Способ получения кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандростерона, прастерона, ДГЕА) Российский патент 2024 года по МПК C07J15/00 

Изобретение относится к органической химии и касается известной кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандростерона, прастерона, ДГЕА) FIII, и способа ее получения, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине.

Данное соединение является андрогенным стероидным гормоном, активно участвующим в регуляции многочисленных важных функций в человеческом организме. По своему химическому строению ДГЕА аналогичен тестостерону и эстрогену, легко превращается в один из этих гормонов.

Выработка ДГЕА достигает максимума в период полового созревания и снижается по мере старения человека. Таким образом, многие возрастные болезни коррелируют с низким уровнем ДГЕА. Заместительная терапия физиологическими дозами ДГЕА при его эндогенном дефиците в том числе позволяет:

- предотвратить или облегчить развитие многих заболеваний, связанных со старением,

- нормализовать гормональный фон у мужчин и женщин,

- нормализовать содержание жира в мышцах,

- отодвинуть наступление менопаузы у женщин,

- повысить плотность костной ткани и предотвратить остеопороз,

- повысить синтез гормонов, определяющих сексуальную активность человека (эстроген и тестостерон),

- снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

[Н.П. Гончаров, Г.В. Кация //Гормон здоровья и долголетия; М.: ООО Издательство «АДАМАНТ», 2012]

Известны четыре кристаллические модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, характеризующиеся рентгеноструктурными исследованиями - определенными параметрами кристаллических решеток:

- модификация FI; тип - моноклинная, а = 6,208(1) Å, b = 44,437(7) Å, с = 6,270(1) Å, β = 107,10(2)°, V=1653,21 ų, ρ_выч.=1,17 г/см³, Z = 4 C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁, файл ZOYMOP Кембриджской базы кристаллографических данных [M.R. Caira, J.K. Guillory, L-C. Chang //Crystal and molecular structures of three modification of androgen dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Chem. Crystallogr., 1995, V. 25, pp.393 - 400],

- модификация FII; тип - орторомбическая, а = 6,6408(4) Å, b = 11,4423(11) Å, с = 22,085(2) Å, β = 90,00°, V = 1678,15 ų ρ_выч. = 1,16 г/см³, Z = 4 C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁2₁2₁, файл ZOYMOP01 Кембриджской базы кристаллографических данных [N.S. Bhacca, F.R. Fronczek, A.J. Sygula //Investigation of dehydroepiandrosterone. Part I: crystal structure of sublimed DHEA, Chem. Crystallogr., 1996, V. 26, pp. 483 - 487],

- модификация FIII: тип - моноклинная, а = 14.5339(18) Å, b = 10,3792(14) Å, с = 11,8253(14) Å, β = 111,559(18)°, V = 1659,1(4) ų ρ_выч. = 1,155 г/см³, Z = 4 (2) C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁, файл ZOYMOP03 Кембриджской базы кристаллографических данных [V.V. Chernyshev, Yu.N. Morozov, I.S. Bushmarinov, A.A. Makoed, G.B. Sergeev //New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (DHEA) obtained via cryomodification, Crystal Growth & Design, 2016, V. 16, pp. 1088 - 1095],

- модификация FVI: тип - моноклинная, а = 6,621 Å, b = 21,620 Å, с = 6,432 Å, β=107,81°, V = 840,431 ų, ρ_выч.=1,17 г/см³, Z = 2 C₁₈H₂₈O₂ пространственная группа P2₁ файл ZOYMOP02 Кембриджской базы кристаллографических данных [G.P. Stahly, S. Bates, M.C.Andres, B.A.Cowans//Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth & Design, 2006, V. 6, pp. 925 - 932],

- модификация FVII: тип - моноклинная, а = 13.105(2) Å, b = 5,9034(18) Å, с = 10,829(2) Å, β = 97,64(2)°, V = 830,3(3) ų ρ_выч. = 1,154 г/см³, Z = 2 C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁, файл ZOYMOP03 Кембриджской базы кристаллографических данных [Ю.Н. Морозов, А.Ю. Утехина, Г.Б. Сергеев, В.В. Чернышев, В.В. Чистяков, Н.П. Гончаров, В.М. Ржезников//Кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способ ее получения, Патент РФ № 2528990 от 23.03.2013, V.V. Chernyshev, Yu.N. Morozov, I.S. Bushmarinov, A.A. Makoed, G.B. Sergeev //New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (DHEA) obtained via cryomodification, Crystal Growth & Design, 2016, V. 16, pp. 1088 - 1095].

Кристаллические модификации FI и FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она получают перекристаллизацией из органических растворителей: для получения модификации FI используют ацетон, этиловый эфир уксусной кислоты, изопропанол, ацетонитрил, для получения модификации FII используют диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ и смесь хлороформа с тетрагидрофураном [L-C.Chang, M.R.Caira, J.K.Guillory //Solid State characterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V. 84, pp.1169 - 1179], [G.P. Stahly, S. Bates, M.C. Andres, B.A. Cowans //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth & Design, 2006, V. 6, pp. 925 - 932],

Кристаллическую модификацию FII можно также получить в сублимационно-десублимационном процессе [N.S. Bhacca, F.R. Fronczek, A.J. Sygula //Investigation of dehydroepiandrosterone. Part I: crystal structure of sublimed DHEA, Chem. Crystallogr., 1996, V. 26, pp. 483 - 487].

Кристаллическую модификацию FIII получали десольватацией кристаллогидрата или метанольного кристаллосольвата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она при комнатной температуре путем выдерживания в вакууме [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory //Solid State characterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V. 84, pp.1169 - 1179].

Кристаллическая модификация FVI в чистом виде зафиксирована только для одного образца 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, условия кристаллизации которого неизвестны [G.P. Stahly, S. Bates, M.C.Andres, B.A.Cowans //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth & Design, 2006, V. 6, pp. 925 - 932].

Кристаллическую модификацию FVII получали испарением исходной субстанции (в формах FI и FII) в вакууме в токе инертного газа и конденсацией на охлажденной поверхности [Ю.Н. Морозов, А.Ю. Утехина, Г.Б. Сергеев, В.В. Чернышев, В.В. Чистяков, Н.П. Гончаров, В.М. Ржезников//Кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способ ее получения, Патент РФ № 2528990 от 23.03.2013, V.V. Chernyshev, Yu.N. Morozov, I.S. Bushmarinov, A.A. Makoed, G.B. Sergeev //New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (DHEA) obtained via cryomodification, Crystal Growth & Design, 2016, V. 16, pp. 1088 - 1095].

Кристаллические модификации FIV и FV 3β-гидрокси-5-андростен-17-она получены путем кристаллизации расплава и охарактеризованы только термомикроскопическими исследованиями [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory// Solid State characterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169 - 1179], [G. P. Stahly, S. Bates, M.C. Andres, B.A. Cowans //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth&Design, 2006, V. 6, No.4, pp.925 - 932].

Кристаллическая модификация FVIII образуется вместе с кристаллической модификацией FVII и проявляется на рентгенограммах в виде ограниченного числа уширенных линий, что не даёт возможности определения ее кристаллографических параметров V.V. Chernyshev, Yu.N. Morozov, I.S. Bushmarinov, A.A. Makoed, G.B. Sergeev //New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (DHEA) obtained via cryomodification, Crystal Growth & Design, 2016, V. 16, pp. 1088 - 1095].

Кристаллические модификации FI, FII, FIII, FVII исследованы методом ИК-спектроскопии в области 4000-400 см^-1, для них определены частоты характеристических полос поглощения. Кристаллические модификации FI, FII и FIII можно идентифицировать по положению полос валентных колебаний O-H (3600-3300 см^-1), C=O (1750-1720 см^-1) и C-O (1100-1000 см^-1) связей, по характерным полосам валентных колебаний C-H (3100-2800 см^-1) связей, имеются также характерные отличия в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см^-1). Кристаллическая модификация FI имеет дублетную полосу при 3501 и 3458 см^-1 в области валентных колебаний O-H связи, полосу при 1729 см^-1 в области валентных колебаний C=O связи, полосу при 1067 см^-1 в области валентных колебаний C-O связи. Кристаллическая модификация FII имеет полосу при 3428 см^-1 в области валентных колебаний O-H связи, полосу при 1728 см^-1 в области валентных колебаний C=O связи, полосу при 1067 см^-1 в области валентных колебаний C-O связи. Кристаллическая модификация FIII имеет дублетную полосу при 3413 и 3369 см^-1 в области валентных колебаний O-H связи, дублетную полосу при 1740 и 1724 см^-1 в области валентных колебаний C=O связи, дублетную полосу примерно при 1067 и 1057 см^-1 в области валентных колебаний C-O связи [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory// Solid State characterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V. 84, pp.1169 - 1179]. Кристаллическая модификация FVII имеет полосу при 3437 см^-1 в области валентных колебаний O-H связи, полосу при 1740 см^-1 в области валентных колебаний C=O связи, полосу при 1057 см^-1 в области валентных колебаний C-O связи [Ю.Н. Морозов, А.Ю. Утехина, Г.Б. Сергеев, В.В. Чернышев, В.В. Чистяков, Н.П. Гончаров, В.М. Ржезников//Кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способ ее получения, Патент РФ № 2528990 от 23.03.2013].

В качестве исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она использовали фармакопейную субстанцию производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия).

Известная фармакопейная субстанция 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) представляет собой порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле. Порошковая рентгенограмма препарата соответствует известной модификации FI; тип - моноклинная, а = 6,208(1) Å, b = 44,437(7) Å, с = 6,270(1) Å, β = 107,10(2)°, V = 1653,21 ų, ρ_выч. = 1,17 г/см³, Z = 4 C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁, файл ZOYMOP Кембриджской базы кристаллографических данных [M.R. Caira, J.K. Guillory, L-C. Chang //Crystal and molecular structures of three modification of androgen dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Chem. Crystallogr., 1995, V. 25, pp.393 - 400] (Фиг.1, табл.1).

Зарегистрированные ИК-спектры фармакопейной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) (Фиг. 2), полностью соответствуют спектрам кристаллической модификации FI 3β-гидрокси-5-андростен-17-она [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory // Solid State characterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V. 84, pp.1169 - 1179].

Раскрытие изобретения.

Задачей настоящего изобретения разработка способа получения известной кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (Ǻ) и соответствующих им интенсивностей:

13,301 - 5,2; 10,568 - 11,1; 8,155 - 6,9; 7,487 - 39,4; 7,327 - 49,1; 6,748 - 47,9; 5,973 - 45,1; 5,669 - 100; 5,494 - 13,5; 5,190 - 93,3; 5,029 - 21,9; 4,834 - 15,7; 4,687 - 90,9; 4,512 - 15,5; 4,375 - 9,4; 4,217 - 16,4; 4,156 - 18,9; 3,895 - 12,3; 3,750 - 6,6; 3,708 - 7,0; 3,594 - 13,6; 3,500 - 6,2; 3,444 - 8,8; 3,328 - 5,6; 3,283 - 7,2; 3,207 - 8,1; 3,098 - 6,9; 2,987 - 4,2; 2,873 - 5,4; 2,834 - 5,5; 2,770 - 7,1; 2,652 - 3,4; 2,585 - 3,7; 2,517 - 5,6; 2,421 - 4,5; 2,347 - 3,3; 2,283 - 5,5.

Кроме того, поставленная цель достигнута способом получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII, в котором исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60…150°C в вакууме 5 ÷ 5×10^-4 Торр в токе закиси азота - N₂O со скоростью потока от 1 до 20 мл/мин (2,5*10^-3 ÷ 5,0*10^-2 моль/час) и конденсируют на охлажденной до +0°C…-196°C поверхности.

Из патентной и научно-технической литературы известна кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII и способ ее получения. Кристаллическую модификацию FIII получали десольватацией кристаллогидрата или метанольного кристаллосольвата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она при комнатной температуре путем выдерживания в вакууме [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory.// Solid State characterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V. 84, pp.1169 - 1179]. Однако, получение кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII путем десольватации метанольного кристаллосольвата исключает возможность её применения в медицинских целях. В образцах 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученных путем десольватации кристаллогидрата, содержание кристаллической модификации FIII далеко от 100 % [G.P. Stahly, S. Bates, M.C.Andres, B.A.Cowans //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth & Design, 2006, V. 6, pp. 925 - 932].

В связи с этим, задача получения фазово-чистой модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII, остается актуальной.

Заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII может применяться в фармацевтической промышленности и медицине в качестве лечебно-профилактического средства многофункционального назначения.

Заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII представляет собой легкий пушистый порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95 - 96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Сходство заявляемой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII с известной кристаллической модификацией FIII, заключается в сходстве наборов межплоскостных расстояний, соответствующих им интенсивностей, сходных значениях кристаллографических параметров кристаллических решеток и идентичных ИК-Фурье спектрах.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и чертежи:

Таблица 1. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I_отн., %) на рентгенограмме исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) и теоретической рентгенограмме кристаллической модификации FI 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Таблица 2. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I_отн, %) на рентгенограмме кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII, полученной предлагаемым способом и теоретической рентгенограмме кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Фиг. 1 Порошковая рентгенограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия).

Фиг. 2 Теоретическая рентгенограмма кристаллической модификации FI 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Фиг. 3 ИК-Фурье спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия).

Фиг. 4 Порошковая рентгенограмма кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной предлагаемым способом.

Фиг. 5 Теоретическая рентгенограмма кристаллической модификации FI 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Фиг. 6 ИК-Фурье спектр кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной предлагаемым способом.

Для подтверждения того, что полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, были проведены порошковый рентгеноструктурный (пРСА) анализ, ИК-Фурье ИК-Фурье спектроскопические исследования, определение размера частиц.

Порошковые дифракционные измерения образцов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она проводили при следующих условиях: дифрактометр EMPYREAN (PANalytical), CuKα - излучение (λ=1,54059 Å), никелевый фильтр на первичном пучке, съемка на отражение в области углов 2-40° 2Θ, напряжение 45 кВ, ток 40 мА, линейный детектор X'celerator.

ИК-Фурье спектры исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она и полученной из них кристаллической модификации FIII регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре «Tenzor II» с НПВО приставкой A225/Q platinum ATR (производства компании Bruker (Германия). Для увеличения соотношения сигнал-шум производилось накопление и усреднение спектра по 32 сканированиям. Разрешение составляло 1 см^-1.

Сравнение результатов порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА) исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) (Фиг. 1, Фиг. 3, табл. 1) и полученного из них вещества (Фиг.с4, Фиг. 6, табл. 2) свидетельствует о том, что оно является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она c параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, а = 14.5339(18) Å, b = 10,3792(14) Å, с = 11,8253(14) Å, β = 111,559(18)°, V = 1659,1(4), ų ρ_выч. = 1,155 г/см³, Z = 4 (2) C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁.

Сравнение полученных результатов с известными из литературы:

[L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory //Solid State haracterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V. 84, pp.1169 - 1179], [G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans. //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from Xray Powder Diffraction Data, Crystal Growth&Design, 2006, V. 6, No. 4, pp. 925 - 932], свидетельствует о том, что полученное из исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Acros Organic" (Бельгия) вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Проведенные эксперименты показали, что использование ИК-Фурье спектроскопии позволяет различать исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она и полученную из нее кристаллическую модификацию FIII (Фиг. 3, Фиг. 6). В частности, полоса валентных колебаний O-H связи лежит для кристаллической модификации FI при 3501 и 3458 см^-1, а для кристаллической модификации FIII при 3413 и 3369 см^-1; полоса валентных колебаний C=O связи лежит для кристаллической модификации FI при 1729 см^-1, а для кристаллической модификации FIII при 1740 и 1724 см^-1; полоса валентных колебаний C-O связи лежит для кристаллической модификации FI при 1067 см^-1, а для кристаллической модификации FIII при 1067 и 1057 см^-1.

Определение диаметра частиц исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она проводили по микрофотографиям, полученным на оптическом микроскопе "ERGAVAL" производства фирмы "Karl Ceiss" (Германия), определение диаметра частиц новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII проводили на сканирующем электронном микроскопе JSM 6380 LA при увеличениях ×1000 - 20000. Оказалось, что диаметр частиц исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она равен 10 - 100 мкм, а полученной из него новой кристаллической модификации FVII - 0,05-1,5 мкм в зависимости от условий получения.

Таким образом, экспериментальные результаты порошкового рентгеноструктурного анализа, ИК-Фурье спектроскопии и определения среднего диаметра частиц однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Она характеризуется:

- порошковой дифрактограммой, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (Ǻ) и соответствующих им интенсивностей:

13,301 - 5,2; 10,568 - 11,1; 8,155 - 6,9; 7,487 - 39,4; 7,327 - 49,1; 6,748 - 47,9; 5,973 - 45,1; 5,669 - 100; 5,494 - 13,5; 5,190 - 93,3; 5,029 - 21,9; 4,834 - 15,7; 4,687 - 90,9; 4,512 - 15,5; 4,375 - 9,4; 4,217 - 16,4; 4,156 - 18,9; 3,895 - 12,3; 3,750 - 6,6; 3,708 - 7,0; 3,594 - 13,6; 3,500 - 6,2; 3,444 - 8,8; 3,328 - 5,6; 3,283 - 7,2; 3,207 - 8,1; 3,098 - 6,9; 2,987 - 4,2; 2,873 - 5,4; 2,834 - 5,5; 2,770 - 7,1; 2,652 - 3,4; 2,585 - 3,7; 2,517 - 5,6; 2,421 - 4,5; 2,347 - 3,3; 2,283 - 5,5.

- параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, а = 14.5339(18) Å, b = 10,3792(14) Å, с = 11,8253(14) Å, β = 111,559(18)°, V = 1659,1(4), ų ρ_выч. = 1,155 г/см³, Z = 4 (2) C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁.

- ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3413 и 3369 см^-1), C=O (1740 и 1724 см^-1) и C-O (1067 и 1057 см^-1) связей, области валентных колебаний C-H (3100 - 2800 см^-1) связей, и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см^-1),

- средним диаметром частиц 0,05 - 1,5 мкм.

Способ получения кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII заключается в том, что исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60 - 150°C (333 - 413 К) в вакууме 5÷5×10^-4 Торр в токе закиси азота - N₂O со скоростью потока от 1 до 20 мл/мин (2,5*10^-3 ÷ 5,0*10^-2 моль/час) и конденсируют на охлажденную до -196°C (77 К) - 0°С (273 К) поверхность.

Отличиями предложенного способа являются величины интервалов: температуры испарения исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, остаточного давления, использование в качестве газа - носителя закиси азота N₂O с определенным интервалом скорости его подачи и температуры конденсации.

Использование в качестве газа - носителя инертного газа, отличного от закиси азота N₂O (N₂, Ar, He и др.), приводит к тому, что в основном образуются кристаллические модификации FVII и FVIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII получить не удается.

При уменьшении температуры испарителя ниже 60°C (333 К) скорость сублимации становится пренебрежимо малой. Кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII получить не удается. Увеличение температуры испарителя выше 150°C (423 К) приводит к плавлению исходной субстанции и выносу вещества в виде капель. При конденсации на холодную поверхность образуется в основном кристаллическая модификация FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII получить не удается.

При увеличении остаточного давлении выше 5 Торр процесс сублимации замедляется настолько, что время эксперимента становится недопустимо большим. Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10^-4 Торр нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Уменьшение скорости подачи закиси азота N₂O ниже 1 мл/мин (2,5*10^-3 моль/час) приводит к замедлению процесса сублимации и, как следствие, к смене режима зародышеобразования с газофазного гомогенного на гетерогенный поверхностный. При конденсации на холодной поверхности в основном образуется кристаллическая модификация FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII получить не удается. Увеличение скорости подачи закиси азота N₂O выше 20 мл/мин (5,0*10^-2 моль/час) приводит к образованию смеси кристаллических модификаций FIII, FVII и FVIII, кристаллическую модификацию FIII в чистом виде получить не удается.

Повышение температуры низкотемпературного конденсора выше 0°C (273 К) приводит к замедлению процессов зародышеобразования, в связи с чем вещество не осаждается на стенках реактора, в связи с чем выход продукта существенно уменьшается. Понижение температуры конденсации ниже -196°C (77 К) нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Осуществление изобретения

Пример 1. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм сублимировали в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 2×10^-2 Торр, в потоке газообразного азота (N₂), подающегося со скоростью 20 мл/мин (5*10^-2 моль/час). Пары сконденсировали на охлажденной до - 196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 87,3% масс. По данным пРСА полученное вещество содержит в основном кристаллическую модификацию FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,08 - 0,12 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество не является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 2. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм сублимировали в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 2×10^-2 Торр, в потоке газообразного аргона (Ar), подающегося со скоростью 20 мл/мин (5*10^-2 моль/час). Пары сконденсировали на охлажденной до - 196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 85,7% масс. По данным пРСА полученное вещество содержит в основном кристаллическую модификацию FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,07 - 0,13 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество не является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 3. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм сублимировали в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 2×10^-2 Торр, в потоке газообразного гелия (He), подающегося со скоростью 20 мл/мин (5*10^-2 моль/час). Пары сконденсировали на охлажденной до - 196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 83,5% масс. По данным пРСА полученное вещество содержит в основном кристаллическую модификацию FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,1 - 0,3 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество не является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 4. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 0,5 Торр, в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 20 мл/мин (1*10^-4 моль/час). Пары сконденсировали на, поверхности с температурой -196 0°C (77 К). Выход продукта составил 94,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 4). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 6). По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,1 - 0,15 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 5. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 0,5 Торр, в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 20 мл/мин (5,0*10^-2 моль/час). Пары сконденсировали на, поверхности с температурой 0°C (273 К). Выход продукта составил 12,5 % масс. По данным пРСА полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 4). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 6). По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,5 - 1,5 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 6. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 1*10^-4 Торр, в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 25 мл/мин (6,3*10^-2 моль/час). Пары сконденсировали на, поверхности с температурой -196 0°C (77 К). Выход продукта составил 95,4% масс. По данным пРСА полученное вещество является смесью кристаллических модификаций FIII и FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок не характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 6). По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,1 - 0,15 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество не является чистой кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 7. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 60°C (333 К), остаточном давлении 1×10^-4 Торр, в потоке в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 10 мл/мин (2,5*10^-2 моль/час. Пары сконденсировали на охлажденной до - 196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 85,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (Фиг. 4). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 6). По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,09 - 0,15 мкм.

Пример 8. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 1*10^-4 Торр, в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 1 мл/мин (2,5*10^-3 моль/час). Пары сконденсировали на, поверхности с температурой -196 0°C (77 К). Выход продукта составил 67,8% масс. По данным пРСА полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (Фиг. 4). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 6). По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,9 - 0,17 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество не является чистой кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 9. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 1*10^-4 Торр, в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 0,5 мл/мин (1,3*10^-3 моль/час). Пары сконденсировали на, поверхности с температурой -196 0°C (77 К). Выход продукта составил 48,2% масс. По данным пРСА полученное вещество является смесью кристаллических модификацией FII и FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, не присущим кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 6). По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,15 - 0,30 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество не является чистой кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 10. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 160°C (333 К), остаточном давлении 1*10^-4 Торр, в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 5 мл/мин (1,3*10^-2 моль/час). Пары сконденсировали на, поверхности с температурой -196 0°C (77 К). Выход продукта составил 89,2% масс. По данным пРСА полученное вещество является кристаллической модификацией FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 1 - 5 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество не является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 11. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 5 Торр, в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 10 мл/мин (2,5*10^-2 моль/час). Пары сконденсировали на охлажденной до -196 °C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 12,2 % масс. По данным пРСА полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (Фиг. 4). По результатам ИК-Фурье спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектром, присущим кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,3 - 1,2 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 12. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 5 Торр, в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 10 мл/мин (2,5*10^-2 моль/час). Пары сконденсировали на охлажденной до 10 °C (283 К) поверхности. Выход продукта составил 2,2 % масс. По данным пРСА полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (Фиг. 4). По результатам ИК-Фурье спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектром, присущим кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 7). По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 3 - 10 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Пример 13. 1,2 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия) с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 3*10^-2 Торр, в потоке закиси азота (N₂O), подающегося со скоростью 10 мл/мин (1,3*10^-2 моль/час). Пары сконденсировали на, поверхности с температурой -78 0°C (195 К). Выход продукта составил 68,2% масс. По данным пРСА полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (Фиг. 4). По результатам ИК-Фурье спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-Фурье спектром, присущим кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг. 6). По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,3 - 0,8 мкм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является чистой кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.

Приведенные результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является кристаллической модификацией FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Она характеризуется:

- порошковой дифрактограммой, характеризующейся набором межплоскостных расстояний (Ǻ) и соответствующих им интенсивностей:

- 13,301 - 5,2; 10,568 - 11,1; 8,155 - 6,9; 7,487 - 39,4; 7,327 - 49,1; 6,748 - 47,9; 5,973 - 45,1; 5,669 - 100; 5,494 - 13,5; 5,190 - 93,3; 5,029 - 21,9; 4,834 - 15,7; 4,687 - 90,9; 4,512 - 15,5; 4,375 - 9,4; 4,217 - 16,4; 4,156 - 18,9; 3,895 - 12,3; 3,750 - 6,6; 3,708 - 7,0; 3,594 - 13,6; 3,500 - 6,2; 3,444 - 8,8; 3,328 - 5,6; 3,283 - 7,2; 3,207 - 8,1; 3,098 - 6,9; 2,987 - 4,2; 2,873 - 5,4; 2,834 - 5,5; 2,770 - 7,1; 2,652 - 3,4; 2,585 - 3,7; 2,517 - 5,6; 2,421 - 4,5; 2,347 - 3,3; 2,283 - 5,5.

- параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, а = 14.5339(18) Å, b = 10,3792(14) Å, с = 11,8253(14) Å, β = 111,559(18)°, V = 1659,1(4), ų ρ_выч. = 1,155 г/см³, Z = 4 (2) C₁₈H₂₈O₂, пространственная группа P2₁.

- ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3413 и 3369 см^-1), C=O (1740 и 1724 см^-1) и C-O (1067 и 1057 см^-1) связей, области валентных колебаний C-H (3100 - 2800 см^-1) связей, и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см^-1),

- средним диаметром частиц 0,05 - 1,5 мкм.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что способ получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FIII является новыми и удовлетворяет критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Таблица 1 Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I_отн., %) исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Acros Organic" (Бельгия). Положение и интенсивность пиков на экспериментальной дифрактограмме. Положение и интенсивность пиков на теоретической дифрактограмме. № 2 Θ d, нм I_отн., % № 2 Θ d, нм I_отн., % 1 7,945 11,132 21,6 1 7,94 11,126 11,9 2 13,55 6,532 2,21 2 14,9 5,941 66,7 3 14,93 5,928 100 3 15,06 5,878 78,2 4 15,43 5,739 99,9 4 15,44 5,735 100 5 15,95 5,550 11,2 5 15,96 5,549 10,2 6 16,81 5,269 18,7 6 16,8 5,273 0,2 7 17,77 4,987 53,4 7 17,68 5,012 30,0 8 18,10 4,897 34,8 8 17,78 4,985 49,6 9 18,66 4,751 45,5 9 18,1 4,897 41,4 10 19,19 4,622 21,3 10 18,66 4,751 52,7 11 19,39 4,578 15,3 11 19,16 4,628 12,4 12 20,05 4,426 2,9 12 19,4 4,572 14,6 13 20,28 4,376 10,6 13 19,98 4,440 1,6 14 21,40 4,149 2,4 14 20,32 4,367 11,8 15 21,83 4,068 4,4 15 21,4 4,149 0,8 16 22,69 3,916 1,5 16 21,82 4,070 2,9 17 23,45 3,791 2,5 17 22,6 3,931 0,6 18 24,01 3,704 4,5 18 23,32 3,811 1,3 19 24,77 3,592 5,2 19 23,44 3,792 1,3 20 25,19 3,532 5,2 20 23,9 3,720 3,3 21 25,29 3,518 6,7 21 24,04 3,699 2,1 22 26,88 3,314 5,6 22 24,36 3,651 0,7 23 29,45 3,030 25,0 23 24,76 3,593 5,7 24 30,18 2,959 3,7 24 25,04 3,553 4,2 25 30,94 2,888 1,8 25 25,3 3,517 4,8 26 31,60 2,829 4,7 26 26,06 3,417 0,4 27 37,64 2,388 2,2 27 26,8 3,324 5,0 28 26,88 3,314 5,6 29 28,36 3,144 0,5 30 28,98 3,079 1,0 31 29,44 3,0316 31,2 32 29,82 2,994 2,1 33 30,04 2,972 2,8 34 30,16 2,961 2,6 35 30,9 2,892 1,6 36 31,52 2,836 3,6 37 31,62 2,827 3,8 38 33,06 2,707 1,4 39 34,24 2,617 1,4 40 36,02 2,491 1,9 41 37,62 2,389 2,3 42 37,88 2,373 1,8 43 38,96 2,310 1,9

Таблица 2 Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I_отн., %) синтезируемой формы FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Положение и интенсивность пиков на экспериментальной дифрактограмме. Положение и интенсивность пиков на теоретической дифрактограмме. № 2 Θ d, нм I_отн., % № 2 Θ d, нм I_отн., % 1 6,64 13,301 5,2 1 6,56 13,463 2,5 2 8,36 10,568 11,1 2 8,08 10,933 1,3 3 10,84 8,155 6,9 3 8,3 10,644 7,8 4 11,81 7,487 39,4 4 10,76 8,216 3,4 5 12,07 7,327 49,1 5 11,72 7,545 32,1 6 13,11 6,748 47,9 6 11,92 7,419 6,4 7 14,82 5,973 45,1 7 12,08 7,321 32,6 8 15,62 5,669 100 8 13,08 6,763 42,7 9 16,12 5,494 13,5 9 14,8 5,981 40,9 10 17,07 5,190 93,3 10 15,22 5,817 7,0 11 17,62 5,029 21,9 11 15,64 5,661 83,2 12 18,34 4,834 15,7 12 16,1 5,501 7,4 13 18,92 4,687 90,9 13 17,08 5,187 100 14 19,66 4,512 15,5 14 18,3 4,844 12,2 15 20,28 4,375 9,4 15 18,74 4,731 11,9 16 21,05 4,217 16,4 16 18,7 4,741 12,8 17 21,36 4,156 18,9 17 18,9 4,692 85,0 18 22,81 3,895 12,3 18 19,7 4,503 11,9 19 23,71 3,750 6,6 19 20,26 4,380 5,2 20 23,98 3,708 7,0 20 20,98 4,231 14,8 21 24,75 3,594 13,6 21 21,3 4,168 14,8 22 25,43 3,500 6,2 22 21,58 4,115 13,1 23 25,85 3,444 8,8 23 22,78 3,901 11,8 24 26,77 3,328 5,6 24 23,58 3,770 3,6 25 27,14 3,283 7,3 25 23,92 3,717 5,9 26 27,8 3,208 8,1 26 24,26 3,667 3,4 27 28,79 3,098 6,9 27 24,52 3,6288 3,4 28 29,89 2,987 4,2 28 24,72 3,599 14, 29 31,1 2,873 5,4 29 25,36 3,5092 3,0 30 31,54 2,834 5,5 30 25,78 3,453 6,1 31 32,29 2,770 7,1 31 27,08 3,290 5,1 32 33,77 2,652 3,4 32 27,74 3,213 8,9 33 34,67 2,585 3,7 33 28,52 3,127 4,7 34 35,64 2,517 5,6 34 28,74 3,104 6,7 35 37,11 2,421 4,5 35 29,86 2,990 1,7 36 38,32 2,347 3,3 36 30,52 2,927 3,0 37 39,44 2,283 5,5 37 31,04 2,879 2,8 38 38 31,42 2,845 5,2 39 39 32,2 2,778 7,5 40 40 32,5 2,753 3,2 41 33,7 2,657 1,9 42 34,54 2,595 2 43 35,58 2,521 4,5 44 36,72 2,445 2,1 45 36,9 2,434 2,1 46 37,08 2,423 2,4 47 37,48 2,398 1,9 48 38,16 2,356 1,9 49 39,08 2,303 2,7 50 39,36 2,287 6,2 51 39,98 2,253 2,7

Изобретение относится к способу получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандрастерона, прастерона, ДГЕА) FIII, которая может быть использована в медицине и фармацевтической промышленности. Кристаллическая модификация FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандростерона, прастерона, ДГЕА) характеризуется: (а) набором межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей: 13,301 - 5,2; 10,568 - 11,1; 8,155 - 6,9; 7,487 - 39,4; 7,327 - 49,1; 6,748 - 47,9; 5,973 - 45,1; 5,669 - 100; 5,494 - 13,5; 5,190 - 93,3; 5,029 - 21,9; 4,834 - 15,7; 4,687 - 90,9; 4,512 - 15,5; 4,375 - 9,4; 4,217 - 16,4; 4,156 - 18,9; 3,895 - 12,3; 3,750 - 6,6; 3,708 - 7,0; 3,594 - 13,6; 3,500 - 6,2; 3,444 - 8,8; 3,328 - 5,6; 3,283 - 7,2; 3,207 - 8,1; 3,098 - 6,9; 2,987 - 4,2; 2,873 - 5,4; 2,834 - 5,5; 2,770 - 7,1; 2,652 - 3,4; 2,585 - 3,7; 2,517 - 5,6; 2,421 - 4,5; 2,347 - 3,3; 2,283 - 5,5, (б) типом кристаллической решетки - моноклинная, пространственная группа P2₁, а = 14.5339(18) , b = 10,3792(14) , с = 11,8253(14) , β = 111,559(18)°, V = 1659,1(4) ρ_выч = 1,155 г/см³, Z = 4 (2) C₁₈H₂₈O₂, (с) ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3413 и 3369 см^-1), C=O (1740 и 1724 см^-1) и C-O (1067 и 1057 см^-1) связей, области валентных колебаний C-H (3100-2800 см^-1) связей, и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см^-1). Способ получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандрастерона, прастерона, ДГЕА) FIII характеризуется тем, что исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60-150°C в вакууме 5÷5×10^-4 Торр в токе закиси азота - N₂O со скоростью потока от 1 до 20 мл/мин (2,5*10^-3 ÷ 5,0*10^-2 моль/ч) и конденсируют на охлажденной до 0°C (273 К) - -196°C (77 К) поверхности. Технический результат – получение фазово-чистой модификации кристаллической формы FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандрастерона, прастерона, ДГЕА). 2 табл., 6 ил., 13 пр.

Способ получения кристаллической модификации FIII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандростерона, прастерона, ДГЕА), характеризующейся:

- набором межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей:

13,301 - 5,2; 10,568 - 11,1; 8,155 - 6,9; 7,487 - 39,4; 7,327 - 49,1; 6,748 - 47,9; 5,973 - 45,1; 5,669 - 100; 5,494 - 13,5; 5,190 - 93,3; 5,029 - 21,9; 4,834 - 15,7; 4,687 - 90,9; 4,512 - 15,5; 4,375 - 9,4; 4,217 - 16,4; 4,156 - 18,9; 3,895 - 12,3; 3,750 - 6,6; 3,708 - 7,0; 3,594 - 13,6; 3,500 - 6,2; 3,444 - 8,8; 3,328 - 5,6; 3,283 - 7,2; 3,207 - 8,1; 3,098 - 6,9; 2,987 - 4,2; 2,873 - 5,4; 2,834 - 5,5; 2,770 - 7,1; 2,652 - 3,4; 2,585 - 3,7; 2,517 - 5,6; 2,421 - 4,5; 2,347 - 3,3; 2,283 - 5,5,

типом кристаллической решетки - моноклинная, пространственная группа P2₁, а = 14.5339(18) , b = 10,3792(14) , с = 11,8253(14) , β = 111,559(18)°, V = 1659,1(4) ρ_выч = 1,155 г/см³, Z = 4 (2) C₁₈H₂₈O₂,

- ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3413 и 3369 см^-1), C=O (1740 и 1724 см^-1) и C-O (1067 и 1057 см^-1) связей, области валентных колебаний C-H (3100 - 2800 см^-1) связей, и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см^-1),

отличающийся тем, что исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60-150°C в вакууме 5÷5×10^-4 Торр в токе закиси азота - N₂O со скоростью потока от 1 до 20 мл/мин (2,5*10^-3 ÷ 5,0*10^-2 моль/ч) и конденсируют на охлажденной до 0°C (273 К) - -196°C (77 К) поверхности.