Таблица 1. AE и срединный диаметр (D50) выбранных композиций с ропивакаином с различными фосфолипидами
a. гидратированный фосфатным буфером.
b. гидратированный гистидиновым буфером.
Пример 3. Получение композиций с ропивакаином с различными комбинациями фосфолипидов
[0059] Источники фосфолипидов, холестерина, ропивакаина и всех других химичеcких продуктов были описаны в примере 1.
[0060] Для получения липидных осадков ропивакаин объединяли с различными смесями липидов в молярном отношении фосфолипиды : холестерин : ропивакаин = 2:1:2,9, где фосфолипиды представляли собой комбинацию DMPC и одного из других фосфолипидов, описанных в таблице 2, в молярном отношении DMPC : другой фосфолипид = 1,8:0,2. Липиды и ропивакаин смешивали, а затем растворяли в трет-бутаноле с образованием жидких структур. Образец каждой жидкой структуры замораживали в течение 30-60 минут, а затем лиофилизировали в течение ночи с получением липидного осадка.
[0061] Липидные осадки гидратировали 50 мМ гистидиновым буфером с pH 6,5 при температуре окружающей среды с образованием композиций с ропивакаином с последующей характеристикой эффективности ассоциации и распределения размера частиц.
[0062] Комплекс на основе липидов, содержащий ропивакаин, в композициях с ропивакаином, полученных в результате в результате гидратирования липидных осадков, который состоит из комбинации DMPC/DLPC, DMPC/DPPC, DMPC/яичный PC, DMPC/яичный PE или DMPC/POPE, демонстрировал очень подобную AE (90%, 91%, 91%, 91% и 91% соответственно). Подобные результаты также демонстрировались для срединного диаметра (D50) комплекса на основе липидов, содержащего ропивакаин, в композициях с ропивакаином. Значения D50 у полученного в результате комплекса на основе липидов в композициях с ропивакаином, образующихся в результате гидратирования липидных осадков комбинацией DMPC/DLPC, DMPC/DPPC, DMPC/яичный PC, DMPC/яичный PE или DMPC/POPE, составляли 11,4±0,3, 14,3±0,1, 11,6±0,0, 11,5±0,0 и 11,0±0,3 мкм, соответственно. Краткое изложение результатов представлено в таблице 2.
Таблица 2. AE и срединный диаметр (D50) выбранных композиций с ропивакаином с различными комбинациями фосфолипидов.
Пример 4. Анестетический эффект в крысиной модели с выполнением надреза на лапе
[0063] Крыс линии Спраг-Доули использовали для оценки анестетической эффективности после выполнения надреза на лапе, как описано в Pain. 1996 Mar; 64(3):493-501. Виварий, в котором содержали крыс, функционировал в суточном цикле чередования 12 часов освещения/12 часов темноты, и эксперименты осуществляли только во время дневной части суточного цикла. Композицию с ропивакаином, соответствующую одному варианту осуществления анестетической композиции согласно настоящему раскрытию (композиция с ропивакаином), получали в соответствии с примером 1, в которой липидный осадок имел соотношение DMPC:холестерин:ропивакаин = 2:1:2,9, гидратировали 50 мМ гистидиновым буфером с pH 6,8. Ропивакаин не в форме состава получали посредством растворения ропивакаина в воде для инъекций в концентрации 19,0 мг/мл. Одобренный FDA коммерческий состав бупивакаина с пролонгированным высвобождением (ER-бупивакаин) приобретали у Pacira Pharmaceuticals, Inc. Эффективность in vivo композиции с ропивакаином, ропивакаина не в форме состава, солевого раствора и ER-бупивакаина сравнивали после внутриподошвенной инъекции после выполнения надреза на лапе в дозе, составляющей 1,9 мг для ропивакаина не в форме состава и композиции с ропивакаином и 1,33 мг для ER-бупивакаина (равноэффективная доза) на надрез.
[0064] Значения исходного уровня до хирургической операции (BBL) у 27 крыс измеряли в период с Дня -1 по День -3 до хирургической операции; значения исходного уровня после хирургической операции (ABL) у 27 крыс измеряли через 30 минут после хирургической операции. Крыс, демонстрирующих значение BBL выше порогового значения исходного уровня 9 г и значение ABL ниже порогового значения исходного уровня 4 г, использовали для формальных исследований. В общей сложности 20 крыс рандомизировали в 4 группы (5 крыс на группу). Под воздействием анестезии 2-3,5% изофлураном в 100% кислороде у каждой крысы выполняли 1 см продольный надрез подошвы на левой задней лапе, при этом еще три надреза выполняли на фасции. Каждая крыса получала одну внутриподошвенную инъекцию солевого раствора (100 мкл), композиции с ропивакаином (100 мкл в концентрации 19,0 мг/мл), ER-бупивакаина (100 мкл в концентрации 13,3 мг/мл) или ропивакаина не в форме состава (100 мкл в концентрации 19,0 мг/мл). Пороговое значение 50% отдергивания лапы у каждой крысы получали с использованием метода Диксона «вверх и вниз» в момент времени BBL (с Дня -1 по День -3), в момент времени ABL и предусмотренные моменты времени (через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 24 часа) после внутриподошвенной инъекции.
[0065] Анестетическая эффективность композиции с ропивакаином (ромб), ропивакаина не в форме состава (треугольник), ER-бупивакаина (квадрат) и солевого раствора (круг) после надреза лапы представлена на фиг. 1A и фиг. 1B. Среднее пороговое значение 50% отдергивания лапы для каждой группы обработки представлено на графике; данные, представленные в виде порогового значения 50% отдергивания лапы (г), наносили на график в зависимости от времени (фиг. 1A). Выраженное в процентах значение максимального возможного эффекта (% MPE) для каждой обработки рассчитывали на основании порогового значения 50% отдергивания лапы с использованием формулы % MPE = (пороговое значениепосле обработки - ABL)/(BBL - ABL) × 100%. Значения % MPE для каждой обработки представлены на графике; данные, представленные в виде % MPE, наносили на график в зависимости от времени (фиг. 1B). Время начала действия композиции с ропивакаином и ропивакаина не в форме состава было подобным, причем пороговое значение отдергивания возрастало с 1,83 г до 13,00 г и с 1,74 г до 11,47 г, соответственно, в момент времени T=0,5 часа. Время начала действия композиции с ропивакаином было меньшим, чем у ER-бупивакаина, для которого демонстрировалось повышенное пороговое значение отдергивания от 1,80 г до 6,51 г в момент времени T=0,5 часа. Композиция с ропивакаином обеспечивала наиболее длительное обезболивающее действие (продолжающееся в течение по меньшей мере 6 часов) по сравнению с ER-бупивакаином (меньше 5 часов).
Пример 5. Анестетический эффект в крысиной модели оценки боли с имплантированной в седалищный нерв манжетой
[0066] Крыс линии Спраг-Доули использовали для оценки анестетической эффективности после имплантации манжеты на седалищный нерв, как описано в Pain. 1999 Oct;83(1):37-46. Виварий, в котором содержали крыс, функционировал в суточном цикле чередования 12 часов освещения/12 часов темноты, и эксперименты осуществляли только во время дневной части суточного цикла. Композицию с ропивакаином, соответствующую одному варианту осуществления анестетической композиции согласно настоящему раскрытию (композиция с ропивакаином), получали в соответствии с примером 1, где липидный осадок имел соотношение DMPC : холестерин : ропивакаин = 2:1:2,9, гидратировали 50 мМ гистидиновым буфером с pH 6,8. Одобренный FDA коммерческий липосомный состав бупивакаина с пролонгированным высвобождением (ER-бупивакаин) приобретали у Pacira Pharmaceuticals, Inc. Эффективность in vivo композиции с ропивакаином, ER-бупивакаина и солевого раствора сравнивали согласно методике после инъекции в седалищный нерв после имплантации манжеты на седалищный нерв у крыс в дозе 25 мг/кг для композиции с ропивакаином и 25 мг/кг и 35 мг/кг для ER-бупивакаина.
[0067] Под воздействием анестезии 3-4 мм трубку PE 60 или PE 90 помещали на седалищный нерв левой задней лапы. Мышцу и кожу соединяли 2-3 швами после наложения манжеты. Данные исходного уровня после имплантации манжеты (через 2-3 недели после имплантации манжеты) собирали для подтверждения индукции боли. Крыс, демонстрирующих значение меньше порогового значения исходного уровня 4 г, использовали для формальных исследований. В общей сложности 21 крысу произвольно делили на 3 группы (по 7 крыс в каждой), и они получали композицию с ропивакаином (25 мг/кг), ER-бупивакаин (25 мг/кг) или ER-бупивакаин (35 мг/кг) посредством методики дозированной блокады седалищного нерва. Четыре крысы получали обработку солевым раствором в качестве контроля. Пороговое значение 50% отдергивания лапы у каждой крысы получали с использованием метода Диксона «вверх и вниз» в момент времени перед введением дозы и в предусмотренные моменты времени (через 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9 часов) после введения дозы.
[0068] Анестетическая эффективность композиции с ропивакаином (25 мг/кг, незакрашенный треугольник), ER-бупивакаина (25 мг/кг, незакрашенный круг; 35 мг/кг, закрашенный перевернутый треугольник) и солевого раствора (закрашенный круг) после введения дозы представлена на фиг. 2A и фиг. 2B. Среднее пороговое значение 50% отдергивания лапы для каждой группы обработки представлено на графике; данные, представленные в виде порогового значения 50% отдергивания лапы (г), наносили на график в зависимости от времени (фиг. 2A). Выраженное в процентах значение максимального возможного эффекта (%MPE) для каждой обработки рассчитывали на основании порогового значения 50% отдергивания лапы с использованием формулы %MPE = (пороговое значениепосле обработки - исходный уровень перед введением дозы)/(пороговое значениеотключения - исходный уровень перед введением дозы) × 100%. Пороговое значение отключения составляло 15 г в этом исследовании. Значения % MPE для каждой обработки представлены на графике; данные, представленные в виде % MPE, наносили на график в зависимости от времени (фиг. 2B). Композиция с ропивакаином обеспечивала наиболее длительное (>9 часов) обезболивающее действие по сравнению с ER-бупивакаином (меньше 8 часов) в случае групп как с дозой 25 мг/кг, так и с дозой 35 мг/кг. Выраженное в процентах значение MPE больше 30% рассматривали как эффективное.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
АНЕСТЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2018 |
|
RU2791481C2 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛИ | 2020 |
|
RU2812902C2 |
СПОСОБЫ УМЕНЬШЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ОТ ВНУТРИСУСТАВНОГО СТЕРОИДА | 2019 |
|
RU2806023C2 |
ДЕПО-СОСТАВЫ МЕСТНОГО АНЕСТЕТИКА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2664700C2 |
ЛИПОСОМАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ДИАЛИЗЕ | 2013 |
|
RU2609860C2 |
ЛИПОСОМНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 2011 |
|
RU2577683C2 |
ПЭГИЛИРОВАННАЯ ЛИПИДНАЯ НАНОЧАСТИЦА С БИОАКТИВНЫМ ЛИПОФИЛЬНЫМ СОЕДИНЕНИЕМ | 2016 |
|
RU2737893C2 |
СИСТЕМА КОНТРОЛИРУЕМОЙ ДОСТАВКИ | 2005 |
|
RU2429882C2 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ СУСТАВНОЙ ДОСТАВКИ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СУСТАВНОЙ БОЛИ | 2019 |
|
RU2810788C2 |
КОМПОЗИЦИЯ, ОБРАЗУЮЩАЯ ЛИПИДНЫЙ СЛОЙ, ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ НА ПОВЕРХНОСТЬ ЖИВОГО ОРГАНИЗМА | 2010 |
|
RU2578430C2 |
Группа изобретений относится к анестетической композиции для локального введения местного анестетика субъекту, нуждающемуся в этом, содержащей комплекс на основе липидов, содержащий ропивакаиновое основание и смесь липидов, содержащую по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид в водном буфере с pH 5,5 до 8,0, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид получен из насыщенных жирных кислот, при этом каждая жирная кислота независимо содержит углеродную цепь с числом атомов углерода не более 18; причем комплекс на основе липидов характеризуется срединным диаметром, составляющим не менее чем 1 мкм; причем молярное отношение ропивакаинового основания к фосфолипиду в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1, также относится к анестетической композиции для лечения боли у субъекта, нуждающегося в обезболивании, посредством блокады нерва, посредством инфильтрационной анестезии или посредством блокады поля, содержащей комплекс на основе липидов, содержащий ропивакаиновое основание и смесь липидов, включающую в себя по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид в водном буфере с pH 5,5 до 8,0, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид получен из насыщенных жирных кислот, при этом каждая жирная кислота независимо содержит углеродную цепь с числом атомов углерода не более 18; причем комплекс на основе липидов характеризуется срединным диаметром, находящимся в диапазоне от 1 до 30 мкм, и молярное отношение ропивакаинового основания к фосфолипиду в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1, также относится к способу обеспечения обезболивания или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающему введение субъекту анестетической композиции, и также относится к способу контроля боли или профилактического лечения боли у субъекта, предусматривающему введение субъекту анестетической композиции. Группа изобретений обеспечивает композицию местного анестетика с замедленным высвобождением, характеризующуюся улучшенной анестезирующей эффективностью, которая обеспечивает предоставление субъекту достаточного количества ропивакаинового основания для продления действия анестезии после локального введения. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл., 5 пр.
1. Анестетическая композиция для локального введения местного анестетика субъекту, нуждающемуся в этом, содержащая:
комплекс на основе липидов, содержащий:
ропивакаиновое основание и
смесь липидов, содержащую по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид в водном буфере с pH 5,5 до 8,0, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид получен из насыщенных жирных кислот, при этом каждая жирная кислота независимо содержит углеродную цепь с числом атомов углерода не более 18;
причем комплекс на основе липидов характеризуется срединным диаметром, составляющим не менее чем 1 мкм;
причем молярное отношение ропивакаинового основания к фосфолипиду в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1.
2. Анестетическая композиция по п.1, причем нейтральный насыщенный фосфолипид является выбранным из группы, состоящей из димиристоилфосфатидилхолина (DMPC), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DLPC) и дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC).
3. Анестетическая композиция по п.1, причем смесь липидов дополнительно содержит ненасыщенный фосфолипид, присутствующий в количестве менее 10% молярной процентной концентрации на основе количества всех фосфолипидов.
4. Анестетическая композиция по п.3, в которой ненасыщенный фосфолипид представляет собой 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (POPE), фосфатидилэтаноламин (EggPE) или яичный фосфатидилхолин (EggPC).
5. Анестетическая композиция по п.1, причем смесь липидов состоит, по существу, из нейтральных насыщенных фосфолипидов и стерина.
6. Анестетическая композиция по п.1, причем смесь липидов содержит стерин.
7. Анестетическая композиция по п.6, причем молярная процентная концентрация стерина в смеси липидов составляет не более чем 50%.
8. Анестетическая композиция по п.6, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид и стерин присутствуют в молярном отношении, составляющем от 1:0,01 до 1:1.
9. Анестетическая композиция по п.6 причем стерин представляет собой холестерин.
10. Анестетическая композиция по любому из пп.1-9, причем срединный диаметр комплекса на основе липидов составляет не менее чем 5 мкм, необязательно, находится в диапазоне от 5 до 50 мкм, от 5 до 40 мкм, от 5 до 30 мкм, от 5 до 20 мкм или от 5 до 15 мкм.
11. Анестетическая композиция для лечения боли у субъекта, нуждающегося в обезболивании, посредством блокады нерва, посредством инфильтрационной анестезии или посредством блокады поля, содержащая:
комплекс на основе липидов, содержащий:
ропивакаиновое основание и
смесь липидов, включающую в себя по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид в водном буфере с pH 5,5 до 8,0, причем по меньшей мере один нейтральный насыщенный фосфолипид получен из насыщенных жирных кислот, при этом каждая жирная кислота независимо содержит углеродную цепь с числом атомов углерода не более 18;
причем комплекс на основе липидов характеризуется срединным диаметром, находящимся в диапазоне от 1 до 30 мкм, и молярное отношение ропивакаинового основания к фосфолипиду в комплексе на основе липидов составляет по меньшей мере 0,5:1.
12. Анестетическая композиция по п.11, причем смесь липидов состоит, по существу, из одного или нескольких нейтральных насыщенных фосфолипидов.
13. Анестетическая композиция по п.11, причем насыщенный фосфолипид является выбранным из группы, состоящей из димиристоилфосфатидилхолина (DMPC), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DLPC) и дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC).
14. Способ обеспечения обезболивания или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту анестетической композиции по любому из пп.1-13.
15. Способ контроля боли или профилактического лечения боли у субъекта, предусматривающий введение субъекту анестетической композиции по любому из пп.1-13.
16. Способ по п.15, причем анестетическую композицию вводят периневрально или в операционную рану.
17. Способ по п.15, причем боль представляет собой послеоперационную боль или родовые схватки.
18. Способ по п.15, причем анестетическую композицию вводят в качестве блокады нерва или в качестве блокады периферического нерва.
US 2015250724 A1, 10.09.2015 | |||
US 2013202686 A1, 08.08.2013 | |||
WO 2013146386 A1, 03.10.2013 | |||
US 9877919 B2, 30.01.2018 | |||
US 2002114835 A1, 22.08.2002 | |||
US 6926905 B2, 09.08.2005 | |||
US 2004052836 A1, 18.03.2004. |
Авторы
Даты
2024-06-07—Публикация
2019-03-30—Подача